Firazyr uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Firazyr 30 mg/3 ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
INN: Ikatibant
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaki napunjeni špric od 3 ml sadrži ikatibant acetat koji odgovara
količini od 30 mg ikatibanta. Svaki ml rastvora sadrži 10 mg ikatibanta.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Rastvor je bistra i bezbojna tečnost.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Firazyr je indikovan za simptomatsko liječenje akutnih napada nasljednog
(hereditarnog) angioedema (HAE) kod odraslih osoba, adolescenata i djece
od navršene 2 godine i starije, koji imaju nedostatak inhibitora
C1-esteraze.
4.2. Doziranje i način primjene
Firazyr je namijenjen za primjenu pod nadzorom zdravstvenog radnika.
Doziranje
Odrasle osobe
Preporučena doza kod odraslih je jedna subkutana injekcija lijeka
Firazyr od 30 mg/3 ml.
U većini slučajeva je za liječenje napada dovoljna jedna injekcija
lijeka Firazyr. U slučaju nedovoljnog povlačenja simptoma ili povratka
simptoma, nakon 6 sati može se dati druga injekcija lijeka Firazyr. Ako
nakon druge injekcije i dalje postoji nedovoljno povlačenje simptoma ili
povratak simptoma, nakon dodatnih 6 sati se može primijeniti treća
injekcija lijeka Firazyr. Tokom perioda od 24 sata ne treba primijeniti
više od 3 injekcije lijeka Firazyr.
U kliničkim ispitivanjima nije primijenjeno više od 8 injekcija lijeka
Firazyr u jednom mjesecu.
Pedijatrijska populacija
Preporučena doza lijeka Firazyr na osnovu tjelesne težine kod djece i
adolescenata (starosti od
2 do 17 godina) navedena je u tabeli 1 u nastavku.
Tabela 1: Šema doziranja za pedijatrijske pacijente
+:-----------:+:------------------------------:+:-----------:+--------------+----------------------------------+--------------+
| Tjelesna težina | Doza (volumen injekcije) |
+-------------+--------------------------------+-------------+--------------+----------------------------------+--------------+
| | 12 kg do 25 kg | | | 10 mg (1,0 ml) | |
+-------------+--------------------------------+-------------+--------------+----------------------------------+--------------+
| 26 kg do 40 kg | 15 mg (1,5 ml) |
+-------------+--------------------------------+-------------+--------------+----------------------------------+--------------+
| | 41 kg do 50 kg | | | 20 mg (2,0 ml) | |
+-------------+--------------------------------+-------------+--------------+----------------------------------+--------------+
| 51 kg do 65 kg | 25 mg (2,5 ml) |
+-------------+--------------------------------+-------------+--------------+----------------------------------+--------------+
| | >65 kg | | | 30 mg (3,0 ml) | |
+-------------+--------------------------------+-------------+--------------+----------------------------------+--------------+
U kliničkom ispitivanju nije primijenjeno više od 1 injekcije lijeka
Firazyr po napadu hereditarnog angioedema.
Kod djece mlađe od 2 godine ili tjelesne težine manje od 12 kg ne može
se preporučiti šema doziranja jer bezbjednost i efikasnost u toj
pedijatrijskoj grupi nije još ustanovljena.
Starije osobe
Podaci o pacijentima starijim od 65 godina su ograničeni.
Pokazalo se da je kod starijih osoba povećana sistemska izloženost
ikatibantu. Nije poznato koliko je to značajno za bezbjednost primjene
lijeka Firazyr (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega.
Način primjene
Firazyr je namijenjen za subkutanu primjenu, poželjno u području
abdomena.
Firazyr rastvor za injekciju je potrebno ubrizgavati polako zbog
volumena koji treba primijeniti.
Svaki špric lijeka Firazyr je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu.
Za uputstva o upotrebi pogledajte uputstvo za lijek.
Samostalna primjena lijeka od strane pacijenta/primjena od strane
staratelja
Odluku o tome da li pacijent može samostalno da počne primjenu lijeka
Firazyr ili da mu ga počne primjenjivati staratelj smije donijeti samo
ljekar sa iskustvom u dijagnostici i liječenju nasljednog angioedema
(vidjeti dio 4.4).
Odrasle osobe
Pacijent može sebi davati Firazyr ili mu ga može davati staratelj, ali
tek nakon edukacije o pravilnoj tehnici davanja subkutanih injekcija od
strane zdravstvenog radnika.
Djeca i adolescenti starosti od 2 do 17 godina
Staratelj može primjenjivati lijek Firazyr tek nakon edukacije o tehnici
davanja subkutanih injekcija od strane zdravstvenog radnika.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Laringealni napadi
Pacijente sa laringealnim napadima treba nakon davanja injekcije
liječiti u odgovarajućoj zdravstvenoj ustanovi sve dok ljekar ne
procijeni da je bezbjedno da se otpuste.
Ishemijska bolest srca
U ishemijskim uslovima, pogoršanje srčane funkcije i smanjenje
koronarnog protoka krvi mogli bi se teoretski javiti kao posljedica
antagonizma bradikininskih receptora tipa 2. Stoga je potreban oprez pri
davanju lijeka Firazyr pacijentima sa akutnom ishemijskom bolešću srca
ili nestabilnom anginom pektoris (vidjeti dio 5.3).
Moždani udar
Iako nema dokaza koji bi potkrijepili korisno dejstvo blokade B2
receptora neposredno nakon moždanog udara, postoji teoretska mogućnost
da ikatibant može umanjiti pozitivne neuroprotektivne efekte bradikinina
u kasnoj fazi. Shodno tome, potreban je oprez pri davanju ikatibanta
pacijentima nekoliko sedmica nakon moždanog udara.
Samostalna primjena lijeka od strane pacijenta/primjena od strane
staratelja
Za pacijente koji nikad prije nijesu primali lijek Firazyr, prvu
terapiju trebaju primiti u zdravstvenoj ustanovi ili pod nadzorom
ljekara.
U slučaju nedovoljnog povlačenja simptoma ili povratka simptoma nakon
samostalne primjene lijeka od strane pacijenta ili primjene od strane
staratelja, preporučuje se da pacijent ili staratelj potraži savjet
ljekara. Kod odraslih, sljedeće doze koje će možda biti potrebne za isti
napad smiju se primijeniti samo u okviru zdravstvene ustanove (vidjeti
dio4.2). Nema podataka o primjeni sljedećih doza za isti napad kod
adolescenata ili djece.
Pacijenti koji dožive laringealni napad treba uvijek da potraže savjet
ljekara da bi im se zdravstveno stanje pratilo u zdravstvenoj ustanovi i
nakon primjene injekcije kod kuće.
Pedijatrijska populacija
Iskustvo sa primjenom lijeka Firazyr u liječenju više od jednog napada
nasljednog angioedema u pedijatrijskoj populaciji je ograničeno.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ne očekuju se farmakokinetičke interakcije koje uključuju CYP450
(vidjeti dio 5.2)
Istovremena primjena lijeka Firazyr sa inhibitorima angiotenzin
konvertujućeg enzima (ACE) nije proučavana. ACE inhibitori su
kontraindikovani kod pacijenata sa nasljednim angioedemom (HAE) zbog
mogućeg povećanja nivoa bradikinina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ponovljena primjena ikatibanta kod pacova i pasa imala je za posljedicu
uticaj na reproduktivne organe. Ikatibant nije imao uticaj na plodnost
mužijaka miševa i pacova (vidjeti dio 5.3). U ispitivanju sprovedenom na
39 zdravih odraslih muškaraca i žena koji su dobijali 30 mg/3ml lijeka
na 6 sati i to 3 doze svaka 3 dana, što je ukupno 9 doza, nije bilo
klinički značajnih promjena u odnosu na početnu vrijednost bazalne i
GnRh-om stimulisane koncentracije reproduktivnih hormona ni kod žena ni
kod muškaraca. Nije bilo značajnog uticaja ikatibanta na koncentraciju
progesterona lutealne faze i lutealnu funkciju ili na dužinu
menstrualnog ciklusa kod žena, a nije bilo ni značajnog uticaja
ikatibanta na broj, motilitet i morfologiju spermatozoida kod muškaraca.
Režim doziranja upotrijebljen za ovo ispitivanje vjerovatno se neće moći
održati u kliničkom kontekstu.
Trudnoća
Nijesu dostupni klinički podaci o izloženost ikatibantu tokom trudnoće.
Ispitivanja na životinjama pokazala su uticaj na implantaciju u materici
i porođaj (vidjeti dio 5.3), ali potencijalni rizik za ljude nije
poznat.
Firazyr treba primijenjivati tokom trudnoće samo ako potencijalna korist
opravdava potencijalni rizik za fetus (npr. za liječenje laringealnih
napada potencijalno opasnih po život).
Dojenje
Ikatibant se izlučuje u mlijeko ženki pacova koje doje u koncentracijama
sličnim onima u krvi majke. Nije primijećen uticaj na postnatalni razvoj
mladunaca pacova.
Nije poznato da li se ikatibant izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi,
ali preporučuje se da žene koje žele da uzmu lijek Firazyr ne bi trebale
da doje 12 sati nakon uzimanja lijeka.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Firazyr ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Iscrpljenost, letargija, umor, pospanost i
vrtoglavica zabilježeni su nakon primjene lijeka Firazyr. Ovi simptomi
mogu se pojaviti kao posljedica napada nasljednog angioedema. Pacijente
treba upozoriti da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama ako
osjećaju umor ili vrtoglavicu.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U kliničkim ispitivanjima korišćenim za registraciju, ukupno 999 napada
nasljednog angioedema (HAE) liječeno je sa 30 mg/3ml lijeka Firazyr koji
je subkutano primijenjen od strane zdravstvenog radnika. Zdravstveni
radnik je primijenio lijek Firazyr od 30 mg/3ml s.c. na 129 zdravih
ispitanika i 236 pacijenata sa nasljednim angioedemom (HAE).
Gotovo svi ispitanici koji su subkutano primili ikatibant u kliničkim
ispitivanjima razvili su reakcije na mjestu primjene injekcije
(karakterišu ih iritacija kože, oticanje, bol, svrab, eritem, osjećaj
peckanja). Te reakcije su uglavnom bile blage do umjerene jačine,
prolazne i riješene bez dodatne intervencije.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Učestalost neželjenih dejstava navedenih u tabeli 1 je definisana pomoću
sljedećih kriterijuma:
Veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do
<1/100); rijetko (≥1/10 000 do
<1/1000); veoma rijetko (<1/10 000).
Sva neželjena dejstva iz perioda nakon stavljanja lijeka u promet
navedena su u kurzivu.
Tabela 2: Neželjena dejstva zabilježena kod primjene ikatibanta
+-----------------------------------------------------------------------+
| Klasa sistema organa Preporučeni termin |
| |
| (kategorija incidence) |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
| |
| (Često, ≥1/100 do <1/10) Vrtoglavica |
| |
| Glavobolja |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
| |
| (Često, ≥1/100 do <1/10) Mučnina |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
| |
| (Često, ≥1/100 do <1/10) Osip |
| |
| Eritem |
| |
| Pruritus |
| |
| (Nepoznato) Koprivnjača |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
| |
| (Veoma često, ≥1/10) Reakcije na mjestu primjene injekcije* |
| |
| (Često, ≥1/100 do <1/10) Pireksija |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
| |
| (Često, ≥1/100 do <1/10) Povećane transaminaze |
+-----------------------------------------------------------------------+
| * Modrice na mjestu primjene injekcije, hematom na mjestu primjene |
| injekcije, osjećaj peckanja na mjestu primjene injekcije, eritem na |
| mjestu primjene injekcije, hipoestezija na mjestu primjene |
| injekcije, iritacija na mjestu primjene injekcije, utrnulost na |
| mjestu primjene injekcije, edem na mjestu primjene injekcije, bol |
| na mjestu primjene injekcije, osjećaj pritiska na mjestu primjene |
| injekcije, pruritus na mjestu primjene injekcije, otok na mjestu |
| primjene injekcije, urtikarija na mjestu primjene injekcije i |
| osjećaj toplote na mjestu primjene injekcije. |
+-----------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijska populacija
Ukupno 32 pedijatrijska pacijenta (8 djece starosti od 2 do 11 godina i
24 adolescenta starosti od 12 do 17 godina) sa nasljednim angioedemom
izloženo je liječenju ikatibantom tokom kliničkih ispitivanja. Trideset
i jedan pacijent dobio je jednu dozu ikatibanta a 1 pacijent
(adolescent) primio je ikatibant za dva napada nasljednog angioedema
(ukupno dvije doze). Lijek Firazyr je primijenjen subkutanom injekcijom
u dozi od 0,4 mg/kg na osnovu tjelesne težine do maksimalne doze od 30
mg/3ml.
Većina pedijatrijskih pacijenata liječenih subkutano primijenjenim
ikatibantom imali su reakcije na mjestu primjene injekcije kao što su
eritem, otok, osjećaj peckanja, bol na koži i svrab/pruritus; ustanovilo
se da su te reakcije bile blage do umjerene po težini i da su odgovarale
reakcijama koje su prijavljivane kod odraslih pacijenata. Kod dva
pedijatrijska pacijenta pojavile su se reakcije na mjestu injekcije koje
su ocijenjene kao teške i koje su se potpuno povukle u roku od 6 sati.
Te reakcije su bile eritem, otok, osjećaj peckanja i toplote.
Tokom kliničkih ispitivanja nijesu zapažene klinički značajne promjene u
reproduktivnim hormonima.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Imunogenost
Tokom ponovljenog liječenja odraslih osoba u kontrolisanim ispitivanjima
faze III u rijetkim slučajevima je primijećena prolazna pozitivnost na
anti-ikatibant antitijela. Efikasnost se održala kod svih pacijenata.
Jedan pacijent liječen lijekom Firazyr na testu je bio pozitivan na
anti- ikatibant antitijela prije i nakon liječenja lijekom Firazyr. Taj
pacijent je praćen 5 mjeseci i kasniji uzorci su bili negativni na
anti-ikatibant antitijela. Kod primjene lijeka Firazyr nijesu
zabilježene reakcije preosjetljivosti ili anafilaktičke reakcije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema dostupnih kliničkih podataka o predoziranju.
Doza od 3,2 mg/kg primijenjena intravenski (otprilike 8 puta terapijska
doza) uzrokovala je prolazni eritem, svrab, crvenilo ili hipotenziju kod
zdravih ispitanika. Nije bila potrebna terapijska intervencija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali hematološki preparati, ljekovi koji se
koriste za liječenje
nasljednog angioedema
ATC kod: B06AC02.
Mehanizam djelovanja
Nasljedni (hereditarni) angioedem ili HAE je autozomno dominantna bolest
koju uzrokuje nedostatak
ili disfunkcija inhibitora C1-esteraze. Napadi nasljednog angioedema
(HAE) su praćeni povećanim oslobađanjem bradikinina koji je ključni
posrednik u razvoju kliničkih simptoma.
Nasljedni angioedem (HAE) manifestuje se u vidu sporadičnih napada
subkutanog i/ili submukoznog edema koji zahvataju gornje disajne puteve,
kožu i digestivni trakt. Napad obično traje između 2 i 5 dana.
Ikatibant je selektivni kompetitivni antagonista bradikininskog
receptora tipa 2 (B2). To je sintetski dekapeptid sa strukturom koja je
slična bradikininu, ali sa 5 neproteinogenih aminokiselina. Kod HAE,
povećane koncentracije bradikinina su ključni posrednik u razvoju
kliničkih simptoma.
Farmakodinamsko dejstvo
Kod zdravih mladih ispitanika, u slučaju primjene ikatibanta u dozama od
0,8 mg/kg tokom 4 sata, 1,5 mg/kg/dan ili 0,15 mg/kg/dan tokom perioda
od 3 dana, spriječen je razvoj hipotenzije indukovane bradikininom,
vazodilatacije i refleksne tahikardije. Pokazalo se da je ikatibant
kompetitivni antagonista kada se testna doza bradikinina četvorostruko
poveća.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Podaci o efikasnosti su dobijeni iz početnog otvorenog ispitivanja faze
II i iz tri kontrolisana ispitivanja faze III.
Klinička ispitivanja faze III (FAST-1 i FAST-2) su bila randomizovana,
dvostruko slijepa, kontrolisana ispitivanja sa identičnim dizajnom, osim
u slučaju komparatora (jedno je kao komparator imalo peroralno
primijenjenu traneksamsku kiselinu, a drugo je bilo kontrolisano
placebom). Ukupno 130 pacijenata je slučajnim odabirom primilo dozu od
30 mg/3ml ikatibanta (63 pacijenta) ili komparator (traneksamsku
kiselinu, ~~-~~ 38 ili placebo ~~-~~ 29 pacijenata). Naredne epizode HAE
liječene su u produžetku otvorenog ispitivanja. Pacijenti sa simptomima
laringealnog angioedema primili su terapiju ikatibantom tokom otvorenog
ispitivanja. Primarni ishod efikasnosti je bilo vrijeme do početka
ublažavanja simptoma korišćenjem vizuelne analogne skale (VAS). U tabeli
3 su prikazani rezultati efikasnosti za ta ispitivanja.
FAST-3 je bilo randomizovano, placebom kontrolisano ispitivanje sa
paralelnim grupama od 98 odraslih pacijenata prosječne starosti od 36
godina. Pacijenti su randomizovani za primjenu 30 mg/3ml ikatibanta ili
placebo subkutane injekcije. Podgrupa pacijenata u ovom ispitivanju je
imala akutne napade HAE dok je primala androgene, antifibrinolitička
sredstva ili inhibitore C1. Primarni ishod je bilo vrijeme do početka
ublažavanja simptoma procijenjeno pomoću kompozitne vizuelne analogne
skale sa tri stavke (VAS-3) koja se sastoji od procjene oticanja kože,
bolova na koži i bolova u stomaku. U tabeli 4 su prikazani rezultati
efikasnosti za FAST-3.
U ovim ispitivanjima kod pacijenata koji su primili ikatibant je
zabilježeno prosječno brže vrijeme do početka ublažavanja simptoma (2,0,
2,5 i 2,0 sati, tim redosljedom), u poređenju sa traneksamskom kiselinom
(12,0 sati) i placebom (4,6 i 19,8 sati). Terapijski učinak ikatibanta
potvrđen je sekundarnim ishodima efikasnosti.
U integrisanoj analizi ovih kontrolisanih ispitivanja faze III vrijeme
do početka ublažavanja simptoma
i vrijeme do početka ublažavanja primarnog simptoma bilo je slično bez
obzira na starosnu grupu, pol, rasu, tjelesnu težinu ili na to da li je
pacijent koristio androgene ili antifibrinolitička sredstva.
Odgovor je takođe bio dosljedan kod svih ponovljenih napada u
kontrolisanim ispitivanjima faze III. Ukupno 237 pacijenata je primilo
1386 doza od 30 mg/3ml ikatibanta u slučaju 1278 napada akutnog HAE. U
prvih 15 napada liječenih lijekom Firazyr (1114 doza za 1030 napada),
srednje vrijeme do početka ublažavanja simptoma bilo je slično u svim
napadima (2,0 do 2,5 sata). 92,4% tih napada nasljednog angioedema (HAE)
liječeno je jednom dozom lijeka Firazyr.
Tabela 3. Rezultati efikasnosti za FAST-1 i FAST-2
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Kontrolisano kliničko ispitivanje lijeka FIRAZYR naspram traneksamske kiseline ili placeba: |
| Rezultati efikasnosti |
+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| FAST-2 | FAST-1 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Ikatibant | Traneksamska | | Ikatibant | Placebo |
| | | kiselina | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj | 36 | 38 | Broj | 27 | 29 |
| ispitanika u | | | ispitanika u | | |
| ITT | | | ITT populaciji | | |
| populaciji | | | (predviđenoj | | |
| (predviđenoj | | | za liječenje) | | |
| za | | | | | |
| liječenje) | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Kontrolisano kliničko ispitivanje lijeka FIRAZYR naspram traneksamske kiseline ili placeba: |
| Rezultati efikasnosti |
+---------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| FAST-2 | FAST-1 |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Početna | 63,7 | 61,5 | Početna | 69,3 | 67,7 |
| vrijednost | | | vrijednost | | |
| | | | | | |
| VAS (mm) | | | VAS (mm) | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Promjena od | -41,6 | -14,6 | Promjena od | -44,8 | -23,5 |
| početne | | | početne | | |
| vrijednosti | | | vrijednosti do | | |
| do | | | 4 sata | | |
| | | | | | |
| 4 sata | | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Razlika | -27,8 (-39,4, -16,2) p < | Razlika između | -23,3 (-37,1, -9,4) p = 0,002 |
| između | 0,001 | liječenja (95% | |
| liječenja | | CI, | |
| (95% CI, | | p-vrijednost) | |
| p-vrijednost) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Promjena od | -54,0 | -30,3 | Promjena od | -54,2 | -42,4 |
| početne | | | početne | | |
| vrijednosti | | | vrijednosti do | | |
| do | | | 12 sati | | |
| | | | | | |
| 12 sati | | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Razlika | -24,1 (-33,6, -14,6) p < | Razlika između | -15,2 (-28,6, -1,7) p = 0,028 |
| između | 0,001 | liječenja (95% | |
| liječenja | | CI, | |
| (95% CI, | | p-vrijednost) | |
| p-vrijednost) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja | | | Srednja | | |
| vrijednost | | | vrijednost | | |
| vremena do | | | vremena do | | |
| | | | početka | | |
| početka | | | ublažavanja | | |
| ublažavanja | | | simptoma | | |
| simptoma | | | (sati) | | |
| (sati) | | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Sve epizode | 2,0 | 12,0 | Sve epizode (N | 2,5 | 4,6 |
| | | | = 56) | | |
| (N = 74) | | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Stopa | | | Stopa odgovora | | |
| odgovora (%, | | | (%, CI) od 4 | | |
| CI) od 4 sata | | | sata nakon | | |
| nakon početka | | | početka | | |
| liječenja | | | liječenja | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Sve epizode | 80,0 (63,1, | 30,6 | Sve epizode | 66,7 (46,0, | 46,4 (27,5, |
| | 91,6) | | | 83,5) | 66,1) |
| (N = 74) | | (16,3, 48,1) | (N = 56) | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja | 1,6 | 3,5 | Srednja | 2,0 | 3,3 |
| vrijednost | | | vrijednost | | |
| vremena | 2,6 | 18,1 | vremena do | 3,1 | 10,2 |
| | | | početka | | |
| do početka | 1,5 | 12,0 | ublažavanja | 1,6 | 9,0 |
| ublažavanja | | | simptoma: svi | | |
| | | | simptomi | | |
| simptoma: svi | | | (sati): | | |
| | | | | | |
| simptomi | | | Bol u | | |
| (sati): | | | stomaku | | |
| | | | Oticanje | | |
| Bol u stomaku | | | kože Bol na | | |
| Oticanje kože | | | koži | | |
| | | | | | |
| Bol na koži | | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja | | | Srednja | | |
| vrijednost | | | vrijednost | | |
| vremena do | | | vremena do | | |
| gotovo | | | gotovo | | |
| potpunog | | | potpunog | | |
| ublažavanja | | | ublažavanja | | |
| simptoma | | | simptoma | | |
| (sati) | | | (sati) | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Sve epizode | 10,0 | 51,0 | Sve epizode | 8,5 | 19,4 |
| | | | | | |
| (N = 74) | | | (N = 56) | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja | | | Srednja | | |
| vrijednost | | | vrijednost | | |
| vremena do | | | vremena do | | |
| regresije | | | regresije | | |
| simptoma, | | | simptoma, | | |
| procjena | | | procjena | | |
| pacijenta | | | pacijenta | | |
| (sati) | | | (sati) | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Sve epizode | 0,8 | 7,9 | Sve epizode (N | 0,8 | 16,9 |
| | | | = 56) | | |
| (N = 74) | | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Kontrolisano kliničko ispitivanje lijeka FIRAZYR naspram traneksamske kiseline ili placeba: |
| Rezultati efikasnosti |
+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| FAST-2 | FAST-1 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja | | | Srednja | | |
| vrijednost | | | vrijednost | | |
| vremena do | | | vremena do | | |
| sveukupnog | | | sveukupnog | | |
| poboljšanja | | | poboljšanja | | |
| stanja | | | stanja | | |
| pacijenta, | | | pacijenta, | | |
| procjena | | | procjena | | |
| ljekara | | | ljekara (sati) | | |
| (sati) | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Sve epizode | 1,5 | 6,9 | Sve epizode (N | 1,0 | 5,7 |
| | | | = 56) | | |
| (N = 74) | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
Tabela 4. Rezultati efikasnosti za FAST-3
+:--------------:+:------------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+
| Rezultati efikasnosti: FAST-3; Kontrolisana faza - |
| |
| Populacija pacijenata predviđenih za liječenje (ITT) |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Ishod | Statistika | Firazyr | Placebo | p-vrijednost |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| | | (n = 43) | (n = 45) | |
+----------------+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Primarni ishod | | | | | | | | | | | | | |
+----------------+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Vrijeme do početka ublažavanja simptoma - | Srednja vrijednost | 2,0 | 19,8 | < 0,001 |
| Kompozitna vizuelna analogna skala (VAS) (sati) | | | | |
+----------------+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Drugi ishodi | | | | | | | | | | | | | |
+----------------+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Vrijeme do početka ublažavanja primarnog simptoma | Srednja vrijednost | 1,5 | 18,5 | < 0,001 |
| (sati) | | | | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Promjena u rezultatu kompozitne vizuelne analogne | Prosječna vrijednost | -19,74 | -7,49 | < 0,001 |
| skale (VAS) 2 sata nakon liječenja | | | | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Promjena u rezultatu kompozitne procjene simptoma | Prosječna vrijednost | -0,53 | -0,22 | < 0,001 |
| od strane ispitanika nakon 2 sata | | | | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Promjena u rezultatu kompozitne procjene simptoma | Prosječna vrijednost | -0,44 | -0,19 | < 0,001 |
| od strane ispitivača nakon 2 sata | | | | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Vrijeme do gotovo potpunog | Srednja vrijednost | 8,0 | 36,0 | 0,012 |
| | | | | |
| ublažavanja simptoma (sati) | | | | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Vrijeme do poboljšanja početnog simptoma | Srednja vrijednost | 0,8 | 3,5 | < 0,001 |
| procijenjeno od strane ispitanika (sati) | | | | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Vrijeme do poboljšanja početnog vizuelnog simptoma | Srednja vrijednost | 0,8 | 3,4 | < 0,001 |
| procijenjeno od strane ispitivača (sati) | | | | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
Ukupno 66 pacijenata sa napadima nasljednog angioedema (HAE) koji je
zahvatio grkljan liječeno je u ovim kontrolisanim kliničkim
ispitivanjima faze III. Rezultati su bili slični onima kod pacijenata sa
nelaringealnim napadima HAE kada je riječ o vremenu do početka
ublažavanja simptoma.
Pedijatrijska populacija
Nerandomizovano, otvoreno ispitivanje jedne grupe (HGT-FIR-086)
sprovedeno je sa ukupno 32 pacijenta. Svi pacijenti su dobili najmanje
jednu dozu ikatibanta (0,4 mg/kg tjelesne težine do najviše doze od 30
mg) i većina pacijenata je praćena najmanje 6 mjeseci. Jedanaest
pacijenata bilo je u predpubertetu, a 21 pacijent je bio u pubertetu ili
u postpubertetu.
Populacija u procijeni efikasnosti se sastojala od 22 pacijenta liječena
ikatibantom (11 u predpubertetu i 11 u pubertetu/postpubertetu) kod
napada nasljednog angioedema.
Primarna mjera ishoda bila je vrijeme do početka ublažavanja simptoma
(engl. time to onset of symptom relief, TOSR) mjerena kompozitnim
rezultatom simptoma koje je prijavljivao ispitivač. Vrijeme do
ublažavanja simptoma definisano je kao vrijeme trajanja (u satima) do
poboljšanja simptoma za 20%.
Ukupna srednja vrijednost vremena do početka ublažavanja simptoma je
bila 1,0 sati (95%-tni interval pouzdanosti, 1,0-1,1 sat). Početak
ublažavanja simptoma je nastupio 1 i 2 sata nakon liječenja kod
približno 50%, odnosno 90% pacijenata.
Ukupno, srednja vrijednost vremena do minimalnih simptoma (najranije
vrijeme nakon liječenja kada su svi simptomi bili blagi ili odsutni)
bila je 1,1 sat (95%-tni interval pouzdanosti, 1,0-2,0 sata).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika ikatibanta je opisana u ispitivanjima u kojima je
ikatibant primijenjen intravenski i subkutano na zdravim dobrovoljcima i
pacijentima. Farmakokinetički profil ikatibanta kod pacijenata sa
nasljednim angioedemom (HAE) sličan je onome kod zdravih dobrovoljaca.
Apsorpcija
Nakon subkutane primjene, apsolutna bioraspoloživost ikatibanta iznosi
97%. Vrijeme do maksimalne
koncentracije iznosi otprilike 30 minuta.
Distribucija
Volumen distribucije ikatibanta (Vss) iznosi oko 20-25 L. Vezivanje za
proteine plazme iznosi 44%.
Eliminacija
Ikatibant se uglavnom eliminiše metabolizmom sa manje od 10% doze koja
se eliminiše u urinu kao nepromijenjen lijek. Klirens iznosi oko 15-20
l/sat i nezavisan je od doze. Terminalno poluvrijeme u plazmi iznosi oko
1-2 sata.
Biotransformacija
Ikatibant se u velikoj mjeri metaboliše pomoću proteolitičkih enzima u
neaktivne metabolite koji se prvenstveno izlučuju putem urina.
Ispitivanja in vitro potvrdila su da se ikatibant ne razgrađuje
oksidativnim metaboličkim putevima i da
nije inhibitor glavnih izoenzima citohroma (CYP) P450 (CYP 1A2, 2A6,
2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) i da ne indukuje CYP 1A2 i 3A4.
Posebne populacije pacijenata
Starije osobe
Podaci ukazuju na smanjenje klirensa povezano sa uzrastom koje ima za
posljedicu oko 50-60% višu
izloženost kod starijih osoba (75-80 godina) u poređenju sa pacijentima
starosti od 40 godina.
Pol
Podaci ukazuju da nema razlike u klirensu između ženskog i muškog pola
nakon korekcije tjelesne težine.
Oštećenje funkcije jetre i bubrega
Ograničeni podaci ukazuju na to da oštećenja funkcije jetre ili bubrega
ne utiču na izloženost ikatibantu.
Rasa
Informacije o uticaju koji ima pripadnost pojedinoj rasi su ograničene.
Dostupni podaci o izloženosti ukazuju da nema razlike u klirensu između
ispitanika koji nijesu bijelci (n=40) i bijelaca (n=132).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika ikatibanta bila je okarakterisana kod pedijatrijskih
pacijenata sa nasljednim angioedemom u ispitivanju HGT-FIR-086 (vidjeti
dio 5.1). Nakon jedne subkutane primjene (0,4 mg/kg do najviše 30 mg),
vrijeme potrebno za postizanje maksimalne koncentracije je približno 30
minuta, a terminalno poluvrijeme je približno 2 sata. Nema zapaženih
razlika u izloženosti ikatibantu između pacijenata sa nasljednim
angioedemom sa ili bez napada. Populacijsko farmakokinetičko
modeliranje, koristeći podatke iz odrasle i pedijatrijske populacije,
pokazalo je da je klirens ikatibanta povezan sa tjelesnom težinom, a
niže vrijednosti klirensa zabilježene su kod manje tjelesne težine u
pedijatrijskoj populaciji sa nasljednim angioedemom. Na osnovu
modeliranja za doziranje prema grupama tjelesne težine, predviđena
izloženost ikatibantu u pedijatrijskoj populaciji sa nasljednim
angioedemom (vidjeti dio 4.2) niža je od zapažene izloženosti u
ispitivanjima koja su sprovedena kod odraslih pacijenata sa nasljednim
angioedemom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Sprovedena su ispitivanja sa ponovljenim dozama u trajanju do 6 mjeseci
kod pacova, odnosno 9 mjeseci kod pasa. I kod pacova i kod pasa došlo je
do smanjenja nivoa polnih hormona u cirkulaciji u zavisnosti od doze, a
ponovljena primjena ikatibanta reverzibilno je odložila polno
sazrijevanje.
Najveće dnevne izloženosti definisane područjem ispod krive (AUC) pri
dozama bez primijećenog neželjenog dejstva (NOAEL) u 9-mjesečnom
ispitivanju na psima bile su 2,3 puta veće od područja ispod krive (AUC)
kod odraslih osoba nakon subkutane primjene doze od 30 mg/3 ml. Doza bez
primijećenog neželjenog dejstva (NOAEL) se nije mogla izmjeriti u
ispitivanju na pacovima, međutim svi nalazi iz tog ispitivanja pokazali
su potpuno ili djelimično reverzibilne efekte kod liječenih pacova.
Hipertrofija nadbubrežnih žlijezda primijećena je pri svim dozama
ispitivanim na pacovima. Primijećeno je da je hipertrofija nadbubrežnih
žlijezda reverzibilna nakon prekida terapije ikatibantom. Nije poznat
klinički značaj nalaza na nadbubrežnim žlijezdama.
Ikatibant nije imao efekat na plodnost mužijaka miševa (najveća doza
80,8 mg/kg/dan) i pacova (najveća doza 10 mg/kg/dan).
U dvogodišnjem ispitivanju procjene kancerogenog potencijala ikatibanta
kod pacova, dnevne doze sa približno dvostrukim nivoima izloženosti koje
su postignute nakon terapijske doze kod ljudi nijesu uticale na
incidencu ili morfologiju tumora. Rezultati ne upućuju na kancerogeni
potencijal ikatibanta.
U standardnom nizu in vitro i in vivo testova ikatibant nije bio
genotoksičan.
Ikatibant nije imao teratogeni efekat kod primjene putem subkutane
injekcije tokom ranog embrionalnog i fetalnog razvoja kod pacova
(najveća doza 25 mg/kg/dan) i zečeva (najveća doza 10 mg/kg/dan).
Ikatibant je efikasan antagonista bradikinina i zbog toga, visoke doze
lijeka mogu uticati na proces implantacije u materici i kasniju
stabilnost materice u ranoj trudnoći. Ti uticaji na matericu manifestuju
se i u kasnom stadijumu trudnoće gdje ikatibant ima tokolitički efekat,
što dovodi do odloženog porođaja kod pacova uz povećani fetalni distres
i perinatalnu smrt pri visokim dozama (10 mg/kg/dan).
U dvonedjeljnom ispitivanju za utvrđivanje raspona subkutane doze kod
juvenilnih pacova, doza od 25 mg/kg/dan utvrđena je kao maksimalna
podnošljiva doza. U pivotalnom ispitivanju toksičnosti kod mladunaca u
kojem su polno nezreli pacovi dnevno primali 3 mg/kg/dan tokom perioda
od 7 nedjelja, primijećena je atrofija sjemenika i pasjemenika;
primijećeni mikroskopski rezultati su bili djelimično reverzibilni.
Slični efekti ikatibanta na reproduktivno tkivo primijećeni su kod polno
zrelih pacova i pasa. Ti tkivni nalazi su bili u skladu sa prijavljenim
efektima gonadotropina, a tokom kasnijeg perioda bez terapije pokazalo
se da su reverzibilni.
Ikatibant nije izazvao promjene u srčanoj provodljivosti in vitro (hERG
kanal) ili in vivo kod normalnih pasa ili kod različitih modela pasa
(ventrikularni ritam, fizički napor i koronarna ligacija) tamo gdje
nijesu primijećene nikakve povezane hemodinamičke promjene. Pokazalo se
da ikatibant pogoršava indukovanu ishemiju srca u nekoliko nekliničkih
modela, iako nije uvijek zapažen štetan uticaj na akutnu ishemiju.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
natrijum hlorid
acetatna kiselina, glacijalna (za podešavanje pH)
natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
24 mjeseca.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25 °C.
Ne zamrzavati.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
3 ml rastvora u napunjenom injekcionom špricu od 3 ml (staklo tipa I) sa
čepom klipa (bromobutil obložen polimerom fluorougljenika). Pakovanje
sadrži iglu za subkutanu primjenu (25 G; 16 mm).
Veličina pakovanja: jedan napunjen špric sa jednom iglom.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Rastvor treba da bude bistar i bezbojan i bez vidljivih čestica.
Pedijatrijska primjena
Odgovarajuća doza koju treba primijeniti zasniva se na tjelesnoj težini
(vidjeti odjeljak 4.2).
Kada je potrebna doza niža od 30 mg/3 ml, potrebna je sljedeća oprema za
uzimanje i primjenu odgovarajuće doze:
• Adapter (proksimalni i/ili distalni ženski luer lock konektor/spojnik)
• Graduisani špric od 3 ml (preporučeni)
Napunjeni špric ikatibanta i sve druge komponente su namijenjene samo za
jednokratnu upotrebu.
Neiskorišćeni lijek ili otpadni material treba odložiti u skladu sa
nacionalnim propisima.
Sve igle i špriceve treba odložiti u posudu za oštre predmete.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Ul. Vojislavljevića br. 76
81000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/21/1377 - 5690
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
22.12.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2021. godine
1. NAZIV LIJEKA
Firazyr 30 mg/3 ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
INN: Ikatibant
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaki napunjeni špric od 3 ml sadrži ikatibant acetat koji odgovara
količini od 30 mg ikatibanta. Svaki ml rastvora sadrži 10 mg ikatibanta.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Rastvor je bistra i bezbojna tečnost.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Firazyr je indikovan za simptomatsko liječenje akutnih napada nasljednog
(hereditarnog) angioedema (HAE) kod odraslih osoba, adolescenata i djece
od navršene 2 godine i starije, koji imaju nedostatak inhibitora
C1-esteraze.
4.2. Doziranje i način primjene
Firazyr je namijenjen za primjenu pod nadzorom zdravstvenog radnika.
Doziranje
Odrasle osobe
Preporučena doza kod odraslih je jedna subkutana injekcija lijeka
Firazyr od 30 mg/3 ml.
U većini slučajeva je za liječenje napada dovoljna jedna injekcija
lijeka Firazyr. U slučaju nedovoljnog povlačenja simptoma ili povratka
simptoma, nakon 6 sati može se dati druga injekcija lijeka Firazyr. Ako
nakon druge injekcije i dalje postoji nedovoljno povlačenje simptoma ili
povratak simptoma, nakon dodatnih 6 sati se može primijeniti treća
injekcija lijeka Firazyr. Tokom perioda od 24 sata ne treba primijeniti
više od 3 injekcije lijeka Firazyr.
U kliničkim ispitivanjima nije primijenjeno više od 8 injekcija lijeka
Firazyr u jednom mjesecu.
Pedijatrijska populacija
Preporučena doza lijeka Firazyr na osnovu tjelesne težine kod djece i
adolescenata (starosti od
2 do 17 godina) navedena je u tabeli 1 u nastavku.
Tabela 1: Šema doziranja za pedijatrijske pacijente
+:-----------:+:------------------------------:+:-----------:+--------------+----------------------------------+--------------+
| Tjelesna težina | Doza (volumen injekcije) |
+-------------+--------------------------------+-------------+--------------+----------------------------------+--------------+
| | 12 kg do 25 kg | | | 10 mg (1,0 ml) | |
+-------------+--------------------------------+-------------+--------------+----------------------------------+--------------+
| 26 kg do 40 kg | 15 mg (1,5 ml) |
+-------------+--------------------------------+-------------+--------------+----------------------------------+--------------+
| | 41 kg do 50 kg | | | 20 mg (2,0 ml) | |
+-------------+--------------------------------+-------------+--------------+----------------------------------+--------------+
| 51 kg do 65 kg | 25 mg (2,5 ml) |
+-------------+--------------------------------+-------------+--------------+----------------------------------+--------------+
| | >65 kg | | | 30 mg (3,0 ml) | |
+-------------+--------------------------------+-------------+--------------+----------------------------------+--------------+
U kliničkom ispitivanju nije primijenjeno više od 1 injekcije lijeka
Firazyr po napadu hereditarnog angioedema.
Kod djece mlađe od 2 godine ili tjelesne težine manje od 12 kg ne može
se preporučiti šema doziranja jer bezbjednost i efikasnost u toj
pedijatrijskoj grupi nije još ustanovljena.
Starije osobe
Podaci o pacijentima starijim od 65 godina su ograničeni.
Pokazalo se da je kod starijih osoba povećana sistemska izloženost
ikatibantu. Nije poznato koliko je to značajno za bezbjednost primjene
lijeka Firazyr (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega.
Način primjene
Firazyr je namijenjen za subkutanu primjenu, poželjno u području
abdomena.
Firazyr rastvor za injekciju je potrebno ubrizgavati polako zbog
volumena koji treba primijeniti.
Svaki špric lijeka Firazyr je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu.
Za uputstva o upotrebi pogledajte uputstvo za lijek.
Samostalna primjena lijeka od strane pacijenta/primjena od strane
staratelja
Odluku o tome da li pacijent može samostalno da počne primjenu lijeka
Firazyr ili da mu ga počne primjenjivati staratelj smije donijeti samo
ljekar sa iskustvom u dijagnostici i liječenju nasljednog angioedema
(vidjeti dio 4.4).
Odrasle osobe
Pacijent može sebi davati Firazyr ili mu ga može davati staratelj, ali
tek nakon edukacije o pravilnoj tehnici davanja subkutanih injekcija od
strane zdravstvenog radnika.
Djeca i adolescenti starosti od 2 do 17 godina
Staratelj može primjenjivati lijek Firazyr tek nakon edukacije o tehnici
davanja subkutanih injekcija od strane zdravstvenog radnika.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Laringealni napadi
Pacijente sa laringealnim napadima treba nakon davanja injekcije
liječiti u odgovarajućoj zdravstvenoj ustanovi sve dok ljekar ne
procijeni da je bezbjedno da se otpuste.
Ishemijska bolest srca
U ishemijskim uslovima, pogoršanje srčane funkcije i smanjenje
koronarnog protoka krvi mogli bi se teoretski javiti kao posljedica
antagonizma bradikininskih receptora tipa 2. Stoga je potreban oprez pri
davanju lijeka Firazyr pacijentima sa akutnom ishemijskom bolešću srca
ili nestabilnom anginom pektoris (vidjeti dio 5.3).
Moždani udar
Iako nema dokaza koji bi potkrijepili korisno dejstvo blokade B2
receptora neposredno nakon moždanog udara, postoji teoretska mogućnost
da ikatibant može umanjiti pozitivne neuroprotektivne efekte bradikinina
u kasnoj fazi. Shodno tome, potreban je oprez pri davanju ikatibanta
pacijentima nekoliko sedmica nakon moždanog udara.
Samostalna primjena lijeka od strane pacijenta/primjena od strane
staratelja
Za pacijente koji nikad prije nijesu primali lijek Firazyr, prvu
terapiju trebaju primiti u zdravstvenoj ustanovi ili pod nadzorom
ljekara.
U slučaju nedovoljnog povlačenja simptoma ili povratka simptoma nakon
samostalne primjene lijeka od strane pacijenta ili primjene od strane
staratelja, preporučuje se da pacijent ili staratelj potraži savjet
ljekara. Kod odraslih, sljedeće doze koje će možda biti potrebne za isti
napad smiju se primijeniti samo u okviru zdravstvene ustanove (vidjeti
dio4.2). Nema podataka o primjeni sljedećih doza za isti napad kod
adolescenata ili djece.
Pacijenti koji dožive laringealni napad treba uvijek da potraže savjet
ljekara da bi im se zdravstveno stanje pratilo u zdravstvenoj ustanovi i
nakon primjene injekcije kod kuće.
Pedijatrijska populacija
Iskustvo sa primjenom lijeka Firazyr u liječenju više od jednog napada
nasljednog angioedema u pedijatrijskoj populaciji je ograničeno.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ne očekuju se farmakokinetičke interakcije koje uključuju CYP450
(vidjeti dio 5.2)
Istovremena primjena lijeka Firazyr sa inhibitorima angiotenzin
konvertujućeg enzima (ACE) nije proučavana. ACE inhibitori su
kontraindikovani kod pacijenata sa nasljednim angioedemom (HAE) zbog
mogućeg povećanja nivoa bradikinina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ponovljena primjena ikatibanta kod pacova i pasa imala je za posljedicu
uticaj na reproduktivne organe. Ikatibant nije imao uticaj na plodnost
mužijaka miševa i pacova (vidjeti dio 5.3). U ispitivanju sprovedenom na
39 zdravih odraslih muškaraca i žena koji su dobijali 30 mg/3ml lijeka
na 6 sati i to 3 doze svaka 3 dana, što je ukupno 9 doza, nije bilo
klinički značajnih promjena u odnosu na početnu vrijednost bazalne i
GnRh-om stimulisane koncentracije reproduktivnih hormona ni kod žena ni
kod muškaraca. Nije bilo značajnog uticaja ikatibanta na koncentraciju
progesterona lutealne faze i lutealnu funkciju ili na dužinu
menstrualnog ciklusa kod žena, a nije bilo ni značajnog uticaja
ikatibanta na broj, motilitet i morfologiju spermatozoida kod muškaraca.
Režim doziranja upotrijebljen za ovo ispitivanje vjerovatno se neće moći
održati u kliničkom kontekstu.
Trudnoća
Nijesu dostupni klinički podaci o izloženost ikatibantu tokom trudnoće.
Ispitivanja na životinjama pokazala su uticaj na implantaciju u materici
i porođaj (vidjeti dio 5.3), ali potencijalni rizik za ljude nije
poznat.
Firazyr treba primijenjivati tokom trudnoće samo ako potencijalna korist
opravdava potencijalni rizik za fetus (npr. za liječenje laringealnih
napada potencijalno opasnih po život).
Dojenje
Ikatibant se izlučuje u mlijeko ženki pacova koje doje u koncentracijama
sličnim onima u krvi majke. Nije primijećen uticaj na postnatalni razvoj
mladunaca pacova.
Nije poznato da li se ikatibant izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi,
ali preporučuje se da žene koje žele da uzmu lijek Firazyr ne bi trebale
da doje 12 sati nakon uzimanja lijeka.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Firazyr ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Iscrpljenost, letargija, umor, pospanost i
vrtoglavica zabilježeni su nakon primjene lijeka Firazyr. Ovi simptomi
mogu se pojaviti kao posljedica napada nasljednog angioedema. Pacijente
treba upozoriti da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama ako
osjećaju umor ili vrtoglavicu.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U kliničkim ispitivanjima korišćenim za registraciju, ukupno 999 napada
nasljednog angioedema (HAE) liječeno je sa 30 mg/3ml lijeka Firazyr koji
je subkutano primijenjen od strane zdravstvenog radnika. Zdravstveni
radnik je primijenio lijek Firazyr od 30 mg/3ml s.c. na 129 zdravih
ispitanika i 236 pacijenata sa nasljednim angioedemom (HAE).
Gotovo svi ispitanici koji su subkutano primili ikatibant u kliničkim
ispitivanjima razvili su reakcije na mjestu primjene injekcije
(karakterišu ih iritacija kože, oticanje, bol, svrab, eritem, osjećaj
peckanja). Te reakcije su uglavnom bile blage do umjerene jačine,
prolazne i riješene bez dodatne intervencije.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Učestalost neželjenih dejstava navedenih u tabeli 1 je definisana pomoću
sljedećih kriterijuma:
Veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do
<1/100); rijetko (≥1/10 000 do
<1/1000); veoma rijetko (<1/10 000).
Sva neželjena dejstva iz perioda nakon stavljanja lijeka u promet
navedena su u kurzivu.
Tabela 2: Neželjena dejstva zabilježena kod primjene ikatibanta
+-----------------------------------------------------------------------+
| Klasa sistema organa Preporučeni termin |
| |
| (kategorija incidence) |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
| |
| (Često, ≥1/100 do <1/10) Vrtoglavica |
| |
| Glavobolja |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
| |
| (Često, ≥1/100 do <1/10) Mučnina |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
| |
| (Često, ≥1/100 do <1/10) Osip |
| |
| Eritem |
| |
| Pruritus |
| |
| (Nepoznato) Koprivnjača |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
| |
| (Veoma često, ≥1/10) Reakcije na mjestu primjene injekcije* |
| |
| (Često, ≥1/100 do <1/10) Pireksija |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
| |
| (Često, ≥1/100 do <1/10) Povećane transaminaze |
+-----------------------------------------------------------------------+
| * Modrice na mjestu primjene injekcije, hematom na mjestu primjene |
| injekcije, osjećaj peckanja na mjestu primjene injekcije, eritem na |
| mjestu primjene injekcije, hipoestezija na mjestu primjene |
| injekcije, iritacija na mjestu primjene injekcije, utrnulost na |
| mjestu primjene injekcije, edem na mjestu primjene injekcije, bol |
| na mjestu primjene injekcije, osjećaj pritiska na mjestu primjene |
| injekcije, pruritus na mjestu primjene injekcije, otok na mjestu |
| primjene injekcije, urtikarija na mjestu primjene injekcije i |
| osjećaj toplote na mjestu primjene injekcije. |
+-----------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijska populacija
Ukupno 32 pedijatrijska pacijenta (8 djece starosti od 2 do 11 godina i
24 adolescenta starosti od 12 do 17 godina) sa nasljednim angioedemom
izloženo je liječenju ikatibantom tokom kliničkih ispitivanja. Trideset
i jedan pacijent dobio je jednu dozu ikatibanta a 1 pacijent
(adolescent) primio je ikatibant za dva napada nasljednog angioedema
(ukupno dvije doze). Lijek Firazyr je primijenjen subkutanom injekcijom
u dozi od 0,4 mg/kg na osnovu tjelesne težine do maksimalne doze od 30
mg/3ml.
Većina pedijatrijskih pacijenata liječenih subkutano primijenjenim
ikatibantom imali su reakcije na mjestu primjene injekcije kao što su
eritem, otok, osjećaj peckanja, bol na koži i svrab/pruritus; ustanovilo
se da su te reakcije bile blage do umjerene po težini i da su odgovarale
reakcijama koje su prijavljivane kod odraslih pacijenata. Kod dva
pedijatrijska pacijenta pojavile su se reakcije na mjestu injekcije koje
su ocijenjene kao teške i koje su se potpuno povukle u roku od 6 sati.
Te reakcije su bile eritem, otok, osjećaj peckanja i toplote.
Tokom kliničkih ispitivanja nijesu zapažene klinički značajne promjene u
reproduktivnim hormonima.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Imunogenost
Tokom ponovljenog liječenja odraslih osoba u kontrolisanim ispitivanjima
faze III u rijetkim slučajevima je primijećena prolazna pozitivnost na
anti-ikatibant antitijela. Efikasnost se održala kod svih pacijenata.
Jedan pacijent liječen lijekom Firazyr na testu je bio pozitivan na
anti- ikatibant antitijela prije i nakon liječenja lijekom Firazyr. Taj
pacijent je praćen 5 mjeseci i kasniji uzorci su bili negativni na
anti-ikatibant antitijela. Kod primjene lijeka Firazyr nijesu
zabilježene reakcije preosjetljivosti ili anafilaktičke reakcije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema dostupnih kliničkih podataka o predoziranju.
Doza od 3,2 mg/kg primijenjena intravenski (otprilike 8 puta terapijska
doza) uzrokovala je prolazni eritem, svrab, crvenilo ili hipotenziju kod
zdravih ispitanika. Nije bila potrebna terapijska intervencija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali hematološki preparati, ljekovi koji se
koriste za liječenje
nasljednog angioedema
ATC kod: B06AC02.
Mehanizam djelovanja
Nasljedni (hereditarni) angioedem ili HAE je autozomno dominantna bolest
koju uzrokuje nedostatak
ili disfunkcija inhibitora C1-esteraze. Napadi nasljednog angioedema
(HAE) su praćeni povećanim oslobađanjem bradikinina koji je ključni
posrednik u razvoju kliničkih simptoma.
Nasljedni angioedem (HAE) manifestuje se u vidu sporadičnih napada
subkutanog i/ili submukoznog edema koji zahvataju gornje disajne puteve,
kožu i digestivni trakt. Napad obično traje između 2 i 5 dana.
Ikatibant je selektivni kompetitivni antagonista bradikininskog
receptora tipa 2 (B2). To je sintetski dekapeptid sa strukturom koja je
slična bradikininu, ali sa 5 neproteinogenih aminokiselina. Kod HAE,
povećane koncentracije bradikinina su ključni posrednik u razvoju
kliničkih simptoma.
Farmakodinamsko dejstvo
Kod zdravih mladih ispitanika, u slučaju primjene ikatibanta u dozama od
0,8 mg/kg tokom 4 sata, 1,5 mg/kg/dan ili 0,15 mg/kg/dan tokom perioda
od 3 dana, spriječen je razvoj hipotenzije indukovane bradikininom,
vazodilatacije i refleksne tahikardije. Pokazalo se da je ikatibant
kompetitivni antagonista kada se testna doza bradikinina četvorostruko
poveća.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Podaci o efikasnosti su dobijeni iz početnog otvorenog ispitivanja faze
II i iz tri kontrolisana ispitivanja faze III.
Klinička ispitivanja faze III (FAST-1 i FAST-2) su bila randomizovana,
dvostruko slijepa, kontrolisana ispitivanja sa identičnim dizajnom, osim
u slučaju komparatora (jedno je kao komparator imalo peroralno
primijenjenu traneksamsku kiselinu, a drugo je bilo kontrolisano
placebom). Ukupno 130 pacijenata je slučajnim odabirom primilo dozu od
30 mg/3ml ikatibanta (63 pacijenta) ili komparator (traneksamsku
kiselinu, ~~-~~ 38 ili placebo ~~-~~ 29 pacijenata). Naredne epizode HAE
liječene su u produžetku otvorenog ispitivanja. Pacijenti sa simptomima
laringealnog angioedema primili su terapiju ikatibantom tokom otvorenog
ispitivanja. Primarni ishod efikasnosti je bilo vrijeme do početka
ublažavanja simptoma korišćenjem vizuelne analogne skale (VAS). U tabeli
3 su prikazani rezultati efikasnosti za ta ispitivanja.
FAST-3 je bilo randomizovano, placebom kontrolisano ispitivanje sa
paralelnim grupama od 98 odraslih pacijenata prosječne starosti od 36
godina. Pacijenti su randomizovani za primjenu 30 mg/3ml ikatibanta ili
placebo subkutane injekcije. Podgrupa pacijenata u ovom ispitivanju je
imala akutne napade HAE dok je primala androgene, antifibrinolitička
sredstva ili inhibitore C1. Primarni ishod je bilo vrijeme do početka
ublažavanja simptoma procijenjeno pomoću kompozitne vizuelne analogne
skale sa tri stavke (VAS-3) koja se sastoji od procjene oticanja kože,
bolova na koži i bolova u stomaku. U tabeli 4 su prikazani rezultati
efikasnosti za FAST-3.
U ovim ispitivanjima kod pacijenata koji su primili ikatibant je
zabilježeno prosječno brže vrijeme do početka ublažavanja simptoma (2,0,
2,5 i 2,0 sati, tim redosljedom), u poređenju sa traneksamskom kiselinom
(12,0 sati) i placebom (4,6 i 19,8 sati). Terapijski učinak ikatibanta
potvrđen je sekundarnim ishodima efikasnosti.
U integrisanoj analizi ovih kontrolisanih ispitivanja faze III vrijeme
do početka ublažavanja simptoma
i vrijeme do početka ublažavanja primarnog simptoma bilo je slično bez
obzira na starosnu grupu, pol, rasu, tjelesnu težinu ili na to da li je
pacijent koristio androgene ili antifibrinolitička sredstva.
Odgovor je takođe bio dosljedan kod svih ponovljenih napada u
kontrolisanim ispitivanjima faze III. Ukupno 237 pacijenata je primilo
1386 doza od 30 mg/3ml ikatibanta u slučaju 1278 napada akutnog HAE. U
prvih 15 napada liječenih lijekom Firazyr (1114 doza za 1030 napada),
srednje vrijeme do početka ublažavanja simptoma bilo je slično u svim
napadima (2,0 do 2,5 sata). 92,4% tih napada nasljednog angioedema (HAE)
liječeno je jednom dozom lijeka Firazyr.
Tabela 3. Rezultati efikasnosti za FAST-1 i FAST-2
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Kontrolisano kliničko ispitivanje lijeka FIRAZYR naspram traneksamske kiseline ili placeba: |
| Rezultati efikasnosti |
+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| FAST-2 | FAST-1 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Ikatibant | Traneksamska | | Ikatibant | Placebo |
| | | kiselina | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj | 36 | 38 | Broj | 27 | 29 |
| ispitanika u | | | ispitanika u | | |
| ITT | | | ITT populaciji | | |
| populaciji | | | (predviđenoj | | |
| (predviđenoj | | | za liječenje) | | |
| za | | | | | |
| liječenje) | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Kontrolisano kliničko ispitivanje lijeka FIRAZYR naspram traneksamske kiseline ili placeba: |
| Rezultati efikasnosti |
+---------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| FAST-2 | FAST-1 |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Početna | 63,7 | 61,5 | Početna | 69,3 | 67,7 |
| vrijednost | | | vrijednost | | |
| | | | | | |
| VAS (mm) | | | VAS (mm) | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Promjena od | -41,6 | -14,6 | Promjena od | -44,8 | -23,5 |
| početne | | | početne | | |
| vrijednosti | | | vrijednosti do | | |
| do | | | 4 sata | | |
| | | | | | |
| 4 sata | | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Razlika | -27,8 (-39,4, -16,2) p < | Razlika između | -23,3 (-37,1, -9,4) p = 0,002 |
| između | 0,001 | liječenja (95% | |
| liječenja | | CI, | |
| (95% CI, | | p-vrijednost) | |
| p-vrijednost) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Promjena od | -54,0 | -30,3 | Promjena od | -54,2 | -42,4 |
| početne | | | početne | | |
| vrijednosti | | | vrijednosti do | | |
| do | | | 12 sati | | |
| | | | | | |
| 12 sati | | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Razlika | -24,1 (-33,6, -14,6) p < | Razlika između | -15,2 (-28,6, -1,7) p = 0,028 |
| između | 0,001 | liječenja (95% | |
| liječenja | | CI, | |
| (95% CI, | | p-vrijednost) | |
| p-vrijednost) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja | | | Srednja | | |
| vrijednost | | | vrijednost | | |
| vremena do | | | vremena do | | |
| | | | početka | | |
| početka | | | ublažavanja | | |
| ublažavanja | | | simptoma | | |
| simptoma | | | (sati) | | |
| (sati) | | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Sve epizode | 2,0 | 12,0 | Sve epizode (N | 2,5 | 4,6 |
| | | | = 56) | | |
| (N = 74) | | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Stopa | | | Stopa odgovora | | |
| odgovora (%, | | | (%, CI) od 4 | | |
| CI) od 4 sata | | | sata nakon | | |
| nakon početka | | | početka | | |
| liječenja | | | liječenja | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Sve epizode | 80,0 (63,1, | 30,6 | Sve epizode | 66,7 (46,0, | 46,4 (27,5, |
| | 91,6) | | | 83,5) | 66,1) |
| (N = 74) | | (16,3, 48,1) | (N = 56) | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja | 1,6 | 3,5 | Srednja | 2,0 | 3,3 |
| vrijednost | | | vrijednost | | |
| vremena | 2,6 | 18,1 | vremena do | 3,1 | 10,2 |
| | | | početka | | |
| do početka | 1,5 | 12,0 | ublažavanja | 1,6 | 9,0 |
| ublažavanja | | | simptoma: svi | | |
| | | | simptomi | | |
| simptoma: svi | | | (sati): | | |
| | | | | | |
| simptomi | | | Bol u | | |
| (sati): | | | stomaku | | |
| | | | Oticanje | | |
| Bol u stomaku | | | kože Bol na | | |
| Oticanje kože | | | koži | | |
| | | | | | |
| Bol na koži | | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja | | | Srednja | | |
| vrijednost | | | vrijednost | | |
| vremena do | | | vremena do | | |
| gotovo | | | gotovo | | |
| potpunog | | | potpunog | | |
| ublažavanja | | | ublažavanja | | |
| simptoma | | | simptoma | | |
| (sati) | | | (sati) | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Sve epizode | 10,0 | 51,0 | Sve epizode | 8,5 | 19,4 |
| | | | | | |
| (N = 74) | | | (N = 56) | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja | | | Srednja | | |
| vrijednost | | | vrijednost | | |
| vremena do | | | vremena do | | |
| regresije | | | regresije | | |
| simptoma, | | | simptoma, | | |
| procjena | | | procjena | | |
| pacijenta | | | pacijenta | | |
| (sati) | | | (sati) | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Sve epizode | 0,8 | 7,9 | Sve epizode (N | 0,8 | 16,9 |
| | | | = 56) | | |
| (N = 74) | | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Kontrolisano kliničko ispitivanje lijeka FIRAZYR naspram traneksamske kiseline ili placeba: |
| Rezultati efikasnosti |
+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| FAST-2 | FAST-1 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja | | | Srednja | | |
| vrijednost | | | vrijednost | | |
| vremena do | | | vremena do | | |
| sveukupnog | | | sveukupnog | | |
| poboljšanja | | | poboljšanja | | |
| stanja | | | stanja | | |
| pacijenta, | | | pacijenta, | | |
| procjena | | | procjena | | |
| ljekara | | | ljekara (sati) | | |
| (sati) | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Sve epizode | 1,5 | 6,9 | Sve epizode (N | 1,0 | 5,7 |
| | | | = 56) | | |
| (N = 74) | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
Tabela 4. Rezultati efikasnosti za FAST-3
+:--------------:+:------------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+
| Rezultati efikasnosti: FAST-3; Kontrolisana faza - |
| |
| Populacija pacijenata predviđenih za liječenje (ITT) |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Ishod | Statistika | Firazyr | Placebo | p-vrijednost |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| | | (n = 43) | (n = 45) | |
+----------------+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Primarni ishod | | | | | | | | | | | | | |
+----------------+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Vrijeme do početka ublažavanja simptoma - | Srednja vrijednost | 2,0 | 19,8 | < 0,001 |
| Kompozitna vizuelna analogna skala (VAS) (sati) | | | | |
+----------------+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Drugi ishodi | | | | | | | | | | | | | |
+----------------+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Vrijeme do početka ublažavanja primarnog simptoma | Srednja vrijednost | 1,5 | 18,5 | < 0,001 |
| (sati) | | | | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Promjena u rezultatu kompozitne vizuelne analogne | Prosječna vrijednost | -19,74 | -7,49 | < 0,001 |
| skale (VAS) 2 sata nakon liječenja | | | | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Promjena u rezultatu kompozitne procjene simptoma | Prosječna vrijednost | -0,53 | -0,22 | < 0,001 |
| od strane ispitanika nakon 2 sata | | | | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Promjena u rezultatu kompozitne procjene simptoma | Prosječna vrijednost | -0,44 | -0,19 | < 0,001 |
| od strane ispitivača nakon 2 sata | | | | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Vrijeme do gotovo potpunog | Srednja vrijednost | 8,0 | 36,0 | 0,012 |
| | | | | |
| ublažavanja simptoma (sati) | | | | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Vrijeme do poboljšanja početnog simptoma | Srednja vrijednost | 0,8 | 3,5 | < 0,001 |
| procijenjeno od strane ispitanika (sati) | | | | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Vrijeme do poboljšanja početnog vizuelnog simptoma | Srednja vrijednost | 0,8 | 3,4 | < 0,001 |
| procijenjeno od strane ispitivača (sati) | | | | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
Ukupno 66 pacijenata sa napadima nasljednog angioedema (HAE) koji je
zahvatio grkljan liječeno je u ovim kontrolisanim kliničkim
ispitivanjima faze III. Rezultati su bili slični onima kod pacijenata sa
nelaringealnim napadima HAE kada je riječ o vremenu do početka
ublažavanja simptoma.
Pedijatrijska populacija
Nerandomizovano, otvoreno ispitivanje jedne grupe (HGT-FIR-086)
sprovedeno je sa ukupno 32 pacijenta. Svi pacijenti su dobili najmanje
jednu dozu ikatibanta (0,4 mg/kg tjelesne težine do najviše doze od 30
mg) i većina pacijenata je praćena najmanje 6 mjeseci. Jedanaest
pacijenata bilo je u predpubertetu, a 21 pacijent je bio u pubertetu ili
u postpubertetu.
Populacija u procijeni efikasnosti se sastojala od 22 pacijenta liječena
ikatibantom (11 u predpubertetu i 11 u pubertetu/postpubertetu) kod
napada nasljednog angioedema.
Primarna mjera ishoda bila je vrijeme do početka ublažavanja simptoma
(engl. time to onset of symptom relief, TOSR) mjerena kompozitnim
rezultatom simptoma koje je prijavljivao ispitivač. Vrijeme do
ublažavanja simptoma definisano je kao vrijeme trajanja (u satima) do
poboljšanja simptoma za 20%.
Ukupna srednja vrijednost vremena do početka ublažavanja simptoma je
bila 1,0 sati (95%-tni interval pouzdanosti, 1,0-1,1 sat). Početak
ublažavanja simptoma je nastupio 1 i 2 sata nakon liječenja kod
približno 50%, odnosno 90% pacijenata.
Ukupno, srednja vrijednost vremena do minimalnih simptoma (najranije
vrijeme nakon liječenja kada su svi simptomi bili blagi ili odsutni)
bila je 1,1 sat (95%-tni interval pouzdanosti, 1,0-2,0 sata).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika ikatibanta je opisana u ispitivanjima u kojima je
ikatibant primijenjen intravenski i subkutano na zdravim dobrovoljcima i
pacijentima. Farmakokinetički profil ikatibanta kod pacijenata sa
nasljednim angioedemom (HAE) sličan je onome kod zdravih dobrovoljaca.
Apsorpcija
Nakon subkutane primjene, apsolutna bioraspoloživost ikatibanta iznosi
97%. Vrijeme do maksimalne
koncentracije iznosi otprilike 30 minuta.
Distribucija
Volumen distribucije ikatibanta (Vss) iznosi oko 20-25 L. Vezivanje za
proteine plazme iznosi 44%.
Eliminacija
Ikatibant se uglavnom eliminiše metabolizmom sa manje od 10% doze koja
se eliminiše u urinu kao nepromijenjen lijek. Klirens iznosi oko 15-20
l/sat i nezavisan je od doze. Terminalno poluvrijeme u plazmi iznosi oko
1-2 sata.
Biotransformacija
Ikatibant se u velikoj mjeri metaboliše pomoću proteolitičkih enzima u
neaktivne metabolite koji se prvenstveno izlučuju putem urina.
Ispitivanja in vitro potvrdila su da se ikatibant ne razgrađuje
oksidativnim metaboličkim putevima i da
nije inhibitor glavnih izoenzima citohroma (CYP) P450 (CYP 1A2, 2A6,
2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) i da ne indukuje CYP 1A2 i 3A4.
Posebne populacije pacijenata
Starije osobe
Podaci ukazuju na smanjenje klirensa povezano sa uzrastom koje ima za
posljedicu oko 50-60% višu
izloženost kod starijih osoba (75-80 godina) u poređenju sa pacijentima
starosti od 40 godina.
Pol
Podaci ukazuju da nema razlike u klirensu između ženskog i muškog pola
nakon korekcije tjelesne težine.
Oštećenje funkcije jetre i bubrega
Ograničeni podaci ukazuju na to da oštećenja funkcije jetre ili bubrega
ne utiču na izloženost ikatibantu.
Rasa
Informacije o uticaju koji ima pripadnost pojedinoj rasi su ograničene.
Dostupni podaci o izloženosti ukazuju da nema razlike u klirensu između
ispitanika koji nijesu bijelci (n=40) i bijelaca (n=132).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika ikatibanta bila je okarakterisana kod pedijatrijskih
pacijenata sa nasljednim angioedemom u ispitivanju HGT-FIR-086 (vidjeti
dio 5.1). Nakon jedne subkutane primjene (0,4 mg/kg do najviše 30 mg),
vrijeme potrebno za postizanje maksimalne koncentracije je približno 30
minuta, a terminalno poluvrijeme je približno 2 sata. Nema zapaženih
razlika u izloženosti ikatibantu između pacijenata sa nasljednim
angioedemom sa ili bez napada. Populacijsko farmakokinetičko
modeliranje, koristeći podatke iz odrasle i pedijatrijske populacije,
pokazalo je da je klirens ikatibanta povezan sa tjelesnom težinom, a
niže vrijednosti klirensa zabilježene su kod manje tjelesne težine u
pedijatrijskoj populaciji sa nasljednim angioedemom. Na osnovu
modeliranja za doziranje prema grupama tjelesne težine, predviđena
izloženost ikatibantu u pedijatrijskoj populaciji sa nasljednim
angioedemom (vidjeti dio 4.2) niža je od zapažene izloženosti u
ispitivanjima koja su sprovedena kod odraslih pacijenata sa nasljednim
angioedemom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Sprovedena su ispitivanja sa ponovljenim dozama u trajanju do 6 mjeseci
kod pacova, odnosno 9 mjeseci kod pasa. I kod pacova i kod pasa došlo je
do smanjenja nivoa polnih hormona u cirkulaciji u zavisnosti od doze, a
ponovljena primjena ikatibanta reverzibilno je odložila polno
sazrijevanje.
Najveće dnevne izloženosti definisane područjem ispod krive (AUC) pri
dozama bez primijećenog neželjenog dejstva (NOAEL) u 9-mjesečnom
ispitivanju na psima bile su 2,3 puta veće od područja ispod krive (AUC)
kod odraslih osoba nakon subkutane primjene doze od 30 mg/3 ml. Doza bez
primijećenog neželjenog dejstva (NOAEL) se nije mogla izmjeriti u
ispitivanju na pacovima, međutim svi nalazi iz tog ispitivanja pokazali
su potpuno ili djelimično reverzibilne efekte kod liječenih pacova.
Hipertrofija nadbubrežnih žlijezda primijećena je pri svim dozama
ispitivanim na pacovima. Primijećeno je da je hipertrofija nadbubrežnih
žlijezda reverzibilna nakon prekida terapije ikatibantom. Nije poznat
klinički značaj nalaza na nadbubrežnim žlijezdama.
Ikatibant nije imao efekat na plodnost mužijaka miševa (najveća doza
80,8 mg/kg/dan) i pacova (najveća doza 10 mg/kg/dan).
U dvogodišnjem ispitivanju procjene kancerogenog potencijala ikatibanta
kod pacova, dnevne doze sa približno dvostrukim nivoima izloženosti koje
su postignute nakon terapijske doze kod ljudi nijesu uticale na
incidencu ili morfologiju tumora. Rezultati ne upućuju na kancerogeni
potencijal ikatibanta.
U standardnom nizu in vitro i in vivo testova ikatibant nije bio
genotoksičan.
Ikatibant nije imao teratogeni efekat kod primjene putem subkutane
injekcije tokom ranog embrionalnog i fetalnog razvoja kod pacova
(najveća doza 25 mg/kg/dan) i zečeva (najveća doza 10 mg/kg/dan).
Ikatibant je efikasan antagonista bradikinina i zbog toga, visoke doze
lijeka mogu uticati na proces implantacije u materici i kasniju
stabilnost materice u ranoj trudnoći. Ti uticaji na matericu manifestuju
se i u kasnom stadijumu trudnoće gdje ikatibant ima tokolitički efekat,
što dovodi do odloženog porođaja kod pacova uz povećani fetalni distres
i perinatalnu smrt pri visokim dozama (10 mg/kg/dan).
U dvonedjeljnom ispitivanju za utvrđivanje raspona subkutane doze kod
juvenilnih pacova, doza od 25 mg/kg/dan utvrđena je kao maksimalna
podnošljiva doza. U pivotalnom ispitivanju toksičnosti kod mladunaca u
kojem su polno nezreli pacovi dnevno primali 3 mg/kg/dan tokom perioda
od 7 nedjelja, primijećena je atrofija sjemenika i pasjemenika;
primijećeni mikroskopski rezultati su bili djelimično reverzibilni.
Slični efekti ikatibanta na reproduktivno tkivo primijećeni su kod polno
zrelih pacova i pasa. Ti tkivni nalazi su bili u skladu sa prijavljenim
efektima gonadotropina, a tokom kasnijeg perioda bez terapije pokazalo
se da su reverzibilni.
Ikatibant nije izazvao promjene u srčanoj provodljivosti in vitro (hERG
kanal) ili in vivo kod normalnih pasa ili kod različitih modela pasa
(ventrikularni ritam, fizički napor i koronarna ligacija) tamo gdje
nijesu primijećene nikakve povezane hemodinamičke promjene. Pokazalo se
da ikatibant pogoršava indukovanu ishemiju srca u nekoliko nekliničkih
modela, iako nije uvijek zapažen štetan uticaj na akutnu ishemiju.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
natrijum hlorid
acetatna kiselina, glacijalna (za podešavanje pH)
natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
24 mjeseca.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25 °C.
Ne zamrzavati.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
3 ml rastvora u napunjenom injekcionom špricu od 3 ml (staklo tipa I) sa
čepom klipa (bromobutil obložen polimerom fluorougljenika). Pakovanje
sadrži iglu za subkutanu primjenu (25 G; 16 mm).
Veličina pakovanja: jedan napunjen špric sa jednom iglom.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Rastvor treba da bude bistar i bezbojan i bez vidljivih čestica.
Pedijatrijska primjena
Odgovarajuća doza koju treba primijeniti zasniva se na tjelesnoj težini
(vidjeti odjeljak 4.2).
Kada je potrebna doza niža od 30 mg/3 ml, potrebna je sljedeća oprema za
uzimanje i primjenu odgovarajuće doze:
• Adapter (proksimalni i/ili distalni ženski luer lock konektor/spojnik)
• Graduisani špric od 3 ml (preporučeni)
Napunjeni špric ikatibanta i sve druge komponente su namijenjene samo za
jednokratnu upotrebu.
Neiskorišćeni lijek ili otpadni material treba odložiti u skladu sa
nacionalnim propisima.
Sve igle i špriceve treba odložiti u posudu za oštre predmete.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Ul. Vojislavljevića br. 76
81000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/21/1377 - 5690
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
22.12.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2021. godine