Flosteron uputstvo za upotrebu
-----------------------------------------------------------------------
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
1. NAZIV LIJEKA
Flosteron, 7 mg/ml, suspenzija za injekciju
INN: betametazon
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml suspenzije za injekciju (1 ampula) sadrži 2 mg betametazona u
obliku betametazon natrijum fosfata i 5 mg betametazona u obliku
betametazon dipropionata.
Pomoćne supstance:
---------- --------------------- --------------------- ------------------------
benzil propil metil natrijum
alkohol parahidroksibenzoat parahidroksibenzoat
(E1519) (E216) (E218)
9 mg/ml 0,2 mg/ml 1,3 mg/ml 0,1385-0,14788 mmol/ml
---------- --------------------- --------------------- ------------------------
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Suspenzija za injekciju.
Suspenzija za injekciju: bezbojna i slaboviskozna tečnost sa bijelim
česticama i bez drugih primjesa, koje se lako resuspenduju.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Flosteron se koristi za bolesti kod kojih je prije svega potrebno
lokalno, u izuzetnim situacijama sistemsko kortikosteroidno liječenje.
Može se primijeniti u obliku intraartikularne, periartikularne,
intralezijske, intradermalne, u izuzetnim situacijama u obliku
intramuskularne injekcije.
Reumatske bolesti:
- upalne reumatske bolesti kao reumatoidni artritis; spondiloartritisi;
artritis kod sistemskih bolesti vezivnog tkiva; posttraumatski
artritis,
- degenerativni reumatizam - osteoartroza, naročito kod sinovitisa
(lijek Flosteron ne smije se primjenjivati kod artroze kuka),
- vanzglobni (ekstraartikularni) reumatizam: plantarni fascitis i
tendinitis, reumatska polimijalgija, akutni i subakutni burzitis,
epikondilitis, akutni nespecifični tendosinovitis.
Indikacija za primjenu lijeka Flosteron u zglob kod reumatoidnog
artritisa je jaka upala pojedinačnog zgloba, koji je zbog bolova već
djelimično u flektornom položaju, kod ankilozantnog spondilitisa kada
upaljeni zglob više ne reaguje na uobičajeno liječenje; kod psorijaznog
artritisa uz oligoartikularnu zahvaćenost i tendosinovitis; kod bolesti
odlaganja kalcijum pirofosfat dihidrata ili drugih zglobnih upala koje
uzrokuju kristali; monoartritis (nakon pražnjenja zgloba); kod
degenerativnih bolesti zglobova (samo kod sinovitisa i izliva); kod
upale sluzne kesice (burzitis) nakon pražnjenja kesice.
Lokalna primjena injekcije indikovana je kod sklerozirajućeg
folikulitisa, keloida; anularnog granuloma; kožne sarkoidoze;
lokalizovanih, hipertrofičnih, infiltriranih, upalnih lezija kod lichen
planusa, psorijaznih plakova, anularnog granuloma, lichen simplex
chronicus-a (neurodermitis), diskoidnog eritematoznog lupusa; kod
lipoidne dijabetičke nekrobioze, kao i kod alopecije areate.
Lijek Flosteron može biti takođe koristan kod cističnih tumora
aponeuroze ili tetiva (ganglija).
Sistemsko liječenje (intramuskularna primjena) u izuzetnim situacijama
se može primijeniti kod nekih oblika alergijskih bolesti (sezonski ili
hronični rinitis, hipersenzitivne reakcije).
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Potrebno je individualno prilagođavanje doze, s obzirom na veličinu
zgloba, stanje bolesti, kao i pacijentove reakcije.
Intraartikularne/periartikularne/intrasinovijalne injekcije:
Doza lijeka je zavisna od stepena inflamacije i od veličine i mjesta
zahvaćenog područja.
Intraartikularnu injekciju treba uvijek davati u strogo aseptičnim
uslovima. Kontraindikovana je kod najmanjih znakova infekcije zgloba ili
njegove okoline. Pacijent se mora upozoriti da se odmah vrati ako se
stanje zgloba pogorša, budući da postoji mogućnost od pojave infekcije.
Injekcija u velike zglobove se može dati u pojedinačni zglob najviše 3
do 4 puta godišnje; ukoliko postoji potreba za češćom primjenom, to
znači da se moraju uvesti drugi postupci za savladavanje bolesti.
Za veoma velike zglobove (kuk) može se upotrijebiti od 1 do 2 ml.
Za velike zglobove (koljeno, rame, gležanj) 1 ml, za manje zglobove
(lakat, ručni zglob) od 0,5 do 1 ml, za male zglobove
(sternoklavikularni, metakarpofalangealni) od 0,25 do 0,5 ml. Kod
akutnog uričnog artritisa može se primijeniti od 0,5 do 1 ml.
Za lokalnu infiltraciju kod burzitisa primjenjuju se doze od 0,25 do
1 ml (u akutnoj fazi do 2 ml), kod tendosinovitisa ili tendinitisa
0,5 ml, a kod fibrozitisa od 0,5 do 1 ml.
Kod intralezijske primjene (intradermalne, ne subkutane) kod psorijaze,
alopecije areate, numularnog ekcema, lichen ruber planusa,
neurodermitisa i diskoidnog lupusa eritematozusa aplicira se
tuberkulinskom injekcijom 0,2 ml na cm² u nedjeljnim intervalima. Kod
intradermalne primjene treba povesti računa da se aplicira jednaka
količina lijeka. Pojedinačna doza ne smije premašiti 1 ml.
U lezije treba ubrizgati betametazon u jednakim dozama kao kod
intradermalnog liječenja. Istovremeno se lijek smije infiltrirati u
najviše dvije lezije.
Ako je potrebno, lijek Flosteron se u špricu može pomiješati sa lokalnim
anestetikom.
U izuzetnim situacijama se lijek Flosteron može primjenjivati
intramuskularno; u dozama od 1 do 2 ml.
-----------------------------------------------------------------------
Doza od 0,6 mg betametazona je ekvivalentna dozi od 0,75 mg
deksametazona, 4 mg triamcinolona, 4 mg metilprednizolona i 20 mg
hidrokortizona (AMA 1994).
-----------------------------------------------------------------------
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Flosteron kod djece mlađe od 18
godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu.
Treba biti oprezan kod pacijenata sa oštećenjem bubrega (videti dio
4.4).
Pacijenti sa poremećajima jetre
Betametazon se metaboliše u jetri, tako da treba prilagoditi dozu kod
pacijenata sa oštećenjem jetre.
Stariji pacijenti
Uobičajeni neželjeni efekti sistemskih kortikosteroida mogu biti
povezani sa težim posljedicama u
starosti, posebno sa osteoporozom, sa hipertenzijom, hipokalemijom,
dijabetesom, sa osetljivošću na
infekcije i stanjivanje kože. Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi
se izbjegla stanja koja ugrožavaju život.
Način primjene
Lijek Flosteron se može primijeniti u obliku intraartikularne,
periartikularne, intralezijske, intradermalne, u izuzetnim situacijama u
obliku intramuskularne injekcije.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Kortikosteroidi se ne smiju upotrebljavati kod pacijenata sa:
- peptičkim ulkusom (peroralno liječenje),
- osteoporozom,
- ozbiljnim miopatijama (osim miastenijom gravis),
- tuberkulozom,
- limfadenitisom nakon BCG vakcine,
- svježim intestinalnim anastomozama i divertikulitisom,
- tromboflebitisom,
- akutnim virusnim, bakterijskim i sistemskim gljivičnim infekcijama
(bez odgovarajućeg liječenja),
- infekcijama na mjestu primjene i
- kod Cushingovog sindroma.
Intramuskularna primjena je kontraindikovana kod pacijenata sa
idiopatskom trombocitopenijskom purpurom.
Betametazon se ne primjenjuje 8 nedjelja prije vakcinacije živim
vakcinama i najmanje 2 nedjelje nakon nje.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Flosteron suspenziju za injekciju se ne smije aplikovati
intravenski.
U svakom slučaju, odnos očekivane terapijske koristi i rizika se mora
izmjeriti, a osnovna bolest se mora kontrolisati.
Rijetki slučaji anafilaktoidnih/anafilaktičkih reakcija koje
potencijalno mogu rezultirati šokom su se javili kod pacijenata koji
primaju parenteralnu terapiju kortikosteroidima. Odgovarajuće
preventivne mjere bi trebale biti sprovedene kod pacijenata sa istorijom
alergijskih reakcija na kortikosteroide.
Lijek Flosteron suspenzija sadrži dvije komponente betametazona, od
kojih jedna, natrijum betametazonfosfat, brzo nestaje sa mjesta
primjene.
Ljekar koji propisuje lijek mora uzeti u obzir mogućnost sistemskog
djelovanja lijeka. Lokalno (intraartikularno) injektovanje
kortikosteroida može uzrokovati sistemski i lokalni efekat. Kod lokalne
primjene glukokortikoida moraju se uzeti u obzir neželjena dejstva i
kontraindikacije koje se odnose na sistemsku primjenu, pogotovo kada se
lokalno primjenjuju visoke doze i ako se lokalna terapija ponavlja ili
koristi na većim zglobovima.
Prije početka terapije glukokortikoidima potrebno je detaljno
ispitivanje, posebno je potrebno isključiti prisustvo gastričnih i
duodenalnih čireva. Za profilaksu pojave ulceracija u digestivnom
traktu, indikovana je primjena ljekova za smanjenje lučenja želudačne
kiseline i pažljivo praćenje.
Za svaku dugotrajnu terapiju glukokortikoidima moraju se redovno
sprovoditi provjere vrijednosti šećera u krvi i koagulacije krvi, kao i
radiografska ispitivanja kičme i oftalmološki pregledi.
U slučaju dugotrajnog liječenja, nezavisno od kontrola povezanih sa
bolešću, a u zavisnosti od doze i individualne početne pozicije
pacijenta, moraju se sprovoditi mjere praćenja mogućih neželjenih
dejstava u odgovarajućim intervalima.
Savjetuje se izbjegavanje lokalnog ubrizgavanja kortikosteroida u
prethodno inficirani zglob.
Kortikosteroidi se ne smiju ubrizgati u nestabilne zglobove.
Dugotrajna i ponavljana upotreba glukokortikoida
Lijek Flosteron se ne smije ubrizgavati u područje Ahilove tetive jer
ona može pući.
Kada su prisutne lokalne ili sistemske infekcije (bakterijske, virusne,
gljivične), Flosteron sam nije indikovan, ali može se primjenjivati uz
odgovarajuće mjere opreza zajedno sa antimikrobnom terapijom.
Neophodno je adekvatno ispitivanje svake zglobne tečnosti kako bi se
isključio septični proces.
Izrazito povećanje bola praćeno lokalnim otokom, dodatnim ograničenjem
pokreta zgloba, povišena tjelesna temperatura i malaksalost ukazuju na
septični artritis. Ukoliko se pojavi ova komplikacija i potvrdi
dijagnoza sepse, treba uvesti adekvatnu antimikrobnu terapiju.
Intraartikularna injekcija se ne treba primjenjivati kod periartikularne
kalcifikacije i Šarkoovog zgloba.
Rizik od pojave infekcije virusom ovčjih boginja ili herpesa povećan je
kod pacijenata koji se liječe kortikosteroidom i još uvijek nijesu
preboljeli ovčje boginje. Ti pacijenti treba da izbjegavaju kontakt sa
inficiranim pacijentima; ako do kontakta ipak dođe, preporučuje se
pasivna imunizacija.
Obzirom da primjena kortikosteroida može poremetiti stope rasta i
smanjiti proizvodnju endogenih kortikosteroida kod odojčadi i djece,
treba pažljivo pratiti rast i razvoj kod ovih pacijenata koji primaju
terapiju duži vremenski period.
Potreban je oprez kod pacijenata nakon operacija i lomova jer
kortikosteroid može usporiti zarastanje rana i lomova.
Kod pacijenata sa cirozom jetre, hroničnim hepatitisom ili hipotireozom
pojačano je dejstvo kortikosteroida.
Poseban oprez je potreban kod pacijenata sa psihozama ili
psihoneurozama. Ovi pacijenti su u opasnosti od razvoja pojačanih
psihijatrijskih simptoma, a upotreba kortikosteroida može pogoršati
postojeća
psihijatrijska stanja.
Kod dugotrajne primjene velikih doza potreban je oprez; primjena
kortikosteroida se ne smije naglo prekinuti kako bi se izbjegao
glukokortikoidni apstinencijalni sindrom.
Kortikalna supresija može trajati i više godina nakon prekida primjene
kortikosteroida.
Potreban je oprez kod pacijenata sa povišenim krvnim pritiskom, srčanom
insuficijencijom, šećernom bolesti, epilepsijom, tromboembolijama,
miastenijom gravis, glaukomom, teškom hipotireozom, teškim oštećenjem
funkcije jetre. Povećan je rizik od nastanka hipokalijemije.
Striktna indikacija sa istovremenom primjenom terapije za osnovnu bolest
dijabetes mellitus, tuberkuloza, akutne i hronične bakterijske i amebne
infekcije, hipertenzija, tromboembolijski procesi, srčana i bubrežna
insuficijencija, akutni glomerulonephritis i hronični nefritis.
Terapiju glukokortikoidima treba sprovoditi samo uz stroge mjere
predostrožnosti ako je moguća istovremena terapija koja reguliše osnovnu
bolest (antidijabetici, tuberkulostatici, antibiotici, antikoagulansi,
itd.)
Primjena betametazona može ometati testove preosjetljivosti.
Poremećaj vida
Tokom sistemske i topikale primjene kortikosteroida moguća je pojava
poremećaja vida. Ako pacijent ima simptome kao što su zamućen vid ili
neke druge poremećaje vida, treba razmotriti opciju upućivanja
oftalmologu u cilju procjene mogućih uzroka koji mogu uključivati
kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti kao što je centralna serozna
korioretinopatija (CSCR) koja je zabilježena nakon sistemske i topikalne
primjene kortikosteroida.
Nakon primjene sistemskih kortikosteroida prijavljena je
feohromocitomska kriza, koja može biti fatalna. Kortikosteroide treba
davati pacijentima sa sumnjivim ili identifikovanim feohromocitomom samo
nakon odgovarajuće procjene odnosa rizika i koristi.
Posebne informacije o nekim sastojcima lijeka
Lijek Flosteron sadrži benzil alkohol. Benzil alkohol može uzrokovati
alergijske reakcije. Ljekove koji sadrže benzil alkohol treba koristiti
sa oprezom tokom trudnoće i dojenja, kao i kod pacijenata sa oboljenjem
jetre ili bubrega. Pretjerane količine benzil alkohola mogu se
akumulirati u tijelu pacijenta i mogu uzrokovati metaboličku acidozu.
Lijek Flosteron sadrži propilparahidroksibenzoat i
metilparahidroksibenzoat, koji mogu uzrokovati alergijske reakcije
(moguće i odložene) i, izuzetno, bronhospazam.
Lijek Flosteron sadrži manje od 1 mmola (23 mg) natrijuma po jednoj
dozi, tj. zanemarljive količine natrijuma.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Karbamazepin, primidon, aminoglutetimid
Dejstvo betametazona je smanjeno.
Antihipertenzivi i natriuretici
Kortikosteroidi slabe terapijski efekat antihipertenziva i natriuretika.
Heparin
Kortikosteroidi pojačavaju djelovanje heparina.
Kardiotinični glikozidi
Nedostatak kalijuma povećava efekat glikozida
Agonisti β₂-receptora
Istovremena upotreba velikih doza kortikosteroida i agonista
β₂-receptora povećava rizik od nastanka hipokalijemije.
Saluretici, amfotericin B
Dodatno izlučivanje kalijuma.
Oralni antidijabetici
Snižavanje šećera u krvi je smanjeno.
Derivati kumarina
Antikoagulantni efekat je oslabljen.
Barbiturati, hidantoini, rifampicin, efedrin
Efekat kortikosteroida je smanjen.
Oralni kontraceptivi
Kod istovremene primjene peroralnih kontraceptiva može se produžiti
poluvrijeme eliminacije kortikosteroida, što pojačava njihovo biološko
dejstvo i povećava učestalost neželjenih dejstava.
Salicilati
a) Poznat je štetan uticaj aspirina na stomak i glukokortikoidi mogu
prikriti ova neželjena dejstva. Mehanizam je nepoznat.
b) Budući da kortikosteroidi povećavaju bubrežni klirens salicilata,
ponekad je teško dostići terapijsku serumsku koncentraciju salicilata.
Potreban je oprez kod pacijenata kod kojih se postepeno smanjuje doza
kortikosteroida jer se mogu povećati serumske koncentracije salicilata i
posljedično pojaviti intoksikacija salicilatima.
Postoji povećan rizik od gastrointestinalnog krvarenja i ulceracije (a)
i rizik od smanjene efikasnosti aspirina (b).
Nesteroidni antiiatorni ljekovi (NSAIL)
Istovremena primjena betametazona i nesteroidnih antiinflamatornih
ljekova povećava rizik od krvarenja iz probavnog trakta i nastanka
ulkusa.
Hlorokvin, hidroksihlvin, meflokvin
Povećan rizik od miopatija i kardiomiopatija.
Izoniazid
Glukokortikoidi povećavaju klirens izoniazida i smanjuju njegovu
koncentraciju u serumu.
Hormoni rasta
Efekat hormona rasta može biti oslabljen ili spriječen.
Bupropion
Istovremena primjena sa sistemskim glukokortikoidima može povećati rizik
od napada.
Antibiotici
Prijavljeno je da makrolidni antibiotici značajno smanjuju klirens
kortikosteroida.
Albendazol
Kortikosteroidi mogu pojačati efekat albendazola.
Lokalni anestetici
Kod lokalne primjene potrebno je uvijek provjeriti kompatibilnost
dodatih (lokalnih) anestetika.
Ritodrin
Istovremena primjena ritondrina i kortikosteroida je kontraindikovana
jer može uzrokovati plućni edem.
CYP3A inhibitori (uključujući ljekove koji sadrže kobicistat )
Očekuje se da će istovremena primjena inhibitora CYP3A, uključujući
ljekove koji sadrže kobicistat, povećati rizik od pojave sistemskih
neželjenih dejstava. Kombinaciju treba izbjegavati, osim kada korist
nadmašuje povećani rizik od pojave sistemskih neželjenih dejstava
kortikosteroida, a u tom slučaju je pacijente potrebno pratiti u cilju
otkrivanja sistemskih neželjenih dejstava kortikosteroida.
Žive bakterijske ili virusne vakcine:
Ako se liječenje glukokortikoidima sprovodi 8 nedelja prije do 2 nedelje
nakon aktivne imunizacije, može se očekivati smanjenje ili odsustvo
efekta imunizacije.
Mrtve i toksikoidne vakcine:
Moguća je neadekvatna zaštita vakcinacije. Imuni odgovor na vakcinaciju
mrtvim ili toksoidnim vakcinama uz istovremenu sistemsku terapiju
glukokortikoidima može izostati ili se smanjiti. Sistemska primjena
glukokortikoida u farmakološkim dozama može suzbiti imunološku reakciju
kada dođu u kontakt sa patogenima. Ovo može spriječiti stvaranje
dovoljne količine antitijela (imunoglobulina). Najviše je pogođen
primarni imuni odgovor, ali može biti pogođen i sekundarni imuni
odgovor.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Trudnicama se propisuju kortikosteroidi samo ako je za majku ili plod
potencijalna korist veća od rizika. Za liječenje tokom trudnoće uopšteno
se savjetuje najmanja efikasna doza sa kojom je još moguće kontrolisati
osnovnu bolest. Djecu čije su se majke tokom trudnoće liječile
kortikosteroidima potrebno je pratiti zbog moguće insuficijencije
nadbubrežnih žljezda.
Kortikosteroidi prolaze kroz placentu u plod i u njemu mogu biti u
velikoj koncentraciji. Teratogena dejstva kortikosteroida nijesu
potvrđena.
Studije su pokazale povećan rizik od neonatalne hipoglikemije nakon
kratkotrajne prenatalne primjene betametazona kod žena sa rizikom od
kasnog prevremenog porođaja.
Dojenje
Kortikosteroidi se u malim količinama izlučuju u majčino mlijeko. Stoga,
majkama koje se liječe kortikosteroidima (naročito suprafiziološkim
dozama) se ne savjetuje dojenje, jer to može uzrokovati usporeni rast
djeteta i smanjeno izlučivanje endogenih kortikosteroida.
Plodnost
Kortikosteroidi mogu da promijene pokretljivost i broj spermatozoida kod
nekih pacijenata.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Flosteron nema uticaja na sposobnost upravljanja motornim vozilima
i rukovanje mašinama.
8. Neželjena dejstva
Intraartikularne injekcije kortikosteroida pored lokalnih mogu izazvati
i sistemske neželjene efekte .
Učestalost neželjenih dejstava definisana je prema sljedećim
kriterijumima:
- veoma često (≥ 1/10),
- često (≥ 1/100 do < 1/10),
- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),
- rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000),
- veoma rijetko (< 1/10000),
- nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
-------------------- ----------------- ---------------------------- --------------- ------------- --------------------
Često Povremeno Rijetko Veoma rijetko Nepoznato
Poremećaji krvi i eozinofilija,
limfnog sistema leukocitoza
Poremećaji imunog anafilaktičke i
sistema anafilaktoidne
reakcije, reakcije
preosjetljivosti
(stanja slična šoku,
pad krvnog pritiska)
Poremećaji nervnog glavobolja, benigna konvulzije,
sistema intrakranijalna hipertenzija vrtoglavica
(pseudotumor cerebri)
Poremećaji oka diplopija (u vezi sa egzoftalmus, povišen
pseudotumorom cerebri), intraokularni
katarakta, povišen očni pritisak, zamagljen
pritisak vid (vidjeti
odjeljak 4.4.)
Gastrointestinalni ulkus želuca (takođe štucanje,
poremećaji gastrointes-tinalna pankreatitis,
krvarenja), bolovi u stomaku abdominalna
distenzija,
ulcerozni ezofagitis
Poremećaji kože i kožni osip u petehije, ehimoze,
potkožnog tkiva obliku akni, eritem lica,
atrofija kože, pojačano znojenje,
hirzutizam, suprimirane reakcije
sporije na kožne testove,
zarastanje rana, purpura,
strije hiperpigmentacija,
steroidne akne,
alergijski
dermatitis,
urtikarija,
angioedem
Poremećaji slabost kortikosteroidna
mišićno-skeletnog proksimalnih miopatija, gubitak
sistema i vezivnog mišića, rupture mišićne mase,
tkiva tetiva, lomovi pogoršanje simptoma
pršljenova ili mijastenije gravis,
kukova zbog aseptična nekroza
osteoporoze glave femura i
humerusa, patološki
prelom dugih kostiju
Poremećaji zadržavanje Sekundarno
endokrinog sistema natrijuma i nereagovanje kore
tečnosti, nadbubrežne žlijezde
hipokalijemija, i hipofize u slučaju
Cushingoidni stresa, povreda,
izgled, usporen hirurške
rast djece, intervencije ili
pogoršanje bolesti; smanjena
šećerne bolesti tolerancija na
ugljene hidrate,
manifestacija
latentnog dijabetes
melitusa, pogoršanje
postojećeg dijabetes
melitusa, povećana
potreba za insulinom
ili oralnim
antidijabeticima kod
dijabetičara
Poremećaji povećano izlučivanje
metabolizma i kalijuma,
ishrane hipokalemijska
alkaloza,
kongestivna srčana
insuficijencija,
katabolizam proteina
(negativan balans
azota)
Infekcije i orofaringealnakandidijaza, povećana
infestacije neuobičajene oportunističke osjetljivost i
infekcije ozbiljnost infekcija
sa supresijom
kliničkih simptoma i
znakova
Vaskularni flebotromboza, hipertenzija
poremećaji
Opšti poremećaji i avaskularna
reakcije na mjestu nekroza,
primjene povećanje
tjelesne
težine
Poremećaji poremećaji menstrualnog
reproduktivnog ciklusa
sistema i dojki
Psihijatrijski blaga euforija ili depresija hipomanija, euforija, promjene
poremećaji psihoza raspoloženja,
promjene ličnosti,
nesanica
-------------------- ----------------- ---------------------------- --------------- ------------- --------------------
Dodatna neželjena dejstva povezana sa parenteralnom terapijom
kortikosteroidima uključuju rijetke slučajeve sljepila povezanog sa
intralezionalnom terapijom oko usta i glave, hiperpigmentaciju ili
hipopigmentaciju, atrofiju potkožnog ili kožnog tkiva, sterilni apsces,
reakcije nakon primjene injekcije (nakon intraartikularne primjene), i
Šarkoovu artropatiju.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Rijetki su izvještaji o akutnom predoziranju ili smrti zbog akutnog
predoziranja, posebno kod lokalne primjene.
Kod predoziranja, obično tek nakon višenedjeljne primjene prevelikih
doza, može doći do pojave većine nabrojanih neželjenih dejstava,
naročito Cushingovog sindroma.
Specifični antidot nije poznat. Liječenje je suportivno i simptomatsko.
Hemodijaliza nije efikasna metoda za ubrzano izlučivanje kortikosteroida
iz tijela.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: kortikosteroidi za sistemsku primjenu,
glukokortikoidi
ATC kod: H02AB01
Mehanizam djelovanja
Betametazon je sintetski kortikosteroid koji djeluje antiinflamatorno i
imunosupresivno. Djeluje takođe na energetski metabolizam i homeostazu
glukoze (preko negativne povratne sprege), kao i izlučivanje
hipotalamičkog aktivirajućeg faktora i tropnog hormona iz adenohipofize.
Steroidi vezom 1,2 u prstenu A i drugim zamjenama na C16 na prstenu D,
9-alfa-fluoro derivati, imaju snažnu kortikosteroidnu aktivnost. Te
zamjene na C16 praktično uklanjaju mineralokortikoidnu aktivnost.
Djelovanje kortikosteroida još nije do kraja ispitano. Danas postoji
dovoljno dokaza da se osnovni mehanizam njihovog djelovanja odvija na
ćelijskom nivou. Postoje dva dobro definisana receptorska mjesta koja se
nalaze u ćelijskoj citoplazmi. Kortikosteroidi preko glukokortikoidnih
receptora djeluju antiinflamatorno i imunosupresivno te regulišu
homeostazu glukoze, a preko mineralokortikoidnih metabolizam natrijuma i
kalijuma i ravnotežu elektrolita i vode.
Kortikosteroidi su liposolubilni i bez teškoća prolaze kroz ćelijsku
membranu u ciljnu ćeliju. Vezanje hormona na receptor uzrokuje promjenu
konformacije receptora, što povećava njegov afinitet za DNK. Kompleks
hormon-receptor prelazi u ćelijsko jedro i veže se na regulacioni dio
molekula DNK. On je poznat i kao dio koji reaguje na glukokortikoide
(glucocorticoid response element – GRE). Aktivirani receptor, vezan za
GRE ili specifične gene, regulišu transkripciju mRNK. Može je povećati
ili smanjiti. Nova mRNK putuje do ribozoma, nakon čega slijedi stvaranje
novih bjelančevina. Zavisno od ciljnih ćelija i ćelijskih procesa,
stvaranje novih bjelančevina može biti povećano (npr. tirozin
transaminaza u jetrenim ćelijama) ili smanjeno (npr. IL-2 u
limfocitima). Budući da se glukokortikoidni receptori nalaze u svim
tkivima, može se očekivati da će djelovati na većinu ćelija organizma.
Antiinflamatorno i imunosupresivno djelovanje kortikosteroida zasniva se
na molekularnim i biohemijskim dejstvima. Molekularna antiinflamatorna
dejstva posljedica su vezivanja kortikosteroida na glukokortikoidne
receptore i mijenjanja prepoznatljivosti brojnih gena koji regulišu
nastajanje različitih informacijskih molekula, bjelančevina i enzima
uključenih u inflamatornu rekaciju. Biohemijska antiinflamatorna dejstva
kortikosteroida posljedica su sprečavanja stvaranja i djelovanja
humoralnih inflamatornih medijatora: prostaglandina, tromboksana,
citokina i leukotrijena. Betametazon smanjuje stvaranje leukotrijena
smanjivanjem oslobađanja arahidonske kiseline iz ćelijskih fosfolipida,
što je posljedica inhibicije dejstva fosfolipaze A₂. Na fosfolipazu ne
djeluje neposredno, već povećavanjem koncentracije lipokortina
(makrokortina) koji inhibira fosfolipazu A₂. Stvaranje prostaglandina i
tromboksana inhibira smanjivanjem stvaranja specifične mRNK, a time i
stvaranje ciklooksigenaze. Pored toga, povećanjem koncentracije
lipokortina smanjuje i nastajanje PAF. Druga biohemijska
antiinflamatorna dejstva su smanjivanje TNF i IL-1.
5.2 Farmakokinetički podaci
Distribucija
Nakon intrartikularne primjene, betametazonska kombinacija dostiže
najveću koncentraciju u plazmi za 30 minuta.
Nakon resorpcije, topikalni kortikosteroidi podliježu farmakokinetskim
putevima, sličnim onima koji su karakteristični za sistemsku primjenu
kortikosteroida. Kortikosteroidi se u različitim stepenima vežu za
proteine plazme.
Metabolizam i izlučivanje
Betametazon se metaboliše uglavnom u jetri, a izlučuje se mokraćom. Neki
lokalni kortikosteroidi i njihovi metaboliti izlučuju se i putem žuči.
Biološka raspoloživost oralnog betametazona je približno 72%,
poluvrijeme eliminacije iznosi 5,6 sati, volumen distribucije je
1,4 l/kg, a vezivanje betametazona za proteine plazme je 64%-tno kod
prosječne koncentracije u plazmi od 88 ng/ml. U nepromijenjenom obliku
izlučuje se 0,05 % lijeka.
Betametazon se metaboliše u jetri; većina doze se vjerovatno izlučuje
putem žuči.
Nakon metabolizma u jetri, metaboliti se izlučuju prije svega preko
bubrega i samo mali dio putem žuči.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Betametazon je relativno nisko toksičan: vrijednosti LD₅₀ kod miševa,
pacova i kunića iznosile su nakon intramuskularne primjene više od
5 mg/kg (približno 50 puta veće doze od humanih terapijskih doza). Nakon
subkutane primjene, vrijednost LD₅₀ za pacove bila je 140 mg/kg.
Pojedinačna intramuskularna doza od 10 mg/kg nije uzrokovala smrt, ali
je uzrokovala smanjenje tjelesne mase.
Doza od 40 mg/kg uzrokovala je smrt sa znacima opšte bolesti zbog opšte
inhibicije imunološkog odbrambenog sistema. Na mjestu intramuskularnog
injektovanja pojavili su se alopecija i apscesi.
Dugotrajna intramuskularna primjena natrijum betametazon fosfata i
betametazon acetata (1:1) kod pacova u dozama koje su bile 10 do 50 puta
veće od humanih terapijskih doza (0,96 – 4,8 mg/kg), jednom nedjeljno,
uzrokovala je smanjenje prirasta tjelesne mase, atrofiju timusa i
adrenokortikalnu hiperplaziju. Kada se lijek primjenjivao češće (svaki
treći dan ili svaki dan), pomenute doze su bile veoma opasne zbog
akumulacije koja je imala izrazita katabolička dejstva, a uzrokovala je
i smanjivanje imunoloških odbrambenih mehanizama. Kada je betametazon
posut po peletiranoj hrani u dozi od 0,3 mg/kg i hrana data morskim
prasićima, zapažena su oštećenja probavnih organa, bubrega i jetre. Ta
dejstva su se ispoljila u blažem obliku ako se betametazon kombinovao sa
davanjem oligomineralne vode umjesto izvorne vode.
Betametazon lako prolazi kroz placentarnu barijeru. Kod plodova pacova i
kunića uzrokovao je smanjenje tjelesne mase, rascjep nepca, povećanu
aktivnost Na⁺-, K⁺- ATP-aze, kao i promjenjivu reakciju na odnos između
DNK i bjelančevina u brojnim organima. Ustanovljeno je da je betametazon
ubrzao sazrijevanje pluća ploda ako je primjenjivan gravidnim
životinjama nekoliko dana prije porođaja.
Prema FDA klasifikaciji betametazon se nalazi u kategoriji C teratogenih
supstanci.
Ne postoje izvještaji o teratogenim i karcinogenim dejstvima
betametazona.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Dinatrijum hidrogenfosfat, dihidrat
Natrijum hlorid
Dinatrijum edetat
Polisorbat 80
Benzil alkohol
Metil parahidroksibenzoat
Popil parahidroksibenzoat
Kroskarmeloza natrijum
Polietilenglikol
Hlorovodonična kiselina, koncentrovana
Voda za injekcije
6.2 Inkompatibilnosti
Iako se lijek Flosteron suspenzija može miješati sa lokalnim anestetikom
u špricu, uvijek je potrebno provjeriti kompatibilnost.
6.3 Rok upotrebe
3 godine
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte na temperaturi do 25°C.
Čuvajte u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: staklena ampula od bezbojnog stakla tip I.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5
ampula sa po 1 ml suspenzije i Uputstvo za lijek.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
Suspenzija za injekciju daje se u zglob, oko zgloba, u kožne lezije ili
kao infiltracija mekih tkiva.
Lijek Flosteron suspenzija može se u izuzetnim situacijama dati i u
mišić.
Lijek Flosteron suspenzija može se miješati sa lokalnim anestetikom u
špricu.
Lijek Flosteron suspenzija za injekciju ne smije se primjenjivati
intravenski ili subkutano.
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/20/888 – 2027
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
19.08.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2023. godine
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
1. NAZIV LIJEKA
Flosteron, 7 mg/ml, suspenzija za injekciju
INN: betametazon
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml suspenzije za injekciju (1 ampula) sadrži 2 mg betametazona u
obliku betametazon natrijum fosfata i 5 mg betametazona u obliku
betametazon dipropionata.
Pomoćne supstance:
---------- --------------------- --------------------- ------------------------
benzil propil metil natrijum
alkohol parahidroksibenzoat parahidroksibenzoat
(E1519) (E216) (E218)
9 mg/ml 0,2 mg/ml 1,3 mg/ml 0,1385-0,14788 mmol/ml
---------- --------------------- --------------------- ------------------------
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Suspenzija za injekciju.
Suspenzija za injekciju: bezbojna i slaboviskozna tečnost sa bijelim
česticama i bez drugih primjesa, koje se lako resuspenduju.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Flosteron se koristi za bolesti kod kojih je prije svega potrebno
lokalno, u izuzetnim situacijama sistemsko kortikosteroidno liječenje.
Može se primijeniti u obliku intraartikularne, periartikularne,
intralezijske, intradermalne, u izuzetnim situacijama u obliku
intramuskularne injekcije.
Reumatske bolesti:
- upalne reumatske bolesti kao reumatoidni artritis; spondiloartritisi;
artritis kod sistemskih bolesti vezivnog tkiva; posttraumatski
artritis,
- degenerativni reumatizam - osteoartroza, naročito kod sinovitisa
(lijek Flosteron ne smije se primjenjivati kod artroze kuka),
- vanzglobni (ekstraartikularni) reumatizam: plantarni fascitis i
tendinitis, reumatska polimijalgija, akutni i subakutni burzitis,
epikondilitis, akutni nespecifični tendosinovitis.
Indikacija za primjenu lijeka Flosteron u zglob kod reumatoidnog
artritisa je jaka upala pojedinačnog zgloba, koji je zbog bolova već
djelimično u flektornom položaju, kod ankilozantnog spondilitisa kada
upaljeni zglob više ne reaguje na uobičajeno liječenje; kod psorijaznog
artritisa uz oligoartikularnu zahvaćenost i tendosinovitis; kod bolesti
odlaganja kalcijum pirofosfat dihidrata ili drugih zglobnih upala koje
uzrokuju kristali; monoartritis (nakon pražnjenja zgloba); kod
degenerativnih bolesti zglobova (samo kod sinovitisa i izliva); kod
upale sluzne kesice (burzitis) nakon pražnjenja kesice.
Lokalna primjena injekcije indikovana je kod sklerozirajućeg
folikulitisa, keloida; anularnog granuloma; kožne sarkoidoze;
lokalizovanih, hipertrofičnih, infiltriranih, upalnih lezija kod lichen
planusa, psorijaznih plakova, anularnog granuloma, lichen simplex
chronicus-a (neurodermitis), diskoidnog eritematoznog lupusa; kod
lipoidne dijabetičke nekrobioze, kao i kod alopecije areate.
Lijek Flosteron može biti takođe koristan kod cističnih tumora
aponeuroze ili tetiva (ganglija).
Sistemsko liječenje (intramuskularna primjena) u izuzetnim situacijama
se može primijeniti kod nekih oblika alergijskih bolesti (sezonski ili
hronični rinitis, hipersenzitivne reakcije).
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Potrebno je individualno prilagođavanje doze, s obzirom na veličinu
zgloba, stanje bolesti, kao i pacijentove reakcije.
Intraartikularne/periartikularne/intrasinovijalne injekcije:
Doza lijeka je zavisna od stepena inflamacije i od veličine i mjesta
zahvaćenog područja.
Intraartikularnu injekciju treba uvijek davati u strogo aseptičnim
uslovima. Kontraindikovana je kod najmanjih znakova infekcije zgloba ili
njegove okoline. Pacijent se mora upozoriti da se odmah vrati ako se
stanje zgloba pogorša, budući da postoji mogućnost od pojave infekcije.
Injekcija u velike zglobove se može dati u pojedinačni zglob najviše 3
do 4 puta godišnje; ukoliko postoji potreba za češćom primjenom, to
znači da se moraju uvesti drugi postupci za savladavanje bolesti.
Za veoma velike zglobove (kuk) može se upotrijebiti od 1 do 2 ml.
Za velike zglobove (koljeno, rame, gležanj) 1 ml, za manje zglobove
(lakat, ručni zglob) od 0,5 do 1 ml, za male zglobove
(sternoklavikularni, metakarpofalangealni) od 0,25 do 0,5 ml. Kod
akutnog uričnog artritisa može se primijeniti od 0,5 do 1 ml.
Za lokalnu infiltraciju kod burzitisa primjenjuju se doze od 0,25 do
1 ml (u akutnoj fazi do 2 ml), kod tendosinovitisa ili tendinitisa
0,5 ml, a kod fibrozitisa od 0,5 do 1 ml.
Kod intralezijske primjene (intradermalne, ne subkutane) kod psorijaze,
alopecije areate, numularnog ekcema, lichen ruber planusa,
neurodermitisa i diskoidnog lupusa eritematozusa aplicira se
tuberkulinskom injekcijom 0,2 ml na cm² u nedjeljnim intervalima. Kod
intradermalne primjene treba povesti računa da se aplicira jednaka
količina lijeka. Pojedinačna doza ne smije premašiti 1 ml.
U lezije treba ubrizgati betametazon u jednakim dozama kao kod
intradermalnog liječenja. Istovremeno se lijek smije infiltrirati u
najviše dvije lezije.
Ako je potrebno, lijek Flosteron se u špricu može pomiješati sa lokalnim
anestetikom.
U izuzetnim situacijama se lijek Flosteron može primjenjivati
intramuskularno; u dozama od 1 do 2 ml.
-----------------------------------------------------------------------
Doza od 0,6 mg betametazona je ekvivalentna dozi od 0,75 mg
deksametazona, 4 mg triamcinolona, 4 mg metilprednizolona i 20 mg
hidrokortizona (AMA 1994).
-----------------------------------------------------------------------
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Flosteron kod djece mlađe od 18
godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu.
Treba biti oprezan kod pacijenata sa oštećenjem bubrega (videti dio
4.4).
Pacijenti sa poremećajima jetre
Betametazon se metaboliše u jetri, tako da treba prilagoditi dozu kod
pacijenata sa oštećenjem jetre.
Stariji pacijenti
Uobičajeni neželjeni efekti sistemskih kortikosteroida mogu biti
povezani sa težim posljedicama u
starosti, posebno sa osteoporozom, sa hipertenzijom, hipokalemijom,
dijabetesom, sa osetljivošću na
infekcije i stanjivanje kože. Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi
se izbjegla stanja koja ugrožavaju život.
Način primjene
Lijek Flosteron se može primijeniti u obliku intraartikularne,
periartikularne, intralezijske, intradermalne, u izuzetnim situacijama u
obliku intramuskularne injekcije.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Kortikosteroidi se ne smiju upotrebljavati kod pacijenata sa:
- peptičkim ulkusom (peroralno liječenje),
- osteoporozom,
- ozbiljnim miopatijama (osim miastenijom gravis),
- tuberkulozom,
- limfadenitisom nakon BCG vakcine,
- svježim intestinalnim anastomozama i divertikulitisom,
- tromboflebitisom,
- akutnim virusnim, bakterijskim i sistemskim gljivičnim infekcijama
(bez odgovarajućeg liječenja),
- infekcijama na mjestu primjene i
- kod Cushingovog sindroma.
Intramuskularna primjena je kontraindikovana kod pacijenata sa
idiopatskom trombocitopenijskom purpurom.
Betametazon se ne primjenjuje 8 nedjelja prije vakcinacije živim
vakcinama i najmanje 2 nedjelje nakon nje.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Flosteron suspenziju za injekciju se ne smije aplikovati
intravenski.
U svakom slučaju, odnos očekivane terapijske koristi i rizika se mora
izmjeriti, a osnovna bolest se mora kontrolisati.
Rijetki slučaji anafilaktoidnih/anafilaktičkih reakcija koje
potencijalno mogu rezultirati šokom su se javili kod pacijenata koji
primaju parenteralnu terapiju kortikosteroidima. Odgovarajuće
preventivne mjere bi trebale biti sprovedene kod pacijenata sa istorijom
alergijskih reakcija na kortikosteroide.
Lijek Flosteron suspenzija sadrži dvije komponente betametazona, od
kojih jedna, natrijum betametazonfosfat, brzo nestaje sa mjesta
primjene.
Ljekar koji propisuje lijek mora uzeti u obzir mogućnost sistemskog
djelovanja lijeka. Lokalno (intraartikularno) injektovanje
kortikosteroida može uzrokovati sistemski i lokalni efekat. Kod lokalne
primjene glukokortikoida moraju se uzeti u obzir neželjena dejstva i
kontraindikacije koje se odnose na sistemsku primjenu, pogotovo kada se
lokalno primjenjuju visoke doze i ako se lokalna terapija ponavlja ili
koristi na većim zglobovima.
Prije početka terapije glukokortikoidima potrebno je detaljno
ispitivanje, posebno je potrebno isključiti prisustvo gastričnih i
duodenalnih čireva. Za profilaksu pojave ulceracija u digestivnom
traktu, indikovana je primjena ljekova za smanjenje lučenja želudačne
kiseline i pažljivo praćenje.
Za svaku dugotrajnu terapiju glukokortikoidima moraju se redovno
sprovoditi provjere vrijednosti šećera u krvi i koagulacije krvi, kao i
radiografska ispitivanja kičme i oftalmološki pregledi.
U slučaju dugotrajnog liječenja, nezavisno od kontrola povezanih sa
bolešću, a u zavisnosti od doze i individualne početne pozicije
pacijenta, moraju se sprovoditi mjere praćenja mogućih neželjenih
dejstava u odgovarajućim intervalima.
Savjetuje se izbjegavanje lokalnog ubrizgavanja kortikosteroida u
prethodno inficirani zglob.
Kortikosteroidi se ne smiju ubrizgati u nestabilne zglobove.
Dugotrajna i ponavljana upotreba glukokortikoida
Lijek Flosteron se ne smije ubrizgavati u područje Ahilove tetive jer
ona može pući.
Kada su prisutne lokalne ili sistemske infekcije (bakterijske, virusne,
gljivične), Flosteron sam nije indikovan, ali može se primjenjivati uz
odgovarajuće mjere opreza zajedno sa antimikrobnom terapijom.
Neophodno je adekvatno ispitivanje svake zglobne tečnosti kako bi se
isključio septični proces.
Izrazito povećanje bola praćeno lokalnim otokom, dodatnim ograničenjem
pokreta zgloba, povišena tjelesna temperatura i malaksalost ukazuju na
septični artritis. Ukoliko se pojavi ova komplikacija i potvrdi
dijagnoza sepse, treba uvesti adekvatnu antimikrobnu terapiju.
Intraartikularna injekcija se ne treba primjenjivati kod periartikularne
kalcifikacije i Šarkoovog zgloba.
Rizik od pojave infekcije virusom ovčjih boginja ili herpesa povećan je
kod pacijenata koji se liječe kortikosteroidom i još uvijek nijesu
preboljeli ovčje boginje. Ti pacijenti treba da izbjegavaju kontakt sa
inficiranim pacijentima; ako do kontakta ipak dođe, preporučuje se
pasivna imunizacija.
Obzirom da primjena kortikosteroida može poremetiti stope rasta i
smanjiti proizvodnju endogenih kortikosteroida kod odojčadi i djece,
treba pažljivo pratiti rast i razvoj kod ovih pacijenata koji primaju
terapiju duži vremenski period.
Potreban je oprez kod pacijenata nakon operacija i lomova jer
kortikosteroid može usporiti zarastanje rana i lomova.
Kod pacijenata sa cirozom jetre, hroničnim hepatitisom ili hipotireozom
pojačano je dejstvo kortikosteroida.
Poseban oprez je potreban kod pacijenata sa psihozama ili
psihoneurozama. Ovi pacijenti su u opasnosti od razvoja pojačanih
psihijatrijskih simptoma, a upotreba kortikosteroida može pogoršati
postojeća
psihijatrijska stanja.
Kod dugotrajne primjene velikih doza potreban je oprez; primjena
kortikosteroida se ne smije naglo prekinuti kako bi se izbjegao
glukokortikoidni apstinencijalni sindrom.
Kortikalna supresija može trajati i više godina nakon prekida primjene
kortikosteroida.
Potreban je oprez kod pacijenata sa povišenim krvnim pritiskom, srčanom
insuficijencijom, šećernom bolesti, epilepsijom, tromboembolijama,
miastenijom gravis, glaukomom, teškom hipotireozom, teškim oštećenjem
funkcije jetre. Povećan je rizik od nastanka hipokalijemije.
Striktna indikacija sa istovremenom primjenom terapije za osnovnu bolest
dijabetes mellitus, tuberkuloza, akutne i hronične bakterijske i amebne
infekcije, hipertenzija, tromboembolijski procesi, srčana i bubrežna
insuficijencija, akutni glomerulonephritis i hronični nefritis.
Terapiju glukokortikoidima treba sprovoditi samo uz stroge mjere
predostrožnosti ako je moguća istovremena terapija koja reguliše osnovnu
bolest (antidijabetici, tuberkulostatici, antibiotici, antikoagulansi,
itd.)
Primjena betametazona može ometati testove preosjetljivosti.
Poremećaj vida
Tokom sistemske i topikale primjene kortikosteroida moguća je pojava
poremećaja vida. Ako pacijent ima simptome kao što su zamućen vid ili
neke druge poremećaje vida, treba razmotriti opciju upućivanja
oftalmologu u cilju procjene mogućih uzroka koji mogu uključivati
kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti kao što je centralna serozna
korioretinopatija (CSCR) koja je zabilježena nakon sistemske i topikalne
primjene kortikosteroida.
Nakon primjene sistemskih kortikosteroida prijavljena je
feohromocitomska kriza, koja može biti fatalna. Kortikosteroide treba
davati pacijentima sa sumnjivim ili identifikovanim feohromocitomom samo
nakon odgovarajuće procjene odnosa rizika i koristi.
Posebne informacije o nekim sastojcima lijeka
Lijek Flosteron sadrži benzil alkohol. Benzil alkohol može uzrokovati
alergijske reakcije. Ljekove koji sadrže benzil alkohol treba koristiti
sa oprezom tokom trudnoće i dojenja, kao i kod pacijenata sa oboljenjem
jetre ili bubrega. Pretjerane količine benzil alkohola mogu se
akumulirati u tijelu pacijenta i mogu uzrokovati metaboličku acidozu.
Lijek Flosteron sadrži propilparahidroksibenzoat i
metilparahidroksibenzoat, koji mogu uzrokovati alergijske reakcije
(moguće i odložene) i, izuzetno, bronhospazam.
Lijek Flosteron sadrži manje od 1 mmola (23 mg) natrijuma po jednoj
dozi, tj. zanemarljive količine natrijuma.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Karbamazepin, primidon, aminoglutetimid
Dejstvo betametazona je smanjeno.
Antihipertenzivi i natriuretici
Kortikosteroidi slabe terapijski efekat antihipertenziva i natriuretika.
Heparin
Kortikosteroidi pojačavaju djelovanje heparina.
Kardiotinični glikozidi
Nedostatak kalijuma povećava efekat glikozida
Agonisti β₂-receptora
Istovremena upotreba velikih doza kortikosteroida i agonista
β₂-receptora povećava rizik od nastanka hipokalijemije.
Saluretici, amfotericin B
Dodatno izlučivanje kalijuma.
Oralni antidijabetici
Snižavanje šećera u krvi je smanjeno.
Derivati kumarina
Antikoagulantni efekat je oslabljen.
Barbiturati, hidantoini, rifampicin, efedrin
Efekat kortikosteroida je smanjen.
Oralni kontraceptivi
Kod istovremene primjene peroralnih kontraceptiva može se produžiti
poluvrijeme eliminacije kortikosteroida, što pojačava njihovo biološko
dejstvo i povećava učestalost neželjenih dejstava.
Salicilati
a) Poznat je štetan uticaj aspirina na stomak i glukokortikoidi mogu
prikriti ova neželjena dejstva. Mehanizam je nepoznat.
b) Budući da kortikosteroidi povećavaju bubrežni klirens salicilata,
ponekad je teško dostići terapijsku serumsku koncentraciju salicilata.
Potreban je oprez kod pacijenata kod kojih se postepeno smanjuje doza
kortikosteroida jer se mogu povećati serumske koncentracije salicilata i
posljedično pojaviti intoksikacija salicilatima.
Postoji povećan rizik od gastrointestinalnog krvarenja i ulceracije (a)
i rizik od smanjene efikasnosti aspirina (b).
Nesteroidni antiiatorni ljekovi (NSAIL)
Istovremena primjena betametazona i nesteroidnih antiinflamatornih
ljekova povećava rizik od krvarenja iz probavnog trakta i nastanka
ulkusa.
Hlorokvin, hidroksihlvin, meflokvin
Povećan rizik od miopatija i kardiomiopatija.
Izoniazid
Glukokortikoidi povećavaju klirens izoniazida i smanjuju njegovu
koncentraciju u serumu.
Hormoni rasta
Efekat hormona rasta može biti oslabljen ili spriječen.
Bupropion
Istovremena primjena sa sistemskim glukokortikoidima može povećati rizik
od napada.
Antibiotici
Prijavljeno je da makrolidni antibiotici značajno smanjuju klirens
kortikosteroida.
Albendazol
Kortikosteroidi mogu pojačati efekat albendazola.
Lokalni anestetici
Kod lokalne primjene potrebno je uvijek provjeriti kompatibilnost
dodatih (lokalnih) anestetika.
Ritodrin
Istovremena primjena ritondrina i kortikosteroida je kontraindikovana
jer može uzrokovati plućni edem.
CYP3A inhibitori (uključujući ljekove koji sadrže kobicistat )
Očekuje se da će istovremena primjena inhibitora CYP3A, uključujući
ljekove koji sadrže kobicistat, povećati rizik od pojave sistemskih
neželjenih dejstava. Kombinaciju treba izbjegavati, osim kada korist
nadmašuje povećani rizik od pojave sistemskih neželjenih dejstava
kortikosteroida, a u tom slučaju je pacijente potrebno pratiti u cilju
otkrivanja sistemskih neželjenih dejstava kortikosteroida.
Žive bakterijske ili virusne vakcine:
Ako se liječenje glukokortikoidima sprovodi 8 nedelja prije do 2 nedelje
nakon aktivne imunizacije, može se očekivati smanjenje ili odsustvo
efekta imunizacije.
Mrtve i toksikoidne vakcine:
Moguća je neadekvatna zaštita vakcinacije. Imuni odgovor na vakcinaciju
mrtvim ili toksoidnim vakcinama uz istovremenu sistemsku terapiju
glukokortikoidima može izostati ili se smanjiti. Sistemska primjena
glukokortikoida u farmakološkim dozama može suzbiti imunološku reakciju
kada dođu u kontakt sa patogenima. Ovo može spriječiti stvaranje
dovoljne količine antitijela (imunoglobulina). Najviše je pogođen
primarni imuni odgovor, ali može biti pogođen i sekundarni imuni
odgovor.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Trudnicama se propisuju kortikosteroidi samo ako je za majku ili plod
potencijalna korist veća od rizika. Za liječenje tokom trudnoće uopšteno
se savjetuje najmanja efikasna doza sa kojom je još moguće kontrolisati
osnovnu bolest. Djecu čije su se majke tokom trudnoće liječile
kortikosteroidima potrebno je pratiti zbog moguće insuficijencije
nadbubrežnih žljezda.
Kortikosteroidi prolaze kroz placentu u plod i u njemu mogu biti u
velikoj koncentraciji. Teratogena dejstva kortikosteroida nijesu
potvrđena.
Studije su pokazale povećan rizik od neonatalne hipoglikemije nakon
kratkotrajne prenatalne primjene betametazona kod žena sa rizikom od
kasnog prevremenog porođaja.
Dojenje
Kortikosteroidi se u malim količinama izlučuju u majčino mlijeko. Stoga,
majkama koje se liječe kortikosteroidima (naročito suprafiziološkim
dozama) se ne savjetuje dojenje, jer to može uzrokovati usporeni rast
djeteta i smanjeno izlučivanje endogenih kortikosteroida.
Plodnost
Kortikosteroidi mogu da promijene pokretljivost i broj spermatozoida kod
nekih pacijenata.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Flosteron nema uticaja na sposobnost upravljanja motornim vozilima
i rukovanje mašinama.
8. Neželjena dejstva
Intraartikularne injekcije kortikosteroida pored lokalnih mogu izazvati
i sistemske neželjene efekte .
Učestalost neželjenih dejstava definisana je prema sljedećim
kriterijumima:
- veoma često (≥ 1/10),
- često (≥ 1/100 do < 1/10),
- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),
- rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000),
- veoma rijetko (< 1/10000),
- nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
-------------------- ----------------- ---------------------------- --------------- ------------- --------------------
Često Povremeno Rijetko Veoma rijetko Nepoznato
Poremećaji krvi i eozinofilija,
limfnog sistema leukocitoza
Poremećaji imunog anafilaktičke i
sistema anafilaktoidne
reakcije, reakcije
preosjetljivosti
(stanja slična šoku,
pad krvnog pritiska)
Poremećaji nervnog glavobolja, benigna konvulzije,
sistema intrakranijalna hipertenzija vrtoglavica
(pseudotumor cerebri)
Poremećaji oka diplopija (u vezi sa egzoftalmus, povišen
pseudotumorom cerebri), intraokularni
katarakta, povišen očni pritisak, zamagljen
pritisak vid (vidjeti
odjeljak 4.4.)
Gastrointestinalni ulkus želuca (takođe štucanje,
poremećaji gastrointes-tinalna pankreatitis,
krvarenja), bolovi u stomaku abdominalna
distenzija,
ulcerozni ezofagitis
Poremećaji kože i kožni osip u petehije, ehimoze,
potkožnog tkiva obliku akni, eritem lica,
atrofija kože, pojačano znojenje,
hirzutizam, suprimirane reakcije
sporije na kožne testove,
zarastanje rana, purpura,
strije hiperpigmentacija,
steroidne akne,
alergijski
dermatitis,
urtikarija,
angioedem
Poremećaji slabost kortikosteroidna
mišićno-skeletnog proksimalnih miopatija, gubitak
sistema i vezivnog mišića, rupture mišićne mase,
tkiva tetiva, lomovi pogoršanje simptoma
pršljenova ili mijastenije gravis,
kukova zbog aseptična nekroza
osteoporoze glave femura i
humerusa, patološki
prelom dugih kostiju
Poremećaji zadržavanje Sekundarno
endokrinog sistema natrijuma i nereagovanje kore
tečnosti, nadbubrežne žlijezde
hipokalijemija, i hipofize u slučaju
Cushingoidni stresa, povreda,
izgled, usporen hirurške
rast djece, intervencije ili
pogoršanje bolesti; smanjena
šećerne bolesti tolerancija na
ugljene hidrate,
manifestacija
latentnog dijabetes
melitusa, pogoršanje
postojećeg dijabetes
melitusa, povećana
potreba za insulinom
ili oralnim
antidijabeticima kod
dijabetičara
Poremećaji povećano izlučivanje
metabolizma i kalijuma,
ishrane hipokalemijska
alkaloza,
kongestivna srčana
insuficijencija,
katabolizam proteina
(negativan balans
azota)
Infekcije i orofaringealnakandidijaza, povećana
infestacije neuobičajene oportunističke osjetljivost i
infekcije ozbiljnost infekcija
sa supresijom
kliničkih simptoma i
znakova
Vaskularni flebotromboza, hipertenzija
poremećaji
Opšti poremećaji i avaskularna
reakcije na mjestu nekroza,
primjene povećanje
tjelesne
težine
Poremećaji poremećaji menstrualnog
reproduktivnog ciklusa
sistema i dojki
Psihijatrijski blaga euforija ili depresija hipomanija, euforija, promjene
poremećaji psihoza raspoloženja,
promjene ličnosti,
nesanica
-------------------- ----------------- ---------------------------- --------------- ------------- --------------------
Dodatna neželjena dejstva povezana sa parenteralnom terapijom
kortikosteroidima uključuju rijetke slučajeve sljepila povezanog sa
intralezionalnom terapijom oko usta i glave, hiperpigmentaciju ili
hipopigmentaciju, atrofiju potkožnog ili kožnog tkiva, sterilni apsces,
reakcije nakon primjene injekcije (nakon intraartikularne primjene), i
Šarkoovu artropatiju.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Rijetki su izvještaji o akutnom predoziranju ili smrti zbog akutnog
predoziranja, posebno kod lokalne primjene.
Kod predoziranja, obično tek nakon višenedjeljne primjene prevelikih
doza, može doći do pojave većine nabrojanih neželjenih dejstava,
naročito Cushingovog sindroma.
Specifični antidot nije poznat. Liječenje je suportivno i simptomatsko.
Hemodijaliza nije efikasna metoda za ubrzano izlučivanje kortikosteroida
iz tijela.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: kortikosteroidi za sistemsku primjenu,
glukokortikoidi
ATC kod: H02AB01
Mehanizam djelovanja
Betametazon je sintetski kortikosteroid koji djeluje antiinflamatorno i
imunosupresivno. Djeluje takođe na energetski metabolizam i homeostazu
glukoze (preko negativne povratne sprege), kao i izlučivanje
hipotalamičkog aktivirajućeg faktora i tropnog hormona iz adenohipofize.
Steroidi vezom 1,2 u prstenu A i drugim zamjenama na C16 na prstenu D,
9-alfa-fluoro derivati, imaju snažnu kortikosteroidnu aktivnost. Te
zamjene na C16 praktično uklanjaju mineralokortikoidnu aktivnost.
Djelovanje kortikosteroida još nije do kraja ispitano. Danas postoji
dovoljno dokaza da se osnovni mehanizam njihovog djelovanja odvija na
ćelijskom nivou. Postoje dva dobro definisana receptorska mjesta koja se
nalaze u ćelijskoj citoplazmi. Kortikosteroidi preko glukokortikoidnih
receptora djeluju antiinflamatorno i imunosupresivno te regulišu
homeostazu glukoze, a preko mineralokortikoidnih metabolizam natrijuma i
kalijuma i ravnotežu elektrolita i vode.
Kortikosteroidi su liposolubilni i bez teškoća prolaze kroz ćelijsku
membranu u ciljnu ćeliju. Vezanje hormona na receptor uzrokuje promjenu
konformacije receptora, što povećava njegov afinitet za DNK. Kompleks
hormon-receptor prelazi u ćelijsko jedro i veže se na regulacioni dio
molekula DNK. On je poznat i kao dio koji reaguje na glukokortikoide
(glucocorticoid response element – GRE). Aktivirani receptor, vezan za
GRE ili specifične gene, regulišu transkripciju mRNK. Može je povećati
ili smanjiti. Nova mRNK putuje do ribozoma, nakon čega slijedi stvaranje
novih bjelančevina. Zavisno od ciljnih ćelija i ćelijskih procesa,
stvaranje novih bjelančevina može biti povećano (npr. tirozin
transaminaza u jetrenim ćelijama) ili smanjeno (npr. IL-2 u
limfocitima). Budući da se glukokortikoidni receptori nalaze u svim
tkivima, može se očekivati da će djelovati na većinu ćelija organizma.
Antiinflamatorno i imunosupresivno djelovanje kortikosteroida zasniva se
na molekularnim i biohemijskim dejstvima. Molekularna antiinflamatorna
dejstva posljedica su vezivanja kortikosteroida na glukokortikoidne
receptore i mijenjanja prepoznatljivosti brojnih gena koji regulišu
nastajanje različitih informacijskih molekula, bjelančevina i enzima
uključenih u inflamatornu rekaciju. Biohemijska antiinflamatorna dejstva
kortikosteroida posljedica su sprečavanja stvaranja i djelovanja
humoralnih inflamatornih medijatora: prostaglandina, tromboksana,
citokina i leukotrijena. Betametazon smanjuje stvaranje leukotrijena
smanjivanjem oslobađanja arahidonske kiseline iz ćelijskih fosfolipida,
što je posljedica inhibicije dejstva fosfolipaze A₂. Na fosfolipazu ne
djeluje neposredno, već povećavanjem koncentracije lipokortina
(makrokortina) koji inhibira fosfolipazu A₂. Stvaranje prostaglandina i
tromboksana inhibira smanjivanjem stvaranja specifične mRNK, a time i
stvaranje ciklooksigenaze. Pored toga, povećanjem koncentracije
lipokortina smanjuje i nastajanje PAF. Druga biohemijska
antiinflamatorna dejstva su smanjivanje TNF i IL-1.
5.2 Farmakokinetički podaci
Distribucija
Nakon intrartikularne primjene, betametazonska kombinacija dostiže
najveću koncentraciju u plazmi za 30 minuta.
Nakon resorpcije, topikalni kortikosteroidi podliježu farmakokinetskim
putevima, sličnim onima koji su karakteristični za sistemsku primjenu
kortikosteroida. Kortikosteroidi se u različitim stepenima vežu za
proteine plazme.
Metabolizam i izlučivanje
Betametazon se metaboliše uglavnom u jetri, a izlučuje se mokraćom. Neki
lokalni kortikosteroidi i njihovi metaboliti izlučuju se i putem žuči.
Biološka raspoloživost oralnog betametazona je približno 72%,
poluvrijeme eliminacije iznosi 5,6 sati, volumen distribucije je
1,4 l/kg, a vezivanje betametazona za proteine plazme je 64%-tno kod
prosječne koncentracije u plazmi od 88 ng/ml. U nepromijenjenom obliku
izlučuje se 0,05 % lijeka.
Betametazon se metaboliše u jetri; većina doze se vjerovatno izlučuje
putem žuči.
Nakon metabolizma u jetri, metaboliti se izlučuju prije svega preko
bubrega i samo mali dio putem žuči.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Betametazon je relativno nisko toksičan: vrijednosti LD₅₀ kod miševa,
pacova i kunića iznosile su nakon intramuskularne primjene više od
5 mg/kg (približno 50 puta veće doze od humanih terapijskih doza). Nakon
subkutane primjene, vrijednost LD₅₀ za pacove bila je 140 mg/kg.
Pojedinačna intramuskularna doza od 10 mg/kg nije uzrokovala smrt, ali
je uzrokovala smanjenje tjelesne mase.
Doza od 40 mg/kg uzrokovala je smrt sa znacima opšte bolesti zbog opšte
inhibicije imunološkog odbrambenog sistema. Na mjestu intramuskularnog
injektovanja pojavili su se alopecija i apscesi.
Dugotrajna intramuskularna primjena natrijum betametazon fosfata i
betametazon acetata (1:1) kod pacova u dozama koje su bile 10 do 50 puta
veće od humanih terapijskih doza (0,96 – 4,8 mg/kg), jednom nedjeljno,
uzrokovala je smanjenje prirasta tjelesne mase, atrofiju timusa i
adrenokortikalnu hiperplaziju. Kada se lijek primjenjivao češće (svaki
treći dan ili svaki dan), pomenute doze su bile veoma opasne zbog
akumulacije koja je imala izrazita katabolička dejstva, a uzrokovala je
i smanjivanje imunoloških odbrambenih mehanizama. Kada je betametazon
posut po peletiranoj hrani u dozi od 0,3 mg/kg i hrana data morskim
prasićima, zapažena su oštećenja probavnih organa, bubrega i jetre. Ta
dejstva su se ispoljila u blažem obliku ako se betametazon kombinovao sa
davanjem oligomineralne vode umjesto izvorne vode.
Betametazon lako prolazi kroz placentarnu barijeru. Kod plodova pacova i
kunića uzrokovao je smanjenje tjelesne mase, rascjep nepca, povećanu
aktivnost Na⁺-, K⁺- ATP-aze, kao i promjenjivu reakciju na odnos između
DNK i bjelančevina u brojnim organima. Ustanovljeno je da je betametazon
ubrzao sazrijevanje pluća ploda ako je primjenjivan gravidnim
životinjama nekoliko dana prije porođaja.
Prema FDA klasifikaciji betametazon se nalazi u kategoriji C teratogenih
supstanci.
Ne postoje izvještaji o teratogenim i karcinogenim dejstvima
betametazona.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Dinatrijum hidrogenfosfat, dihidrat
Natrijum hlorid
Dinatrijum edetat
Polisorbat 80
Benzil alkohol
Metil parahidroksibenzoat
Popil parahidroksibenzoat
Kroskarmeloza natrijum
Polietilenglikol
Hlorovodonična kiselina, koncentrovana
Voda za injekcije
6.2 Inkompatibilnosti
Iako se lijek Flosteron suspenzija može miješati sa lokalnim anestetikom
u špricu, uvijek je potrebno provjeriti kompatibilnost.
6.3 Rok upotrebe
3 godine
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte na temperaturi do 25°C.
Čuvajte u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: staklena ampula od bezbojnog stakla tip I.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5
ampula sa po 1 ml suspenzije i Uputstvo za lijek.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
Suspenzija za injekciju daje se u zglob, oko zgloba, u kožne lezije ili
kao infiltracija mekih tkiva.
Lijek Flosteron suspenzija može se u izuzetnim situacijama dati i u
mišić.
Lijek Flosteron suspenzija može se miješati sa lokalnim anestetikom u
špricu.
Lijek Flosteron suspenzija za injekciju ne smije se primjenjivati
intravenski ili subkutano.
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/20/888 – 2027
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
19.08.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2023. godine