Fludara uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:-----------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
| Fludara^(®) |
| |
| 10mg, film tableta |
| |
| Pakovanje: ukupno 20 film tableta, blister, 4x5 tableta |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Bayer Pharma AG |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Adresa: | Müllerstrasse 178, 13353 Berlin, Njemačka |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | sanofi-aventis d.s.d |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Adresa: | Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 114, 81000 |
| | Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Fludara^(®), 10 mg, film tableta
INN: fludarabin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 10 mg fludarabin fosfata.
Pomoćne supstance: laktoza, monohidrat 74.75 mg.
Za punu listu pomoćnih supstanci, pogledajte dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Ovalne, ružičaste film tablete sa šestouglom i oznakom „LN“ utisnutim sa
jedne strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje hronične limfocitne leukemije B-ćelija (chronic lymphocytic
leukaemia – HLL) kod odraslih pacijenata sa dovoljnim rezervama kostne
srži.
Prva linija terapije lijekom Fludara treba da bude inicirana samo kod
odraslih pacijenata sa uznapredovalom bolešću, Rai stadijumi III/IV
(Binet stadijum C) ili Rai stadijumi I/II (Binet stadijum A/B) kada
pacijenti imaju simptome povezane sa bolešću ili evidenciju o progresiji
bolesti.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je 40 mg fludarabin fosfata/m² površine tijela,
svakodnevno tokom 5 uzastopnih dana na svakih 28 dana oralnim putem. Ova
doza odgovara količini od 1,6 puta preporučene intravenske doze
fludarabin fosfata (25 mg/m² površine tijela dnevno).
U sljedećoj tabeli su date smjernice za određivanje broja tableta lijeka
Fludara koje je potrebno primijeniti:
+-----------------+-----------------+--------------------------------+------------------+----------+
| Površina tijela (body surface | Izračunata ukupna dnevna doza | Broj tableta dnevno (ukupna |
| area – BSA) (m²) | na BSA (zaokružena na cijeli | dnevna doza) |
| | broj) (mg/dan) | |
+-----------------+-----------------+--------------------------------+------------------+----------+
| 0,75 – 0,88 | 30 – 35 | 3 (30 mg) | |
+-----------------+--------------------------------------------------+------------------+----------+
| 0,89 – 1,13 | 36 – 45 | 4 (40 mg) | |
+-----------------+--------------------------------------------------+------------------+----------+
| 1,14 – 1,38 | 46 – 55 | 5 (50 mg) | |
+-----------------+--------------------------------------------------+------------------+----------+
| 1,39 – 1,63 | 56 – 65 | 6 (60 mg) | |
+-----------------+--------------------------------------------------+------------------+----------+
| 1,64 – 1,88 | 66 – 75 | 7 (70 mg) | |
+-----------------+--------------------------------------------------+------------------+----------+
| 1,89 – 2,13 | 76 – 85 | 8 (80 mg) | |
+-----------------+--------------------------------------------------+------------------+----------+
| 2,14 – 2,38 | 86 – 95 | 9 (90 mg) | |
+-----------------+--------------------------------------------------+------------------+----------+
| 2,39 – 2,50 | 96 – 100 | 10 (100 mg) | |
+-----------------+--------------------------------------------------+------------------+----------+
Trajanje liječenja zavisi od uspjeha liječenja i podnošljivosti lijeka.
Lijek Fludara treba davati sve dok se ne postigne najbolji odgovor
(potpuna ili djelimična remisija, obično poslije 6 ciklusa), a zatim
treba prestati sa korišćenjem lijeka.
Prilagođavanje doze tokom prvog terapijskog ciklusa (na početku
liječenja lijekom Fludara) se ne preporučuje (osim kod pacijenata sa
oštećenom renalnom funkcijom, vidjeti „Pacijenti sa oštećenom bubrežnom
funkcijom“).
Pacijente koji se liječe lijekom Fludara treba strogo pratiti zbog
odgovora na terapiju i toksičnost.
Individualno doziranje treba obazrivo podesiti u skladu sa primijećenom
hematološkom toksičnošću.
Ukoliko je na početku narednog ciklusa broj ćelija previše mali da bi se
dala preporučena doza i ako postoji dokaz o mijelosupresiji povezanoj sa
terapijom, planirani ciklus liječenja treba odložiti dok broj
granulocita ne pređe 1,0 x 10⁹/L i dok broj trombocita ne pređe 100 x
10⁹/L. Terapiju ne treba odlagati duže od dvije nedjelje. Ako se broj
granulocita i trombocita ne oporavi poslije dvije nedjelje odlaganja,
dozu treba smanjiti prema predloženim podešavanjima doze u dolje
navedenoj tabeli.
+-------------------------+-------------------------+-----------------------+
| Granulociti i/ili trombociti | Doza fludarabin |
| | fosfata |
| (10⁹/L) | |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------+
| 0,5 – 1,0 | 50 – 100 | 30 mg/m²/dnevno |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------+
| <0,5 | <50 | 20 mg/m²/dnevno |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------+
Doze ne treba smanjiti ako je trobocitopenija povezana sa bolešću.
Ako pacijent ne odgovara na liječenje poslije dva ciklusa i ako se kod
njega ne javi mnogo ili se ne javi uopšte hematološka toksičnost, treba
razmotriti pažljivo prilagođavanje doze ka višim dozama fludarabin
fosfata u narednim terapijskim ciklusima.
Pacijenti sa oštećenom bubrežnom funkcijom
Doze treba da budu prilagođene pacijentima sa smanjenom renalnom
funkcijom. Ako je klirens kreatinina između 30 ml/min i 70 ml/min, dozu
treba smanjiti do 50 % i treba vršiti neprekidan hematološki nadzor kako
bi se procijenila toksičnost (vidjeti dio 4.4).
Liječenje lijekom Fludara je kontraindikovano ako je klirens kreatinina
< 30 ml/min (vidjeti dio 4.3).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Podaci vezani za upotrebu lijeka Fludara kod pacijenata sa hepatičkim
oštećenjem nijesu poznati. U ovoj grupi pacijenata lijek Fludara treba
oprezno koristiti.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Fludara kod djece uzrasta do 18 godina
nije utvrđena. Stoga se kod djece ne preporučuje korišćenje lijeka
Fludara.
Starije osobe
S obzirom da su podaci o korišćenju lijeka Fludara kod starijih (> 75
godina) ograničeni, treba biti pažljiv pri primjeni lijeka Fludara kod
ovih pacijenata.
Kod pacijenata starijih od 65 godina, treba odrediti klirens kreatinina
(vidjeti „Pacijenti sa oštećenom bubrežnom funkcijom“ i dio 4.4).
Način primjene lijeka
Lijek Fludara treba da propiše ljekar specijalista sa iskustvom u
korišćenju antineoplastične terapije.
Lijek Fludara treba uzeti ili na prazan stomak ili uz hranu. Tablete
treba cijele progutati sa vodom, ne smiju se žvakati ili lomiti.
Mjere opreza koje treba preduzeti prije rukovanja lijekom
Za uputstva o rukovanju lijekom, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu
supstancu navedenu u dijelu 6.1.
- Oštećena funkcija bubrega sa klirensom kreatinina < 30 ml/min.
- Dekompenzovana hemolitička anemija.
- Dojenje.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Mijelosupresija
Ozbiljna supresija kostne srži, odnosno anemija, trombocitopenija i
neutropenija, zabilježena je kod pacijenata koji su liječeni lijekom
Fludara. U studiji faze I intravenske primjene kod odraslih pacijenata
koji boluju od solidnog tumora, prosječno vrijeme do najniže tačke bilo
je 13 dana (kretalo se od 3 do 25 dana) za granulocite, i 16 dana (od 2
do 32 dana) za trombocite. Većina pacijenata imala je hematološko
oštećenje na samom početku studije, bilo usljed oboljenja ili usljed
prethodne mijelosupresivne terapije.
Može se uočiti kumulativna mijelosupresija. Dok je mijelosupresija
izazvana hemoterapijom obično reverzibilna, primjena fludarabin fosfata
zahtijeva brižljiv hematološki nadzor.
Fludarabin fosfat je snažan antineoplastični agens sa potencijalno
značajnim toksičnim neželjenim dejstvima. Pacijente koji primaju
terapiju treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znaci hematološke i
nehematološke toksičnosti. Periodična procjena periferne krvne slike
preporučuje se kako bi se otkrio razvoj anemije, neutropenije i
trombocitopenije.
Nekoliko slučajeva trolinijske hipoplazije ili aplazije kostne srži koja
je dovela do pancitopenije, a nekad i do smrtnog ishoda, zabilježeno je
kod odraslih pacijenata. Trajanje klinički značajne citopenije u
zabilježenim slučajevima kretalo se od oko 2 mjeseca do oko godinu dana.
Ove epizode dešavale su se i kod prethodno liječenih i kod neliječenih
pacijenata.
Kao i kod drugih citotoksičnih ljekova, treba biti obazriv pri
korišćenju fludarabin fosfata, kada se razmatra dalje skupljanje uzorka
matičnih ćelija hematopoeze.
Autoimuni poremećaji
Bez obzira na eventualnu prethodnu istoriju autoimunih procesa ili
Coombs test status, zabilježeni su poremećaji autoimunog sistema, opasni
po život, a ponekad i fatalni (vidjeti dio 4.8) tokom i poslije
liječenja lijekom Fludara. Kod većine pacijenata koji su imali
hemolitičku anemiju razvio se rekurentan hemolitički proces poslije
ponovnog susreta sa lijekom Fludara.
Pacijenti liječeni lijekom Fludara treba da budu pažljivo praćeni kako
bi se uočili znaci hemolize.
Prekid liječenja lijekom Fludara preporučuje se u slučaju hemolize.
Transfuzija krvi (ozračene, vidjeti ispod) i adrenokortikoidni preparati
su najčešće mjere liječenja autoimune hemolitičke anemije.
Neurotoksičnost
Efekat hronične primjene lijeka Fludara na centralni nervni sistem nije
poznat. Pacijenti su podnosili preporučenu i.v. dozu, u nekim studijama
tokom relativno dugih perioda liječenja (do čak 26 ciklusa terapije).
Pacijente treba brižljivo pratiti kako bi se uočili znaci neuroloških
dejstava.
Kada je korišćena u velikim dozama u studijama koje su pratile opseg
doziranja kod pacijenata sa akutnom leukemijom, intravenska primjena
lijeka Fludara bila je povezana sa ozbiljnim neurološkim efektima,
uključujući sljepilo, komu ili smrtni ishod. Simptomi su se pojavljivali
u periodu od 21. do 60. dana od posljednje doze. Ova teška toksičnost za
centralni nervni sistem pojavila se kod 36 % pacijenata koji su liječeni
intravenski u dozama koje su bile otprilike četiri puta veće (96
mg/m²/dan za 5-7 dana) nego doze preporučene za liječenje HLL. Kod
pacijenata koji su liječeni dozama u granicama doze koje se proporučuju
za HLL, do teške toksičnosti za centralni nervni sistem dolazilo je
rijetko (koma, epi-napadi, agitacija) ili povremeno (konfuzija) (vidjeti
dio 4.8).
U postmarketinškom iskustvu, zabilježeno je da se neurotoksičnost
javljala ranije ili kasnije nego u kliničkim studijama.
Primjena lijeka Fludara može biti povezana sa leukoencefalopatijom (LE),
akutnom toksičnom leukoencefalopatijom (ATL) ili reverzibilnim
posteriornim leukoencefalopatskim sindromom (RPLS).
Oni mogu da se jave:
- u dozama koje su preporučene
- kada se lijek Fludara daje nakon primjene ili istovremeno sa ljekovima
za koje se zna da su povezani sa pojavom LE, ATL ili RPLS,
- ili kada je lijek Fludara primijenjen kod pacijenata sa drugim
faktorima rizika, kao što su kranijalna ili iradijacija cijelog
tijela, transplantacija hematopoetskih ćelija, bolest Graft versus
Host, oštećenje bubrega ili hepatička encefalopatija.
- u dozama višim od preporučene doze.
Simptomi LE, ATL ili RPLS uključuju glavobolju, mučninu i povraćanje,
napade, vizuelne poremećaje kao što su gubitak vida, izmijenjen
senzorijum, i fokalne neurološke deficite. Dodatni efekti mogu biti
optički neuritis, i papilitis, konfuzija, somnolencija, agitacija,
parapareza/kvadripareza, spastičnost mišića i inkontinencija.
LE/ATL/RPLS mogu biti ireverzibilni, opasni po život, ili fatalni.
Uvijek kada se sumnja na LE, ATL ili RPLS, treba prekinuti terapiju
flaudarabinom. Pacijente treba pratiti i treba uraditi skener mozga,
koristeći, ukoliko je moguće, magnetnu rezonancu (MRI). Ako se dijagnoza
potvrdi, terapiju flaudarabinom treba trajno prekinuti.
Sindrom lize tumora
Sindrom lize tumora zabilježen je kod HLL pacijenata sa velikim
tumorskim opterećenjem. S obzirom da lijek Fludara može da izazove
odgovor već u prvoj nedjelji liječenja, treba preduzeti mjere
predostrožnosti kod pacijenata kod kojih postoji rizik od razvoja ove
komplikacije, i može se preporučiti hospitalizacija za ove pacijente
tokom prvog ciklusa liječenja.
Reakcija odbacivanja transplantata povezana sa transfuzijom
Reakcija odbacivanja transplantata povezana sa transfuzijom (reakcija
imunokompetentnih limfocita, transfuzijom prenijetih na domaćina)
primijećena je poslije transfuzije neozračenom krvi kod pacijenata koji
su liječeni lijekom Fludara. Fatalni ishod kao posljedica ove reakcije
zabilježen je u veoma velikom broju slučajeva. Stoga, da bi se rizik od
reakcije odbacivanja transplantata povezane sa transfuzijom sveo na
najmanju moguću mjeru, pacijenti kojima je potrebna transfuzija krvi i
koji primaju ili su primali terapiju lijekom Fludara treba da primaju
samo ozračenu krv.
Karcinom kože
Pogoršanje ili razbuktavanje već postojećih lezija karcinoma kože, kao i
novi početak karcinoma kože, zabilježeni su kod nekih pacijenata tokom
ili poslije terapije lijekom Fludara.
Narušeno zdravstveno stanje
Kod pacijenata čije je zdravstveno stanje narušeno, lijek Fludara treba
davati oprezno i poslije pažljivog razmatranja eventualnih rizika i
koristi. To se naročito odnosi na pacijente sa ozbiljnim oštećenjem
funkcije kostne srži (trombocitopenija, anemija, i/ili
granulocitopenija), imunodeficijencijom ili istorijom oportunističkih
infekcija.
Oštećenje renalne funkcije
Ukupan tjelesni klirens osnovnog plazma metabolita 2-F-ara-A pokazuje
povezanost sa klirensom kreatinina, čime se pokazuje značaj renalnog
puta izlučivanja radi eliminacije jedinjenja. Kod pacijenata sa
smanjenom renalnom funkcijom zabilježen je porast ukupne tjelesne
izloženosti (PIK od 2F-ara-A). Postoje ograničeni klinički podaci o
pacijentima sa oštećenom renalnom funkcijom (klirens kreatinina < 70
ml/min).
Lijek Fludara se mora davati sa oprezom pacijentima sa renalnom
insuficijencijom. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem renalne
funkcije (klirens kreatinina između 30 ml/min i 70 ml/min), dozu treba
smanjiti do 50%, a pacijenta treba pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.2).
Liječenje lijekom Fludara je kontraindikovano ako je klirens kreatinina
< 30 ml/min (vidjeti dio 4.3).
Starije osobe
S obzirom da su podaci za upotrebu lijeka Fludara kod starijih osoba (>
75 godina) ograničeni, treba biti obazriv pri davanju lijeka Fludara
ovim pacijentima.
Kod pacijenata starijih od 65 godina, treba izmjeriti klirens kreatinina
prije početka terapije; vidjeti „Pacijenti sa oštećenom bubrežnom
funkcijom“ i dio 4.2.
Trudnoća
Lijek Fludara ne treba primenjivati u trudnoći osim ako je neophodno (na
primjer, situacije opasne po život, ukoliko sigurnija terapija koja ne
ugrožava terapijsku korist nije na raspolaganju, ako terapiju nije
moguće izbjeći). Može da izazove oštećenje fetusa (vidjeti djelove 4.6.
i 5.3). Ljekar može uzeti u razmatranje propisivanje lijeka Fludara kod
trudnica samo ako potencijalna korist od liječenja opravdava
potencijalni rizik po fetus.
Za vrijeme terapije lijekom Fludara, žene treba da izbjegavaju mogućnost
da zatrudne.
Žene u reproduktivnom dobu moraju biti obaviještene o potencijalnoj
opasnosti po fetus.
Kontracepcija
Žene u reproduktivnom dobu ili plodni muškarci moraju koristiti
kontraceptivne mjere tokom i najkraće 6 mjeseci poslije prestanka
liječenja (vidjeti dio 4.6).
Vakcinacija
Tokom i poslije liječenja lijekom Fludara vakcinaciju živim vakcinama
treba izbjegavati.
Opcije povlačenja poslije početnog liječenja lijekom Fludara
Prelazak sa početnog liječenja lijekom Fludara na hlorambucil kod
pacijenata koji ne reaguju na lijek Fludara treba izbjegavati, s obzirom
da je većina pacijenata koji su bili otporni na lijek Fludara otporna i
na hlorambucil.
Prelazak na intravenski lijek Fludara
Zabilježena učestalost pojave mučnine/povraćanja bila je veća kod oralne
nego kod intravenske formulacije. Ako ovo predstavlja uporan klinički
problem, preporučuje se prelazak na intravenski oblik.
Pomoćne supstance
Svaka film tableta od 10mg lijeka Fludara sadrži 74,75mg laktoza
monohidrata. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajima netolerancije
na galaktozu, deficijencijom laktaze ili malapsorpcijom
glukozo-galaktoze, ne treba da uzimaju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
U kliničkim ispitivanjima kod kojih je korišćena i.v. primjena lijeka
Fludara u kombinaciji sa pentostatinom (deoksikoformicinom) za liječenje
refraktorne hronične limfocitne leukemije (chronic lymphocytic leukaemia
– HLL), zabilježena je neprihvatljivo visoka učestalost fatalne plućne
toksičnosti. Stoga se korišćenje lijeka Fludara u kombinaciji sa
pentostatinom ne preporučuje.
Dipiridamol i ostali inhibitori preuzimanja adenozina mogu smanjiti
terapijsku efikasnost lijeka Fludara.
Kliničke studije i in vitro eksperimenti pokazali su da su se tokom
korišćenja lijeka Fludara u kombinaciji sa citarabinom intracelularna
vršna koncentracija i intracelularna izloženost Ara-CTP (aktivni
metabolit citarabina) povećali kod ćelija leukemije. To nije uticalo na
koncentracije Ara-C u plazmi niti na stopu eliminacije Ara-CTP.
U kliničkim ispitivanjima je pokazano da unos hrane nije značajno uticao
na farmakokinetičke parametre lijeka nakon peroralne primjene (vidjeti
dio 5.2.).
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Plodnost
Žene u reproduktivnom dobu moraju biti obaviještene o potencijalnoj
opasnosti po fetus.
I seksualno aktivni muškarci i žene u reproduktivnom dobu moraju
koristiti efikasne kontraceptivne mjere tokom i najkraće 6 mjeseci
poslije prestanka liječenja (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Pretklinička istraživanja na pacovima pokazala su da lijek Fludara i/ili
njegovi metaboliti prolaze placentu.
Rezultati intravenskog ispitivanja embriotoksičnosti kod pacova i kunića
ukazuju na embrioletalni i teratogeni potencijal u terapijskim dozama
(vidjeti dio 5.3).
Postoje veoma ograničeni podaci o upotrebi lijeka Fludara u prvom
trimestru trudnoće.
Lijek Fludara ne treba primjenjivati u trudnoći osim ako je neophodno
(na primjer, situacije opasne po život, ukoliko sigurnija terapija koja
ne ugrožava terapijsku korist nije na raspolaganju, ako terapiju nije
moguće izbjeći). Lijek Fludara ima potencijal da ošteti fetus. Ljekar
može uzeti u razmatranje propisivanje lijeka Fludara kod trudnica samo
ako potencijalna korist od liječenja opravdava potencijalni rizik po
fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se ovaj lijek izlučuje u majčino mlijeko.
Međutim, postoje dokazi iz pretkliničkih podataka da se fludarabin
fosfat i/ili metaboliti prenose iz majčine krvi u mlijeko.
Zbog potencijalnih teških neželjenih dejstava lijeka Fludara kod
odojčadi koja se doje, primjena lijeka Fludara je kontraindikovana kod
dojilja (vidjeti dio 4.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Lijek Fludara može smanjiti sposobnost upravljanja motornim vozilima i
rukovanja mašinama, s obzirom da su primijećeni zamor, slabost,
poremećaji vida, konfuzija, agitacija i epi napadi.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Na osnovu iskustva u korišćenju lijeka Fludara, najčešći neželjeni
događaji uključuju mijelosupresiju (neutropeniju, trombocitopeniju i
anemiju), infekcije uključujući pneumoniju, kašalj, groznicu, zamor,
slabost, mučninu, povraćanje i dijareju. Ostali događaji koji su često
zabilježeni uključuju drhtavicu, edeme, slabost, perifernu neuropatiju,
poremećaje vida, anoreksiju, mukozitis, stomatitis i osip kože. Ozbiljne
oportunističke infekcije javljale su se kod pacijenata liječenih lijekom
Fludara. Zabilježeni su i smrtni ishodi usled ozbiljnih neželjenih
događaja.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U donjoj tabeli prikazani su neželjeni događaji po MedDRA sistemu organa
(MedDRA system organ classes – MedDRA SOCs). Učestalost se zasniva na
podacima iz kliničkih studija, bez obzira na uzročno-posledičnu vezu sa
lijekom Fludara. Rijetke neželjene reakcije su uglavnom identifikovane
iz postmarketinškog iskustva.
+:-------------------:+:--------------------:+:------------------:+:------------------:+:--------------------:+
| Sistem organa | Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka |
| | | | | |
| MedDRA | ≥1/10 | ≥1/100 do | ≥1/1000 do | ≥1/10.000 do <1/1000 |
| | | | | |
| | | <1/10 | <1/100 | |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Infekcije i | Infekcije / | | | Limfo-proliferativni |
| infestacije | Oportunističke | | | poremećaj (povezan |
| | infekcije | | | sa EBV) |
| | | | | |
| | (latentno | | | |
| | reaktiviranje | | | |
| | virusa, npr. | | | |
| | progresivna | | | |
| | multifokalna | | | |
| | leukoencefalopatija, | | | |
| | Herpes Zoster virus, | | | |
| | Epstein-Barr | | | |
| | virus),pneumonija | | | |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Neoplazme benigne, | | Mijelodisplastični | | |
| maligne i | | sindrom i akutna | | |
| nespecifične | | mijeloidna | | |
| (uključujući ciste | | leukemija | | |
| i polipe) | | (uglavnom povezana | | |
| | | sa prethodnim, | | |
| | | istovremenim ili | | |
| | | naknadnim | | |
| | | liječenjem | | |
| | | alkilirajućim | | |
| | | agensima, | | |
| | | inhibitorima | | |
| | | topoizomeraze ili | | |
| | | zračenjem) | | |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji krvnog i | Neutropenija, | Mijelosupresija | | |
| limfnog sistema | anemija, | | | |
| | trombocitopenija | | | |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji imunog | | | Autoimuni | |
| sistema | | | poremećaj | |
| | | | (uključujući | |
| | | | autoimunu | |
| | | | hemolitičku | |
| | | | anemiju, Evansov | |
| | | | sindrom, | |
| | | | trombocitopenijsku | |
| | | | purpuru, stečenu | |
| | | | hemofiliju, | |
| | | | pempfigus) | |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji | | Anoreksija | Sindrom lize | |
| metabolizma i | | | tumora | |
| ishrane | | | (uključujući | |
| | | | akutnu renalnu | |
| | | | insuficijenciju | |
| | | | metaboličku | |
| | | | acidozu, | |
| | | | hiperkalijemiju, | |
| | | | hipokalcijemiju, | |
| | | | | |
| | | | hiperurikemiju | |
| | | | hematuriju, urat | |
| | | | kristaluriju, | |
| | | | hiperfosfatemiju) | |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | | Periferna | Konfuzija | Koma, epi napadi, |
| sistema | | neuropatija | | agitacija |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji oka | | Poremećaji vida | | Sljepilo, optički |
| | | | | neuritis, optička |
| | | | | neuropatija |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Kardiološki | | | | Insuficijencija |
| poremećaji | | | | srca, aritmija |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Respiratorni, | Kašalj | | Plućna toksičnost | |
| torakalni i | | | (uključujući | |
| mediastinalni | | | plućnu fibrozu, | |
| poremećaji | | | pneumonitis, | |
| | | | dispneju) | |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Gastro-intestinalni | Povraćanje, | Stomatitis | Gastrointestinalno | |
| poremećaji | dijareja, mučnina | | krvarenje, | |
| | | | abnormalni enzimi | |
| | | | pankreasa | |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Hepatobilijarni | | | Abnormalni | |
| poremećaji | | | hepatički enzimi | |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji kože i | | Ospa | | Karcinom kože, |
| subkutanog tkiva | | | | toksična epidermalna |
| | | | | nekroliza (Lyell |
| | | | | tipa), |
| | | | | Stevens-Johnson |
| | | | | sindrom |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i | Groznica, zamor, | Edem, mukozitis, | | |
| promjene na mjestu | slabost | jeza, slabost | | |
| primjene | | | | |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
Naveden je najbolji MedDRA termin kojim se opisuje određeno neželjeno
dejstvo. Sinonimi ili povezana stanja nijesu navedeni, ali bi ih trebalo
uzeti u obzir. Neželjena dejstva predstavljena su prema MedDRA, verzija
12.0.
U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su
predstavljena po opadajućoj ozbiljnosti.
Podaci dobijeni nakon stavljanja lijeka u promet, sa nepoznatom
učestalošću
- Poremećaji nervnog sistema
- Cerebralna hemoragija
- Leukoencefalopatija (vidjeti dio 4.4)
- Akutna toksična leukoencefalopatija (vidjeti dio 4.4)
- Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) (vidjeti
dio 4.4 )
- Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
- Plućno krvarenje
- Poremećaji bubrega i mokraćnih puteva
- Hemoragični cistitis
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Velike doze lijeka Fludara date intravenski povezivane su sa
leukoencefalopatijom, akutnom toksičnom leukoencefalopatijom, ili
sindromom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS). Simptomi
mogu uključivati glavobolju, mučninu i povraćanje, napade, vizuelne
smetnje kao što je gubitak vida, izmijenjen senzorijum i fokalni
neurološki deficiti. Dodatni efekti mogu uključivati optički neuritis, i
papilitis, konfuziju, pospanost, uznemirenost, paraparezu/kvadriparezu,
spastičnost mišića, inkontinenciju, ireverzibilnu toksičnost za
centralni nervni sistem koju karakteriše odloženo sljepilo, koma i
smrtni ishod. Visoke doze takođe su povezane sa ozbiljnom
trombocitopenijom i neutropenijom usljed supresije kostne srži.
Ne postoji nijedan poznat antidot kod predoziranja lijekom Fludara.
Liječenje se sastoji od prekida uzimanja lijeka i suportivne terapije.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: citostatik, analog purina
ATC kod: L01BB05
Mehanizam dejstva
Lijek Fludara sadrži fludarabin fosfat, hidrosolubilan fluorisani analog
nukleotida antivirusnog lijeka vidarabina, 9-β-D-arabinofuranoziladenin
(ara-A), koji je relativno rezistentan na deaminaciju adenozin
deaminazom.
Fludarabin fosfat se brzo defosforiliše u 2F-ara-A koji preuzimaju
ćelije pa ga intracelularno fosforilišu pomoću deoksicitidin kinaze u
aktivni trifosfat, 2F-ara-ATP. Pokazano je da ovaj metabolit inhibira
ribonukleotid reduktazu, DNK polimerazu α, β i ε, DNK primazu i DNK
ligazu, i na taj način inhibira sintezu DNK. Osim toga, dolazi do
parcijalne inhibicije RNK polimeraze II i posljedične redukcije sinteze
proteina.
Mada su neki aspekti mehanizma djelovanja 2F-ara-ATP još nejasni,
pretpostavlja se da dejstva na DNK, RNK i sintezu proteina doprinose
inhibiciji rasta ćelija, pri čemu je sinteza DNK dominantni faktor.
Takođe, in vitro studije su pokazale da izloženost HLL limfocita
2F-ara-A podstiče ekstenzivnu fragmentaciju DNK za ćelijsku smrt
karakterističnu za apoptozu.
Klinička efikasnost i bezbjednost primjene
Studija faze III kod pacijenata sa prethodno neliječenom hroničnom
limfocitnom leukemijom B ćelija koja je upoređivala liječenje lijekom
Fludara u odnosu na hlorambucil (40mg/m² q4 nedjelje) kod 195 i 199
pacijenata respektivno, pokazala je sljedeće rezultate: statistički
značajno viša stopa ukupnog odgovora i stopa kompletnog odgovora poslije
prve linije terapije lijekom Fludara u poređenju sa hlorambucilom (61,1
% u odnosu 37,6 % i 14,9 % u odnosu 3,4 % respektivno); statistički
značajno duže trajanje odgovora (19 u odnosu 12,2 mjeseca) i vrijeme
progresije (17 u odnosu 13,2 mjeseca) kod pacijenata u grupi koja je
dobijala lijek Fludara. Srednja vrijednost preživljavanja kod ove dvije
grupe pacijenata bila je 56,1 mjesec kod lijeka Fludara i 55,1 mjesec
kod hlorambucila, a beznačajna razlika pokazana je i kod statusa
performansi. Proporcija pacijenata kod kojih se javila toksičnost bila
je uporediva kod pacijenata koji su primali lijek Fludara (89,7%) i
pacijenata koji su primali hlorambucil (89,9%). Iako razlika u
sveukupnom pojavljivanju hematoloških toksičnosti nije bila značajna
između dvije terapijske grupe, kod značajno većeg procenta pacijenata
koji su primali lijek Fludara javila se toksičnost leukocita (p=0,0054)
i limfocita (p=0,0240) nego kod pacijenata koji su primali hlorambucil.
Proporcija pacijenata kod kojih su zabilježeni mučnina, povraćanje i
dijareja bila je značajno manja kod pacijenata koji su primali lijek
Fludara (p<0,0001, p<0,0001 i p<0,0489) nego kod pacijenata koji su
primali hlorambucil. Takođe je zabilježeno da se toksičnost jetre
javljala kod značajno (p=0,0487) manjeg broja pacijenata u grupi koja je
primala lijek Fludara nego u grupi koja je primala hlorabmucil.
Pacijenti koji su inicijalno reagovali na lijek Fludara imaju šanse da
ponovo reaguju na monoterapiju lijekom Fludara.
Randomizovana studija lijeka Fludara u odnosu na ciklofosfamid,
adriamicin i prednison (CAP) kod 208 pacijenata sa HLL (B ili C stadium
Binet) otkrila je sljedeće rezultate u podgrupi od 103 prethodno
liječena pacijenta: stopa ukupnog odgovora i stopa kompletnog odgovora
bile su veće kod lijeka Fludara u odnosu na CAP (45 % u odnosu na 26 % i
13 % u odnosu na 6 %); trajanje odgovora i sveukupno preživljavanje bilo
je slično kod lijeka Fludara i CAP. U navedenom periodu liječenja od 6
mjeseci, broj smrtnih slučajeva bio je 9 (Fludara) u odnosu na 4 (CAP).
Post-hoc analize koje su koristile samo podatke do 6 mjeseci poslije
početka liječenja otkrile su razliku između kriva preživljavanja kod
lijeka Fludara i CAP u korist CAP u podgrupi prethodno liječenih
pacijenata u Binet C stadijumu.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika fludarabina u plazmi i urinu (2F-ara-A)
Farmakokinetika fludarabina (2F-ara-A) je bila ispitivana poslije i.v.
davanja u vidu bolus injekcije ili kratkotrajne infuzije, kao i poslije
kontinuirane infuzije i poslije oralne primjene fludarabin fosfata
(lijek Fludara, 2F-ara-AMP).
Nije bilo jasne korelacije između farmakokinetike 2F-ara-A i terapijske
efikasnosti kod pacijenata sa karcinomom. Međutim, pojava neutropenije i
promjene hematokrita ukazivale su da citotoksičnost fludarabina
suprimira hematopoezu na dozno-zavisan način.
Distribucija i metabolizam
2F-ara-AMP je hidrosolubilan prekursor fludarabina (2F-ara-A), koji se
brzo i potpuno defosforiliše u organizmu čovjeka do nukleozida
fludarabina (2F-ara-A). Drugi metabolit, 2F-ara-hipoksantin, koji je
glavni metabolit kod pasa, nađen je kod čovjeka samo u manjoj mjeri.
Poslije infuzije doze od 25 mg 2F-ara-AMP/m² kod pacijenata sa HLL,
poslije 30 minuta 2F-ara-A je dostigao maksimalnu koncentraciju u plazmi
od 3,5 – 3,7 μM na kraju infuzije. Odgovarajući nivoi 2F-ara-A poslije
pete doze pokazivali su umjerenu kumulaciju sa srednjim maksimalnim
nivoima od 4,4 – 4,8 μM na kraju infuzije. U toku petodnevne sheme
doziranja, najniži nivoi 2F-ara-A bili su povišeni za faktor oko 2.
Kumulacija 2F-ara-A u toku nekoliko terapijskih ciklusa se može
isključiti. Nivoi poslije maksimalnih su se snižavali u tri dispozicione
faze sa inicijalnim poluvremenom eliminacije od oko 5 minuta,
intermedijernim poluvremenom eliminacije od 1-2 sata i terminalnim
poluvremenom od oko 20 sati.
Interstudijsko poređenje farmakokinetike 2F-ara-A proizvelo je srednji
totalni klirens iz plazme (CL) od 79±40 ml/min/m² (2,2 ±1,2 ml/min/kg) i
srednji volumen distribucije (V^(ss)) od 83±55 l/m² (2,4±1,6 l/kg).
Podaci ukazuju na veliku interindividualnu varijabilnost. Poslije i.v. i
oralne primjene, nivoi fludarabin fosfata u plazmi 2F-ara-A i površine
ispod krive su se povećavale linearno sa dozama, dok su poluvremena
eliminacije, klirensi iz plazme i volumeni distribucije ostajali
konstantni nezavisno od doze ukazujući na dozno linearno ponašanje.
Poslije oralne primjene fludarabin fosfata, maksimalni nivoi 2F-ara-A u
plazmi dostizali su oko 20-30% odgovarajućih nivoa poslije i.v. primjene
na kraju infuzije, i to 1-2 sata poslije primjene oralne doze. Prosječna
sistemska bioraspoloživost 2F-ara-A je bila u rasponu od 50-65% poslije
pojedinačnih i ponavljanih doza, i bila je slična poslije uzimanja
rastvora ili tableta sa brzim oslobađanjem. Poslije oralne doze
2F-ara-AMP uz istovremeno uzimanje hrane, zapaženo je blago povećanje (<
10%) sistemske bioraspoloživosti (PIK), blago sniženje maksimalnih nivoa
2F-ara-A u plazmi (C_(max)), i odloženo vrijeme za postizanje Cmax
(T_(max)); terminalno poluvrijeme eliminacije nije bilo promijenjeno.
Eliminacija
2F-ara-A se pretežno izlučuje preko bubrega. 40-60% od doze primijenjene
i.v. je bilo izlučeno mokraćom. Ispitivanje masenog balansa kod
laboratorijskih životinja pomoću ³H-2F-ara-AMP pokazalo je kompletni
nalaz radioaktivno obilježenih supstanci u mokraći.
Osobine pacijenata
Osobe sa oštećenom renalnom funkcijom imale su smanjeni ukupni tjelesni
klirens, što ukazuje na potrebu za smanjivanjem doze. Ispitivanja in
vitro sa humanim proteinima plazme nijesu ukazivala na izraženu tendencu
2F-ara-A za vezivanje za proteine.
Celularna farmakokinetika fludarabin trifosfata
2F-ara-A se aktivno transportuje u leukemijske ćelije, gdje se
refosforiliše u monofosfat, a zatim u di- i trifosfat. Trifosfat
2F-ara-ATP je glavni intracelularni metabolit i jedini metabolit za koji
se zna da ima citotoksično dejstvo. Maksimalni nivoi 2F-ara-ATP u
leukemijskim limfocitima pacijenata sa HLL registrovani su poslije
prosječno 4 sata i pokazivali su znatne varijacije sa prosječnom
maksimalnom koncentracijom od oko 20 µM.
Nivoi 2F-ara-ATP u leukemijskim ćelijama su uvijek bili znatno viši od
maksimalnih nivoa 2F-ara-A u plazmi, što ukazuje na akumulaciju u
ciljnim ćelijama. In vitro inkubacija leukemijskih limfocita pokazala je
linearni odnos između ekstracelularne izloženosti 2F-ara-A (proizvod
koncentracije 2F-ara-A i trajanja inkubacije) i intracelularnog porasta
2F-ara-ATP. Eliminacija 2F-ara-ATP iz ciljnih ćelija imala je srednje
vrijednosti poluvremena eliminacije od 15 do 23 sata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Sistemska toksičnost
U studijama akutne toksičnosti, pojedinačne doze fludarabin fosfata
prouzrokovale su teške simptome intoksikacije ili smrtni ishod u dozama
oko dva reda veličine većim od terapijskih doza. Kao što se može
očekivati od citotoksičnog jedinjenja, kostna srž, limfni čvorovi,
gastrointestinalna mukoza, bubrezi i muške gonade su bili oštećeni. Kod
pacijenata, teška neželjena dejstva su bila zapažena bliže preporučenim
terapijskim dozama (faktor 3 do 4) i uključivala su tešku
neurotoksičnost djelimično sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.9 ).
Ispitivanja sistemske toksičnosti poslije ponovljene primjene fludarabin
fosfata iznad praga doze takođe su pokazala očekivane efekte na tkivima
koja brzo proliferišu. Intenzitet morfoloških manifestacija se povećavao
dozom i trajanjem doziranja, a zapažene promjene su generalno smatrane
za reverzibilne. U principu, raspoloživa iskustva iz terapijske primjene
lijeka Fludara ukazuju na komparabilni toksikološki profil kod čovjeka,
mada su kod pacijenata zapažena dodatna neželjena dejstva, kao
neurotoksičnost (vidjeti dio 4.8 ).
Embriotoksičnost
Rezultati intravenskog ispitivanja embriotoksičnosti kod pacova i kunića
ukazuju na embrioletalni i teratogeni potencijal fludarabin fosfata koji
se manifestuje skeletnim malformacijama, gubitkom težine fetusa i
pobačajem. Imajući u vidu mali bezbjednosni raspon između teratogenih
doza kod životinja i terapijskih doza za čovjeka, kao i analogiju sa
ostalim antimetabolitima za koje se smatra da ometaju procese
diferencijacije, terapijska upotreba lijeka Fludara je povezana sa
bitnim rizikom od teratogenih efekata kod čovjeka (vidjeti dio 4.6 ).
Genotoksični i tumorogeni potencijal
Pokazano je da fludarabin fosfat izaziva oštećenje DNK u testu razmjene
sestrinskih hromatida, da indukuje aberaciju hromozoma u in vivo
citogenetskom testu, i da povećava broj mikronukleusa u mikronukleusnom
testu na miševima in vivo, ali je bio negativan na ispitivanju genske
mutacije i u dominantnom letalnom testu na miševima mužjacima. Prema
tome, mutageni potencijal je bio pokazan na somatskim ćelijama, ali nije
mogao biti pokazan na germinativnim ćelijama.
Poznata aktivnost fludarabin fosfata na nivou DNK i rezultati testova
mutagenosti čine osnovu za sumnju na tumorogeni potencijal. Nije bilo
animalnih studija koje su direktno ispitivale pitanje tumorogenosti,
zato što sumnja o povećanom riziku od sekundarnih tumora usljed terapije
lijekom Fludara može biti ekskluzivno verifikovana na osnovu
epidemioloških podataka.
Lokalna podnošljivost
Na osnovu rezultata ispitivanja na životinjama poslije intravenske
primjene fludarabin fosfata, ne može se očekivati značajna lokalna
iritacija na mjestu davanja injekcije. Čak ni u slučaju pogrešno datih
injekcija, nikakva bitna lokalna iritacija nije bila zapažena poslije
paravenske, intraarterijske i intramuskularne primjene vodenog rastvora
koji je sadržavao 7,5 mg fludarabin fosfata/ml.
Sličnost u prirodi zapaženih lezija u gastrointestinalnom traktu poslije
intravenske ili intragastrične primjene u eksperimentima na životinjama
podržava pretpostavku da je fludarabin fosfatom izazvani enteritis
sistemski efekat.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
U jezgru tablete:
celuloza, mikrokristalna;
laktoza, monohidrat;
silicijum dioksid, koloidni bezvodni;
kroskarmeloza natrijum;
magnezijum stearat.
Film sa kojim je tableta obložena:
hipromeloza;
talk;
titan dioksid (E171);
gvožđe (III)oksid, žuti (E172);
gvožđe (III)oksid, crveni (E172);
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primijenjivo za tablete.
6.3. Rok upotrebe
Tri godine.
Lijek se ne smije koristiti poslije roka upotrebe označenog na
spoljašnjem pakovanju.
Datum isteka roka odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati van domašaja i vidokruga djece.
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju radi zaštite
od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Film tablete su pakovane u blisterima od po 5 tableta,
koji se sastoje od poliamidske/aluminijumske/polipropilenske
termoformirajuće folije sa folijom za poklapanje od aluminijuma.
Blisteri su pakovani u polietilenski kontejner sa polipropilenskim
sigurnosnim zatvaračem sa navojem koji djeca ne mogu otvoriti.
Veličina pakovanja: 20 film tableta (4 blistera sa po 5 tableta).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Trudnice ne bi trebalo da rukuju lijekom Fludara.
Treba poštovati lokalne procedure za pravilno rukovanje citotoksičnim
ljekovima. Otpadni materijal može se odložiti spaljivanjem.
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa
važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
sanofi-aventis d.s.d.
Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 114
81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Fludara^(®), film tableta, 10mg, blister, 20 (4x5) tableta:
2030/16/380 - 3758
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Fludara^(®), film tableta, 10mg, blister, 20 (4x5) tableta: 18.10.2016.
godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Oktobar, 2016. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
| Fludara^(®) |
| |
| 10mg, film tableta |
| |
| Pakovanje: ukupno 20 film tableta, blister, 4x5 tableta |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Bayer Pharma AG |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Adresa: | Müllerstrasse 178, 13353 Berlin, Njemačka |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | sanofi-aventis d.s.d |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Adresa: | Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 114, 81000 |
| | Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Fludara^(®), 10 mg, film tableta
INN: fludarabin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 10 mg fludarabin fosfata.
Pomoćne supstance: laktoza, monohidrat 74.75 mg.
Za punu listu pomoćnih supstanci, pogledajte dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Ovalne, ružičaste film tablete sa šestouglom i oznakom „LN“ utisnutim sa
jedne strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje hronične limfocitne leukemije B-ćelija (chronic lymphocytic
leukaemia – HLL) kod odraslih pacijenata sa dovoljnim rezervama kostne
srži.
Prva linija terapije lijekom Fludara treba da bude inicirana samo kod
odraslih pacijenata sa uznapredovalom bolešću, Rai stadijumi III/IV
(Binet stadijum C) ili Rai stadijumi I/II (Binet stadijum A/B) kada
pacijenti imaju simptome povezane sa bolešću ili evidenciju o progresiji
bolesti.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je 40 mg fludarabin fosfata/m² površine tijela,
svakodnevno tokom 5 uzastopnih dana na svakih 28 dana oralnim putem. Ova
doza odgovara količini od 1,6 puta preporučene intravenske doze
fludarabin fosfata (25 mg/m² površine tijela dnevno).
U sljedećoj tabeli su date smjernice za određivanje broja tableta lijeka
Fludara koje je potrebno primijeniti:
+-----------------+-----------------+--------------------------------+------------------+----------+
| Površina tijela (body surface | Izračunata ukupna dnevna doza | Broj tableta dnevno (ukupna |
| area – BSA) (m²) | na BSA (zaokružena na cijeli | dnevna doza) |
| | broj) (mg/dan) | |
+-----------------+-----------------+--------------------------------+------------------+----------+
| 0,75 – 0,88 | 30 – 35 | 3 (30 mg) | |
+-----------------+--------------------------------------------------+------------------+----------+
| 0,89 – 1,13 | 36 – 45 | 4 (40 mg) | |
+-----------------+--------------------------------------------------+------------------+----------+
| 1,14 – 1,38 | 46 – 55 | 5 (50 mg) | |
+-----------------+--------------------------------------------------+------------------+----------+
| 1,39 – 1,63 | 56 – 65 | 6 (60 mg) | |
+-----------------+--------------------------------------------------+------------------+----------+
| 1,64 – 1,88 | 66 – 75 | 7 (70 mg) | |
+-----------------+--------------------------------------------------+------------------+----------+
| 1,89 – 2,13 | 76 – 85 | 8 (80 mg) | |
+-----------------+--------------------------------------------------+------------------+----------+
| 2,14 – 2,38 | 86 – 95 | 9 (90 mg) | |
+-----------------+--------------------------------------------------+------------------+----------+
| 2,39 – 2,50 | 96 – 100 | 10 (100 mg) | |
+-----------------+--------------------------------------------------+------------------+----------+
Trajanje liječenja zavisi od uspjeha liječenja i podnošljivosti lijeka.
Lijek Fludara treba davati sve dok se ne postigne najbolji odgovor
(potpuna ili djelimična remisija, obično poslije 6 ciklusa), a zatim
treba prestati sa korišćenjem lijeka.
Prilagođavanje doze tokom prvog terapijskog ciklusa (na početku
liječenja lijekom Fludara) se ne preporučuje (osim kod pacijenata sa
oštećenom renalnom funkcijom, vidjeti „Pacijenti sa oštećenom bubrežnom
funkcijom“).
Pacijente koji se liječe lijekom Fludara treba strogo pratiti zbog
odgovora na terapiju i toksičnost.
Individualno doziranje treba obazrivo podesiti u skladu sa primijećenom
hematološkom toksičnošću.
Ukoliko je na početku narednog ciklusa broj ćelija previše mali da bi se
dala preporučena doza i ako postoji dokaz o mijelosupresiji povezanoj sa
terapijom, planirani ciklus liječenja treba odložiti dok broj
granulocita ne pređe 1,0 x 10⁹/L i dok broj trombocita ne pređe 100 x
10⁹/L. Terapiju ne treba odlagati duže od dvije nedjelje. Ako se broj
granulocita i trombocita ne oporavi poslije dvije nedjelje odlaganja,
dozu treba smanjiti prema predloženim podešavanjima doze u dolje
navedenoj tabeli.
+-------------------------+-------------------------+-----------------------+
| Granulociti i/ili trombociti | Doza fludarabin |
| | fosfata |
| (10⁹/L) | |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------+
| 0,5 – 1,0 | 50 – 100 | 30 mg/m²/dnevno |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------+
| <0,5 | <50 | 20 mg/m²/dnevno |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------+
Doze ne treba smanjiti ako je trobocitopenija povezana sa bolešću.
Ako pacijent ne odgovara na liječenje poslije dva ciklusa i ako se kod
njega ne javi mnogo ili se ne javi uopšte hematološka toksičnost, treba
razmotriti pažljivo prilagođavanje doze ka višim dozama fludarabin
fosfata u narednim terapijskim ciklusima.
Pacijenti sa oštećenom bubrežnom funkcijom
Doze treba da budu prilagođene pacijentima sa smanjenom renalnom
funkcijom. Ako je klirens kreatinina između 30 ml/min i 70 ml/min, dozu
treba smanjiti do 50 % i treba vršiti neprekidan hematološki nadzor kako
bi se procijenila toksičnost (vidjeti dio 4.4).
Liječenje lijekom Fludara je kontraindikovano ako je klirens kreatinina
< 30 ml/min (vidjeti dio 4.3).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Podaci vezani za upotrebu lijeka Fludara kod pacijenata sa hepatičkim
oštećenjem nijesu poznati. U ovoj grupi pacijenata lijek Fludara treba
oprezno koristiti.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Fludara kod djece uzrasta do 18 godina
nije utvrđena. Stoga se kod djece ne preporučuje korišćenje lijeka
Fludara.
Starije osobe
S obzirom da su podaci o korišćenju lijeka Fludara kod starijih (> 75
godina) ograničeni, treba biti pažljiv pri primjeni lijeka Fludara kod
ovih pacijenata.
Kod pacijenata starijih od 65 godina, treba odrediti klirens kreatinina
(vidjeti „Pacijenti sa oštećenom bubrežnom funkcijom“ i dio 4.4).
Način primjene lijeka
Lijek Fludara treba da propiše ljekar specijalista sa iskustvom u
korišćenju antineoplastične terapije.
Lijek Fludara treba uzeti ili na prazan stomak ili uz hranu. Tablete
treba cijele progutati sa vodom, ne smiju se žvakati ili lomiti.
Mjere opreza koje treba preduzeti prije rukovanja lijekom
Za uputstva o rukovanju lijekom, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu
supstancu navedenu u dijelu 6.1.
- Oštećena funkcija bubrega sa klirensom kreatinina < 30 ml/min.
- Dekompenzovana hemolitička anemija.
- Dojenje.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Mijelosupresija
Ozbiljna supresija kostne srži, odnosno anemija, trombocitopenija i
neutropenija, zabilježena je kod pacijenata koji su liječeni lijekom
Fludara. U studiji faze I intravenske primjene kod odraslih pacijenata
koji boluju od solidnog tumora, prosječno vrijeme do najniže tačke bilo
je 13 dana (kretalo se od 3 do 25 dana) za granulocite, i 16 dana (od 2
do 32 dana) za trombocite. Većina pacijenata imala je hematološko
oštećenje na samom početku studije, bilo usljed oboljenja ili usljed
prethodne mijelosupresivne terapije.
Može se uočiti kumulativna mijelosupresija. Dok je mijelosupresija
izazvana hemoterapijom obično reverzibilna, primjena fludarabin fosfata
zahtijeva brižljiv hematološki nadzor.
Fludarabin fosfat je snažan antineoplastični agens sa potencijalno
značajnim toksičnim neželjenim dejstvima. Pacijente koji primaju
terapiju treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znaci hematološke i
nehematološke toksičnosti. Periodična procjena periferne krvne slike
preporučuje se kako bi se otkrio razvoj anemije, neutropenije i
trombocitopenije.
Nekoliko slučajeva trolinijske hipoplazije ili aplazije kostne srži koja
je dovela do pancitopenije, a nekad i do smrtnog ishoda, zabilježeno je
kod odraslih pacijenata. Trajanje klinički značajne citopenije u
zabilježenim slučajevima kretalo se od oko 2 mjeseca do oko godinu dana.
Ove epizode dešavale su se i kod prethodno liječenih i kod neliječenih
pacijenata.
Kao i kod drugih citotoksičnih ljekova, treba biti obazriv pri
korišćenju fludarabin fosfata, kada se razmatra dalje skupljanje uzorka
matičnih ćelija hematopoeze.
Autoimuni poremećaji
Bez obzira na eventualnu prethodnu istoriju autoimunih procesa ili
Coombs test status, zabilježeni su poremećaji autoimunog sistema, opasni
po život, a ponekad i fatalni (vidjeti dio 4.8) tokom i poslije
liječenja lijekom Fludara. Kod većine pacijenata koji su imali
hemolitičku anemiju razvio se rekurentan hemolitički proces poslije
ponovnog susreta sa lijekom Fludara.
Pacijenti liječeni lijekom Fludara treba da budu pažljivo praćeni kako
bi se uočili znaci hemolize.
Prekid liječenja lijekom Fludara preporučuje se u slučaju hemolize.
Transfuzija krvi (ozračene, vidjeti ispod) i adrenokortikoidni preparati
su najčešće mjere liječenja autoimune hemolitičke anemije.
Neurotoksičnost
Efekat hronične primjene lijeka Fludara na centralni nervni sistem nije
poznat. Pacijenti su podnosili preporučenu i.v. dozu, u nekim studijama
tokom relativno dugih perioda liječenja (do čak 26 ciklusa terapije).
Pacijente treba brižljivo pratiti kako bi se uočili znaci neuroloških
dejstava.
Kada je korišćena u velikim dozama u studijama koje su pratile opseg
doziranja kod pacijenata sa akutnom leukemijom, intravenska primjena
lijeka Fludara bila je povezana sa ozbiljnim neurološkim efektima,
uključujući sljepilo, komu ili smrtni ishod. Simptomi su se pojavljivali
u periodu od 21. do 60. dana od posljednje doze. Ova teška toksičnost za
centralni nervni sistem pojavila se kod 36 % pacijenata koji su liječeni
intravenski u dozama koje su bile otprilike četiri puta veće (96
mg/m²/dan za 5-7 dana) nego doze preporučene za liječenje HLL. Kod
pacijenata koji su liječeni dozama u granicama doze koje se proporučuju
za HLL, do teške toksičnosti za centralni nervni sistem dolazilo je
rijetko (koma, epi-napadi, agitacija) ili povremeno (konfuzija) (vidjeti
dio 4.8).
U postmarketinškom iskustvu, zabilježeno je da se neurotoksičnost
javljala ranije ili kasnije nego u kliničkim studijama.
Primjena lijeka Fludara može biti povezana sa leukoencefalopatijom (LE),
akutnom toksičnom leukoencefalopatijom (ATL) ili reverzibilnim
posteriornim leukoencefalopatskim sindromom (RPLS).
Oni mogu da se jave:
- u dozama koje su preporučene
- kada se lijek Fludara daje nakon primjene ili istovremeno sa ljekovima
za koje se zna da su povezani sa pojavom LE, ATL ili RPLS,
- ili kada je lijek Fludara primijenjen kod pacijenata sa drugim
faktorima rizika, kao što su kranijalna ili iradijacija cijelog
tijela, transplantacija hematopoetskih ćelija, bolest Graft versus
Host, oštećenje bubrega ili hepatička encefalopatija.
- u dozama višim od preporučene doze.
Simptomi LE, ATL ili RPLS uključuju glavobolju, mučninu i povraćanje,
napade, vizuelne poremećaje kao što su gubitak vida, izmijenjen
senzorijum, i fokalne neurološke deficite. Dodatni efekti mogu biti
optički neuritis, i papilitis, konfuzija, somnolencija, agitacija,
parapareza/kvadripareza, spastičnost mišića i inkontinencija.
LE/ATL/RPLS mogu biti ireverzibilni, opasni po život, ili fatalni.
Uvijek kada se sumnja na LE, ATL ili RPLS, treba prekinuti terapiju
flaudarabinom. Pacijente treba pratiti i treba uraditi skener mozga,
koristeći, ukoliko je moguće, magnetnu rezonancu (MRI). Ako se dijagnoza
potvrdi, terapiju flaudarabinom treba trajno prekinuti.
Sindrom lize tumora
Sindrom lize tumora zabilježen je kod HLL pacijenata sa velikim
tumorskim opterećenjem. S obzirom da lijek Fludara može da izazove
odgovor već u prvoj nedjelji liječenja, treba preduzeti mjere
predostrožnosti kod pacijenata kod kojih postoji rizik od razvoja ove
komplikacije, i može se preporučiti hospitalizacija za ove pacijente
tokom prvog ciklusa liječenja.
Reakcija odbacivanja transplantata povezana sa transfuzijom
Reakcija odbacivanja transplantata povezana sa transfuzijom (reakcija
imunokompetentnih limfocita, transfuzijom prenijetih na domaćina)
primijećena je poslije transfuzije neozračenom krvi kod pacijenata koji
su liječeni lijekom Fludara. Fatalni ishod kao posljedica ove reakcije
zabilježen je u veoma velikom broju slučajeva. Stoga, da bi se rizik od
reakcije odbacivanja transplantata povezane sa transfuzijom sveo na
najmanju moguću mjeru, pacijenti kojima je potrebna transfuzija krvi i
koji primaju ili su primali terapiju lijekom Fludara treba da primaju
samo ozračenu krv.
Karcinom kože
Pogoršanje ili razbuktavanje već postojećih lezija karcinoma kože, kao i
novi početak karcinoma kože, zabilježeni su kod nekih pacijenata tokom
ili poslije terapije lijekom Fludara.
Narušeno zdravstveno stanje
Kod pacijenata čije je zdravstveno stanje narušeno, lijek Fludara treba
davati oprezno i poslije pažljivog razmatranja eventualnih rizika i
koristi. To se naročito odnosi na pacijente sa ozbiljnim oštećenjem
funkcije kostne srži (trombocitopenija, anemija, i/ili
granulocitopenija), imunodeficijencijom ili istorijom oportunističkih
infekcija.
Oštećenje renalne funkcije
Ukupan tjelesni klirens osnovnog plazma metabolita 2-F-ara-A pokazuje
povezanost sa klirensom kreatinina, čime se pokazuje značaj renalnog
puta izlučivanja radi eliminacije jedinjenja. Kod pacijenata sa
smanjenom renalnom funkcijom zabilježen je porast ukupne tjelesne
izloženosti (PIK od 2F-ara-A). Postoje ograničeni klinički podaci o
pacijentima sa oštećenom renalnom funkcijom (klirens kreatinina < 70
ml/min).
Lijek Fludara se mora davati sa oprezom pacijentima sa renalnom
insuficijencijom. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem renalne
funkcije (klirens kreatinina između 30 ml/min i 70 ml/min), dozu treba
smanjiti do 50%, a pacijenta treba pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.2).
Liječenje lijekom Fludara je kontraindikovano ako je klirens kreatinina
< 30 ml/min (vidjeti dio 4.3).
Starije osobe
S obzirom da su podaci za upotrebu lijeka Fludara kod starijih osoba (>
75 godina) ograničeni, treba biti obazriv pri davanju lijeka Fludara
ovim pacijentima.
Kod pacijenata starijih od 65 godina, treba izmjeriti klirens kreatinina
prije početka terapije; vidjeti „Pacijenti sa oštećenom bubrežnom
funkcijom“ i dio 4.2.
Trudnoća
Lijek Fludara ne treba primenjivati u trudnoći osim ako je neophodno (na
primjer, situacije opasne po život, ukoliko sigurnija terapija koja ne
ugrožava terapijsku korist nije na raspolaganju, ako terapiju nije
moguće izbjeći). Može da izazove oštećenje fetusa (vidjeti djelove 4.6.
i 5.3). Ljekar može uzeti u razmatranje propisivanje lijeka Fludara kod
trudnica samo ako potencijalna korist od liječenja opravdava
potencijalni rizik po fetus.
Za vrijeme terapije lijekom Fludara, žene treba da izbjegavaju mogućnost
da zatrudne.
Žene u reproduktivnom dobu moraju biti obaviještene o potencijalnoj
opasnosti po fetus.
Kontracepcija
Žene u reproduktivnom dobu ili plodni muškarci moraju koristiti
kontraceptivne mjere tokom i najkraće 6 mjeseci poslije prestanka
liječenja (vidjeti dio 4.6).
Vakcinacija
Tokom i poslije liječenja lijekom Fludara vakcinaciju živim vakcinama
treba izbjegavati.
Opcije povlačenja poslije početnog liječenja lijekom Fludara
Prelazak sa početnog liječenja lijekom Fludara na hlorambucil kod
pacijenata koji ne reaguju na lijek Fludara treba izbjegavati, s obzirom
da je većina pacijenata koji su bili otporni na lijek Fludara otporna i
na hlorambucil.
Prelazak na intravenski lijek Fludara
Zabilježena učestalost pojave mučnine/povraćanja bila je veća kod oralne
nego kod intravenske formulacije. Ako ovo predstavlja uporan klinički
problem, preporučuje se prelazak na intravenski oblik.
Pomoćne supstance
Svaka film tableta od 10mg lijeka Fludara sadrži 74,75mg laktoza
monohidrata. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajima netolerancije
na galaktozu, deficijencijom laktaze ili malapsorpcijom
glukozo-galaktoze, ne treba da uzimaju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
U kliničkim ispitivanjima kod kojih je korišćena i.v. primjena lijeka
Fludara u kombinaciji sa pentostatinom (deoksikoformicinom) za liječenje
refraktorne hronične limfocitne leukemije (chronic lymphocytic leukaemia
– HLL), zabilježena je neprihvatljivo visoka učestalost fatalne plućne
toksičnosti. Stoga se korišćenje lijeka Fludara u kombinaciji sa
pentostatinom ne preporučuje.
Dipiridamol i ostali inhibitori preuzimanja adenozina mogu smanjiti
terapijsku efikasnost lijeka Fludara.
Kliničke studije i in vitro eksperimenti pokazali su da su se tokom
korišćenja lijeka Fludara u kombinaciji sa citarabinom intracelularna
vršna koncentracija i intracelularna izloženost Ara-CTP (aktivni
metabolit citarabina) povećali kod ćelija leukemije. To nije uticalo na
koncentracije Ara-C u plazmi niti na stopu eliminacije Ara-CTP.
U kliničkim ispitivanjima je pokazano da unos hrane nije značajno uticao
na farmakokinetičke parametre lijeka nakon peroralne primjene (vidjeti
dio 5.2.).
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Plodnost
Žene u reproduktivnom dobu moraju biti obaviještene o potencijalnoj
opasnosti po fetus.
I seksualno aktivni muškarci i žene u reproduktivnom dobu moraju
koristiti efikasne kontraceptivne mjere tokom i najkraće 6 mjeseci
poslije prestanka liječenja (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Pretklinička istraživanja na pacovima pokazala su da lijek Fludara i/ili
njegovi metaboliti prolaze placentu.
Rezultati intravenskog ispitivanja embriotoksičnosti kod pacova i kunića
ukazuju na embrioletalni i teratogeni potencijal u terapijskim dozama
(vidjeti dio 5.3).
Postoje veoma ograničeni podaci o upotrebi lijeka Fludara u prvom
trimestru trudnoće.
Lijek Fludara ne treba primjenjivati u trudnoći osim ako je neophodno
(na primjer, situacije opasne po život, ukoliko sigurnija terapija koja
ne ugrožava terapijsku korist nije na raspolaganju, ako terapiju nije
moguće izbjeći). Lijek Fludara ima potencijal da ošteti fetus. Ljekar
može uzeti u razmatranje propisivanje lijeka Fludara kod trudnica samo
ako potencijalna korist od liječenja opravdava potencijalni rizik po
fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se ovaj lijek izlučuje u majčino mlijeko.
Međutim, postoje dokazi iz pretkliničkih podataka da se fludarabin
fosfat i/ili metaboliti prenose iz majčine krvi u mlijeko.
Zbog potencijalnih teških neželjenih dejstava lijeka Fludara kod
odojčadi koja se doje, primjena lijeka Fludara je kontraindikovana kod
dojilja (vidjeti dio 4.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Lijek Fludara može smanjiti sposobnost upravljanja motornim vozilima i
rukovanja mašinama, s obzirom da su primijećeni zamor, slabost,
poremećaji vida, konfuzija, agitacija i epi napadi.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Na osnovu iskustva u korišćenju lijeka Fludara, najčešći neželjeni
događaji uključuju mijelosupresiju (neutropeniju, trombocitopeniju i
anemiju), infekcije uključujući pneumoniju, kašalj, groznicu, zamor,
slabost, mučninu, povraćanje i dijareju. Ostali događaji koji su često
zabilježeni uključuju drhtavicu, edeme, slabost, perifernu neuropatiju,
poremećaje vida, anoreksiju, mukozitis, stomatitis i osip kože. Ozbiljne
oportunističke infekcije javljale su se kod pacijenata liječenih lijekom
Fludara. Zabilježeni su i smrtni ishodi usled ozbiljnih neželjenih
događaja.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U donjoj tabeli prikazani su neželjeni događaji po MedDRA sistemu organa
(MedDRA system organ classes – MedDRA SOCs). Učestalost se zasniva na
podacima iz kliničkih studija, bez obzira na uzročno-posledičnu vezu sa
lijekom Fludara. Rijetke neželjene reakcije su uglavnom identifikovane
iz postmarketinškog iskustva.
+:-------------------:+:--------------------:+:------------------:+:------------------:+:--------------------:+
| Sistem organa | Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka |
| | | | | |
| MedDRA | ≥1/10 | ≥1/100 do | ≥1/1000 do | ≥1/10.000 do <1/1000 |
| | | | | |
| | | <1/10 | <1/100 | |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Infekcije i | Infekcije / | | | Limfo-proliferativni |
| infestacije | Oportunističke | | | poremećaj (povezan |
| | infekcije | | | sa EBV) |
| | | | | |
| | (latentno | | | |
| | reaktiviranje | | | |
| | virusa, npr. | | | |
| | progresivna | | | |
| | multifokalna | | | |
| | leukoencefalopatija, | | | |
| | Herpes Zoster virus, | | | |
| | Epstein-Barr | | | |
| | virus),pneumonija | | | |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Neoplazme benigne, | | Mijelodisplastični | | |
| maligne i | | sindrom i akutna | | |
| nespecifične | | mijeloidna | | |
| (uključujući ciste | | leukemija | | |
| i polipe) | | (uglavnom povezana | | |
| | | sa prethodnim, | | |
| | | istovremenim ili | | |
| | | naknadnim | | |
| | | liječenjem | | |
| | | alkilirajućim | | |
| | | agensima, | | |
| | | inhibitorima | | |
| | | topoizomeraze ili | | |
| | | zračenjem) | | |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji krvnog i | Neutropenija, | Mijelosupresija | | |
| limfnog sistema | anemija, | | | |
| | trombocitopenija | | | |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji imunog | | | Autoimuni | |
| sistema | | | poremećaj | |
| | | | (uključujući | |
| | | | autoimunu | |
| | | | hemolitičku | |
| | | | anemiju, Evansov | |
| | | | sindrom, | |
| | | | trombocitopenijsku | |
| | | | purpuru, stečenu | |
| | | | hemofiliju, | |
| | | | pempfigus) | |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji | | Anoreksija | Sindrom lize | |
| metabolizma i | | | tumora | |
| ishrane | | | (uključujući | |
| | | | akutnu renalnu | |
| | | | insuficijenciju | |
| | | | metaboličku | |
| | | | acidozu, | |
| | | | hiperkalijemiju, | |
| | | | hipokalcijemiju, | |
| | | | | |
| | | | hiperurikemiju | |
| | | | hematuriju, urat | |
| | | | kristaluriju, | |
| | | | hiperfosfatemiju) | |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | | Periferna | Konfuzija | Koma, epi napadi, |
| sistema | | neuropatija | | agitacija |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji oka | | Poremećaji vida | | Sljepilo, optički |
| | | | | neuritis, optička |
| | | | | neuropatija |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Kardiološki | | | | Insuficijencija |
| poremećaji | | | | srca, aritmija |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Respiratorni, | Kašalj | | Plućna toksičnost | |
| torakalni i | | | (uključujući | |
| mediastinalni | | | plućnu fibrozu, | |
| poremećaji | | | pneumonitis, | |
| | | | dispneju) | |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Gastro-intestinalni | Povraćanje, | Stomatitis | Gastrointestinalno | |
| poremećaji | dijareja, mučnina | | krvarenje, | |
| | | | abnormalni enzimi | |
| | | | pankreasa | |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Hepatobilijarni | | | Abnormalni | |
| poremećaji | | | hepatički enzimi | |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji kože i | | Ospa | | Karcinom kože, |
| subkutanog tkiva | | | | toksična epidermalna |
| | | | | nekroliza (Lyell |
| | | | | tipa), |
| | | | | Stevens-Johnson |
| | | | | sindrom |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i | Groznica, zamor, | Edem, mukozitis, | | |
| promjene na mjestu | slabost | jeza, slabost | | |
| primjene | | | | |
+---------------------+----------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
Naveden je najbolji MedDRA termin kojim se opisuje određeno neželjeno
dejstvo. Sinonimi ili povezana stanja nijesu navedeni, ali bi ih trebalo
uzeti u obzir. Neželjena dejstva predstavljena su prema MedDRA, verzija
12.0.
U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su
predstavljena po opadajućoj ozbiljnosti.
Podaci dobijeni nakon stavljanja lijeka u promet, sa nepoznatom
učestalošću
- Poremećaji nervnog sistema
- Cerebralna hemoragija
- Leukoencefalopatija (vidjeti dio 4.4)
- Akutna toksična leukoencefalopatija (vidjeti dio 4.4)
- Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) (vidjeti
dio 4.4 )
- Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
- Plućno krvarenje
- Poremećaji bubrega i mokraćnih puteva
- Hemoragični cistitis
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Velike doze lijeka Fludara date intravenski povezivane su sa
leukoencefalopatijom, akutnom toksičnom leukoencefalopatijom, ili
sindromom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS). Simptomi
mogu uključivati glavobolju, mučninu i povraćanje, napade, vizuelne
smetnje kao što je gubitak vida, izmijenjen senzorijum i fokalni
neurološki deficiti. Dodatni efekti mogu uključivati optički neuritis, i
papilitis, konfuziju, pospanost, uznemirenost, paraparezu/kvadriparezu,
spastičnost mišića, inkontinenciju, ireverzibilnu toksičnost za
centralni nervni sistem koju karakteriše odloženo sljepilo, koma i
smrtni ishod. Visoke doze takođe su povezane sa ozbiljnom
trombocitopenijom i neutropenijom usljed supresije kostne srži.
Ne postoji nijedan poznat antidot kod predoziranja lijekom Fludara.
Liječenje se sastoji od prekida uzimanja lijeka i suportivne terapije.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: citostatik, analog purina
ATC kod: L01BB05
Mehanizam dejstva
Lijek Fludara sadrži fludarabin fosfat, hidrosolubilan fluorisani analog
nukleotida antivirusnog lijeka vidarabina, 9-β-D-arabinofuranoziladenin
(ara-A), koji je relativno rezistentan na deaminaciju adenozin
deaminazom.
Fludarabin fosfat se brzo defosforiliše u 2F-ara-A koji preuzimaju
ćelije pa ga intracelularno fosforilišu pomoću deoksicitidin kinaze u
aktivni trifosfat, 2F-ara-ATP. Pokazano je da ovaj metabolit inhibira
ribonukleotid reduktazu, DNK polimerazu α, β i ε, DNK primazu i DNK
ligazu, i na taj način inhibira sintezu DNK. Osim toga, dolazi do
parcijalne inhibicije RNK polimeraze II i posljedične redukcije sinteze
proteina.
Mada su neki aspekti mehanizma djelovanja 2F-ara-ATP još nejasni,
pretpostavlja se da dejstva na DNK, RNK i sintezu proteina doprinose
inhibiciji rasta ćelija, pri čemu je sinteza DNK dominantni faktor.
Takođe, in vitro studije su pokazale da izloženost HLL limfocita
2F-ara-A podstiče ekstenzivnu fragmentaciju DNK za ćelijsku smrt
karakterističnu za apoptozu.
Klinička efikasnost i bezbjednost primjene
Studija faze III kod pacijenata sa prethodno neliječenom hroničnom
limfocitnom leukemijom B ćelija koja je upoređivala liječenje lijekom
Fludara u odnosu na hlorambucil (40mg/m² q4 nedjelje) kod 195 i 199
pacijenata respektivno, pokazala je sljedeće rezultate: statistički
značajno viša stopa ukupnog odgovora i stopa kompletnog odgovora poslije
prve linije terapije lijekom Fludara u poređenju sa hlorambucilom (61,1
% u odnosu 37,6 % i 14,9 % u odnosu 3,4 % respektivno); statistički
značajno duže trajanje odgovora (19 u odnosu 12,2 mjeseca) i vrijeme
progresije (17 u odnosu 13,2 mjeseca) kod pacijenata u grupi koja je
dobijala lijek Fludara. Srednja vrijednost preživljavanja kod ove dvije
grupe pacijenata bila je 56,1 mjesec kod lijeka Fludara i 55,1 mjesec
kod hlorambucila, a beznačajna razlika pokazana je i kod statusa
performansi. Proporcija pacijenata kod kojih se javila toksičnost bila
je uporediva kod pacijenata koji su primali lijek Fludara (89,7%) i
pacijenata koji su primali hlorambucil (89,9%). Iako razlika u
sveukupnom pojavljivanju hematoloških toksičnosti nije bila značajna
između dvije terapijske grupe, kod značajno većeg procenta pacijenata
koji su primali lijek Fludara javila se toksičnost leukocita (p=0,0054)
i limfocita (p=0,0240) nego kod pacijenata koji su primali hlorambucil.
Proporcija pacijenata kod kojih su zabilježeni mučnina, povraćanje i
dijareja bila je značajno manja kod pacijenata koji su primali lijek
Fludara (p<0,0001, p<0,0001 i p<0,0489) nego kod pacijenata koji su
primali hlorambucil. Takođe je zabilježeno da se toksičnost jetre
javljala kod značajno (p=0,0487) manjeg broja pacijenata u grupi koja je
primala lijek Fludara nego u grupi koja je primala hlorabmucil.
Pacijenti koji su inicijalno reagovali na lijek Fludara imaju šanse da
ponovo reaguju na monoterapiju lijekom Fludara.
Randomizovana studija lijeka Fludara u odnosu na ciklofosfamid,
adriamicin i prednison (CAP) kod 208 pacijenata sa HLL (B ili C stadium
Binet) otkrila je sljedeće rezultate u podgrupi od 103 prethodno
liječena pacijenta: stopa ukupnog odgovora i stopa kompletnog odgovora
bile su veće kod lijeka Fludara u odnosu na CAP (45 % u odnosu na 26 % i
13 % u odnosu na 6 %); trajanje odgovora i sveukupno preživljavanje bilo
je slično kod lijeka Fludara i CAP. U navedenom periodu liječenja od 6
mjeseci, broj smrtnih slučajeva bio je 9 (Fludara) u odnosu na 4 (CAP).
Post-hoc analize koje su koristile samo podatke do 6 mjeseci poslije
početka liječenja otkrile su razliku između kriva preživljavanja kod
lijeka Fludara i CAP u korist CAP u podgrupi prethodno liječenih
pacijenata u Binet C stadijumu.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika fludarabina u plazmi i urinu (2F-ara-A)
Farmakokinetika fludarabina (2F-ara-A) je bila ispitivana poslije i.v.
davanja u vidu bolus injekcije ili kratkotrajne infuzije, kao i poslije
kontinuirane infuzije i poslije oralne primjene fludarabin fosfata
(lijek Fludara, 2F-ara-AMP).
Nije bilo jasne korelacije između farmakokinetike 2F-ara-A i terapijske
efikasnosti kod pacijenata sa karcinomom. Međutim, pojava neutropenije i
promjene hematokrita ukazivale su da citotoksičnost fludarabina
suprimira hematopoezu na dozno-zavisan način.
Distribucija i metabolizam
2F-ara-AMP je hidrosolubilan prekursor fludarabina (2F-ara-A), koji se
brzo i potpuno defosforiliše u organizmu čovjeka do nukleozida
fludarabina (2F-ara-A). Drugi metabolit, 2F-ara-hipoksantin, koji je
glavni metabolit kod pasa, nađen je kod čovjeka samo u manjoj mjeri.
Poslije infuzije doze od 25 mg 2F-ara-AMP/m² kod pacijenata sa HLL,
poslije 30 minuta 2F-ara-A je dostigao maksimalnu koncentraciju u plazmi
od 3,5 – 3,7 μM na kraju infuzije. Odgovarajući nivoi 2F-ara-A poslije
pete doze pokazivali su umjerenu kumulaciju sa srednjim maksimalnim
nivoima od 4,4 – 4,8 μM na kraju infuzije. U toku petodnevne sheme
doziranja, najniži nivoi 2F-ara-A bili su povišeni za faktor oko 2.
Kumulacija 2F-ara-A u toku nekoliko terapijskih ciklusa se može
isključiti. Nivoi poslije maksimalnih su se snižavali u tri dispozicione
faze sa inicijalnim poluvremenom eliminacije od oko 5 minuta,
intermedijernim poluvremenom eliminacije od 1-2 sata i terminalnim
poluvremenom od oko 20 sati.
Interstudijsko poređenje farmakokinetike 2F-ara-A proizvelo je srednji
totalni klirens iz plazme (CL) od 79±40 ml/min/m² (2,2 ±1,2 ml/min/kg) i
srednji volumen distribucije (V^(ss)) od 83±55 l/m² (2,4±1,6 l/kg).
Podaci ukazuju na veliku interindividualnu varijabilnost. Poslije i.v. i
oralne primjene, nivoi fludarabin fosfata u plazmi 2F-ara-A i površine
ispod krive su se povećavale linearno sa dozama, dok su poluvremena
eliminacije, klirensi iz plazme i volumeni distribucije ostajali
konstantni nezavisno od doze ukazujući na dozno linearno ponašanje.
Poslije oralne primjene fludarabin fosfata, maksimalni nivoi 2F-ara-A u
plazmi dostizali su oko 20-30% odgovarajućih nivoa poslije i.v. primjene
na kraju infuzije, i to 1-2 sata poslije primjene oralne doze. Prosječna
sistemska bioraspoloživost 2F-ara-A je bila u rasponu od 50-65% poslije
pojedinačnih i ponavljanih doza, i bila je slična poslije uzimanja
rastvora ili tableta sa brzim oslobađanjem. Poslije oralne doze
2F-ara-AMP uz istovremeno uzimanje hrane, zapaženo je blago povećanje (<
10%) sistemske bioraspoloživosti (PIK), blago sniženje maksimalnih nivoa
2F-ara-A u plazmi (C_(max)), i odloženo vrijeme za postizanje Cmax
(T_(max)); terminalno poluvrijeme eliminacije nije bilo promijenjeno.
Eliminacija
2F-ara-A se pretežno izlučuje preko bubrega. 40-60% od doze primijenjene
i.v. je bilo izlučeno mokraćom. Ispitivanje masenog balansa kod
laboratorijskih životinja pomoću ³H-2F-ara-AMP pokazalo je kompletni
nalaz radioaktivno obilježenih supstanci u mokraći.
Osobine pacijenata
Osobe sa oštećenom renalnom funkcijom imale su smanjeni ukupni tjelesni
klirens, što ukazuje na potrebu za smanjivanjem doze. Ispitivanja in
vitro sa humanim proteinima plazme nijesu ukazivala na izraženu tendencu
2F-ara-A za vezivanje za proteine.
Celularna farmakokinetika fludarabin trifosfata
2F-ara-A se aktivno transportuje u leukemijske ćelije, gdje se
refosforiliše u monofosfat, a zatim u di- i trifosfat. Trifosfat
2F-ara-ATP je glavni intracelularni metabolit i jedini metabolit za koji
se zna da ima citotoksično dejstvo. Maksimalni nivoi 2F-ara-ATP u
leukemijskim limfocitima pacijenata sa HLL registrovani su poslije
prosječno 4 sata i pokazivali su znatne varijacije sa prosječnom
maksimalnom koncentracijom od oko 20 µM.
Nivoi 2F-ara-ATP u leukemijskim ćelijama su uvijek bili znatno viši od
maksimalnih nivoa 2F-ara-A u plazmi, što ukazuje na akumulaciju u
ciljnim ćelijama. In vitro inkubacija leukemijskih limfocita pokazala je
linearni odnos između ekstracelularne izloženosti 2F-ara-A (proizvod
koncentracije 2F-ara-A i trajanja inkubacije) i intracelularnog porasta
2F-ara-ATP. Eliminacija 2F-ara-ATP iz ciljnih ćelija imala je srednje
vrijednosti poluvremena eliminacije od 15 do 23 sata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Sistemska toksičnost
U studijama akutne toksičnosti, pojedinačne doze fludarabin fosfata
prouzrokovale su teške simptome intoksikacije ili smrtni ishod u dozama
oko dva reda veličine većim od terapijskih doza. Kao što se može
očekivati od citotoksičnog jedinjenja, kostna srž, limfni čvorovi,
gastrointestinalna mukoza, bubrezi i muške gonade su bili oštećeni. Kod
pacijenata, teška neželjena dejstva su bila zapažena bliže preporučenim
terapijskim dozama (faktor 3 do 4) i uključivala su tešku
neurotoksičnost djelimično sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.9 ).
Ispitivanja sistemske toksičnosti poslije ponovljene primjene fludarabin
fosfata iznad praga doze takođe su pokazala očekivane efekte na tkivima
koja brzo proliferišu. Intenzitet morfoloških manifestacija se povećavao
dozom i trajanjem doziranja, a zapažene promjene su generalno smatrane
za reverzibilne. U principu, raspoloživa iskustva iz terapijske primjene
lijeka Fludara ukazuju na komparabilni toksikološki profil kod čovjeka,
mada su kod pacijenata zapažena dodatna neželjena dejstva, kao
neurotoksičnost (vidjeti dio 4.8 ).
Embriotoksičnost
Rezultati intravenskog ispitivanja embriotoksičnosti kod pacova i kunića
ukazuju na embrioletalni i teratogeni potencijal fludarabin fosfata koji
se manifestuje skeletnim malformacijama, gubitkom težine fetusa i
pobačajem. Imajući u vidu mali bezbjednosni raspon između teratogenih
doza kod životinja i terapijskih doza za čovjeka, kao i analogiju sa
ostalim antimetabolitima za koje se smatra da ometaju procese
diferencijacije, terapijska upotreba lijeka Fludara je povezana sa
bitnim rizikom od teratogenih efekata kod čovjeka (vidjeti dio 4.6 ).
Genotoksični i tumorogeni potencijal
Pokazano je da fludarabin fosfat izaziva oštećenje DNK u testu razmjene
sestrinskih hromatida, da indukuje aberaciju hromozoma u in vivo
citogenetskom testu, i da povećava broj mikronukleusa u mikronukleusnom
testu na miševima in vivo, ali je bio negativan na ispitivanju genske
mutacije i u dominantnom letalnom testu na miševima mužjacima. Prema
tome, mutageni potencijal je bio pokazan na somatskim ćelijama, ali nije
mogao biti pokazan na germinativnim ćelijama.
Poznata aktivnost fludarabin fosfata na nivou DNK i rezultati testova
mutagenosti čine osnovu za sumnju na tumorogeni potencijal. Nije bilo
animalnih studija koje su direktno ispitivale pitanje tumorogenosti,
zato što sumnja o povećanom riziku od sekundarnih tumora usljed terapije
lijekom Fludara može biti ekskluzivno verifikovana na osnovu
epidemioloških podataka.
Lokalna podnošljivost
Na osnovu rezultata ispitivanja na životinjama poslije intravenske
primjene fludarabin fosfata, ne može se očekivati značajna lokalna
iritacija na mjestu davanja injekcije. Čak ni u slučaju pogrešno datih
injekcija, nikakva bitna lokalna iritacija nije bila zapažena poslije
paravenske, intraarterijske i intramuskularne primjene vodenog rastvora
koji je sadržavao 7,5 mg fludarabin fosfata/ml.
Sličnost u prirodi zapaženih lezija u gastrointestinalnom traktu poslije
intravenske ili intragastrične primjene u eksperimentima na životinjama
podržava pretpostavku da je fludarabin fosfatom izazvani enteritis
sistemski efekat.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
U jezgru tablete:
celuloza, mikrokristalna;
laktoza, monohidrat;
silicijum dioksid, koloidni bezvodni;
kroskarmeloza natrijum;
magnezijum stearat.
Film sa kojim je tableta obložena:
hipromeloza;
talk;
titan dioksid (E171);
gvožđe (III)oksid, žuti (E172);
gvožđe (III)oksid, crveni (E172);
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primijenjivo za tablete.
6.3. Rok upotrebe
Tri godine.
Lijek se ne smije koristiti poslije roka upotrebe označenog na
spoljašnjem pakovanju.
Datum isteka roka odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati van domašaja i vidokruga djece.
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju radi zaštite
od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Film tablete su pakovane u blisterima od po 5 tableta,
koji se sastoje od poliamidske/aluminijumske/polipropilenske
termoformirajuće folije sa folijom za poklapanje od aluminijuma.
Blisteri su pakovani u polietilenski kontejner sa polipropilenskim
sigurnosnim zatvaračem sa navojem koji djeca ne mogu otvoriti.
Veličina pakovanja: 20 film tableta (4 blistera sa po 5 tableta).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Trudnice ne bi trebalo da rukuju lijekom Fludara.
Treba poštovati lokalne procedure za pravilno rukovanje citotoksičnim
ljekovima. Otpadni materijal može se odložiti spaljivanjem.
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa
važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
sanofi-aventis d.s.d.
Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 114
81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Fludara^(®), film tableta, 10mg, blister, 20 (4x5) tableta:
2030/16/380 - 3758
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Fludara^(®), film tableta, 10mg, blister, 20 (4x5) tableta: 18.10.2016.
godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Oktobar, 2016. godine