Fluconal uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Fluconal, 2 mg/ml, rastvor za infuziju
INN: flukonazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan mililitar rastvora za infuziju sadrži 2 mg flukonazola.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedan mililitar rastvora za infuziju sadrži 9 mg natrijum hlorida
(ekvivalentno 0,154 mmol natrijuma).
Za listu svih pomoćnih supstanci, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za infuziju.
Bistar, bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Fluconal je indikovan kod sljedećih gljivičnih infekcija opisanih
u nastavku (pogledati dio 5.1).
Lijek Fluconal je kod odraslih indikovan za liječenje:
- kriptokoknog meningitisa (pogledati dio 4.4);
- kokcidioidomikoze (pogledati dio 4.4),
- invazivne kandidijaze;
- mukozne kandidijaze uključujući orofaringealnu, ezofagealnu
kandidijazu, kandiduriju i hroničnu mukokutanu kandidijazu;
- hronične oralne atrofične kandidijaze (zapaljenje zbog korišćenja
zubne proteze) ukoliko oralna higijena ili lokalna terapija ne
pokazuju efikasnost.
Lijek Fluconal je indikovan kod odraslih u profilaksi:
- relapsa kriptokoknog meningitisa kod pacijenata sa velikim rizikom od
recidiva;
- relapsa orofaringealne ili ezofagealne kandidijaze kod pacijenata
zaraženih HIV-om koji imaju veliki rizik od pojave relapsa;
- profilaksa kandidijalnih infekcija kod pacijenata sa produženom
neutropenijom (kao što su pacijenti sa hematološkim malignitetima koji
su na hemioterapiji ili pacijenata koji su imali transplantaciju
hematopoetskih matičnih ćelija (pogledati dio 5.1)).
Lijek Fluconal je indikovan kod novorođenčadi rođenih u terminu,
odojčadi, male djece, djece i adolescenata uzrasta od 0 do 17 godina:
Lijek Fluconal se koristi za terapiju mukozne kandidijaze
(orofaringealne, ezofagealne), invazivne kandidijaze, kriptokoknog
meningitisa i profilakse infekcija kandidom kod imunokompromitovanih
pacijenata. Flukonal se može koristiti kao terapija održavanja u
prevenciji relapsa kriptokoknog meningitisa kod djece sa velikim rizikom
od ponovne pojave infekcije (pogledati dio 4.4).
Terapija se može započeti prije nego što rezultati na kulturama i
rezultati drugih laboratorijskih ispitavanja budu poznati. Međutim, kada
ovi rezultati postanu dostupni, antiinfektivna terapija se mora
uskladiti sa njima.
Treba uzeti u obzir zvanične smjernice za adekvatnu primjenu
antimikotika.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doziranje se zasniva na prirodi i težini gljivične infekcije. Terapija
infekcija koje zahtijevaju liječenje ponavljenim dozama treba da se
nastavi sve dok klinički parametri ili laboratorijski testovi ne pokažu
da se aktivna gljivična infekcija povukla. Neodgovarajuće trajanje
terapije može dovesti do recidiva aktivne infekcije.
Odrasli
+-------------------------------------+--------------+---------------------+
| Indikacije | Doziranje | Trajanje terapije |
+:==================+:================+:=============+:====================+
| Kriptokokoza | Terapija | Udarna doza: | Obično najmanje 6 |
| | kriptokoknog | 400 mg prvog | do 8 nedelja. Kod |
| | meningitisa | dana | životno |
| | | | ugrožavajućih |
| | | Naredne | infekcija dnevna |
| | | doze: 200 mg | doza može se |
| | | do 400 mg | povećati do 800 mg |
| | | jednom | |
| | | dnevno | |
| +-----------------+--------------+---------------------+
| | Terapija | Doza od 200 | Nije definisana |
| | održavanja da | mg jednom | dužina trajanja |
| | bi se spriječio | dnevno | terapije dozom od |
| | relaps | | 200 mg dnevno |
| | kriptokoknog | | |
| | meningitisa kod | | |
| | pacijenata sa | | |
| | velikim rizikom | | |
| | od recidiva | | |
+-------------------+-----------------+--------------+---------------------+
| Kokcidioidomikoza | | Doza od 200 | 11 mjeseci do 24 |
| | | mg do 400 mg | mjeseca ili duže u |
| | | jednom | zavisnosti od |
| | | dnevno | pacijenta. |
| | | | |
| | | | Doza od 800 mg |
| | | | dnevno može se |
| | | | razmatrati kod |
| | | | nekih infekcija, a |
| | | | naročito kod |
| | | | oboljenja moždanih |
| | | | ovojnica |
+-------------------+-----------------+--------------+---------------------+
| Invazivna | | Udarna doza: | Uglavnom, |
| kandidijaza | | 800 mg prvog | preporučeno |
| | | dana | trajanje terapije |
| | | | za kandidemiju |
| | | Naredna | iznosi još 2 |
| | | doza: 400 mg | nedjelje nakon |
| | | jednom | prvog negativnog |
| | | dnevno | rezultata kulture |
| | | | krvi i povlačenja |
| | | | znakova i simptoma |
| | | | koji se mogu |
| | | | pripisati |
| | | | kandidemiji |
+-------------------+-----------------+--------------+---------------------+
| Terapija mukozne | Orofaringealna | Udarna doza: | 7 do 21 dan (sve |
| kandidijaze | kandidijaza | 200 mg do | dok orofaringealna |
| | | 400 mg prvog | kandidijaza ne bude |
| | | dana | u remisiji) |
| | | | |
| | | Naredna | Lijek se može |
| | | doza: 100 mg | primjenjivati tokom |
| | | do 200 mg | dužeg vremenskog |
| | | jednom | perioda kod |
| | | dnevno | pacijenata sa teško |
| | | | kompromitovanom |
| | | | funkcijom imunskog |
| | | | sistema |
| +-----------------+--------------+---------------------+
| | Ezofagealna | Udarna doza: | 14 do 30 dana (sve |
| | kandidijaza | 200 mg do | dok ezofagealna |
| | | 400 mg prvog | kandidijaza ne bude |
| | | dana | u remisiji) |
| | | | |
| | | Naredna | Lijek se može |
| | | doza: 100 mg | primjenjivati tokom |
| | | do 200 mg | dužeg vremenskog |
| | | jednom | perioda kod |
| | | dnevno | pacijenata sa teško |
| | | | kompromitovanom |
| | | | funkcijom imunskog |
| | | | sistema |
| +-----------------+--------------+---------------------+
| | Kandidurija | Doza od 200 | 7 do 21 dana. |
| | | mg do 400 mg | |
| | | jednom | Lijek se može |
| | | dnevno | primjenjivati tokom |
| | | | dužeg vremenskog |
| | | | perioda kod |
| | | | pacijenata sa teško |
| | | | kompromitovanom |
| | | | funkcijom imunskog |
| | | | sistema |
| +-----------------+--------------+---------------------+
| | Hronična | Doza od 50 | 14 dana |
| | atrofična | mg jednom | |
| | kandidijaza | dnevno | |
| +-----------------+--------------+---------------------+
| | Hronična | Doza od 50 | Do 28 dana. |
| | mukokutana | mg do 100 mg | |
| | kandidijaza | jednom | Lijek se može |
| | | dnevno | primjenjivati tokom |
| | | | dužeg vremenskog |
| | | | perioda u |
| | | | zavisnosti od |
| | | | težine infekcije |
| | | | ili već postojećeg |
| | | | stanja |
| | | | kompromitovanog |
| | | | imunskog sistema i |
| | | | infekcije. |
+-------------------+-----------------+--------------+---------------------+
| Prevencija | Orofaringealna | Doza od 100 | Nije definisana |
| relapsa mukozne | kandidijaza | mg do 200 mg | dužina trajanja |
| kandidijaze kod | | jednom | terapije kod |
| pacijenata | | dnevno ili | pacijenata sa |
| zaraženih HIV-om, | | 200 mg 3 | hroničnom |
| koji imaju veliki | | puta | imunosupresijom |
| rizik od pojave | | nedjeljno | |
| relapsa | | | |
| +-----------------+--------------+---------------------+
| | Ezofagealna | Doza od 100 | Nije definisana |
| | kandidijaza | mg do 200 mg | dužina trajanja |
| | | jednom | terapije kod |
| | | dnevno ili | pacijenata sa |
| | | 200 mg 3 | hroničnom |
| | | puta | imunosupresijom |
| | | nedeljno | |
+-------------------+-----------------+--------------+---------------------+
| Profilaksa | | Doza od 200 | Terapiju treba |
| infekcija | | mg do 400 mg | započeti nekoliko |
| kandidom | | jednom | dana prije |
| | | dnevno | očekivanog nastanka |
| | | | neutropenije i |
| | | | nastaviti je još 7 |
| | | | dana nakon oporavka |
| | | | od neutropenije, |
| | | | nakon što broj |
| | | | neutrofila premaši |
| | | | 1000 ćelija po mm³ |
+-------------------+-----------------+--------------+---------------------+
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Doziranje treba prilagoditi na osnovu funkcije bubrega (vidjeti
“Oštećenje funkcije bubrega”).
Oštećenje funkcije bubrega
Flukonazol se pretežno izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku. Nije
potrebno prilagođavanje u terapiji pojedinačnom dozom lijeka. Kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (uključujući pedijatrijsku
populaciju) koji treba da prime ponovljene doze flukonazola, potrebno je
primijeniti početnu dozu od 50 mg do 400 mg na osnovu preporučene dnevne
doze za tu indikaciju. Nakon ove početne udarne doze, dnevna doza (u
skladu sa indikacijom) treba da bude zasnovana na sljedećoj tabeli:
----------------------- -----------------------------------------------
Klirens kreatinina Procenat preporučene doze
(ml/min)
> 50 100%
≤ 50 (bez hemodijalize) 50%
hemodijaliza 100% nakon svake hemodijalize
----------------------- -----------------------------------------------
Pacijenti na hemodijalizi treba da prime 100% preporučene doze nakon
svake hemodijalize. Onim danima kada nijesu na dijalizi, pacijenti treba
da prime umanjenu dozu koja je u skladu sa njihovim klirensom
kreatinina.
Oštećenje funkcije jetre
Dostupni podaci kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre su
ograničeni, i stoga je flukonzol potrebno primjenjivati sa oprezom kod
pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (pogledati djelove 4.4 i 4.8).
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskoj populaciji ne smije se prekoračiti maksimalna doza od
400 mg dnevno.
Kao i kod sličnih infekcija kod odraslih, trajanje terapije se zasniva
na kliničkom i mikološkom odgovoru. Lijek Flukonal se primjenjuje kao
pojedinačna dnevna doza.
Za pedijatrijske pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega, vidjeti
doziranje pod “Oštećenje funkcije bubrega”. Farmakokinetika flukonazola
nije ispitivana u pedijatrijskoj populaciji sa insuficijencijom bubrega
(za upotrebu kod „novorođenčadi rođene u terminu”, kod koje se često
javlja primarna nezrelost bubrega vidjeti u tekstu u nastavku).
Odojčad, mala djeca i djeca (uzrasta od 28 dana do 11 godina)
+------------------------+-------------------+------------------------+
| Indikacije | Doziranje | Preporuke |
+========================+:=================:+:=======================+
| Mukozna kandidijaza | Početna doza: 6 | Početna doza može biti |
| | mg/kg | primijenjena prvog |
| | | dana da bi se brže |
| | Naredna doza: 3 | postigle koncentracije |
| | mg/kg jednom | u stanju ravnoteže |
| | dnevno | (engl. steady state) |
+------------------------+-------------------+------------------------+
| Invazivna kandidijaza | Doza: 6 - 12 | U zavisnosti od težine |
| | mg/kg jednom | oboljenja |
| Kriptokokni meningitis | dnevno | |
+------------------------+-------------------+------------------------+
| Terapija održavanja | Doza: 6 mg/kg | U zavisnosti od težine |
| kod prevencije relapsa | jednom dnevno | oboljenja |
| kriptokoknog | | |
| meningitisa kod djece | | |
| sa velikim rizikom od | | |
| recidiva | | |
+------------------------+-------------------+------------------------+
| Profilaksa Candida | Doza: 3 - 12 | U zavisnosti od |
| infekcije kod | mg/kg jednom | ozbiljnosti i trajanja |
| imunokompromitovanih | dnevno | indukovane |
| pacijenata | | neutropenije (vidjeti |
| | | Doziranje za odrasle). |
+------------------------+-------------------+------------------------+
Adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina):
U zavisnosti od tjelesne mase i razvoja puberteta, ljekar koji propisuje
lijek trebalo bi da procijeni koje je doziranje (za odrasle ili djecu)
najadekvatnije.
Klinički podaci ukazuju da djeca imaju veći klirens flukonazola od onog
zabilježenog kod odraslih. Doza od 100, 200 i 400 mg kod odraslih
odgovara dozi od 3, 6 i 12 mg/kg kod djece, da bi se dobila uporediva
sistemska izloženost.
Terminska novorođenčad (0 do 27 dana)
Izlučivanje flukonazola kod novorođenčadi je sporo. Postoji malo
farmakokinetičkih podataka u prilog ovom doziranju kod terminske
novorođenčadi (pogledati dio 5.2).
------------------------------------------------------------------------
Uzrasna grupa Doziranje Preporučeno doziranje
---------------------- ------------------------- -----------------------
Novorođenčad rođena u Istu dozu u mg/kg kao za Ne smije se prekoračiti
terminu (0 do 14 dana) odojčad, malu djecu i maksimalna doza od 12
djecu treba primijeniti mg/kg na svaka 72 sata
na svaka 72 sata
Novorođenčad rođena u Istu dozu u mg/kg kao za Ne smije se prekoračiti
terminu (od 15 do 27 odojčad malu djecu i maksimalna doza od 12
dana) djecu treba primijeniti mg/kg na svakih 48 sati
na svakih 48 sati
------------------------------------------------------------------------
Način primjene
Intravenska upotreba
Flukonazol se može primjenjivati oralno ili putem intravenske nfuzije, a
način primjene zavisi od kliničkog stanja pacijenta. Prilikom prelaska
sa intravenskog na oralni način primjene, ili obrnuto, nije potrebno
mijenjati dnevnu dozu flukonazola.
Ljekar treba da propiše farmaceutski oblik i jačinu koja najviše
odgovara pacijentu, u zavisnosti od uzrasta, tjelesne mase i doze.
Kapsule flukonazola nijesu namijenjene za primjenu kod odojčadi i male
djece. Tečne oralne formulacije flukonazola su pogodnije za primjenu u
ovoj populaciji.
Intravensku infuziju treba primjenjivati brzinom koja ne prelazi 10
ml/min. Flukonazol je rastvoren u 0,9% (9 mg/ml) natrijum hloridu, tako
da svakih 200 mg (boca od 100 ml) sadrži po 15 mmol Na⁺ i 15 mmol Cl⁻.
Pošto rastvor flukonazola sadrži natrijum hlorid, kod pacijenata kod
kojih je ograničen unos natrijuma ili tečnosti, treba voditi računa o
brzini primjene infuzije.
Za uputstvo o razblaživanju lijeka prije primjene pogledati dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, druge supstance iz grupe azola ili
na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Istovremena primjena terfenadina je kontraindikovana kod pacijenata koji
primaju lijek flukonazol u ponovljenim dozama od 400 mg dnevno ili većim
na osnovu rezultata studija interakcija pri ponovljenom doziranju.
Istovremena primjena drugih ljekova za koje se zna da produžavaju QT
interval i koji se metabolišu preko citohroma P450 (CYP) 3A4 kao što su
cisaprid, astemizol, pimozid, hinidin, i eritromicin je kontraindikovana
kod pacijenata koji primaju flukonazol (pogledati djelove 4.4 i 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Tinea capitis
Flukonazol je ispitivan u terapiji tinea capitis kod djece. Pokazano je
da nije efikasniji od grizeofulvina, a ukupni procenat uspješnosti je
bio manji od 20%. Zbog toga, lijek Fluconal ne treba primjenjivati u
terapiji u ovoj indikaciji.
Kriptokokoze
Dokazi o efikasnosti flukonazola u terapiji kriptokokoza na drugim
mjestima, (npr. pulmonalna i kutana kriptokokoza) su ograničeni, zbog
čega se ne mogu dati preporuke o doziranju.
Duboke endemske mikoze
Podaci o efikasnosti flukonazola u terapiji drugih formi endemskih
mikoza kao što su parakokcidioidomikoza, limfokutana sporotrihoza i
histoplazmoza su ograničeni, što sprečava davanje specifičnih preporuka
za doziranje.
Kandidijaza
Studije su pokazale rastuću prevalencu infekcija sa Candida species koje
nijesu C. albicans. Ove vrste su često inherentno rezistentne (np.
C.krusei i C.auris) ili pokazuju smanjenu osjetljivost na flukonazol (C.
glabrata). Ovakve infekcije mogu zahtijevati alternativnu antifungalnu
terapiju nakon neuspjeha liječenja. Zbog toga se ljekarima koji
propisuju terapiju savjetuje da uzmu u obzir prevalence rezistencije na
flukonazol u raznim Candida species.
Funkcija bubrega
Lijek Fluconal treba primjenjivati oprezno kod pacijenata sa
disfunkcijom bubrega (pogledati dio 4.2).
Insuficijencija nadbubrežnih žlijezda
Poznato je da primjena ketokonazola može uzrokovati insuficijenciju
nadbubrežnih žlijezda, što takođe može mada rijetko, može biti
primjenjljivo i na flukonazol. Insuficijencija nadbubrežne žlijezde koja
je povezana sa istovremenom primjenom flukonazola i prednizona opisano
je u dijelu 4.5 Uticaj flukonazola na druge ljekove.
Hepatobilijarni sistem
Lijek Fluconal treba primjenjivati oprezno kod pacijenata sa poremaćejem
funkcije jetre.
Flukonazol je povezan sa rijetkim slučajevima ozbiljnih toksičnih
promjena na jetri koji uključuju smrtne ishode, primarno kod pacijenata
sa ozbiljnim osnovnim oboljenjima. U slučajevima hepatotoksičnosti koja
je udružena sa primjenom flukonazola, nije primijećena jasna
uzročno-posljedična veza sa ukupnom dnevnom dozom, dužinom terapije,
polom ili starošću pacijenta. Hepatotoksičnost uzrokovana flukonazolom
je obično bila reverzibilna po prekidu terapije.
Pacijente kod kojih je došlo do poremećaja funkcionalnih testova jetre
tokom terapije flukonazolom treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja
ozbiljnijih oštećenja jetre.
Pacijenta treba informisati o simptomima koji upućuju na ozbiljan uticaj
lijeka na jetru (značajna astenija, anoreksija, konstantna mučnina,
povraćanje i žutica). Terapiju flukonazolom treba odmah prekinuti i i
obaviti konsultaciju sa ljekarom.
Kardiovaskularni sistem
Neki azoli, uključujući i flukonazol, dovedeni su u vezu sa produžetkom
QT intervala na elektrokardiogramu. Flukonazol izaziva produženje QT
intervala inhibicijom ispravljajućih struja kalijumskih kanala (Ikr).
Produženje QT intervala izazvano drugim ljekovima (poput amjodarona)
može biti pojačano inhibicijom citohroma P450 (CYP) 3A4 izoenzima. Tokom
postmarketinškog praćenja zabilježeni su veoma rijetki slučajevi
produženja QT intervala i torsade de pointes kod pacijenata koji su na
terapiji flukonazolom. Ovi slučajevi uključivali su ozbiljno bolesne
pacijente sa višestrukim faktorima rizika, kao što su strukturno
oboljenje srca, poremećaj elektrolita i istovremene terapije, koje
takođe mogu da doprinesu pojavi ovih promjena. Pacijenti sa
hipokalijemijom i uznapredovalom srčanom insuficijencijom su pod
povećanim rizikom od pojave životno-ugrožavajućih ventrikularnih
aritmija i torsade de pointes.
Lijek Fluconal treba primjenjivati oprezno pacijentima sa
predispozicijom navedenih aritmijskih stanja.
Istovremena primjena drugih ljekova koji mogu da dovedu do produženja QT
intervala i koji se metabolišu preko citohroma P450 (CYP) 3A4 je
kontraindikovana (pogledati djelove 4.3 i 4.5).
Halofantrin
Za halofantrin je dokazano da produžava QTc interval u preporučenim
terapijskim dozama i substrat je za CYP 3A4. Prema tome, istovremena
primjena halofantrina i flukonazola se zbog toga ne preporučuje
(pogledati dio 4.5).
Dermatološke reakcije
Tokom primjene flukonazola, pacijenti su rijetko razvili eksfolijativne
kožne reakcije, kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična
epidermalna nekroliza. Pacijenti oboljeli od AIDS-a su podložniji
razvoju teških kožnih reakcija pri primjeni mnogih ljekova. Ako se osip
koji bi se mogao pripisati flukonazolu razvije kod pacijenata sa
površinskom gljivičnom infekcijom, treba prekinuti dalju terapiju ovim
lijekom.
Ukoliko se kod pacijenata sa invazivnim/sistemskim gljivičnim
infekcijama javi osip, pacijente treba pažljivo pratiti i obustaviti
terapiju ukoliko se razviju bulozne lezije ili erythema multiforme
eritem.
Prijavljene su reakcije na lijek sa eozinofilijom i sistemskim
simptomima (DRESS).
Reakcije preosetljivosti
U rijetkim slučajevima je prijavljena anafilaksa (pogledati dio 4.3).
Citohrom P450
Flukonazol je umjereni inhibitor CYP2C9 i umjereni CYP3A4 inhibitor.
Flukonazol je takođe snažan inhibitor CYP2C19. Pacijente koji su na
terapiji lijekom Fluconal i istovremeno uzimaju ljekove koji imaju usku
terapijsku širinu, a metabolišu se preko CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, treba
pratiti (pogledati dio 4.5).
Terfenadin
Pacijente koji istovremeno primaju flukonazol u dozama manjim od 400 mg
na dan sa terfenadinom treba pažljivo pratiti (pogledati djelove 4.3 i
4.5).
Pomoćne supstance
Jedan mililitar rastvora za infuziju sadrži 9 mg natrijum hlorida (što
je ekvivalentno 0,154 mmol natrijuma).
Savjetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na
dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kontraindikovana je istovremena primjena sledećih ljekova:
Cisaprid: Pri istovremenoj primjeni sa flukonazolom kao neželjeni
događaji su prijavljeni kardiološki poremećaji uključujući i slučajeve
''torsades de pointes''. Kontrolisano ispitivanje je pokazalo da
istovremena primjena flukonazol u dozi od 200 mg jednom dnevno i
cisaprid u dozi od 20 mg četiri puta dnevno dovodi do značajnog
povećanja koncentracija cisaprida u plazmi i produženje QTc intervala.
Primjena cisaprida je kontraindikovana kod pacijenata na terapiji
flukonazolom (pogledati dio 4.3).
Terfenadin: Zbog pojave ozbiljnih srčanih aritmija koje su posljedica
produženja QTc intervala kod pacijenta koji su u terapiji primali i
azolne antimikotike i terfenadin rađene su studije interakcije. Jedna
studija je pokazala da primjena flukonazola u dozi od 200 mg nije
uticala na produženje QTc intervala. Druga studija u kojoj je korišćen
flukonazol u dozi od 400 mg i 800 mg je pokazala da doze od 400 mg i
veće značajno utiču na povećanje koncentracije terfenadina u krvnoj
plazmi pri njihovoj istovremenoj primjeni. Primjena flukonazola u dozi
od 400 mg ili većoj kod pacijenata koji su na terapiji terfenadinom je
kontraindikovana (pogledati dio 4.3). Kombinovana primjena flukonazola u
dozama manjim od 400 mg dnevno sa terfenadinom mora biti pod pažljivim
nadzorom.
Astemizol: Istovremena primjena flukonazola sa astemizolom može dovesti
do smanjenja klirensa astemizola. Povećanje plazma koncentracije
astemizola može dovesti do produženja QT intervala i rijetko izazvati
''torsades de pointes''. Istovremena primjena flukonazola i astemizola
je kontraindikovana (pogledati dio 4.3).
Pimozid: Iako nijesu sprovedene in vitro i in vivo studije, istovremena
primjena flukonazola sa pimozidom može inhibirati metabolizam pimozida.
Povećanje koncentracije pimozida u plazmi može dovesti do produženja QT
intervala i rijetko izazvati ''torsades de pointes''. Istovremena
primjena flukonazola i pimozida je kontraindikovana (pogledati dio 4.3).
Hinidin: Iako nijesu sprovedene in vitro ili in vivo studije,
istovremena primjena flukonazola sa hinidinom može inhibirati
metabolizam hinidina. Primjena hinidina može dovesti do produženja QT
intervala i rijetko izazvati ''torsades de pointes''. Istovremena
primjena flukonazola i hinidina je kontraindikovana (pogledati dio 4.3).
Eritromicin: Istovremena primjena flukonazola i eritromicina ima
potencijal da poveća rizik od kardiotoksičnosti (produženje QT
intervala, torsades de pointes) i posljedično iznenadne srčane smrti.
Istovremena primjena flukonazola i eritromicina je kontraindikovana
(pogledati dio 4.3).
Ne preporučuje se istovremena primjena sa sledećim ljekovima:
Halofantrin: Flukonazol može povećati koncentraciju halofantrina u
plazmi usljed inhibitornog dejstva na CYP3A4. Kombinovana primjena
flukonazola i halofantrina ima potencijal da poveća rizik od
kardiotoksičnosti (produženje QT intervala, torsades de pointes) i
posljedično da dovede do iznenadne srčane smrti. Ovu kombinaciju ljekova
treba izbjegavati (pogledati dio 4.4).
Istovremena primjena ljekova koja zahtijeva oprez:
Amjodaron: Istovremena primjena flukonazola i amjodarona može izazvati
produženje QT intervala. Potreban je oprez prilikom istovremene primjene
flukonazola i amjodarona, naročito ukoliko je neophodno primijeniti veću
dozu flukonazola (800 mg).
Istovremena primjena sljedećih ljekova zahtijeva oprez i prilagođavanje
doze:
Uticaj drugih ljekova na flukonazol
Rifampicin: Istovremena primjena flukonazola i rifampicina dovodi do
smanjenja vrijednosti površine ispod krive (PIK) flukonazola za 25% i
skraćenja poluvremena eliminacije za 20%. Kod pacijenata na kombinovanoj
terapiji sa rifampicinom, treba razmotriti povećanje doze flukonazola.
Ispitivanja interakcija su pokazala da prilikom oralne primjene
flukonazola zajedno sa hranom, cimetidinom, antacidima ili kod
radioterapije cijelog tijela zbog transplantacije koštane srži ne dolazi
do klinički značajnog smanjenja resorpcije flukonazola.
Hidrohlortiazid: U farmakokinetskoj studiji interakcija, prilikom
istovremene primjene većih doza hidrohlortiazida kod zdravih ispitanika
koji su dobijali flukonazol, došlo je do povećanja koncentracije
flukozanola u plazmi za 40%. Ovakav uticaj ne zahtijeva promjenu režima
doziranja flukonazola kod osoba koje istovremeno koriste diuretike.
Uticaj flukonazola na druge ljekove
Flukonazol je umjeren inhibitor citohroma P450 (CYP) izoenzima 2C9 i
umjereni inhibitor CYP3A4. Takođe flukonazol je snažan inhibitor
izoenzima CYP2C19. U prilog primijećenim/dokumentovanim interakcijama,
dolje navedenim, pri istovremenoj primjeni sa flukonazolom, postoji
rizik od povećanja plazma koncentracija drugih ljekova koji se
metabolišu putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 enzima. Zbog toga se savjetuje
oprez pri korišćenju ovih kombinacija ljekova i pažljivo praćenje
pacijenta. Inhibitorni efekat flukonazola na enzime se održava 4 - 5
dana nakon povlačenja flukonazola iz terapije usljed njegovog dugog
poluvremena eliminacije (pogledati dio 4.3).
Abrocitinib: Flukonazol (inhibitor izoenzima CYP2C19, 2C9, 3A4) povećao
je izloženost aktivnom dijelu abrocitiniba za 155%. Ako se primjenjuje
istovremeno sa flukonazolom, potrebno je prilagoditi dozu abrocitiniba
prema uputstvima za propisivanje lijeka.
Alfentanil: Tokom istovremene primjene flukonazola (400 mg) i
intravenskog alfentanila (20 mikrograma/kg) kod zdravih ispitanika
dovodi do dvostrukog povećanja PIK₁₀ alfentanila, najvjerovatnije usljed
inhibicije CYP3A4. Može biti neophodno prilagođavanje doze alfentanila.
Amitriptilin, nortriptilin: Flukonazol pojačava dejstvo amitriptilina i
nortriptilina. Koncentracije 5-nortriptilina i/ili S-amitriptilina se
mogu odrediti pri započinjanju kombinovane terapije i nakon jedne
nedjelje. Po potrebi, doze amitriptilina/nortriptilina treba
prilagoditi.
Amfotericin B: Istovremena primjena flukonazola i amfotericina B kod
inficiranih normalnih i imunosuprimiranih miševa, dala je sljedeće
rezultate: mali aditivni antigljivični efekat kod sistemskih infekcija
C. albicans, nepostojanja interakcija kod intrakranijalne infekcije sa
Cryptococcus neoformans i antagonističkog dejstva dva lijeka kod
sistemske infekcije A. fumigatus. Nije poznat klinički značaj rezultata
dobijenih u ovim studijama.
Antikoagulansi: Tokom post-marketinškog praćenja, kao i usljed primjene
drugih antigljivičnih azola, zabilježena neželjena dejstva poput
krvarenja (modrice, epistakse, gastrointestinalno krvarenje, hematurija
i melena) udruženih sa produženjem protrombinskog vremena kod pacijenata
na kombinovanoj terapiji flukonazolom i varfarinom. Za vrijeme
istovremene primjene flukonazola i varfarina, zabilježeno je dvostruko
povećanje protrombinskog vremena, najvjerovatnije usljed inhibicije
metabolizma varfarina putem CYP2C9. Kod pacijenata na istovremenoj
terapiji flukonazolom i antikoagulansima tipa kumarina ili indandiona
treba pažljivo pratiti protrombinsko vrijeme. Može biti potrebno
prilagođavanje doze antikoagulansa.
Benzodiazepini (kratkodjelujući) tj. midazolam, triazolam: Kod oralne
primjene midazolama, istovremena primjena flukonazola je dovela do
značajnog povećanja koncentracije midazolama i izraženijih psihomotornih
dejstava. Istovremena oralna primjena flukonazola 200 mg i midazolama
7,5 mg dovela je do povećanja vrijednosti PIK i poluvremena eliminacije
midazolama za 3,7 odnosno 2,2 puta. Istovremena oralna primjena
flukonazola u dozi od 200 mg dnevno sa triazolamom 0,25 mg dovela je do
povećanja vrijednosti PIK i poluvremena eliminacije triazolama za 4,4
odnosno 2,3 puta. Pri istovremenoj primjeni sa flukonazolom, zabilježeno
je pojačano i produženo dejstvo triazolama. Ukoliko je primjena
benzodiazepina neophodna kod pacijenata koji su na terapiji
flukonazolom, treba razmisliti o smanjenju doze benzodiazepina i
pažljivom nadzoru pacijenata.
Karbamazepin: Flukonazol inhibira metabolizam karbamazepina i
zabilježeno je povećanje koncentracije karbamazepina u serumu za 30%.
Postoji rizik od razvoja toksičnosti karbamazepina. Može biti potrebno
prilagođavanje doze karbamazepina u zavisnosti od izmjerenih
koncentracija/efekta lijeka.
Blokatori kalcijumskih kanala: Određeni blokatori kalcijumskih kanala
(nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil i felodipin) se metabolišu
putem CYP3A4. Flukonazol ima potencijal da dovede do povećanja sistemske
izloženosti blokatorima kalcijumskih kanala. Preporučuje se češće
praćenje u cilju otkrivanja neželjenih događaja.
Celekoksib: Za vrijeme istovremene primjene flukonazola (200 mg dnevno)
i celekoksiba (200 mg), C_(max) i PIK celekoksiba se povećala za 68%, a
vrijednost PIK-a za 134%. Kada se kombinuje sa flukonazolom, može biti
potrebno smanjenje doze celekoksiba za polovinu.
Ciklofosfamid: Kombinovana primjena flukonazola i ciklofosfamida dovodi
do povećanja bilirubina i kreatinina u serumu. Ova kombinacija se može
primjenjivati uz povećan rizik od povećanja bilirubina i kreatinina u
serumu.
Fentanil: Kao posljedica moguće interakcije fentanila sa flukonazolom,
zabilježen je jedan slučaj intoksikacije fentanilom sa smrtnim ishodom.
Takođe, na zdravim ispitanicima je dokazano da flukonazol značajno
odlaže eliminaciju fentanila. Povećana koncentracije fentanila može
dovesti do respiratorne depresije. Zbog toga je neophodno pažljivo
praćenje pacijenata. Može biti neophodno i prilagođavanje doze
fentanila.
Inhibitori HMG CoA reduktaze: Povećava se rizik (u zavisnosti od doze)
od miopatije i rabdomiolize kada se flukonazol istovremeno primjenjuje
sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze koji se metabolišu putem CYP3A4 poput
atorvastatina i simvastatina, ili putem CYP2C9 poput fluvastatina
(smanjen metabolizam statina u jetri). Ukoliko je neophodna istovremena
primjena, savjetuje se pažljivo praćenje pacijenta zbog pojave miopatije
i rabdomiolize kao i određivanje vrijednosti kreatin kinaze. U slučaju
značajnog povećanja kreatin kinaze ili dijagnostikovanja
miopatije/rabdomiolize, inhibitore HMG-CoA reduktaze treba prekinuti.
Manje doze inhibitora HMG-CoA reduktaze mogu biti potrebne prema
informacijama o propisivanju statina.
Ibrutinib: Umjereni inhibitori CYP3A4, poput flukonazola, povećavaju
koncentraciju ibrutiniba u plazmi i mogu povećati rizik od toksičnosti.
Ako se kombinacija ne može izbjeći, smanjiti dozu ibrutiniba na 280 mg
jednom dnevno tokom trajanja primjene inhibitora i osigurati pažljivo
kliničko praćenje.
Ivakaftor (sam ili kombinovan sa ljekovima iz iste klase): Prilikom
istovremene primjene sa lijekom ivakaftorom, potencijatorom CFTR
(regulator transmembranske provodljivosti u cističnoj fibrozi, engl.
cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), izloženost
ivakaftoru povećana je 3 puta, a izloženost hidroksimetil-ivakaftoru
(M1) 1,9 puta. Potrebno je smanjenje doze ivakaftora (samog ili u
kombinaciji) prema informacijama o propisivanju ivakaftora (samog ili u
kombinaciji).
Olaparib: Umjereni inhibitori izoenzima CYP3A4, poput flukonazola,
dovode do povećanja plazma koncentracije olapariba, pa se istovremena
primjena ne preporučuje. Ukoliko se istovremena primjena ne može
izbjeći, ograničiti dozu olapariba na 200 mg dva puta dnevno.
Imunosupresivi (tj. ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus):
Ciklosporin: Flukonazol značajno povećava koncentraciju i PIK
ciklosporina. Tokom istovremene primjene flukonazola u dozi od 200 mg
dnevno i ciklosporina (2,7 mg/kg/dnevno), zabilježeno je povećanje PIK-a
ciklosporina od 1,8 puta. Ova kombinacija se može primjenjivati uz
smanjenje doze ciklosporina u zavisnosti od koncentracije ciklosporina.
Everolimus: Iako nijesu sprovedene in vivo ili in vitro studije,
flukonazol može povećati koncentraciju everolimusa u plazmi, inhibicijom
CYP3A4.
Sirolimus: Flukonazol povećava koncentraciju sirolimusa u plazmi,
najvjerovatnije inhibicijom metabolizma sirolimusa putem CYP3A4 i
P-glikoproteina. Ova kombinacija se može koristiti nakon prilagođavanje
doze sirolimusa u zavisnosti od njegovog dejstva, odnosno izmjerene
koncentracije.
Takrolimus: Flukonazol može povećati koncentraciju oralno primijenjenog
takrolimusa u plazmi do 5 puta, inhibicijom metabolizma takrolimusa
putem CYP3A4 u crijevima. Pri intravenskoj primeni takrolimusa nijesu
zabilježene značajnije farmakokinetičke promjene. Povećane koncentracije
takrolimusa povezane su sa slučajevima nefrotoksičnosti. U zavisnosti od
koncentracije, treba smanjiti oralnu dozu takrolimusa.
Losartan: Flukonazol inhibira metabolizam losartana do njegovog aktivnog
metabolita (E-31 74) koji je odgovoran za veći dio antagonizma
angiotenzin II-receptora koji se javlja za vrijeme terapije losartanom.
Tokom ove terapije, neophodno je pratiti kontinuirano krvni pritisak kod
pacijenata.
Lurasidon: Umjereni inhibitori CYP3A4 kao što je flukonazol mogu
povećati koncentraciju lurasidona u plazmi. Ako se istovremena primjena
ne može izbjeći, potrebno je smanjiti dozu lurasidona prema protokolima
o propisivanju lurasidona.
Metadon: Flukonazol može povećati koncentraciju metadona u serumu. Može
biti potrebno prilagođavanje doze metadona.
Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi: C_(max) i PIK flurbiprofena su
povećani za 23% odnosno 81% pri istovremenoj primjeni sa flukonazolom u
odnosu na monoterapiju flurbiprofenom. Slično tome, C_(max) i PIK
farmakološki aktivnog izomera (S-(+)-ibuprofena) su takođe povećani za
15% odnosno 82% pri istovremenoj primjeni flukonazola sa racemskom
smješom ibuprofena (400 mg) u poređenju sa samostalno primijenjenim
ibuprofen racematom.
Iako nije posebno ispitivano, flukonazol potencijalno može povećati
sistemsku izloženost drugih NSAIL koji se metabolišu putem CYP2C9 (npr.
naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Preporučuje se često
praćenje u cilju otkrivanja neželjenih događaja i toksičnosti povezanih
sa primjenom NSAIL. Može biti potrebno prilagođavanje doze NSAIL.
Fenitoin: Flukonazol inhibira metabolizam fenitoina u jetri. Istovremeno
ponovljeno doziranje 200 mg flukonazola i 250 mg fenitoina intravenozno
povećava PIK₂₄ fenitoina za 75% i C_(max) za 128%. Prilikom istovremene
primjene potrebno je pratiti koncentraciju fenitoina u serumu da bi se
izbjegla toksičnost fenitoina.
Prednizon: Zabilježen je slučaj jednog pacijenta sa transplantiranom
jetrom na terapiji prednizonom, kod koga je došlo do razvoja akutne
insuficijencije kore nadbubrežne žlijezde nakon ukidanja tromjesečne
terapije flukonazolom. Povlačenje flukonazola iz terapije je
najvjerovatnije povećalo aktivnost CYP3A4 što je dovelo do pojačanog
metabolizma prednizona. Neophodan je pažljivi nadzor pacijenata na
dugotrajnoj kombinovanoj terapiji flukonazolom i prednizolonom zbog
mogućnosti nastanka insuficijencije kore nadbubrežne žlijezde nakon
povlačenja flukonazola.
Rifabutin: Flukonazol utiče na povećanje koncentracije rifabutina u
serumu dovodeći do povećanja vrijednosti PIK-a rifabutina do 80%.
Prijavljeni su i slučajevi uveitisa kod pacijenata na kombinovanoj
terapiji flukonazolom i rifabutinom. U toku kombinovane terapije, treba
voditi računa o simptomima toksičnosti rifabutina.
Sakvinavir: Flukonazol dovodi do povećanja PIK i C_(max) sakvinavira za
otprilike 50% odnosno 55%, usljed inhibicije metabolizma sakvinavira u
jetri putem CYP3A4 i P-glikoproteina. Sakvinavir/ritonavir interakcija
još uvijek nije detaljno proučena i možda je treba podrobnije ispitati.
Može biti potrebno prilagođavanje doze sakvinavira.
Sulfonilurea: Pokazano je da flukonazol dovodi do produžavanja
poluvremena eliminacije istovremeno oralno uzetih derivata sulfoniluree
(npr. hlorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) kod zdravih
ispitanika. Iz tog razloga se savjetuje često praćenje koncentracije
glukoze u krvi i odgovarajuće smanjenje doze sulfoniluree se preporučuje
prilikom istovremene primjene.
Teofilin: U placebo kontrolisanoj studiji interakcija, primjena 200 mg
flukonazola u tokom 14 dana dovela je do smanjenja prosječne brzine
eliminacije teofilina iz plazme za 18%. Pacijente koji primaju velike
doze teofilina ili su pak u velikom riziku od dobijanja teofilinske
toksičnosti moraju biti pod stalnim nadzorom ukoliko primaju flukonazol
i ukoliko se pojave znaci toksičnosti, modifikovati terapiju.
Tofacitinib: Izloženost tofacitinibu je povećana kada se tofacitinib
primjenjuje istovremeno sa ljekovima koji su i umjereni inhibitori
izoenzima 3A4 i snažni inhibitori izoenzima CYP2C19 (kao što je
flukonazol). Zbog toga se preporučuje smanjenje doze tofacitiniba na 5
mg dnevno kada se primjenjuje istovremeno sa ovim ljekovima.
Tolvaptan: Izloženost tolvaptanu je značajno povećana (200% u PIK; 80% u
Cmax) kada se tolvaptan, supstrat CYP3A4, istovremeno primjenjuje sa
flukonazolom, umjerenim inhibitorom CYP3A4, uz rizik od značajnog
povećanja neželjenih dejstava, posebno pojave značajne diureze,
dehidratacije i akutne insuficijencije bubrega. U slučaju istovremene
primjene, dozu tolvaptana treba smanjiti prema uputstvima o propisivanju
tolvaptana, a pacijenta treba pratiti zbog mogućnosti pojave bilo kakvih
neželjenih dejstava povezanih sa tolvaptanom.
Vinka alkaloidi: Iako nije ispitivano, flukonazol može dovesti do
povećanja koncentracije vinka alkaloida (npr. vinkristin i vinblastin) u
plazmi i dovesti do neurotoksičnosti, najvjerovatnije usljed
inhibitornog dejstva na CYP3A4.
Vitamin A: Na osnovu prikaza slučaja jednog pacijenta na kombinovanoj
terapiji sa all-trans-retinoinskom kiselinom (kisela forma vitamina A) i
flukonazola, gdje je došlo do pojave CNS neželjenih dejstava u vidu
pseudotumor cerebri, koji nestaje nakon povlačenja flukonazola iz
terapije. Moguće je koristiti ovu kombinaciju ljekova pri čemu treba
voditi računa o incidenci CNS neželjenih dejstava.
Vorikonazol (CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor): Istovremena primjena
oralnog vorikonazola (400 mg na 12 sati prvog dana, zatim 200 mg na 12
sati 2,5 dana) i flukonazola (400 mg prvog dana, zatim 200 mg na 24 sata
4 dana) je kod osmoro zdravih muških ispitanika dovela do porasta
C_(max) i PIK vorikonazola za prosječno 57% (90% CI: 20%, 107%) odnosno
79% (90% CI: 40%, 128%). Nije dokazano da će smanjenje doze i/ili
učestalosti doziranja vorikonazola i flukonazola dovesti do nestanka
ovog efekta. Praćenje neželjenih dejstava povezanih sa primjenom
vorikonazola ukoliko se on koristi sekvencijalno nakon flukonazola.
Zidovudin: Flukonazol je doveo do povećanja C_(max) i PIK zidovudina za
84% odnosno 74%, zbog smanjenja klirensa oralnog zidovudina za približno
45%. Poluvrijeme eliminacije zidovudina je produženo za oko 128% pri
kombinovanoj terapiji sa flukonazolom. Potrebno je pratiti pacijente
koji primaju ovu kombinaciju u cilju otkrivanja neželjenih reakcija
povezanih sa zidovudinom. Može se razmatrati smanjenje doze zidovudina.
Azitromicin: Otvorena randomizovana trostruko ukrštena studija na 18
zdravih ispitanika, koja je ocjenjivala uticaj jedne oralno uzete doze
od 1200 mg azitromicina na farmakokinetiku flukonazola (jedna oralno
uzeta doza od 800 mg), kao i uticaj flukonazola na farmakokinetiku
azitromicina je pokazala da nema značajne međusobne farmakokinetičke
interakcije između ova dva lijeka.
Oralni kontraceptivi: Sprovedene su dvije farmakokinetičke studije sa
kombinovanom primjenom oralnih kontraceptiva i višestrukim dozama
flukonazola. Nije bilo relevantnog dejstva na nivoe hormona u studiji
gdje je propisivana doza bila 50 mg flukonazola, dok je za dozu od 200
mg dnevno, vrijednost PIK-a etinilestradiola i levonorgestrela bila
povećana za 40% odnosno 24%. Zbog toga je malo vjerovatno da će multiple
doze flukonazola imati dejstvo na efikasnost kombinovane oralne
kontraceptivne terapije.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Prije početka terapije, pacijentkinju treba obavijestiti o potencijalnom
riziku za fetus. Nakon terapije pojedinačnom dozom lijeka, preporučuje
se wash-out period (period ispiranja) od nedjelju dana (što odgovara 5-6
polu-života lijeka) prije započinjanja trudnoće (pogledati dio 5.2). Za
duži period liječenja može se razmotriti primjena kontracepcije kod žena
koje mogu da zatrudne tokom perioda liječenja, kao i nedjelju dana nakon
primjene posljednje doze lijeka.
Trudnoća
Observacione studije su ukazale na mogućnost povećanog rizika od
spontanog pobačaja kod žena liječenih flukonazolom u prvom i/ili drugom
trimestru trudnoće u poređenju sa ženama koje nijesu liječene
flukonazolom ili su liječene topikalnim azolima tokom istog perioda.
Podaci dobijeni na osnovu primjene kumulativne doze od ≤ 150 mg
flukonazola kod nekoliko hiljada trudnica u prvom trimestru, pokazuju da
nema povećanja u ukupnom riziku od malformacija fetusa. U jednoj velikoj
opservacionoj kohortnoj studiji, izloženost oralnom flukonazolu tokom
prvog trimestra je bila povezana sa malim povećanjem rizika od
muskuloskeletnih malformacija, koje odgovaraju približno 1 dodatnom
slučaju na 1000 žena liječenih kumulativnim dozama od ≤ 450 mg u
poređenju sa ženama liječenim topikalnim azolima i do približno 4
dodatna slučaja na 1000 žena liječenih kumulativnim dozama od preko 450
mg. Prilagođeni relativni rizik je bio 1,29 (95% CI 1,05 do 1,58) za 150
mg oralnog flukonazola i 1,98 (95% CI 1,23 do 3,17) za doze preko 450 mg
flukonazola.
Dostupne epidemiološke studije o srčanim malformacijama prilikom
primjene flukonazola tokom trudnoće daju nedosljedne rezultate. Međutim,
meta-analiza 5 opservacionih studija, koja uključuje nekoliko hiljada
trudnica izloženih lijeku flukonazol, tokom prvog trimestra trudnoće,
nalazi da je 1,8-2 puta veći rizik od srčanih malformacija u poređenju
sa trudnicama koje ne uzimaju flukonazol i/ili su liječene topikalnim
azolima.
Studije slučaja opisuju obrazac urođenih mana kod novorođenčadi čije su
majke primile visoke doze (400 do 800 mg/dan) flukonazola tokom
trudnoće, 3 mjeseca ili duže, tokom liječenja kokcidioidomikoze. Urođene
mane koje su uočene kod ove novorođenčadi, uključuju brahikefaliju,
displaziju ušiju, gigantske prednje (velike) fontanele, femoralno
savijanje i radio-humoralna sinostozu. Uzročna veza između upotrebe
flukonazola i ovih urođenih mana nije utvrđena.
Kratkotrajnu i terapiju standardnim dozama flukonazola ne treba
koristiti za vrijeme trudnoće, sem ukoliko je krajnje neophodno.
Velike doze flukonazola i/ili produženo doziranje ne treba primjenjivati
u toku trudnoće, osim kod životno-ugrožavajućih infekcija.
Dojenje
Flukonazol prelazi u mlijeko dojilja i dostiže koncentracije slične
onima u plazmi (pogledati dio 5.2). Dojenje se može nastaviti nakon
primjene pojedinačne doze od 150 mg flukonazola. Dojenje se ne
preporučuje nakon ponovljene primjene ili nakon velike doze flukonazola.
Korist dojenja za razvoj i zdravlje treba razmotriti zajedno sa
kliničkom potrebom majke za flukonazolom i svim mogućim neželjenim
dejstvima koja se mogu ispoljiti kod odojčeta usljed primjene
flukonazola ili zbog postojeće bolesti majke.
Plodnost
Flukonazol nije uticao na plodnost mužjaka ili ženki pacova (pogledati
dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije o uticaju flukonazola na psihofizičke
sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Pacijenti moraju biti upozoreni na mogućnost pojave vrtoglavice ili
konvulzija (pogledati dio 4.8) za vrijeme terapije flukonazolom i treba
ih savjetovati da u slučaju pojave ovih simptoma ne upravljaju vozilima
niti rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbedonosnog profila:
Prijavljena je reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim
simptomima (DRESS) povezano sa liječenjem flukonazolom (pogledati dio
4.4).
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije (>1/10) su glavobolja,
abdominalni bol, dijareja, nauzeja, povraćanje, porast alanin
aminotransferaze, porast aspartat aminotransferaze, porast alkalne
fosfataze u krvi i osip.
Neželjene reakcije koje su primijećene prilikom upotrebe flukonazola su
rangirane prema sljedećoj učestalosti: veoma često (≥1/10), često
(≥1/100 i <1/10), povremeno (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10000 i
<1/1000), veoma rijetko (<1/10000, uključujući izolovane slučajeve) i
nepoznato (ne mogu se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+:------------------:+:----------------:+:-----------------:+:----------------------:+:-------------:+
| Sistemi organa | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
+--------------------+------------------+-------------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji krvi i | | Anemija | Agranulocitoza, | |
| limfnog sistema | | | | |
| | | | leukopenija, | |
| | | | | |
| | | | trombocitopenija, | |
| | | | | |
| | | | neutropenija | |
+--------------------+------------------+-------------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji | | | Anafilaksa | |
| imunskog sistema | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji | | Smanjen apetit | Hiperholesterolemija, | |
| metabolizma i | | | hipertrigliceridemija, | |
| ishrane | | | hipokalemija | |
+--------------------+------------------+-------------------+------------------------+---------------+
| Psihijatrijski | | Pospanost, | | |
| poremećaji | | nesanica | | |
+--------------------+------------------+-------------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Konvulzije, | Tremor | |
| sistema | | parestezija, | | |
| | | vrtoglavica, | | |
| | | poremećaj čula | | |
| | | ukusa | | |
+--------------------+------------------+-------------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji uha i | | Vertigo | | |
| labirinta | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------+------------------------+---------------+
| Kardiološki | | | Torsades de pointes | |
| poremećaji | | | (pogledati dio 4.4), | |
| | | | produženje QT | |
| | | | intervala (pogledati | |
| | | | dio 4.4) | |
+--------------------+------------------+-------------------+------------------------+---------------+
| Gastrointestinalni | Abdominalni bol, | Konstipacija, | | |
| poremećaji | povraćanje, | dispepsija, | | |
| | dijareja, | | | |
| | | nadutost-gasovi, | | |
| | nauzeja | | | |
| | | suva usta | | |
+--------------------+------------------+-------------------+------------------------+---------------+
| Hepatobilijarni | Povećane | Holestaza | Insuficijencija jetre | |
| poremećaji | vrijednosti | (pogledati dio | (pogledati dio 4.4), | |
| | alanin | 4.4), žutica | hepatocelularna | |
| | aminotransferaze | (pogledati dio | nekroza (pogledati dio | |
| | (pogledati dio | 4.4), povećanje | 4.4), hepatitis | |
| | 4.4), povećane | koncentracije | (pogledati dio 4.4), | |
| | vrijednosti | bilirubina | hepatocelularna | |
| | aspartat | (pogledati dio | oštećenja (pogledati | |
| | aminotransferaze | 4.4) | dio 4.4) | |
| | (pogledati dio | | | |
| | 4.4), povećane | | | |
| | vrijednosti | | | |
| | alkalne | | | |
| | fosfataze u krvi | | | |
| | (pogledati dio | | | |
| | 4.4) | | | |
+--------------------+------------------+-------------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji kože i | Osip (pogledati | Erupcija izazvana | Toksična epidermalna | Reakcija na |
| potkožnog tkiva | dio 4.4) | lijekom⃰ | nekroliza (pogledati | lijek sa |
| | | (pogledati dio | dio 4.4), | eozinofilijom |
| | | 4.4), urtikarija | Stivens-Johnson-ov | i sistemskim |
| | | (pogledati dio | sindrom (pogledati dio | simptomima |
| | | 4.4), pruritus, | 4.4), akutna | (DRESS) |
| | | pojačano znojenje | generalizovana | |
| | | | egzantemozna pustuloza | |
| | | | (pogledati dio 4.4), | |
| | | | eksfolijativni | |
| | | | dermatitis, angioedem, | |
| | | | edem lica, alopecija | |
+--------------------+------------------+-------------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji | | Mialgija | | |
| mišićno-koštanog | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------+------------------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | | Umor, slabost, | | |
| reakcije na mjestu | | astenija, | | |
| primjene | | groznica-povišena | | |
| | | tjelesna | | |
| | | temperatura | | |
+--------------------+------------------+-------------------+------------------------+---------------+
⃰ uključujući reakciju na koži koja se javlja uvijek na istoj
lokalizaciji pri ponovljenoj primjeni lijeka (eng. fixed drug eruption).
Pedijatrijska populacija
Šema i učestalost neželjenih reakcija i laboratorijskih poremećaja
zabilježenih u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima su slične onima
kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Zabilježeni su slučajevi predoziranja flukonazolom sa istovremenom
pojavom halucinacija i paranoidnog ponašanja.
U slučaju predoziranja, treba sprovesti simptomatsku terapiju
(suportivne mjere i gastričnu lavažu, po potrebi).
Flukonazol se u velikoj mjeri eliminiše urinom; forsirana diureza će
povećati stepen eliminacije. Hemodijaliza u trajanju od 3 sata smanjuje
plazma koncentraciju flukonazola za otprilike 50%.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primjenu, derivat
triazola
ATC šifra: J02AC01
Mehanizam dejstva
Flukonazol je antimikotik iz grupe triazola. Njegov primarni mehanizam
dejstva zasniva se na inhibiciji demetilacije 14-alfa-lanosterola
posredovane fungalnim citohroma P-450, neophodnom koraku u biosintezi
fungalnog ergosterola. Akumulacija 14 alfa-metil sterola je u vezi sa
posljedičnim gubitkom ergosterola u ćelijskim membranama gljivica i to
je vjerovatno odgovorno za antifungalnu aktivnost flukonazola. Pokazano
je da flukonazol selektivniji za gljivične citohromne P-450 enzime u
odnosu na različite citohrom P-450 enzimske sisteme sisara.
Pokazano je da primjena flukonazol u dozi od 50 mg dnevno u trajanju do
28 dana ne utiče na koncentracije testosterona u plazmi kod muškaraca
niti na koncentracije steroida u plazmi kod žena u reproduktivnom
periodu. Flukonazol u dnevnoj dozi od 200 mg do 400 mg dnevno nema
klinički značajan uticaj na nivoe endogenih steroida ili na odgovor
stimulisan ACTH-om kod zdravih ispitanika muškog pola. Studije
interakcije sa antipirinom ukazuju da pojedinačne ili višestruke doze
flukonazola od 50 mg ne utiču na njegov metabolizam.
In vitro osjetljivost
In vitro, flukonazol pokazuje antifungalno dejstvo prema najčešćim
izazivačima kliničkih infekcija vrsta Candida (uključujući C. albicans,
C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata pokazuje smanjenu
osjetljivost na flukonazol, dok su C. krusei i C. auris rezistentne na
flukonazol. MIC i epidemiološka granična vrijednost (ECOFF) flukonazola
za C. Gilliermondii veći su nego za C. albicans.
Flukonazol takođe ispoljava aktivnost in vitro protiv Cryptococcus
neoformans i Cryptococcus gattii kao i protiv endemskih plesni
Blastomyces dermatiditis, Coccidoides immitis, Histoplasma capsulatum i
Paracoccidioides brasiliensis.
PK/PD odnos (farmakokinetsko/farmakodinamski odnos)
U studijama na životinjama, postoji korelacija između vrijednosti MIC-a
(minimalna inhibitorna koncentracija) i efikasnosti u odnosu na
eksperimentalne mikoze čiji su izazivač Candida spp. Tokom kliničkih
studija, utvrđen je gotovo linearan odnos (1:1) između PIK-a i doze
flukonazola. Takođe postoji direktna, mada, nesavršena veza između PIK
ili doze i povoljnog kliničkog odgovora u toku terapije oralne
kandidijaze i u manjoj mjeri kandidemije. Prema tome, izliječenje je
manje vjerovatno kod infekcija prouzrokovanih sojevima sa većim
vrijednostima MIK-a za flukonazol.
Mehanizmi rezistencije
Candida spp. su razvile brojne mehanizme rezistencije na azolne
antifungalne ljekove. Sojevi gljivica koji su razvili jedan ili više
mehanizama rezistencije imaju veće vrijednosti MIK na flukonazol što
negativno utiče na kliničku i efikasnost in vivo.
U osjetljivim vrstama Candida, najčešće susretani mehanizam razvoja
rezistencije uključuje ciljane enzime azola koji su odgovorni za
biosintezu ergosterola. Rezistenciju mogu uzrokovati mutacije, povećana
proizvodnja enzima, mehanizmi istiskivanja lijeka ili razvoj
kompenzacijskih puteva.
Bilo je slučajeva superinfekcije sa Candida species koje nijesu
C.albicans koje često imaju inherentno smanjenu osjetljivost (C.
glabrata) ili rezistenciju na flukonazol (npr. C. krusei, C. auris).
Ovakve infekcije mogu zahtijevati alternativnu antifungalnu terapiju.
Mehanizmi rezistencije nijesu u potpunosti razjašnjeni kod nekih
intrinzično otpornih (C. krusei) ili novih (C. auris) vrsta Candida.
Granične vrijednosti koncentracija (u skladu sa EUCAST)
Na osnovu analiza PK/PD podataka, osjetljivosti in vitro i kliničkog
odgovora, EUCAST-AFST (engl. European Committee on Antimicrobial
susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility
Testing) je utvrdio granične vrijednosti koncentracija za flukonazol za
vrste Candida-e (EUCAST Flukonazol dokument (2020) – verzija 3;
EUCAST-AFST Tablice graničnih vrijednosti za interpretaciju MIK, verzija
10.0, validne od 2020-02-04). Oni su podijeljeni na one koji nijesu
vezani za vrstu; koji su određeni uglavnom na osnovu PK/PD podataka i
nezavisni su u odnosu na distribuciju MIK-ova specifičnih vrsta i one
koje su vezane za vrstu koje su najčešće povezane sa humanim
infekcijama.
Ove granične vrijednosti su navedene u tabeli, niže:
+-------------+----------+-----------------------------------------------------------------+---------------+
| Antimikotik | | Granične vrijednosti koncentracija u zavisnosti od vrste | Granične |
| | | (O≤/R>) | vrijednosti |
| | | | koncentracija |
| | | | koje nijesu |
| | | | vezane sa |
| | | | vrstu ^(A) |
| | | | (S≤/R>) |
+=============+:=========+==============+:==========+:=========+:=============+:===========+===============+
| | C. | C. | C. | C. | C. | C. | |
| | | | | krusei | | | |
| | albicans | dubliniensis | glabrata | | parapsilosis | tropicalis | |
+-------------+----------+--------------+-----------+----------+--------------+------------+---------------+
| Flukonazol | 2/4 | 2/4 | 0,001*/16 | - | 2/4 | 2/4 | 2/4 |
+-------------+----------+--------------+-----------+----------+--------------+------------+---------------+
S=osjetljiv (engl. susceptible); R=rezistentan
A = Granične vrijednosti koncentracija nevezane za vrstu su određene
uglavnom na osnovu PK/PD podataka i nezavisne su od distribucije MIK-a
za specifičnu vrstu. Primjenjuju se samo za organizme koji nemaju
specifične rutinske doze održavanja
- = Ispitivanje osjetljivosti se ne preporučuje zbog toga što lijek nema
adekvatno dejstvo na ovu vrstu.
* = Cijeli soj C. glabrata je u I kategoriji. MIC protiv C. glabrata
treba tumačiti kao rezistentne kada su iznad 16 mg/l. Osjetljiva
kategorija (≤0,001 mg/l) jednostavno služi da bi se izbjegla pogrešna
klasifikacija sojeva "I" kao "O" sojeva. I - Osjetljiv, povećana
izloženost: Mikroorganizam je označen kao osjetljiv, povećana izloženost
kada postoji velika vjerovatnoća terapijskog uspjeha, jer se izloženost
sredstvu povećava prilagođavanjem režima doziranja ili njegovom
koncentracijom na mjestu infekcije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetičke karakteristike flukonazola su slične bez obzira da li
se primjenjuje intravenski ili oralno.
Resorpcija
Poslije oralne primjene flukonazol se dobro resorbuje i koncentracije u
plazmi (i sistemska bioraspoloživost) su preko 90% koncentracije
postignute poslije intravenske primjene. Hrana ne utiče na oralnu
resorpciju lijeka. Maksimalne koncentracije u plazmi natašte se postižu
30 min do 1,5 sat od uzimanja lijeka. Koncentracije u plazmi su
proporcionalne dozi. Pri višestrukom doziranju jednom dnevno 90%
ravnotežne koncentracije se postiže 4-5-og dana. Primjena udarne doze
(1. dana), koja je dvostruko veća od uobičajene, omogućava postizanje
90% ravnotežne koncentracije u plazmi već drugog dana.
Distribucija
Prividni volumen distribucije približno je jednak ukupnoj količini vode
u organizmu. Vezivanje za proteine plazme je malo (11-12%).
Flukonazol dobro prodire u sve ispitivane tjelesne tečnosti.
Koncentracije flukonazola u pljuvačci i sputumu su slične koncentraciji
u plazmi. Kod pacijenata sa gljivičnim meningitisom, koncentracije
flukonazola u cerebrospinalnoj tečnosti iznose otprilike 80% od
odgovarajućih koncentracija u plazmi.
Velike koncentracije flukonazola u koži, iznad koncentracija u serumu,
se postižu u stratumu corneum-u, epidermisu, dermisu i znojnim
žlijezdama. Flukonazol se akumulira u stratum corneum-u. Prilikom
primjene doza od 50 mg flukonazola jednom dnevno koncentracija
flukonazola poslije 12 dana je 73 mikrograma/g, a 7 dana nakon prestanka
primjene terapije koncentracija se i dalje održava na 5,8 mikrograma/g.
Pri primjeni doza od 150 mg flukonazola jednom nedeljno, koncentracija u
stratum corneum-u 7-og dana iznosila je 23,4 mikrograma/g, a 7 dana
poslije druge doze je još uvijek 7,1 mikrograma/g.
Koncentracija flukonazola u noktima poslije 4 mjeseca primjene doze od
150 mg jednom nedeljno, iznosila je 4,05 mikrograma/g u zdravim i
1,8 mikrograma/g u oboljelim noktima; i konačno, količina flukonazola u
noktima je bila mjerljiva i 6 mjeseci po završetku terapije.
Biotransformacija
Flukonazol se metaboliše u maloj mjeri. Po primjeni radioaktivno
obilježene doze, samo 11% se eliminiše u izmijenjenoj formi putem urina.
Flukonazol je umjereni inhibitor izoenzima CYP2C9 i CYP3A4 (pogledati
dio 4.5). Takođe, flukonazol je snažni inhibitor izoenzima CYP2C19.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije flukonazola iznosi oko 30 sati. Glavni put
izlučivanja je preko bubrega, gdje se oko 80% primijenjene doze izlučuje
nepromijenjeno u urinu. Klirens flukonazola je proporcionalan klirensu
kreatinina. Nema podataka o metabolitima u cirkulaciji.
Dugo poluvrijeme eliminacije omogućava osnovu za jednokratno doziranje,
u slučaju vaginalne kandidijaze jednom dnevno, odnosno jednom nedjeljno
u drugim indikacijama.
Farmakokinetika kod oštećene funkcije bubrega
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR<20 ml/min)
poluvrijeme eliminacije je povećano sa 30 na 98 sati. Kao posljedica
ovoga, neophodno je smanjenje doze. Flukonazol se uklanja hemodijalizom
i u manjoj mjeri peritonealnom dijalizom. Poslije tročasovne
hemodijalize, oko 50% flukonazola se eliminiše iz krvi.
Farmakokinetika tokom dojenja
U ispitivanju farmakokinetike kod deset dojilja koje su privremeno ili
trajno prestale da doje svoju odojčad, procjenjivala se koncentracija
flukonazola u plazmi i majčinom mlijeku tokom 48 sati nakon jedne doze
flukonazola od 150 mg. Flukonazol je otkriven u majčinom mlijeku u
prosječnoj koncentraciji od otprilike 98% u odnosu na koncentracije u
majčinoj plazmi. Srednja vrijednost koncentracije u majčinom mlijeku 5,2
sata nakon uzimanja doze bila je 2,61 mg/l. Dnevna doza flukonazola iz
majčinog mlijeka, procijenjena na temelju srednjih vrijednosti
koncentracija u mlijeku, iznosi za odojče 0,39 mg/kg/dan (uz
pretpostavku da je prosječna konzumacija mlijeka 150 ml/kg/dan), što je
otprilike oko 40% preporučene doze kod novorođenčadi (uzrasta <2
nedjelje) ili 13% preporučene doze kod odojčadi za kandidijazu
sluzokože.
Farmakokinetika kod djece
Farmakokinetski podaci su procjenjivani na 113 pedijatrijskih pacijenata
iz 5 studija; 2 studije sa pojedinačnim dozama, 2 studije sa višestrukim
doziranjem, kao i studije na prevremeno rođenim bebama. Podaci iz jedne
studije se nijesu mogli procjenjivati usljed promjene formulacije u toku
studije. Dodatni podaci su bili dostupni iz studije nakon ”compassionate
use” upotrebe lijeka.
Nakon primjene doze od 2-8 mg/kg flukonazola kod djece uzrasta od 9
meseci do 15 godina, izmjeren je PIK od oko 38 mikrogram*h/ml po doznoj
jedinici od 1 mg/kg. Prosječno poluvrijeme eliminacije flukonazola je
variralo između 15 i 18 sati, a volumen distribucije je bio približno
oko 880 ml/kg nakon višestrukog doziranja. Veće vrijednosti poluvremena
eliminacije od oko 24 sata su zabilježena nakon pojedinačnog doziranja.
Ovo se može uporediti sa poluvremenom eliminacije nakon pojedinačne i.v.
primjene 3 mg/kg kod djece uzrasta od 11 dana do 11 mjeseci. Volumen
distribucije u ovoj uzrasnoj grupi je bio oko 950 ml/kg.
Iskustvo sa flukonazolom kod novorođenčadi je ograničeno na
farmakokinetičke studije kod prevremeno rođene novorođenčadi. Prosječna
uzrast u vrijeme primjene prve doze iznosila je 24 sata (opseg 9-36
sati), a prosječna tjelesna masa na rođenju je bila 0,9 kg (opseg 0,75 –
1,10 kg) za 12 prevremeno rođenih beba prosječne gestacione starosti od
oko 28 nedelja. Kod sedam pacijenata je kompletiran protokol; maksimalno
je primijenjeno pet infuzija flukonazola u dozi od 6 mg/kg na svaka 72
sata. Prosječno poluvreme eliminacije (u satima) je iznosilo 74 sata
(opseg 44-185) prvog dana, a koje se vremenom smanjivalo do prosječne
vrijednosti 53 sata (opseg 30-131) sedmog dana i 47 sati (opseg 27-68)
trinaestog dana. PIK je bila 271 mikrograma*h/ml (opseg 173-385) prvog
dana i povećala se do prosječne vrijednosti 490 (opseg 292-734) sedmog
dana, a zatim smanjila na srednju vrijednost od 360 (opseg 167-566)
trinaestog dana. Volumen distribucije (ml/kg) iznosio je 1183 (opseg
1070-1470) prvog dana i povećao se vremenom do prosječne vrijednosti od
1184 (opseg 510-2130) sedmog dana odnosno na 1328 (opseg 1040-1680)
trinaestog dana.
Farmakokinetika kod starijih pacijenata
Farmakokinetička studija je sprovedena na 22 ispitanika, starosti od 65
godina ili više, koji su primili pojedinačnu dozu od 50 mg flukonazola.
Deset pacijenata je istovremeno primalo i diuretike. C_(max) je bila
1,54 mikrograma/ml nakon 1,3 sata od uzimanja doze. Prosječna vrijednost
PIK-a je bila 76,4 ± 20,3 mikrograma*h/ml, dok je prosječno terminalno
poluvrijeme eliminacije iznosilo 46,2 sata. Ove farmakokinetičke
vrijednosti su veće od analognih vrijednosti zabilježenih kod normalnih
mladih ispitanika muškog pola. Istovremena primjena diuretika nije
značajno mijenjala vrijednosti PIK i C_(max). Dodatno, klirens
kreatinina (74 ml/min), procenat nepromijenjenog lijeka koji je
detektovan u urinu (0-24 sata, 22%) i procijenjena vrijednost renalnog
klirensa flukonazola (0,124 ml/min/kg) kod starijih osoba, koji su se
pokazali manji u odnosu na rezultate kod mlađih ispitanika. Promjena u
raspoloživosti flukonazola je najvjerovatnije vezana za redukovanu
renalnu funkciju, karakterističnu za to životno doba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Efekti koji su zapaženi tokom pretkliničkih studija su primijećeni pri
primjeni doza koje se smatraju dovoljno većim od izloženosti kod ljudi,
ukazujući na mali značaj za kliničku primjenu.
Karcinogenost
Nema dokaza o karcinogenom potencijalu flukonazola kod miševa i pacova,
koji su tretirani oralnim dozama od 2,5, 5 ili 10 mg/kg/dan (što je
približno 2-7 puta većim od preporučenih doza za ljude), per os, u
trajanju od 24 mjeseca, nije pokazao karcinogeni potencijal.
Pacovi muškog pola koji su tretirani dozama od 5-10 mg/kg/dan imali su
povećanu incidenciju hepatocelularnih adenoma.
Mutagenost
Rezultati testova mutagenosti za flukonazol, sa ili bez metaboličke
aktivacije, su bili negativni kod 4 soja bakterija Salmonella
typhimurium, kao i u limfnom sistemu L5178Y miša. Citogenetske studije
in vivo (ćelije koštane srži miša, nakon oralne primjene flukonazola) i
in vitro (humani limfociti nakon izlaganja flukonazolu 1000
mikrograma/ml) nijesu pokazale hromozomske mutacije.
Reproduktivna toksičnost
Flukonazol nije uticao na plodnost mužjaka i ženki pacova koji su bili
tretirani oralno dnevnim dozama od 5, 10 ili 20 mg/kg/dan, ili
parenteralnim putem 5, 25 ili 75 mg/kg/dan.
Nije bilo uticaja na fetus u dozama od 5 ili 10 mg/kg; davanje
flukonazola u dozama od 25 i 50 mg/kg i većim, je dovelo do fetalnih
anatomskih anomalija (prekobrojna rebra, dilatacija bubrežne karlice) i
odložena osifikacija. Prilikom primjene flukonazola gravidnim ženkama
pacova u dozama od 80 mg/kg do 320 mg/kg/dan zabilježeno je povećanje
smrtnosti mladunčadi, kao i fetalnih anomalija kao što su: talasasta
rebra, rascijep nepca i poremećaj kraniofacijalne osifikacije.
Početak okota je bio blago odložen pri oralnim dozama od 20 mg/kg, a
distocija (otežan okot) i produženje okota su zabilježeni kod nekolicine
ženki pri intravenskim dozama od 20 mg/kg i 40 mg/kg. Pri primjeni ovih
doza su se javljali poremećaji, u vidu blagog povećanja u broju
mrtvorođenih mladunaca i smanjenog preživljavanja živorođenih. Ova
dejstva na okot su u skladu sa specifičnim dejstvom velikih doza
flukonazola na smanjenje nivoa estrogena. Ovakva hormonska promjena,
međutim, nije primijećena kod žena na terapiji flukonazolom (pogledati
dio 5.1).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hlorid
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti)
Hlorovodonična kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH vrijednosti)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe prije prvog otvaranja lijeka: 3 godine
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja lijeka: upotrijebiti odmah.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena boca (tip I) sa hlorobutil
gumenim čepom, Al kapicom i providnim flip-off poklopcem, zapremine 100
ml.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Flukonazol je kompatibilan sa sljedećim rastvorima: glukoza 5% i 20%,
Ringerov rastvor, Hartmanov rastvor, kalijum hlorid u glukozi, natrijum
bikarbonat 4,2%, rastvorima sa aminokiselinama, fiziološki rastvor
(natrijum hlorid 0,9%).
Flukonazol se može davati kroz isti sistem za infuziju zajedno sa
pomenutim rastvorima. Iako nisu zabilježeni slučajevi specifične
inkompatibilnosti, ne smiju se dodavati drugi ljekovi u infuziju
flukonazola.
Rastvor za infuziju je samo za jednokratnu primjenu.
Rastvaranje treba obaviti pod aseptičnim uslovima. Vizuelno treba
pregledati da li u rastvoru postoje čestice ili promjena boje prije
upotrebe. Rastvor treba upotrijebiti samo ukoliko je bistar i bez
prisutnih čestica.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac PJ Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/601 - 4677
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 14.02.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 06.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Fluconal, 2 mg/ml, rastvor za infuziju
INN: flukonazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan mililitar rastvora za infuziju sadrži 2 mg flukonazola.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedan mililitar rastvora za infuziju sadrži 9 mg natrijum hlorida
(ekvivalentno 0,154 mmol natrijuma).
Za listu svih pomoćnih supstanci, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za infuziju.
Bistar, bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Fluconal je indikovan kod sljedećih gljivičnih infekcija opisanih
u nastavku (pogledati dio 5.1).
Lijek Fluconal je kod odraslih indikovan za liječenje:
- kriptokoknog meningitisa (pogledati dio 4.4);
- kokcidioidomikoze (pogledati dio 4.4),
- invazivne kandidijaze;
- mukozne kandidijaze uključujući orofaringealnu, ezofagealnu
kandidijazu, kandiduriju i hroničnu mukokutanu kandidijazu;
- hronične oralne atrofične kandidijaze (zapaljenje zbog korišćenja
zubne proteze) ukoliko oralna higijena ili lokalna terapija ne
pokazuju efikasnost.
Lijek Fluconal je indikovan kod odraslih u profilaksi:
- relapsa kriptokoknog meningitisa kod pacijenata sa velikim rizikom od
recidiva;
- relapsa orofaringealne ili ezofagealne kandidijaze kod pacijenata
zaraženih HIV-om koji imaju veliki rizik od pojave relapsa;
- profilaksa kandidijalnih infekcija kod pacijenata sa produženom
neutropenijom (kao što su pacijenti sa hematološkim malignitetima koji
su na hemioterapiji ili pacijenata koji su imali transplantaciju
hematopoetskih matičnih ćelija (pogledati dio 5.1)).
Lijek Fluconal je indikovan kod novorođenčadi rođenih u terminu,
odojčadi, male djece, djece i adolescenata uzrasta od 0 do 17 godina:
Lijek Fluconal se koristi za terapiju mukozne kandidijaze
(orofaringealne, ezofagealne), invazivne kandidijaze, kriptokoknog
meningitisa i profilakse infekcija kandidom kod imunokompromitovanih
pacijenata. Flukonal se može koristiti kao terapija održavanja u
prevenciji relapsa kriptokoknog meningitisa kod djece sa velikim rizikom
od ponovne pojave infekcije (pogledati dio 4.4).
Terapija se može započeti prije nego što rezultati na kulturama i
rezultati drugih laboratorijskih ispitavanja budu poznati. Međutim, kada
ovi rezultati postanu dostupni, antiinfektivna terapija se mora
uskladiti sa njima.
Treba uzeti u obzir zvanične smjernice za adekvatnu primjenu
antimikotika.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doziranje se zasniva na prirodi i težini gljivične infekcije. Terapija
infekcija koje zahtijevaju liječenje ponavljenim dozama treba da se
nastavi sve dok klinički parametri ili laboratorijski testovi ne pokažu
da se aktivna gljivična infekcija povukla. Neodgovarajuće trajanje
terapije može dovesti do recidiva aktivne infekcije.
Odrasli
+-------------------------------------+--------------+---------------------+
| Indikacije | Doziranje | Trajanje terapije |
+:==================+:================+:=============+:====================+
| Kriptokokoza | Terapija | Udarna doza: | Obično najmanje 6 |
| | kriptokoknog | 400 mg prvog | do 8 nedelja. Kod |
| | meningitisa | dana | životno |
| | | | ugrožavajućih |
| | | Naredne | infekcija dnevna |
| | | doze: 200 mg | doza može se |
| | | do 400 mg | povećati do 800 mg |
| | | jednom | |
| | | dnevno | |
| +-----------------+--------------+---------------------+
| | Terapija | Doza od 200 | Nije definisana |
| | održavanja da | mg jednom | dužina trajanja |
| | bi se spriječio | dnevno | terapije dozom od |
| | relaps | | 200 mg dnevno |
| | kriptokoknog | | |
| | meningitisa kod | | |
| | pacijenata sa | | |
| | velikim rizikom | | |
| | od recidiva | | |
+-------------------+-----------------+--------------+---------------------+
| Kokcidioidomikoza | | Doza od 200 | 11 mjeseci do 24 |
| | | mg do 400 mg | mjeseca ili duže u |
| | | jednom | zavisnosti od |
| | | dnevno | pacijenta. |
| | | | |
| | | | Doza od 800 mg |
| | | | dnevno može se |
| | | | razmatrati kod |
| | | | nekih infekcija, a |
| | | | naročito kod |
| | | | oboljenja moždanih |
| | | | ovojnica |
+-------------------+-----------------+--------------+---------------------+
| Invazivna | | Udarna doza: | Uglavnom, |
| kandidijaza | | 800 mg prvog | preporučeno |
| | | dana | trajanje terapije |
| | | | za kandidemiju |
| | | Naredna | iznosi još 2 |
| | | doza: 400 mg | nedjelje nakon |
| | | jednom | prvog negativnog |
| | | dnevno | rezultata kulture |
| | | | krvi i povlačenja |
| | | | znakova i simptoma |
| | | | koji se mogu |
| | | | pripisati |
| | | | kandidemiji |
+-------------------+-----------------+--------------+---------------------+
| Terapija mukozne | Orofaringealna | Udarna doza: | 7 do 21 dan (sve |
| kandidijaze | kandidijaza | 200 mg do | dok orofaringealna |
| | | 400 mg prvog | kandidijaza ne bude |
| | | dana | u remisiji) |
| | | | |
| | | Naredna | Lijek se može |
| | | doza: 100 mg | primjenjivati tokom |
| | | do 200 mg | dužeg vremenskog |
| | | jednom | perioda kod |
| | | dnevno | pacijenata sa teško |
| | | | kompromitovanom |
| | | | funkcijom imunskog |
| | | | sistema |
| +-----------------+--------------+---------------------+
| | Ezofagealna | Udarna doza: | 14 do 30 dana (sve |
| | kandidijaza | 200 mg do | dok ezofagealna |
| | | 400 mg prvog | kandidijaza ne bude |
| | | dana | u remisiji) |
| | | | |
| | | Naredna | Lijek se može |
| | | doza: 100 mg | primjenjivati tokom |
| | | do 200 mg | dužeg vremenskog |
| | | jednom | perioda kod |
| | | dnevno | pacijenata sa teško |
| | | | kompromitovanom |
| | | | funkcijom imunskog |
| | | | sistema |
| +-----------------+--------------+---------------------+
| | Kandidurija | Doza od 200 | 7 do 21 dana. |
| | | mg do 400 mg | |
| | | jednom | Lijek se može |
| | | dnevno | primjenjivati tokom |
| | | | dužeg vremenskog |
| | | | perioda kod |
| | | | pacijenata sa teško |
| | | | kompromitovanom |
| | | | funkcijom imunskog |
| | | | sistema |
| +-----------------+--------------+---------------------+
| | Hronična | Doza od 50 | 14 dana |
| | atrofična | mg jednom | |
| | kandidijaza | dnevno | |
| +-----------------+--------------+---------------------+
| | Hronična | Doza od 50 | Do 28 dana. |
| | mukokutana | mg do 100 mg | |
| | kandidijaza | jednom | Lijek se može |
| | | dnevno | primjenjivati tokom |
| | | | dužeg vremenskog |
| | | | perioda u |
| | | | zavisnosti od |
| | | | težine infekcije |
| | | | ili već postojećeg |
| | | | stanja |
| | | | kompromitovanog |
| | | | imunskog sistema i |
| | | | infekcije. |
+-------------------+-----------------+--------------+---------------------+
| Prevencija | Orofaringealna | Doza od 100 | Nije definisana |
| relapsa mukozne | kandidijaza | mg do 200 mg | dužina trajanja |
| kandidijaze kod | | jednom | terapije kod |
| pacijenata | | dnevno ili | pacijenata sa |
| zaraženih HIV-om, | | 200 mg 3 | hroničnom |
| koji imaju veliki | | puta | imunosupresijom |
| rizik od pojave | | nedjeljno | |
| relapsa | | | |
| +-----------------+--------------+---------------------+
| | Ezofagealna | Doza od 100 | Nije definisana |
| | kandidijaza | mg do 200 mg | dužina trajanja |
| | | jednom | terapije kod |
| | | dnevno ili | pacijenata sa |
| | | 200 mg 3 | hroničnom |
| | | puta | imunosupresijom |
| | | nedeljno | |
+-------------------+-----------------+--------------+---------------------+
| Profilaksa | | Doza od 200 | Terapiju treba |
| infekcija | | mg do 400 mg | započeti nekoliko |
| kandidom | | jednom | dana prije |
| | | dnevno | očekivanog nastanka |
| | | | neutropenije i |
| | | | nastaviti je još 7 |
| | | | dana nakon oporavka |
| | | | od neutropenije, |
| | | | nakon što broj |
| | | | neutrofila premaši |
| | | | 1000 ćelija po mm³ |
+-------------------+-----------------+--------------+---------------------+
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Doziranje treba prilagoditi na osnovu funkcije bubrega (vidjeti
“Oštećenje funkcije bubrega”).
Oštećenje funkcije bubrega
Flukonazol se pretežno izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku. Nije
potrebno prilagođavanje u terapiji pojedinačnom dozom lijeka. Kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (uključujući pedijatrijsku
populaciju) koji treba da prime ponovljene doze flukonazola, potrebno je
primijeniti početnu dozu od 50 mg do 400 mg na osnovu preporučene dnevne
doze za tu indikaciju. Nakon ove početne udarne doze, dnevna doza (u
skladu sa indikacijom) treba da bude zasnovana na sljedećoj tabeli:
----------------------- -----------------------------------------------
Klirens kreatinina Procenat preporučene doze
(ml/min)
> 50 100%
≤ 50 (bez hemodijalize) 50%
hemodijaliza 100% nakon svake hemodijalize
----------------------- -----------------------------------------------
Pacijenti na hemodijalizi treba da prime 100% preporučene doze nakon
svake hemodijalize. Onim danima kada nijesu na dijalizi, pacijenti treba
da prime umanjenu dozu koja je u skladu sa njihovim klirensom
kreatinina.
Oštećenje funkcije jetre
Dostupni podaci kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre su
ograničeni, i stoga je flukonzol potrebno primjenjivati sa oprezom kod
pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (pogledati djelove 4.4 i 4.8).
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskoj populaciji ne smije se prekoračiti maksimalna doza od
400 mg dnevno.
Kao i kod sličnih infekcija kod odraslih, trajanje terapije se zasniva
na kliničkom i mikološkom odgovoru. Lijek Flukonal se primjenjuje kao
pojedinačna dnevna doza.
Za pedijatrijske pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega, vidjeti
doziranje pod “Oštećenje funkcije bubrega”. Farmakokinetika flukonazola
nije ispitivana u pedijatrijskoj populaciji sa insuficijencijom bubrega
(za upotrebu kod „novorođenčadi rođene u terminu”, kod koje se često
javlja primarna nezrelost bubrega vidjeti u tekstu u nastavku).
Odojčad, mala djeca i djeca (uzrasta od 28 dana do 11 godina)
+------------------------+-------------------+------------------------+
| Indikacije | Doziranje | Preporuke |
+========================+:=================:+:=======================+
| Mukozna kandidijaza | Početna doza: 6 | Početna doza može biti |
| | mg/kg | primijenjena prvog |
| | | dana da bi se brže |
| | Naredna doza: 3 | postigle koncentracije |
| | mg/kg jednom | u stanju ravnoteže |
| | dnevno | (engl. steady state) |
+------------------------+-------------------+------------------------+
| Invazivna kandidijaza | Doza: 6 - 12 | U zavisnosti od težine |
| | mg/kg jednom | oboljenja |
| Kriptokokni meningitis | dnevno | |
+------------------------+-------------------+------------------------+
| Terapija održavanja | Doza: 6 mg/kg | U zavisnosti od težine |
| kod prevencije relapsa | jednom dnevno | oboljenja |
| kriptokoknog | | |
| meningitisa kod djece | | |
| sa velikim rizikom od | | |
| recidiva | | |
+------------------------+-------------------+------------------------+
| Profilaksa Candida | Doza: 3 - 12 | U zavisnosti od |
| infekcije kod | mg/kg jednom | ozbiljnosti i trajanja |
| imunokompromitovanih | dnevno | indukovane |
| pacijenata | | neutropenije (vidjeti |
| | | Doziranje za odrasle). |
+------------------------+-------------------+------------------------+
Adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina):
U zavisnosti od tjelesne mase i razvoja puberteta, ljekar koji propisuje
lijek trebalo bi da procijeni koje je doziranje (za odrasle ili djecu)
najadekvatnije.
Klinički podaci ukazuju da djeca imaju veći klirens flukonazola od onog
zabilježenog kod odraslih. Doza od 100, 200 i 400 mg kod odraslih
odgovara dozi od 3, 6 i 12 mg/kg kod djece, da bi se dobila uporediva
sistemska izloženost.
Terminska novorođenčad (0 do 27 dana)
Izlučivanje flukonazola kod novorođenčadi je sporo. Postoji malo
farmakokinetičkih podataka u prilog ovom doziranju kod terminske
novorođenčadi (pogledati dio 5.2).
------------------------------------------------------------------------
Uzrasna grupa Doziranje Preporučeno doziranje
---------------------- ------------------------- -----------------------
Novorođenčad rođena u Istu dozu u mg/kg kao za Ne smije se prekoračiti
terminu (0 do 14 dana) odojčad, malu djecu i maksimalna doza od 12
djecu treba primijeniti mg/kg na svaka 72 sata
na svaka 72 sata
Novorođenčad rođena u Istu dozu u mg/kg kao za Ne smije se prekoračiti
terminu (od 15 do 27 odojčad malu djecu i maksimalna doza od 12
dana) djecu treba primijeniti mg/kg na svakih 48 sati
na svakih 48 sati
------------------------------------------------------------------------
Način primjene
Intravenska upotreba
Flukonazol se može primjenjivati oralno ili putem intravenske nfuzije, a
način primjene zavisi od kliničkog stanja pacijenta. Prilikom prelaska
sa intravenskog na oralni način primjene, ili obrnuto, nije potrebno
mijenjati dnevnu dozu flukonazola.
Ljekar treba da propiše farmaceutski oblik i jačinu koja najviše
odgovara pacijentu, u zavisnosti od uzrasta, tjelesne mase i doze.
Kapsule flukonazola nijesu namijenjene za primjenu kod odojčadi i male
djece. Tečne oralne formulacije flukonazola su pogodnije za primjenu u
ovoj populaciji.
Intravensku infuziju treba primjenjivati brzinom koja ne prelazi 10
ml/min. Flukonazol je rastvoren u 0,9% (9 mg/ml) natrijum hloridu, tako
da svakih 200 mg (boca od 100 ml) sadrži po 15 mmol Na⁺ i 15 mmol Cl⁻.
Pošto rastvor flukonazola sadrži natrijum hlorid, kod pacijenata kod
kojih je ograničen unos natrijuma ili tečnosti, treba voditi računa o
brzini primjene infuzije.
Za uputstvo o razblaživanju lijeka prije primjene pogledati dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, druge supstance iz grupe azola ili
na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Istovremena primjena terfenadina je kontraindikovana kod pacijenata koji
primaju lijek flukonazol u ponovljenim dozama od 400 mg dnevno ili većim
na osnovu rezultata studija interakcija pri ponovljenom doziranju.
Istovremena primjena drugih ljekova za koje se zna da produžavaju QT
interval i koji se metabolišu preko citohroma P450 (CYP) 3A4 kao što su
cisaprid, astemizol, pimozid, hinidin, i eritromicin je kontraindikovana
kod pacijenata koji primaju flukonazol (pogledati djelove 4.4 i 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Tinea capitis
Flukonazol je ispitivan u terapiji tinea capitis kod djece. Pokazano je
da nije efikasniji od grizeofulvina, a ukupni procenat uspješnosti je
bio manji od 20%. Zbog toga, lijek Fluconal ne treba primjenjivati u
terapiji u ovoj indikaciji.
Kriptokokoze
Dokazi o efikasnosti flukonazola u terapiji kriptokokoza na drugim
mjestima, (npr. pulmonalna i kutana kriptokokoza) su ograničeni, zbog
čega se ne mogu dati preporuke o doziranju.
Duboke endemske mikoze
Podaci o efikasnosti flukonazola u terapiji drugih formi endemskih
mikoza kao što su parakokcidioidomikoza, limfokutana sporotrihoza i
histoplazmoza su ograničeni, što sprečava davanje specifičnih preporuka
za doziranje.
Kandidijaza
Studije su pokazale rastuću prevalencu infekcija sa Candida species koje
nijesu C. albicans. Ove vrste su često inherentno rezistentne (np.
C.krusei i C.auris) ili pokazuju smanjenu osjetljivost na flukonazol (C.
glabrata). Ovakve infekcije mogu zahtijevati alternativnu antifungalnu
terapiju nakon neuspjeha liječenja. Zbog toga se ljekarima koji
propisuju terapiju savjetuje da uzmu u obzir prevalence rezistencije na
flukonazol u raznim Candida species.
Funkcija bubrega
Lijek Fluconal treba primjenjivati oprezno kod pacijenata sa
disfunkcijom bubrega (pogledati dio 4.2).
Insuficijencija nadbubrežnih žlijezda
Poznato je da primjena ketokonazola može uzrokovati insuficijenciju
nadbubrežnih žlijezda, što takođe može mada rijetko, može biti
primjenjljivo i na flukonazol. Insuficijencija nadbubrežne žlijezde koja
je povezana sa istovremenom primjenom flukonazola i prednizona opisano
je u dijelu 4.5 Uticaj flukonazola na druge ljekove.
Hepatobilijarni sistem
Lijek Fluconal treba primjenjivati oprezno kod pacijenata sa poremaćejem
funkcije jetre.
Flukonazol je povezan sa rijetkim slučajevima ozbiljnih toksičnih
promjena na jetri koji uključuju smrtne ishode, primarno kod pacijenata
sa ozbiljnim osnovnim oboljenjima. U slučajevima hepatotoksičnosti koja
je udružena sa primjenom flukonazola, nije primijećena jasna
uzročno-posljedična veza sa ukupnom dnevnom dozom, dužinom terapije,
polom ili starošću pacijenta. Hepatotoksičnost uzrokovana flukonazolom
je obično bila reverzibilna po prekidu terapije.
Pacijente kod kojih je došlo do poremećaja funkcionalnih testova jetre
tokom terapije flukonazolom treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja
ozbiljnijih oštećenja jetre.
Pacijenta treba informisati o simptomima koji upućuju na ozbiljan uticaj
lijeka na jetru (značajna astenija, anoreksija, konstantna mučnina,
povraćanje i žutica). Terapiju flukonazolom treba odmah prekinuti i i
obaviti konsultaciju sa ljekarom.
Kardiovaskularni sistem
Neki azoli, uključujući i flukonazol, dovedeni su u vezu sa produžetkom
QT intervala na elektrokardiogramu. Flukonazol izaziva produženje QT
intervala inhibicijom ispravljajućih struja kalijumskih kanala (Ikr).
Produženje QT intervala izazvano drugim ljekovima (poput amjodarona)
može biti pojačano inhibicijom citohroma P450 (CYP) 3A4 izoenzima. Tokom
postmarketinškog praćenja zabilježeni su veoma rijetki slučajevi
produženja QT intervala i torsade de pointes kod pacijenata koji su na
terapiji flukonazolom. Ovi slučajevi uključivali su ozbiljno bolesne
pacijente sa višestrukim faktorima rizika, kao što su strukturno
oboljenje srca, poremećaj elektrolita i istovremene terapije, koje
takođe mogu da doprinesu pojavi ovih promjena. Pacijenti sa
hipokalijemijom i uznapredovalom srčanom insuficijencijom su pod
povećanim rizikom od pojave životno-ugrožavajućih ventrikularnih
aritmija i torsade de pointes.
Lijek Fluconal treba primjenjivati oprezno pacijentima sa
predispozicijom navedenih aritmijskih stanja.
Istovremena primjena drugih ljekova koji mogu da dovedu do produženja QT
intervala i koji se metabolišu preko citohroma P450 (CYP) 3A4 je
kontraindikovana (pogledati djelove 4.3 i 4.5).
Halofantrin
Za halofantrin je dokazano da produžava QTc interval u preporučenim
terapijskim dozama i substrat je za CYP 3A4. Prema tome, istovremena
primjena halofantrina i flukonazola se zbog toga ne preporučuje
(pogledati dio 4.5).
Dermatološke reakcije
Tokom primjene flukonazola, pacijenti su rijetko razvili eksfolijativne
kožne reakcije, kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična
epidermalna nekroliza. Pacijenti oboljeli od AIDS-a su podložniji
razvoju teških kožnih reakcija pri primjeni mnogih ljekova. Ako se osip
koji bi se mogao pripisati flukonazolu razvije kod pacijenata sa
površinskom gljivičnom infekcijom, treba prekinuti dalju terapiju ovim
lijekom.
Ukoliko se kod pacijenata sa invazivnim/sistemskim gljivičnim
infekcijama javi osip, pacijente treba pažljivo pratiti i obustaviti
terapiju ukoliko se razviju bulozne lezije ili erythema multiforme
eritem.
Prijavljene su reakcije na lijek sa eozinofilijom i sistemskim
simptomima (DRESS).
Reakcije preosetljivosti
U rijetkim slučajevima je prijavljena anafilaksa (pogledati dio 4.3).
Citohrom P450
Flukonazol je umjereni inhibitor CYP2C9 i umjereni CYP3A4 inhibitor.
Flukonazol je takođe snažan inhibitor CYP2C19. Pacijente koji su na
terapiji lijekom Fluconal i istovremeno uzimaju ljekove koji imaju usku
terapijsku širinu, a metabolišu se preko CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, treba
pratiti (pogledati dio 4.5).
Terfenadin
Pacijente koji istovremeno primaju flukonazol u dozama manjim od 400 mg
na dan sa terfenadinom treba pažljivo pratiti (pogledati djelove 4.3 i
4.5).
Pomoćne supstance
Jedan mililitar rastvora za infuziju sadrži 9 mg natrijum hlorida (što
je ekvivalentno 0,154 mmol natrijuma).
Savjetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na
dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kontraindikovana je istovremena primjena sledećih ljekova:
Cisaprid: Pri istovremenoj primjeni sa flukonazolom kao neželjeni
događaji su prijavljeni kardiološki poremećaji uključujući i slučajeve
''torsades de pointes''. Kontrolisano ispitivanje je pokazalo da
istovremena primjena flukonazol u dozi od 200 mg jednom dnevno i
cisaprid u dozi od 20 mg četiri puta dnevno dovodi do značajnog
povećanja koncentracija cisaprida u plazmi i produženje QTc intervala.
Primjena cisaprida je kontraindikovana kod pacijenata na terapiji
flukonazolom (pogledati dio 4.3).
Terfenadin: Zbog pojave ozbiljnih srčanih aritmija koje su posljedica
produženja QTc intervala kod pacijenta koji su u terapiji primali i
azolne antimikotike i terfenadin rađene su studije interakcije. Jedna
studija je pokazala da primjena flukonazola u dozi od 200 mg nije
uticala na produženje QTc intervala. Druga studija u kojoj je korišćen
flukonazol u dozi od 400 mg i 800 mg je pokazala da doze od 400 mg i
veće značajno utiču na povećanje koncentracije terfenadina u krvnoj
plazmi pri njihovoj istovremenoj primjeni. Primjena flukonazola u dozi
od 400 mg ili većoj kod pacijenata koji su na terapiji terfenadinom je
kontraindikovana (pogledati dio 4.3). Kombinovana primjena flukonazola u
dozama manjim od 400 mg dnevno sa terfenadinom mora biti pod pažljivim
nadzorom.
Astemizol: Istovremena primjena flukonazola sa astemizolom može dovesti
do smanjenja klirensa astemizola. Povećanje plazma koncentracije
astemizola može dovesti do produženja QT intervala i rijetko izazvati
''torsades de pointes''. Istovremena primjena flukonazola i astemizola
je kontraindikovana (pogledati dio 4.3).
Pimozid: Iako nijesu sprovedene in vitro i in vivo studije, istovremena
primjena flukonazola sa pimozidom može inhibirati metabolizam pimozida.
Povećanje koncentracije pimozida u plazmi može dovesti do produženja QT
intervala i rijetko izazvati ''torsades de pointes''. Istovremena
primjena flukonazola i pimozida je kontraindikovana (pogledati dio 4.3).
Hinidin: Iako nijesu sprovedene in vitro ili in vivo studije,
istovremena primjena flukonazola sa hinidinom može inhibirati
metabolizam hinidina. Primjena hinidina može dovesti do produženja QT
intervala i rijetko izazvati ''torsades de pointes''. Istovremena
primjena flukonazola i hinidina je kontraindikovana (pogledati dio 4.3).
Eritromicin: Istovremena primjena flukonazola i eritromicina ima
potencijal da poveća rizik od kardiotoksičnosti (produženje QT
intervala, torsades de pointes) i posljedično iznenadne srčane smrti.
Istovremena primjena flukonazola i eritromicina je kontraindikovana
(pogledati dio 4.3).
Ne preporučuje se istovremena primjena sa sledećim ljekovima:
Halofantrin: Flukonazol može povećati koncentraciju halofantrina u
plazmi usljed inhibitornog dejstva na CYP3A4. Kombinovana primjena
flukonazola i halofantrina ima potencijal da poveća rizik od
kardiotoksičnosti (produženje QT intervala, torsades de pointes) i
posljedično da dovede do iznenadne srčane smrti. Ovu kombinaciju ljekova
treba izbjegavati (pogledati dio 4.4).
Istovremena primjena ljekova koja zahtijeva oprez:
Amjodaron: Istovremena primjena flukonazola i amjodarona može izazvati
produženje QT intervala. Potreban je oprez prilikom istovremene primjene
flukonazola i amjodarona, naročito ukoliko je neophodno primijeniti veću
dozu flukonazola (800 mg).
Istovremena primjena sljedećih ljekova zahtijeva oprez i prilagođavanje
doze:
Uticaj drugih ljekova na flukonazol
Rifampicin: Istovremena primjena flukonazola i rifampicina dovodi do
smanjenja vrijednosti površine ispod krive (PIK) flukonazola za 25% i
skraćenja poluvremena eliminacije za 20%. Kod pacijenata na kombinovanoj
terapiji sa rifampicinom, treba razmotriti povećanje doze flukonazola.
Ispitivanja interakcija su pokazala da prilikom oralne primjene
flukonazola zajedno sa hranom, cimetidinom, antacidima ili kod
radioterapije cijelog tijela zbog transplantacije koštane srži ne dolazi
do klinički značajnog smanjenja resorpcije flukonazola.
Hidrohlortiazid: U farmakokinetskoj studiji interakcija, prilikom
istovremene primjene većih doza hidrohlortiazida kod zdravih ispitanika
koji su dobijali flukonazol, došlo je do povećanja koncentracije
flukozanola u plazmi za 40%. Ovakav uticaj ne zahtijeva promjenu režima
doziranja flukonazola kod osoba koje istovremeno koriste diuretike.
Uticaj flukonazola na druge ljekove
Flukonazol je umjeren inhibitor citohroma P450 (CYP) izoenzima 2C9 i
umjereni inhibitor CYP3A4. Takođe flukonazol je snažan inhibitor
izoenzima CYP2C19. U prilog primijećenim/dokumentovanim interakcijama,
dolje navedenim, pri istovremenoj primjeni sa flukonazolom, postoji
rizik od povećanja plazma koncentracija drugih ljekova koji se
metabolišu putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 enzima. Zbog toga se savjetuje
oprez pri korišćenju ovih kombinacija ljekova i pažljivo praćenje
pacijenta. Inhibitorni efekat flukonazola na enzime se održava 4 - 5
dana nakon povlačenja flukonazola iz terapije usljed njegovog dugog
poluvremena eliminacije (pogledati dio 4.3).
Abrocitinib: Flukonazol (inhibitor izoenzima CYP2C19, 2C9, 3A4) povećao
je izloženost aktivnom dijelu abrocitiniba za 155%. Ako se primjenjuje
istovremeno sa flukonazolom, potrebno je prilagoditi dozu abrocitiniba
prema uputstvima za propisivanje lijeka.
Alfentanil: Tokom istovremene primjene flukonazola (400 mg) i
intravenskog alfentanila (20 mikrograma/kg) kod zdravih ispitanika
dovodi do dvostrukog povećanja PIK₁₀ alfentanila, najvjerovatnije usljed
inhibicije CYP3A4. Može biti neophodno prilagođavanje doze alfentanila.
Amitriptilin, nortriptilin: Flukonazol pojačava dejstvo amitriptilina i
nortriptilina. Koncentracije 5-nortriptilina i/ili S-amitriptilina se
mogu odrediti pri započinjanju kombinovane terapije i nakon jedne
nedjelje. Po potrebi, doze amitriptilina/nortriptilina treba
prilagoditi.
Amfotericin B: Istovremena primjena flukonazola i amfotericina B kod
inficiranih normalnih i imunosuprimiranih miševa, dala je sljedeće
rezultate: mali aditivni antigljivični efekat kod sistemskih infekcija
C. albicans, nepostojanja interakcija kod intrakranijalne infekcije sa
Cryptococcus neoformans i antagonističkog dejstva dva lijeka kod
sistemske infekcije A. fumigatus. Nije poznat klinički značaj rezultata
dobijenih u ovim studijama.
Antikoagulansi: Tokom post-marketinškog praćenja, kao i usljed primjene
drugih antigljivičnih azola, zabilježena neželjena dejstva poput
krvarenja (modrice, epistakse, gastrointestinalno krvarenje, hematurija
i melena) udruženih sa produženjem protrombinskog vremena kod pacijenata
na kombinovanoj terapiji flukonazolom i varfarinom. Za vrijeme
istovremene primjene flukonazola i varfarina, zabilježeno je dvostruko
povećanje protrombinskog vremena, najvjerovatnije usljed inhibicije
metabolizma varfarina putem CYP2C9. Kod pacijenata na istovremenoj
terapiji flukonazolom i antikoagulansima tipa kumarina ili indandiona
treba pažljivo pratiti protrombinsko vrijeme. Može biti potrebno
prilagođavanje doze antikoagulansa.
Benzodiazepini (kratkodjelujući) tj. midazolam, triazolam: Kod oralne
primjene midazolama, istovremena primjena flukonazola je dovela do
značajnog povećanja koncentracije midazolama i izraženijih psihomotornih
dejstava. Istovremena oralna primjena flukonazola 200 mg i midazolama
7,5 mg dovela je do povećanja vrijednosti PIK i poluvremena eliminacije
midazolama za 3,7 odnosno 2,2 puta. Istovremena oralna primjena
flukonazola u dozi od 200 mg dnevno sa triazolamom 0,25 mg dovela je do
povećanja vrijednosti PIK i poluvremena eliminacije triazolama za 4,4
odnosno 2,3 puta. Pri istovremenoj primjeni sa flukonazolom, zabilježeno
je pojačano i produženo dejstvo triazolama. Ukoliko je primjena
benzodiazepina neophodna kod pacijenata koji su na terapiji
flukonazolom, treba razmisliti o smanjenju doze benzodiazepina i
pažljivom nadzoru pacijenata.
Karbamazepin: Flukonazol inhibira metabolizam karbamazepina i
zabilježeno je povećanje koncentracije karbamazepina u serumu za 30%.
Postoji rizik od razvoja toksičnosti karbamazepina. Može biti potrebno
prilagođavanje doze karbamazepina u zavisnosti od izmjerenih
koncentracija/efekta lijeka.
Blokatori kalcijumskih kanala: Određeni blokatori kalcijumskih kanala
(nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil i felodipin) se metabolišu
putem CYP3A4. Flukonazol ima potencijal da dovede do povećanja sistemske
izloženosti blokatorima kalcijumskih kanala. Preporučuje se češće
praćenje u cilju otkrivanja neželjenih događaja.
Celekoksib: Za vrijeme istovremene primjene flukonazola (200 mg dnevno)
i celekoksiba (200 mg), C_(max) i PIK celekoksiba se povećala za 68%, a
vrijednost PIK-a za 134%. Kada se kombinuje sa flukonazolom, može biti
potrebno smanjenje doze celekoksiba za polovinu.
Ciklofosfamid: Kombinovana primjena flukonazola i ciklofosfamida dovodi
do povećanja bilirubina i kreatinina u serumu. Ova kombinacija se može
primjenjivati uz povećan rizik od povećanja bilirubina i kreatinina u
serumu.
Fentanil: Kao posljedica moguće interakcije fentanila sa flukonazolom,
zabilježen je jedan slučaj intoksikacije fentanilom sa smrtnim ishodom.
Takođe, na zdravim ispitanicima je dokazano da flukonazol značajno
odlaže eliminaciju fentanila. Povećana koncentracije fentanila može
dovesti do respiratorne depresije. Zbog toga je neophodno pažljivo
praćenje pacijenata. Može biti neophodno i prilagođavanje doze
fentanila.
Inhibitori HMG CoA reduktaze: Povećava se rizik (u zavisnosti od doze)
od miopatije i rabdomiolize kada se flukonazol istovremeno primjenjuje
sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze koji se metabolišu putem CYP3A4 poput
atorvastatina i simvastatina, ili putem CYP2C9 poput fluvastatina
(smanjen metabolizam statina u jetri). Ukoliko je neophodna istovremena
primjena, savjetuje se pažljivo praćenje pacijenta zbog pojave miopatije
i rabdomiolize kao i određivanje vrijednosti kreatin kinaze. U slučaju
značajnog povećanja kreatin kinaze ili dijagnostikovanja
miopatije/rabdomiolize, inhibitore HMG-CoA reduktaze treba prekinuti.
Manje doze inhibitora HMG-CoA reduktaze mogu biti potrebne prema
informacijama o propisivanju statina.
Ibrutinib: Umjereni inhibitori CYP3A4, poput flukonazola, povećavaju
koncentraciju ibrutiniba u plazmi i mogu povećati rizik od toksičnosti.
Ako se kombinacija ne može izbjeći, smanjiti dozu ibrutiniba na 280 mg
jednom dnevno tokom trajanja primjene inhibitora i osigurati pažljivo
kliničko praćenje.
Ivakaftor (sam ili kombinovan sa ljekovima iz iste klase): Prilikom
istovremene primjene sa lijekom ivakaftorom, potencijatorom CFTR
(regulator transmembranske provodljivosti u cističnoj fibrozi, engl.
cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), izloženost
ivakaftoru povećana je 3 puta, a izloženost hidroksimetil-ivakaftoru
(M1) 1,9 puta. Potrebno je smanjenje doze ivakaftora (samog ili u
kombinaciji) prema informacijama o propisivanju ivakaftora (samog ili u
kombinaciji).
Olaparib: Umjereni inhibitori izoenzima CYP3A4, poput flukonazola,
dovode do povećanja plazma koncentracije olapariba, pa se istovremena
primjena ne preporučuje. Ukoliko se istovremena primjena ne može
izbjeći, ograničiti dozu olapariba na 200 mg dva puta dnevno.
Imunosupresivi (tj. ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus):
Ciklosporin: Flukonazol značajno povećava koncentraciju i PIK
ciklosporina. Tokom istovremene primjene flukonazola u dozi od 200 mg
dnevno i ciklosporina (2,7 mg/kg/dnevno), zabilježeno je povećanje PIK-a
ciklosporina od 1,8 puta. Ova kombinacija se može primjenjivati uz
smanjenje doze ciklosporina u zavisnosti od koncentracije ciklosporina.
Everolimus: Iako nijesu sprovedene in vivo ili in vitro studije,
flukonazol može povećati koncentraciju everolimusa u plazmi, inhibicijom
CYP3A4.
Sirolimus: Flukonazol povećava koncentraciju sirolimusa u plazmi,
najvjerovatnije inhibicijom metabolizma sirolimusa putem CYP3A4 i
P-glikoproteina. Ova kombinacija se može koristiti nakon prilagođavanje
doze sirolimusa u zavisnosti od njegovog dejstva, odnosno izmjerene
koncentracije.
Takrolimus: Flukonazol može povećati koncentraciju oralno primijenjenog
takrolimusa u plazmi do 5 puta, inhibicijom metabolizma takrolimusa
putem CYP3A4 u crijevima. Pri intravenskoj primeni takrolimusa nijesu
zabilježene značajnije farmakokinetičke promjene. Povećane koncentracije
takrolimusa povezane su sa slučajevima nefrotoksičnosti. U zavisnosti od
koncentracije, treba smanjiti oralnu dozu takrolimusa.
Losartan: Flukonazol inhibira metabolizam losartana do njegovog aktivnog
metabolita (E-31 74) koji je odgovoran za veći dio antagonizma
angiotenzin II-receptora koji se javlja za vrijeme terapije losartanom.
Tokom ove terapije, neophodno je pratiti kontinuirano krvni pritisak kod
pacijenata.
Lurasidon: Umjereni inhibitori CYP3A4 kao što je flukonazol mogu
povećati koncentraciju lurasidona u plazmi. Ako se istovremena primjena
ne može izbjeći, potrebno je smanjiti dozu lurasidona prema protokolima
o propisivanju lurasidona.
Metadon: Flukonazol može povećati koncentraciju metadona u serumu. Može
biti potrebno prilagođavanje doze metadona.
Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi: C_(max) i PIK flurbiprofena su
povećani za 23% odnosno 81% pri istovremenoj primjeni sa flukonazolom u
odnosu na monoterapiju flurbiprofenom. Slično tome, C_(max) i PIK
farmakološki aktivnog izomera (S-(+)-ibuprofena) su takođe povećani za
15% odnosno 82% pri istovremenoj primjeni flukonazola sa racemskom
smješom ibuprofena (400 mg) u poređenju sa samostalno primijenjenim
ibuprofen racematom.
Iako nije posebno ispitivano, flukonazol potencijalno može povećati
sistemsku izloženost drugih NSAIL koji se metabolišu putem CYP2C9 (npr.
naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Preporučuje se često
praćenje u cilju otkrivanja neželjenih događaja i toksičnosti povezanih
sa primjenom NSAIL. Može biti potrebno prilagođavanje doze NSAIL.
Fenitoin: Flukonazol inhibira metabolizam fenitoina u jetri. Istovremeno
ponovljeno doziranje 200 mg flukonazola i 250 mg fenitoina intravenozno
povećava PIK₂₄ fenitoina za 75% i C_(max) za 128%. Prilikom istovremene
primjene potrebno je pratiti koncentraciju fenitoina u serumu da bi se
izbjegla toksičnost fenitoina.
Prednizon: Zabilježen je slučaj jednog pacijenta sa transplantiranom
jetrom na terapiji prednizonom, kod koga je došlo do razvoja akutne
insuficijencije kore nadbubrežne žlijezde nakon ukidanja tromjesečne
terapije flukonazolom. Povlačenje flukonazola iz terapije je
najvjerovatnije povećalo aktivnost CYP3A4 što je dovelo do pojačanog
metabolizma prednizona. Neophodan je pažljivi nadzor pacijenata na
dugotrajnoj kombinovanoj terapiji flukonazolom i prednizolonom zbog
mogućnosti nastanka insuficijencije kore nadbubrežne žlijezde nakon
povlačenja flukonazola.
Rifabutin: Flukonazol utiče na povećanje koncentracije rifabutina u
serumu dovodeći do povećanja vrijednosti PIK-a rifabutina do 80%.
Prijavljeni su i slučajevi uveitisa kod pacijenata na kombinovanoj
terapiji flukonazolom i rifabutinom. U toku kombinovane terapije, treba
voditi računa o simptomima toksičnosti rifabutina.
Sakvinavir: Flukonazol dovodi do povećanja PIK i C_(max) sakvinavira za
otprilike 50% odnosno 55%, usljed inhibicije metabolizma sakvinavira u
jetri putem CYP3A4 i P-glikoproteina. Sakvinavir/ritonavir interakcija
još uvijek nije detaljno proučena i možda je treba podrobnije ispitati.
Može biti potrebno prilagođavanje doze sakvinavira.
Sulfonilurea: Pokazano je da flukonazol dovodi do produžavanja
poluvremena eliminacije istovremeno oralno uzetih derivata sulfoniluree
(npr. hlorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) kod zdravih
ispitanika. Iz tog razloga se savjetuje često praćenje koncentracije
glukoze u krvi i odgovarajuće smanjenje doze sulfoniluree se preporučuje
prilikom istovremene primjene.
Teofilin: U placebo kontrolisanoj studiji interakcija, primjena 200 mg
flukonazola u tokom 14 dana dovela je do smanjenja prosječne brzine
eliminacije teofilina iz plazme za 18%. Pacijente koji primaju velike
doze teofilina ili su pak u velikom riziku od dobijanja teofilinske
toksičnosti moraju biti pod stalnim nadzorom ukoliko primaju flukonazol
i ukoliko se pojave znaci toksičnosti, modifikovati terapiju.
Tofacitinib: Izloženost tofacitinibu je povećana kada se tofacitinib
primjenjuje istovremeno sa ljekovima koji su i umjereni inhibitori
izoenzima 3A4 i snažni inhibitori izoenzima CYP2C19 (kao što je
flukonazol). Zbog toga se preporučuje smanjenje doze tofacitiniba na 5
mg dnevno kada se primjenjuje istovremeno sa ovim ljekovima.
Tolvaptan: Izloženost tolvaptanu je značajno povećana (200% u PIK; 80% u
Cmax) kada se tolvaptan, supstrat CYP3A4, istovremeno primjenjuje sa
flukonazolom, umjerenim inhibitorom CYP3A4, uz rizik od značajnog
povećanja neželjenih dejstava, posebno pojave značajne diureze,
dehidratacije i akutne insuficijencije bubrega. U slučaju istovremene
primjene, dozu tolvaptana treba smanjiti prema uputstvima o propisivanju
tolvaptana, a pacijenta treba pratiti zbog mogućnosti pojave bilo kakvih
neželjenih dejstava povezanih sa tolvaptanom.
Vinka alkaloidi: Iako nije ispitivano, flukonazol može dovesti do
povećanja koncentracije vinka alkaloida (npr. vinkristin i vinblastin) u
plazmi i dovesti do neurotoksičnosti, najvjerovatnije usljed
inhibitornog dejstva na CYP3A4.
Vitamin A: Na osnovu prikaza slučaja jednog pacijenta na kombinovanoj
terapiji sa all-trans-retinoinskom kiselinom (kisela forma vitamina A) i
flukonazola, gdje je došlo do pojave CNS neželjenih dejstava u vidu
pseudotumor cerebri, koji nestaje nakon povlačenja flukonazola iz
terapije. Moguće je koristiti ovu kombinaciju ljekova pri čemu treba
voditi računa o incidenci CNS neželjenih dejstava.
Vorikonazol (CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor): Istovremena primjena
oralnog vorikonazola (400 mg na 12 sati prvog dana, zatim 200 mg na 12
sati 2,5 dana) i flukonazola (400 mg prvog dana, zatim 200 mg na 24 sata
4 dana) je kod osmoro zdravih muških ispitanika dovela do porasta
C_(max) i PIK vorikonazola za prosječno 57% (90% CI: 20%, 107%) odnosno
79% (90% CI: 40%, 128%). Nije dokazano da će smanjenje doze i/ili
učestalosti doziranja vorikonazola i flukonazola dovesti do nestanka
ovog efekta. Praćenje neželjenih dejstava povezanih sa primjenom
vorikonazola ukoliko se on koristi sekvencijalno nakon flukonazola.
Zidovudin: Flukonazol je doveo do povećanja C_(max) i PIK zidovudina za
84% odnosno 74%, zbog smanjenja klirensa oralnog zidovudina za približno
45%. Poluvrijeme eliminacije zidovudina je produženo za oko 128% pri
kombinovanoj terapiji sa flukonazolom. Potrebno je pratiti pacijente
koji primaju ovu kombinaciju u cilju otkrivanja neželjenih reakcija
povezanih sa zidovudinom. Može se razmatrati smanjenje doze zidovudina.
Azitromicin: Otvorena randomizovana trostruko ukrštena studija na 18
zdravih ispitanika, koja je ocjenjivala uticaj jedne oralno uzete doze
od 1200 mg azitromicina na farmakokinetiku flukonazola (jedna oralno
uzeta doza od 800 mg), kao i uticaj flukonazola na farmakokinetiku
azitromicina je pokazala da nema značajne međusobne farmakokinetičke
interakcije između ova dva lijeka.
Oralni kontraceptivi: Sprovedene su dvije farmakokinetičke studije sa
kombinovanom primjenom oralnih kontraceptiva i višestrukim dozama
flukonazola. Nije bilo relevantnog dejstva na nivoe hormona u studiji
gdje je propisivana doza bila 50 mg flukonazola, dok je za dozu od 200
mg dnevno, vrijednost PIK-a etinilestradiola i levonorgestrela bila
povećana za 40% odnosno 24%. Zbog toga je malo vjerovatno da će multiple
doze flukonazola imati dejstvo na efikasnost kombinovane oralne
kontraceptivne terapije.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Prije početka terapije, pacijentkinju treba obavijestiti o potencijalnom
riziku za fetus. Nakon terapije pojedinačnom dozom lijeka, preporučuje
se wash-out period (period ispiranja) od nedjelju dana (što odgovara 5-6
polu-života lijeka) prije započinjanja trudnoće (pogledati dio 5.2). Za
duži period liječenja može se razmotriti primjena kontracepcije kod žena
koje mogu da zatrudne tokom perioda liječenja, kao i nedjelju dana nakon
primjene posljednje doze lijeka.
Trudnoća
Observacione studije su ukazale na mogućnost povećanog rizika od
spontanog pobačaja kod žena liječenih flukonazolom u prvom i/ili drugom
trimestru trudnoće u poređenju sa ženama koje nijesu liječene
flukonazolom ili su liječene topikalnim azolima tokom istog perioda.
Podaci dobijeni na osnovu primjene kumulativne doze od ≤ 150 mg
flukonazola kod nekoliko hiljada trudnica u prvom trimestru, pokazuju da
nema povećanja u ukupnom riziku od malformacija fetusa. U jednoj velikoj
opservacionoj kohortnoj studiji, izloženost oralnom flukonazolu tokom
prvog trimestra je bila povezana sa malim povećanjem rizika od
muskuloskeletnih malformacija, koje odgovaraju približno 1 dodatnom
slučaju na 1000 žena liječenih kumulativnim dozama od ≤ 450 mg u
poređenju sa ženama liječenim topikalnim azolima i do približno 4
dodatna slučaja na 1000 žena liječenih kumulativnim dozama od preko 450
mg. Prilagođeni relativni rizik je bio 1,29 (95% CI 1,05 do 1,58) za 150
mg oralnog flukonazola i 1,98 (95% CI 1,23 do 3,17) za doze preko 450 mg
flukonazola.
Dostupne epidemiološke studije o srčanim malformacijama prilikom
primjene flukonazola tokom trudnoće daju nedosljedne rezultate. Međutim,
meta-analiza 5 opservacionih studija, koja uključuje nekoliko hiljada
trudnica izloženih lijeku flukonazol, tokom prvog trimestra trudnoće,
nalazi da je 1,8-2 puta veći rizik od srčanih malformacija u poređenju
sa trudnicama koje ne uzimaju flukonazol i/ili su liječene topikalnim
azolima.
Studije slučaja opisuju obrazac urođenih mana kod novorođenčadi čije su
majke primile visoke doze (400 do 800 mg/dan) flukonazola tokom
trudnoće, 3 mjeseca ili duže, tokom liječenja kokcidioidomikoze. Urođene
mane koje su uočene kod ove novorođenčadi, uključuju brahikefaliju,
displaziju ušiju, gigantske prednje (velike) fontanele, femoralno
savijanje i radio-humoralna sinostozu. Uzročna veza između upotrebe
flukonazola i ovih urođenih mana nije utvrđena.
Kratkotrajnu i terapiju standardnim dozama flukonazola ne treba
koristiti za vrijeme trudnoće, sem ukoliko je krajnje neophodno.
Velike doze flukonazola i/ili produženo doziranje ne treba primjenjivati
u toku trudnoće, osim kod životno-ugrožavajućih infekcija.
Dojenje
Flukonazol prelazi u mlijeko dojilja i dostiže koncentracije slične
onima u plazmi (pogledati dio 5.2). Dojenje se može nastaviti nakon
primjene pojedinačne doze od 150 mg flukonazola. Dojenje se ne
preporučuje nakon ponovljene primjene ili nakon velike doze flukonazola.
Korist dojenja za razvoj i zdravlje treba razmotriti zajedno sa
kliničkom potrebom majke za flukonazolom i svim mogućim neželjenim
dejstvima koja se mogu ispoljiti kod odojčeta usljed primjene
flukonazola ili zbog postojeće bolesti majke.
Plodnost
Flukonazol nije uticao na plodnost mužjaka ili ženki pacova (pogledati
dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije o uticaju flukonazola na psihofizičke
sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Pacijenti moraju biti upozoreni na mogućnost pojave vrtoglavice ili
konvulzija (pogledati dio 4.8) za vrijeme terapije flukonazolom i treba
ih savjetovati da u slučaju pojave ovih simptoma ne upravljaju vozilima
niti rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbedonosnog profila:
Prijavljena je reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim
simptomima (DRESS) povezano sa liječenjem flukonazolom (pogledati dio
4.4).
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije (>1/10) su glavobolja,
abdominalni bol, dijareja, nauzeja, povraćanje, porast alanin
aminotransferaze, porast aspartat aminotransferaze, porast alkalne
fosfataze u krvi i osip.
Neželjene reakcije koje su primijećene prilikom upotrebe flukonazola su
rangirane prema sljedećoj učestalosti: veoma često (≥1/10), često
(≥1/100 i <1/10), povremeno (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10000 i
<1/1000), veoma rijetko (<1/10000, uključujući izolovane slučajeve) i
nepoznato (ne mogu se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+:------------------:+:----------------:+:-----------------:+:----------------------:+:-------------:+
| Sistemi organa | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
+--------------------+------------------+-------------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji krvi i | | Anemija | Agranulocitoza, | |
| limfnog sistema | | | | |
| | | | leukopenija, | |
| | | | | |
| | | | trombocitopenija, | |
| | | | | |
| | | | neutropenija | |
+--------------------+------------------+-------------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji | | | Anafilaksa | |
| imunskog sistema | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji | | Smanjen apetit | Hiperholesterolemija, | |
| metabolizma i | | | hipertrigliceridemija, | |
| ishrane | | | hipokalemija | |
+--------------------+------------------+-------------------+------------------------+---------------+
| Psihijatrijski | | Pospanost, | | |
| poremećaji | | nesanica | | |
+--------------------+------------------+-------------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Konvulzije, | Tremor | |
| sistema | | parestezija, | | |
| | | vrtoglavica, | | |
| | | poremećaj čula | | |
| | | ukusa | | |
+--------------------+------------------+-------------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji uha i | | Vertigo | | |
| labirinta | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------+------------------------+---------------+
| Kardiološki | | | Torsades de pointes | |
| poremećaji | | | (pogledati dio 4.4), | |
| | | | produženje QT | |
| | | | intervala (pogledati | |
| | | | dio 4.4) | |
+--------------------+------------------+-------------------+------------------------+---------------+
| Gastrointestinalni | Abdominalni bol, | Konstipacija, | | |
| poremećaji | povraćanje, | dispepsija, | | |
| | dijareja, | | | |
| | | nadutost-gasovi, | | |
| | nauzeja | | | |
| | | suva usta | | |
+--------------------+------------------+-------------------+------------------------+---------------+
| Hepatobilijarni | Povećane | Holestaza | Insuficijencija jetre | |
| poremećaji | vrijednosti | (pogledati dio | (pogledati dio 4.4), | |
| | alanin | 4.4), žutica | hepatocelularna | |
| | aminotransferaze | (pogledati dio | nekroza (pogledati dio | |
| | (pogledati dio | 4.4), povećanje | 4.4), hepatitis | |
| | 4.4), povećane | koncentracije | (pogledati dio 4.4), | |
| | vrijednosti | bilirubina | hepatocelularna | |
| | aspartat | (pogledati dio | oštećenja (pogledati | |
| | aminotransferaze | 4.4) | dio 4.4) | |
| | (pogledati dio | | | |
| | 4.4), povećane | | | |
| | vrijednosti | | | |
| | alkalne | | | |
| | fosfataze u krvi | | | |
| | (pogledati dio | | | |
| | 4.4) | | | |
+--------------------+------------------+-------------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji kože i | Osip (pogledati | Erupcija izazvana | Toksična epidermalna | Reakcija na |
| potkožnog tkiva | dio 4.4) | lijekom⃰ | nekroliza (pogledati | lijek sa |
| | | (pogledati dio | dio 4.4), | eozinofilijom |
| | | 4.4), urtikarija | Stivens-Johnson-ov | i sistemskim |
| | | (pogledati dio | sindrom (pogledati dio | simptomima |
| | | 4.4), pruritus, | 4.4), akutna | (DRESS) |
| | | pojačano znojenje | generalizovana | |
| | | | egzantemozna pustuloza | |
| | | | (pogledati dio 4.4), | |
| | | | eksfolijativni | |
| | | | dermatitis, angioedem, | |
| | | | edem lica, alopecija | |
+--------------------+------------------+-------------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji | | Mialgija | | |
| mišićno-koštanog | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------+------------------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | | Umor, slabost, | | |
| reakcije na mjestu | | astenija, | | |
| primjene | | groznica-povišena | | |
| | | tjelesna | | |
| | | temperatura | | |
+--------------------+------------------+-------------------+------------------------+---------------+
⃰ uključujući reakciju na koži koja se javlja uvijek na istoj
lokalizaciji pri ponovljenoj primjeni lijeka (eng. fixed drug eruption).
Pedijatrijska populacija
Šema i učestalost neželjenih reakcija i laboratorijskih poremećaja
zabilježenih u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima su slične onima
kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Zabilježeni su slučajevi predoziranja flukonazolom sa istovremenom
pojavom halucinacija i paranoidnog ponašanja.
U slučaju predoziranja, treba sprovesti simptomatsku terapiju
(suportivne mjere i gastričnu lavažu, po potrebi).
Flukonazol se u velikoj mjeri eliminiše urinom; forsirana diureza će
povećati stepen eliminacije. Hemodijaliza u trajanju od 3 sata smanjuje
plazma koncentraciju flukonazola za otprilike 50%.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primjenu, derivat
triazola
ATC šifra: J02AC01
Mehanizam dejstva
Flukonazol je antimikotik iz grupe triazola. Njegov primarni mehanizam
dejstva zasniva se na inhibiciji demetilacije 14-alfa-lanosterola
posredovane fungalnim citohroma P-450, neophodnom koraku u biosintezi
fungalnog ergosterola. Akumulacija 14 alfa-metil sterola je u vezi sa
posljedičnim gubitkom ergosterola u ćelijskim membranama gljivica i to
je vjerovatno odgovorno za antifungalnu aktivnost flukonazola. Pokazano
je da flukonazol selektivniji za gljivične citohromne P-450 enzime u
odnosu na različite citohrom P-450 enzimske sisteme sisara.
Pokazano je da primjena flukonazol u dozi od 50 mg dnevno u trajanju do
28 dana ne utiče na koncentracije testosterona u plazmi kod muškaraca
niti na koncentracije steroida u plazmi kod žena u reproduktivnom
periodu. Flukonazol u dnevnoj dozi od 200 mg do 400 mg dnevno nema
klinički značajan uticaj na nivoe endogenih steroida ili na odgovor
stimulisan ACTH-om kod zdravih ispitanika muškog pola. Studije
interakcije sa antipirinom ukazuju da pojedinačne ili višestruke doze
flukonazola od 50 mg ne utiču na njegov metabolizam.
In vitro osjetljivost
In vitro, flukonazol pokazuje antifungalno dejstvo prema najčešćim
izazivačima kliničkih infekcija vrsta Candida (uključujući C. albicans,
C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata pokazuje smanjenu
osjetljivost na flukonazol, dok su C. krusei i C. auris rezistentne na
flukonazol. MIC i epidemiološka granična vrijednost (ECOFF) flukonazola
za C. Gilliermondii veći su nego za C. albicans.
Flukonazol takođe ispoljava aktivnost in vitro protiv Cryptococcus
neoformans i Cryptococcus gattii kao i protiv endemskih plesni
Blastomyces dermatiditis, Coccidoides immitis, Histoplasma capsulatum i
Paracoccidioides brasiliensis.
PK/PD odnos (farmakokinetsko/farmakodinamski odnos)
U studijama na životinjama, postoji korelacija između vrijednosti MIC-a
(minimalna inhibitorna koncentracija) i efikasnosti u odnosu na
eksperimentalne mikoze čiji su izazivač Candida spp. Tokom kliničkih
studija, utvrđen je gotovo linearan odnos (1:1) između PIK-a i doze
flukonazola. Takođe postoji direktna, mada, nesavršena veza između PIK
ili doze i povoljnog kliničkog odgovora u toku terapije oralne
kandidijaze i u manjoj mjeri kandidemije. Prema tome, izliječenje je
manje vjerovatno kod infekcija prouzrokovanih sojevima sa većim
vrijednostima MIK-a za flukonazol.
Mehanizmi rezistencije
Candida spp. su razvile brojne mehanizme rezistencije na azolne
antifungalne ljekove. Sojevi gljivica koji su razvili jedan ili više
mehanizama rezistencije imaju veće vrijednosti MIK na flukonazol što
negativno utiče na kliničku i efikasnost in vivo.
U osjetljivim vrstama Candida, najčešće susretani mehanizam razvoja
rezistencije uključuje ciljane enzime azola koji su odgovorni za
biosintezu ergosterola. Rezistenciju mogu uzrokovati mutacije, povećana
proizvodnja enzima, mehanizmi istiskivanja lijeka ili razvoj
kompenzacijskih puteva.
Bilo je slučajeva superinfekcije sa Candida species koje nijesu
C.albicans koje često imaju inherentno smanjenu osjetljivost (C.
glabrata) ili rezistenciju na flukonazol (npr. C. krusei, C. auris).
Ovakve infekcije mogu zahtijevati alternativnu antifungalnu terapiju.
Mehanizmi rezistencije nijesu u potpunosti razjašnjeni kod nekih
intrinzično otpornih (C. krusei) ili novih (C. auris) vrsta Candida.
Granične vrijednosti koncentracija (u skladu sa EUCAST)
Na osnovu analiza PK/PD podataka, osjetljivosti in vitro i kliničkog
odgovora, EUCAST-AFST (engl. European Committee on Antimicrobial
susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility
Testing) je utvrdio granične vrijednosti koncentracija za flukonazol za
vrste Candida-e (EUCAST Flukonazol dokument (2020) – verzija 3;
EUCAST-AFST Tablice graničnih vrijednosti za interpretaciju MIK, verzija
10.0, validne od 2020-02-04). Oni su podijeljeni na one koji nijesu
vezani za vrstu; koji su određeni uglavnom na osnovu PK/PD podataka i
nezavisni su u odnosu na distribuciju MIK-ova specifičnih vrsta i one
koje su vezane za vrstu koje su najčešće povezane sa humanim
infekcijama.
Ove granične vrijednosti su navedene u tabeli, niže:
+-------------+----------+-----------------------------------------------------------------+---------------+
| Antimikotik | | Granične vrijednosti koncentracija u zavisnosti od vrste | Granične |
| | | (O≤/R>) | vrijednosti |
| | | | koncentracija |
| | | | koje nijesu |
| | | | vezane sa |
| | | | vrstu ^(A) |
| | | | (S≤/R>) |
+=============+:=========+==============+:==========+:=========+:=============+:===========+===============+
| | C. | C. | C. | C. | C. | C. | |
| | | | | krusei | | | |
| | albicans | dubliniensis | glabrata | | parapsilosis | tropicalis | |
+-------------+----------+--------------+-----------+----------+--------------+------------+---------------+
| Flukonazol | 2/4 | 2/4 | 0,001*/16 | - | 2/4 | 2/4 | 2/4 |
+-------------+----------+--------------+-----------+----------+--------------+------------+---------------+
S=osjetljiv (engl. susceptible); R=rezistentan
A = Granične vrijednosti koncentracija nevezane za vrstu su određene
uglavnom na osnovu PK/PD podataka i nezavisne su od distribucije MIK-a
za specifičnu vrstu. Primjenjuju se samo za organizme koji nemaju
specifične rutinske doze održavanja
- = Ispitivanje osjetljivosti se ne preporučuje zbog toga što lijek nema
adekvatno dejstvo na ovu vrstu.
* = Cijeli soj C. glabrata je u I kategoriji. MIC protiv C. glabrata
treba tumačiti kao rezistentne kada su iznad 16 mg/l. Osjetljiva
kategorija (≤0,001 mg/l) jednostavno služi da bi se izbjegla pogrešna
klasifikacija sojeva "I" kao "O" sojeva. I - Osjetljiv, povećana
izloženost: Mikroorganizam je označen kao osjetljiv, povećana izloženost
kada postoji velika vjerovatnoća terapijskog uspjeha, jer se izloženost
sredstvu povećava prilagođavanjem režima doziranja ili njegovom
koncentracijom na mjestu infekcije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetičke karakteristike flukonazola su slične bez obzira da li
se primjenjuje intravenski ili oralno.
Resorpcija
Poslije oralne primjene flukonazol se dobro resorbuje i koncentracije u
plazmi (i sistemska bioraspoloživost) su preko 90% koncentracije
postignute poslije intravenske primjene. Hrana ne utiče na oralnu
resorpciju lijeka. Maksimalne koncentracije u plazmi natašte se postižu
30 min do 1,5 sat od uzimanja lijeka. Koncentracije u plazmi su
proporcionalne dozi. Pri višestrukom doziranju jednom dnevno 90%
ravnotežne koncentracije se postiže 4-5-og dana. Primjena udarne doze
(1. dana), koja je dvostruko veća od uobičajene, omogućava postizanje
90% ravnotežne koncentracije u plazmi već drugog dana.
Distribucija
Prividni volumen distribucije približno je jednak ukupnoj količini vode
u organizmu. Vezivanje za proteine plazme je malo (11-12%).
Flukonazol dobro prodire u sve ispitivane tjelesne tečnosti.
Koncentracije flukonazola u pljuvačci i sputumu su slične koncentraciji
u plazmi. Kod pacijenata sa gljivičnim meningitisom, koncentracije
flukonazola u cerebrospinalnoj tečnosti iznose otprilike 80% od
odgovarajućih koncentracija u plazmi.
Velike koncentracije flukonazola u koži, iznad koncentracija u serumu,
se postižu u stratumu corneum-u, epidermisu, dermisu i znojnim
žlijezdama. Flukonazol se akumulira u stratum corneum-u. Prilikom
primjene doza od 50 mg flukonazola jednom dnevno koncentracija
flukonazola poslije 12 dana je 73 mikrograma/g, a 7 dana nakon prestanka
primjene terapije koncentracija se i dalje održava na 5,8 mikrograma/g.
Pri primjeni doza od 150 mg flukonazola jednom nedeljno, koncentracija u
stratum corneum-u 7-og dana iznosila je 23,4 mikrograma/g, a 7 dana
poslije druge doze je još uvijek 7,1 mikrograma/g.
Koncentracija flukonazola u noktima poslije 4 mjeseca primjene doze od
150 mg jednom nedeljno, iznosila je 4,05 mikrograma/g u zdravim i
1,8 mikrograma/g u oboljelim noktima; i konačno, količina flukonazola u
noktima je bila mjerljiva i 6 mjeseci po završetku terapije.
Biotransformacija
Flukonazol se metaboliše u maloj mjeri. Po primjeni radioaktivno
obilježene doze, samo 11% se eliminiše u izmijenjenoj formi putem urina.
Flukonazol je umjereni inhibitor izoenzima CYP2C9 i CYP3A4 (pogledati
dio 4.5). Takođe, flukonazol je snažni inhibitor izoenzima CYP2C19.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije flukonazola iznosi oko 30 sati. Glavni put
izlučivanja je preko bubrega, gdje se oko 80% primijenjene doze izlučuje
nepromijenjeno u urinu. Klirens flukonazola je proporcionalan klirensu
kreatinina. Nema podataka o metabolitima u cirkulaciji.
Dugo poluvrijeme eliminacije omogućava osnovu za jednokratno doziranje,
u slučaju vaginalne kandidijaze jednom dnevno, odnosno jednom nedjeljno
u drugim indikacijama.
Farmakokinetika kod oštećene funkcije bubrega
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR<20 ml/min)
poluvrijeme eliminacije je povećano sa 30 na 98 sati. Kao posljedica
ovoga, neophodno je smanjenje doze. Flukonazol se uklanja hemodijalizom
i u manjoj mjeri peritonealnom dijalizom. Poslije tročasovne
hemodijalize, oko 50% flukonazola se eliminiše iz krvi.
Farmakokinetika tokom dojenja
U ispitivanju farmakokinetike kod deset dojilja koje su privremeno ili
trajno prestale da doje svoju odojčad, procjenjivala se koncentracija
flukonazola u plazmi i majčinom mlijeku tokom 48 sati nakon jedne doze
flukonazola od 150 mg. Flukonazol je otkriven u majčinom mlijeku u
prosječnoj koncentraciji od otprilike 98% u odnosu na koncentracije u
majčinoj plazmi. Srednja vrijednost koncentracije u majčinom mlijeku 5,2
sata nakon uzimanja doze bila je 2,61 mg/l. Dnevna doza flukonazola iz
majčinog mlijeka, procijenjena na temelju srednjih vrijednosti
koncentracija u mlijeku, iznosi za odojče 0,39 mg/kg/dan (uz
pretpostavku da je prosječna konzumacija mlijeka 150 ml/kg/dan), što je
otprilike oko 40% preporučene doze kod novorođenčadi (uzrasta <2
nedjelje) ili 13% preporučene doze kod odojčadi za kandidijazu
sluzokože.
Farmakokinetika kod djece
Farmakokinetski podaci su procjenjivani na 113 pedijatrijskih pacijenata
iz 5 studija; 2 studije sa pojedinačnim dozama, 2 studije sa višestrukim
doziranjem, kao i studije na prevremeno rođenim bebama. Podaci iz jedne
studije se nijesu mogli procjenjivati usljed promjene formulacije u toku
studije. Dodatni podaci su bili dostupni iz studije nakon ”compassionate
use” upotrebe lijeka.
Nakon primjene doze od 2-8 mg/kg flukonazola kod djece uzrasta od 9
meseci do 15 godina, izmjeren je PIK od oko 38 mikrogram*h/ml po doznoj
jedinici od 1 mg/kg. Prosječno poluvrijeme eliminacije flukonazola je
variralo između 15 i 18 sati, a volumen distribucije je bio približno
oko 880 ml/kg nakon višestrukog doziranja. Veće vrijednosti poluvremena
eliminacije od oko 24 sata su zabilježena nakon pojedinačnog doziranja.
Ovo se može uporediti sa poluvremenom eliminacije nakon pojedinačne i.v.
primjene 3 mg/kg kod djece uzrasta od 11 dana do 11 mjeseci. Volumen
distribucije u ovoj uzrasnoj grupi je bio oko 950 ml/kg.
Iskustvo sa flukonazolom kod novorođenčadi je ograničeno na
farmakokinetičke studije kod prevremeno rođene novorođenčadi. Prosječna
uzrast u vrijeme primjene prve doze iznosila je 24 sata (opseg 9-36
sati), a prosječna tjelesna masa na rođenju je bila 0,9 kg (opseg 0,75 –
1,10 kg) za 12 prevremeno rođenih beba prosječne gestacione starosti od
oko 28 nedelja. Kod sedam pacijenata je kompletiran protokol; maksimalno
je primijenjeno pet infuzija flukonazola u dozi od 6 mg/kg na svaka 72
sata. Prosječno poluvreme eliminacije (u satima) je iznosilo 74 sata
(opseg 44-185) prvog dana, a koje se vremenom smanjivalo do prosječne
vrijednosti 53 sata (opseg 30-131) sedmog dana i 47 sati (opseg 27-68)
trinaestog dana. PIK je bila 271 mikrograma*h/ml (opseg 173-385) prvog
dana i povećala se do prosječne vrijednosti 490 (opseg 292-734) sedmog
dana, a zatim smanjila na srednju vrijednost od 360 (opseg 167-566)
trinaestog dana. Volumen distribucije (ml/kg) iznosio je 1183 (opseg
1070-1470) prvog dana i povećao se vremenom do prosječne vrijednosti od
1184 (opseg 510-2130) sedmog dana odnosno na 1328 (opseg 1040-1680)
trinaestog dana.
Farmakokinetika kod starijih pacijenata
Farmakokinetička studija je sprovedena na 22 ispitanika, starosti od 65
godina ili više, koji su primili pojedinačnu dozu od 50 mg flukonazola.
Deset pacijenata je istovremeno primalo i diuretike. C_(max) je bila
1,54 mikrograma/ml nakon 1,3 sata od uzimanja doze. Prosječna vrijednost
PIK-a je bila 76,4 ± 20,3 mikrograma*h/ml, dok je prosječno terminalno
poluvrijeme eliminacije iznosilo 46,2 sata. Ove farmakokinetičke
vrijednosti su veće od analognih vrijednosti zabilježenih kod normalnih
mladih ispitanika muškog pola. Istovremena primjena diuretika nije
značajno mijenjala vrijednosti PIK i C_(max). Dodatno, klirens
kreatinina (74 ml/min), procenat nepromijenjenog lijeka koji je
detektovan u urinu (0-24 sata, 22%) i procijenjena vrijednost renalnog
klirensa flukonazola (0,124 ml/min/kg) kod starijih osoba, koji su se
pokazali manji u odnosu na rezultate kod mlađih ispitanika. Promjena u
raspoloživosti flukonazola je najvjerovatnije vezana za redukovanu
renalnu funkciju, karakterističnu za to životno doba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Efekti koji su zapaženi tokom pretkliničkih studija su primijećeni pri
primjeni doza koje se smatraju dovoljno većim od izloženosti kod ljudi,
ukazujući na mali značaj za kliničku primjenu.
Karcinogenost
Nema dokaza o karcinogenom potencijalu flukonazola kod miševa i pacova,
koji su tretirani oralnim dozama od 2,5, 5 ili 10 mg/kg/dan (što je
približno 2-7 puta većim od preporučenih doza za ljude), per os, u
trajanju od 24 mjeseca, nije pokazao karcinogeni potencijal.
Pacovi muškog pola koji su tretirani dozama od 5-10 mg/kg/dan imali su
povećanu incidenciju hepatocelularnih adenoma.
Mutagenost
Rezultati testova mutagenosti za flukonazol, sa ili bez metaboličke
aktivacije, su bili negativni kod 4 soja bakterija Salmonella
typhimurium, kao i u limfnom sistemu L5178Y miša. Citogenetske studije
in vivo (ćelije koštane srži miša, nakon oralne primjene flukonazola) i
in vitro (humani limfociti nakon izlaganja flukonazolu 1000
mikrograma/ml) nijesu pokazale hromozomske mutacije.
Reproduktivna toksičnost
Flukonazol nije uticao na plodnost mužjaka i ženki pacova koji su bili
tretirani oralno dnevnim dozama od 5, 10 ili 20 mg/kg/dan, ili
parenteralnim putem 5, 25 ili 75 mg/kg/dan.
Nije bilo uticaja na fetus u dozama od 5 ili 10 mg/kg; davanje
flukonazola u dozama od 25 i 50 mg/kg i većim, je dovelo do fetalnih
anatomskih anomalija (prekobrojna rebra, dilatacija bubrežne karlice) i
odložena osifikacija. Prilikom primjene flukonazola gravidnim ženkama
pacova u dozama od 80 mg/kg do 320 mg/kg/dan zabilježeno je povećanje
smrtnosti mladunčadi, kao i fetalnih anomalija kao što su: talasasta
rebra, rascijep nepca i poremećaj kraniofacijalne osifikacije.
Početak okota je bio blago odložen pri oralnim dozama od 20 mg/kg, a
distocija (otežan okot) i produženje okota su zabilježeni kod nekolicine
ženki pri intravenskim dozama od 20 mg/kg i 40 mg/kg. Pri primjeni ovih
doza su se javljali poremećaji, u vidu blagog povećanja u broju
mrtvorođenih mladunaca i smanjenog preživljavanja živorođenih. Ova
dejstva na okot su u skladu sa specifičnim dejstvom velikih doza
flukonazola na smanjenje nivoa estrogena. Ovakva hormonska promjena,
međutim, nije primijećena kod žena na terapiji flukonazolom (pogledati
dio 5.1).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hlorid
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti)
Hlorovodonična kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH vrijednosti)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe prije prvog otvaranja lijeka: 3 godine
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja lijeka: upotrijebiti odmah.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena boca (tip I) sa hlorobutil
gumenim čepom, Al kapicom i providnim flip-off poklopcem, zapremine 100
ml.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Flukonazol je kompatibilan sa sljedećim rastvorima: glukoza 5% i 20%,
Ringerov rastvor, Hartmanov rastvor, kalijum hlorid u glukozi, natrijum
bikarbonat 4,2%, rastvorima sa aminokiselinama, fiziološki rastvor
(natrijum hlorid 0,9%).
Flukonazol se može davati kroz isti sistem za infuziju zajedno sa
pomenutim rastvorima. Iako nisu zabilježeni slučajevi specifične
inkompatibilnosti, ne smiju se dodavati drugi ljekovi u infuziju
flukonazola.
Rastvor za infuziju je samo za jednokratnu primjenu.
Rastvaranje treba obaviti pod aseptičnim uslovima. Vizuelno treba
pregledati da li u rastvoru postoje čestice ili promjena boje prije
upotrebe. Rastvor treba upotrijebiti samo ukoliko je bistar i bez
prisutnih čestica.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac PJ Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/601 - 4677
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 14.02.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 06.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine