Flunisan uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Δ Flunisan, 20mg, tablete
INN: fluoksetin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži:
fluoksetin 20 mg
(u obliku fluoksetin hidrohlorida)
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Svijetloplave bikonveksne tablete sa podionom linijom sa jedne strane.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Odrasli:
- Velike depresivne epizode
- Opsesivno-kompulzivni poremećaj
- Bulimija nervoza: Lijek Flunisan je indikovan kao dopuna psihoterapiji
za smanjenje prekomjernog unošenja i namjerno izazvanog izbacivanja
hrane.
Djeca i adolescenti stariji od 8 godina:
Umjerene do teške velike depresivne epizode, ukoliko nema poboljšanja
depresije poslije 4 - 6 seansi psihoterapije.
Antidepresivi se mogu dati djetetu ili mlađoj osobi sa umjerenom do
teškom depresijom samo u kombinaciji sa psihoterapijom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Velike depresivne epizode:
Odrasli i starije osobe: preporučena dnevna doza je 20 mg. Ukoliko je
potrebno, doza se revidira i koriguje u toku 3 do 4 nedjelje od početka
liječenja, a i kasnije, prema kliničkoj procjeni. Iako vjerovatnoća
pojave neželjenih efekata raste sa povećanjem doze, kod nekih pacijenata
sa nedovoljnim odgovorom na 20 mg doza može postepeno da se povećava do
maksimalno 60 mg dnevno (pogledati dio 5.1). Podešavanje doze treba
vršiti pažljivo, individualno za svakog pacijenta, u cilju određivanja
najniže efektivne doze za svakog pacijenta.
Pacijenti sa depresijom se moraju liječiti dovoljno dugo, najmanje 6
mjeseci, kako bi se obezbjedilo povlačenje svih simptoma.
Opsesivno-kompulzivni poremećaj:
Odrasli i starije osobe: preporučena dnevna doza je 20 mg. Kod nekih
pacijenata se primjenom doze od 20 mg ni poslije dvije nedjelje ne
postiže odgovarajući terapijski odgovor. U tom slučaju se doza može
postepeno povećavati do maksimalno 60 mg, iako je veća mogućnost
nastanka neželjenih dejstava u toku primjene većih doza.
Ukoliko ne dođe do poboljšanja u toku 10 nedjelja terapije, potrebno je
ponovo razmotriti terapiju fluoksetinom. Ukoliko je postignut dobar
terapijski odgovor, liječenje treba nastaviti dozama prilagođenim svakom
pacijentu ponaosob. Iako nema sistemskih ispitivanja, koja bi odgovorila
na pitanje koliko bi dugo trebalo trajati liječenje fluoksetinom,
opsesivno-kompulzivni poremećaj je hronično stanje, pa je kod pacijenata
kod kojih postoji odgovor na terapiju razumno produžiti liječenje i
nakon 10 nedjelja. Doza se mora pažljivo prilagoditi svakom pacijentu,
kako bi se pacijent održao na najmanjoj efikasnoj dozi. Potrebno je
periodično preispitati potrebu za nastavkom liječenja. Neki kliničari
preporučuju istovremenu primjenu bihejvioralne psihoterapije kod
pacijenata koji dobro reaguju na farmakoterapiju.
Dugotrajna efikasnost lijeka (duže od 24 nedjelje) nije pokazana u
liječenju opsesivno-kompulzivnog poremećaja.
Bulimija nervoza
Odrasli i starije osobe: Preporučuje se doza od 60 mg dnevno. Dugotrajna
efikasnost (duže od 3 mjeseca) nije pokazana u liječenju bulimije.
Sve indikacije
Odrasli: Preporučena doza se može povećati ili smanjiti. Nijesu
sprovedena sistematska ispitivanja za doze veće od 80 mg dnevno.
Djeca i adolescenti stariji od 8 godina (umjerene do teške velike
depresivne epizode)
Liječenje mora da započne i kontroliše ljekar specijalista. Početna doza
iznosi 10 mg/dan. Doze se prilagođavaju oprezno, individualno za svakog
pacijenta, da bi se osigurao odgovarajući efekat sa najmanjom dozom.
Posle 1 do 2 nedjelje, dnevna doza se može povećati na 20 mg/dan.
Iskustvo iz kliničkih ispitivanja sa dnevnim dozama većim od 20 mg je
minimalno. Postoje samo ograničeni podaci za liječenje duže od 9
nedjelja.
Djeca sa manjom tjelesnom masom: kod djece sa malom tjelesnom masom se
dostižu više koncentacije lijeka u plazmi, tako da se terapijski efekat
može postići i sa nižim dozama (pogledati dio 5.2). Kod pedijatrijskih
pacijenata kod kojih je postignut adekvatan terapijski odgovor,
neophodno je razmotriti potrebu za kontinuiranom terapijom dužom od 6
mjeseci. Ukoliko se ne postigne kliničko poboljšanje u toku 9 nedjelja,
neophodna je ponovna procjena opravdanosti liječenja.
Starije osobe
Savjetuje se oprez pri povećavanju doze, a dnevna doza ne bi smjela biti
veća od 40 mg. Maksimalna preporučena doza iznosi 60 mg dnevno.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Manju ili rjeđe primijenjenu dozu (npr. 20 mg svaki drugi dan) treba
razmotriti kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (pogledati dio
5.2) ili kod pacijenata koji istovremeno primjenjuju druge ljekove koji
bi mogli stupiti u interakciju sa fluoksetinom (pogledati dio 4.5).
Simptomi obustave lijeka zapaženi pri prekidu terapije sa fluoksetinom:
Nagli prekid terapije treba izbjegavati. Pri prekidu terapije
fluoksetinom, dozu treba postepeno smanjivati u periodu od najmanje
jedne do dvije nedjelje, kako bi se smanjila mogućnost reakcija obustave
lijeka (pogledati djelove 4.4 i 4.8). Ako se pojave nepodnošljivi
simptomi nakon smanjivanja doze ili nakon prekida liječenja, treba
razmotriti vraćanje na prethodno propisanu dozu. Nakon toga ljekar može
nastaviti smanjivati doze, ali postepenije nego u prethodnom periodu.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
Fluoksetin se može primijeniti u pojedinačnoj ili podijeljenim dozama,
tokom ili između obroka.
Po prestanku terapije, aktivni sastojci lijeka još će nedjeljama biti
prisutni u organizmu, što treba imati u vidu kad se započinje ili
prestaje s liječenjem.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na fluoksetin ili bilo koju pomoćnu supstancu u sastavu
lijeka (pogledati dio 6.1).
Kontraindikovana je istovremena primjena fluoksetina i ireverzibilnih,
neselektivnih inhibitora MAO (npr. iproniazid) (pogledati djelove 4.4 i
4.5).
Kontraindikovana je istovremena primjena fluoksetina i metoprolola (kada
se koristi u terapiji srčane insuficijencije) (pogledati dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pedijatrijska populacija – djeca i adolescenti mlađi od 18 godina
U toku kliničkih ispitivanja je zabilježena češća pojava suicidalnog
ponašanja (pokušaj suicida i suicidalne misli) i neprijateljskog
ponašanja (predominantno agresija, protivljenje i bes) kod djece i
adolescenata koji su primali antidepresive u odnosu na one koji su
primali placebo. Fluoksetin treba primjenjivati kod djece i adolescenata
uzrasta od 8 do 18 godina jedino za liječenje umjerenih do teških
epizoda velike depresije, i ne smije da se primjenjuje u drugim
indikacijama. Ukoliko je, prema kliničkim potrebama, ipak donijeta
odluka o liječenju fluoksetinom, pacijent se mora pažljivo pratiti zbog
moguće pojave suicidnih simptoma.
Pored toga, dostupne su samo ograničene informacije koje se odnose na
dugoročnu bezbjednost primjene fluoksetina kod djece i adolescenata,
uključujući efekte na rast, polno sazrijevanje, kognitivni, emocionalni
i bihejvioralni razvoj (pogledati dio 5.3).
U 19-to nedjeljnom kliničkom ispitivanju, kod djece i adolescenata
liječenih fluoksetinom primijećen je usporen rast i dobijanje u
tjelesnoj masi (pogledati dio 4.8). Nije ustanovljeno da li postoji
efekat na dostizanje normalne visine u odraslom dobu. Ne može se
isključiti ni mogućnost odloženog puberteta (pogledati djelove 5.3 i
4.8). Trebalo bi, zbog toga, pratiti rast i razvoj u pubertetu (visina,
tjelesna masa, razvoj po TANNER skali) za vrijeme i poslije liječenja
fluoksetinom. Ukoliko dođe do zastoja u bilo kojoj od navedenih
kategorija potrebna je konsultacija sa pedijatrom.
U toku kliničkih ispitivanja kod djece, manija i hipomanija su često
bile prijavljivane (pogledati dio 4.8).
Zbog mogućnosti nastanka ovih stanja preporučuje se redovno praćenje.
Treba obustaviti primjenu fluoksetina kod svakog pacijenta koji uđe u
maničnu fazu.
Važno je da ljekar koji propisuje lijek pažljivo prodiskutuje o odnosu
koristi i rizika liječenja sa djetetom/mladom osobom i/ili njegovim
roditeljima.
Suicid/suicidne ideje ili kliničko pogoršanje
Depresija je udružena sa povećanim rizikom od suicidnih misli,
samopovređivanja i suicida. Rizik je prisutan sve do značajne remisije
bolesti. S obzirom da u toku prvih nekoliko nedjelja terapije ili duže
ne mora doći do poboljšanja, pacijenti moraju da budu pod strogim
nadzorom sve do poboljšanja stanja. Opšte kliničko iskustvo je da rizik
od suicida može da se poveća u ranom stadijumu oporavka.
Druga psihijatrijska stanja u kojima se primjenjuje fluoksetin mogu
takođe biti udružena sa povećanim rizikom od nastanka događaja povezanih
sa suicidom. Dodatno, ova stanja mogu biti u komorbiditetu sa velikom
depresijom. Mjere opreza, koje se primjenjuju u liječenju pacijenata sa
velikom depresijom, treba primijeniti i u toku liječenja pacijenata sa
drugim psihijatrijskim poremećajima.
Poznato je da su pacijenti koji u anamnezi imaju događaje vezane za
suicid i pacijenti koji pokazuju značajan stepen suicidne ideacije prije
početka terapije, u većem riziku od suicidnih ideja i pokušaja i treba
da su pod strogim nadzorom za vrijeme terapije. Meta-analiza placebom
kontrolisanih kliničkih ispitivanja primjene antidepresiva kod odraslih
pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima, pokazala je povećan rizik od
suicidnog ponašanja u grupi pacijenata mlađih od 25 godina koji su
primali antidepresive, u odnosu na placebo.
Strog nadzor pacijenata, posebno onih sa povećanim rizikom, neophodan je
u toku liječenja, naročito na početku i poslije promjene doze lijeka.
Pacijente (i njihove staratelje) treba upozoriti da obrate pažnju na
svako kliničko pogoršanje bolesti, pojavu suicidnog ponašanja ili misli
i na neuobičajeno ponašanje. Ukoliko se pojave ovi simptomi, treba da
potraže ljekarsku pomoć.
Kardiovaskularni efekti
U toku postmarketinškog praćenja lijeka prijavljeni su slučajevi
produženja QT intervala i ventrikularne aritmije uključujući torsade de
pointes (pogledati djelove 4.5, 4.8. i 4.9).
Fluoksetin treba oprezno koristiti kod pacijenata sa kongenitalnim
sindromom produženog QT intervala, kod pacijenata sa porodičnom
istorijom produženog QT intevala, zatim kod pacijenata sa drugim
kliničkim stanjima koja mogu predisponirati nastanak aritmija (npr.
hipokalijemija, hipomagnezijemija, bradikardija, akutni infarkt miokarda
ili dekompenzovana srčana insuficijencija), kod povećane izloženosti
fluoksetinu (npr. insuficijencija jetre), kao i kod istovremene primjene
sa drugim ljekovima za koje je poznato da mogu dovesti do produženja QT
intervala i/ili torsade de pointes (pogledati dio 4.5).
Ako se liječe pacijenti sa stabilnom srčanom bolešću, EKG pregled treba
uzeti u obzir prije nego što se započne terapija. Ako se pojave znaci
srčanih aritmija tokom terapije fluoksetinom, terapiju treba obustaviti
i uraditi EKG pregled.
Ireverzibilni, neselektivni inhibitori monoaminooksidaze (npr.
iproniazid)
Prijavljeni su slučajevi teških reakcija, ponekad čak i sa smrtnim
ishodom, kod pacijenata koji su istovremeno uzimali SSRI i
ireverzibilne, neselektivne inhibitore MAO.
Ovi slučajevi su se manifestovali simptomima sličnim serotoninskom
sindromu (koji može da liči ili da bude dijagnostikovan kao
neuroleptički maligni sindrom). Ciproheptadin ili dantrolen mogu biti od
koristi kod pacijenata sa ovakvim reakcijama. Simptomi interakcije sa
inhibitorima MAO uključuju: hipertermiju, rigiditet, mioklonus,
nestabilnost autonomnog nervnog sistema sa mogućim brzim promjenama
vitalnih znakova, promjene mentalnog statusa uključujući konfuziju,
razdražljivost i ekstremnu agitaciju, koja može napredovati do
delirijuma i kome.
Iz tog razloga je kontraindikovana istovremena primjena fluoksetina i
ireverzibilnih, neselektivnih inhibitora MAO (pogledati dio 4.3.). S
obzirom da dejstvo inhibitora MAO može trajati i do dvije nedjelje nakon
prekida primjene, liječenje fluoksetinom se smije započeti tek dvije
nedjelje nakon prekida primjene ireverzibilnog, neselektivnog inhibitora
MAO. Slično tome, mora proći najmanje 5 nedjelja nakon završetka
terapije fluoksetinom prije nego što se može započeti terapija
ireverzibilnim, neselektivnim inhibitorima MAO.
Serotoninski sindrom ili događaji slični neuroleptičkom malignom
sindromu
U rijetkim slučajevima, može doći do razvoja serotoninskog sindroma,
stanja koje može biti opasno po život, ili događaja sličnih
neuroleptičkom malignom sindromu u toku primjene fluoksetina, posebno
ako se primjenjuje istovremeno sa drugim serotoninergičkim (između
ostalih i L-triptofan) i/ili neuroleptičkim ljekovima ili sa
buprenorfinom/opioidima (pogledati dio 4.5.).
Ovi sindromi se manifestuju nizom simptoma i znakova koji mogu da
ugrožavaju život: hipertermija, rigidnost, mioklonus, neuromuskularna
abnormalnost i/ili gastrointestinalni simptomi, nestabilnost autonomnog
nervnog sistema sa mogućnošću brzih promjena vitalnih parametara,
promjene mentalnog statusa kao što su konfuzija, razdražljivost,
izražena agitacija koje progrediraju do delirijuma i kome. Ukoliko se
neki od ovih simptoma i znakova pojavi, nephodno je prekinuti liječenje
fluoksetinom, i započeti suportivnu simptomatsku terapiju.
Ako je istovremeno liječenje sa drugim serotonergičkim ljekovima
klinički opravdano, savjetuje se pažljivo praćenje pacijenta, posebno
tokom početka liječenja i povećavanja doze.
Ako se sumnja na serotoninski sindrom, treba razmotriti smanjenje doze
ili prekid terapije zavisno od težine simptoma.
Manija
Antidepresive treba pažljivo primjenjivati kod pacijenata sa
manijom/hipomanijom u anamnezi. Kao i kod drugih antidepresiva, primjenu
fluoksetina treba prekinuti ukoliko pacijent uđe u maničnu fazu.
Krvarenje
Kod primjene selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina prijavljeni
su slučajevi poremećaja krvarenja na koži, kao što su ekhimoze i
purpura. Ekhimoze su prijavljene kao povremen događaj u toku terapije
fluoksetinom. Druge hemoragijske manifestacije (npr. ginekološke
hemoragije, gastrointestinalna i druga kožna i mukozna krvarenja) su
rijetko prijavljivana. Neophodan je oprez kod pacijenata koji uzimaju
SSRI, posebno ukoliko se istovremeno primjenjuju i oralni
antikoagulansi, ljekovi koji utiču na funkciju trombocita (npr. atipični
antipsihotici, kao što su klozapin, fenotiazini, većina tricikličnih
antidepresiva, aspirin, nesteroidni antiinflamatorni ljekovi), ili drugi
ljekovi koji mogu povećati rizik od krvarenja, kao i kod pacijenata sa
poremećajem krvarenja u istoriji bolesti (pogledati dio 4.5).
Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI)/ Selektivni
inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI) mogu povećati
rizik od postporođajne hemoragije (pogledati djelove 4.6, 4.8).
Epileptički napadi
Epileptički napadi predstavljaju potencijalni rizik pri primjeni
antidepresiva. Zbog toga, kao i druge antidepresive, fluoksetin treba
pažljivo uvoditi kod pacijenata sa epileptičkim napadima u istoriji
bolesti. Terapiju treba prekinuti kod svakog pacijenta kod koga se jave
epileptički napadi ili ukoliko dođe do njihove veće učestalosti. Treba
izbjegavati primjenu fluoksetina kod pacijenata sa nestabilnim
konvulzivnim poremećajima/epilepsijom, a pacijenti sa kontrolisanom
epilepsijom treba da budu pažljivo praćeni (pogledati dio 4.5).
Elektrokonvulzivna terapija (EKT)
Savjetuje se oprez kod pacijenata koji primaju fluoksetin i
elektrokonvulzivnu terapiju, jer postoje rijetke prijave o produženju
konvulzija.
Tamoksifen
Fluoksetin, kao snažan inhibitor CYP2D6 izoenzima, može smanjiti
koncentraciju endoksifena, jednog od najvažnijih aktivnih metabolita
tamoksifena. Iz tog razloga, kad god je moguće, treba izbjegavati
primjenu fluoksetina u toku terapije tamoksifenom (pogledati dio 4.5).
Akatizija/psihomotorni nemir
Primjena fluoksetina je udružena sa razvojem akatizije, koju karakteriše
subjektivno neprijatan ili mučan nemir i potreba za kretanjem, često
praćena nesposobnošću da se sjedi ili stoji mirno. Najčešće se javlja u
toku prvih nekoliko nedjelja terapije. Povećanje doze kod pacijenata kod
kojih se pojave ovi simptomi, može biti štetno.
Dijabetes
Kod pacijenata sa dijabetesom terapija sa SSRI može uticati na kontrolu
glikemije. Za vrijeme terapije fluoksetinom može doći do hipoglikemije,
a po prestanku terapije do hiperglikemije. Može biti neophodna
modifikacija doze insulina i/ili oralnih antidijabetika.
Funkcija jetre/bubrega
Fluoksetin se intenzivno metaboliše u jetri i izlučuje putem bubrega.
Preporučuje se primjena niže doze, npr. primjena svakog drugog dana, kod
pacijenata sa značajnom disfunkcijom jetre.
Kada se fluoksetin davao u dozi od 20 mg/dan tokom 2 mjeseca kod
pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (GFR<10 ml/min), koji su
bili na dijalizi, nije bilo razlike u koncentraciji fluoksetina ili
norfluoksetina u plazmi u odnosu na kontrolnu grupu pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega.
Osip i alergijske reakcije
Prijavljeni su osip, anafilaktoidne reakcije i progresivne sistemske
reakcije, ponekad ozbiljne (koje zahvataju kožu, bubrege, jetru ili
pluća). Nakon pojave osipa ili drugih alergijskih reakcija za koje se
drugi uzročnik ne može ustanoviti, treba prekinuti primjenu fluoksetina.
Smanjenje telesne mase
Može doći do smanjenja tjelesne mase kod pacijenata koji uzimaju
fluoksetin, ali je to obično srazmjerno početnoj tjelesnoj masi.
Simptomi obustave lijeka kod prekida primjene SSRI
Simptomi obustave su česti kada se liječenje prekine, naročito u slučaju
naglog prekida terapije (pogledati dio 4.8). U kliničkim studijama,
neželjena dejstva poslije prekida terapije su se javila kod približno
60% pacijenata, i u grupi koja je primala fluoksetin, i u grupi koja je
primala placebo. Teška neželjena dejstva su se javila kod 17% pacijenata
u grupi koja je primala fluoksetin; odnosno kod 12% pacijenata u grupi
koja je primala placebo.
Rizik od simptoma obustave lijeka zavisi od nekoliko faktora,
uključujući trajanje terapije i terapijsku dozu, kao i brzinu smanjenja
doze. Najčešće prijavljivane reakcije su vrtoglavica, senzorni
poremećaji (uključujući paresteziju), poremećaji spavanja (uključujući
insomniju i intenzivne snove), astenija, agitacija ili anksioznost,
mučnina i/ili povraćanje, tremor i glavobolja. Uopšteno, ovi simptomi su
blagi do umjereni, međutim kod nekih pacijenata mogu da budu teški.
Obično se javljaju u toku prvih nekoliko dana nakon prestanka liječenja.
Ovi simptomi obično nestaju sami od sebe u toku 2 nedjelje, iako kod
nekih pacijenata mogu trajati duže (2 - 3 mjeseca ili duže). Zbog toga
se preporučuje postepeno isključivanje lijeka iz terapije u toku
najmanje 1 do 2 nedjelje, u skladu sa potrebama pacijenta (pogledati
Simptomi obustave lijeka zapaženi pri prekidu terapije sa fluoksetinom,
dio 4.2).
Midrijaza
Midrijaza je prijavljena kod primjene fluoksetina, samim tim, oprez je
potreban kada se fluoksetin daje pacijentima sa povišenim intraokularnim
pritiskom ili pacijentima sa rizikom od glaukoma uskog ugla.
Seksualna disfunkcija
Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI)/ selektivni
inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI) mogu dovesti do
pojave simptoma seksualne disfunkcije (pogledati dio 4.8). Prijavljeni
su slučajevi dugotrajne seksualne disfunkcije, gde su se simptomi
nastavili uprkos prekidu primjene SSRI/SNRI.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Poluvrijeme eliminacije:
Fluoksetin i norfluoksetin imaju dugo poluvrijeme eliminacije (pogledati
dio 5.2), što treba imati u vidu kada se razmatraju farmakodinamske i
farmakokinetske interakcije (npr. kada se umjesto fluoksetina uvodi neki
drugi antidepresiv).
Kontraindikovane kombinacije
Ireverzibilni, neselektivni inhibitori monoaminooksidaze (npr.
iproniazid)
Prijavljeni su slučajevi teških reakcija, ponekad sa smrtnim ishodom,
kod pacijenata koji su istovremeno uzimali SSRI i ireverzibilne,
neselektivne inhibitore monoaminooksidaze (MAO).
Ovi slučajevi su se manifestovali simptomima sličnim serotoninskom
sindromu (koji može da liči ili da bude dijagnostikovan kao
neuroleptički maligni sindrom). Ciproheptadin ili dantrolen mogu biti od
koristi kod pacijenata sa ovakvim reakcijama. Simptomi interakcije sa
inhibitorima MAO uključuju: hipertermiju, rigiditet, mioklonus,
nestabilnost autonomnog nervnog sistema sa mogućim brzim promjenama
vitalnih znakova, promjene mentalnog statusa uključujući konfuziju,
razdražljivost i ekstremnu agitiranost, koja može napredovati do
delirijuma i kome.
Stoga je kontraindikovana istovremena primjena fluoksetina i
ireverzibilnih, neselektivnih inhibitora MAO (pogledati dio 4.3.). S
obzirom da dejstvo inhibitora MAO može trajati i dvije nedjelje nakon
prekida primjene, liječenje fluoksetinom se smije započeti tek dvije
nedjelje nakon prekida primjene ireverzibilnog, neselektivnog inhibitora
MAO. Slično tome, mora proći najmanje 5 nedjelja nakon završetka
liječenja fluoksetinom prije nego što se može započeti liječenje
ireverzibilnim, neselektivnim inhibitorima MAO.
Metoprolol kod srčane insuficijencije
Može biti povećan rizik od neželjenih dejstava metoprolola, uključujući
izraženu bradikardiju, jer fluoksetin može inhibirati njegov metabolizam
(pogledati dio 4.3.).
Kombinacije koja se ne preporučuju
Tamoksifen
U literaturi su zabilježeni slučajevi farmakokinetičkih interakcija
između CYP2D6 inhibitora i tamoksifena, kod kojih je koncentracija
jednog od više aktivnih metabolita tamoksifena (npr. endoksifena) u
plazmi bila snižena za 65-75 %. U nekim studijama je pokazana smanjena
efikasnost tamoksifena, ukoliko su se istovremeno primjenjivali i SSRI.
S obzirom da se smanjenje efikasnosti tamoksifena ne može isključiti,
istovremenu primjenu snažnih CYP2D6 inhibitora (uključujući i
fluoksetin) treba izbjegavati kad god je to moguće (pogledati dio 4.4).
Alkohol
U standardnim testovima, fluoksetin nije doveo do povećanja
koncentracije alkohola u krvi ili do pojačanja efekata alkohola.
Međutim, istovremena primjena SSRI i alkohola se ne preporučuje.
MAO-A inhibitori uključujući linezolid i metiltioninijum hlorid
(metilensko plavo)
Rizik od serotoninskog sindroma uključujući dijareju, tahikardiju,
znojenje, tremor, konfuziju ili komu. Ako se istovremena primjena ovih
aktivnih supstanci sa fluoksetinom ne može izbjeći, potreban je klinički
monitoring, a ove ljekove istovremeno primjenjivati u nižoj preporučenoj
dozi (pogledati dio 4.4.).
Mekitazin
Može biti povećani rizik od neželjenih dejstava mekitazina (kao što je
produženje QT intervala), jer fluoksetin može inhibirati njegov
metabolizam.
Kombinacije koje zahtijevaju oprez
Fenitoin
Zabilježene su promjene u koncentracijama ljekova u krvi kada se
fenitoin primjenjuje istovremeno sa fluoksetinom. U nekim slučajevima su
se javile manifestacije toksičnosti. Treba razmotriti konzervativnu šemu
titriranja konkomitantnog lijeka i pratiti kliničko stanje pacijenta.
Serotoninergički ljekovi (litijum, tramadol, buprenorfin, triptani,
triptofan, selegilin (MAO-B inhibitori), kantarion (Hypericum
perforatum))
Zabilježeni su slučajevi blažeg oblika serotoninskog sindroma kada su se
SSRI davali sa ljekovima koji takođe imaju serotoninergičko dejstvo.
Stoga ove ljekove sa fluoksetinom treba primjenjivati uz oprez, uz
pažljivo i učestalo kliničko praćenje (pogledati dio 4.4.).
Buprenorfin/opioidi: povećan je rizik od serotoninskog sindroma,
potencijalno po život opasnog stanja (pogledati dio 4.4).
Produženje QT intervala:
Nijesu sprovedene farmakodinamske i farmakokinetske studije između
fluoksetina i drugih ljekova koji produžavaju QT interval. Ne može se
isključiti aditivni efekat fluoksetina i ovih ljekova. Zbog toga, treba
oprezno koristiti istovremeno fluoksetin i ljekove koji produžavaju QT
interval kao što su klasa IA i III antiaritmika, antipsihotici (npr.
derivati fenotiazina, pimozid, haloperidol), triciklični antidepresivi,
određeni antibiotici (npr. sparfloksacin, moksifloksacin, intravenski
eritromicin, pentamidin), antimalarici posebno halofantrin i određeni
antihistaminici (astemizol, mizolastin) (pogledati djelove 4.4, 4.8. i
4.9.).
Ljekovi koji utiču na hemostazu (oralni antikoagulansi, bez obzira na
njihov mehanizam, inhibitori agregacije trombocita, uključujući
acetilsalicilnu kiselinu i nesteroidne antiinflamatorne ljekove)
Rizik od pojačanog krvarenja. Potrebno je klinički pratiti pacijenta i
učestalo mjeriti INR tokom primjene oralnih antikoagulanasa. Može biti
potrebno prilagoditi dozu tokom liječenja fluoksetinom, kao i nakon
prekida njegove primjene (pogledati djelove 4.4. i 4.8.).
Ciproheptadin
Zabilježeni su pojedinačni slučajevi smanjenog antidepresivnog dejstva
fluoksetina kada se koristi u kombinaciji sa ciproheptadinom.
Ljekovi koji uzrokuju hiponatrijemiju
Hiponatrijemija je neželjeno dejstvo fluoksetina. Primjena u kombinaciji
sa drugim ljekovima koji uzrokuju hiponatrijemiju (npr. diuretici,
dezmopresin, karbamazepin i okskarbazepin) može dovesti do pojačanog
rizika (pogledati dio 4.8).
Ljekovi koji snižavaju epileptogeni prag
Epileptički napadi su neželjeno dejstvo fluoksetina. Primjena
fluoksetina u kombinaciji sa drugim ljekovima koji snižavaju konvulzivni
prag (npr. triciklični antidepresivi, SSRI, fenotiazini, butirofenoni,
meflokin, hlorokin, bupropion, tramadol) može dovesti do pojačanog
rizika.
Ostali ljekovi koji se metabolišu putem CYP2D6 izoenzima
Fluoksetin je snažan inhibitor izoenzima CYP2D6, tako da istovremena
primjena fluoksetina sa drugim ljekovima koji se takođe metabolišu
posredstvom ovog enzimskog sistema, naročito onih koji imaju uzak
terapijski indeks (kao što su flekainid, propafenon i nebivolol) i onih
koji se titriraju, ali i sa ljekovima kao što su atomoksetin,
karbamazepin, triciklični antidepresivi i risperidon, može dovesti do
interakcija. Primjenu ovih ljekova treba započeti sa najnižom efektivnom
dozom ili prilagoditi na najnižu efektivnu dozu. Ovo se takođe odnosi i
ukoliko je fluoksetin primjenjen u toku prethodnih 5 nedjelja.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Fluoksetin ne treba primjenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko kliničko
stanje žene to zahtijeva i opravdava potencijalni rizik za fetus. Tokom
trudnoće treba izbjegavati nagli prekid terapije (pogledati dio 4.2).
Ako se fluoksetin primjenjuje tokom trudnoće, to treba činiti uz mjere
opreza, posebno u toku kasne trudnoće i neposredno pred početak
porođaja, s obzirom da su prijavljeni sljedeći neželjeni efekti kod
novorođenčadi: iritabilnost, tremor, hipotonija, dugotrajan plač,
teškoće pri sisanju i uspavljivanju. Ovi simptomi mogu nastati zbog
serotoninergičkih dejstava ili sindroma obustave lijeka. Vrijeme
nastanka i trajanje ovih simptoma mogu biti povezani sa dugim
poluvremenom eliminacije fluoksetina (4-6 dana) i njegovog aktivnog
metabolita, norfluoksetina (4-16 dana).
Opservacioni podaci ukazuju na povećani rizik (manji od dvostrukog) od
postporođajnog krvarenja nakon izlaganja SSRI / SNRI u periodu od mjesec
dana prije porođaja (pogledati djelove 4.4, 4.8).
Epidemiološki podaci ukazuju da primjena SSRI u trudnoći, posebno u
kasnoj trudnoći, može povećati rizik od razvoja perzistentne plućne
hipertenzije (PPHN) kod novorođenčadi. Zabilježeni rizik iznosi 5
slučajeva na 1000 trudnoća. U opštoj populaciji ovaj rizik iznosi 1 do 2
slučaja na 1000 trudnoća.
Neke epidemiološke studije ukazuju na povećan rizik od razvoja
kardiovaskularnih malformacija udruženih sa primjenom fluoksetina u
prvom trimestru trudnoće. Mehanizam njihovog nastanka je nepoznat.
Svi dostupni podaci ukazuju da rizik od nastanka kardiovaskularnih
malformacija kod novorođenčadi majki izloženih fluoksetinu, iznosi
2/100, u poređenju sa očekivanim rizikom ovih defekata u opštoj
populaciji koji iznosi približno 1/100.
Dojenje
Fluoksetin i njegov metabolit, norfluoksetin, se izlučuju putem majčinog
mlijeka. Neželjeni događaji su prijavljeni kod odojčadi. Ukoliko je
terapija fluoksetinom neophodna, treba razmotriti prekid dojenja;
međutim ukoliko se nastavi sa dojenjem, treba propisati najmanju
efikasnu dozu fluoksetina.
Plodnost
Podaci iz studija na životinjama pokazuju da fluoksetin može da utiče na
kvalitet sperme (pogledati dio 5.3).
Pojedinačni izveštaji prilikom primjene nekih SSRI kod ljudi su pokazali
da je uticaj na kvalitet sperme reverzibilan. Do sada nije primijećen
uticaj na fertilitet kod ljudi.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Fluoksetin ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
Iako je pokazano da fluoksetin ne djeluje na psihomotorne sposobnosti
kod zdravih dobrovoljaca, svaka psihoaktivna supstanca može uticati na
sposobnost rasuđivanja ili vještinu upravljanja motornim vozilom i
rukovanje mašinama. Pacijente treba savjetovati da izbjegavaju
upravljanje vozilom ili rukovanje opasnim mašinama sve dok se ne uvjere
da primjena fluoksetina nema uticaja na ove sposobnosti.
4.8. Neželjena dejstva
a. Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva kod pacijenata liječenih
fluoksetinom su glavobolja, mučnina, nesanica, umor i dijareja. Jačina i
učestalost neželjenih dejstava se mogu smanjiti u toku kontinuirane
primjene fluoksetina i njihova pojava, generalno, nije razlog za prekid
terapije.
b. Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U niže navedenoj tabeli su prikazana neželjena dejstva zabilježena pri
primjeni fluoksetina kod odraslih i djece. Neka od ovih neželjenih
dejstava su zajednička za sve SSRI. Navedene učestalosti pojave
neželjenih dejstava dobijene su iz kliničkih studija kod odraslih
(n=9297), kao i na osnovu spontanih prijava.
Neželjena dejstva su klasifikovana prema učestalosti na sledeći način:
veoma često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), povremeno (≥1/1000 i
<1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) i veoma rijetko (<1/10 000),
nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti na osnovu
raspoloživih podataka). Unutar svake grupe neželjena dejstva su
prikazana prema opadajućem stepenu težine.
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznata |
| | | | | | učestalost |
+================+================+=========================+=====================+================+================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | | | Trombocitopenija | | |
| | | | | | |
| | | | neutropenija | | |
| | | | | | |
| | | | leukopenija | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | | | Anafilaktička | | |
| | | | reakcija | | |
| | | | | | |
| | | | Serumska bolest | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Endokrinološki poremećaji | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | | | Neadekvatna | | |
| | | | sekrecija | | |
| | | | antidiuretskog | | |
| | | | hormona | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Smanjen | | Hiponatrijemija | | |
| | | | | | |
| | apetit¹ | | | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Pihijatrijski poremećaji |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Nesanica² | Anksioznost | Depersonalizacija | Hipomanija | | |
| | | | | | |
| | Nervoza | Pojačano | Manija | | |
| | | | | | |
| | Nemir | raspoloženje | Halucinacije | | |
| | | | | | |
| | Napetost | Euforično | Agitacija | | |
| | | | | | |
| | Smanjen | raspoloženje | Panični napadi | | |
| | | | | | |
| | libido³ | Neuobičajene | Konfuzija | | |
| | | | | | |
| | Poremećaj | misli | Mucanje | | |
| | | | | | |
| | spavanja | Poremećaji | Agresivnost | | |
| | | | | | |
| | Abnormalni | orgazma⁵ | | | |
| | | | | | |
| | snovi⁴ | Bruksizam | | | |
| | | | | | |
| | | Suicidne misli | | | |
| | | | | | |
| | | i ponašanje⁶ | | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Glavobolja | Poremećaj | Psihomotorna | Konvulzije | | |
| | | | | | |
| | pažnje | hiperaktivnost | Akatizija | | |
| | | | | | |
| | Vrtoglavica | Diskinezija | Bukoglosalni | | |
| | | | sindrom | | |
| | Disgeuzija | Ataksija | | | |
| | | | Serotoninski | | |
| | Letargija | Poremećaj | sindrom | | |
| | | | | | |
| | Pospanost⁷ | ravnoteže | | | |
| | | | | | |
| | Tremor | Mioklonus | | | |
| | | | | | |
| | | Poremećaj pamćenja | | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji oka |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Zamućen vid | Midrijaza | | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | | Tinitus | | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Kardiološki poremećaji |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Palpitacije | | Ventrikularne | | |
| | | | aritmije | | |
| | Produženje QT | | uključujući torsade | | |
| | intervala | | de pointes | | |
| | | | | | |
| | (QTcF ≥450 | | | | |
| | msec)⁸ | | | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Vaskularni poremećaji |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Napadi | Hipotenzija | Vaskulitis | | |
| | crvenila⁹ | | | | |
| | | | Vazodilatacija | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Zijevanje | Dispneja | Faringitis | | |
| | | | | | |
| | | Epistaksa | Plućni poremećaji | | |
| | | | | | |
| | | | (inflamatorni | | |
| | | | | | |
| | | | procesi različite | | |
| | | | | | |
| | | | histopatologije | | |
| | | | | | |
| | | | i/ili fibroza)¹⁰ | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Dijareja | Povraćanje | Disfagija | Ezofagealni bol | | |
| | | | | | |
| Nauzeja | Dispepsija | Gastroinestinalno | | | |
| | | krvarenje¹¹ | | | |
| | Suva usta | | | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | | | Idiosinkratski | | |
| | | | | | |
| | | | hepatitis | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Osip¹² | Alopecija | Angioedem | | |
| | | | | | |
| | Urtikarija | Povećana | Ekhimoza | | |
| | | | | | |
| | Pruritus | sklonost ka | Fotosenzitivna | | |
| | | | | | |
| | Hiperhidroza | nastanku | reakcija | | |
| | | | | | |
| | | modrica | Purpura | | |
| | | | | | |
| | | Hladan znoj | Eritema | | |
| | | | | | |
| | | | multiforme | | |
| | | | | | |
| | | | Stevens-Johnson-ov | | |
| | | | sindrom | | |
| | | | | | |
| | | | Toksična | | |
| | | | epidermalna | | |
| | | | | | |
| | | | nekroliza (Lyell-ov | | |
| | | | sindrom) | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Artralgija | Mišićni grčevi | Mijalgija | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Učestalo | Dizurija | Retencija urina | | |
| | | | | | |
| | mokrenje¹³ | | Poremećaji | | |
| | | | | | |
| | | | mokrenja | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Ginekološka | Seksualna | Galaktoreja | | Postporođajno |
| | | | | | krvarenje* |
| | krvarenja¹⁴ | Disfunkcija¹⁶ | Hiperprolaktinemija | | |
| | | | | | |
| | Erektilna | | Prijapizam | | |
| | | | | | |
| | disfunkcija | | | | |
| | | | | | |
| | Poremećaj | | | | |
| | | | | | |
| | ejakulacije¹⁵ | | | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Umor¹⁷ | Osjećaj | Malaksalost | Krvarenje u | | |
| | nervoze | | | | |
| | | Osjećaj lošeg | sluzokoži | | |
| | Jeza i | | | | |
| | drhtavica | zdravstvenog | | | |
| | | | | | |
| | | stanja | | | |
| | | | | | |
| | | Osjećaj hladnoće | | | |
| | | | | | |
| | | Osjećaj vrućine | | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Ispitivanja |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Smanjenje | Povišene vrijednosti | | | |
| | težine | | | | |
| | | transaminaza | | | |
| | | | | | |
| | | Povišene vrijednosti | | | |
| | | gamaglutamiltransferaze | | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
1 uključujući anoreksiju
2 uključujući rano jutarnje buđenje, početnu nesanicu, nesanicu u toku
noći
3 uključujući gubitak libida
4 uključujući noćne more
5 uključujući anorgazmiju
6uključujući suicid, suicidalnu depresiju, namjerno samopovređivanje,
razmišljanje o samopovređivanju, suicidalno ponašanje, suicidalne ideje,
pokušaj suicida, morbidne misli, samopovređivačko ponašanje. Ovi
simptomi mogu postojati zbog postojeće bolesti.
7 uključujući hipersomniju, sedaciju
8 na osnovu mjerenja EKG-a u kliničkim ispitivanjima
9 uključujući nalete vrućine
10 uključujući atelijektazu, intersticijalnu bolest pluća, pneumonitis
11 uključujući najčešće krvarenje iz desni, hematemezu, hematoheziju,
krvarenje iz rektuma, hemoragičnu dijareju, melenu i krvarenje iz ulkusa
želuca
¹² uključujući eritem, eksfolijativni osip, toplotni osip, osip,
eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni
osip, makulopapularni osip, morbiliformni osip, papularni osip,
pruritički osip, vezikularni osip, umbilikalni eritematozni osip
¹³ uključujući polakiuriju
¹⁴ uključujući cervikalnu hemoragiju, poremećaj funkcije materice,
krvarenje iz materice, genitalno
krvarenje, menometroragiju, menoragiju, metroragiju, polimenoreju,
postmenopauzalno krvarenje, krvarenje iz uterusa, krvarenje iz vagine
¹⁵ uključujući izostanak ejakulacije, poremećaj ejakulacije,
prijevremenu ejakulaciju, odloženu ejakulaciju, retrogradnu ejakulaciju
¹⁶ povremeno dugotrajnu i nakon prekida terapije
¹⁷ uključujući asteniju
*ovo neželjeno dejstvo je prijavljeno za terapijsku klasu ljekova
SSRI/SNRI (pogledati djelove 4.4 i 4.6).
c. Opis odabranih neželjenih reakcija
Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje: prijavljeni su
slučajevi suicidnih ideja ili suicidnog ponašanja u toku liječenja
fluoksetinom ili neposredno nakon prekida terapije (pogledati dio 4.4).
Frakture kostiju: rezultati epidemioloških studija, koje su sprovedene
kod pacijenata starosti od 50 godina ili starijih, su ukazali na povećan
rizik od fraktura kostiju kod pacijenata liječenih SSRI ili tricikličnim
antidepresivima.
Mehanizam koji dovodi do ovog rizika je nepoznat.
Simptomi obustave zapaženi kod prekida liječenja fluoksetinom:
Prekid terapije fluoksetinom često dovodi do simptoma obustave lijeka.
Najčešće reakcije su vrtoglavica, senzorni poremećaji (uključujući
parestezije), poremećaji spavanja (uključujući nesanicu i intenzivne
snove), astenija, agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje,
tremor i glavobolja. Generalno, ovi simptomi su blagi do umjereni po
intenzitetu i postepeno nestaju; međutim, kod nekih pacijenata mogu biti
teški i/ili prolongirani (pogledati dio 4.4). Zbog toga se savjetuje
postepeno smanjivanje doze kada liječenje više nije potrebno (pogledati
djelove 4.2 i 4.4).
d. Pedijatrijska populacija (pogledati djelove 4.4 i 5.1)
Neželjena dejstva zabilježena specifično u ovoj populaciji ili sa
drugačijom učestalošću nego kod odraslih opisana su u nastavku.
Učestalost ovih događaja se bazira na podacima iz kliničkih ispitivanja
kod pedijatrijske populacije (n=610).
Suicidno ponašanje (pokušaji samoubistva i suicidne misli) i hostilnost
(bijes, razdražljivost, agresija, agitiranost, pretjerana aktivnost),
manične reakcije, uključujući maniju i hipomaniju (bez prethodno
zabilježenih epizoda kod tih pacijenata) i epistaksa, češće su bili
prijavljeni i primijećeni u kliničkim ispitivanjima kod djece i
adolescenata koji su bili liječeni antidepresivima u poređenju sa onima
koji su dobijali placebo.
Izolovani slučajevi usporenog rasta su takođe prijavljeni u kliničkoj
praksi (pogledati dio 5.1).
U kliničkim ispitivanjima kod djec liječenje fluoksetinom je takođe bilo
povezano sa smanjenjem vrijednosti alkalne fosfataze u krvi.
Izolovani slučajevi neželjenih događaja koji ukazuju na potencijalno
odlaganje seksualnog sazrevanja ili seksualne disfunkcije su prijavljeni
u toku primjene ovog lijeka u pedijatrijskoj populaciji (pogledati dio
5.3).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Slučajevi predoziranja fluoksetinom obično imaju blagi tok. Simptomi
predoziranja uključuju mučninu, povraćanje, konvulzije, kardiovaskularne
poremećaje koji se kreću od asimptomatskih aritmija (uključujući nodalni
ritam i ventrikularne artimije) ili EKG promjene koje ukazuju na
produženje QTc intervala, do srčanog zastoja (uključujući veoma rijetke
slučajeve torsade de pointes), plućnu disfunkciju i poremećaje od strane
CNS-a koji se kreću od ekscitacije do kome. Smrtni slučajevi kao
posledica predoziranja fluoksetinom su izuzetno rijetki.
Terapija
Preporučuje se praćenje srčane funkcije i vitalnih znakova, zajedno sa
opštim simptomatskim i suportivnim merama. Specifični antidot ne
postoji.
Forsirana diureza, dijaliza, hemoperfuzija i zamjena krvi transfuzijom
najčešće ne dovode do željenih rezultata. Aktivni ugalj, koji se može
primijeniti sa sorbitolom, može biti jednako ili više efikasan od
izazivanja povraćanja ili lavaže želuca. Tokom terapije predoziranja,
neophodno je razmotriti mogućnost istovremenog predoziranja sa više
ljekova. Produžen ljekarski nadzor može biti neophodan kod pacijenata
koji su uzeli veće količine tricikličnog antidepresiva, a istovremeno
primaju ili su nedavno primali fluoksetin.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina
ATC kod: N06AB03
Mehanizam dejstva
Fluoksetin je selektivni inhibitor preuzimanja serotonina i to je
vjerovatno njegov glavni mehanizam dejstva. Fluoksetin praktično nema
afinitet prema drugim receptorima poput alfa₁, alfa₂ i
beta-adrenergičkih; serotoninskih, dopaminskih, histaminskih H₁,
muskarinskih i GABA receptora.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Velike depresivne epizode: Kod pacijenata sa velikim depresivnim
epizodama sprovedene su studije u kojima je ispitivan fluoksetin u
poređenju sa placebom i aktivnom kontrolom. Fluoksetin se pokazao
značajno efikasnijim od placeba na osnovu Hamiltonove skale za procjenu
depresije (HAM-D). U ovim studijama, fluoksetin je imao značajno veći
stepen kliničkog odgovora (definisano kao smanjenje HAM-D skora za 50%)
i remisije u poređenju sa placebom.
Odnos doze i odgovora: U studijama sa fiksnom dozom kod pacijenata sa
teškom depresijom, kriva doza-odgovor je zaravnjena, što ukazuje da
primjena većih doza od preporučenih ne doprinosi većoj efikasnosti.
Ipak, iz kliničkog iskustva je poznato da postepeno povećanje doze može
biti korisno kod nekih pacijenata.
Opsesivno-kompulzivni poremećaj: U kratkotrajnim studijama (kraćim od 24
nedjelje) fluoksetin se pokazao značajno efikasnijim od placeba.
Terapijski efekat je postignut dozom od 20 mg/dan, pri čemu su veće doze
(40 mg/dan ili 60 mg/dan) imale jači terapijski odgovor. U dugotrajnim
studijama (tri kratkotrajne studije sa produženom fazom i studija
prevencije relapsa), efikasnost nije dokazana.
Bulimija nervoza: U kratkotrajnim studijama (kraćim od 16 nedjelja) kod
ambulantno liječenih pacijenata koji su ispunjavali kriterijume
DSM-III-R za bulimiju nervozu, fluoksetin je u dozi 60 mg/dan bio
značajno efikasniji od placeba u pogledu smanjenja prekomjernog unošenja
i prisilnog pražnjenja želuca i crijeva. Međutim, na osnovu ovih studija
se ne može donijeti zaključak o dugotrajnoj efikasnosti.
Predmenstrualni disforični poremećaj: dvije placebo kontrolisane studije
su sprovedene kod pacijentkinja koje su po DSM-IV ispunjavale
dijagnostičke kriterijume za premenstrualni disforični poremećaj.
Pacijentkinje su uključivane u studiju ukoliko su imale dovoljno teške
simptome, koji su onemogućavali normalno socijalno i profesionalno
funkcionisanje, i odnose sa okolinom. Pacijentkinje koje su koristile
oralne kontraceptive su bile isključene iz studije. U prvoj studiji, u
kojoj je fluoksetin primjenjivan kontinuirano u toku 6 ciklusa u dozi od
20 mg/dan, zabilježeno je poboljšanje primarnih parametara efikasnosti
(iritabilnost, anksioznost i disforija).
U drugoj studiji, u kojoj je fluoksetin primijenjivan intermitentno u
lutealnoj fazi (20 mg/dan, 14 dana) u toku 3 ciklusa, zabilježeno je
poboljšanje primarnih parametara efikasnosti (Daily Record of Severity
of Problems score). Međutim, konačni zaključci o efikasnosti i dužini
liječenja se ne mogu donijeti na osnovu ovih studija.
Pedijatrijska populacija
Velike depresivne epizode: kod djece i adolescenata uzrasta 8 i više
godina su sprovedena klinička ispitivanja fluoksetina u poređenju sa
placebom. Fluoksetin je u dozi od 20 mg bio značajno efikasniji od
placeba u dvije kratkotrajne pivotal studije, na osnovu CDRS-R
(Childhood Depression Rating Scale – Revised) i CGI-I (Clinical Global
Impression of Improvement) skala. U obje studije, pacijenti su
ispunjavali kriterijume umjerenog do teškog depresivnog poremećaja
(DSM-III ili DSM-IV) u 3 različite procjene od strane dječjeg
psihijatra. Efikasnost fluoksetina u studijama može da zavisi od
uključivanja selektivne populacije pacijenata (oni koji se nijesu
spontano oporavili u toku 3-5 nedjelja i oni kod kojih je depresija
perzistirala uprkos pojačanoj pažnji). Postoje samo ograničeni podaci o
bezbjednosti primjene i efikasnosti poslije 9 nedjelja. Generalno,
efikasnost fluoksetina je bila umjerena. Klinički odgovor (definisan kao
sniženje CDRS-R skora za 30%) je bio statistički značajno veći u jednoj
od dvije pivotalne studije (58% za fluoksetin u odnosu na 32% za
placebo, p = 0,013; i 65% za fluoksetin u odnosu na 54% za placebo, p =
0,093). U ove dvije studije, prosječne apsolutne promjene CDRS-R skora
od početka do postizanja primarnog cilja studije su iznosile 20 za
fluoksetin u odnosu na 11 za placebo, p = 0,002; i 22 za fluoksetin u
odnosu na 15 za placebo, p < 0,001.
Dejstvo na rast, pogledati dio 4.4 i 4.8: nakon 19 nedjelja liječenja,
kod pedijatrijskih pacijenata na terapiji fluoksetinom je zabilježeno
smanjenje visine za oko 1,1 cm (p = 0,004) i i tjelesne mase za 1,1 kg
(p = 0,008) u odnosu na djecu u placebo grupi.
U retrospektivnoj opservacionoj kontrolisanoj studiji, nakon prosječnog
izlaganja fluoksetinu od 1,8 godina, nije zabilježena razlika u pogledu
visine i tjelesne mase pedijatrijskih pacijenata liječenih fluoksetinom
u odnosu na kontrolnu grupu (0,0 cm, p = 0,9673).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Fluoksetin se dobro resorbuje iz gastrointestinalnog trakta poslije
oralne primjene. Hrana ne utiče na bioraspoloživost lijeka.
Distribucija
Fluoksetin se u visokom procentu vezuje za proteine plazme (oko 95%) i
široko distribuira (volumen distribucije: 20-40 l/kg). Ravnotežne
koncentracije u plazmi se postižu posle nekoliko nedjelja. Ravnotežne
koncentracije posle dugotrajne primjene su slične koncentracijama nakon
4 do 5 nedjelja od primjene lijeka.
Metabolizam
Fluoksetin ima nelinearan farmakokinetski profil sa efektom prvog
prolaza kroz jetru. Maksimalne koncentracije u plazmi se postižu 6 do 8
sati poslije primjene. Fluoksetin se intenzivno metaboliše putem
polimorfnog enzimskog sistema CYP2D6. Fluoksetin se primarno metaboliše
u jetri procesom demetilacije do aktivnog metabolita norfluoksetina
(desmetilfluoksetina).
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije fluoksetina je 4 do 6 dana, a norfluoksetina 4
do 16 dana. Ovako duga poluvremena eliminacije su odgovorna za prisustvo
lijeka u krvi 5-6 nedjelja nakon prekida liječenja. Izlučivanje se
uglavnom odvija preko bubrega (oko 60%). Fluoksetin se izlučuje u
majčino mlijeko.
Posebne populacije pacijenata
Starije osobe
Farmakokinetski parametri nijesu promijenjeni kod starijih zdravih osoba
u odnosu na mlađe osobe.
Djeca i adolescenti
Srednja koncentracija fluoksetina kod djece je približno 2 puta veća od
one kod adolescenata, dok je srednja koncentracija norfluoksetina 1,5
puta veća. Ravnotežne koncentracije zavise od tjelesne mase i više su
kod djece sa manjom tjelesnom masom (pogledati dio 4.2). Kao i kod
odraslih, akumulacija fluoksetina i norfluoksetina je intenzivna nakon
višekratnih oralnih doza; ravnotežne koncentracije se postižu tokom 3-4
nedjelje primjene dnevne doze.
Insuficijencija jetre
U slučaju insuficijencije jetre (alkoholne ciroze), poluvrijeme
eliminacije fluoksetina i norfluoksetina se povećava na 7 odnosno 12
dana. Treba razmotriti primjenu manje doze ili ređe doziranje.
Insuficijencija bubrega
Poslije primjene pojedinačne doze fluoksetina kod pacijenata sa blagom,
umjerenom ili kompletnom (anurija) insuficijencijom bubrega,
farmakokinetički parametri se nijesu razlikovali u odnosu na zdrave
dobrovoljce. Međutim, nakon ponovljene primjene se može zabeležiti
povećanje ravnotežnog platoa koncentracije lijeka u plazmi.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studije u uslovima in vitro i na životinjama nisu pokazale kancerogeni
ili mutageni potencijal fluoksetina.
Ispitivanja na odraslim životinjama
U studijama reproduktivne toksičnosti koje su bile sprovedene na dvije
generacije pacova, fluoksetin nije izazvao neželjene efekte na parenje
ili fertilitet pacova, nije pokazao teratogenost i nije uticao na rast,
razvoj i reproduktivni potencijal potomstva. Koncentracije unijetog
lijeka su bile približno ekvivalentne dozama fluoksetina od 1,5 mg/kg,
3,9 mg/kg i 9,7 mg/kg. Kod mužjaka miševa kojima je sa hranom,
fluoksetin primjenjivan svakodnevno tokom 3 mjeseca u dozi približno
ekvivalentnoj 31 mg/kg, zabilježeno je smanjenje testisa i
hipospermatogeneza. Međutim, ove doze premašuju maksimalne podnošljive
doze (MTD), s obzirom da su zabilježeni značajni znaci toksičnosti.
Ispitivanja na mladuncima životinja
U juvenilnim toksikološkim studijama na CD pacovima u kojima je bila
primijenjena doza od 30 mg/kg/dan fluoksetin hidrohlorida u postnatalnom
periodu od 21. do 90. dana, zabilježena je ireverzibilna testikularna
degeneracija i nekroza, epididimalna epitelna vakuolizacija, nezrelost i
neaktivnost ženskog reproduktivnog trakta i smanjena fertilnost. Kod
mužjaka (10 do 30 mg/kg/dan) i ženki (30 mg/kg/dan) je zabilježeno
kašnjenje u seksualnom sazrevanju. Značaj ovih nalaza kod ljudi je
nepoznat. Kod pacova kojima je primijenjivana doza od 30 mg/kg,
zabilježeno je smanjene dužine femura u odnosu na kontrolnu grupu, kao i
degeneracija skeletnih mišića, nekroza i regeneracija. Pri dozi od 10
mg/kg/dan, koncentracija lijeka i aktivnog metabolita u plazmi životinja
je bio 0,8 do 8,8 puta (fluoksetin) i 3,6 do 23,2 puta (norfluoksetin)
veći u odnosu na uobičajene koncentracije u plazmi kod pedijatrijskih
pacijenata. Pri dozi od 3 mg/kg/dan koncentracija lijeka i aktivnog
metabolita u plazmi životinja je bio 0,04 do 0,5 puta (fluoksetin) i 0,3
do 2,1 puta (norfluoksetin) veći u odnosu na uobičajene koncentracije u
plazmi kod pedijatrijskih pacijenata.
Ispitivanja na mladuncima miševa su pokazala da inhibicija serotoninskog
transportera sprečava adekvatno stvaranje koštane mase. Ovaj nalaz
podržava i klinički nalaz. Reverezibilnost ovog procesa nije utvrđena.
Druga studija na juvenilnim miševima (tretiranih u postnatalnom periodu
od 4. do 21. dana) pokazala je da inhibicija serotoninskih transportera
ima dugotrajan efekt na ponašanje miševa. Nema podataka da li je ovaj
efekat reverzibilan. Klinički značaj ovog nalaza nije utvrđen.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Celuloza, mikrokristalna, silikonizovana
Skrob, preželatinizovan
Magnezijum stearat
Blue lack (E 132, C.I. 73015).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju, radi
zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC-Al blister koji sadrži 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži tri
blistera (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm Ad Vršac Poslovna jedinica Podgorica
8 marta 55A, Podgorica,Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/13/251 - 1265
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
29.05.2013. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Δ Flunisan, 20mg, tablete
INN: fluoksetin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži:
fluoksetin 20 mg
(u obliku fluoksetin hidrohlorida)
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Svijetloplave bikonveksne tablete sa podionom linijom sa jedne strane.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Odrasli:
- Velike depresivne epizode
- Opsesivno-kompulzivni poremećaj
- Bulimija nervoza: Lijek Flunisan je indikovan kao dopuna psihoterapiji
za smanjenje prekomjernog unošenja i namjerno izazvanog izbacivanja
hrane.
Djeca i adolescenti stariji od 8 godina:
Umjerene do teške velike depresivne epizode, ukoliko nema poboljšanja
depresije poslije 4 - 6 seansi psihoterapije.
Antidepresivi se mogu dati djetetu ili mlađoj osobi sa umjerenom do
teškom depresijom samo u kombinaciji sa psihoterapijom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Velike depresivne epizode:
Odrasli i starije osobe: preporučena dnevna doza je 20 mg. Ukoliko je
potrebno, doza se revidira i koriguje u toku 3 do 4 nedjelje od početka
liječenja, a i kasnije, prema kliničkoj procjeni. Iako vjerovatnoća
pojave neželjenih efekata raste sa povećanjem doze, kod nekih pacijenata
sa nedovoljnim odgovorom na 20 mg doza može postepeno da se povećava do
maksimalno 60 mg dnevno (pogledati dio 5.1). Podešavanje doze treba
vršiti pažljivo, individualno za svakog pacijenta, u cilju određivanja
najniže efektivne doze za svakog pacijenta.
Pacijenti sa depresijom se moraju liječiti dovoljno dugo, najmanje 6
mjeseci, kako bi se obezbjedilo povlačenje svih simptoma.
Opsesivno-kompulzivni poremećaj:
Odrasli i starije osobe: preporučena dnevna doza je 20 mg. Kod nekih
pacijenata se primjenom doze od 20 mg ni poslije dvije nedjelje ne
postiže odgovarajući terapijski odgovor. U tom slučaju se doza može
postepeno povećavati do maksimalno 60 mg, iako je veća mogućnost
nastanka neželjenih dejstava u toku primjene većih doza.
Ukoliko ne dođe do poboljšanja u toku 10 nedjelja terapije, potrebno je
ponovo razmotriti terapiju fluoksetinom. Ukoliko je postignut dobar
terapijski odgovor, liječenje treba nastaviti dozama prilagođenim svakom
pacijentu ponaosob. Iako nema sistemskih ispitivanja, koja bi odgovorila
na pitanje koliko bi dugo trebalo trajati liječenje fluoksetinom,
opsesivno-kompulzivni poremećaj je hronično stanje, pa je kod pacijenata
kod kojih postoji odgovor na terapiju razumno produžiti liječenje i
nakon 10 nedjelja. Doza se mora pažljivo prilagoditi svakom pacijentu,
kako bi se pacijent održao na najmanjoj efikasnoj dozi. Potrebno je
periodično preispitati potrebu za nastavkom liječenja. Neki kliničari
preporučuju istovremenu primjenu bihejvioralne psihoterapije kod
pacijenata koji dobro reaguju na farmakoterapiju.
Dugotrajna efikasnost lijeka (duže od 24 nedjelje) nije pokazana u
liječenju opsesivno-kompulzivnog poremećaja.
Bulimija nervoza
Odrasli i starije osobe: Preporučuje se doza od 60 mg dnevno. Dugotrajna
efikasnost (duže od 3 mjeseca) nije pokazana u liječenju bulimije.
Sve indikacije
Odrasli: Preporučena doza se može povećati ili smanjiti. Nijesu
sprovedena sistematska ispitivanja za doze veće od 80 mg dnevno.
Djeca i adolescenti stariji od 8 godina (umjerene do teške velike
depresivne epizode)
Liječenje mora da započne i kontroliše ljekar specijalista. Početna doza
iznosi 10 mg/dan. Doze se prilagođavaju oprezno, individualno za svakog
pacijenta, da bi se osigurao odgovarajući efekat sa najmanjom dozom.
Posle 1 do 2 nedjelje, dnevna doza se može povećati na 20 mg/dan.
Iskustvo iz kliničkih ispitivanja sa dnevnim dozama većim od 20 mg je
minimalno. Postoje samo ograničeni podaci za liječenje duže od 9
nedjelja.
Djeca sa manjom tjelesnom masom: kod djece sa malom tjelesnom masom se
dostižu više koncentacije lijeka u plazmi, tako da se terapijski efekat
može postići i sa nižim dozama (pogledati dio 5.2). Kod pedijatrijskih
pacijenata kod kojih je postignut adekvatan terapijski odgovor,
neophodno je razmotriti potrebu za kontinuiranom terapijom dužom od 6
mjeseci. Ukoliko se ne postigne kliničko poboljšanje u toku 9 nedjelja,
neophodna je ponovna procjena opravdanosti liječenja.
Starije osobe
Savjetuje se oprez pri povećavanju doze, a dnevna doza ne bi smjela biti
veća od 40 mg. Maksimalna preporučena doza iznosi 60 mg dnevno.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Manju ili rjeđe primijenjenu dozu (npr. 20 mg svaki drugi dan) treba
razmotriti kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (pogledati dio
5.2) ili kod pacijenata koji istovremeno primjenjuju druge ljekove koji
bi mogli stupiti u interakciju sa fluoksetinom (pogledati dio 4.5).
Simptomi obustave lijeka zapaženi pri prekidu terapije sa fluoksetinom:
Nagli prekid terapije treba izbjegavati. Pri prekidu terapije
fluoksetinom, dozu treba postepeno smanjivati u periodu od najmanje
jedne do dvije nedjelje, kako bi se smanjila mogućnost reakcija obustave
lijeka (pogledati djelove 4.4 i 4.8). Ako se pojave nepodnošljivi
simptomi nakon smanjivanja doze ili nakon prekida liječenja, treba
razmotriti vraćanje na prethodno propisanu dozu. Nakon toga ljekar može
nastaviti smanjivati doze, ali postepenije nego u prethodnom periodu.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
Fluoksetin se može primijeniti u pojedinačnoj ili podijeljenim dozama,
tokom ili između obroka.
Po prestanku terapije, aktivni sastojci lijeka još će nedjeljama biti
prisutni u organizmu, što treba imati u vidu kad se započinje ili
prestaje s liječenjem.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na fluoksetin ili bilo koju pomoćnu supstancu u sastavu
lijeka (pogledati dio 6.1).
Kontraindikovana je istovremena primjena fluoksetina i ireverzibilnih,
neselektivnih inhibitora MAO (npr. iproniazid) (pogledati djelove 4.4 i
4.5).
Kontraindikovana je istovremena primjena fluoksetina i metoprolola (kada
se koristi u terapiji srčane insuficijencije) (pogledati dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pedijatrijska populacija – djeca i adolescenti mlađi od 18 godina
U toku kliničkih ispitivanja je zabilježena češća pojava suicidalnog
ponašanja (pokušaj suicida i suicidalne misli) i neprijateljskog
ponašanja (predominantno agresija, protivljenje i bes) kod djece i
adolescenata koji su primali antidepresive u odnosu na one koji su
primali placebo. Fluoksetin treba primjenjivati kod djece i adolescenata
uzrasta od 8 do 18 godina jedino za liječenje umjerenih do teških
epizoda velike depresije, i ne smije da se primjenjuje u drugim
indikacijama. Ukoliko je, prema kliničkim potrebama, ipak donijeta
odluka o liječenju fluoksetinom, pacijent se mora pažljivo pratiti zbog
moguće pojave suicidnih simptoma.
Pored toga, dostupne su samo ograničene informacije koje se odnose na
dugoročnu bezbjednost primjene fluoksetina kod djece i adolescenata,
uključujući efekte na rast, polno sazrijevanje, kognitivni, emocionalni
i bihejvioralni razvoj (pogledati dio 5.3).
U 19-to nedjeljnom kliničkom ispitivanju, kod djece i adolescenata
liječenih fluoksetinom primijećen je usporen rast i dobijanje u
tjelesnoj masi (pogledati dio 4.8). Nije ustanovljeno da li postoji
efekat na dostizanje normalne visine u odraslom dobu. Ne može se
isključiti ni mogućnost odloženog puberteta (pogledati djelove 5.3 i
4.8). Trebalo bi, zbog toga, pratiti rast i razvoj u pubertetu (visina,
tjelesna masa, razvoj po TANNER skali) za vrijeme i poslije liječenja
fluoksetinom. Ukoliko dođe do zastoja u bilo kojoj od navedenih
kategorija potrebna je konsultacija sa pedijatrom.
U toku kliničkih ispitivanja kod djece, manija i hipomanija su često
bile prijavljivane (pogledati dio 4.8).
Zbog mogućnosti nastanka ovih stanja preporučuje se redovno praćenje.
Treba obustaviti primjenu fluoksetina kod svakog pacijenta koji uđe u
maničnu fazu.
Važno je da ljekar koji propisuje lijek pažljivo prodiskutuje o odnosu
koristi i rizika liječenja sa djetetom/mladom osobom i/ili njegovim
roditeljima.
Suicid/suicidne ideje ili kliničko pogoršanje
Depresija je udružena sa povećanim rizikom od suicidnih misli,
samopovređivanja i suicida. Rizik je prisutan sve do značajne remisije
bolesti. S obzirom da u toku prvih nekoliko nedjelja terapije ili duže
ne mora doći do poboljšanja, pacijenti moraju da budu pod strogim
nadzorom sve do poboljšanja stanja. Opšte kliničko iskustvo je da rizik
od suicida može da se poveća u ranom stadijumu oporavka.
Druga psihijatrijska stanja u kojima se primjenjuje fluoksetin mogu
takođe biti udružena sa povećanim rizikom od nastanka događaja povezanih
sa suicidom. Dodatno, ova stanja mogu biti u komorbiditetu sa velikom
depresijom. Mjere opreza, koje se primjenjuju u liječenju pacijenata sa
velikom depresijom, treba primijeniti i u toku liječenja pacijenata sa
drugim psihijatrijskim poremećajima.
Poznato je da su pacijenti koji u anamnezi imaju događaje vezane za
suicid i pacijenti koji pokazuju značajan stepen suicidne ideacije prije
početka terapije, u većem riziku od suicidnih ideja i pokušaja i treba
da su pod strogim nadzorom za vrijeme terapije. Meta-analiza placebom
kontrolisanih kliničkih ispitivanja primjene antidepresiva kod odraslih
pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima, pokazala je povećan rizik od
suicidnog ponašanja u grupi pacijenata mlađih od 25 godina koji su
primali antidepresive, u odnosu na placebo.
Strog nadzor pacijenata, posebno onih sa povećanim rizikom, neophodan je
u toku liječenja, naročito na početku i poslije promjene doze lijeka.
Pacijente (i njihove staratelje) treba upozoriti da obrate pažnju na
svako kliničko pogoršanje bolesti, pojavu suicidnog ponašanja ili misli
i na neuobičajeno ponašanje. Ukoliko se pojave ovi simptomi, treba da
potraže ljekarsku pomoć.
Kardiovaskularni efekti
U toku postmarketinškog praćenja lijeka prijavljeni su slučajevi
produženja QT intervala i ventrikularne aritmije uključujući torsade de
pointes (pogledati djelove 4.5, 4.8. i 4.9).
Fluoksetin treba oprezno koristiti kod pacijenata sa kongenitalnim
sindromom produženog QT intervala, kod pacijenata sa porodičnom
istorijom produženog QT intevala, zatim kod pacijenata sa drugim
kliničkim stanjima koja mogu predisponirati nastanak aritmija (npr.
hipokalijemija, hipomagnezijemija, bradikardija, akutni infarkt miokarda
ili dekompenzovana srčana insuficijencija), kod povećane izloženosti
fluoksetinu (npr. insuficijencija jetre), kao i kod istovremene primjene
sa drugim ljekovima za koje je poznato da mogu dovesti do produženja QT
intervala i/ili torsade de pointes (pogledati dio 4.5).
Ako se liječe pacijenti sa stabilnom srčanom bolešću, EKG pregled treba
uzeti u obzir prije nego što se započne terapija. Ako se pojave znaci
srčanih aritmija tokom terapije fluoksetinom, terapiju treba obustaviti
i uraditi EKG pregled.
Ireverzibilni, neselektivni inhibitori monoaminooksidaze (npr.
iproniazid)
Prijavljeni su slučajevi teških reakcija, ponekad čak i sa smrtnim
ishodom, kod pacijenata koji su istovremeno uzimali SSRI i
ireverzibilne, neselektivne inhibitore MAO.
Ovi slučajevi su se manifestovali simptomima sličnim serotoninskom
sindromu (koji može da liči ili da bude dijagnostikovan kao
neuroleptički maligni sindrom). Ciproheptadin ili dantrolen mogu biti od
koristi kod pacijenata sa ovakvim reakcijama. Simptomi interakcije sa
inhibitorima MAO uključuju: hipertermiju, rigiditet, mioklonus,
nestabilnost autonomnog nervnog sistema sa mogućim brzim promjenama
vitalnih znakova, promjene mentalnog statusa uključujući konfuziju,
razdražljivost i ekstremnu agitaciju, koja može napredovati do
delirijuma i kome.
Iz tog razloga je kontraindikovana istovremena primjena fluoksetina i
ireverzibilnih, neselektivnih inhibitora MAO (pogledati dio 4.3.). S
obzirom da dejstvo inhibitora MAO može trajati i do dvije nedjelje nakon
prekida primjene, liječenje fluoksetinom se smije započeti tek dvije
nedjelje nakon prekida primjene ireverzibilnog, neselektivnog inhibitora
MAO. Slično tome, mora proći najmanje 5 nedjelja nakon završetka
terapije fluoksetinom prije nego što se može započeti terapija
ireverzibilnim, neselektivnim inhibitorima MAO.
Serotoninski sindrom ili događaji slični neuroleptičkom malignom
sindromu
U rijetkim slučajevima, može doći do razvoja serotoninskog sindroma,
stanja koje može biti opasno po život, ili događaja sličnih
neuroleptičkom malignom sindromu u toku primjene fluoksetina, posebno
ako se primjenjuje istovremeno sa drugim serotoninergičkim (između
ostalih i L-triptofan) i/ili neuroleptičkim ljekovima ili sa
buprenorfinom/opioidima (pogledati dio 4.5.).
Ovi sindromi se manifestuju nizom simptoma i znakova koji mogu da
ugrožavaju život: hipertermija, rigidnost, mioklonus, neuromuskularna
abnormalnost i/ili gastrointestinalni simptomi, nestabilnost autonomnog
nervnog sistema sa mogućnošću brzih promjena vitalnih parametara,
promjene mentalnog statusa kao što su konfuzija, razdražljivost,
izražena agitacija koje progrediraju do delirijuma i kome. Ukoliko se
neki od ovih simptoma i znakova pojavi, nephodno je prekinuti liječenje
fluoksetinom, i započeti suportivnu simptomatsku terapiju.
Ako je istovremeno liječenje sa drugim serotonergičkim ljekovima
klinički opravdano, savjetuje se pažljivo praćenje pacijenta, posebno
tokom početka liječenja i povećavanja doze.
Ako se sumnja na serotoninski sindrom, treba razmotriti smanjenje doze
ili prekid terapije zavisno od težine simptoma.
Manija
Antidepresive treba pažljivo primjenjivati kod pacijenata sa
manijom/hipomanijom u anamnezi. Kao i kod drugih antidepresiva, primjenu
fluoksetina treba prekinuti ukoliko pacijent uđe u maničnu fazu.
Krvarenje
Kod primjene selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina prijavljeni
su slučajevi poremećaja krvarenja na koži, kao što su ekhimoze i
purpura. Ekhimoze su prijavljene kao povremen događaj u toku terapije
fluoksetinom. Druge hemoragijske manifestacije (npr. ginekološke
hemoragije, gastrointestinalna i druga kožna i mukozna krvarenja) su
rijetko prijavljivana. Neophodan je oprez kod pacijenata koji uzimaju
SSRI, posebno ukoliko se istovremeno primjenjuju i oralni
antikoagulansi, ljekovi koji utiču na funkciju trombocita (npr. atipični
antipsihotici, kao što su klozapin, fenotiazini, većina tricikličnih
antidepresiva, aspirin, nesteroidni antiinflamatorni ljekovi), ili drugi
ljekovi koji mogu povećati rizik od krvarenja, kao i kod pacijenata sa
poremećajem krvarenja u istoriji bolesti (pogledati dio 4.5).
Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI)/ Selektivni
inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI) mogu povećati
rizik od postporođajne hemoragije (pogledati djelove 4.6, 4.8).
Epileptički napadi
Epileptički napadi predstavljaju potencijalni rizik pri primjeni
antidepresiva. Zbog toga, kao i druge antidepresive, fluoksetin treba
pažljivo uvoditi kod pacijenata sa epileptičkim napadima u istoriji
bolesti. Terapiju treba prekinuti kod svakog pacijenta kod koga se jave
epileptički napadi ili ukoliko dođe do njihove veće učestalosti. Treba
izbjegavati primjenu fluoksetina kod pacijenata sa nestabilnim
konvulzivnim poremećajima/epilepsijom, a pacijenti sa kontrolisanom
epilepsijom treba da budu pažljivo praćeni (pogledati dio 4.5).
Elektrokonvulzivna terapija (EKT)
Savjetuje se oprez kod pacijenata koji primaju fluoksetin i
elektrokonvulzivnu terapiju, jer postoje rijetke prijave o produženju
konvulzija.
Tamoksifen
Fluoksetin, kao snažan inhibitor CYP2D6 izoenzima, može smanjiti
koncentraciju endoksifena, jednog od najvažnijih aktivnih metabolita
tamoksifena. Iz tog razloga, kad god je moguće, treba izbjegavati
primjenu fluoksetina u toku terapije tamoksifenom (pogledati dio 4.5).
Akatizija/psihomotorni nemir
Primjena fluoksetina je udružena sa razvojem akatizije, koju karakteriše
subjektivno neprijatan ili mučan nemir i potreba za kretanjem, često
praćena nesposobnošću da se sjedi ili stoji mirno. Najčešće se javlja u
toku prvih nekoliko nedjelja terapije. Povećanje doze kod pacijenata kod
kojih se pojave ovi simptomi, može biti štetno.
Dijabetes
Kod pacijenata sa dijabetesom terapija sa SSRI može uticati na kontrolu
glikemije. Za vrijeme terapije fluoksetinom može doći do hipoglikemije,
a po prestanku terapije do hiperglikemije. Može biti neophodna
modifikacija doze insulina i/ili oralnih antidijabetika.
Funkcija jetre/bubrega
Fluoksetin se intenzivno metaboliše u jetri i izlučuje putem bubrega.
Preporučuje se primjena niže doze, npr. primjena svakog drugog dana, kod
pacijenata sa značajnom disfunkcijom jetre.
Kada se fluoksetin davao u dozi od 20 mg/dan tokom 2 mjeseca kod
pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (GFR<10 ml/min), koji su
bili na dijalizi, nije bilo razlike u koncentraciji fluoksetina ili
norfluoksetina u plazmi u odnosu na kontrolnu grupu pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega.
Osip i alergijske reakcije
Prijavljeni su osip, anafilaktoidne reakcije i progresivne sistemske
reakcije, ponekad ozbiljne (koje zahvataju kožu, bubrege, jetru ili
pluća). Nakon pojave osipa ili drugih alergijskih reakcija za koje se
drugi uzročnik ne može ustanoviti, treba prekinuti primjenu fluoksetina.
Smanjenje telesne mase
Može doći do smanjenja tjelesne mase kod pacijenata koji uzimaju
fluoksetin, ali je to obično srazmjerno početnoj tjelesnoj masi.
Simptomi obustave lijeka kod prekida primjene SSRI
Simptomi obustave su česti kada se liječenje prekine, naročito u slučaju
naglog prekida terapije (pogledati dio 4.8). U kliničkim studijama,
neželjena dejstva poslije prekida terapije su se javila kod približno
60% pacijenata, i u grupi koja je primala fluoksetin, i u grupi koja je
primala placebo. Teška neželjena dejstva su se javila kod 17% pacijenata
u grupi koja je primala fluoksetin; odnosno kod 12% pacijenata u grupi
koja je primala placebo.
Rizik od simptoma obustave lijeka zavisi od nekoliko faktora,
uključujući trajanje terapije i terapijsku dozu, kao i brzinu smanjenja
doze. Najčešće prijavljivane reakcije su vrtoglavica, senzorni
poremećaji (uključujući paresteziju), poremećaji spavanja (uključujući
insomniju i intenzivne snove), astenija, agitacija ili anksioznost,
mučnina i/ili povraćanje, tremor i glavobolja. Uopšteno, ovi simptomi su
blagi do umjereni, međutim kod nekih pacijenata mogu da budu teški.
Obično se javljaju u toku prvih nekoliko dana nakon prestanka liječenja.
Ovi simptomi obično nestaju sami od sebe u toku 2 nedjelje, iako kod
nekih pacijenata mogu trajati duže (2 - 3 mjeseca ili duže). Zbog toga
se preporučuje postepeno isključivanje lijeka iz terapije u toku
najmanje 1 do 2 nedjelje, u skladu sa potrebama pacijenta (pogledati
Simptomi obustave lijeka zapaženi pri prekidu terapije sa fluoksetinom,
dio 4.2).
Midrijaza
Midrijaza je prijavljena kod primjene fluoksetina, samim tim, oprez je
potreban kada se fluoksetin daje pacijentima sa povišenim intraokularnim
pritiskom ili pacijentima sa rizikom od glaukoma uskog ugla.
Seksualna disfunkcija
Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI)/ selektivni
inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI) mogu dovesti do
pojave simptoma seksualne disfunkcije (pogledati dio 4.8). Prijavljeni
su slučajevi dugotrajne seksualne disfunkcije, gde su se simptomi
nastavili uprkos prekidu primjene SSRI/SNRI.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Poluvrijeme eliminacije:
Fluoksetin i norfluoksetin imaju dugo poluvrijeme eliminacije (pogledati
dio 5.2), što treba imati u vidu kada se razmatraju farmakodinamske i
farmakokinetske interakcije (npr. kada se umjesto fluoksetina uvodi neki
drugi antidepresiv).
Kontraindikovane kombinacije
Ireverzibilni, neselektivni inhibitori monoaminooksidaze (npr.
iproniazid)
Prijavljeni su slučajevi teških reakcija, ponekad sa smrtnim ishodom,
kod pacijenata koji su istovremeno uzimali SSRI i ireverzibilne,
neselektivne inhibitore monoaminooksidaze (MAO).
Ovi slučajevi su se manifestovali simptomima sličnim serotoninskom
sindromu (koji može da liči ili da bude dijagnostikovan kao
neuroleptički maligni sindrom). Ciproheptadin ili dantrolen mogu biti od
koristi kod pacijenata sa ovakvim reakcijama. Simptomi interakcije sa
inhibitorima MAO uključuju: hipertermiju, rigiditet, mioklonus,
nestabilnost autonomnog nervnog sistema sa mogućim brzim promjenama
vitalnih znakova, promjene mentalnog statusa uključujući konfuziju,
razdražljivost i ekstremnu agitiranost, koja može napredovati do
delirijuma i kome.
Stoga je kontraindikovana istovremena primjena fluoksetina i
ireverzibilnih, neselektivnih inhibitora MAO (pogledati dio 4.3.). S
obzirom da dejstvo inhibitora MAO može trajati i dvije nedjelje nakon
prekida primjene, liječenje fluoksetinom se smije započeti tek dvije
nedjelje nakon prekida primjene ireverzibilnog, neselektivnog inhibitora
MAO. Slično tome, mora proći najmanje 5 nedjelja nakon završetka
liječenja fluoksetinom prije nego što se može započeti liječenje
ireverzibilnim, neselektivnim inhibitorima MAO.
Metoprolol kod srčane insuficijencije
Može biti povećan rizik od neželjenih dejstava metoprolola, uključujući
izraženu bradikardiju, jer fluoksetin može inhibirati njegov metabolizam
(pogledati dio 4.3.).
Kombinacije koja se ne preporučuju
Tamoksifen
U literaturi su zabilježeni slučajevi farmakokinetičkih interakcija
između CYP2D6 inhibitora i tamoksifena, kod kojih je koncentracija
jednog od više aktivnih metabolita tamoksifena (npr. endoksifena) u
plazmi bila snižena za 65-75 %. U nekim studijama je pokazana smanjena
efikasnost tamoksifena, ukoliko su se istovremeno primjenjivali i SSRI.
S obzirom da se smanjenje efikasnosti tamoksifena ne može isključiti,
istovremenu primjenu snažnih CYP2D6 inhibitora (uključujući i
fluoksetin) treba izbjegavati kad god je to moguće (pogledati dio 4.4).
Alkohol
U standardnim testovima, fluoksetin nije doveo do povećanja
koncentracije alkohola u krvi ili do pojačanja efekata alkohola.
Međutim, istovremena primjena SSRI i alkohola se ne preporučuje.
MAO-A inhibitori uključujući linezolid i metiltioninijum hlorid
(metilensko plavo)
Rizik od serotoninskog sindroma uključujući dijareju, tahikardiju,
znojenje, tremor, konfuziju ili komu. Ako se istovremena primjena ovih
aktivnih supstanci sa fluoksetinom ne može izbjeći, potreban je klinički
monitoring, a ove ljekove istovremeno primjenjivati u nižoj preporučenoj
dozi (pogledati dio 4.4.).
Mekitazin
Može biti povećani rizik od neželjenih dejstava mekitazina (kao što je
produženje QT intervala), jer fluoksetin može inhibirati njegov
metabolizam.
Kombinacije koje zahtijevaju oprez
Fenitoin
Zabilježene su promjene u koncentracijama ljekova u krvi kada se
fenitoin primjenjuje istovremeno sa fluoksetinom. U nekim slučajevima su
se javile manifestacije toksičnosti. Treba razmotriti konzervativnu šemu
titriranja konkomitantnog lijeka i pratiti kliničko stanje pacijenta.
Serotoninergički ljekovi (litijum, tramadol, buprenorfin, triptani,
triptofan, selegilin (MAO-B inhibitori), kantarion (Hypericum
perforatum))
Zabilježeni su slučajevi blažeg oblika serotoninskog sindroma kada su se
SSRI davali sa ljekovima koji takođe imaju serotoninergičko dejstvo.
Stoga ove ljekove sa fluoksetinom treba primjenjivati uz oprez, uz
pažljivo i učestalo kliničko praćenje (pogledati dio 4.4.).
Buprenorfin/opioidi: povećan je rizik od serotoninskog sindroma,
potencijalno po život opasnog stanja (pogledati dio 4.4).
Produženje QT intervala:
Nijesu sprovedene farmakodinamske i farmakokinetske studije između
fluoksetina i drugih ljekova koji produžavaju QT interval. Ne može se
isključiti aditivni efekat fluoksetina i ovih ljekova. Zbog toga, treba
oprezno koristiti istovremeno fluoksetin i ljekove koji produžavaju QT
interval kao što su klasa IA i III antiaritmika, antipsihotici (npr.
derivati fenotiazina, pimozid, haloperidol), triciklični antidepresivi,
određeni antibiotici (npr. sparfloksacin, moksifloksacin, intravenski
eritromicin, pentamidin), antimalarici posebno halofantrin i određeni
antihistaminici (astemizol, mizolastin) (pogledati djelove 4.4, 4.8. i
4.9.).
Ljekovi koji utiču na hemostazu (oralni antikoagulansi, bez obzira na
njihov mehanizam, inhibitori agregacije trombocita, uključujući
acetilsalicilnu kiselinu i nesteroidne antiinflamatorne ljekove)
Rizik od pojačanog krvarenja. Potrebno je klinički pratiti pacijenta i
učestalo mjeriti INR tokom primjene oralnih antikoagulanasa. Može biti
potrebno prilagoditi dozu tokom liječenja fluoksetinom, kao i nakon
prekida njegove primjene (pogledati djelove 4.4. i 4.8.).
Ciproheptadin
Zabilježeni su pojedinačni slučajevi smanjenog antidepresivnog dejstva
fluoksetina kada se koristi u kombinaciji sa ciproheptadinom.
Ljekovi koji uzrokuju hiponatrijemiju
Hiponatrijemija je neželjeno dejstvo fluoksetina. Primjena u kombinaciji
sa drugim ljekovima koji uzrokuju hiponatrijemiju (npr. diuretici,
dezmopresin, karbamazepin i okskarbazepin) može dovesti do pojačanog
rizika (pogledati dio 4.8).
Ljekovi koji snižavaju epileptogeni prag
Epileptički napadi su neželjeno dejstvo fluoksetina. Primjena
fluoksetina u kombinaciji sa drugim ljekovima koji snižavaju konvulzivni
prag (npr. triciklični antidepresivi, SSRI, fenotiazini, butirofenoni,
meflokin, hlorokin, bupropion, tramadol) može dovesti do pojačanog
rizika.
Ostali ljekovi koji se metabolišu putem CYP2D6 izoenzima
Fluoksetin je snažan inhibitor izoenzima CYP2D6, tako da istovremena
primjena fluoksetina sa drugim ljekovima koji se takođe metabolišu
posredstvom ovog enzimskog sistema, naročito onih koji imaju uzak
terapijski indeks (kao što su flekainid, propafenon i nebivolol) i onih
koji se titriraju, ali i sa ljekovima kao što su atomoksetin,
karbamazepin, triciklični antidepresivi i risperidon, može dovesti do
interakcija. Primjenu ovih ljekova treba započeti sa najnižom efektivnom
dozom ili prilagoditi na najnižu efektivnu dozu. Ovo se takođe odnosi i
ukoliko je fluoksetin primjenjen u toku prethodnih 5 nedjelja.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Fluoksetin ne treba primjenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko kliničko
stanje žene to zahtijeva i opravdava potencijalni rizik za fetus. Tokom
trudnoće treba izbjegavati nagli prekid terapije (pogledati dio 4.2).
Ako se fluoksetin primjenjuje tokom trudnoće, to treba činiti uz mjere
opreza, posebno u toku kasne trudnoće i neposredno pred početak
porođaja, s obzirom da su prijavljeni sljedeći neželjeni efekti kod
novorođenčadi: iritabilnost, tremor, hipotonija, dugotrajan plač,
teškoće pri sisanju i uspavljivanju. Ovi simptomi mogu nastati zbog
serotoninergičkih dejstava ili sindroma obustave lijeka. Vrijeme
nastanka i trajanje ovih simptoma mogu biti povezani sa dugim
poluvremenom eliminacije fluoksetina (4-6 dana) i njegovog aktivnog
metabolita, norfluoksetina (4-16 dana).
Opservacioni podaci ukazuju na povećani rizik (manji od dvostrukog) od
postporođajnog krvarenja nakon izlaganja SSRI / SNRI u periodu od mjesec
dana prije porođaja (pogledati djelove 4.4, 4.8).
Epidemiološki podaci ukazuju da primjena SSRI u trudnoći, posebno u
kasnoj trudnoći, može povećati rizik od razvoja perzistentne plućne
hipertenzije (PPHN) kod novorođenčadi. Zabilježeni rizik iznosi 5
slučajeva na 1000 trudnoća. U opštoj populaciji ovaj rizik iznosi 1 do 2
slučaja na 1000 trudnoća.
Neke epidemiološke studije ukazuju na povećan rizik od razvoja
kardiovaskularnih malformacija udruženih sa primjenom fluoksetina u
prvom trimestru trudnoće. Mehanizam njihovog nastanka je nepoznat.
Svi dostupni podaci ukazuju da rizik od nastanka kardiovaskularnih
malformacija kod novorođenčadi majki izloženih fluoksetinu, iznosi
2/100, u poređenju sa očekivanim rizikom ovih defekata u opštoj
populaciji koji iznosi približno 1/100.
Dojenje
Fluoksetin i njegov metabolit, norfluoksetin, se izlučuju putem majčinog
mlijeka. Neželjeni događaji su prijavljeni kod odojčadi. Ukoliko je
terapija fluoksetinom neophodna, treba razmotriti prekid dojenja;
međutim ukoliko se nastavi sa dojenjem, treba propisati najmanju
efikasnu dozu fluoksetina.
Plodnost
Podaci iz studija na životinjama pokazuju da fluoksetin može da utiče na
kvalitet sperme (pogledati dio 5.3).
Pojedinačni izveštaji prilikom primjene nekih SSRI kod ljudi su pokazali
da je uticaj na kvalitet sperme reverzibilan. Do sada nije primijećen
uticaj na fertilitet kod ljudi.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Fluoksetin ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
Iako je pokazano da fluoksetin ne djeluje na psihomotorne sposobnosti
kod zdravih dobrovoljaca, svaka psihoaktivna supstanca može uticati na
sposobnost rasuđivanja ili vještinu upravljanja motornim vozilom i
rukovanje mašinama. Pacijente treba savjetovati da izbjegavaju
upravljanje vozilom ili rukovanje opasnim mašinama sve dok se ne uvjere
da primjena fluoksetina nema uticaja na ove sposobnosti.
4.8. Neželjena dejstva
a. Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva kod pacijenata liječenih
fluoksetinom su glavobolja, mučnina, nesanica, umor i dijareja. Jačina i
učestalost neželjenih dejstava se mogu smanjiti u toku kontinuirane
primjene fluoksetina i njihova pojava, generalno, nije razlog za prekid
terapije.
b. Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U niže navedenoj tabeli su prikazana neželjena dejstva zabilježena pri
primjeni fluoksetina kod odraslih i djece. Neka od ovih neželjenih
dejstava su zajednička za sve SSRI. Navedene učestalosti pojave
neželjenih dejstava dobijene su iz kliničkih studija kod odraslih
(n=9297), kao i na osnovu spontanih prijava.
Neželjena dejstva su klasifikovana prema učestalosti na sledeći način:
veoma često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), povremeno (≥1/1000 i
<1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) i veoma rijetko (<1/10 000),
nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti na osnovu
raspoloživih podataka). Unutar svake grupe neželjena dejstva su
prikazana prema opadajućem stepenu težine.
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznata |
| | | | | | učestalost |
+================+================+=========================+=====================+================+================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | | | Trombocitopenija | | |
| | | | | | |
| | | | neutropenija | | |
| | | | | | |
| | | | leukopenija | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | | | Anafilaktička | | |
| | | | reakcija | | |
| | | | | | |
| | | | Serumska bolest | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Endokrinološki poremećaji | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | | | Neadekvatna | | |
| | | | sekrecija | | |
| | | | antidiuretskog | | |
| | | | hormona | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Smanjen | | Hiponatrijemija | | |
| | | | | | |
| | apetit¹ | | | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Pihijatrijski poremećaji |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Nesanica² | Anksioznost | Depersonalizacija | Hipomanija | | |
| | | | | | |
| | Nervoza | Pojačano | Manija | | |
| | | | | | |
| | Nemir | raspoloženje | Halucinacije | | |
| | | | | | |
| | Napetost | Euforično | Agitacija | | |
| | | | | | |
| | Smanjen | raspoloženje | Panični napadi | | |
| | | | | | |
| | libido³ | Neuobičajene | Konfuzija | | |
| | | | | | |
| | Poremećaj | misli | Mucanje | | |
| | | | | | |
| | spavanja | Poremećaji | Agresivnost | | |
| | | | | | |
| | Abnormalni | orgazma⁵ | | | |
| | | | | | |
| | snovi⁴ | Bruksizam | | | |
| | | | | | |
| | | Suicidne misli | | | |
| | | | | | |
| | | i ponašanje⁶ | | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Glavobolja | Poremećaj | Psihomotorna | Konvulzije | | |
| | | | | | |
| | pažnje | hiperaktivnost | Akatizija | | |
| | | | | | |
| | Vrtoglavica | Diskinezija | Bukoglosalni | | |
| | | | sindrom | | |
| | Disgeuzija | Ataksija | | | |
| | | | Serotoninski | | |
| | Letargija | Poremećaj | sindrom | | |
| | | | | | |
| | Pospanost⁷ | ravnoteže | | | |
| | | | | | |
| | Tremor | Mioklonus | | | |
| | | | | | |
| | | Poremećaj pamćenja | | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji oka |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Zamućen vid | Midrijaza | | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | | Tinitus | | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Kardiološki poremećaji |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Palpitacije | | Ventrikularne | | |
| | | | aritmije | | |
| | Produženje QT | | uključujući torsade | | |
| | intervala | | de pointes | | |
| | | | | | |
| | (QTcF ≥450 | | | | |
| | msec)⁸ | | | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Vaskularni poremećaji |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Napadi | Hipotenzija | Vaskulitis | | |
| | crvenila⁹ | | | | |
| | | | Vazodilatacija | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Zijevanje | Dispneja | Faringitis | | |
| | | | | | |
| | | Epistaksa | Plućni poremećaji | | |
| | | | | | |
| | | | (inflamatorni | | |
| | | | | | |
| | | | procesi različite | | |
| | | | | | |
| | | | histopatologije | | |
| | | | | | |
| | | | i/ili fibroza)¹⁰ | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Dijareja | Povraćanje | Disfagija | Ezofagealni bol | | |
| | | | | | |
| Nauzeja | Dispepsija | Gastroinestinalno | | | |
| | | krvarenje¹¹ | | | |
| | Suva usta | | | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | | | Idiosinkratski | | |
| | | | | | |
| | | | hepatitis | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Osip¹² | Alopecija | Angioedem | | |
| | | | | | |
| | Urtikarija | Povećana | Ekhimoza | | |
| | | | | | |
| | Pruritus | sklonost ka | Fotosenzitivna | | |
| | | | | | |
| | Hiperhidroza | nastanku | reakcija | | |
| | | | | | |
| | | modrica | Purpura | | |
| | | | | | |
| | | Hladan znoj | Eritema | | |
| | | | | | |
| | | | multiforme | | |
| | | | | | |
| | | | Stevens-Johnson-ov | | |
| | | | sindrom | | |
| | | | | | |
| | | | Toksična | | |
| | | | epidermalna | | |
| | | | | | |
| | | | nekroliza (Lyell-ov | | |
| | | | sindrom) | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Artralgija | Mišićni grčevi | Mijalgija | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Učestalo | Dizurija | Retencija urina | | |
| | | | | | |
| | mokrenje¹³ | | Poremećaji | | |
| | | | | | |
| | | | mokrenja | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Ginekološka | Seksualna | Galaktoreja | | Postporođajno |
| | | | | | krvarenje* |
| | krvarenja¹⁴ | Disfunkcija¹⁶ | Hiperprolaktinemija | | |
| | | | | | |
| | Erektilna | | Prijapizam | | |
| | | | | | |
| | disfunkcija | | | | |
| | | | | | |
| | Poremećaj | | | | |
| | | | | | |
| | ejakulacije¹⁵ | | | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Umor¹⁷ | Osjećaj | Malaksalost | Krvarenje u | | |
| | nervoze | | | | |
| | | Osjećaj lošeg | sluzokoži | | |
| | Jeza i | | | | |
| | drhtavica | zdravstvenog | | | |
| | | | | | |
| | | stanja | | | |
| | | | | | |
| | | Osjećaj hladnoće | | | |
| | | | | | |
| | | Osjećaj vrućine | | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Ispitivanja |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Smanjenje | Povišene vrijednosti | | | |
| | težine | | | | |
| | | transaminaza | | | |
| | | | | | |
| | | Povišene vrijednosti | | | |
| | | gamaglutamiltransferaze | | | |
+----------------+----------------+-------------------------+---------------------+----------------+----------------+
1 uključujući anoreksiju
2 uključujući rano jutarnje buđenje, početnu nesanicu, nesanicu u toku
noći
3 uključujući gubitak libida
4 uključujući noćne more
5 uključujući anorgazmiju
6uključujući suicid, suicidalnu depresiju, namjerno samopovređivanje,
razmišljanje o samopovređivanju, suicidalno ponašanje, suicidalne ideje,
pokušaj suicida, morbidne misli, samopovređivačko ponašanje. Ovi
simptomi mogu postojati zbog postojeće bolesti.
7 uključujući hipersomniju, sedaciju
8 na osnovu mjerenja EKG-a u kliničkim ispitivanjima
9 uključujući nalete vrućine
10 uključujući atelijektazu, intersticijalnu bolest pluća, pneumonitis
11 uključujući najčešće krvarenje iz desni, hematemezu, hematoheziju,
krvarenje iz rektuma, hemoragičnu dijareju, melenu i krvarenje iz ulkusa
želuca
¹² uključujući eritem, eksfolijativni osip, toplotni osip, osip,
eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni
osip, makulopapularni osip, morbiliformni osip, papularni osip,
pruritički osip, vezikularni osip, umbilikalni eritematozni osip
¹³ uključujući polakiuriju
¹⁴ uključujući cervikalnu hemoragiju, poremećaj funkcije materice,
krvarenje iz materice, genitalno
krvarenje, menometroragiju, menoragiju, metroragiju, polimenoreju,
postmenopauzalno krvarenje, krvarenje iz uterusa, krvarenje iz vagine
¹⁵ uključujući izostanak ejakulacije, poremećaj ejakulacije,
prijevremenu ejakulaciju, odloženu ejakulaciju, retrogradnu ejakulaciju
¹⁶ povremeno dugotrajnu i nakon prekida terapije
¹⁷ uključujući asteniju
*ovo neželjeno dejstvo je prijavljeno za terapijsku klasu ljekova
SSRI/SNRI (pogledati djelove 4.4 i 4.6).
c. Opis odabranih neželjenih reakcija
Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje: prijavljeni su
slučajevi suicidnih ideja ili suicidnog ponašanja u toku liječenja
fluoksetinom ili neposredno nakon prekida terapije (pogledati dio 4.4).
Frakture kostiju: rezultati epidemioloških studija, koje su sprovedene
kod pacijenata starosti od 50 godina ili starijih, su ukazali na povećan
rizik od fraktura kostiju kod pacijenata liječenih SSRI ili tricikličnim
antidepresivima.
Mehanizam koji dovodi do ovog rizika je nepoznat.
Simptomi obustave zapaženi kod prekida liječenja fluoksetinom:
Prekid terapije fluoksetinom često dovodi do simptoma obustave lijeka.
Najčešće reakcije su vrtoglavica, senzorni poremećaji (uključujući
parestezije), poremećaji spavanja (uključujući nesanicu i intenzivne
snove), astenija, agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje,
tremor i glavobolja. Generalno, ovi simptomi su blagi do umjereni po
intenzitetu i postepeno nestaju; međutim, kod nekih pacijenata mogu biti
teški i/ili prolongirani (pogledati dio 4.4). Zbog toga se savjetuje
postepeno smanjivanje doze kada liječenje više nije potrebno (pogledati
djelove 4.2 i 4.4).
d. Pedijatrijska populacija (pogledati djelove 4.4 i 5.1)
Neželjena dejstva zabilježena specifično u ovoj populaciji ili sa
drugačijom učestalošću nego kod odraslih opisana su u nastavku.
Učestalost ovih događaja se bazira na podacima iz kliničkih ispitivanja
kod pedijatrijske populacije (n=610).
Suicidno ponašanje (pokušaji samoubistva i suicidne misli) i hostilnost
(bijes, razdražljivost, agresija, agitiranost, pretjerana aktivnost),
manične reakcije, uključujući maniju i hipomaniju (bez prethodno
zabilježenih epizoda kod tih pacijenata) i epistaksa, češće su bili
prijavljeni i primijećeni u kliničkim ispitivanjima kod djece i
adolescenata koji su bili liječeni antidepresivima u poređenju sa onima
koji su dobijali placebo.
Izolovani slučajevi usporenog rasta su takođe prijavljeni u kliničkoj
praksi (pogledati dio 5.1).
U kliničkim ispitivanjima kod djec liječenje fluoksetinom je takođe bilo
povezano sa smanjenjem vrijednosti alkalne fosfataze u krvi.
Izolovani slučajevi neželjenih događaja koji ukazuju na potencijalno
odlaganje seksualnog sazrevanja ili seksualne disfunkcije su prijavljeni
u toku primjene ovog lijeka u pedijatrijskoj populaciji (pogledati dio
5.3).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Slučajevi predoziranja fluoksetinom obično imaju blagi tok. Simptomi
predoziranja uključuju mučninu, povraćanje, konvulzije, kardiovaskularne
poremećaje koji se kreću od asimptomatskih aritmija (uključujući nodalni
ritam i ventrikularne artimije) ili EKG promjene koje ukazuju na
produženje QTc intervala, do srčanog zastoja (uključujući veoma rijetke
slučajeve torsade de pointes), plućnu disfunkciju i poremećaje od strane
CNS-a koji se kreću od ekscitacije do kome. Smrtni slučajevi kao
posledica predoziranja fluoksetinom su izuzetno rijetki.
Terapija
Preporučuje se praćenje srčane funkcije i vitalnih znakova, zajedno sa
opštim simptomatskim i suportivnim merama. Specifični antidot ne
postoji.
Forsirana diureza, dijaliza, hemoperfuzija i zamjena krvi transfuzijom
najčešće ne dovode do željenih rezultata. Aktivni ugalj, koji se može
primijeniti sa sorbitolom, može biti jednako ili više efikasan od
izazivanja povraćanja ili lavaže želuca. Tokom terapije predoziranja,
neophodno je razmotriti mogućnost istovremenog predoziranja sa više
ljekova. Produžen ljekarski nadzor može biti neophodan kod pacijenata
koji su uzeli veće količine tricikličnog antidepresiva, a istovremeno
primaju ili su nedavno primali fluoksetin.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina
ATC kod: N06AB03
Mehanizam dejstva
Fluoksetin je selektivni inhibitor preuzimanja serotonina i to je
vjerovatno njegov glavni mehanizam dejstva. Fluoksetin praktično nema
afinitet prema drugim receptorima poput alfa₁, alfa₂ i
beta-adrenergičkih; serotoninskih, dopaminskih, histaminskih H₁,
muskarinskih i GABA receptora.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Velike depresivne epizode: Kod pacijenata sa velikim depresivnim
epizodama sprovedene su studije u kojima je ispitivan fluoksetin u
poređenju sa placebom i aktivnom kontrolom. Fluoksetin se pokazao
značajno efikasnijim od placeba na osnovu Hamiltonove skale za procjenu
depresije (HAM-D). U ovim studijama, fluoksetin je imao značajno veći
stepen kliničkog odgovora (definisano kao smanjenje HAM-D skora za 50%)
i remisije u poređenju sa placebom.
Odnos doze i odgovora: U studijama sa fiksnom dozom kod pacijenata sa
teškom depresijom, kriva doza-odgovor je zaravnjena, što ukazuje da
primjena većih doza od preporučenih ne doprinosi većoj efikasnosti.
Ipak, iz kliničkog iskustva je poznato da postepeno povećanje doze može
biti korisno kod nekih pacijenata.
Opsesivno-kompulzivni poremećaj: U kratkotrajnim studijama (kraćim od 24
nedjelje) fluoksetin se pokazao značajno efikasnijim od placeba.
Terapijski efekat je postignut dozom od 20 mg/dan, pri čemu su veće doze
(40 mg/dan ili 60 mg/dan) imale jači terapijski odgovor. U dugotrajnim
studijama (tri kratkotrajne studije sa produženom fazom i studija
prevencije relapsa), efikasnost nije dokazana.
Bulimija nervoza: U kratkotrajnim studijama (kraćim od 16 nedjelja) kod
ambulantno liječenih pacijenata koji su ispunjavali kriterijume
DSM-III-R za bulimiju nervozu, fluoksetin je u dozi 60 mg/dan bio
značajno efikasniji od placeba u pogledu smanjenja prekomjernog unošenja
i prisilnog pražnjenja želuca i crijeva. Međutim, na osnovu ovih studija
se ne može donijeti zaključak o dugotrajnoj efikasnosti.
Predmenstrualni disforični poremećaj: dvije placebo kontrolisane studije
su sprovedene kod pacijentkinja koje su po DSM-IV ispunjavale
dijagnostičke kriterijume za premenstrualni disforični poremećaj.
Pacijentkinje su uključivane u studiju ukoliko su imale dovoljno teške
simptome, koji su onemogućavali normalno socijalno i profesionalno
funkcionisanje, i odnose sa okolinom. Pacijentkinje koje su koristile
oralne kontraceptive su bile isključene iz studije. U prvoj studiji, u
kojoj je fluoksetin primjenjivan kontinuirano u toku 6 ciklusa u dozi od
20 mg/dan, zabilježeno je poboljšanje primarnih parametara efikasnosti
(iritabilnost, anksioznost i disforija).
U drugoj studiji, u kojoj je fluoksetin primijenjivan intermitentno u
lutealnoj fazi (20 mg/dan, 14 dana) u toku 3 ciklusa, zabilježeno je
poboljšanje primarnih parametara efikasnosti (Daily Record of Severity
of Problems score). Međutim, konačni zaključci o efikasnosti i dužini
liječenja se ne mogu donijeti na osnovu ovih studija.
Pedijatrijska populacija
Velike depresivne epizode: kod djece i adolescenata uzrasta 8 i više
godina su sprovedena klinička ispitivanja fluoksetina u poređenju sa
placebom. Fluoksetin je u dozi od 20 mg bio značajno efikasniji od
placeba u dvije kratkotrajne pivotal studije, na osnovu CDRS-R
(Childhood Depression Rating Scale – Revised) i CGI-I (Clinical Global
Impression of Improvement) skala. U obje studije, pacijenti su
ispunjavali kriterijume umjerenog do teškog depresivnog poremećaja
(DSM-III ili DSM-IV) u 3 različite procjene od strane dječjeg
psihijatra. Efikasnost fluoksetina u studijama može da zavisi od
uključivanja selektivne populacije pacijenata (oni koji se nijesu
spontano oporavili u toku 3-5 nedjelja i oni kod kojih je depresija
perzistirala uprkos pojačanoj pažnji). Postoje samo ograničeni podaci o
bezbjednosti primjene i efikasnosti poslije 9 nedjelja. Generalno,
efikasnost fluoksetina je bila umjerena. Klinički odgovor (definisan kao
sniženje CDRS-R skora za 30%) je bio statistički značajno veći u jednoj
od dvije pivotalne studije (58% za fluoksetin u odnosu na 32% za
placebo, p = 0,013; i 65% za fluoksetin u odnosu na 54% za placebo, p =
0,093). U ove dvije studije, prosječne apsolutne promjene CDRS-R skora
od početka do postizanja primarnog cilja studije su iznosile 20 za
fluoksetin u odnosu na 11 za placebo, p = 0,002; i 22 za fluoksetin u
odnosu na 15 za placebo, p < 0,001.
Dejstvo na rast, pogledati dio 4.4 i 4.8: nakon 19 nedjelja liječenja,
kod pedijatrijskih pacijenata na terapiji fluoksetinom je zabilježeno
smanjenje visine za oko 1,1 cm (p = 0,004) i i tjelesne mase za 1,1 kg
(p = 0,008) u odnosu na djecu u placebo grupi.
U retrospektivnoj opservacionoj kontrolisanoj studiji, nakon prosječnog
izlaganja fluoksetinu od 1,8 godina, nije zabilježena razlika u pogledu
visine i tjelesne mase pedijatrijskih pacijenata liječenih fluoksetinom
u odnosu na kontrolnu grupu (0,0 cm, p = 0,9673).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Fluoksetin se dobro resorbuje iz gastrointestinalnog trakta poslije
oralne primjene. Hrana ne utiče na bioraspoloživost lijeka.
Distribucija
Fluoksetin se u visokom procentu vezuje za proteine plazme (oko 95%) i
široko distribuira (volumen distribucije: 20-40 l/kg). Ravnotežne
koncentracije u plazmi se postižu posle nekoliko nedjelja. Ravnotežne
koncentracije posle dugotrajne primjene su slične koncentracijama nakon
4 do 5 nedjelja od primjene lijeka.
Metabolizam
Fluoksetin ima nelinearan farmakokinetski profil sa efektom prvog
prolaza kroz jetru. Maksimalne koncentracije u plazmi se postižu 6 do 8
sati poslije primjene. Fluoksetin se intenzivno metaboliše putem
polimorfnog enzimskog sistema CYP2D6. Fluoksetin se primarno metaboliše
u jetri procesom demetilacije do aktivnog metabolita norfluoksetina
(desmetilfluoksetina).
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije fluoksetina je 4 do 6 dana, a norfluoksetina 4
do 16 dana. Ovako duga poluvremena eliminacije su odgovorna za prisustvo
lijeka u krvi 5-6 nedjelja nakon prekida liječenja. Izlučivanje se
uglavnom odvija preko bubrega (oko 60%). Fluoksetin se izlučuje u
majčino mlijeko.
Posebne populacije pacijenata
Starije osobe
Farmakokinetski parametri nijesu promijenjeni kod starijih zdravih osoba
u odnosu na mlađe osobe.
Djeca i adolescenti
Srednja koncentracija fluoksetina kod djece je približno 2 puta veća od
one kod adolescenata, dok je srednja koncentracija norfluoksetina 1,5
puta veća. Ravnotežne koncentracije zavise od tjelesne mase i više su
kod djece sa manjom tjelesnom masom (pogledati dio 4.2). Kao i kod
odraslih, akumulacija fluoksetina i norfluoksetina je intenzivna nakon
višekratnih oralnih doza; ravnotežne koncentracije se postižu tokom 3-4
nedjelje primjene dnevne doze.
Insuficijencija jetre
U slučaju insuficijencije jetre (alkoholne ciroze), poluvrijeme
eliminacije fluoksetina i norfluoksetina se povećava na 7 odnosno 12
dana. Treba razmotriti primjenu manje doze ili ređe doziranje.
Insuficijencija bubrega
Poslije primjene pojedinačne doze fluoksetina kod pacijenata sa blagom,
umjerenom ili kompletnom (anurija) insuficijencijom bubrega,
farmakokinetički parametri se nijesu razlikovali u odnosu na zdrave
dobrovoljce. Međutim, nakon ponovljene primjene se može zabeležiti
povećanje ravnotežnog platoa koncentracije lijeka u plazmi.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studije u uslovima in vitro i na životinjama nisu pokazale kancerogeni
ili mutageni potencijal fluoksetina.
Ispitivanja na odraslim životinjama
U studijama reproduktivne toksičnosti koje su bile sprovedene na dvije
generacije pacova, fluoksetin nije izazvao neželjene efekte na parenje
ili fertilitet pacova, nije pokazao teratogenost i nije uticao na rast,
razvoj i reproduktivni potencijal potomstva. Koncentracije unijetog
lijeka su bile približno ekvivalentne dozama fluoksetina od 1,5 mg/kg,
3,9 mg/kg i 9,7 mg/kg. Kod mužjaka miševa kojima je sa hranom,
fluoksetin primjenjivan svakodnevno tokom 3 mjeseca u dozi približno
ekvivalentnoj 31 mg/kg, zabilježeno je smanjenje testisa i
hipospermatogeneza. Međutim, ove doze premašuju maksimalne podnošljive
doze (MTD), s obzirom da su zabilježeni značajni znaci toksičnosti.
Ispitivanja na mladuncima životinja
U juvenilnim toksikološkim studijama na CD pacovima u kojima je bila
primijenjena doza od 30 mg/kg/dan fluoksetin hidrohlorida u postnatalnom
periodu od 21. do 90. dana, zabilježena je ireverzibilna testikularna
degeneracija i nekroza, epididimalna epitelna vakuolizacija, nezrelost i
neaktivnost ženskog reproduktivnog trakta i smanjena fertilnost. Kod
mužjaka (10 do 30 mg/kg/dan) i ženki (30 mg/kg/dan) je zabilježeno
kašnjenje u seksualnom sazrevanju. Značaj ovih nalaza kod ljudi je
nepoznat. Kod pacova kojima je primijenjivana doza od 30 mg/kg,
zabilježeno je smanjene dužine femura u odnosu na kontrolnu grupu, kao i
degeneracija skeletnih mišića, nekroza i regeneracija. Pri dozi od 10
mg/kg/dan, koncentracija lijeka i aktivnog metabolita u plazmi životinja
je bio 0,8 do 8,8 puta (fluoksetin) i 3,6 do 23,2 puta (norfluoksetin)
veći u odnosu na uobičajene koncentracije u plazmi kod pedijatrijskih
pacijenata. Pri dozi od 3 mg/kg/dan koncentracija lijeka i aktivnog
metabolita u plazmi životinja je bio 0,04 do 0,5 puta (fluoksetin) i 0,3
do 2,1 puta (norfluoksetin) veći u odnosu na uobičajene koncentracije u
plazmi kod pedijatrijskih pacijenata.
Ispitivanja na mladuncima miševa su pokazala da inhibicija serotoninskog
transportera sprečava adekvatno stvaranje koštane mase. Ovaj nalaz
podržava i klinički nalaz. Reverezibilnost ovog procesa nije utvrđena.
Druga studija na juvenilnim miševima (tretiranih u postnatalnom periodu
od 4. do 21. dana) pokazala je da inhibicija serotoninskih transportera
ima dugotrajan efekt na ponašanje miševa. Nema podataka da li je ovaj
efekat reverzibilan. Klinički značaj ovog nalaza nije utvrđen.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Celuloza, mikrokristalna, silikonizovana
Skrob, preželatinizovan
Magnezijum stearat
Blue lack (E 132, C.I. 73015).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju, radi
zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC-Al blister koji sadrži 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži tri
blistera (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm Ad Vršac Poslovna jedinica Podgorica
8 marta 55A, Podgorica,Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/13/251 - 1265
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
29.05.2013. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine