Flufetan uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Flufetan, 50 mikrograma/doza + 137 mikrograma/doza, sprej za nos,
suspenzija
INN: flutikazon, azelastin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan gram suspenzije sadrži 365 mikrograma flutikazon propionata i 1000
mikrograma azelastin hidrohlorida.
Jedna doza oslobođenog spreja (0,14 g) sadrži 50 mikrograma flutikazon
propionata i 137 mikrograma azelastin hidrohlorida, što odgovara 125
mikrograma azelastina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna doza oslobođenog spreja (0,14 g) sadrži 0,014 mg benzalkonijum
hlorida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Sprej za nos, suspenzija.
Homogena suspenzija, bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Ublažavanje simptoma umjerenog do teškog sezonskog i cjelogodišnjeg
alergijskog rinitisa, kada monoterapija intranazalnim antihistaminikom
ili glukokortikoidom nije dovoljno efikasna.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Za postizanje punog terapijskog efekta neophodna je redovna upotreba
lijeka.
Izbjegavati kontakt lijeka sa očima.
Odrasli i adolescenti (uzrasta 12 godina i stariji)
Jedna doza spreja u svaku nozdrvu dva puta dnevno (ujutru i uveče).
Djeca mlađa od 12 godina
Primjena lijeka Flufetan se ne preporučuje kod djece mlađe od 12 godina,
pošto bezbjednost i efikasnost lijeka nijesu ustanovljeni u ovoj
populaciji.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze u ovoj populaciji.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre i bubrega
Nema podataka o primjeni kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i
jetre.
Trajanje terapije
Flufetan sprej za nos je pogodan za dugotrajnu upotrebu.
Trajanje terapije treba da bude u skladu sa periodom izloženosti
alergenu.
Način primjene
Flufetan sprej za nos je namijenjen samo za nazalnu upotrebu.
Uputstvo za upotrebu
Priprema spreja
Prije upotrebe bočicu promućkati približno 5 sekundi blagim okretanjem
gore-dolje, pa ukloniti zaštitni poklopac. Prije prve upotrebe, Flufetan
sprej za nos treba pripremiti pritiskanjem pumpice nadolje i
oslobađanjem sadržaja spreja 6 puta. Ukoliko Flufetan sprej za nos nije
korišćen duže od 7 dana, potrebno je ponovno aktiviranje pritiskom
pumpice nadolje i oslobađanjem jedne doze.
Upotreba spreja
Prije upotrebe bočicu promućkati približno 5 sekundi blagim okretanjem
gore-dolje, pa ukloniti zaštitni poklopac. Izduvati nos, pa primijeniti
po jednu dozu spreja u svaku nozdrvu, držeći glavu nagnutu nadolje.
Nakon upotrebe, obrisati vrh bočice i vratiti zaštitni poklopac.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
lijeka navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Tokom postmarketinškog praćenja, zabilježeni su slučajevi klinički
značajnih interakcija kod pacijenata koji su primali flutikazon
propionat i ritonavir, koje su za rezultat imale sistemske efekte
kortikosteroida, uključujući Kušingov sindrom i adrenalnu supresiju.
Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu flutikazon propionata i
ritonavira, osim kada potencijalna korist po pacijenta premašuje rizik
od sistemskih neželjenih efekata kortikosteroida (pogledati dio 4.5).
Mogu se javiti sistemski efekti nakon primjene nazalnih kortikosteroida,
naročito kada se primjenjuju u visokim dozama tokom dužeg vremenskog
perioda. Ovi efekti se javljaju mnogo rjeđe nego kod oralne primjene i
mogu da variraju među pacijentima i različitim formulacijama
kortikosteroida. Potencijalni sistemski efekti obuhvataju Kušingov
sindrom, karakteristike Kušingovog sindroma, adrenalnu supresiju, zastoj
rasta kod djece i adolescenata, kataraktu, glaukom i, rjeđe, spektar
psiholoških i bihejvioralnih efekata, uključujući psihotomotrnu
hiperaktivnost, poremećaje sna, anksioznost, depresiju ili agresiju
(naročito kod djece).
Flufetan, sprej za nos podliježe intenzivnom metabolizmu prvog prolaza,
pa je vjerovatno da će, kod pacijenata sa teškim oboljenjem jetre,
sistemska izloženost intranazalno primijenjenom flutikazon propionatu
biti povećana. Ovo može dovesti do veće učestalosti sistemskih
neželjenih efekata. Potreban je oprez pri liječenju ovih pacijenata.
Primjena intranazalnih kortikosteroida u dozama većim od preporučenih
može dovesti do klinički značajne adrenalne supresije. Ako postoje
dokazi u korist primjene doza većih od preporučenih, treba razmotriti
dodatnu primjenu sistemskog kortikosteroida u periodima stresa ili
elektivnog hirurškog zahvata.
Uopšteno, doza intranazalnih formulacija flutikazona treba da bude
najmanja doza kojom se održava efektivna kontrola simptoma rinitisa.
Nije ispitana primjena doza većih od preporučenih kombinacije azelastin
hidrohlorid/flutikazon propionat (pogledati dio 4.2). Kao i kod ostalih
intranazalnih kortikosteroida, treba razmotriti ukupnu sistemsku
izloženost kortikosteroidima u slučajevima kada se istovremeno propisuju
drugi oblici terapije kortikosteroidima.
Zabilježen je zastoj rasta kod djece koja su primala nazalne
kortikosteroide u odobrenim dozama. Pošto je rast prisutan i kod
adolescenata, preporučuje se redovno praćenje rasta adolescenata na
dugoročnoj terapiji nazalnim kortikosteroidima. Ako se primijeti usporen
rast, terapiju treba preispitati, u cilju smanjenja doze nazalnih
kortikosteroida, na najnižu dozu kojom se održava efektivna kontrola
simptoma, ukoliko je to moguće.
Prijavljeni su poremećaji vida prilikom sistemske i topikalne primjene
kortikosteroida. Pacijente kod kojih se jave zamućen vid ili drugi
poremećaji vida, treba uputiti oftalmologu radi procjene mogućih
uzročnika ovih simptoma, a koji uključuju kataraktu, glaukom ili rijetke
bolesti poput centralne serozne horioretinopatije (CSCR, engl. central
serous chorioretinopathy), koje su zabilježene nakon primjene sistemskih
i topikalnih kortikosteroida. Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata
sa promjenama vida ili sa istorijom povećanog intraokularnog pritiska,
glaukoma i/ili katarakte.
Ukoliko se sumnja na narušenu funkciju nadbubrega, potreban je oprez pri
prebacivanju pacijenata sa sistemske terapije kortikosteroidima na lijek
Flufetan, sprej za nos.
Kod pacijenata koji boluju od tuberkuloze, bilo koje neliječene
infekcije, ili su nedavno imali hiruršku intervenciju ili povredu nosa
ili usta, treba procijeniti odnos koristi i rizika terapije lijekom
Flufetan, sprej za nos.
Infekcije sluznice nosa treba liječiti odgovarajućom antibakterijskom
ili antigljivičnom terapijom, ali one nijesu kontraindikacija za
primjenu lijeka Flufetan, sprej za nos.
Ekscipijensi
Jedna doza oslobođenog spreja sadrži 0,014 mg benzalkonijum hlorida.
Dugotrajna upotreba može prouzrokovati edem sluznice nosa.
Jedna doza oslobođenog spreja sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg),
odnosno suštinski je ,,bez natrijuma’’.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Flutikazon propionat
U uobičajenim okolnostima, nakon intranazalne primjene se postižu niske
plazma koncentracije flutikazon propionata, usljed intentzivnog
metabolizma prvog prolaza i visokog sistemskog klirensa posredovanog
citohromom P450 3A4 u crijevima i jetri. Stoga nijesu vjerovatne
klinički značajne interakcije flutikazon propionata sa drugim ljekovima.
Studija interakcije ljekova kod zdravih dobrovoljaca je pokazala da
ritonavir (visokopotentni inhibitor citohrom P450 3A4) može značajno da
poveća plazma koncentracije flutikazon propionata i dovede do značajnog
smanjenja koncentracija kortizola u serumu. Tokom postmarketinške
primjene, zabilježeni su slučajevi klinički značajnih interakcija kod
pacijenata koji su koristili intranazalni ili inhalacioni flutikazon
propionat i ritonavir, koje su za rezultat imale sistemske efekte
kortikosteroida. Takođe se očekuje da će istovremena primjena drugih
CYP3A4 inhibitora, uključujući ljekove koji sadrže kobicistat, dovesti
do povećanog rizika od sistemskih neželjenih efekata. Ovu kombinovanu
terapiju treba izbjegavati, osim kada korist nadmašuje rizik od
sistemskih neželjenih efekata kortikosteroida. U tom slučaju je potrebno
praćenje pacijenata, u cilju detekcije sistemskih neželjenih efekata
kortikosteroida.
Studije su pokazale da drugi inhibitori CYP3A4 dovode do zanemarljivog
(eritromicin) ili blagog (ketokonazol) povećanja sistemske izloženosti
flutikazon propionatu, bez značajnog smanjenja koncentracije kortizola u
serumu. Ipak, savjetuje se oprez prilikom istovremene primjene potentnih
inhibitora CYP3A4 (npr. ketokonazol), pošto može doći do povećane
sistemske izloženosti flutikazon propionatu.
Azelastin hidrohlorid
Nijesu sprovedene specifične studije interakcije sa nazalnim sprejom
azelastin hidrohlorida. Postoje studije interakcije sa visokim oralnim
dozama. Međutim, one nijesu od značaja za azelastin sprej za nos, pošto
preporučene doze za nazalnu primjenu dovode do značajno niže sistemske
izloženosti. Ipak, savjetuje se oprez kada se azelastin hidrohlorid
primjenjuje kod pacijenata koji istovremeno koriste sedative ili ljekove
koji djeluju na centralni nervni sistem, jer sedativno dejstvo može biti
pojačano. Alkohol takođe može pojačati ovaj efekat (pogledati dio 4.7).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Podaci vezani za efekte lijeka na plodnost su ograničeni (pogledati dio
5.3).
Trudnoća
Podaci o primjeni azelastin hidrohlorida i flutikazon propionata kod
trudnica su ograničeni, ili nedostaju. Stoga, lijek Flufetan, sprej za
nos u trudnoći treba koristiti samo ako očekivana korist od primjene
prevazilazi moguće rizike za fetus (pogledati dio 5.3).
Dojenje
Nije poznato da li se nazalno primijenjen azelastin hidrohlorid,
flutikazon propionat ili njihovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.
Lijek Flufetan, sprej za nos se može koristiti tokom laktacije samo ako
očekivana korist od primjene lijeka prevazilazi moguće rizike po
novorođenče/odojče (pogledati dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Flufetan, sprej za nos ima slab uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
U pojedinačnim slučajevima, mogu se javiti umor, iscrpljenost,
vrtoglavica ili osjećaj slabosti, koji takođe mogu biti posljedica
bolesti. U ovim slučajevima, sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama može biti smanjena. Alkohol može pojačati ovo dejstvo.
4.8. Neželjena dejstva
Nakon primjene lijeka Flufetan, sprej za nos, često se javlja disguzija,
specifičan neprijatan ukus supstance koja se primjenjuje (često usljed
nepravilnog načina primjene, odnosno pretjeranog naginjanja glave unazad
tokom primjene lijeka).
Neželjena dejstva su navedena prema sistemima organa i učestalosti.
Učestalost je definisana kao:
Veoma česta (≥ 1/10)
Česta (≥ 1/100 do < 1/10)
Povremena (≥ 1/1000 do < 1/100)
Rijetka (≥ 1/10000 do < 1/1000)
Veoma rijetka (< 1/10000)
Nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| Učestalost | Veoma | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| | često | | | | | |
| Klasa sistema | | | | | | |
| organa | | | | | | |
+:==================:+===========+=============+==============+=========+:================:+===========+
| Poremećaji imunog | | | | | Preosjetljivost, | |
| sistema | | | | | uključujući | |
| | | | | | anafilaktičke | |
| | | | | | reakcije, | |
| | | | | | angioedem (edem | |
| | | | | | lica ili jezika | |
| | | | | | i osip po koži), | |
| | | | | | bronhospazam | |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja, | | | Vrtoglavica, | |
| sistema | | disguzija | | | somnolencija | |
| | | (neprijatan | | | (pospanost) | |
| | | ukus), | | | | |
| | | neprijatan | | | | |
| | | miris | | | | |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| Poremećaji oka^(*) | | | | | Glaukom, povećan | Zamućen |
| | | | | | intraokularni | vid |
| | | | | | pritisak, | (vidjeti |
| | | | | | katarakta | takođe |
| | | | | | | dio 4.4) |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| Respiratorni, | Epistaksa | | Nazalna | | Perforacija | Nazalni |
| torakalni i | | | nelagodnost | | nazalnog | ulkusi |
| medijastinalni | | | (uključujući | | septuma^(**), | |
| poremećaji | | | iritaciju, | | erozija | |
| | | | peckanje i | | sluzokože | |
| | | | svrab nosa), | | | |
| | | | kijanje, | | | |
| | | | suvoća | | | |
| | | | nazalne | | | |
| | | | sluznice, | | | |
| | | | kašalj, suvo | | | |
| | | | grlo, | | | |
| | | | iritacija | | | |
| | | | grla | | | |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| Gastrointestinalni | | | | Suva | Mučnina | |
| poremećaji | | | | usta | | |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| Poremećaji kože i | | | | | Osip, svrab, | |
| potkožnog tkiva | | | | | urtikarija | |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| Opšti poremećaji i | | | | | Umor (zamor, | |
| reakcije na mjestu | | | | | iscrpljenost), | |
| primjene | | | | | osjećaj slabosti | |
| | | | | | (pogledati dio | |
| | | | | | 4.7) | |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
^(*) Veoma mali broj spontanih prijava je zabilježen nakon produžene
terapije intranazalnim flutikazon propionatom.
^(**) Prijavljena je perforacija nazalnog septuma nakon primjene
intranazalnih kortikosteroida.
Mogu se javiti sistemski efekti nakon primjene određenih nazalnih
kortikosteroida, naročito kada se primjenjuju u visokim dozama tokom
dužeg vremenskog perioda (pogledati dio 4.4).
Prijavljeni su slučajevi zastoja rasta kod djece koja su primala nazalne
kortikosteroide. Retardacija rasta se može javiti i kod adolescenata
(pogledati dio 4.4).
U rijetkim slučajevima je zabilježena osteoporoza, prilikom dugotrajne
terapije glukokortikoidima.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Ne očekuje se predoziranje lijekom prilikom nazalne primjene.
Nema podataka o efektima akutnog ili hroničnog predoziranja
intranazalnim flutikazon propionatom kod pacijenata.
Intranazalna primjena 2 mg flutikazon propionata (doza 10 puta veća od
preporučene) dva puta dnevno tokom 7 dana kod zdravih dobrovoljaca nije
ispoljila efekat na funkciju osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna
žlijezda.
Primjena doza većih od preporučenih tokom dužeg vremenskog perioda može
dovesti do privremene supresije funkcije nadbubrega.
Kod ovih pacijenata, terapiju lijekom Flufetan, sprej za nos treba
nastaviti u dozi dovoljnoj za kontrolu simptoma; funkcija nadbubrega će
se oporaviti za nekoliko dana, što se može potvrditi mjerenjem
koncentracije kortizola u plazmi.
U slučaju predoziranja nakon slučajne oralne primjene, mogu se očekivati
poremećaji centralnog nervnog sistema (uključujući pospanost, konfuziju,
komu, tahikardiju i hipotenziju) izazvani azelastin hidrohloridom, na
osnovu rezultata eksperimenata na životinjama.
Liječenje ovih poremećaja treba da bude simptomatsko. Zavisno od
količine progutane supstance, preporučuje se gastrična lavaža. Nema
specifičnog antidota.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Dekongestivi i ostali nazalni preparati za
lokalnu primjenu, kortikosteroidi
ATC kod: R01AD58
Mehanizam dejstva
Lijek Flufetan, sprej za nos sadrži azelastin hidrohlorid i flutikazon
propionat, koji imaju različit mehanizam dejstva i pokazuju
sinergistički efekat na poboljšanje simptoma alergijskog rinitisa i
rinokonjunktivitisa.
Flutikazon propionat
Flutikazon je sintetski trifluorinisan kortikosteroid koji posjeduje
veoma visok afinitet za glukokortikoidne receptore i ima snažno
antiinflamatorno dejstvo, npr. u testovima vezivanja za receptor i
ekspresije gena na kloniranim humanim glukokortikoidnim receptorima se
pokazao 3-5 puta potentnijim od deksametazona.
Azelastin hidrohlorid
Azelastin, derivat ftalazinona, spada u potentne, dugodjelujuće
antialergijske ljekove sa selektivnim H₁ antagonističkim dejstvom,
antiinflamatornim i svojstvima stabilizacije mastocita. Podaci iz in
vivo (pretkliničkih) i in vitro studija ukazuju da azelastin inhibira
sintezu ili oslobađanje hemijskih medijatora uključenih u ranu i kasnu
fazu alergijske reakcije, npr. leukotriena, histamina, faktora
aktivacije trombocita (PAF) i serotonina.
Olakšanje nazalnih simptoma alergije se postiže unutar 15 minuta od
primjene.
Flutikazon/azelastin sprej za nos
U 4 kliničke studije sprovedene na odraslim pacijentima i adolescentima
sa alergijskim rinitisom, primjena jedne doze flutikazon/azelastin
spreja za nos u svaku nozdrvu dva puta dnevno je dovela do značajnog
poboljšanja nazalnih simptoma (rinoreje, nazalne kongestije, kijanja i
svraba nosa) u poređenju sa placebom i azelastin hidrohloridom, odnosno
flutikazon propionatom primijenjenim u monoterapiji. Značajno su se
poboljšali okularni simptomi (svrab, suzenje i crvenilo očiju), kao i
kvalitet života pacijenta povezan sa bolešću (Upitnik o kvalitetu života
povezanim sa rinokonjunktivitisom, engl. Rhinoconjunctivitis Quality of
Life Questionnaire - RQLQ) u sve 4 studije.
U poređenju sa komercijalno dostupnim flutikazon propionat sprejom za
nos, primjenom flutikazon propionat/ azelastin hidrohlorid spreja za nos
je znatno ranije (3 dana i više) postignuto značajno poboljšanje
simptoma (50% redukcija težine nazalnih simptoma). Superiorni efekat
flutikazon propionat/ azelastin hidrohlorid spreja za nos u poređenju sa
flutikazon propionat nazalnim sprejom se održao tokom jednogodišnje
studije kod pacijenata sa hroničnim perzistentnim alergijskim rinitisom
i nealergijskim/vazomotornim rinitisom.
U studiji izlaganja polenu ambrozije, prvo statistički značajno
olakšanje nazalnih simptoma je zabilježeno 5 minuta nakon primjene
flutikazon propionat/azelastin hidrohlorid spreja za nos (u poređenju sa
placebom). Petnaest minuta nakon primjene flutikazon propionat/azelastin
hidrohlorid spreja za nos, 60% pacijenata je prijavilo klinički značajno
smanjenje simptoma od najmanje 30%.
5.2. Farmakokinetički podaci
Apsorpcija
Nakon intranazalne primjene dvije doze flutikazon propionat/azelastin
hidrohlorid spreja po nozdrvi (548 mcg azelastin hidrohlorida i 200 mcg
flutikazona), srednja vrijednost (± standardna devijacija) maksimalne
koncentracije u plazmi (C_(max)) je iznosila 194.5 ± 74.4 pg/ml za
azelastin i 10.3 ± 3.9 pg/ml za flutikazon propionat, dok je srednja
vrijednost ukupne izloženosti (PIK) bila 4217 ± 2618 pg/ml^(*) za
azelastin, odnosno 97.7 ± 43.1 pg/ml^(*) za flutikazon propionat.
Srednja vrijednost vremena potrebnog za dostizanje maksimalnih
koncentracija u plazmi (t_(max)) nakon primjene pojedinačne doze je
iznosila 0.5 sati za azelastin, odnosno 1 sat za flutikazon propionat.
Sistemska izloženost flutikazonu nakon primjene flutikazon
propionat/azelastin hidrohlorid spreja za nos je približno 50% veća u
odnosu na komercijalno dostupni nazalni sprej flutikazona. Sistemska
izloženost azelastinu je ekvivalentna komercijalno dostupnom spreju za
nos azelastina. Nije zabilježena farmakokinetička interakcija između
flutikazon propionata i azelastin hidrohlorida.
Distribucija
Flutikazon propionat ima veliki volumen distribucije u stanju ravnoteže
(približno 318 litara). Vezivanje za proteine plazme je 91%.
Volumen distribucije azelastina je visok, što ukazuje na distribuciju
prevashodno u periferno tkivo. Procenat vezivanja za proteine iznosi
80-90%. Dodatno, oba lijeka imaju veliku terapijsku širinu. Stoga se ne
očekuju reakcije usljed istiskivanja lijeka sa mjesta vezivanja za
proteine plazme.
Biotransformacija
Flutikazon propionat se brzo uklanja iz sistemske cirkulacije,
prevashodno metabolizmom u jetri do neaktivnog metabolita karboksilne
kiseline, posredstvom CYP3A4. Progutani flutikazon propionat takođe
podliježe značajnom metabolizmu prvog prolaza. Azelastin se metaboliše
do N-demetilazelastina putem različitih CYP izoenzima, uglavnom CYP3A4,
CYP2D6 i CYP2C19.
Eliminacija
Brzina eliminacije intravenski primijenjenog flutikazon propionata je
linearna u rasponu doza 250-1000 mikrograma i odlikuje se visokim
klirensom iz plazme (Cl=1.1 L/min). Maksimalne koncentracije u plazmi se
smanjuju približno 98% unutar 3-4 sata i niske plazma koncentracije se
detektuju nakon terminalnog poluvremena eliminacije od 7.8 sati. Renalni
klirens flutikazon propionata je zanemarljiv (<0.2%) i manje od 5% se
izlučuje u formi metabolita karboksilne kiseline. Glavni put eliminacije
je ekskrecija flutikazon propionata i njegovih metabolita putem žuči.
Poluvrijeme eliminacije iz plazme, nakon primijenjene pojedinačne doze
azelastina, iznosi približno 20-25 sati za azelastin i oko 45 sati za
farmakološki aktivan metabolit N-demetilazelastin. Ekskrecija je
dominantno putem fecesa. Produženo prisustvo male količine lijeka u
fecesu ukazuje na moguće enterohepatično kruženje lijeka.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Flutikazon propionat
Nalazi opštih toksikoloških studija su slični nalazima zabilježenim za
druge glukokortikoide i rezultat su prekomjerne farmakološke aktivnosti.
Malo je vjerovatno da su ovi nalazi od značaja za ljude, imajući u vidu
preporučene doze za nazalnu primjenu koje karakteriše minimalna
sistemska izloženost. U konvencionalnim genotoksičnim ispitivanjima
nijesu zabilježeni genotoksični efekti flutikazon propionata. Dodatno, u
dvogodišnjim studijama inhalacione primjene kod pacova i miševa, nije
zabilježena povećana učestalost tumora povezanih sa terapijom.
U studijama na životinjama je pokazano da glukokortikoidi dovode do
kongenitalnih malformacija, uključujući rascjep nepca i usporen
intrauterini rast. Ovo se takođe ne smatra značajnim za ljude, pošto
preporučene doze za nazalnu primjenu dovode do minimalne sistemske
izloženosti (pogledati dio 5.2).
Azelastin hidrohlorid
Azelastin hidrohlorid nije pokazao potencijal izazivanja senzibilizacije
kod zamoraca. Azelastin nije ispoljio genotoksični potencijal u seriji
in vitro i in vivo ispitivanja, niti karcinogeni potencijal kod pacova i
miševa. Kod mužjaka i ženki pacova, azelastin, primijenjen oralno u
dozama većim od 3 mg/kg/dan, je doveo do dozno-zavisnog smanjenja
indeksa plodnosti; tokom studija hronične toksičnosti nijesu zabilježene
promjene u reproduktivnim organima mužjaka i ženki povezane sa primjenom
lijeka, ali su se, pri primjeni doza koje su toksične po majku,
ispoljili embriotoksični i teratogeni efekti kod miševa, pacova i kunića
(na primjer, zabilježene su malformacije skeleta kod miševa i pacova pri
primjeni doze od 68.6 mg/kg/dan).
Flutikazon propionat/azelastin hidrohlorid sprej za nos
Studije intranazalne toksičnosti ponovljenih doza flutikazon
propionat/azelastin hidrohlorid spreja za nos kod pacova u trajanju od
90 dana i kod pasa u trajanju od 14 dana, nijesu pokazale dodatne
neželjene efekte u poređenju sa pojedinačnim komponentama.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Glicerol;
Celuloza, mikrokristalna i karmeloza natrijum;
Dinatrijum edetat;
Polisorbat 80;
Benzalkonijum hlorid;
Feniletil alkohol;
Voda, prečišćena.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe lijeka prije prvog otvaranja: 2 godine.
Rok upotrebe lijeka nakon prvog otvaranja: 6 mjeseci.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Ne čuvati u frižideru niti zamrzavati.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je staklena bočica smeđe boje, zapremine 25
ml, (hidrolitičke otpornosti I) sa sprej pumpom, nazalnim aplikatorom od
polipropilena i zaštitnom kapicom, koja sadrži 23 g (najmanje 120 doza)
suspenzije.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga
uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o.,
Svetozara Markovića 46, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/5923 – 3155
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
08.11.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Flufetan, 50 mikrograma/doza + 137 mikrograma/doza, sprej za nos,
suspenzija
INN: flutikazon, azelastin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan gram suspenzije sadrži 365 mikrograma flutikazon propionata i 1000
mikrograma azelastin hidrohlorida.
Jedna doza oslobođenog spreja (0,14 g) sadrži 50 mikrograma flutikazon
propionata i 137 mikrograma azelastin hidrohlorida, što odgovara 125
mikrograma azelastina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna doza oslobođenog spreja (0,14 g) sadrži 0,014 mg benzalkonijum
hlorida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Sprej za nos, suspenzija.
Homogena suspenzija, bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Ublažavanje simptoma umjerenog do teškog sezonskog i cjelogodišnjeg
alergijskog rinitisa, kada monoterapija intranazalnim antihistaminikom
ili glukokortikoidom nije dovoljno efikasna.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Za postizanje punog terapijskog efekta neophodna je redovna upotreba
lijeka.
Izbjegavati kontakt lijeka sa očima.
Odrasli i adolescenti (uzrasta 12 godina i stariji)
Jedna doza spreja u svaku nozdrvu dva puta dnevno (ujutru i uveče).
Djeca mlađa od 12 godina
Primjena lijeka Flufetan se ne preporučuje kod djece mlađe od 12 godina,
pošto bezbjednost i efikasnost lijeka nijesu ustanovljeni u ovoj
populaciji.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze u ovoj populaciji.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre i bubrega
Nema podataka o primjeni kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i
jetre.
Trajanje terapije
Flufetan sprej za nos je pogodan za dugotrajnu upotrebu.
Trajanje terapije treba da bude u skladu sa periodom izloženosti
alergenu.
Način primjene
Flufetan sprej za nos je namijenjen samo za nazalnu upotrebu.
Uputstvo za upotrebu
Priprema spreja
Prije upotrebe bočicu promućkati približno 5 sekundi blagim okretanjem
gore-dolje, pa ukloniti zaštitni poklopac. Prije prve upotrebe, Flufetan
sprej za nos treba pripremiti pritiskanjem pumpice nadolje i
oslobađanjem sadržaja spreja 6 puta. Ukoliko Flufetan sprej za nos nije
korišćen duže od 7 dana, potrebno je ponovno aktiviranje pritiskom
pumpice nadolje i oslobađanjem jedne doze.
Upotreba spreja
Prije upotrebe bočicu promućkati približno 5 sekundi blagim okretanjem
gore-dolje, pa ukloniti zaštitni poklopac. Izduvati nos, pa primijeniti
po jednu dozu spreja u svaku nozdrvu, držeći glavu nagnutu nadolje.
Nakon upotrebe, obrisati vrh bočice i vratiti zaštitni poklopac.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
lijeka navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Tokom postmarketinškog praćenja, zabilježeni su slučajevi klinički
značajnih interakcija kod pacijenata koji su primali flutikazon
propionat i ritonavir, koje su za rezultat imale sistemske efekte
kortikosteroida, uključujući Kušingov sindrom i adrenalnu supresiju.
Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu flutikazon propionata i
ritonavira, osim kada potencijalna korist po pacijenta premašuje rizik
od sistemskih neželjenih efekata kortikosteroida (pogledati dio 4.5).
Mogu se javiti sistemski efekti nakon primjene nazalnih kortikosteroida,
naročito kada se primjenjuju u visokim dozama tokom dužeg vremenskog
perioda. Ovi efekti se javljaju mnogo rjeđe nego kod oralne primjene i
mogu da variraju među pacijentima i različitim formulacijama
kortikosteroida. Potencijalni sistemski efekti obuhvataju Kušingov
sindrom, karakteristike Kušingovog sindroma, adrenalnu supresiju, zastoj
rasta kod djece i adolescenata, kataraktu, glaukom i, rjeđe, spektar
psiholoških i bihejvioralnih efekata, uključujući psihotomotrnu
hiperaktivnost, poremećaje sna, anksioznost, depresiju ili agresiju
(naročito kod djece).
Flufetan, sprej za nos podliježe intenzivnom metabolizmu prvog prolaza,
pa je vjerovatno da će, kod pacijenata sa teškim oboljenjem jetre,
sistemska izloženost intranazalno primijenjenom flutikazon propionatu
biti povećana. Ovo može dovesti do veće učestalosti sistemskih
neželjenih efekata. Potreban je oprez pri liječenju ovih pacijenata.
Primjena intranazalnih kortikosteroida u dozama većim od preporučenih
može dovesti do klinički značajne adrenalne supresije. Ako postoje
dokazi u korist primjene doza većih od preporučenih, treba razmotriti
dodatnu primjenu sistemskog kortikosteroida u periodima stresa ili
elektivnog hirurškog zahvata.
Uopšteno, doza intranazalnih formulacija flutikazona treba da bude
najmanja doza kojom se održava efektivna kontrola simptoma rinitisa.
Nije ispitana primjena doza većih od preporučenih kombinacije azelastin
hidrohlorid/flutikazon propionat (pogledati dio 4.2). Kao i kod ostalih
intranazalnih kortikosteroida, treba razmotriti ukupnu sistemsku
izloženost kortikosteroidima u slučajevima kada se istovremeno propisuju
drugi oblici terapije kortikosteroidima.
Zabilježen je zastoj rasta kod djece koja su primala nazalne
kortikosteroide u odobrenim dozama. Pošto je rast prisutan i kod
adolescenata, preporučuje se redovno praćenje rasta adolescenata na
dugoročnoj terapiji nazalnim kortikosteroidima. Ako se primijeti usporen
rast, terapiju treba preispitati, u cilju smanjenja doze nazalnih
kortikosteroida, na najnižu dozu kojom se održava efektivna kontrola
simptoma, ukoliko je to moguće.
Prijavljeni su poremećaji vida prilikom sistemske i topikalne primjene
kortikosteroida. Pacijente kod kojih se jave zamućen vid ili drugi
poremećaji vida, treba uputiti oftalmologu radi procjene mogućih
uzročnika ovih simptoma, a koji uključuju kataraktu, glaukom ili rijetke
bolesti poput centralne serozne horioretinopatije (CSCR, engl. central
serous chorioretinopathy), koje su zabilježene nakon primjene sistemskih
i topikalnih kortikosteroida. Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata
sa promjenama vida ili sa istorijom povećanog intraokularnog pritiska,
glaukoma i/ili katarakte.
Ukoliko se sumnja na narušenu funkciju nadbubrega, potreban je oprez pri
prebacivanju pacijenata sa sistemske terapije kortikosteroidima na lijek
Flufetan, sprej za nos.
Kod pacijenata koji boluju od tuberkuloze, bilo koje neliječene
infekcije, ili su nedavno imali hiruršku intervenciju ili povredu nosa
ili usta, treba procijeniti odnos koristi i rizika terapije lijekom
Flufetan, sprej za nos.
Infekcije sluznice nosa treba liječiti odgovarajućom antibakterijskom
ili antigljivičnom terapijom, ali one nijesu kontraindikacija za
primjenu lijeka Flufetan, sprej za nos.
Ekscipijensi
Jedna doza oslobođenog spreja sadrži 0,014 mg benzalkonijum hlorida.
Dugotrajna upotreba može prouzrokovati edem sluznice nosa.
Jedna doza oslobođenog spreja sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg),
odnosno suštinski je ,,bez natrijuma’’.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Flutikazon propionat
U uobičajenim okolnostima, nakon intranazalne primjene se postižu niske
plazma koncentracije flutikazon propionata, usljed intentzivnog
metabolizma prvog prolaza i visokog sistemskog klirensa posredovanog
citohromom P450 3A4 u crijevima i jetri. Stoga nijesu vjerovatne
klinički značajne interakcije flutikazon propionata sa drugim ljekovima.
Studija interakcije ljekova kod zdravih dobrovoljaca je pokazala da
ritonavir (visokopotentni inhibitor citohrom P450 3A4) može značajno da
poveća plazma koncentracije flutikazon propionata i dovede do značajnog
smanjenja koncentracija kortizola u serumu. Tokom postmarketinške
primjene, zabilježeni su slučajevi klinički značajnih interakcija kod
pacijenata koji su koristili intranazalni ili inhalacioni flutikazon
propionat i ritonavir, koje su za rezultat imale sistemske efekte
kortikosteroida. Takođe se očekuje da će istovremena primjena drugih
CYP3A4 inhibitora, uključujući ljekove koji sadrže kobicistat, dovesti
do povećanog rizika od sistemskih neželjenih efekata. Ovu kombinovanu
terapiju treba izbjegavati, osim kada korist nadmašuje rizik od
sistemskih neželjenih efekata kortikosteroida. U tom slučaju je potrebno
praćenje pacijenata, u cilju detekcije sistemskih neželjenih efekata
kortikosteroida.
Studije su pokazale da drugi inhibitori CYP3A4 dovode do zanemarljivog
(eritromicin) ili blagog (ketokonazol) povećanja sistemske izloženosti
flutikazon propionatu, bez značajnog smanjenja koncentracije kortizola u
serumu. Ipak, savjetuje se oprez prilikom istovremene primjene potentnih
inhibitora CYP3A4 (npr. ketokonazol), pošto može doći do povećane
sistemske izloženosti flutikazon propionatu.
Azelastin hidrohlorid
Nijesu sprovedene specifične studije interakcije sa nazalnim sprejom
azelastin hidrohlorida. Postoje studije interakcije sa visokim oralnim
dozama. Međutim, one nijesu od značaja za azelastin sprej za nos, pošto
preporučene doze za nazalnu primjenu dovode do značajno niže sistemske
izloženosti. Ipak, savjetuje se oprez kada se azelastin hidrohlorid
primjenjuje kod pacijenata koji istovremeno koriste sedative ili ljekove
koji djeluju na centralni nervni sistem, jer sedativno dejstvo može biti
pojačano. Alkohol takođe može pojačati ovaj efekat (pogledati dio 4.7).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Podaci vezani za efekte lijeka na plodnost su ograničeni (pogledati dio
5.3).
Trudnoća
Podaci o primjeni azelastin hidrohlorida i flutikazon propionata kod
trudnica su ograničeni, ili nedostaju. Stoga, lijek Flufetan, sprej za
nos u trudnoći treba koristiti samo ako očekivana korist od primjene
prevazilazi moguće rizike za fetus (pogledati dio 5.3).
Dojenje
Nije poznato da li se nazalno primijenjen azelastin hidrohlorid,
flutikazon propionat ili njihovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.
Lijek Flufetan, sprej za nos se može koristiti tokom laktacije samo ako
očekivana korist od primjene lijeka prevazilazi moguće rizike po
novorođenče/odojče (pogledati dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Flufetan, sprej za nos ima slab uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
U pojedinačnim slučajevima, mogu se javiti umor, iscrpljenost,
vrtoglavica ili osjećaj slabosti, koji takođe mogu biti posljedica
bolesti. U ovim slučajevima, sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama može biti smanjena. Alkohol može pojačati ovo dejstvo.
4.8. Neželjena dejstva
Nakon primjene lijeka Flufetan, sprej za nos, često se javlja disguzija,
specifičan neprijatan ukus supstance koja se primjenjuje (često usljed
nepravilnog načina primjene, odnosno pretjeranog naginjanja glave unazad
tokom primjene lijeka).
Neželjena dejstva su navedena prema sistemima organa i učestalosti.
Učestalost je definisana kao:
Veoma česta (≥ 1/10)
Česta (≥ 1/100 do < 1/10)
Povremena (≥ 1/1000 do < 1/100)
Rijetka (≥ 1/10000 do < 1/1000)
Veoma rijetka (< 1/10000)
Nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| Učestalost | Veoma | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| | često | | | | | |
| Klasa sistema | | | | | | |
| organa | | | | | | |
+:==================:+===========+=============+==============+=========+:================:+===========+
| Poremećaji imunog | | | | | Preosjetljivost, | |
| sistema | | | | | uključujući | |
| | | | | | anafilaktičke | |
| | | | | | reakcije, | |
| | | | | | angioedem (edem | |
| | | | | | lica ili jezika | |
| | | | | | i osip po koži), | |
| | | | | | bronhospazam | |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja, | | | Vrtoglavica, | |
| sistema | | disguzija | | | somnolencija | |
| | | (neprijatan | | | (pospanost) | |
| | | ukus), | | | | |
| | | neprijatan | | | | |
| | | miris | | | | |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| Poremećaji oka^(*) | | | | | Glaukom, povećan | Zamućen |
| | | | | | intraokularni | vid |
| | | | | | pritisak, | (vidjeti |
| | | | | | katarakta | takođe |
| | | | | | | dio 4.4) |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| Respiratorni, | Epistaksa | | Nazalna | | Perforacija | Nazalni |
| torakalni i | | | nelagodnost | | nazalnog | ulkusi |
| medijastinalni | | | (uključujući | | septuma^(**), | |
| poremećaji | | | iritaciju, | | erozija | |
| | | | peckanje i | | sluzokože | |
| | | | svrab nosa), | | | |
| | | | kijanje, | | | |
| | | | suvoća | | | |
| | | | nazalne | | | |
| | | | sluznice, | | | |
| | | | kašalj, suvo | | | |
| | | | grlo, | | | |
| | | | iritacija | | | |
| | | | grla | | | |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| Gastrointestinalni | | | | Suva | Mučnina | |
| poremećaji | | | | usta | | |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| Poremećaji kože i | | | | | Osip, svrab, | |
| potkožnog tkiva | | | | | urtikarija | |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| Opšti poremećaji i | | | | | Umor (zamor, | |
| reakcije na mjestu | | | | | iscrpljenost), | |
| primjene | | | | | osjećaj slabosti | |
| | | | | | (pogledati dio | |
| | | | | | 4.7) | |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
^(*) Veoma mali broj spontanih prijava je zabilježen nakon produžene
terapije intranazalnim flutikazon propionatom.
^(**) Prijavljena je perforacija nazalnog septuma nakon primjene
intranazalnih kortikosteroida.
Mogu se javiti sistemski efekti nakon primjene određenih nazalnih
kortikosteroida, naročito kada se primjenjuju u visokim dozama tokom
dužeg vremenskog perioda (pogledati dio 4.4).
Prijavljeni su slučajevi zastoja rasta kod djece koja su primala nazalne
kortikosteroide. Retardacija rasta se može javiti i kod adolescenata
(pogledati dio 4.4).
U rijetkim slučajevima je zabilježena osteoporoza, prilikom dugotrajne
terapije glukokortikoidima.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Ne očekuje se predoziranje lijekom prilikom nazalne primjene.
Nema podataka o efektima akutnog ili hroničnog predoziranja
intranazalnim flutikazon propionatom kod pacijenata.
Intranazalna primjena 2 mg flutikazon propionata (doza 10 puta veća od
preporučene) dva puta dnevno tokom 7 dana kod zdravih dobrovoljaca nije
ispoljila efekat na funkciju osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna
žlijezda.
Primjena doza većih od preporučenih tokom dužeg vremenskog perioda može
dovesti do privremene supresije funkcije nadbubrega.
Kod ovih pacijenata, terapiju lijekom Flufetan, sprej za nos treba
nastaviti u dozi dovoljnoj za kontrolu simptoma; funkcija nadbubrega će
se oporaviti za nekoliko dana, što se može potvrditi mjerenjem
koncentracije kortizola u plazmi.
U slučaju predoziranja nakon slučajne oralne primjene, mogu se očekivati
poremećaji centralnog nervnog sistema (uključujući pospanost, konfuziju,
komu, tahikardiju i hipotenziju) izazvani azelastin hidrohloridom, na
osnovu rezultata eksperimenata na životinjama.
Liječenje ovih poremećaja treba da bude simptomatsko. Zavisno od
količine progutane supstance, preporučuje se gastrična lavaža. Nema
specifičnog antidota.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Dekongestivi i ostali nazalni preparati za
lokalnu primjenu, kortikosteroidi
ATC kod: R01AD58
Mehanizam dejstva
Lijek Flufetan, sprej za nos sadrži azelastin hidrohlorid i flutikazon
propionat, koji imaju različit mehanizam dejstva i pokazuju
sinergistički efekat na poboljšanje simptoma alergijskog rinitisa i
rinokonjunktivitisa.
Flutikazon propionat
Flutikazon je sintetski trifluorinisan kortikosteroid koji posjeduje
veoma visok afinitet za glukokortikoidne receptore i ima snažno
antiinflamatorno dejstvo, npr. u testovima vezivanja za receptor i
ekspresije gena na kloniranim humanim glukokortikoidnim receptorima se
pokazao 3-5 puta potentnijim od deksametazona.
Azelastin hidrohlorid
Azelastin, derivat ftalazinona, spada u potentne, dugodjelujuće
antialergijske ljekove sa selektivnim H₁ antagonističkim dejstvom,
antiinflamatornim i svojstvima stabilizacije mastocita. Podaci iz in
vivo (pretkliničkih) i in vitro studija ukazuju da azelastin inhibira
sintezu ili oslobađanje hemijskih medijatora uključenih u ranu i kasnu
fazu alergijske reakcije, npr. leukotriena, histamina, faktora
aktivacije trombocita (PAF) i serotonina.
Olakšanje nazalnih simptoma alergije se postiže unutar 15 minuta od
primjene.
Flutikazon/azelastin sprej za nos
U 4 kliničke studije sprovedene na odraslim pacijentima i adolescentima
sa alergijskim rinitisom, primjena jedne doze flutikazon/azelastin
spreja za nos u svaku nozdrvu dva puta dnevno je dovela do značajnog
poboljšanja nazalnih simptoma (rinoreje, nazalne kongestije, kijanja i
svraba nosa) u poređenju sa placebom i azelastin hidrohloridom, odnosno
flutikazon propionatom primijenjenim u monoterapiji. Značajno su se
poboljšali okularni simptomi (svrab, suzenje i crvenilo očiju), kao i
kvalitet života pacijenta povezan sa bolešću (Upitnik o kvalitetu života
povezanim sa rinokonjunktivitisom, engl. Rhinoconjunctivitis Quality of
Life Questionnaire - RQLQ) u sve 4 studije.
U poređenju sa komercijalno dostupnim flutikazon propionat sprejom za
nos, primjenom flutikazon propionat/ azelastin hidrohlorid spreja za nos
je znatno ranije (3 dana i više) postignuto značajno poboljšanje
simptoma (50% redukcija težine nazalnih simptoma). Superiorni efekat
flutikazon propionat/ azelastin hidrohlorid spreja za nos u poređenju sa
flutikazon propionat nazalnim sprejom se održao tokom jednogodišnje
studije kod pacijenata sa hroničnim perzistentnim alergijskim rinitisom
i nealergijskim/vazomotornim rinitisom.
U studiji izlaganja polenu ambrozije, prvo statistički značajno
olakšanje nazalnih simptoma je zabilježeno 5 minuta nakon primjene
flutikazon propionat/azelastin hidrohlorid spreja za nos (u poređenju sa
placebom). Petnaest minuta nakon primjene flutikazon propionat/azelastin
hidrohlorid spreja za nos, 60% pacijenata je prijavilo klinički značajno
smanjenje simptoma od najmanje 30%.
5.2. Farmakokinetički podaci
Apsorpcija
Nakon intranazalne primjene dvije doze flutikazon propionat/azelastin
hidrohlorid spreja po nozdrvi (548 mcg azelastin hidrohlorida i 200 mcg
flutikazona), srednja vrijednost (± standardna devijacija) maksimalne
koncentracije u plazmi (C_(max)) je iznosila 194.5 ± 74.4 pg/ml za
azelastin i 10.3 ± 3.9 pg/ml za flutikazon propionat, dok je srednja
vrijednost ukupne izloženosti (PIK) bila 4217 ± 2618 pg/ml^(*) za
azelastin, odnosno 97.7 ± 43.1 pg/ml^(*) za flutikazon propionat.
Srednja vrijednost vremena potrebnog za dostizanje maksimalnih
koncentracija u plazmi (t_(max)) nakon primjene pojedinačne doze je
iznosila 0.5 sati za azelastin, odnosno 1 sat za flutikazon propionat.
Sistemska izloženost flutikazonu nakon primjene flutikazon
propionat/azelastin hidrohlorid spreja za nos je približno 50% veća u
odnosu na komercijalno dostupni nazalni sprej flutikazona. Sistemska
izloženost azelastinu je ekvivalentna komercijalno dostupnom spreju za
nos azelastina. Nije zabilježena farmakokinetička interakcija između
flutikazon propionata i azelastin hidrohlorida.
Distribucija
Flutikazon propionat ima veliki volumen distribucije u stanju ravnoteže
(približno 318 litara). Vezivanje za proteine plazme je 91%.
Volumen distribucije azelastina je visok, što ukazuje na distribuciju
prevashodno u periferno tkivo. Procenat vezivanja za proteine iznosi
80-90%. Dodatno, oba lijeka imaju veliku terapijsku širinu. Stoga se ne
očekuju reakcije usljed istiskivanja lijeka sa mjesta vezivanja za
proteine plazme.
Biotransformacija
Flutikazon propionat se brzo uklanja iz sistemske cirkulacije,
prevashodno metabolizmom u jetri do neaktivnog metabolita karboksilne
kiseline, posredstvom CYP3A4. Progutani flutikazon propionat takođe
podliježe značajnom metabolizmu prvog prolaza. Azelastin se metaboliše
do N-demetilazelastina putem različitih CYP izoenzima, uglavnom CYP3A4,
CYP2D6 i CYP2C19.
Eliminacija
Brzina eliminacije intravenski primijenjenog flutikazon propionata je
linearna u rasponu doza 250-1000 mikrograma i odlikuje se visokim
klirensom iz plazme (Cl=1.1 L/min). Maksimalne koncentracije u plazmi se
smanjuju približno 98% unutar 3-4 sata i niske plazma koncentracije se
detektuju nakon terminalnog poluvremena eliminacije od 7.8 sati. Renalni
klirens flutikazon propionata je zanemarljiv (<0.2%) i manje od 5% se
izlučuje u formi metabolita karboksilne kiseline. Glavni put eliminacije
je ekskrecija flutikazon propionata i njegovih metabolita putem žuči.
Poluvrijeme eliminacije iz plazme, nakon primijenjene pojedinačne doze
azelastina, iznosi približno 20-25 sati za azelastin i oko 45 sati za
farmakološki aktivan metabolit N-demetilazelastin. Ekskrecija je
dominantno putem fecesa. Produženo prisustvo male količine lijeka u
fecesu ukazuje na moguće enterohepatično kruženje lijeka.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Flutikazon propionat
Nalazi opštih toksikoloških studija su slični nalazima zabilježenim za
druge glukokortikoide i rezultat su prekomjerne farmakološke aktivnosti.
Malo je vjerovatno da su ovi nalazi od značaja za ljude, imajući u vidu
preporučene doze za nazalnu primjenu koje karakteriše minimalna
sistemska izloženost. U konvencionalnim genotoksičnim ispitivanjima
nijesu zabilježeni genotoksični efekti flutikazon propionata. Dodatno, u
dvogodišnjim studijama inhalacione primjene kod pacova i miševa, nije
zabilježena povećana učestalost tumora povezanih sa terapijom.
U studijama na životinjama je pokazano da glukokortikoidi dovode do
kongenitalnih malformacija, uključujući rascjep nepca i usporen
intrauterini rast. Ovo se takođe ne smatra značajnim za ljude, pošto
preporučene doze za nazalnu primjenu dovode do minimalne sistemske
izloženosti (pogledati dio 5.2).
Azelastin hidrohlorid
Azelastin hidrohlorid nije pokazao potencijal izazivanja senzibilizacije
kod zamoraca. Azelastin nije ispoljio genotoksični potencijal u seriji
in vitro i in vivo ispitivanja, niti karcinogeni potencijal kod pacova i
miševa. Kod mužjaka i ženki pacova, azelastin, primijenjen oralno u
dozama većim od 3 mg/kg/dan, je doveo do dozno-zavisnog smanjenja
indeksa plodnosti; tokom studija hronične toksičnosti nijesu zabilježene
promjene u reproduktivnim organima mužjaka i ženki povezane sa primjenom
lijeka, ali su se, pri primjeni doza koje su toksične po majku,
ispoljili embriotoksični i teratogeni efekti kod miševa, pacova i kunića
(na primjer, zabilježene su malformacije skeleta kod miševa i pacova pri
primjeni doze od 68.6 mg/kg/dan).
Flutikazon propionat/azelastin hidrohlorid sprej za nos
Studije intranazalne toksičnosti ponovljenih doza flutikazon
propionat/azelastin hidrohlorid spreja za nos kod pacova u trajanju od
90 dana i kod pasa u trajanju od 14 dana, nijesu pokazale dodatne
neželjene efekte u poređenju sa pojedinačnim komponentama.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Glicerol;
Celuloza, mikrokristalna i karmeloza natrijum;
Dinatrijum edetat;
Polisorbat 80;
Benzalkonijum hlorid;
Feniletil alkohol;
Voda, prečišćena.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe lijeka prije prvog otvaranja: 2 godine.
Rok upotrebe lijeka nakon prvog otvaranja: 6 mjeseci.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Ne čuvati u frižideru niti zamrzavati.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je staklena bočica smeđe boje, zapremine 25
ml, (hidrolitičke otpornosti I) sa sprej pumpom, nazalnim aplikatorom od
polipropilena i zaštitnom kapicom, koja sadrži 23 g (najmanje 120 doza)
suspenzije.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga
uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o.,
Svetozara Markovića 46, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/5923 – 3155
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
08.11.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine