Flirkano uputstvo za upotrebu
-----------------------------------------------------------------------
САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА
-----------------------------------------------------------------------
+:------------------------------------------+:------------------------------------------+:----------------------------------------------+
| 1. НАЗИВ ЛИЈЕКА |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Flirkano, 160 mg + 5 mg + 12.5 mg, филм таблетa |
| |
| Flirkano, 160 mg + 5 mg + 25 mg, филм таблетa |
| |
| Flirkano, 160 mg + 10 mg + 12.5 mg, филм таблетa |
| |
| Flirkano, 160 mg + 10 mg + 25 mg, филм таблетa |
| |
| Flirkano, 320 mg + 10 mg + 25 mg, филм таблетa |
| |
| ИНН: валсартан, амлодипин, хидрохлортиазид |
| |
| 2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Flirkano, 160 mg + 5 mg +12.5 mg, филм таблетa |
| |
| Једна филм таблета садржи 160 mg валсартана, 5 mg амлодипина (у облику амлодипин бесилата) и 12.5 mg хидрохлортиазида. |
| |
| Flirkano, 160 mg + 5 mg + 25 mg, филм таблетa |
| |
| Једна филм таблета садржи 160 mg валсартана, 5 mg амлодипина (у облику амлодипин бесилата) и 25 mg хидрохлортиазида. |
| |
| Flirkano, 160 mg + 10 mg + 12.5 mg, филм таблетa |
| |
| Једна филм таблета садржи 160 mg валсартана, 10 mg амлодипина (у облику амлодипин бесилата) и 12.5 mg хидрохлортиазида. |
| |
| Flirkano, 160 mg + 10 mg + 25 mg филм таблетa |
| |
| Једна филм таблета садржи 160 mg валсартана, 10 mg амлодипина (у облику амлодипин бесилата) и 25 mg хидрохлортиазида. |
| |
| Flirkano, 320 mg + 10 mg + 25 mg, филм таблетa |
| |
| Једна филм таблета садржи 320 mg валсартана, 10 mg амлодипина (у облику амлодипин бесилата) и 25 mg хидрохлортиазида. |
| |
| За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Филм таблетa. |
| |
| Flirkano, 160 mg + 5 mg + 12.5 mg, филм таблетa |
| |
| Бијеле, дугуљасте, биконвексне филм таблете, са утиснутом ознаком „LLL“ на једној страни и без ознаке на другој страни, са дужином од |
| приближно 15.3 mm и ширином од приближно 6.2 mm. |
| |
| Flirkano, 160 mg + 5 mg + 25 mg, филм таблетa |
| |
| Жуте, дугуљасте, биконвексне филм таблете, са утиснутом ознаком „LLH“ на једноj страни и без ознаке на другој страни, са дужином од |
| приближно 15.3 mm и ширином од приближно 6.2 mm. |
| |
| Flirkano, 160 mg + 10 mg + 12.5 mg, филм таблетa |
| |
| Блиједо жуте, дугуљасте, биконвексне филм таблете, са утиснутом ознаком „HLL“ на једној страни и без ознаке на другој страни, са |
| дужином од приближно 15.3 mm и ширином од приближно 6.2 mm. |
| |
| Flirkano, 160 mg + 10 mg + 25 mg филм таблетa |
| |
| Браон жуте, дугуљасте, биконвексне филм таблете, са утиснутом ознаком „HLH“ на једној страни и без ознаке на другој страни, са |
| дужином од приближно 15.3 mm и ширином од приближно 6.2 mm. |
| |
| Flirkano, 320 mg + 10 mg + 25 mg, филм таблетa |
| |
| Браон жуте, дугуљасте, биконвексне филм таблете, са утиснутом ознаком „HHH“ на једној страни и без ознаке на другој страни, са |
| дужином од приближно 19.1 mm и ширином од приближно 8.3 mm. |
| |
| 4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Терапијске индикације |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Лијечење есенцијалне хипертензије као супституциона терапија код одраслих пацијената код којих је постигнута одговарајућа контрола |
| крвног притиска комбинацијом амлодипина, валсартана и хидрохлоротиазида (енгл. Hydrochlorothiazide HCT), који се узимају у облику три |
| монокомпонентна лијека или у облику двокомпонентног и монокомпонентног лијека. |
| |
| 4.2. Дозирање и начин примјене |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Дозирање |
| |
| Препоручена доза лијека Flirkano је једна таблета дневно коју је најбоље узимати ујутро. |
| |
| Прије преласка на лијек Flirkano пацијенти требају бити контролисани на стабилним дозама монокомпонентних љекова, који се узимају у |
| исто вријеме. Доза лијека Flirkano мора бити заснована на комбинацији доза појединачних компоненти у тренутку преласка са терапије |
| на терапију. |
| |
| Максимална препоручена доза лијека Flirkano је 320 mg+10 mg+25 mg. |
| |
| Посебне популације |
| |
| Оштећење функције бубрега |
| |
| Због тога што се у његовом саставу налази хидрохлортиазид, примјена лијека Flirkano је контраиндикована код пацијената са ануријом |
| (погледати дио 4.3) и код пацијента са тешким оштећењем функције бубрега (брзина гломеруларне филтрације (енгл. glomerular |
| filtration rate, GFR) <30 ml/min/1.73 m²) (погледати дијелове 4.3, 4.4 и 5.2). |
| |
| Није потребно прилагођавање почетне дозе код пацијената са благим до умјереним оштећењем функције бубрега (погледати дијелове 4.4 и |
| 5.2). |
| |
| Оштећење функције јетре |
| |
| Због тога што се у његовом саставу налази валсартан, примјена лијека Flirkano је контраиндикована код пацијената са тешким |
| оштећењем функције јетре (погледати дио 4.3). Код пацијената са благим до умјереним поремећајем функције јетре без холестазе, |
| максимална препоручена доза је 80 mg валсартана и зато примјена лијека Flirkano није погодна у овој групи пацијената (погледати |
| дјелове 4.3, 4.4 и 5.2). Препоруке за дозирање амлодипина нијесу утврђене код пацијената са благим до умјереним оштећењем функције |
| јетре. Када се хипертензивни пацијенти који испуњавају услове за лијечење (погледати дио 4.1) са оштећењем функције јетре преводе |
| на терапију лијеком Flirkano, треба користити лијек са најмањом доступном дозом компоненте амлодипин. |
| |
| Инсуфицијенција срца и коронарна артеријска болест |
| |
| Искуство са примјеном комбинације валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид је ограничено, нарочито са максималним дозама, код пацијената |
| са инсуфицијенцијом срца и коронараном артеријском болешћу. Савјетује се опрез код пацијената са инсуфицијенцијом срца и |
| коронараном артеријском болешћу, нарочито код примјене максималне дозе лијека Flirkano, 320 mg+10 mg+25 mg. |
| |
| Старије особе (старости 65 година или више) |
| |
| Савјетује се опрез уз чешће праћење крвног притиска код старијих пацијената, нарочито код примјене максималне дозе лијека Flirkano, |
| 320 mg+10 mg+25 mg, зато што су ограничени доступни подаци за ову групу пацијената. Када се старији хипертензивни пацијенти који |
| испуњавају услове за лијечење (погледати дио 4.1) пребацују на лијек Flirkano, треба користити лијек са најмањом доступном дозом |
| компоненте амлодипин. |
| |
| Педијатријска популација |
| |
| Примјена лијека Flirkano није релевантна у педијатријској популацији (пацијенти млађи од 18 година) у индикацији примарнe |
| хипертензијe. |
| |
| Начин примјене |
| |
| Орална примјена. |
| |
| Лијек Flirkano се може узимати независно од оброка. |
| |
| Таблету треба прогутати цијелу са мало воде, у исто вријеме сваког дана, најбоље ујутру. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Контраиндикације |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - Преосјетљивост на активне супстанце, на друге деривате сулфонамида, на деривате дихидропиридина или на било коју од помоћних |
| супстанци наведених у дијелу 6.1. |
| |
| - Други и трећи триместар трудноће (погледати дијелове 4.4 и 4.6). |
| |
| - Оштећење јетре, билијарна цироза или холестаза. |
| |
| - Тешко оштећење функције бубрега (GFR<30 ml/min/1.73 m²), анурија и код пацијента на дијализи. |
| |
| - Истовремена примјена лијека Flirkano са љековима који садрже алискирен је контраиндикована код пацијената који имају дијабетес |
| мелитус или смањену функцију бубрега (GFR<60 ml/min/1.73 m²) (погледати дијелове 4.5 и 5.1). |
| |
| - Рефракторна хипокалијемија, хипонатријемија, хиперкалцијемија и симптоматска хиперурикемија. |
| |
| - Тешка хипотензија. |
| |
| - Шок (укључујући кардиогени шок). |
| |
| - Опструкција протока из лијеве коморе (нпр. хипертрофична опструктивна кардиомиопатија и стеноза аорте високог степена). |
| |
| - Хемодинамски нестабилна инсуфицијенција срца након акутног инфаркта миокарда. |
| |
| 4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Безбједност и ефикасност употребе амлодипина у вријеме хипертензивне кризе нијесу утврђене. |
| |
| Пацијенти са смањеном концентрацијом натријума и/или деплецијом волумена течности |
| |
| У контролисаном испитивању у којем су учествовали пацијенти са умјереном до тешком некомпликованом хипертензијом, изразита |
| хипотензија, укључујући ортостатску хипотензију уочена је код 1.7% пацијената лијечених максималном дозом комбинације |
| валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид (320 mg+10 mg+25 mg) у поређењу са 1.8% пацијената који су узимали комбинацију |
| валсартан/хидрохлортиазид (320 mg+25 mg), 0.4% пацијената који су узимали комбинацију амлодипин/валсартан (10 mg+320 mg) и 0.2% |
| пацијената лијечених комбинацијом хидрохлортиазид/амлодипин (25 mg+10 mg). |
| |
| Код пацијената код којих је дошло до смањења концентрације натријума и/или деплеције волумена течности, као што су они који |
| добијају велике дозе диуретика, може се јавити симптоматска хипотензија након започињања терапије лијеком Flirkano. Лијек Flirkano |
| може се користити само након корекције присутног смањења концентрације натријума и/или деплеције волумена течности. |
| |
| Ако дође до појаве изражене хипотензије током терапије лијеком Flirkano, пацијента треба поставити у лежећи положај и, ако је |
| неопходно, дати му интравенску инфузију физиолошког раствора. Терапија се може наставити када се стабилизује крвни притисак. |
| |
| Промјене електролита у серуму |
| |
| Валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид |
| |
| У контролисаном испитивању комбинације валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид, супротна дејства валсартана од 320 mg и |
| хидрохлортиазида од 25 mg на концетрацију калијума у серуму код многих пацијената приближно су била уравнотежена. Код других |
| пацијената једно или друго дејство могло је бити доминантно. Требало би периодично, у одговарајућим интервалима, вршити одређивање |
| коцентрације електролита у серуму ради откривања могућег дисбаланса електролита. |
| |
| Периодично одређивање коцентрације електролита и калијума у серуму мора да се спроводи у одговарајућим временским интервалима да би |
| се открио могући дисбаланс електролита, прије свега код пацијената са другим факторима ризика као што су oштећење функције бубрега, |
| терапија другим љековима или ранији дисбаланс електролита у анамнези. |
| |
| Валсартан |
| |
| Не препоручује се истовремена употреба са суплементима калијума, диуретицима који штеде калијум, |
| |
| замјенама за кухињску со које садрже калијум или другим љековима који могу да повећају концентрацију калијума (хепарин, итд.). По |
| потреби треба спроводити праћење концентрације калијума. |
| |
| Хидрохлортиазид |
| |
| Терапија лијеком Flirkano може се започети само након корекције хипокалемије и пратеће хипомагнеземије, ако постоји. Тиазидни |
| диуретици могу да убрзају појаву нове хипокалемије или погоршају постојећу хипокалемију. Тиазидни диуретици морају се опрезно |
| примјењивати код пацијената са стањима која укључују повећани губитак калијума, на примјер нефропатије са губитком соли или |
| преренална (кардиогена) бубрежна инсуфицијенција. Ако се током терапије хидрохлортиазидом развије хипокалемија, треба прекинути |
| примјену лијека Flirkano до постизања стабилне корекције равнотеже калијума. |
| |
| Тиазидни диуретици могу да убрзају појаву нове хипонатремије и хипохлоремијске алкалозе или да погоршају постојећу хипонатријемију. |
| Забиљежена је хипонатријемија, праћена неуролошким симптомима (мучнина, прогресивна дезоријентисаност, апатија). Терапија |
| хидрохлортиазидом се може започети само након корекције постојеће хипонатријемије. У случају да се развије тешка или нагла |
| хипонатремија током терапије лијеком Flirkano, ову терапију треба прекинути док се не нормализује натријемија. |
| |
| Стање свих пацијената који добијају тиазидне диуретике треба периодично пратити због могућег дисбаланса електролита, нарочито |
| калијума, натријума и магнезијума. |
| |
| Оштећење функције бубрега |
| |
| Тиазидни диуретици могу да убрзају азотемију код пацијената са хроничним обољењем бубрега. Када се лијек Flirkano користи код |
| пацијената са оштећењем фукције бубрега, препоручује се периодично праћење коцентрације електролита у серуму (укључујући калијум) и |
| концентрације креатинина и мокраћне киселине у серуму. Лијек Flirkano је контраиндикован код пацијената са тешким оштећењем |
| функције бубрега, ануријом и код пацијената на дијализи (погледати дио 4.3). |
| |
| Није потребно прилагођавање дозе лијека Flirkano код пацијената са благим до умјереним оштећењем функције бубрега (GFR ≥30 |
| ml/min/1.73 m²). |
| |
| Стеноза бубрежне артерије |
| |
| Лијек Flirkano треба опрезно примјењивати у терапији хипертензије код пацијената који имају унилатералну или билатералну стенозу |
| бубрежних артерија или стенозу бубрежне артерије ако постоји само један бубрег који је у функцији, пошто може доћи до повећања |
| вриједности урее у крви и креатинина у серуму код ових пацијената. |
| |
| Трансплантација бубрега |
| |
| До сада нема искуства о безбједној употреби комбинације валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид код пацијената који су недавно |
| подвргнути трансплантацији бубрега. |
| |
| Оштећење функције јетре |
| |
| Валсартан се углавном елиминише непромијењен путем жучи. Полувријеме елиминације амлодипина је продужено, а вриједности ПИК |
| повећане код пацијената са оштећеном функцијом јетре – нијесу утврђене препоруке за дозирање. Код пацијената са благим до умјереним |
| оштећењем функције јетре без холестазе, максимална препоручена доза је 80 mg валсартана и зато примјена лијека Flirkano није |
| погодна у овој групи пацијената (погледати дјелове 4.2, 4.3 и 5.2). |
| |
| Ангиоедем |
| |
| Ангиоедем, укључујући отицање ларинкса и глотиса, који проузрокује опструкцију дисајних путева и/или отицање лица, усана, фаринкса |
| и/или језика, забиљежен је код пацијената који су лијечени валсартаном. Код неких од ових пацијената раније се јавио ангиоедем са |
| другим љековима, укључујући ACE инхибиторе. Примјена лијека Flirkano мора се одмах прекинути код пацијената код којих се јави |
| ангиоедем и не треба га поново примјењивати. |
| |
| Инсуфицијенција срца и коронарна артеријска болест/након инфаркта миокарда |
| |
| Као посљедица инхибиције система ренин-ангиотензин-алдостерон, могу се очекивати промјене у функцији бубрега код подложних |
| појединаца. Код пацијената са тешком инсуфицијенцијом срца чија функција бубрега може да зависи од активности система |
| ренин-ангиотензин-алдостерон, терапија АCE инхибиторима и блокаторима рецептора ангиотензина била је повезана са олигуријом и/или |
| прогресивном азотемијом и (ријетко) са акутном инсуфицијенцијом бубрега и/или смртним случајевима. Слични исходи су били забиљежени |
| са валсартаном. Евалуација пацијената са инсуфицијенцијом срца или пацијената након инфаркта миокарда треба увијек да укључује |
| процјену функције бубрега. |
| |
| У дуготрајном испитивању амлодипина контролисаном плацебом (PRAISE-2) са пацијентима који имају срчану инсуфицијенцију класе III и |
| IV по NYHA класификацији (енгл. New York Heart Association Classification), неисхемичне етиологије, амлодипин је био повезан са |
| повећаним бројем извјештаја о плућном едему упркос томе што није било значајних разлика у броју појава погоршања срчане |
| инсуфицијенције у поређењу са плацебом. |
| |
| Блокаторе калцијумских канала, укључујући амлодипин, треба опрезно користити код пацијената са |
| |
| конгестивном инсуфицијенцијом срца, зато што они могу да повећају ризик од будућих кардиоваскуларних нежељених догађаја и |
| морталитета. |
| |
| Савјетује се опрез код пацијената са инсуфицијенцијом срца и коронарном артеријском болешћу, нарочито код примјене максималне дозе |
| лијека Flirkano, 320 mg+10 mg+25 mg, зато што су доступни подаци у овим популацијама ограничени. |
| |
| Стеноза аорте и митралног залиска |
| |
| Као и са другим вазодилататорима, посебна пажња се мора обратити код пацијената са митралном стенозом или значајном стенозом аорте |
| која није високог степена. |
| |
| Трудноћа |
| |
| Терапију блокаторима рецептора ангиотензина II (енгл. Angiotensin II Receptor blockers, ARBs) не треба отпочињати током трудноће. |
| Осим ако се не сматра да је наставак терапије љековима АRBs групе неопходан, пацијенткиње које планирају трудноћу треба пребацити |
| на алтерантивне антихипертензивне терапије које имају утврђен безбједносни профил за употребу током трудноће. Када се утврди |
| трудноћа, лијечење љековима АRBs групе треба одмах прекинути и, уколико је могуће, треба отпочети алтернативну терапију (погледати |
| дијелове 4.3 и 4.6). |
| |
| Примарни хипералдостеронизам |
| |
| Пацијенти са примарним хипералдостеронизмом се не смију лијечити блокатором ангиотензина II, валсартаном, зато што њихов систем |
| ренин-ангиотензин није активиран. Због тога се лијек Flirkano не препоручује у овој популацији. |
| |
| Системски еритемски лупус |
| |
| Пријављени су случајеви да тиазидни диуретици, укључујући хидрохлортиазид, погоршавају или активирају системски еритематозни лупус. |
| |
| Други метаболички поремећаји |
| |
| Тиазидни диуретици, укључујући хидрохлортиазид, могу да измијене толеранцију на глукозу и повећају ниво холестерола, триглицерида и |
| мокраћне киселине у серуму. Код пацијената са дијабетесом можда ће бити неопходно прилагођавање дозе инсулина или оралних |
| хипогликемика. |
| |
| Због хидрохлортиазидне компоненте, лијек Flirkano је контраиндикован код симптоматске хиперурикемије. Хидрохлортиазид може да повећа |
| концентрацију мокраћне киселине у серуму усљед смањеног клиренса мокраћне киселине и може да изазове или да погорша хиперурикемију |
| као и да убрза појаву гихта код подложних пацијената. |
| |
| Тиазиди смањују излучивање калцијума путем урина и могу да изазову повремени и благи пораст његове концентрације у серуму, ако не |
| постоји познат поремећај у метаболизму калцијума. Лијек Flirkano контраиндикован је код пацијената са хиперкалцијемијом и може се |
| користити тек након корекције постојеће хиперкалцијемије. Примјена лијека Flirkano мора се прекинути ако се развије |
| хиперкалцијемија током терапије. |
| |
| Током терапије тиазидима треба периодично пратити концентрацију калцијума у серуму. Изражена хиперкалцијемија може бити доказ |
| постојања скривеног хиперпаратиреоидизма. Примјену тиазида треба прекинути прије него што се спроведу тестирања функције |
| паратиреоидних жлијезда. |
| |
| Фотосензитивност |
| |
| Забиљежени су случајеви фотосензитивних реакција током терапије тиазидним диуретицима (погледати дио 4.8). Ако се јаве |
| фотосензитивне реакције током терапије лијеком Flirkano, препоручује се прекидање терапије. Ако се сматра да је поновна примјена |
| диуретика неопходна, препоручује се заштита изложених површина од сунца или од вештачкoг UVA зрачења. |
| |
| Хороидална ефузија, акутна миопија и секундарни акутни глауком затвореног угла |
| |
| Примјена хидрохлортиазида, сулфонамида, била је повезивана са идиосинкратском реакцијом која доводи до хороидалне ефузије са |
| поремећајем видног поља, акутне пролазне миопије и акутног глаукома затвореног угла. Симптоми укључују акутну појаву смањења |
| оштрине вида или бол у оку и обично се јављају неколико сати до једне недјеље након започињања терапије. |
| |
| Нелијечени акутни глауком затвореног угла може довести до трајног губитка вида. |
| |
| Примарна терапија је прекид узимања хидрохлортиазида што је прије могуће. Уколико се не постигне контрола интраокуларног притиска, |
| требало би размотрити хитно медицинско или хируршко лијечење. Фактори ризика за развој акутног глаукома затвореног угла могу да |
| обухватају алергије на сулфонамиде или пеницилин у анамнези. |
| |
| Уопштено |
| |
| Треба бити опрезан код пацијената код којих се раније појавила преосјетљивост на друге блокаторе рецептора ангиотензина II. |
| Реакције преосјетљивости на хидрохлортиазид чешће се могу јавити код пацијената са алергијом и астмом. |
| |
| Старије особе (старости 65 година или више) |
| |
| Савјетује се опрез уз чешће праћење крвног притиска код старијих пацијената, нарочито код примјене максималне дозе лијека Flirkano, |
| 320 mg+10 mg+25 mg, зато што су ограничени доступни подаци за ову групу пацијената. |
| |
| Двострука блокада ренин-ангиотензин-алдостерон система (RААS) |
| |
| Постоје докази да истовремена примјена ACE инхибитора, блокатора рецептора ангиотензина II (енгл. Angiotensin Receptor Blockers, |
| ARBs) или алискирена повећава ризик од хипотензије, хиперкалемије и ослабљене функције бубрега (укључујући и акутну инсуфицијенцију |
| бубрега). Двострука блокада система РААС настала због комбиноване примјене ACE инхибитора, блокатора рецептора ангиотензина II или |
| алискирена се због тога не препоручује (погледати дијелове 4.5 и 5.1). |
| |
| Ако се сматра да је терапија са двоструком блокадом апсолутно неопходна, она се смије спроводити искључиво под љекарским надзором и |
| уз често помно праћење функције бубрега, електролита и крвног притиска. АCE инхибитори и блокатори рецептора ангиотензина II не |
| смију се истовремено користити код пацијената са дијабетесном нефропатијом. |
| |
| Немеланомски карцином коже |
| |
| Повећан ризик од немеланомског карцинома коже (енгл. non-melanoma skin cancer, NMSC) [базоцелуларни карцином (енгл. basal cell |
| carcinoma, BCC) и планоцелуларни карцином (енгл. squamous cell carcinoma, SCC)] код повећане кумулативне изложености |
| хидрохлоротиазиду забиљежен је у двије епидемиолошке студије засноване на Националном регистру малигних обољења Данске. |
| Фотосензитивно дејство хидрохлортиазида можда представља могући механизам за настанак NMSC. |
| |
| Пацијенте који узимају хидрохлоротиазид потребно је информисати о ризику од NMSC-а и савјетовати да редовно провјеравају своју кожу |
| како би се уочила појава сваке нове лезије и да хитно пријаве сваку сумњиву лезију на кожи. Пацијенте треба посавјетовати о могућим |
| превентивним мјерама, као што је ограничена изложеност сунчевој свјетлости и UV зрацима и, у случају изложености, коришћење |
| одговарајуће заштите, ради минимизирања ризика од карцинома коже. Сумњиве лезије на кожи потребно је хитно прегледати, потенцијално |
| укључујући хистолошке прегледе узорка добијеног биопсијом. Такође може да буде потребно да се размотри оправданост примјене |
| хидрохлортиазида код пацијената који су раније имали NMSC (такође погледати дио 4.8). |
| |
| Акутна респираторна токсичност |
| |
| Веома ријетки тешки случајеви акутне респираторне токсичности, укључујући синдром акутног респираторног дистреса (АRDS) пријављени су |
| након узимања хидрохлоротиазида. Плућни едем се обично развија у року од неколико минута до неколико сати након узимања |
| хидрохлоротиазида. На почетку симптоми укључују: диспнеју, повећану тјелесну температуру, погоршање плућне функције и хипотензију. |
| Ако се сумња на АRDS, примјену лијека Flirkano треба обуставити и дати одговарајућу терапију. Хидрохлоротиазид не треба давати |
| пацијентима који су претходно имали АRDS након узимања хидрохлоротиазида. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ниjeсу вршена званична истраживања интеракција других љекова са лијеком Flirkano. Због тога су у овом дијелу наведене информације о |
| интеракцијама са другим љековима које су познате са појединачним активним супстанцама овог лијека. |
| |
| Међутим, важно је узети у обзир да лијек Flirkano може да повећа хипотензивно дејство других антихипертензивних љекова. |
| |
| Истовремена примјена се не препоручује |
| |
| +-------------------------------------+------------------------+------------------+ |
| | Појединачне | Познате интеракције са | Дејства | |
| | | | интеракције са | |
| | компоненте | сљедећим љековима | другим љековима | |
| | | | | |
| | комбинације | | | |
| | | | | |
| | валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид | | | |
| +:====================================+:=======================+==================+ |
| | Валсартан и хидрохлортиазид | Литијум | Реверзибилни | |
| | | | пораст | |
| | | | концентрације | |
| | | | литијума у | |
| | | | серуму и | |
| | | | токсичност | |
| | | | пријављени су | |
| | | | током | |
| | | | истовремене | |
| | | | примјене | |
| | | | литијума са АCE | |
| | | | инхибиторима и | |
| | | | блокаторима | |
| | | | рецептора | |
| | | | ангиотензина II, | |
| | | | укључујући | |
| | | | валсартан или | |
| | | | тиазиде. С | |
| | | | обзиром на то да | |
| | | | се ренални | |
| | | | клиренс литијума | |
| | | | смањује | |
| | | | примјеном | |
| | | | тиазида, | |
| | | | претпоставља се | |
| | | | да се ризик од | |
| | | | токсичности | |
| | | | литијума може | |
| | | | још више | |
| | | | повећати | |
| | | | примјеном лијека | |
| | | | Flirkano. | |
| | | | | |
| | | | Због тога се | |
| | | | препоручује | |
| | | | пажљиво праћење | |
| | | | концентрације | |
| | | | литијума у | |
| | | | серуму током | |
| | | | истовремене | |
| | | | примјене. | |
| +-------------------------------------+------------------------+------------------+ |
| | Валсартан | Диуретици који штеде | Ако се љекови | |
| | | | који утичу на | |
| | | калијум, суплементи | ниво калијума | |
| | | | сматрају | |
| | | калијума, замјене за | неопходним у | |
| | | | комбинацији са | |
| | | кухињску со са | валсартаном, | |
| | | | савјетује се | |
| | | калијумом и друге | често праћење | |
| | | | концентрације | |
| | | супстанце које могу да | калијума у | |
| | | | плазми. | |
| | | повећају концентрацију | | |
| | | | | |
| | | калијума | | |
| +-------------------------------------+------------------------+------------------+ |
| | Aмлодипин | Грејпфрут или сок од | Примјена | |
| | | | амлодипина са | |
| | | грејпфрута | грејпфрутом или | |
| | | | соком од | |
| | | | грејпфрута се не | |
| | | | препоручује, | |
| | | | зато што се може | |
| | | | | |
| | | | повећати | |
| | | | биорасположивост | |
| | | | код неких | |
| | | | пацијената, што | |
| | | | доводи до | |
| | | | повећања дејства | |
| | | | на снижавање | |
| | | | крвног притиска. | |
| +-------------------------------------+------------------------+------------------+ |
| |
| Препоручује се опрез код истовремене примјене |
| |
| +-------------------------------------+-------------------+--------------------------------------+ |
| | Појединачне | Познате | Дејства интеракције са другим | |
| | | интеракције са | љековима | |
| | компоненте | | | |
| | | сљедећим љековима | | |
| | комбинације | | | |
| | | | | |
| | валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид | | | |
| +:====================================+:==================+======================================+ |
| | Амлодипин | CYP3A4 инхибитори | Истовремена употреба амлодипина са | |
| | | | снажним или умјереним инхибиторима | |
| | | (тј. кетоконазол, | CYP3А4 (инхибитори протеазе, азолни | |
| | | | антимикотици, макролиди, као што су | |
| | | итраконазол, | еритромицин или кларитромицин, | |
| | | ритонавир) | верапамил или дилтиазем) може да | |
| | | | доведе до значајног повећања | |
| | | | изложености амлодипину. Клинички | |
| | | | значај ових фармакокинетичких | |
| | | | варијација може да буде израженији | |
| | | | код старијих особа. Зато може бити | |
| | | | потребно клиничко праћење и | |
| | | | прилагођавање дозе. | |
| | +-------------------+--------------------------------------+ |
| | | Индуктори CYP3А4 | Након истовремене примјене познатих | |
| | | | индуктора изоензима CYP3А4, | |
| | | (антиконвулзиви | концентрације амлодипина у плазми | |
| | | [нпр. | могу да варирају. Због тога је | |
| | | | потребно пратити крвни притисак и | |
| | | карбамазепин, | размотрити прилагођавање дозе и | |
| | | фенобарбитал, | током и након истовремене терапије, | |
| | | фенитоин, | нарочито ако она укључује снажне | |
| | | | CYP3А4 индукторе (нпр. рифампицин, | |
| | | фосфенитоин, | кантарион). | |
| | | примидон], | | |
| | | | | |
| | | рифампицин, | | |
| | | | | |
| | | Hypericum | | |
| | | perforatum | | |
| | | [кантарион]) | | |
| | +-------------------+--------------------------------------+ |
| | | Симвастатин | Истовремена примјена вишеструких | |
| | | | доза амлодипина од 10 mg са 80 mg | |
| | | | симвастатина довела је до повећања | |
| | | | од 77% изложености симвастатину у | |
| | | | поређењу са примјеном симвастатина | |
| | | | самостално. Препоручује се | |
| | | | ограничење дозе симвастатина на 20 | |
| | | | mg дневно код пацијената који | |
| | | | добијају амлодипин. | |
| | +-------------------+--------------------------------------+ |
| | | Дантролен | Код животиња је примијећена летална | |
| | | (инфузија) | вентрикуларна фибрилација и | |
| | | | кардиоваскуларни колапс везани за | |
| | | | хиперкалемију након примјене | |
| | | | верапамила и интравенског | |
| | | | дантролена. Због ризика од | |
| | | | хиперкалемије, савјетује се | |
| | | | избјегавање истовремене примјене | |
| | | | блокатора калцијумских канала као | |
| | | | што је амлодипин код пацијената који | |
| | | | су подложни малигној хипертермији и | |
| | | | у лијечењу малигне хипертермије. | |
| +-------------------------------------+-------------------+--------------------------------------+ |
| | Валсартан и хидрохлортиазид | Нестероидни | Љекови НСАИЛ групе могу да умање | |
| | | антиинфламаторни | антихипертензивно дејство и | |
| | | | блокатора рецептора ангиотензина II | |
| | | љекови (НСАИЛ), | и хидрохлортиазида, када се | |
| | | укључујући и | примјењују истовремено. | |
| | | | | |
| | | селективне | Осим тога, истовремена употреба | |
| | | инхибиторе | комбинације | |
| | | | | |
| | | циклооксигеназе-2 | валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид | |
| | | (CОX-2 | и љекова НСАИЛ групе може да доведе | |
| | | | до погоршања функције бубрега и | |
| | | инхибиторе), | пораста концентрације калијума у | |
| | | | серуму. Због тога се препоручује | |
| | | ацетилсалицилну | праћење функције бубрега на почетку | |
| | | киселину (>3 | терапије, као и одговарајућа | |
| | | g/дан), и | хидратација пацијента. | |
| | | неселективне | | |
| | | НСАИЛ | | |
| +-------------------------------------+-------------------+--------------------------------------+ |
| | Валсартан | Инхибитори | Резултати истраживања у in vitro | |
| | | транспортера | условима са ткивом хумане јетре | |
| | | | указују да је валсартан супстрат | |
| | | преузимања | транспортера хепатичког преузимања | |
| | | | ОАТP1B1 и хепатичког ефлуксног | |
| | | (рифампицин, | транспортера МRP2. | |
| | | циклоспорин) | | |
| | | | Истовремена примјена инхибитора | |
| | | или ефлуксног | транспортера преузимања (рифампицин, | |
| | | | циклоспорин) или ефлуксног | |
| | | транспортера | транспортера (ритонавир) може да | |
| | | (ритонавир) | повећа системску изложеност | |
| | | | валсартану. | |
| +-------------------------------------+-------------------+--------------------------------------+ |
| | Хидрохлортиазид | Алкохол, | Истовремена примјена тиазидних | |
| | | барбитурати или | диуретика са супстанцама које такође | |
| | | | имају дејство на снижавање крвног | |
| | | наркотици | притиска (нпр. смањењем активности | |
| | | | симпатичког централног нервног | |
| | | | система или директном | |
| | | | вазодилатацијом) може да појача | |
| | | | ортостатску хипотензију. | |
| +-------------------------------------+-------------------+--------------------------------------+ |
| | | Aмантадин | Тиазиди, укључујући хидрохлортиазид, | |
| | | | могу да повећају ризик од појаве | |
| | | | нежељених реакција изазваних | |
| | | | амантадином. | |
| +-------------------------------------+-------------------+--------------------------------------+ |
| | | Антихолинергички | Биорасположивост тиазидних диуретика | |
| | | и други | може бити повећана антихолинергичним | |
| | | | љековима (нпр. атропин, бипериден), | |
| | | љекови који утичу | вјероватно усљед смањења | |
| | | на | гастроинтестиналног мотилитета и | |
| | | | брзине пражњења желуца. Насупрот | |
| | | мотилитет желуца | томе, очекује се да прокинетичке | |
| | | | супстанце као што је цисаприд могу | |
| | | | да смање биорасположивост тиазидних | |
| | | | диуретика. | |
| +-------------------------------------+-------------------+--------------------------------------+ |
| | | Антидијабетици | Тиазиди могу да измјене толеранцију | |
| | | (нпр. | на глукозу. Можда ће бити неопходно | |
| | | | прилагођавање дозе антидијабетика. | |
| | | инсулин и орални | | |
| | | | | |
| | | антидијабетички | | |
| | | љекови) | | |
| +-------------------------------------+-------------------+--------------------------------------+ |
| | | Метформин | Метформин треба опрезно користити | |
| | | | због ризика од лактатне ацидозе | |
| | | | индуковане могућом функционалном | |
| | | | инсуфицијенцијом бубрега повезаном | |
| | | | са хидрохлортиазидом. | |
| +-------------------------------------+-------------------+--------------------------------------+ |
| | | Бета блокатори и | Истовремена примјена тиазидних | |
| | | | диуретика, укључујући | |
| | | диазоксид | хидрохлортиазид, са бета блокаторима | |
| | | | може да повећа ризик од | |
| | | | хипергликемије. Тиазидни диуретици, | |
| | | | укључујући хидрохлортиазид, могу да | |
| | | | појачају хипергликемијско дејство | |
| | | | диазоксида. | |
| +-------------------------------------+-------------------+--------------------------------------+ |
| | | Циклоспорин | Истовремена терапија циклоспорином | |
| | | | може да повећа ризик од | |
| | | | хиперурикемије и компликације типа | |
| | | | гихта. | |
| +-------------------------------------+-------------------+--------------------------------------+ |
| | | Цитотоксични | Тиазиди, укључујући хидрохлортиазид, | |
| | | љекови | могу да смање реналну екскрецију | |
| | | | цитотоксичних љекова (нпр. | |
| | | | циклофосфамид, метотрексат) и да | |
| | | | појачају њихово мијелосупресивно | |
| | | | дејство. | |
| +-------------------------------------+-------------------+--------------------------------------+ |
| | | Гликозиди | Хипокалијемија или хипомагнезијемија | |
| | | дигиталиса | изазване тиазидом могу да се јаве | |
| | | | као нежељено дејство које доприноси | |
| | | | настанку срчаних аритмија изазваних | |
| | | | дигиталисом. | |
| +-------------------------------------+-------------------+--------------------------------------+ |
| | | Контрастна | У случају дехидратације изазване | |
| | | средства на бази | диуретицима постоји повећан ризик од | |
| | | јода | акутне инсуфицијенције бубрега, | |
| | | | нарочито уз високе дозе средстава на | |
| | | | бази јода. Прије њихове примјене | |
| | | | треба рехидрирати пацијенте. | |
| +-------------------------------------+-------------------+--------------------------------------+ |
| | | Јоноизмјењивачке | Ресорпција тиазидних диуретика, | |
| | | смоле | укључујући хидрохлортиазид, смањује | |
| | | | се у присуству холестирамина или | |
| | | | холестипола. То може да доведе до | |
| | | | дејства тиазидних диуретика које је | |
| | | | испод терапијских. | |
| | | | | |
| | | | Међутим, поступним дозирањем | |
| | | | хидрохлортиазида и смоле, на | |
| | | | примјер, када се хидрохлортиазид | |
| | | | примјени најмање 4 сата прије или | |
| | | | 4-6 сати након примјене смола, | |
| | | | могуће је свести интеракцију на | |
| | | | најмању могућу мјеру. | |
| +-------------------------------------+-------------------+--------------------------------------+ |
| | | Љекови који утичу | Хипокалијемичко дејство | |
| | | на | хидрохлортиазида може бити појачано | |
| | | | истовременом примјеном калиуретичких | |
| | | концентрацију | диуретика, кортикостероида, | |
| | | калијума | лаксатива, адренокортикотропина | |
| | | | (АCTH), амфотерицина, | |
| | | у серуму | карбеноксолона, пенициллина G и | |
| | | | деривата салицилне киселине или | |
| | | | антиаритмика. Ако ови љекови морају | |
| | | | да се пропишу са комбинацијом | |
| | | | валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид, | |
| | | | савјетује се праћење концентрације | |
| | | | калијума у плазми. | |
| +-------------------------------------+-------------------+--------------------------------------+ |
| | | Љекови који утичу | Хипонатријемијско дејство диуретика | |
| | | на | може бити појачано истовременом | |
| | | | примјеном љекова као што су | |
| | | концентрацију | антидепресиви, антипсихотици, | |
| | | натријума | антиепилептици и сл. | |
| | | | | |
| | | у серуму | Посебна пажња се мора обратити код | |
| | | | дуготрајне примјене ових љекова. | |
| +-------------------------------------+-------------------+--------------------------------------+ |
| | | Љекови који могу | Због ризика од хипокалијемије, | |
| | | да изазову | хидрохлортиазид треба опрезно | |
| | | torsades de | примјењивати када се користи са | |
| | | | медицинским производима који могу да | |
| | | pointes | изазову torsades de pointes, | |
| | | | нарочито антиаритмицима класе Iа и | |
| | | | антиаритмицима класе III и неким | |
| | | | антипсихотицима. | |
| +-------------------------------------+-------------------+--------------------------------------+ |
| | | Љекови који се | Прилагођавање дозе урикозуричних | |
| | | користе у | љекова може да буде неопходно зато | |
| | | терапији гихта | што хидрохлортиазид може да повећа | |
| | | | ниво мокраћне киселине у серуму. | |
| | | (пробенецид, | Може бити неопходно повећавање дозе | |
| | | сулфинпиразон и | пробенецида или сулфинпиразона. | |
| | | | | |
| | | алопуринол) | Истовремена примјена тиазидних | |
| | | | диуретика, укључујући | |
| | | | хидрохлортиазид, може да повећа | |
| | | | инциденцу реакција преосјетљивости | |
| | | | на алопуринол. | |
| +-------------------------------------+-------------------+--------------------------------------+ |
| | | Метилдопа | У изолованим случајевима забиљежена | |
| | | | је хемолитичка анемија која се | |
| | | | јављала са истовременом употребом | |
| | | | хидрохлортиазида и метилдопе. | |
| +-------------------------------------+-------------------+--------------------------------------+ |
| | | Недеполаризујући | Тиазиди, укључујући хидрохлортиазид, | |
| | | | појачавају дејство деривата | |
| | | релаксанси | кураре-а. | |
| | | скелетних | | |
| | | | | |
| | | мишића (нпр. | | |
| | | тубокурарин) | | |
| +-------------------------------------+-------------------+--------------------------------------+ |
| | | Остали | Тиазиди појачавају антихипертензивно | |
| | | антихипертензивни | дејство других антихипертензивних | |
| | | | љекова (нпр. гванетидин, метилдопа, | |
| | | љекови | бета блокатори, вазодилататори, | |
| | | | блокатори калцијумских канала, АCE | |
| | | | инхибитори, љекови АRBs групе и | |
| | | | директни инхибитори ренина [DRI]). | |
| +-------------------------------------+-------------------+--------------------------------------+ |
| | | Пресорни амини | Хидрохлортиазид може да умањи | |
| | | (нпр. | одговор на пресорне амине као што је | |
| | | норадреналин, | норадреналин. Клинички значај овог | |
| | | адреналин) | дејства није сигуран и није довољан | |
| | | | да искључи њихову примјену. | |
| +-------------------------------------+-------------------+--------------------------------------+ |
| | | Витамин Д и соли | Примјена тиазидних диуретика, | |
| | | | укључујући хидрохлортиазид, са | |
| | | калцијума | витамином Д или са солима калцијума | |
| | | | може да појача повећање | |
| | | | концентрације калцијума у серуму. | |
| | | | Истовремена примјена диуретика | |
| | | | тиазидног типа може да доведе до | |
| | | | хиперкалцемије код пацијената са | |
| | | | предиспозицијом за хиперкалцијемију | |
| | | | (нпр. хиперпаратироидизам, | |
| | | | малигнитет или стања посредована | |
| | | | витамином Д) повећањем тубуларне | |
| | | | реапсорпције калцијума. | |
| +-------------------------------------+-------------------+--------------------------------------+ |
| |
| Двострука блокада RAAS-а блокаторима рецептора ангиотензина, ACE инхибиторима или алискиреном |
| |
| Подаци из клиничких истраживања показују да је двострука блокада система ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS) настала усљед |
| комбиноване примјене АCE инхибитора, блокатора рецептора ангиотензина или алискирена повезана са већом учесталошћу нежељених догађаја |
| као што су хипотензија, хиперкалемија и смањена функција бубрега (укључујући и акутну инсуфицијенцију бубрега) у поређењу са |
| примјеном само једног агенса који дјелује на RAAS (погледати дијелове 4.3, 4.4 и 5.1). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Плодност, трудноћа и дојење |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Трудноћа |
| |
| Амлодипин |
| |
| Безбједност примјене амлодипина током трудноће код људи није утврђена. У истраживањима на животињама примијећена је репродуктивна |
| токсичност при великим дозама (погледати дио 5.3). Употреба у трудноћи се препоручује само кад нема безбједније алтернативе и када |
| само обољење носи већи ризик за мајку и фетус. |
| |
| Валсартан |
| |
| Не препоручује се употреба блокатора рецептора ангиотензина II (ARВs) током првог триместра трудноће (погледати дио 4.4). Употреба |
| љекова АRВs групе је контраиндикована током другог и трећег триместра трудноће (погледати дијелове 4.3 и 4.4). |
| |
| Епидемиолошки докази везани за ризик од тератогености након излагања ACE инхибиторима током првог триместра трудноће нијесу били |
| одлучујући; међутим, не може се искључити мало повећање ризика. Иако не постоје контролисани епидемиолошки подаци о ризику са |
| блокаторима рецептора ангиотензина II (АRВs), може постојати сличан ризик са овом врстом љекова. Осим ако се не сматра да је наставак |
| терапије љековима АRBs групе неопходан, пацијенткиње које планирају трудноћу треба пребацити на алтерантивне антихипертензивне |
| терапије, које имају утврђен безбједносни профил за употребу током трудноће. Када се дијагностикује трудноћа, лијечење љековима АRBs |
| групе треба одмах прекинути, и, уколико је могуће, треба отпочети алтернативну терапију. |
| |
| Познато је да су токсична дејства на фетус (ослабљена функција бубрега, олигохидрамнионе, успорена осификација лобање) и на |
| новорођенчад (бубрежна инсуфицијенција, хипотензија, хиперкалемија) резултат изложености терапији љековима АRВs групе у другом и |
| трећем триместру трудноће (погледати дио 5.3). |
| |
| Ако је до изложености љекова АRВs групе дошло од другог триместра трудноће, реналну функцију и окоштавање лобање треба провјерити |
| ултразвуком. |
| |
| Одојчад чије су мајке узимале љекове АRВs групе треба пажљиво пратити због могућег развоја хипотензије (погледати дијелове 4.3 и |
| 4.4). |
| |
| Хидрохлортиазид |
| |
| Искуства са хидрохлортиазидом током трудноће су ограничена, нарочито у периоду првог триместра. Студије на животињама нијесу пружиле |
| довољно података. |
| |
| Хидрохлортиазид пролази кроз плаценту. На основу фармаколошког механизма дејства хидрохлортиазида, његова употреба током другог и |
| трећег триместра трудноће може да угрози фето-плаценталну перфузију и може да проузрокује дејства на фетус и новорођенче као што су |
| иктерус, поремећај равнотеже електролита и тромбоцитопенија. |
| |
| Валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид |
| |
| Нема искустава са примјеном лијека Flirkano код трудница. На основу постојећих података са појединачним састојцима, примјена лијека |
| Flirkano се не препоручује током првог триместра и контраиндикована је током другог и трећег триместра трудноће (погледати дијелове |
| 4.3 и 4.4). |
| |
| Дојење |
| |
| Амлодипин се излучује у мајчино млијеко. Удио дозе коју добије одојче у односу на дозу коју прими мајка се процјењује са |
| интерквартилним распоном на 3–7%, а максимално 15%. Дејство амлодипина на одојчад није познато. Нијесу доступне информације о |
| примјени валсартана и/или амлодипина током дојења. Хидрохлортиазид се излучује у мајчино млијеко у малим количинама. Тиазиди у |
| великим дозама проузрокују интензивну диурезу, што може инхибирати стварање млијека. Не препоручује се узимање лијека Flirkano за |
| вријеме дојења. Уколико се лијек Flirkano ипак узима током дојења, доза треба да буде најмања могућа. За вријеме дојења треба |
| користити алтернативне терапије са утврђеним безбједносним профилом, посебно када се доји новорођенче или пријевремено рођена беба. |
| |
| Плодност |
| |
| Нема клиничких истраживања везаних за фертилитет са лијеком Flirkano. |
| |
| Валсартан |
| |
| Валсартан није имао нежељена дејства на репродуктивни учинак код мужјака и женки пацова при оралним дозама и до 200 mg/kg/дневно. Ова |
| доза је 6 пута већа од максималне препоручене дозе код људи изражене у mg/m² (у израчунавању је кориштена претпоставка да је орална |
| доза 320 mg/дневно и да је тјелесна маса пацијента 60 kg). |
| |
| Амлодипин |
| |
| Забиљежене су реверзибилне биохемијске промјене у глави сперматозоида код неких пацијената који су лијечени блокаторима калцијумских |
| канала. Нема довољно клиничких података када је у питању потенцијално дејство амлодипина на фертилитет. У једном истраживању са |
| пацовима забиљежена су нежељена дејства на фертилитиет код мужјака (погледати дио 5.3). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Пацијенти који узимају лијек Flirkano и управљају возилима или рукују машинама морају да имају у виду да се повремено могу јавити |
| вртоглавица или малаксалост. |
| |
| Амлодипин може да има благ или умјерен утицај на способност управљања возилима и руковања машинама. Ако се код пацијената који |
| узимају лијек Flirkano појаве вртоглавица, главобоља, замор или мучнина, способност реаговања може бити умањена. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Нежељена дејства |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Безбједносни профил лијека Flirkano представљен у наставку заснован је на клиничким истраживањима извршеним са комбинацијом |
| валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид и познатим безбједносним профилима појединачних компоненти: aмлодипина, валсартана и |
| хидрохлортиазида. |
| |
| Сажетак безбједносног профила |
| |
| Безбједност валсартан/амлодипин/хидрохлортиазида је процијењивана при максималној дози од 320 mg +10 mg +25 mg у једном краткотрајном |
| (8 недјеља) контролисаном клиничком испитивању на 2271 пацијенту, од којих је 582 добијало валсартан у комбинацији са амлодипином и |
| хидрохлортиазидом. Нежељене реакције су обично биле благе и пролазне по природи и само ријетко су доводиле до прекида терапије. У |
| овом активно контролисаном клиничком испитивању најчешћи разлози који су доводили до прекида терапије комбинацијом |
| валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид били су вртоглавица и хипотензија (0.7%). |
| |
| У контролисаном клиничком испитивању које је трајало 8 недјеља нијесу забиљежене значајне нове нити неочекиване нежељене реакције са |
| троструком терапијом у поређењу са познатим нежељеним дејствима монотерапије или терапије са двије компоненте. |
| |
| У контролисаном клиничком испитивању које је трајало 8 недјеља, примијећене промјене у лабораторијским параметрима са комбинацијом |
| валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид биле су мале и у складу са фармаколошким механизмом дјеловања појединачних компоненти. Присуство |
| валсартана у тројној комбинацији умањило је хипокалијемијско дјеловање хидрохлортиазида. |
| |
| Табеларни приказ нежељених дејстава |
| |
| Сљедећа нежељена дејства, наведена према МеdDRA класификацији према системима органа и учесталости, односе се на лијек Flirkano и |
| појединачно на амлодипин, валсартан и хидрохлортиазид. |
| |
| Веома често (≥ 1/10), често (≥ 1/100 до < 1/10), повремено (≥ 1/1000 до < 1/100), ријетко (≥ 1/10000 до < 1/1000), веома ријетко (< |
| 1/10000), непознато (не може се процијенити на основу доступних података). |
| |
| +--------------------+--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | MedDRA | Нежељена дејства | Учесталост | | | | |
| | класификација по | | | | | | |
| | системима органа | | | | | | |
| | | +-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | | Валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид | Aмлодипин | Валсартан | Хидрохлортиазид | |
| | | | фиксна комбинација љекова | | | | |
| +:===================+:===================+:====================================+:==========+:==========+:================+ |
| | Неоплазме – | немеланомски | -- | -- | -- | непознато | |
| | | карцином | | | | | |
| | бенигне, | | | | | | |
| | | коже | | | | | |
| | малигне и | (базоцелуларни | | | | | |
| | | | | | | | |
| | неодређене | карцином и | | | | | |
| | | планоцелуларни | | | | | |
| | (укључујући | | | | | | |
| | | карцином) | | | | | |
| | цисте и | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | полипе) | | | | | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | Поремећаји | агранулоцитоза, | -- | -- | -- | веома ријетко | |
| | | инсуфицијенција | | | | | |
| | крви и | коштане сржи | | | | | |
| | | | | | | | |
| | лимфног | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | система | | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | смањене | -- | -- | непознато | -- | |
| | | вриједности | | | | | |
| | | хемоглобина и | | | | | |
| | | хематокрита | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | хемолитичка | -- | -- | -- | веома ријетко | |
| | | анемија | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | леукопенија | -- | веома | -- | веома ријетко | |
| | | | | ријетко | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | Неутропенија | -- | -- | непознато | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | тромпоцитопенија, | -- | веома | непознато | ријетко | |
| | | некада са пурпуром | | ријетко | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | апластична анемија | -- | -- | -- | непознато | |
| +--------------------+--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | Поремећаји имуног | преосјетљивост | -- | веома | непознато | веома ријетко | |
| | система | | | ријетко | | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | Поремећаји | анорексија | повремено | -- | -- | -- | |
| | метаболизма и | | | | | | |
| | исхране | | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | хипрекалцијемија | повремено | -- | -- | ријетко | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | хипергликемија | -- | веома | -- | ријетко | |
| | | | | ријетко | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | хипрелипидемија | повремено | -- | -- | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | хиперурикемија | повремено | -- | -- | често | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | хипохлоремијска | -- | -- | -- | веома ријетко | |
| | | алкалоза | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | Хипокалијемија | често | -- | -- | веома често | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | хипомагнезијемија | -- | -- | -- | често | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | хипонатријемија | повремено | -- | -- | често | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | погоршања | -- | -- | -- | ријетко | |
| | | метаболичког стања | | | | | |
| | | дијабетичара | | | | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | Психијатријски | депресија | -- | повремено | -- | ријетко | |
| | поремећаји | | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | несаница / | повремено | повремено | -- | ријетко | |
| | | поремећаји | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | спавања | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | промјене | -- | повремено | -- | -- | |
| | | расположења | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | збуњеност | -- | ријетко | -- | -- | |
| +--------------------+--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | Поремећаји нервног | поремећај | повремено | -- | -- | -- | |
| | система | координације | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | вртоглавица | често | често | -- | ријетко | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | постурална | повремено | -- | -- | -- | |
| | | вртоглавица, | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | вртоглавица при | | | | | |
| | | напору | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | дисгеузија | повремено | повремено | -- | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | екстрапирамидални | -- | непознато | -- | -- | |
| | | синдром | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | главобоља | често | често | -- | ријетко | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | хипертонија | -- | веома | -- | -- | |
| | | | | ријетко | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | летаргија | повремено | -- | -- | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | парестезија | повремено | повремено | -- | ријетко | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | периферна | повремено | веома | -- | -- | |
| | | неуропатија, | | ријетко | | | |
| | | | | | | | |
| | | неуропатија | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | поспаност | повремено | често | -- | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | синкопа | повремено | повремено | -- | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | тремор | -- | повремено | -- | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | хипоестезија | -- | повремено | -- | -- | |
| +--------------------+--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | Поремећаји ока | акутни глауком | -- | -- | -- | непознато | |
| | | затвореног угла | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | поремећај вида | -- | повремено | -- | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | оштећење вида | повремено | повремено | -- | ријетко | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | хороидална ефузија | -- | -- | -- | непознато | |
| +--------------------+--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | Поремећаји уха и | тинитус | -- | повремено | -- | -- | |
| | лабиринта | | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | вертиго | повремено | -- | повремено | -- | |
| +--------------------+--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | Кардиолошки | палпитације | -- | често | -- | -- | |
| | поремећаји | | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | тахикардија | повремено | -- | -- | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | аритмије | -- | веома | -- | ријетко | |
| | | (укључујући | | ријетко | | | |
| | | | | | | | |
| | | брадикардију, | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | вентрикуларну | | | | | |
| | | тахикардију и | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | атријалну | | | | | |
| | | фибрилацију) | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | инфаркт миокарда | -- | веома | -- | -- | |
| | | | | ријетко | | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | Васкуларни | налети руменила | -- | често | -- | -- | |
| | поремећаји | | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | хипотензија | често | повремено | -- | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | ортостатска | повремено | -- | -- | често | |
| | | хипотензија | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | флебитис, | повремено | -- | -- | -- | |
| | | тромбофлебитис | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | васкулитис | -- | веома | непознато | -- | |
| | | | | ријетко | | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | Респираторни, | кашаљ | повремено | веома | повремено | -- | |
| | | | | ријетко | | | |
| | торакални и | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | медијастинал | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | ни | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | поремећаји | | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | диспнеа | повремено | повремено | -- | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | синдром акутног | -- | -- | -- | веома ријетко | |
| | | респираторног | | | | | |
| | | дистреса (ADRS) | | | | | |
| | | (погледати дио | | | | | |
| | | 4.4), респираторни | | | | | |
| | | дистрес, плућни | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | едем, пнеумонитис | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | ринитис | -- | повремено | -- | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | иритација грла | повремено | -- | -- | -- | |
| +--------------------+--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | Гастроинтестинални | нелагодност у | повремено | често | повремено | ријетко | |
| | поремећаји | абдомену, | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | бол у горњем | | | | | |
| | | абдомену | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | непријатан задах | повремено | -- | -- | -- | |
| | | из уста | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | промјене везане за | -- | повремено | -- | -- | |
| | | пражњење цријева | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | констипација | -- | -- | -- | ријетко | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | смањен апетит | -- | -- | -- | често | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | дијареја | повремено | повремено | -- | ријетко | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | сува уста | повремено | повремено | -- | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | диспепсија | често | повремено | -- | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | гастритис | -- | веома | -- | -- | |
| | | | | ријетко | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | хиперплазија десни | -- | веома | -- | -- | |
| | | | | ријетко | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | мучнина | повремено | често | -- | често | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | панкреатитис | -- | веома | -- | веома ријетко | |
| | | | | ријетко | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | повраћање | повремено | повремено | -- | често | |
| +--------------------+--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | Хепатобилијани | измијењене | -- | веома | непознато | -- | |
| | поремећаји | вриједности | | ријетко** | | | |
| | | | | | | | |
| | | тестова функције | | | | | |
| | | јетре, | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | укључујући | | | | | |
| | | повећане | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | вриједности | | | | | |
| | | билирубина у крви | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | хепатитис | -- | веома | -- | -- | |
| | | | | ријетко | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | интрахепатичка | -- | веома | -- | ријетко | |
| | | холестаза, | | ријетко | | | |
| | | | | | | | |
| | | жутица | | | | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | Поремећаји | алопеција | -- | повремено | -- | -- | |
| | | | | | | | |
| | коже и | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | поткожног | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | ткива | | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | ангиоедем | -- | веома | непознато | -- | |
| | | | | ријетко | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | булозни дерматитис | -- | -- | непознато | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | реакције сличне | -- | -- | -- | веома ријетко | |
| | | кожном | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | лупусу | | | | | |
| | | еритематозусу, | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | реактивирање | | | | | |
| | | кожног | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | лупуса | | | | | |
| | | еритематозуса | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | мултиформни еритем | -- | веома | -- | непознато | |
| | | | | ријетко | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | егзантем | -- | повремено | -- | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | хиперхидроза | повремено | повремено | -- | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | фотосензитивна | -- | веома | -- | ријетко | |
| | | реакција* | | ријетко | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | пруритус | повремено | повремено | непознато | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | пурпура | -- | повремено | -- | ријетко | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | осип | -- | повремено | непознато | често | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | промјена боје коже | -- | повремено | -- | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | уртикарија и други | -- | веома | -- | често | |
| | | облици осипа | | ријетко | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | некротизирајући | -- | непознато | -- | веома ријетко | |
| | | васкулитис и | | | | | |
| | | токсична | | | | | |
| | | епидермална | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | некролиза | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | ексфолијативни | -- | веома | -- | -- | |
| | | дерматитис | | ријетко | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | Stevens-Johnson-ов | -- | веома | -- | -- | |
| | | синдром | | ријетко | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | Quincke-ов едем | -- | веома | -- | -- | |
| | | | | ријетко | | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | Поремећаји | артралгија | -- | повремено | -- | -- | |
| | | | | | | | |
| | мишићно-коштаног | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | система и | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | везивног | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | ткива | | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | бол у леђима | повремено | повремено | -- | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | отицање зглобова | повремено | -- | -- | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | мишићни спазам | повремено | повремено | -- | непознато | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | слабост мишића | повремено | -- | -- | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | мијалгија | повремено | повремено | непознато | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | бол у | повремено | -- | -- | -- | |
| | | екстремитетима | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | отоци чланака | -- | често | -- | -- | |
| +--------------------+--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | Поремећаји | повишене | повремено | -- | непознато | -- | |
| | | вриједности | | | | | |
| | бубрега и | креатинина у крви | | | | | |
| | | | | | | | |
| | уринарног | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | система | | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | поремећај мокрења | -- | повремено | -- | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | ноћно мокрење | -- | повремено | -- | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | полакиурија | често | повремено | -- | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | поремећај функције | -- | -- | -- | непознато | |
| | | бубрега | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | акутна | повремено | -- | -- | непознато | |
| | | инсуфицијенција | | | | | |
| | | бубрега | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | инсуфицијенција и | -- | -- | непознато | ријетко | |
| | | оштећење бубрега | | | | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | Поремећаји | импотенција | повремено | повремено | -- | често | |
| | | | | | | | |
| | репродуктивног | | | | | | |
| | система и дојки | | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | гинекомастија | -- | повремено | -- | -- | |
| +--------------------+--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | Општи | абазија, поремећај | повремено | -- | -- | -- | |
| | | хода | | | | | |
| | поремећаји и | | | | | | |
| | реакције на мјесту | | | | | | |
| | примјене | | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | астенија | повремено | повремено | -- | непознато | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | нелагодност, | повремено | повремено | -- | -- | |
| | | малаксалост | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | умор | често | често | повремено | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | бол у грудима који | повремено | повремено | -- | -- | |
| | | није срчаног | | | | | |
| | | поријекла | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | едем | често | често | -- | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | бол | -- | повремено | -- | -- | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | пирексија | -- | -- | -- | непознато | |
| +--------------------+--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | Испитивања | повећање | -- | -- | -- | веома често | |
| | | вриједности липида | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | повећање | повремено | -- | -- | -- | |
| | | вриједности азота | | | | | |
| | | из урее у крви | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | повећање | повремено | -- | -- | -- | |
| | | вриједности | | | | | |
| | | мокраћне киселине | | | | | |
| | | у крви | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | гликозурија | -- | -- | -- | ријетко | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | смањена | повремено | -- | -- | -- | |
| | | концентрација | | | | | |
| | | калијума у крви | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | повећана | -- | -- | непознато | -- | |
| | | концетрација | | | | | |
| | | калијума у крви | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | повећање тјелесне | повремено | повремено | -- | -- | |
| | | масе | | | | | |
| | +--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| | | смањење тјелесне | -- | повремено | -- | -- | |
| | | масе | | | | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------------------------+-----------+-----------+-----------------+ |
| |
| *Погледати дио 4.4 Фотосензитивност |
| |
| **Углавном удружено са холестазом |
| |
| Опис одабраних нежељених дејстава |
| |
| Немеланомски карцином коже: На основу доступних података из епидемиолошких студија, између хидрохлортиазида и немеланомског карцинома |
| коже (NMSC) примијећена је повезаност зависна од кумулативне дозе (такође погледати дијелове 4.4 и 5.1). |
| |
| Пријављивање сумњи на нежељена дејства |
| |
| Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе за лијек је од великог значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа |
| корист/ризик примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и |
| медицинска средства (CInMED): |
| |
| Институт за љекове и медицинска средства |
| |
| Одјељење за фармаковигиланцу |
| |
| Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица |
| |
| тел: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| фаx:+382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.cinmed.mе |
| |
| nezeljenadejstva@cinmed.mе |
| |
| путем ИС здравствене заштите |
| |
| QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека: |
| |
| [] |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Предозирање |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Симптоми |
| |
| Нема искустава са предозирањем лијеком Flirkano. Главни симптом предозирања валсартаном може бити изражена хипотензија са |
| вртоглавицом. Предозирање амлодипином може да доведе до прекомјерне периферне вазодилатације и, могуће, рефлексне тахикардије. |
| Забиљежена је и изражена и потенцијално продужена системска хипотензија до шока, укључујући и шок са смртним исходом. |
| |
| Терапија |
| |
| Валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид |
| |
| Клинички значајна хипотензија усљед предозирања лијеком Flirkano захтијева активну кардиоваскуларну подршку, укључујући често праћење |
| срчане и респираторне функције, подизање екстремитета и обраћање пажње на запремину течности у циркулацији и излучивање урина. |
| Вазоконстриктор може да помогне у враћању васкуларног тонуса и крвног притиска, под условом да нема контраиндикација за његову |
| примјену. |
| |
| Интравенски калцијум глуконат може да буде користан у поништавању дејства на блокирање калцијумских канала. |
| |
| Амлодипин |
| |
| Ако је до узимања лијека дошло недавно, може се размотрити изазивање повраћања или испирање желуца. Примјена активног угља код |
| здравих непосредно након или до два сата након узимања амлодипина имала је као резултат значајно смањење ресорпције амлодипина. |
| |
| Није вјероватно да амлодипин може да се уклони хемодијализом. |
| |
| Валсартан |
| |
| Није вјероватно да валсартан може да се уклони хемодијализом. |
| |
| Хидрохлортиазид |
| |
| Предозирање хидрохлортиазидом повезано је са смањењем концентрације електролита (хипокалемија, хипохлоремија) и хиповолемијом до |
| којих долази усљед прекомјерне диурезе. Најчешћи знаци и симптоми предозирања су мучнина и поспаност. Хипокалемија може да доведе до |
| мишићних спазама и/или наглашене аритмије повезане са истовременом примјеном гликозида дигиталиса или одређеним антиаритмицима. |
| |
| Степен до ког се хидрохлортиазид уклања хемодијализом још увијек није установљен. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Фармакодинамски подаци |
+---------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Фармакотерапијска група: | Љекови који дјелују на ренин-ангиотензин |
| | систем, блокатори рецептора ангиотензина II |
| | (ARBs), остале комбинације |
+-------------------------------------------+-------------------------------------------+-----------------------------------------------+
| АТЦ код: | C09DX01 |
+-------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Механизам дејства |
| |
| Лијек Flirkano представља комбинацију три антихипертензивне компоненте са комплементарним механизмима за контролу крвног притиска код |
| пацијената са есенцијалном хипертензијом: амлодипин припада групи антагониста калцијума, валсартан припада блокаторима рецептора |
| ангиотензина II, а хидрохлортиазид спада у групу тиазидних диуретика. Комбинација ове три супстанце има адитивно антихипертензивно |
| дејство. |
| |
| Валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид |
| |
| Клиничка ефикасност и безбједност |
| |
| Комбинација валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид испитивана је у двоструко слијепој, активно контролисаној студији са хипертензивним |
| пацијентима. Укупно 2271 пацијент са умјереном до тешком хипертензијом (просјечан почетни систолни/дијастолни крвни притисак био је |
| 170/107 mmHg) користио је терапију комбинацијом валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид 320 mg+10 mg+25 mg, валсартан/хидрохлортиазид 320 |
| mg+25 mg, амлодипин/валсартан 10 mg+320 mg или хидрохлортиазид/амлодипин 25 mg+10 mg. На почетку испитивања пацијентима су биле |
| прописане мање дозе од њихове терапијске комбинације и титрирани су до пуне терапијске дозе до 2. недјеље. |
| |
| У 8. недјељи просјечно смањење систолног/дијастолног крвног притиска било је 39.7/24.7 mmHg са |
| |
| комбинацијом валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид 32.0/19.7 mmHg са комбинацијом валсартан/хидрохлортиазид, 33.5/21.5 mmHg са |
| комбинацијом амлодипин/валсартан и 31.5/19.5 mmHg са комбинацијом амлодипин/хидрохлортиазид. Терапија тројном комбинацијом била је |
| статистички супериорнија од сваке од три остале двојне комбиноване терапије у смањењу и дијастолног и систолног крвног притиска. |
| Смањење систолног/дијастолног крвног притиска са комбинацијом валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид било је 7.6/5.0 mmHg веће него код |
| комбинације валсартан/хидрохлортиазид, 6.2/3.3 mmHg веће него код комбинације амлодипин/валсартан и 8.2/5.3 mmHg веће него код |
| комбинације амлодипин/хидрохлортиазид. Пуно дејство на снижење крвног притиска достигнуто је након 2 недјеље узимања максималне дозе |
| комбинације валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид. Статистички већи удио пацијената достигао је контролу крвног притиска (<140/90 mmHg) |
| са комбинацијом валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид (71%) у поређењу са сваком од три двојне комбиноване терапије (45-54%) |
| (p<0.0001). |
| |
| У подгрупи од 283 пацијента са фокусом на амбулантно праћење крвног притиска, клинички и статистички супериорно смањење систолног и |
| дијастолног крвног притиска током 24 сата било је забиљежено са тројном комбинацијом у поређењу са комбинацијама |
| валсартан/хидрохлортиазид, валсартан/амлодипин и хидрохлортиазид/амлодипин. |
| |
| Амлодипин |
| |
| Механизам дејства |
| |
| Амлодипин као састојак лијека Flirkano инхибира трансмембрански улазак јона калцијума у срчани мишић и васкуларни глатки мишић. |
| Механизам антихипертензивног дејства амлодипина настаје усљед директног опуштајућег ефекта на васкуларни глатки мишић чиме се смањује |
| периферни васкуларни отпор и крвни притисак. |
| |
| Фармакодинамски ефекти |
| |
| Експериментални подаци указују да се амлодипин везује и за дихидропиридинска и недихидропиридинска мјеста везивања. Процеси |
| контракције срчаног мишића и васкуларног глатког мишића зависе од кретања ванћелијских јона калцијума у ове ћелије преко специфичних |
| јонских канала. |
| |
| Након примјене терапијских доза код пацијената са хипертензијом, амлодипин изазива вазодилатацију која доводи до смањења крвног |
| притиска и у лежећем и у усправном положају. Ова смањења крвног притиска нијесу праћена значајним промјенама срчане фреквенце ни |
| концентрације катехоламина у плазми код хроничног дозирања. |
| |
| Концентрације лијека у плазми су у узајамној вези са дејством и код млађих и код старијих пацијената. |
| |
| Код хипертензивних пацијената са очуваном функцијом бубрега, терапијске дозе амлодипина доводе до смањења реналног васкуларног отпора |
| и повећања стопе гломеруларне филтрације и ефективног реналног протока плазме, без промјене у филтрационој фракцији или протеинурији. |
| |
| Као и са другим блокаторима калцијумских канала, хемодинамска мјерења функције срца у мировању и током физичког вјежбања (или ходања) |
| код пацијената са нормалном вентрикуларном функцијом лијечених амлодипином, уопштено су показала мало повећање срчаног индекса без |
| значајног утицаја на dP/dt нити на дијастолни притисак или волумен лијеве коморе. У хемодинамским студијама, примјена амлодипина није |
| била повезана са негативним инотропним дејством када је био примијењен у опсегу терапијских доза код животиња и људи који раније |
| нијесу добијали терапију, чак и када је примјењиван истовремено са бета блокаторима код људи. |
| |
| Амлодипин не мијења функцију синоатријалног чвора или атриовентрикуларну проводљивост код људи и животиња који раније нијесу добијали |
| терапију. У клиничким истраживањима у којима је амлодипин био примјењиван у комбинацији са бета блокаторима код пацијената који имају |
| или хипертензију или ангину, нијесу забиљежена нежељена дејства на електрокардиографске параметре. |
| |
| Амлодипин је истраживан код пацијената са хроничном стабилном ангином, вазоспастичном ангином и ангиографски потврђеном коронарном |
| артеријском болешћу. |
| |
| Клиничка ефикасност и безбједност |
| |
| Употреба код пацијената са хипертензијом |
| |
| Рандомизовано двоструко слијепо истраживање морбидитета/морталитета које је названо Студија антихипертензивне и терапије за снижавање |
| липида у превенцији срчаног удара (енгл. Antihypertensive and Lipid- Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)), |
| извршено је да би се упоредиле новије терапије љековима: амлодипин 2.5-10 mg/дан (блокатор калцијумских канала) или лизиноприл 10-40 |
| mg/дан (ACE инхибитор) као терапије прве линије у односу на тиазидне диуретике, хлорталидон 12.5-25 mg/дан код благе до умјерене |
| хипертензије. |
| |
| Укупно 33 357 хипертензивих пацијената старости од 55 година или старијих било је рандомизованао и праћено просјечно 4.9 година. |
| Пацијенти су имали најмање један додатни фактор ризика за коронарну болест срца, а ти фактори су обухватали: претходни инфаркт |
| миокарда или мождани удар (> 6 мјесеци прије укључивања у истраживање) или документацију о другој атеросклеротској кардиоваскуларној |
| болести (укупно 51.5%), дијабетес типа 2 (36.1%), HDL-холестерол < 35 mg/dl или < 0.906 mmol/l (11.6%), хипертрофију лијеве коморе |
| дијагностиковану електрокардиограмом или ехокардиографијом (20.9%), тренутни статус пушача (21.9%). |
| |
| Примарни параметар праћења исхода био је састављен од фаталне коронарне болести срца или нефаталног инфаркта миокарда. Није било |
| значајне разлике у примарном исходу између терапије засноване на амлодипину и оне засноване на хлорталидону: стопа ризика (енгл. risk |
| ratio, RR) 0.98 95% CI (0.90-1.07) p=0.65. Међу секундарним исходима, инциденца инсуфицијенције срца (саставни дио сложених |
| комбинованих кардиоваскуларних исхода) била је значајно већа у групи са амлодипином у поређењу са групом са хлорталидоном (10.2% |
| према 7.7%, RR 1.38, 95% CI [1.25-1.52] p<0.001). Међутим, није било значајних разлика у морталитету од свих узрока између терапије |
| засноване на амлодипину и оне засноване на хлорталидону: RR 0.96 95% CI [0.89-1.02] p=0.20. |
| |
| Валсартан |
| |
| Механизам дејства |
| |
| Валсартан узет орално је активан лијек, снажан и специфичан блокатор рецептора ангиотензина II. Он дјелује селективно на подтип |
| рецептора АТ1, који је одговоран за позната дејства ангиотензина II. |
| |
| Клиничка ефикасност и безбједност |
| |
| Примјена валсартана код пацијената са хипертензијом довела је до снижења крвног притиска без утицаја на вриједност пулса. |
| |
| Код већине пацијената, након примјене појединачне оралне дозе, почетак антихипертензивног дејства јавио се у року од 2 сата, а |
| максимално смањење крвног притиска достигнуто је у року 4–6 сати. Антихипертензивно дејство је присутно више од 24 сата након |
| примјене. Током поновљене примјене максимално смањење крвног притиска са било којом дозом обично се постиже у року 2–4 недјеље. |
| |
| Хидрохлортиазид |
| |
| Механизам дејства |
| |
| Мјесто дјеловања тиазидних диуретика је превасходно бубрежни дистални изувијани тубул. Показало се да постоји рецептор високог |
| афинитета у реналном кортексу, као примарно мјесто везивања, за дјеловање тиазидних диуретика и инхибицију транспорта NaCl у |
| дисталном изувијаном тубулу. Начин дјеловања тиазида је путем инхибиције Na⁺Cl⁻ котранспортера вјероватно компетицијом за мјесто |
| везивања Cl⁻, чиме се утиче на механизме реапсорпције електролита: директним повећањем екскреције натријума и хлорида у приближно |
| истој мјери, а индиректно, овим диуретским дејством смањују волумен плазме, са посљедичним повећањем активности ренина у плазми, |
| лучења алдостерона и губитка калијума путем урина те смањивањем калијума у серуму. |
| |
| Немеланомски карцином коже |
| |
| На основу доступних података из епидемиолошких студија, између хидрохлортиазида и немеланомског карцинома коже (NMSC) примијећена је |
| повезаност зависна од кумулативне дозе. Једна студија укључила је популацију која се састојала од 71 533 случаја базоцелуларног |
| карцинома (BCC) и 8 629 случајева планоцелуларног карцинома (SCC), упарених са 1 430 833, односно 172 462 контроле у популацији. |
| Велика употреба хидрохлоротиазида (≥50000 mg кумулативно) била је повезана са прилагођеним, ОR од 1.29 (95% CI: 1.23-1.35) за BCC и |
| 3.98 (95% CI: 3.68-4.31) за SCC. Примијећена је јасна повезаност одговора и кумулативне дозе и за BCC и за SCC. Друга студија |
| показала је могућу повезаност између карцинома усана (SCC) и излагања хидрохлоротиазиду: 633 случаја карцинома усана упарено је са 63 |
| 067 контрола у популацији, примјеном стратегије узорковања из ризичне групе (енгл. risk-set sampling). Показана је повезаност |
| одговора и кумулативне дозе са прилагођеним ОR 2.1 (95% CI: 1.7-2.6) са повећањем на ОR 3.9 (3.0-4.9) за велику употребу |
| хидрохлоротиазида (~25000 mg) и на ОR 7.7 (5.7-10.5) за највећу кумулативну дозу (~100000 mg) (такође погледати дио 4.4). |
| |
| Педијатријска популација |
| |
| Европска агенција за љекове изузела је од обавезе подношења резултата испитивања комбинације валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид у |
| свим подгрупама педијатријске популације за примарну хипертензију (за информације о примјени код педијатријских пацијената погледати |
| дио 4.2). |
| |
| Остало: двострука блокада система ренин-ангиотензин-алдостерон (RААS) |
| |
| У два велика рандомизована, контролисана истраживања – Глобално истраживање исхода сталне терапије телмисартаном самостално и у |
| комбинацији са рамиприлом (енгл. [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint - ONTARGET) и |
| Нефропатија код дијабетеса (енгл. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes – VA NEPHRON-D), истраживана је примјена комбинације |
| ACE инхибитора и блокатора рецептора ангиотензина II. |
| |
| ONTARGET је било истраживање спроведено код пацијената са кардиоваскуларним или цереброваскуларним обољењем у анамнези, или са |
| дијабетесом мелитусом типа 2 праћеним доказима о оштећењу циљног органа. VA NEPHRON-D је било истраживање са пацијентима са |
| дијабетесом мелитусом типа 2 и дијабетичком нефропатијом. |
| |
| Ова истраживања су показала да нема значајног корисног дејства на бубрежне и/или кардиоваскуларне исходе и морталитет, док је |
| забиљежен повећан ризик од хиперкалемије, акутног оштећења бубрега и/или хипотензије у поређењу са монотерапијом. С обзиром на њихова |
| слична фармакодинамска својства, ови резултати су релевантни и за друге ACE инхибиторе и блокаторе рецептора ангиотензина II. |
| |
| Због тога се АCE инхибитори и блокатори рецептора ангиотензина II не смију истовремено користити код пацијената са дијабетичком |
| нефропатијом (погледати дио 4.4). |
| |
| Истраживање алискирена код дијабетеса типа 2 коришћењем исхода за кардиоваскуларна и обољења бубрега (енгл. Aliskiren Trial in Type 2 |
| Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints - ALTITUDE) било је осмишљено да испита корисна дејства додавања алискирена |
| у стандардну терапију са АCE инхибитором или блокатором рецептора ангиотензина II код пацијената са дијабетесом мелитусом типа 2 и |
| хроничним обољењем бубрега, кардиоваскуларним обољењем или оба. Ово истраживање је прекинуто раније због повећаног ризика од |
| нежељених исхода. И кардиоваскуларна смрт и мождани удар су били чешћи у групи која је добијала алискирен у односу на групу која је |
| добијала плацебо, а озбиљни нежељени догађаји и нежељени догађаји од значаја (хиперкалемија, хипотензија и оштећење функције бубрега) |
| били су чешће забиљежени у групи са алискиреном него у групи са плацебом. |
| |
| 5.2. Фармакокинетички подаци |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Линеарност |
| |
| Валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид имају линеарну фармакокинетику. |
| |
| Валсартан/амлодипин/хидрохлоротиазид |
| |
| Након оралне примјене фиксне комбинације валсартан/амлодипин/хидрохлортиазида код здравих одраслих испитаника, максимална |
| концентрација амлодипина, валсартана и хидрохлортиазида у плазми достиже се за 6-8 сати, валсартана за 3 сата, а хидрохлортиазида за |
| 2 сата. Брзина и обим ресорпције амлодипина, валсартана, и хидрохлортиазида из фиксне комбинације |
| валсартан/амлодипин/хидрохлортиазида биле су исте као када су примјењиване у облику појединачних формулација. |
| |
| Амлодипин |
| |
| Ресорпција |
| |
| Након оралне примјене терапијских доза амлодипина самостално, максимална концентрација амлодипина у плазми достиже се за 6-12 сати. |
| Израчунато је да је апсолутна биорасположивост између 64% и 80%. На биорасположивост амлодипина не утиче унос хране. |
| |
| Дистрибуција |
| |
| Волумен дистрибуције амлодипина је приближно 21 l/kg. In vitro студије са амлодипином су показале да се приближно 97.5% лијека у |
| циркулацији везује за протеине плазме. |
| |
| Биотрансформација |
| |
| Амлодипин се највећим дијелом (приближно 90%) метаболише у јетри у неактивне метаболите. |
| |
| Елиминација |
| |
| Елиминација амлодипина из плазме је двофазна, са крајњим полувременом елиминације од око 30 до 50 сати. Концентрације постижу стање |
| равнотеже у плазми након непрекидне примјене током 7–8 дана. 10% непромијењеног амлодипина и 60% метаболита амлодипина излучује се |
| урином. |
| |
| Валсартан |
| |
| Ресорпција |
| |
| Након оралне примјене валсартана самостално, максимална концентрација валсартана у плазми постиже се за 2–4 сата. Просјечна апсолутна |
| биорасположивост је 23%. Храна смањује изложеност валсартану (како је показала вриједност ПИК) за око 40% и максималну концентрацију |
| у плазми (C_(max)) за око 50%, иако су од око 8 h након узимања лијека, концентрације валсартана у плазми сличне код пацијената који |
| лијек узимају са храном и оних који лијек узимају наташте. Ово смањење вриједности ПИК-а, међутим, не прати клинички значајно смањење |
| терапијског дејства, па се валсартан тако може давати уз оброк или независно од њега. |
| |
| Дистрибуција |
| |
| У стању равнотеже волумен дистрибуције валсартана након интравенске примјене је око 17 литара, што показује да се валсартан не |
| дистрибуира у ткива у великој мјери. Валсартан се у великој мјери везује за протеине из серума (94–97%), углавном за албумин. |
| |
| Биотрансформација |
| |
| Валсартан не подлеже у великој мјери биотрансформацији и само око 20% дозе се може наћи у облику |
| |
| метаболита. Хидроксилни метаболит је идентификован у плазми у малим концентрацијама (мање од 10% вриједности ПИК-а валсартана). Овај |
| метаболит је фармаколошки неактиван. |
| |
| Елиминација |
| |
| Валсартан показује мултиекспоненцијалну кинетику распадања (t½α <1 h и t½ß око 9 h). Он се примарно елиминише путем фецеса (око 83% |
| дозе) и урина (око 13% дозе), углавном у неизмијењеном облику. Након интравенске примјене клиренс у плазми валсартана је око 2 l/h, а |
| његов ренални клиренс је 0.62 l/h (приближно 30% од укупног клиренса). Полувријеме елиминације је 6 сати. |
| |
| Хидрохлортиазид |
| |
| Ресорпција |
| |
| Ресорпција хидрохлортиазида након оралног дозирања је веома брза (Тmax око 2 сата). Повећање средње вриједности ПИК-а је линеарно и |
| сразмјерно дози у терапијском опсегу. |
| |
| Дејство хране на ресорпцију хидрохлортиазида, ако постоји, има мали клинички значај. Апсолутна |
| |
| биорасположивост хидрохлортиазида је 70% након оралне примјене. |
| |
| Дистрибуција |
| |
| Евидентан волумен дистрибуције је 4-8 l/kg. Хидрохлортиазид у циркулацији се везује за протеине из серума (40-70%), углавном за |
| албумин. Хидрохлортиазид се акумулира у еритроцитима са концентрацијом која је приближно 3 пута већа од оне у плазми. |
| |
| Биотрансформација |
| |
| Хидрохлортиазид се претежно елиминише у неизмијењеном облику. |
| |
| Елиминација |
| |
| Хидрохлортиазид се елиминише из плазме са полувременом елиминације од просјечно 6 до 15 сати у терминалној елиминационој фази. Нема |
| промјене кинетике хидрохлортиазида при поновљеном узимању лијека, а акумулација је минимална када се узима једном дневно. Више од 95% |
| ресорбоване дозе излучује се у неизмијењеном облику урином. Бубрежни клиренс састоји се од пасивне филтрације и активне секреције у |
| реналним тубулама. |
| |
| Посебне популације |
| |
| Педијатријска популација (узраста испод 18 година) |
| |
| Нијесу доступни фармакокинетички подаци о примјени лијека у педијатријској популацији. |
| |
| Старији пацијенти (65 година и старији) |
| |
| Вријеме достизања максималне концентрације амлодипина у плазми било је слично код млађих и старијих пацијената. Код старијих |
| пацијената клиренс амлодипина има тенденцију опадања, што изазива повећање површине испод криве (ПИК) и полувремена елиминације. |
| Просјечни системски ПИК валсартана је 70% већи код старијих него код младих пацијената, зато је неопходан опрез када се повећава |
| доза. |
| |
| Системска изложеност валсартану је благо повишена код старијих особа у поређењу са млађим, али се показало да ово нема никакав |
| клинички значај. |
| |
| Ограничени подаци указују на то да је системски клиренс хидрохлортиазида смањен и код здравих и код хипертензивних старијих |
| испитаника у поређењу са здравим млађим испитаницима. |
| |
| Пошто се све три компоненте подједнако добро подносе и код млађих и код старијих пацијената, препоручују се нормални режими дозирања |
| (погледати дио 4.2). |
| |
| Оштећење функције бубрега |
| |
| Оштећена функција бубрега не утиче значајно на фармакокинетику амлодипина. Као што је и очекивано за једињење за које ренални клиренс |
| представља само 30% од укупног клиренса у плазми, није примијећена узајамна веза између функције бубрега и системске изложености |
| валсартану. |
| |
| Пацијенти са благим до умјереним оштећењем функције бубрега због тога могу да добију уобичајену почетну дозу (погледати дјелове 4.2 и |
| 4.4). |
| |
| Ако постоји оштећење функције бубрега, просјечне максималне концентрације у плазми и вриједности ПИК хидрохлортиазида су повећане, а |
| излучивање урином је смањено. Код пацијената са благим до умјереним оштећењем функције бубрега забиљежено је троструко повећање |
| вриједности ПИК за хидрохлортиазид. Код пацијената са тешким оштећењем функције бубрега забиљежено је повећање вриједности ПИК за |
| хидрохлортиазид за 8 пута. Лијек Flirkano је контраиндикован код пацијената са озбиљним оштећењем функције бубрега, ануријом и код |
| пацијената на дијализи (погледати дио 4.3). |
| |
| Оштећење функције јетре |
| |
| Веома ограничени клинички подаци доступни су у вези са примјеном амлодипина код пацијената са оштећењем функције јетре. Пацијенти са |
| оштећењем функције јетре имају смањен клиренс амлодипина који доводи до повећања вриједности ПИК за приближно 40-60%. У просјеку, код |
| пацијената са благим до умјереним хроничним обољењем јетре изложеност (мјерена ПИК вриједностима) валсартану два пута је већа од оних |
| које су измјерене код здравих испитаника (усаглашено према старости, полу и тјелесној маси). Због валсартана који се налази у његовом |
| саставу, лијек Flirkano контраиндикован је код пацијената са оштећењем функције јетре (погледати дјелове 4.2 и 4.3). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Претклинички подаци о безбједности |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид |
| |
| У различитим претклиничким испитивањима безбједности спроведеним на неколико животињских врста са амлодипином, валсартаном, |
| хидрохлортиазидом, комбинацијама валсартан/хидрохлортиазид, амлодипин/валсартан и валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид, није било |
| доказа системске токсичности нити токсичности циљних органа који би негативно утицали на развој комбинације |
| валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид за клиничку употребу код људи. |
| |
| Претклиничка испитивања безбједности у трајању до 13 недјеља била су спроведена са комбинацијом |
| |
| валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид на пацовима. Ова комбинација је довела до очекиваног смањења масе црвених крвних ћелија |
| (еритроцити, хемоглобин, хематокрит и ретикулоцити), повећања концентрације урее у серуму, повећања вриједности креатинина у серуму, |
| повећања концентрације калијума у серуму, јукстагломеруларне (ЈГ) хиперплазије у бубрезима и фокалне ерозије желудачних жлијезда код |
| пацова. Све ове промјене биле су реверзибилне у периоду опоравка од 4 недјеље и сматра се да су то претјерани фармаколошки ефекти. |
| |
| Генотоксичност и канцерогеност комбинације валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид нијесу испитивани зато што није било доказа ни о |
| каквим интеракцијама између ових супстанци које су веома дуго присутне на тржишту. Међутим, генотоксичност и канцерогеност су |
| појединачно испитиване за амлодипин, валсартан и хидрохлортиазид са негативним резултатима. |
| |
| Амлодипин |
| |
| Репродуктивна токсичност |
| |
| Истраживања репродукције код пацова и мишева показала су одлагање времена порођаја, продужено трајање порођаја и смањено преживљавање |
| младунаца при дозама приближно 50 пута већим од максималне препоручене дозе код људи прерачунато на основу mg/kg. |
| |
| Оштећење плодности |
| |
| Није било дејства на фертилитет код пацова који су добијали амлодипин (мужјаци 64 дана, женке 14 дана прије парења) у дозама до 10 |
| mg/kg/дан (8 пута веће* од максималне препоручене дозе код људи од 10 mg изражене у mg/m²). У другој студији са пацовима у којој су |
| мужјаци примали амлодипин бесилат 30 дана у дозама које су биле сличне дозама код људи изражене у mg/kg, забиљежена је смањена |
| концентрација фоликулостимулирајућег хормона и тестостерона, као и смањење густине сперме и броја зрелих сперматида и Сертолијевих |
| ћелија. |
| |
| Канцерогеност, мутагеност |
| |
| Код пацова и мишева који су кроз храну добијали амлодипин током двије године, у концентрацијама |
| |
| прерачунатим тако да обезбјеђују дневни ниво доза од 0.5, 1.25 и 2.5 mg/kg/dan, није било доказа о канцерогености. Највеће дозе (код |
| мишева приближно исто, а код пацова два пута* веће од препоручене клиничке дозе од 10 mg прерачунате на основу mg/m²) биле су |
| приближне максималним подношљивим дозама код мишева, али не и код пацова. |
| |
| Истраживања мутагености нијесу открила било каква дејства везана за лијек на нивоу гена или хромозома. |
| |
| * Истраживање засновано на пацијентима са тјелесном масом од 50 kg |
| |
| Валсартан |
| |
| Неклинички подаци добијени на основну конвенционалних истраживања о фармаколошкој безбједности, токсичности поновљених доза, |
| генотоксичности, канцерогеном потенцијалу и токсичном ефекту на репродукцију и развој не указује на посебну опасност за људе. |
| |
| Код пацова, дозе које су токсичне за мајку (600 mg/kg/дневно) током посљедњих дана гестације и лактације довеле су до мањег |
| преживљавања, мањег пораста тјелесне масе и кашњења у развоју (одвајање ушне шкољке и отварање ушног канала) код младунчади |
| (погледати дио 4.6). Ове дозе код пацова (600 mg/kg/дневно) су приближно 18 пута веће од максималне препоручене хумане дозе |
| прерачунато на основу mg/m² (израчунато при примјени оралне дозе од 320 mg на дан и тјелесној маси пацијента од 60 kg). |
| |
| У претклиничким безбједносним студијама високе дозе валсартана (200 до 600 mg/kg тјелесне масе) код пацова су поузроковале смањење |
| параметара црвених крвних ћелија (еритроцити, хемоглобин, хематокрит) и показатеље промјена у бубрежној хемодинамици (благо повећана |
| концентрација азота из урее у крви и ренална тубуларна хиперплазија и базофилија код мужјака). Ове дозе код пацова (200 и 600 |
| mg/kg/дневно) су приближно 6 и 18 пута веће од максималне препоручене дозе код људи прерачунато на основу mg/m² (израчунато при |
| примјени оралне дозе од 320 mg на дан и тјелесној маси пацијента од 60 kg). |
| |
| Код мармозет мајмуна са сличним дозама промјене су биле сличне, премда мало теже, нарочито када су у питању бубрези гдје су се |
| промјене развиле до нефропатије која је укључивала повећану концентрацију азота из урее крви и повећану вриједност креатинина. |
| |
| Хипертрофија бубрежних јукстагломеруларних ћелија је такође била примијећена код обје врсте. Сматра се да су све промјене биле |
| изазване фармаколошким дејством валсартана које је произвело дуготрајну хипотензију, нарочито код мармозета. Примјеном терапијских |
| доза валсартана код људи, хипертрофија бубрежних јукстагломеруларних ћелија нема никакав значај. |
| |
| 6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Језгро таблете (све јачине): |
| |
| - целулоза, микрокристална; |
| |
| - кросповидон (тип А); |
| |
| - силицијум диоксид, колоидни, безводни; |
| |
| - магнезијум стеарат. |
| |
| Филм облога таблете: |
| |
| Flirkano, 160 mg + 5 mg + 12.5 mg, филм таблетa |
| |
| - хипромелоза; |
| |
| - титан диоксид (Е171); |
| |
| - макрогол 4000; |
| |
| - талк (E553b). |
| |
| Flirkano, 160 mg + 5 mg + 25 mg, филм таблетa |
| |
| - хипромелоза; |
| |
| - титан диоксид (Е171); |
| |
| - макрогол 4000; |
| |
| - гвожђе (III) оксид, жути (Е172); |
| |
| - талк (E553b). |
| |
| Flirkano, 160 mg + 10 mg + 12.5 mg, филм таблетa |
| |
| - хипромелоза; |
| |
| - титан диоксид (Е171); |
| |
| - макрогол 4000; |
| |
| - гвожђе (III) оксид, жути (Е172); |
| |
| - гвожђе (III) оксид, црвени (Е172); |
| |
| - талк (E553b). |
| |
| Flirkano, 160 mg + 10 mg + 25 mg, филм таблетa |
| |
| - хипромелоза; |
| |
| - титан диоксид (Е171); |
| |
| - макрогол 4000; |
| |
| - гвожђе (III) оксид, жути (Е172); |
| |
| - талк (Е553b). |
| |
| Flirkano, 320 mg + 10 mg + 25 mg, филм таблетa |
| |
| - хипромелоза; |
| |
| - титан диоксид (Е171); |
| |
| - макрогол 4000; |
| |
| - гвожђе(III) оксид, жути (Е172); |
| |
| - талк (Е553b). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Инкомпатибилности |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Није примјењиво. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Рок употребе |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Двије (2) године. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Чувати на температури до 30°С, у оригиналном паковању ради заштите од свјетлости и влаге. |
| |
| 6.5. Врста и садржај паковања |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Унутрашње паковање je PVC/PVDC//Al блистер са 14 филм таблета. |
| |
| Спољашње паковање je сложива картонска кутија у којој се налазе 2 блистера са по 14 филм таблета (укупно 28 филм таблета) и Упутство |
| за лијек. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове употребе треба уклонити у складу са важећим прописима. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица |
| |
| Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V, |
| |
| 81 000 Подгорица, Црна Гора |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Flirkano, 160 mg + 5 mg + 12.5 mg, филм таблетa, 28 филм таблета: 2030/23/2518 - 1786 |
| |
| Flirkano, 160 mg + 5 mg + 25 mg, филм таблетa, 28 филм таблета: 2030/23/2519 - 1787 |
| |
| Flirkano, 160 mg + 10 mg + 12.5 mg, филм таблетa, 28 филм таблета: 2030/23/2521 - 1788 |
| |
| Flirkano, 160 mg + 10 mg + 25 mg филм таблетa, 28 филм таблета: 2030/23/2522 - 1789 |
| |
| Flirkano, 320 mg + 10 mg + 25 mg, филм таблетa, 28 филм таблета: 2030/23/2523 - 1790 |
| |
| 9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 04.07.2023. године |
| |
| 10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Јул, 2023. године |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+