Fingolimod uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Fingolimod Stada, 0,5 mg, kapsula, tvrda

INN: fingolimod

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna kapsula sadrži 0,5 mg fingolimoda (u obliku fingolimod
hidrohlorida).

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsula, tvrda.

Tvrda želatinska kapsula veličine 13,53 mm sa žutom neprozirnom kapicom
i bijelim neprozirnim tijelom.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Fingolimod Stada je indikovan kao monoterapija koja modifikuje tok
bolesti kod visoko aktivne relapsno-remitentne multiple skleroze, kod
sljedećih grupa odraslih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata uzrasta
od 10 i više godina i tjelesne mase veće od 40 kg:

- Pacijenti sa visoko aktivnom bolešću, uprkos kompletnom i
odgovarajućem ciklusu liječenja najmanje jednom terapijom koja
modifikuje tok bolesti (za izuzetke i informacije o “washout”
periodima eliminacije lijeka iz organizma, pogledati djelove 4.4 i
5.1)

- Pacijenti sa brzim razvojem teške relapsno-remitentne multiple
skleroze, što se definiše pojavom 2 ili više relapsa koji
onesposobljavaju pacijenta tokom jedne godine i jednom ili više lezija
koje pojačano vezuju gadolinijum kao kontrastno sredstvo prilikom
snimanja mozga magnetnom rezonancom (MRI) ili značajnim povećanjem
broja T2 lezija u poređenju sa prethodnim, nedavno napravljenim
snimkom magnetnom rezonancom.

4.2 Doziranje i način primjene

Terapiju treba da započne i nadgleda ljekar sa iskustvom u liječenju
multiple skleroze.

Doziranje

Kod odraslih pacijenata preporučena doza fingolimoda je jedna kapsula od
0,5 mg koja se uzima oralno jednom dnevno.

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 i više godina) preporučena
dnevna doza zavisi od tjelesne mase:

- pedijatrijski pacijenti s tjelesnom masom >40 kg: preporučena doza je
0,5 mg koja se uzima oralno jednom dnevno.

- pedijatrijski pacijenti s tjelesnom masom ≤40 kg: Lijek, Fingolimod
Stada, 0,5 mg, tvrde kapsule nijesu prikladan farmaceutski oblik.
Potrebno je primjenivati druge oblike fingolimoda, u nižoj dozi (kao
0,25 mg kapsule), ukoliko su dostupni.

Pri prebacivanju sa doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno, preporučuje
se ponoviti isti oblik praćenja prve doze kao i na početka liječenja.

Preporučuje se isti oblik praćenja prve doze kao i na početku liječenja
ako se terapija prekida na:

- 1 ili više dana tokom prve 2 nedjelje terapije.

- više od 7 dana tokom treće i četvrte nedjelje terapije.

- više od 2 nedjelje nakon jednog mjeseca terapije.

Ako prekid liječenja traje kraće od gore navedenog, terapiju treba
nastaviti narednom dozom, kako je planirano (pogledati dio 4.4).

Posebne populacije

Starija populacija

Fingolimod treba primjenjivati oprezno kod pacijenata starosti 65 godina
ili više, zbog nedovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti
(pogledati dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem bubrega u
pivotalnim studijama multiple skleroze. Na osnovu studija kliničke
farmakologije, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa
blagim do teškim oštećenjem bubrega.

Oštećenje jetre

Fingolimod se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem
jetre (Child-Pugh klasa C) (pogledati dio 4.3). Iako nije potrebno
prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem
jetre, treba biti oprezan kada se terapija započinje kod tih pacijenata
(pogledati djelove 4.4. i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Fingolimod Stada kod djece mlađe od 10
godina nije još ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Dostupni su veoma ograničeni podaci kod djece između 10-12 godina
starosti (pogledati djelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Način primjene

Ovaj lijek je namijenjen za oralnu primjenu.

Lijek Fingolimod Stada se može uzimati sa ili bez hrane.

Kapsule uvijek treba progutati cijele, bez otvaranja.

4.3 Kontraindikacije

- Sindrom imunodeficijencije.

- Pacijenti sa povećanim rizikom od oportunističkih infekcija,
uključujući imunokompromitovane pacijente (što uključuje one koji
trenutno primaju imunosupresivnu terapiju ili one koji su
imunokompromitovani zbog prethodnih terapija).

- Teške aktivne infekcije, aktivne hronične infekcije (hepatitis,
tuberkuloza).

- Aktivne maligne bolesti.

- Teško oštećenje jetre (Child-Pugh klasa C).

- Pacijenti koji su tokom prethodnih 6 mjeseci imali infarkt miokarda
(IM), nestabilnu anginu pektoris, moždani udar/tranzitorni ishemijski
atak (TIA), dekompenzovanu srčanu insuficijenciju (koja zahtjeva
hospitalizaciju) ili srčanu insuficijenciju NYHA (engl. New York Heart
Association) klase III/IV (pogledati dio 4.4).

- Pacijenti sa teškim srčanim aritmijama koje zahtijevaju antiaritmijsku
terapiju antiaritmicima klase Ia ili klase III (pogledati dio 4.4).

- Pacijenti sa atrioventrikularnim (AV) blokom drugog stepena Mobitz tip
II ili AV blokom trećeg stepena ili sa sindromom bolesnog sinusa, ako
ne nose elektrostimulator srca (pejsmejker) (pogledati dio 4.4).

- Pacijenti koji imaju početnu vrijednost QTc intervala ≥500 msec
(pogledati dio 4.4).

- Tokom trudnoće i kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste efikasnu
kontracepciju (pogledati djelove 4.4 i 4.6)

- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
koja je navedena u dijelu 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Bradiaritmija

Započinjanje terapije fingolimodom dovodi do prolaznog smanjenja brzine
otkucaja srca, a može biti udruženo i sa usporenim atrioventrikularnim
sprovođenjem, što uključuje pojavu izolovanih slučajeva prolaznog
kompletnog atrioventrikularnog bloka koji se spontano povlači (pogledati
djelove 4.8 i 5.1).

Nakon prve doze, smanjenje broja srčanih otkucaja se javlja u roku od
jednog sata i dostiže maksimum u roku od 6 sati. Takvo dejstvo nakon
primjene doze traje nekoliko dana, iako obično u blažem obliku, i obično
se povlači tokom narednih nedjelja. Sa nastavkom primjene prosječna
brzina otkucaja srca se vraća ka početnoj vrijednosti u roku od mjesec
dana. Međutim, kod pojedinih pacijenata brzina otkucaja srca se možda
neće vratiti na početnu vrijednost do kraja prvog mjeseca. Poremećaji
sprovođenja su tipično bili prolazni i asimptomatski. Obično nijesu
zahtijevali terapiju i povlačili su se tokom prva 24 sata terapije.
Ukoliko je potrebno, smanjenje brzine otkucaja srca uzrokovano
fingolimodom može se liječiti parenteralnim dozama atropina ili
izoprenalina.

Kod svih pacijenata treba uraditi EKG i izmjeriti krvni pritisak prije
prve doze i 6 sati nakon prve doze fingolimoda. Sve pacijente treba
pratiti tokom prvih 6 sati radi eventualnih znaka i simptoma
bradikardije, uz mjerenje brzine otkucaja srca i krvnog pritiska svakog
sata. Preporučuje se kontinuirano (u stvarnom vremenu) EKG praćenje
tokom tog 6-satnog perioda.

Iste mjere predostrožnosti kao i za prvu dozu se preporučuju kod
pacijenata koji se prebacuju sa doze od 0,25 mg dnevno na dozu od 0,5 mg
dnevno.

Ako se nakon uzimanja doze jave simptomi povezani sa bradiaritmijom,
treba započeti odgovarajuće kliničko zbrinjavanje i nastaviti praćenje
dok se simptomi ne povuku. Ako je pacijentu potrebna farmakološka
intervencija tokom praćenja nakon prve doze, treba uvesti praćenje tokom
noći u medicinskoj ustanovi, a praćenje nakon prve doze treba ponoviti
nakon druge doze fingolimoda.

Ako je brzina otkucaja srca nakon 6 sati najniža od trenutka primjene
prve doze (što upućuje na to da se još nije manifestovalo maksimalno
farmakodinamsko dejstvo na srce), praćenje treba produžiti za još
najmanje 2 sata, odnosno dok se brzina otkucaja srca opet ne poveća.
Dodatno, ako je nakon 6 sati brzina otkucaja srca <45 otkucaja u minuti
kod odraslih, <55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od 12 i više godina ili <60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 10 do 12 godina, ili ako EKG pokazuje novo
javljanje AV bloka drugog ili višeg stepena ili QTc interval ≥500 msec,
treba sprovesti produženo praćenje (najmanje preko noći) i nastaviti sa
praćenjem sve dok se nalaz ne stabilizuje. Javljanje AV bloka trećeg
stepena u bilo kom momentu takođe treba da bude razlog za produženo
praćenje (najmanje preko noći).

Dejstva na brzinu otkucaja srca i atrioventrikularno sprovođenje mogu se
ponovo javiti pri ponovnom uvođenju terapije fingolimodom, u zavisnosti
od trajanja prekida i vremena koje je prošlo od početka terapije
fingolimodom. Preporučuje se isti način praćenja prve doze kao i na
početku terapije ukoliko se terapija prekida na:

- 1 ili više dana tokom prve 2 nedjelje terapije.

- više od 7 dana tokom treće i četvrte nedjelje terapije.

- više od 2 nedjelje nakon mjesec dana terapije.

Ako prekid liječenja traje kraće od navedenog, terapiju treba nastaviti
narednom dozom kako je planirano.

Kod odraslih pacijenata liječenih fingolimodom prijavljeni su veoma
rijetki slučajevi inverzije T-talasa. U slučaju inverzije T-talasa
ljekar koji je propisao lijek treba da provjeri da nema pridruženih
znakova ili simptoma ishemije miokarda. Ako se sumnja na ishemiju
miokarda, preporučuje se da se potraži savjet kardiologa.

Zbog rizika od ozbiljnih poremećaja srčanog ritma ili značajne
bradikardije, fingolimod ne treba primjenjivati kod pacijenata sa
sinoatrijalnim srčanim blokom, simptomatskom bradikardijom, rekurentnom
sinkopom ili srčanim zastojem u anamnezi, ili kod pacijenata sa
značajnim produženjem QT intervala (QTc>470 msec [odrasli pacijenti
ženskog pola], QTc >460 msec [pedijatrijski pacijenti ženskog pola]
ili >450 msec [odrasli i pedijatrijski pacijenti muškog pola]),
nekontrolisanom hipertenzijom ili teškom apnejom u snu (takođe pogledati
dio 4.3). Kod takvih pacijenata terapiju fingolimodom treba uzeti u
obzir samo ukoliko očekivane koristi nadmašuju potencijalne rizike.
Tražiti savjet kardiologa, prije započinjanja liječenja, kako bi se
odredilo najadekvatnije praćenje. Za početak terapije preporučuje se
produženo praćenje barem preko noći (pogledati takođe dio 4.5).

Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa aritmijama koje zahtijevaju
terapiju antiaritmicima klase Ia (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase
III (npr. amjodaron, sotalol). Antiaritmici klase Ia i klase III su
udruženi sa slučajevima aritmije torsades de pointes kod pacijenata sa
bradikardijom (pogledati dio 4.3).

Iskustvo sa fingolimodom je ograničeno kod pacijenata koji dobijaju
istovremenu terapiju beta blokatorima, blokatorima kalcijumovih kanala
koji snižavaju brzinu otkucaja srca (kao što su verapamil ili diltiazem)
ili drugim ljekovima koji mogu da smanje brzinu otkucaja srca (npr.
ivabradin, digoksin, inhibitori acetilholinesteraze ili pilokarpin).
Budući da je započinjanje terapije fingolimodom takođe udruženo sa
usporavanjem brzine otkucaja srca (pogledati takođe dio 4.8,
Bradiaritmija), istovremena primjena tih lijekova tokom započinjanja
terapije fingolimodom može da bude udružena sa teškom bradikardijom i
srčanim blokom. Zbog mogućeg aditivnog dejstva na brzinu otkucaja srca,
terapiju fingolimdom ne treba započinjati kod pacijenata koji se
trenutno liječe tim ljekovima (pogledati takođe dio 4.5). Kod takvih
pacijenata terapiju fingolimodom treba razmotriti samo ako očekivane
koristi nadmašuju potencijalne rizike. Ako se razmatra terapija
fingolimodom, treba potražiti savjet kardiologa u vezi prelaska na
ljekove koji ne snižavaju brzinu otkucaja srca, prije započinjanja
terapije. Ukoliko se primjena lijeka koji snižava brzinu otkucaja srca
ne može prekinuti, obavezno treba zatražiti savjet kardiologa kako bi se
odredilo odgovarajuće praćenje tokom primjene prve doze, pri čemu se
preporučuje produženo praćenje barem preko noći (pogledati takođe dio
4.5).

QT interval

U jednoj detaljnoj studiji QT intervala kod doza od 1,25 ili 2,5 mg
fingolimoda u stanju ravnoteže, kada je negativno hronotropno dejstvo
fingolimoda još uvek bilo prisutno, terapija fingolimodom dovela je do
produženja QTc intervala, sa gornjom granicom 90%-tnog CI ≤13,0 ms. Ne
postoji povezanost fingolimoda i produženja QTc intervala sa odnosom
doza-odgovor ili izlaganje-odgovor. Nema konzistentnih signala koji bi
ukazivali na povećanu incidencu odstupanja od raspona QTc intervala,
bilo apsolutnog ili promjene u odnosu na početne vrijednosti, udruženih
sa terapijom fingolimodom.

Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. U studijama multiple skleroze,
nijesu zabilježena klinički značajna dejstva na produženje
QTc-intervala, ali pacijenti sa rizikom od produženja QT intervala
nijesu bili uključeni u kliničke studije.

Najbolje je izbjegavati ljekove koji mogu da produže QTc interval kod
pacijenata sa relevantnim faktorima rizika, na primjer hipokalijemijom
ili kongenitalnim produženjem QT intervala.

Imunosupresivna dejstva

Fingolimod ima imunosupresivno dejstvo koje predisponira pacijente na
rizik od infekcije, uključujući oportunističke infekcije koje mogu biti
smrtonosne i povećava rizik od razvoja limfoma i drugih malignih
bolesti, posebno kožnih. Ljekari treba pažljivo da prate pacijente,
posebno one sa istovremenim stanjima ili poznatim faktorima, kao što je
prethodna imunosupresivna terapija. Ako se sumnja na taj rizik, potrebno
je da ljekar od slučaja do slučaja razmotri prekid terapije (pogledati
takođe dio 4.4 „Infekcije" i „Kožne neoplazme" i dio 4.8 „Limfomi").

Infekcije

Ključno farmakodinamsko dejstvo fingolimoda je dozno zavisno smanjenje
broja perifernih limfocita na 20-30% od početnih vrijednosti. Smanjenje
je izazvano reverzibilnom sekvestracijom limfocita u limfoidnim tkivima
(pogledati dio 5.1).

Prije početka terapije fingolimodom potrebno je imati skorašnji nalaz
kompletne krvne slike (KKS) (tj. nalaz dobijen tokom poslednjih 6
mjeseci ili nakon prekida prethodne terapije). Periodične kontrole KKS
se takođe preporučuju tokom terapije, posle 3 mjeseca i najmanje jednom
godišnje nakon toga, kao i ukoliko se jave znaci infekcije. Ako se
potvrdi apsolutni broj limfocita <0,2x10⁹/l, terapiju treba prekinuti do
oporavka, budući da je i u kliničkim studijama terapija fingolimodom
bila prekinuta kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita <0,2x10⁹/l.

Početak terapije fingolimodom treba odložiti kod pacijenata sa teškom
aktivnom infekcijom dok se ona ne izliječi.

Dejstva fingolimoda na imunološki sistem mogu da povećaju rizik od
infekcija, uključujući oportunističke infekcije (pogledati dio 4.8). Kod
pacijenata koji imaju simptome infekcije tokom terapije treba preduzeti
efikasne dijagnostičke i terapijske mjere. Pri procjeni pacijenata kod
kojih se sumnja na infekciju koja bi mogla biti ozbiljna, treba
razmotriti upućivanje pacijenta ljekaru koji ima iskustva u liječenju
infekcija. Za vrijeme terapije, pacijente koji primaju fingolimod treba
uputiti da odmah prijave simptome infekcije svom ljekaru.

Treba razmotriti prekid terapije fingolimodom ako pacijent razvije
ozbiljnu infekciju i prije ponovnog uvođenja terapije uzeti u obzir
odnos koristi i rizika.

Eliminacija fingolimoda nakon prekida terapije može trajati do dva
mjeseca pa stoga tokom tog razdoblja treba nastaviti s praćenjem
pacijenta zbog mogućih infekcija. Pacijente je potrebno uputiti da
prijave simptome infekcije u razdoblju do 2 mjeseca nakon prestanka
primjene fingolimoda.

Infekcija herpes virusom

Ozbiljni, po život opasni, a ponekad i smrtonosni slučajevi
encefalitisa, meningitisa ili meningoencefalitisa uzrokovani virusima
herpes simplex i varicella zoster pojavili su se sa fingolimodom u bilo
kojem trenutku tokom liječenja. Ako se pojave herpesni encefalitis,
meningitis ili meningoencefalitis, potrebno je prekinuti primjenu
fingolimoda i primijeniti odgovarajuće liječenje ovih infekcija.

Prije terapije fingolimodom kod pacijenata treba procijeniti imunitet na
varičelu (ovčje boginje). Preporučuje se da pacijenti za koje nije
potvrđeno u anamnezi potvrđenoj od zdravstvenog radnika da su preležali
ovčje boginje ili za koje u kartonu o vakcinaciji nije dokumentovano da
je pacijent primio sve vakcine protiv varicella zoster virusa (VZV),
prije nego što započnu terapiju fingolimodom budu podvrgnuti ispitivanju
antitijela na varicella zoster virus (VZV) (pogledati dio 4.8).
Započinjanje terapije fingolimodom treba odložiti za mjesec dana kako bi
se omogućilo potpuno dejstvo vakcinacije.

Kriptokokni meningitis

Slučajevi kriptokoknog meningitisa (gljivične infekcije), ponekad
fatalni, zabilježeni su tokom postmarketinškog perioda nakon približno
2-3 godine terapije, mada direktna veza sa trajanjem terapije nije
poznata (pogledati dio 4.8). Pacijente sa simptomima i znacima koji
odgovaraju kriptokoknom meningitisu (npr. glavobolja praćena mentalnim
promjenama kao što su konfuzija, halucinacije i/ili promjene ličnosti)
treba odmah podvrgnuti dijagnostičkoj procjeni. Ako se dijagnostikuje
kriptokokni meningitis, primjenu fingolimoda treba prekinuti i započeti
odgovarajuću terapiju. Potrebno je sprovesti multidisciplinarne
konsultacije (tj. sa specijalistom za infektivne bolesti) ukoliko je
potrebno ponovno započinjanje terapije fingolimodom.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) zabilježena je tokom
terapije fingolimodom tokom postmarketinškog perioda (pogledati dio
4.8). PML je oportunistička infekcija koju uzrokuje virus John
Cunningham (JCV) i koja može biti smrtonosna ili imati za posljedicu
težak invaliditet. Slučajevi PML-a javljali su se nakon približno 2-3
godine monoterapije bez prethodnog izlaganja natalizumabu, iako tačan
odnos sa trajanjem terapije nije poznat. Dodatni slučajevi PML- a su se
javljali kod pacijenata koji su prethodno liječeni natalizumabom,
lijekom za koji se već zna da je udružen sa PML. PML se može javiti samo
u prisustvu JCV infekcije. Ako se sprovodi testiranje na JCV, treba
imati u vidu da uticaj limfopenije na tačnost testiranja na anti-JCV
antitijela nije ispitivan kod pacijenata liječenih fingolimodom. Takođe
treba napomenuti da negativan test na anti-JCV antitijela ne isključuje
mogućnost naknadne infekcije JCV-om. Prije početka terapije fingolimodom
treba imati početni snimak magnetnom rezonancom (MR) (obično napravljen
tokom prethodna 3 mjeseca) kao referencu. Nalazi MR-a mogu biti
očigledni prije kliničkih znakova ili simptoma. Tokom rutinskog MR
snimanja (u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama) ljekari treba
da obrate pažnju na lezije koje ukazuju na PML. Može se smatrati da je
MR pregled dio povećanog opreza kod pacijenata za koje se smatra da su
izloženi povećanom riziku od PML. Ako postoji sumnja na PML, odmah treba
obaviti snimanje magnetnom rezonancom u dijagnostičke svrhe, a terapiju
fingolimodom treba prekinuti dok se ne isključi PML.

Infekcija humanim papiloma virusom

Tokom postmarketinškog perioda za vrijeme terapije fingolimodom,
prijavljene su infekcije humanim papiloma virusom (HPV), uključujući
papilom, displaziju, bradavice i karcinom povezan sa HPV-om. Zbog
imunosupresivnih svojstava fingolimoda treba razmotriti vakcinaciju
protiv HPV prije započinjanja terapije fingolimodom uzimajući u obzir
preporuke koje se odnose na vakcinaciju. Preporučuje se skrining na
karcinom, uključujući PAPA test, u skladu sa standardima medicinske
zaštite.

Makularni edem

Makularni edem sa ili bez simptoma poremećaja vida bio je prijavljen kod
0,5% pacijenata liječenih fingolimodom od 0,5 mg, a javljao se uglavnom
u prva 3-4 mjeseca terapije (pogledati dio 4.8). Stoga se preporučuje da
se obavi oftalmološki pregled 3-4 mjeseca nakon početka terapije. Ako
pacijenti prijave smetnje vida u bilo kom trenutku dok primaju terapiju,
treba uraditi pregled fundusa, uključujući makulu.

Kod pacijenata sa uveitisom u anamnezi i pacijenata sa dijabetes
melitusom postoji povećan rizik od makularnog edema (pogledati dio 4.8).
Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata oboljelih od multiple skleroze
sa istovremeno prisutnim dijabetes melitusom. Preporučuje se da
pacijenti sa multiplom sklerozom i istovremeno prisutnim dijabetes
melitusom ili uveitisom u anamnezi obave oftalmološki pregled prije
početka terapije kao i da obavljaju redovne kontrolne preglede tokom
terapije.

Nastavak terapije fingolimodom kod pacijenata sa makularnim edemom nije
procjenjivan. Preporučuje se prekid terapije fingolimodom ako se kod
pacijenata razvije makularni edem. Pri donošenju odluke o tome da li
nakon povlačenja makularnog edema treba ponovno započeti terapiju
fingolimodom ili ne, treba uzeti u obzir potencijalne koristi i rizike
za svakog pacijenata pojedinačno.

Oštećenje jetre

Povišeni jetreni enzimi, naročito alanin aminotransaminaza (ALT) ali i
gama glutamiltransferaza (GGT) i aspartat transaminaza (AST),
zabilježeni su kod pacijenata s multiplom sklerozom liječenih
fingolimodom. Takođe su zabilježeni slučajevi akutne insuficijencije
jetre koji su zahtijevali transplantaciju jetre i slučajevi klinički
značajnog oštećenja jetre. Znakovi oštećenja jetre, uključujući izrazito
povišene serumske jetrene enzime i povišeni ukupni bilirubin, pojavili
su se već deset dana nakon prve doze, a zabilježeni su i nakon duže
upotrebe. U kliničkim ispitivanjima, povišenje ALT u vrijednosti
trostruko većoj od gornje granice normale (GGN) ili višoj, javilo se kod
8,0% odraslih pacijenata liječenih fingolimodom od 0,5 mg, u poređenju
sa 1,9% pacijenata liječenih placebom. Povišenje do vrijednosti
peterostruko veće od GGN pojavilo se kod 1,8% pacijenata liječenih
fingolimodom te kod 0,9% pacijenata liječenih placebom. U kliničkim
ispitivanjima, terapija fingolimodom bila je prekinuta ako je povišenje
bilo veće od peterostruke vrijednosti GGN. Uz ponovnu primjenu lijeka
kod nekih pacijenata je došlo do ponovnog povišenja jetrenih
transaminaza, što ukazuje na povezanost s fingolimodom. U kliničkim
ispitivanjima povišenja transaminaza javljalo se u bilo kojem trenutku
za vrijeme liječenja, iako ih se većina javila tokom prvih 12 mjeseci.
Nivo transaminaza u serumu vraćao se na normalne vrijednosti unutar
približno 2 mjeseca nakon prestanka primjene fingolimoda.

Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa prethodno prisutnim teškim
oštećenjem jetre (Child-Pugh klase C) i ne smije se koristiti kod takvih
pacijenata (pogledati dio 4.3).

Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, početak terapije treba
odložiti kod pacijenata sa aktivnim virusnim hepatitisom dok ne dođe do
remisije.

Prije početka terapije potreban je skorašnji (tj. ne stariji od 6
mjeseci) nalaz nivoa transaminaza i bilirubina. U odsutnosti kliničkih
simptoma, jetrene transaminaze i serumski bilirubin treba pratiti u 1.,
3., 6., 9. i 12. mjesecu terapije, te periodično nakon toga do 2 mjeseca
nakon prestanka primjene fingolimoda. U nedostatku kliničkih simptoma,
ako su jetrene transaminaze više od 3, ali manje od 5 puta više od GGN
bez povećanja serumskog bilirubina, potrebno je uspostaviti češće
praćenje, uključujući mjerenje serumskog bilirubina i alkalne fosfataze
(ALP) kako bi se utvrdilo hoće li doći do daljnjih povećanja i kako bi
se utvrdilo je li prisutna neka druga etiologija disfunkcije jetre. Ako
su jetrene transaminaze najmanje 5 puta više od GGN ili najmanje 3 puta
više od GGN uz bilo koje povećanje serumskog bilirubina, potrebno je
prekinuti primjenu fingolimoda. Potrebno je nastaviti s praćenjem
funkcije jetre. Ako se nivoi u serumu vrate u normalu (uključujući
otkrivanje nekog drugog uzroka poremećaja funkcije jetre), može se
ponovno početi s primjenom fingolimoda na temelju pažljive procjene
koristi i rizika za pacijenta.

Kod pacijenata kod kojih se razviju simptomi koji ukazuju na disfunkciju
jetre, poput neobjašnjive mučnine, povraćanja, bolova u stomaku, umora,
anoreksije ili žutice i/ili tamnog urina, treba provjeriti enzime jetre
i blirubin i prekinuti terapiju fingolimodom ako se potvrdi značajno
oštećenje jetre. Nastavak terapije zavisiće od toga da li je utvrđen
neki drugi uzrok oštećenja jetre ili ne.

Iako nema podataka na osnovu kojih bi se utvrdilo da su pacijenti sa
prethodno prisutnom bolešću jetre izloženi većem riziku od povišenih
vrijednosti transaminaza pri testu funkcije jetre tokom primjene
fingolimoda, treba biti oprezan pri upotrebi fingolimoda kod pacijenata
sa značajnom bolešću jetre u anamnezi.

Uticaj na krvni pritisak

Pacijenti sa hipertenzijom koja nije bila kontrolisana ljekovima bili su
isključeni iz učešća u premarketinškim kliničkim studijama pa je kod
pacijenata sa nekontrolisanom hipertenzijom indikovan poseban oprez
ukoliko se liječe fingolimodom.

U kliničkim studijama multiple skleroze (MS), pacijenti liječeni sa 0,5
mg fingolimoda imali su prosječno povećanje sistolnog pritisaka od
približno 3 mmHg, a dijastolnog od približno 1 mmHg, što je prvi put
uočeno otprilike mjesec dana nakon početka terapije, i nastavilo se
tokom dalje terapije. U dvogodišnjoj placebom kontrolisanoj studiji,
hipertenzija je bila prijavljena kao neželjeni događaj kod 6,5%
pacijenata liječenih sa 0,5 mg fingolimoda i kod 3,3% pacijenata
liječenih placebom. Stoga je potrebno redovno pratiti krvni pritisak za
vrijeme terapije fingolimodom.

Uticaj na respiratorni sistem

Manja, dozno zavisna smanjenja vrijednosti forsiranog ekspiratornog
volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta pluća za ugljen monoksid (DLCO)
zabilježena su pri primjeni fingolimoda u prvom mjesecu terapije, nakon
čega su ostala stabilna. Fingolimod treba primjenjivati oprezno kod
pacijenata sa teškom respiratornom bolešću, fibrozom pluća i hroničnom
opstruktivnom bolešću pluća (pogledati takođe dio 4.8).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Rijetki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije
(PRES) zabilježeni su pri primjeni doze od 0,5 mg u kliničkim studijama
kao i tokom postmarketinškog perioda (pogledati dio 4.8). Zabilježeni
simptomi uključuju iznenadno javljanje teške glavobolje, mučninu,
povraćanje, promjenu mentalnog statusa, smetnje u vidu i konvulzije.
Simptomi PRES-a su obično reverzibilni ali mogu se razviti u ishemijski
moždani udar ili moždano krvarenje. Zakasnela dijagnoza i terapija mogu
da dovedu do trajnih neuroloških posljedica. Ako se sumnja na PRES,
terapiju fingolimodom treba prekinuti.

Prethodno liječenje imunosupresivnim ili imunomodulatornim terapijama

Nisu sprovedene studije za procjenu efikasnosti i bezbjednosti primjene
fingolimoda kada se pacijenti prebacuju sa terapije teriflunomidom,
dimetilfumaratom ili alemtuzumabom na terapiju fingolimodom. Kada se
pacijenti prebacuju sa neke druge terapije koja modifikuje tok bolesti
na fingolimod, treba razmotriti poluvrijeme eliminacije i način
djelovanja te druge terapije da bi se izbjeglo aditivno imunološko
dejstvo i istovremeno sveo na minimum rizik od ponovne aktivacije
bolesti. Preporučuje se da se uradi analiza KKS prije početka terapije
fingolimodom kako bi se provjerilo da su se imunološka dejstva prethodne
terapije (tj. citopenija) povukla.

Liječenje fingolimodom se generalno može započeti odmah nakon prekida
primjene interferona ili glatiramer acetata.

Za dimetil fumarat period eliminacije lijeka (wash-out period) mora biti
dovoljan za oporavak KKS-a prije nego što se započne liječenje
fingolimodom.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, eliminacija obično
traje do 2-3 mjeseca nakon prekida primjene. Teriflunomid se takođe
sporo eliminiše iz plazme. Bez postupka ubrzane eliminacije, klirens
teriflunomida iz plazme može trajati od nekoliko mjeseci do 2 godine.
Preporučuje se postupak ubrzane eliminacije, kako je definisano u
Sažetku karakteristika lijeka za teriflunomid, u suprotnom, period
eliminacije ne smije biti kraći od 3,5 mjeseca. Treba biti oprezan u
vezi sa potencijalnim istovremenim imunološkim dejstvom, kada se
pacijenti prebacuju sa natalizumaba ili teriflunomida na fingolimod.

Alemtuzumab ima snažna i produžena imunosupresivna dejstva. Budući da je
stvarno trajanje tih dejstava nepoznato, ne preporučuje se da se
terapija fingolimodom započinje poslije alemtuzumaba, osim ukoliko
koristi od takve terapije jasno nadmašuju rizike za pojedinačnog
pacijenata.

Odluku o primjeni produžene istovremene terapije kortikosteroidima treba
donijeti nakon pažljivog razmatranja.

Istovremena primjena sa snažnim induktorima CYP450

Kombinaciju fingolimoda i snažnih induktora CYP450 treba oprezno
primjenjivati. Istovremena primjena sa kantarionom se ne preporučuje
(pogledati dio 4.5).

Maligne bolesti

Kožne neoplazme

Kod pacijenata koji primaju fingolimod prijavljeni su slučajevi
bazocelularnog karcinoma (BCC) i drugih kožnih neoplazmi, uključujući
maligni melanom, karcinom pločastih ćelija, Kapošijev sarkom i karcinom
Merkelovih ćelija (pogledati dio 4.8). Potrebno je pomno pratiti pojavu
kožnih lezija, pa se preporučuje da se pregled kože obavlja na početku
uzimanja lijeka, a zatim na svakih 6 do 12 mjeseci prema kliničkoj
ocjeni. Ako se otkriju sumnjive lezije, pacijenta treba uputiti
dermatologu.

Budući da postoji potencijalni rizik od malignih izraslina na koži,
pacijente liječene fingolimodom treba upozoriti da se ne izlažu sunčevoj
svjetlosti bez zaštite. Ovi pacijenti ne treba da se podvrgavaju
istovremenoj fototerapiji UV-B zračenjem ili PUVA-fotohemioterapiji.

Limfomi

Bilo je slučajeva limfoma u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja
lijeka u promet (pogledati dio 4.8). Prijavljeni slučajevi bili su
heterogeni po prirodi, uglavnom ne-Hodgkin-ovi limfomi, uključujući i
limfome B-ćelija i T-ćelija. Zabilježeni su slučajevi kožnog T-ćelijskog
limfoma (fungoidna mikoza). Zabilježen je i slučaj limfoma B-ćelija
pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV) koji je završio smrću. Ako se
sumnja na limfom, liječenje fingolimodom treba prekinuti.

Žene reproduktivne dobi

Zbog rizika za fetus fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće i kod
žena reproduktivne dobi koje ne koriste efikasnu kontracepciju. Prije
početka liječenja žene reproduktivne dobi moraju biti informisane o
riziku za fetus, moraju imati negativan rezultat testa za trudnoću i
moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom liječenja i 2 mjeseca
nakon prestanka liječenja (pogledati djelove 4.3 i 4.6 te informacije
koje sadrži edukativni materijal za ljekare).

Tumefaktivne lezije

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su rijetki
slučajevi tumefaktivnih lezija povezanih sa relapsom multiple skleroze.
U slučaju teških relapsa potrebno je napraviti snimak mozga magnetnom
rezonancom (MRI) kako bi se isključile tumefaktivne lezije. Ljekar treba
razmotriti prestanak primjene fingolimoda od slučaja do slučaja
uzimajući u obzir individualne koristi i rizike.

Povratak aktivnosti bolesti (povratni tj. „rebound“ efekat) nakon
prekida primjene fingolimoda

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet rijetko su zabilježena
teška pogoršanja bolesti kod nekih pacijenata koji su prestali uzimati
fingolimod. To se uopšteno uočilo unutar 12 nedjelja nakon prekida
primjene fingolimoda, ali je takođe prijavljeno i do 24 nedjelje nakon
prekida primjene fingolimoda. Stoga je kod prekida primjene fingolimoda
potreban oprez. Ako se smatra da je prekid liječenja fingolimodom
neophodan, potrebno je uzeti u obzir mogućnost ponovnog javljanja
izrazito visoke aktivnosti bolesti i pacijente treba pratiti u pogledu
relevantnih znakova i simptoma te po potrebi započeti odgovarajuće
liječenje (pogledati „Prekid terapije“ dole).

Prekid terapije

Ukoliko se donese odluka da se terapija fingolimodom prekine, treba da
prođe šest nedjelja bez terapije, na osnovu poluvremena eliminacije, da
bi se fingolimod eliminisao iz cirkulacije (pogledati dio 5.2). Broj
limfocita se kod većine pacijenata progresivno vraća u normalan opseg u
roku od 1 do 2 mjeseca nakon prekida terapije (pogledati dio 5.1), iako
potpuni oporavak kod nekih pacijenata može da traje znatno duže. Početak
terapije nekim drugim lijekom tokom ovog perioda će dovesti do
istovremenog izlaganja fingolimodu. Upotreba imunosupresiva ubrzo nakon
prekida terapije fingolimodom može dovesti do aditivnog dejstva na
imunološki sistem pa zato treba biti oprezan.

Kada se prekida terapija fingolimodom takođe treba biti oprezan i zbog
rizika od povratnog dejstva (pogledati „Reaktivacija bolesti (povratno
tj. „rebound" dejstvo) iznad). Ukoliko se smatra da je prekid terapije
fingolimodom neophodan, tokom tog perioda kod pacijenata treba pratiti
relevantne znake mogućeg povratnog dejstva.

Uticaj na serološke testove

Budući da fingolimod smanjuje broj limfocita u krvi redistribucijom u
sekundarne limfoidne organe, broj limfocita u perifernoj krvi se ne može
koristiti za procjenu stanja podgrupe limfocita kod pacijenata liječenih
fingolimodom. Za laboratorijske analize koje uključuju korišćenje
cirkulišućih mononuklearnih ćelija potrebna je veća količina krvi zbog
smanjenja broja cirkulišućih limfocita.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednosni profil je kod pedijatrijskih pacijenata sličan kao i kod
odraslih pacijenata i stoga se upozorenja i mjere opreza za odrasle
takođe odnose i na pedijatrijske pacijente.

Kad se fingolimod propisuje pedijatrijskim pacijentima posebno treba
napomenuti sljedeće:

- Treba se pridržavati mjera predostrožnosti pri primjeni prve doze
(pogledati „Bradiaritmija" u prethodnom tekstu). Iste mjere
predostrožnosti kao za prvu dozu se preporučuju i kod prebacivanja
pacijenata sa doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno.

- U kontrolisanoj pedijatrijskoj studiji D2311 prijavljeni su slučajevi
konvulzija, anksioznosti, depresivnog raspoloženja i depresije sa
višom incidencom kod pacijenata liječenih fingolimodom u poređenju sa
pacijentima koji su liječeni interferonom beta-1a. Treba biti oprezan
kod ove podgrupe populacije (pogledati „Pedijatrijska populacija“ u
dijelu 4.8).

- Zabilježena su blaga izolovana povećanja bilirubina kod pedijatrijskih
pacijenata koji uzimaju fingolimod.

- Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti obave sve imunizacije u
skladu sa važećim smjernicama za imunizaciju prije započinjanja
terapije fingolimodom (pogledati „Infekcije“ iznad).

- Dostupni su veoma ograničeni podaci kod djece između 10 i 12 godina,
tjelesne mase manje od 40 kg ili stadijuma razvoja po Tanneru <2
(pogledati djelove 4.8 i 5.1). Treba biti oprezan kod ovih podgrupa
zbog veoma ograničenog znanja dostupnog iz kliničkih studija.

- Podaci o bezbjednosti dugoročne primjene kod pedijatrijskih pacijenata
nisu dostupni.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Terapija antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima

Terapiju antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima ne
treba primjenjivati istovremeno sa fingolimodom zbog rizika od aditivnog
dejstva na imunološki sistem (pogledati djelove 4.3 i 4.4).

Treba biti oprezan i kod prebacivanja pacijenata sa dugodelujućih
ljekova sa imunološkim dejstvom kao što su natalizumab, teriflunomid ili
mitoksantron (pogledati dio 4.4) na neki drugi lijek. U kliničkim
studijama multiple skleroze istovremena terapija relapsa kratkotrajnom
primjenom kortikosteroida nije bila udružena sa povećanom stopom
infekcija.

Vakcinacija

Tokom i do dva mjeseca nakon terapije fingolimodom vakcinacija bi mogla
da bude manje efikasna. Primjena živih atenuiranih vakcina može da
predstavlja rizik za razvoj infekcije pa je zbog toga treba izbjegavati
(pogledati djelove 4.4 i 4.8).

Ljekovi koji izazivaju bradikardiju

Fingolimod je ispitivan u kombinaciji sa atenololom i diltiazemom. Kada
je fingolimod primjenjivan sa atenololom u studiji interakcija kod
zdravih dobrovoljaca, došlo je do dodatnog smanjenja brzine otkucaja
srca za 15% na početku terapije fingolimodom, a to dejstvo nije bio
zabilježeno sa diltiazemom. Terapiju fingolimodom ne treba započinjati
kod pacijenata koji primaju beta blokatore ili druge ljekove koji mogu
da smanje brzinu otkucaja srca, kao što su antiaritmici klase Ia i III,
blokatori kalcijumovih kanala (poput verapamila ili diltiazema),
ivabradin, digoksin, antiholinesteraze ili pilokarpin, zbog mogućih
aditivnih dejstava na brzinu otkucaja srca (pogledati djelove 4.4 i
4.8). Ako se kod takvih pacijenata razmatra terapija fingolimodom, treba
potražiti savjet kardiologa u vezi sa prelaskom na ljekove koji ne
smanjuju brzinu otkucaja srca ili u vezi sa odgovarajućim praćenjem na
početku terapije, pri čemu se preporučuje barem praćenje preko noći,
ukoliko primjena lijeka koji smanjuje brzinu otkucaja srca ne može da se
prekine.

Farmakokinetičke interakcije – uticaj drugih ljekova na fingolimod

Fingolimod se metaboliše uglavnom putem CYP4F2. Drugi enzimi poput
CYP3A4 takođe mogu da doprinesu njegovom metabolizmu, posebno u slučaju
snažne indukcije CYP3A4. Ne očekuje se da potentni inhibitori
transportnih proteina utiču na bioraspoloživost fingolimoda. Istovremena
primjena fingolimoda sa ketokonazolom dovela je do povećanja izloženosti
(PIK) fingolimodu i fingolimod fosfatu za 1,7 puta inhibicijom CYP4F2.
Treba biti oprezan sa supstancama koje mogu da inhibiraju CYP3A4
(inhibitori proteaze, azolni antifungalni ljekovi, neki makrolidi poput
klaritromicina ili telitromicina).

Istovremena primjena karbamazepina od 600 mg dva puta dnevno u stanju
ravnoteže i jednokratne doze fingolimoda od 2 mg smanjila je PIK
fingolimoda i njegovog metabolita za otprilike 40%. Drugi snažni
induktori enzima CYP3A4, na primjer rifampicin, fenobarbital, fenitoin,
efavirenz i kantarion mogu da smanje PIK fingolimoda i njegovog
metabolita barem u istom obimu. Budući da bi to potencijalno moglo da
naruši efikasnost, treba biti oprezan pri njihovoj istovremenoj
primjeni. Istovremena primjena sa kantarionom se, međutim, ne
preporučuje (pogledati dio 4.4).

Farmakokinetičke interakcije – uticaj fingolimoda na druge ljekove

Stupanje fingolimoda u interakcije sa ljekovima koji se uglavnom
metabolišu putem enzima CYP450 ili sa supstratima glavnih transportnih
proteina je malo vjerovatno.

Istovremena primjena fingolimoda sa ciklosporinom nije uzrokovala bilo
kakvu promjenu u izloženosti ciklosporinu ili fingolimodu. Stoga se ne
očekuje da fingolimod promjeni famakokinetiku ljekova koji su supstrati
CYP3A4.

Istovremena primjena fingolimoda sa oralnim kontraceptivima
(etinilestradiolom i levonorgestrelom) nije dovela do bilo kakve
promjene u izloženosti oralnom kontraceptivu. Nijesu sprovedene studije
interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene,
međutim, ne očekuje se da bi fingolimod mogao da utiče na izloženost tim
ljekovima.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom dobu / Kontracepcija kod žena

Fingolimod je kontraindikovan kod žena reproduktivne dobi koje ne
koriste efikasnu kontracepciju (pogledati dio 4.3). Prije početka
terapije kod žena u reproduktivnom dobu rezultat testa na trudnoću treba
da bude negativan i treba obezbijediti savjetovanje vezano za mogućnost
ozbiljnog rizika za fetus kao i o potrebi da žene u reproduktivnom dobu
obavezno koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije fingolimodom, i
dodatna 2 meseca nakon prekida terapije fingolimodom, budući da je
potrebno oko 2 meseca da se fingolimod eliminiše iz organizma nakon
prekida terapije (pogledati dio 4.4).

Specifične mjere su takođe uključene i u edukativni materijal za
ljekare. Te se mjere moraju primijeniti prije nego što je fingolimod
propisan pacijentkinjama, i tokom liječenja.

Kad se prekida liječenje fingolimodom zbog planiranja trudnoće, potrebno
je uzeti u obzir mogući povratak aktivnosti bolesti (pogledati dio 4.4).

Trudnoća

Na osnovu iskustva kod ljudi, podaci iz postmarketinškog perioda ukazuju
na to da je fingolimod povezan sa dvostruko povećanim rizikom od većih
kongenitalnih malformacija kad se koristi tokom trudnoće u poređenju sa
stopom uočenom u opštoj populaciji (2-3%; EUROCAT).

Sljedeće veće malformacije su najčešće bile prijavljene:

- Urođena bolest srca kao što su atrijalni i ventrikularni septalni
defekt, Fallot-ova tetralogija

- Bubrežni poremećaji

- Mišićno-koštani poremećaji

Nema podataka o dejstvu fingolimoda na tok porođaja i sam porođaj.

Ispitivanja provedena na životinjama pokazala su reproduktivnu
toksičnost, uključujući i gubitak fetusa i oštećenja organa, naročito
perzistirajući truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt
(pogledati dio 5.3). Nadalje, zna se da je receptor na koji fingolimod
djeluje (receptor za sfingozin 1-fosfat) uključen u razvoj krvnih sudova
tokom embriogeneze.

Posljedično, fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće (pogledati dio
4.3). Potrebno je prekinuti primjenu fingolimoda 2 mjeseca prije
planiranja trudnoće (pogledati dio 4.4). Ako žena zatrudni za vrijeme
liječenja, primjena fingolimoda mora se prekinuti. Potrebno je dati
medicinski savjet u vezi s rizikom od štetnih efekaza na fetus koji su
povezani s liječenjem i potrebno je sprovesti ultrazvučne preglede.

Dojenje

Fingolimod se izlučuje u mlijeko tretiranih životinja tokom laktacije
(pogledati dio 5.3). Zbog mogućih ozbiljnih neželjenih reakcija na
fingolimod kod odojčadi, žene koje primaju fingolimod ne treba da doje.

Plodnost

Podaci iz pretkliničkih studija ne ukazuju na to da bi fingolimod mogao
da bude udružen sa povećanim rizikom od smanjene plodnosti (pogledati
dio 5.3).

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Fingolimod ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, povremeno mogu da se jave vrtoglavica ili pospanost kada se
započinje terapija fingolimodom. Kada se započinje terapija fingolimodom
preporučuje se da se pacijenti posmatraju tokom perioda od 6 sati
(pogledati dio 4.4. Bradiaritmija).

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešća neželjena dejstva (incidenca ≥10%) za dozu od 0,5 mg bila su
glavobolja (24,5%), povišenje enzima jetre (15,2%), proliv (12,6%),
kašalj (12,3%), grip (11,4%), sinuzitis (10,9%) i bol u leđima (10,0%).

Tabelarna lista neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima i neželjene
reakcije iz spontanih prijava slučajeva ili slučajeva iz literature u
razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, prikazane su u nastavku.
Učestalosti su definisane prema sljedećoj konvenciji: vrlo često
(≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); rijetko
(≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se
procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti
neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti.

+------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+:====================================+:=========================================================+
| Vrlo često: | Grip |
| | |
| | Sinuzitis |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Često: | Infekcije virusom herpesa |
| | |
| | Bronhitis |
| | |
| | Tinea versicolor |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Upala pluća |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)** |
| | |
| | Kriptokokne infekcije** |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Često: | Bazocelularni karcinom |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Maligni melanom**** |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Limfom*** |
| | |
| | Karcinom skvamoznih ćelija**** |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Vrlo rijetko: | Kapošijev sarkom**** |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Karcinom Merkelovih ćelija*** |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Često: | Limfopenija |
| | |
| | Leukopenija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Trombocitopenija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Autoimuna hemolitička anemija *** |
| | |
| | Periferni edem*** |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunološkog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Reakcije preosjetljivosti, uključujući osip, urtikariju |
| | i angioedem pri započinjanju terapije*** |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Često: | Depresija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Povrmeno: | Depresivno raspoloženje |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Vrlo često: | Glavobolja |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Često: | Vrtoglavica |
| | |
| | Migrena |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Konvulzije |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Teška pogoršanja bolesti nakon prekida primjene |
| | fingolimoda*** |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou oka |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Često: | Zamućen vid |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Manje često: | Makularni edem |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Srčani poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Često: | Bradikardija |
| | |
| | Atrioventrikularni blok |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Vrlo rijetko: | Inverzija T-talasa*** |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Često: | Hipertenzija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Vrlo često: | Kašalj |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Često: | Dispneja |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Vrlo često: | Dijareja |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Mučnina*** |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | akutna insuficijencija jetre*** |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Često: | Ekcem |
| | |
| | Alopecija |
| | |
| | Pruritus |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Mišićno-skeletni poremećaji i poremećaji vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Vrlo često: | Bol u leđima |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Često | Mialgija |
| | |
| | Artralgija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i stanja na mestu primjene |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Često: | Astenija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Vrlo često: | Povećanje enzima jetre (povišeni ALT, gama glutamil |
| | transferaza, aspartat transaminaza) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Često: | Smanjena tjelesna masa*** |
| | |
| | Povišeni trigliceridi u krvi |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Smanjen broj neutrofila |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| * Kategorija učestalosti temeljila se na procijenjenoj izloženosti otprilike 10 000 pacijenata |
| fingolimodu u svim kliničkim ispitivanjima. |
| |
| ** PML i kriptokokne infekcije (uključujući slučajeve kriptokoknog meningitisa) zabilježene su |
| tokom postmarketinškog perioda (pogledati dio 4.4). |
| |
| *** Neželjene reakcije na lijek iz spontanih prijava i literature |
| |
| **** Kategorija učestalosti i procjena rizika zasnovani su na procjenjenoj izloženosti |
| fingolimodu 0,5 mg više od 24 000 pacijenata u svim kliničkim studijama. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------+

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

U kliničkim studijama multiple skleroze ukupna stopa infekcija (65,1%)
pri dozi od 0,5 mg bila je slična kao i u grupi koja je primala placebo.
Međutim, infekcije donjeg respiratornog trakta, prvenstveno bronhitis i
u manjoj mjeri infekcija herpesom i pneumonija, bile su češće kod
pacijenata liječenih fingolimodom.

Neki slučajevi diseminovane infekcije herpesom, uključujući i smrtne
slučajeve, zabilježeni su čak i pri primjeni doze od 0,5 mg.

Tokom postmarketinškog perioda prijavljeni su slučajevi oportunističkih
infekcija virusnim (npr. virusom varicella zoster [VZV], virusom John
Cunningham [JVC] koji uzrokuje progresivnu multifokalnu
leukoencefalopatiju, virusom herpes simplex [HSV]), gljivičnim (npr.
kriptokokama, uključujući kriptokokni meningitis) ili bakterijskim (npr.
atipičnom mikobakterijom) patogenima, od koji su neki bili fatalni
(pogledati dio 4.4).

Tokom postmarketinškog perioda za vrijeme terapije fingolimodom,
prijavljene su infekcije humanim papiloma virusom (HPV), uključujući
papilom, displaziju, bradavice i karcinom povezan sa HPV-om. Zbog
imunosupresivnih svojstava fingolimoda treba razmotriti vakcinaciju
protiv HPV prije započinjanja terapije fingolimodom uzimajući u obzir
preporuke koje se odnose na vakcinaciju. Preporučuje se skrining na
karcinom, uključujući PAPA test, u skladu sa standardima medicinske
zaštite.

Makularni edem

U kliničkim studijama multiple skleroze makularni edem se javljao kod
0,5% pacijenata liječenih preporučenom dozom od 0,5 mg i kod 1,1%
pacijenata liječenih višom dozom od 1,25 mg. Većina slučajeva se javila
u roku od prva 3-4 mjeseca terapije. Neki pacijenti su imali zamućen vid
ili smanjenu oštrinu vida, ali drugi slučajevi su bili asimptomatski i
dijagnostikovani pri rutinskom oftalmološkom pregledu. Makularni edem se
generalno poboljšao ili spontano povukao nakon prekida terapije
fingolimodom. Rizik od recidiva poslije ponovnog izlaganja fingolimodu
nije procjenjivan.

Incidenca makularnog edema je povećana kod pacijenata oboljelih od
multiple skleroze sa uveitisom u anamnezi (17% kod onih koji su ranije
imali uveitis, u odnosu na 0,6% kod onih koji nisu ranije imali
uveitis). Fingolimod je ispitivan kod pacijenata oboljelih od multiple
skleroze sa istovremeno prisutnim dijabetes melitusom, bolešću koja je
udružena sa povećanim rizikom od makularnog edema (pogledati dio 4.4). U
kliničkim studijama kod pacijenata sa transplantiranim bubregom, u koje
su bili uključeni pacijenti oboljeli od dijabetes melitusa, terapija
fingolimodom u dozama od 2,5 mg i 5 mg dovela je do dvostrukog povećanja
incidence makularnog edema.

Bradiaritmija

Početak terapije fingolimodom dovodi do prolaznog smanjenja brzine
otkucaja srca, a može biti udružen i sa produženim atrioventrikularnim
provođenjem. U kliničkim studijama multiple skleroze, maksimalno
smanjenje brzine otkucaja srca bilo je zabilježeno u roku od 6 sati od
početka terapije, uz smanjivanje srednje vrijednosti brzine otkucaja
srca od 12 do 13 otkucaja u minuti pri primjeni fingolimoda od 0,5 mg.
Brzina otkucaja srca ispod 40 otkucaja u minuti kod odraslih i ispod 50
otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata bila je rijetko
primijećena kod pacijenata koji su primali fingolimod u dozi od 0,5 mg.
Prosječna brzina otkucaja srca se vraćala ka početnoj vrijednosti tokom
mjesec dana hronične terapije. Bradikardija je generalno bila
asimptomatska, ali neki pacijenti su osjetili blage do umjerene
simptome, uključujući hipotenziju, vrtoglavicu, umor i/ili palpitacije,
koji su se povukli tokom prva 24 sata od početka terapije (takođe
pogledati djelove 4.4 i 5.1).

U kliničkim studijama multiple skleroze, atrioventrikularni blok prvog
stepena (produženi PR interval na elektrokardiogramu) bio je zabilježen
nakon početka terapije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata. U
kliničkim studijama kod odraslih javio se kod 4,7% pacijenata koji su
primali fingolimod 0,5 mg, kod 2,8% pacijenata koji su primali
intramuskularni interferon beta-1a i kod 1,6% pacijenata koji su primali
placebo. Atrioventrikularni blok drugog stepena zabilježen je kod manje
od 0,2% odraslih pacijenata koji su primali fingolimod u dozi od 0,5 mg.
U postmarketinškom periodu, tokom 6-satnog perioda praćenja nakon prve
doze fingolimoda, zabilježeni su izolovani slučajevi prolaznog
kompletnog AV bloka koji se spontano povukao. Pacijenti su se spontano
oporavili. Poremećaji u sprovođenju zabilježeni kako u kliničkim
studijama tako i tokom postmarketinškog perioda obično su bili prolazni,
asimptomatski i povukli su se tokom prva 24 sata od početka terapije.
Iako kod većine pacijenata nije bila potrebna medicinska intervencija,
jedan pacijent koji je uzimao fingolimod od 0,5 mg je primio izoprenalin
zbog asimptomatskog atrioventrikularnog bloka drugog stepena tipa Mobitz
I.

Tokom postmarketinškog perioda, u roku od 24 sata od prve doze javili su
se izolovani kasni događaji, koji su uključivali prolaznu asistoliju i
neobjašnjenu smrt. Ti slučajevi su nejasni zbog istovremenih ljekova
i/ili bolesti koja je ranije bila prisutna. Povezanost tih događaja sa
fingolimodom nije pouzdana.

Krvni pritisak

U kliničkim studijama multiple skleroze, fingolimod u dozi od 0,5 mg bio
je udružen sa prosječnim povećanjem sistolnog pritiska od oko 3 mmHg i
dijastolnog pritiska od približno 1 mmHg, koje se javilo približno
mjesec dana nakon početka terapije. To povećanje je trajalo i tokom
nastavka terapije. Hipertenzija je bila prijavljena kod 6,5% pacijenata
koji su primali fingolimod od 0,5 mg i kod 3,3% pacijenata koji su
primali placebo. Tokom postmarketinškog perioda, za vrijeme prvog
mjeseca od početka terapije i prvog dana terapije, bilo je prijavljenih
slučajeva hipertenzije koji mogu zahtijevati liječenje
antihipertenzivima ili prekid primjene fingolimoda (pogledati takođe dio
4.4, Uticaj na krvni pritisak).

Funkcija jetre

Povećanje nivoa enzima jetre zabilježeno je kod odraslih i
pedijatrijskih pacijenata oboljelih od multiple skleroze liječenih
fingolimodom. U kliničkim studijama se kod 8,0% odnosno 1,8% odraslih
pacijenata liječenih fingolimodom od 0,5 mg javilo asimptomatsko
povećanje nivoa ALT u serumu od ≥3 x GGN (gornje granice normale),
odnosno ≥5 x GGN. Nakon ponovne primjene kod nekih pacijenata je došlo
do ponovnog povećanja vrijednosti transaminaza jetre, što ukazuje na
povezanost sa lijekom. U kliničkim studijama, do povećanja transaminaza
dolazilo je u bilo kom momentu tokom terapije, iako se većina javila
tokom prvih 12 mjeseci terapije. Nivoi ALT vratili su se na normalu u
roku od približno 2 mjeseca nakon prekida terapije fingolimodom. Kod
malog broja pacijenata (N=10 na 1,25 mg i N=2 na 0,5 mg) kod kojih je
došlo do povećanja ALT ≥5 x GGN, a koji su nastavili terapiju
fingolimodom, nivoi ALT vratili su se na normalu u roku od približno 5
mjeseci (pogledati takođe dio 4.4, Funkcija jetre).

Poremećaji nervnog sistema

U kliničkim studijama, kod pacijenata liječenih fingolimodom u višim
dozama (1,25 ili 5,0 mg), javili su se rijetki događaji koji uključuju
nervni sistem, uključujući ishemijske i hemoragijske moždane udare i
atipične neurološke poremećaje kao što su događaji nalik na akutni
diseminovani encefalomijelitis (ADEM).

Tokom primjene fingolimoda, u kliničkim studijama i tokom
postmarketinškog perioda, zabilježeni su slučajevi konvulzija,
uključujući status epilepticus.

Vaskularni poremećaji

Javili su se rijetki slučajevi periferne arterijske okluzivne bolesti
kod pacijenata liječenih fingolimodom u višim dozama (1,25 mg).

Respiratorni sistem

Manja, dozno zavisna smanjenja vrijednosti forsiranog ekspiratornog
volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta pluća za ugljen monoksid (DLCO)
zabilježena su pri primjeni fingolimoda u prvom mjesecu terapije, nakon
čega su stabilizovana. U 24. mjesecu, smanjenje procenta predviđenog
FEV1 u odnosu na početne vrijednosti iznosilo je 2,7% za fingolimod 0,5
mg i 1,2% za placebo, a nakon prekida terapije više nije bilo te
razlike. Za DLCO, smanjenje u 24. mjesecu iznosilo je 3,3% za fingolimod
0,5 mg i 2,7% za placebo (pogledati dio 4.4. Uticaj na respiratorni
sistem).

Limfomi

Bilo je slučajeva limfoma različitih vrsta, u kliničkim studijama kao i
tokom postmarketinškog perioda, uključujući i fatalan slučaj limfoma
B-ćelija pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV). Incidenca slučajeva
Non-Hodgkin limfoma (B-ćelija i T-ćelija) bila je veća u kliničkim
studijama od očekivane incidence u opštoj populaciji. Neki slučajevi
limfoma T-ćelija takođe su zabilježeni i tokom postmarketinškog perioda,
uključujući slučajeve T-ćelijskog limfoma kože (fungoidna mikoza)
(pogledati dio 4.4, Maligne bolesti).

Hemofagocitni sindrom

Veoma rijetki slučajevi hemofagocitnog sindroma (HFS) sa smrtnim ishodom
zabilježeni su kod pacijenata liječenih fingolimodom kod kojih je bila
prisutna infekcija. HPS je rijetko stanje koje je opisano u prisustvu
infekcija, imunosupresije i raznih autoimunih bolesti.

Pedijatrijska populacija

U kontrolisanoj pedijatrijskoj studiji D2311 (vidjeti dio 5.1)
bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (10 u dobi ispod 18
godina) koji su primali 0,25 mg ili 0,5 mg fingolimoda dnevno sveukupno
je bio sličan profilu kod odraslih pacijenata. Ipak u studiji je
zabilježeno više neuroloških i psihijatrijskih poremećaja. Kod ove
podgrupe treba biti oprezan zbog veoma ograničenog znanja dostupnog iz
kliničke studije.

U pedijatrijskoj studiji su konvulzije prijavljene kod 5,6% pacijenata
liječenih fingolimodom i kod 0,9% pacijenata liječenih interferonom
beta-1a.

Poznato je da se depresija i anksioznost javljaju učestalije kod
populacije sa multiplom sklerozom. Depresija i anksioznost takođe su
prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata liječenih fingolimodom.

Zabilježena su blaga izolovana povećanja bilirubina kod pedijatrijskih
pacijenata koji dobijaju fingolimod.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

Pojedinačne doze do 80 puta veće od preporučene doze (0,5 mg) zdravi
odrasli dobrovoljci su dobro podnosili. Pri primjeni doze od 40 mg, 5 od
6 ispitanika je prijavilo blago stezanje ili osjećaj nelagodnosti u
grudima, što je bilo klinički u skladu sa reaktivnošću malih disajnih
puteva.

Fingolimod može izazvati bradikardiju na početku liječenja. Usporavanje
brzine otkucaja srca obično započinje u roku od jednog sata od prve
doze, a maksimum dostiže u roku od 6 sati. Negativno hronotropno dejstvo
lijeka fingolimod traje i nakon 6 sati i progresivno se ublažava tokom
narednih dana terapije (pogledati dio 4.4 za pojedinosti). Bilo je
prijava o usporenom atrioventrikularnom sprovođenju, sa izolovanim
slučajevima prolaznog potpunog AV bloka koji se spontano povukao
(pogledati djelove 4.4 i 4.8).

Ako prekomjerna doza predstavlja prvo izlaganje fingolimodu, važno je
pratiti pacijente kontinuiranim („u stvarnom vremenu") EKG-om i
mjerenjima brzine otkucaja srca i krvnog pritiska svakog sata, najmanje
tokom prvih 6 sati (pogledati dio 4.4).

Osim toga, ako je nakon 6 sati brzina otkucaja srca <45 otkucaja u min
kod odraslih, <55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta 12 i više godina ili <60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta 10 do 12 godina ili ako EKG 6 sati nakon prve doze
pokazuje AV blok drugog ili višeg stepena, ili ako pokazuje QTc interval
≥500 msec, praćenje treba produžiti barem preko noći i do povlačenja
simptoma. Pojava AV bloka trećeg stepena u bilo kom trenutku takođe je
povod za produženo praćenje, uključujući i praćenje preko noći.

Fingolimod se ne može eliminisati iz organizma ni dijalizom ni
plazmaferezom.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivi, selektivni imunosupresivi

ATC kod: L04AA27

Mehanizam djelovanja

Fingolimod je modulator sfingozin 1-fosfat receptora. Fingolimod se
metaboliše pomoću sfingozin kinaze u aktivni metabolit fingolimod
fosfat. Fingolimod fosfat se pri niskim nanomolarnim koncentracijama
vezuje za sfingozin 1-fosfat (S1P) receptor 1 lociran na limfocitima i
lako prelazi krvno-moždanu barijeru da bi se vezao za S1P receptor 1
lociran u nervnim ćelijama u centralnom nervnom sistemu (CNS). Djelujući
kao funkcionalni antagonist receptora S1P na limfocitima, fingolimod
fosfat blokira sposobnost limfocita da napuste limfne čvorove i tako
dovodi do redistribucije, a ne do deplecije limfocita. Studije
sprovedene na životinjama pokazale su da ova redistribucija smanjuje
infiltraciju patogenih limfocita, uključujući proinflamatorne Th17
ćelije u CNS, gdje bi one bile uključene u razvoj inflamacije nerava i
oštećenje nervnog tkiva. Studije sprovedene na životinjama i in vitro
eksperimenti ukazuju da fingolimod takođe može da deluje i putem
interakcije sa S1P receptorima na nervnim ćelijama.

Farmakodinamska dejstva

U roku od 4 do 6 sati poslije prve doze fingolimoda od 0,5 mg, broj
limfocita se smanjuje na približno 75% od početne vrijednosti u
perifernoj krvi. U nastavku svakodnevnog doziranja, broj limfocita
nastavlja da se smanjuje tokom perioda od dvije nedjelje, dostižući
minimalni broj od približno 500 ćelija po mikrolitru ili približno 30%
od početne vrijednosti. Kod 18% pacijenata dostignut je minimalan broj
od manje od 200 ćelija po mikrolitru najmanje jednom. Nizak broj
limfocita se održava hroničnim dnevnim doziranjem. Većina T i B
limfocita redovno putuje kroz limfoidne organe i fingolimod uglavnom
utiče na te ćelije. Približno 15-20% T limfocita ima fenotip efektorskih
memorijskih ćelija, koje su važne za praćenje perifernog imuniteta.
Budući da ta podgrupa limfocita obično ne putuje u limfoidne organe,
fingolimod na njih ne utiče. Povećanje broja perifernih limfocita
postaje evidentno u roku od nekoliko dana nakon prestanka terapije
fingolimodom i normalne vrijednosti se obično dostižu u roku od jednog
do dva mjeseca. Hronično doziranje fingolimoda dovodi do blagog
smanjenja broja neutrofila na približno 80% od početne vrijednosti.
Fingolimod ne utiče na monocite.

Fingolimod izaziva prolazno smanjenje brzine otkucaja srca i usporavanje
atrioventrikularnog sprovođenja na početku terapije (pogledati djelove
4.4 i 4.8). Maksimalno smanjenje brzine otkucaja srca vidi se u roku od
6 sati nakon uzimanja doze, pri čemu se 70% negativnog hronotropnog
dejstva postiže prvog dana. S nastavkom primjene, brzina otkucaja srca
se vraća na početnu vrijednost u roku od mjesec dana. Smanjenje brzine
otkucaja srca uzrokovano fingolimodom se može liječiti parenteralnim
dozama atropina ili izoprenalina. Pokazalo se i da inhalirani salmeterol
ima skromno pozitivno hronotropno dejstvo. Na početku terapije
fingolimodom dolazi do povećanja broja prijevremenih atrijalnih
kontrakcija, ali nema povećane stope atrijalne fibrilacije/flatera,
ventrikularnih aritmija ili ektopije. Terapija fingolimodom nije
udružena sa smanjenjem minutnog volumena. Terapija fingolimodom ne utiče
na odgovor srca na autonomne odgovore srca, uključujući diurnalne
varijacije brzine otkucaja srca i odgovor na fizičku aktivnost.

S1P4 može djelimično da doprinese ovom dejstvu, ali nije glavni receptor
odgovoran za limfoidnu depleciju. Mehanizam djelovanja bradikardije i
vazokonstrikcije je takođe ispitivan in vitro kod zamoraca i izolovanoj
aorti i koronarnoj arteriji zečeva. Zaključeno je da bi bradikardija
mogla biti posredovana prvenstveno aktivacijom ulazno-ispravljačkog
kalijumovog kanala (engl. inward-rectifying potassium channel) ili
ulazno-ispravljačkog K+ kanala aktiviranog G-proteinom (engl. G protein
activated inwardly rectifying K+ channel) (IKACh/GIRK) pa se čini da je
vazokonstrikcija posredovana Rho kinazom i mehanizmom koji zavisi od
kalcijuma.

Terapija fingolimodom jednom ili višekratnim dozama od 0,5 i 1,25 mg
tokom dvije nedjelje nije udružena sa mjerljivim povećanjem
rezistentnosti disajnih puteva što je mjereno uz pomoć FEV1 i stopom
forsiranog ekspiratornog volumena (FEF) 25-75. Međutim, jednokratne doze
fingolimoda ≥5 mg (10 puta veće od preporučene doze) udružene su sa
dozno zavisnim povećanjem otpora u disajnim putevima. Terapija
fingolimodom sa višekratnim dozama od 0,5, 1,25 ili 5 mg nije udružena
sa poremećenom oksigenacijom ili desaturacijom kiseonika pri fizičkoj
aktivnosti ili povećanjem reaktivnosti disajnih puteva na metaholin.
Ispitanici koji primaju terapiju fingolimodom imaju normalan
bronhodilatacioni odgovor na inhalacione beta-agoniste.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost fingolimoda je dokazana u dvije studije u kojima su
procjenjivane doze fingolimoda od 0,5 mg i 1,25 mg jednom dnevno kod
odraslih pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS).
U obje studije su uključeni odrasli pacijenti koji su doživjeli ≥2
relapsa u prethodne 2 godine ili ≥1 relapsa tokom prethodne godine. Skor
na proširenoj skali onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status
Score, EDSS) iznosio je između 0 i 5,5. Treća studija koja je bila
fokusirana na istu populaciju odraslih pacijenata završena je nakon
registracije fingolimoda.

Studija D2301 (FREEDOMS) bila je dvogodišnja randomizovana, dvostruko
slijepa, placebom kontrolisana studija III faze sprovedena na 1272
pacijenta (n=425 na 0,5 mg, 429 na 1,25 mg, 418 na placebu). Medijane
(srednje vrijednosti) za početne karakteristike bile su: uzrast 37
godina, trajanje bolesti 6,7 godina i EDSS 2,0. Rezultati su prikazani u
Tabeli 1. Nije bilo značajnih razlika između doze od 0,5 mg i doze od
1,25 mg u vezi sa bilo kojim parametrom praćenja.

Tabela 1 Studija D2301 (FREEDOMS): glavni rezultati

+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Fingolimod | Placebo |
| | | |
| | 0,5 mg | |
+================================================+:========================+:========================+
| Klinički parametri praćenja | | |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Godišnja stopa relapsa (primarni parametar | 0,18** | 0,40 |
| praćenja) | | |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat pacijenata bez relapsa nakon 24 | 70%** | 46% |
| mjeseca | | |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Udio pacijenata sa progresijom | 17% | 24% |
| onesposobljenosti potvrđenom nakon 3 mjeseca† | | |
| | 0,70 (0,52, 0,96)* | |
| Hazard Ration (odnos hazarda) (95% CI) | | |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parametri praćenja definisani magnetnom | | |
| rezonancom | | |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (srednja vrijednost) broja novih ili | 0,0 (2,5)** | 5,0 (9,8) |
| povećanih T2 lezija tokom 24 mjeseca | | |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (srednja vrijednost) broja lezija | 0,0 (0,2)** | 0,0 (1,1) |
| koje pojačano vezuju Gd, u 24. mjesecu | | |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (srednja vrijednost) % promjene | -0,7 (-0,8)** | -1,0 (-1,3) |
| volumena mozga tokom 24 mjeseca | | |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| † Progresija onesposobljenosti definisana kao povećanje od 1 poena na EDSS skali, potvrđena nakon |
| 3 mjeseca |
| |
| ** p<0,001, *p<0,05 u poređenju sa placebom |
| |
| Sve analize kliničkih parametara praćenja zasnovane su na podacima ITT analize (eng. |
| intent-to-treat). Za analize MRI korišćene su skupovi podataka koji su mogli da se procjene. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------+

Pacijenti koji su završili 24-mjesečnu osnovnu studiju FREEDOMS mogli su
da se uključe u produžetak studije sa maskiranom dozom (D2301E1) i da
primaju fingolimod. Uključeno je ukupno 920 pacijenata (n=331 koji su
nastavili da primaju dozu od 0,5 mg, 289 koji su nastavili da primaju
dozu od 1,25 mg, 155 koji su prešli sa placeba na dozu od 0,5 mg i 145
koji su prešli sa placeba na dozu od 1,25 mg). Poslije 12 mjeseci (36.
mjesec), 856 pacijenata (93%) bilo je još uvek uključeno. Između 24. i
36. mjeseca godišnja stopa relapsa (ARR, engl. annualised relapse rate)
za pacijente koji su primali 0,5 mg fingolimoda u osnovnoj studiji i
nastavili da primaju dozu od 0,5 mg bila je 0,17 (0,21 u osnovnoj
studiji). ARR za pacijente koji su prešli sa placeba na 0,5 mg
fingolimoda bila je 0,22 (0,42 u osnovnoj studiji).

Uporedivi rezultati dobijeni su u repliciranoj dvogodišnjoj,
randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji faze
III sa fingolimodom sprovedenoj kod 1083 pacijenata (n=358 na 0,5 mg,
370 na 1,25 mg, 355 na placebu) sa RRMS (D2309; FREEDOMS 2). Medijane
vrijednosti za početne karakteristike bili su: uzrast 41 godina,
trajanje bolesti 8,9 godina i EDSS 2,5.

Tabela 2 Studija D2309 (FREEDOMS 2): Glavni rezultati

+----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Fingolimod | Placebo |
| | | |
| | 0,5 mg | |
+==============================================+=========================+=========================+
| Klinički parametri praćenja | | |
+----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Godišnja stopa relapsa (primarni parametar | 0,21** | 0,40 |
| praćenja) | | |
+----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat pacijenata bez relapsa nakon 24 | 71,5%** | 52,7% |
| mjeseca | | |
+----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Udio pacijenata sa progresijom | 25% | 29% |
| onesposobljenosti potvrđenom nakon 3 | | |
| mjeseca† | 0,83 (0,61, 1,12) | |
| | | |
| Hazard ratio (odnos hazarda) (95% CI) | | |
+----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parametri praćenja definisani magnetnom | | |
| rezonancom | | |
+----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (srednja vrijednost) broja novih | 0,0 (2,3)** | 4,0 (8,9) |
| ili povećanih T2 lezija tokom 24 mjeseca | | |
+----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (srednja vrijednost) broja lezija | 0,0 (0,4)** | 0,0 (1,2) |
| koje pojačano vezuju Gd nakon 24 mjeseca | | |
+----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (srednja vrijednost) % promjene | -0,71 (-0,86)** | -1,02 (-1,28) |
| volumena mozga tokom 24 mjeseca | | |
+----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| † Progresija onesposobljenosti definisana kao povećanje od 1 poena na EDSS potvrđena 3 mjeseca |
| kasnije |
| |
| ** p<0,001 u poređenju sa placebom |
| |
| Sve analize kliničkih parametara praćenja zasnivale su se na podacima ITT analize (eng. |
| intent-to-treat). Analize MRI koristile su skup podataka koji su mogli da se procjene. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------+

Studija D2302 (TRANSFORMS) bila je jednogodišnja, dvostruko slijepa,
dvostruko maskirana studija faze III sa aktivnom kontrolom (interferon
beta-1a), sprovedena na 1280 pacijenata (n=429 na 0,5 mg, 420 na 1,25
mg, 431 na interferonu beta-1a, 30 µg intramuskularnom injekcijom jednom
nedjeljno). Medijane vrijednosti za početne karakteristike bile su:
uzrast 36 godina, trajanje bolesti 5,9 godina i EDSS 2,0. Rezultati su
prikazani u Tabeli 3. Nije bilo značajnih razlika između doze od 0,5 mg
i doze od 1,25 mg u pogledu parametara praćenja.

Tabela 3 Studija D2302 (TRANSFORMS): glavni rezultati

+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Fingolimod | Interferon beta-1a, |
| | | |
| | 0,5 mg | 30 µg |
+=========================================+=========================+=========================+
| Klinički parametri praćenja | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Godišnja stopa relapsa (primarni | 0,16** | 0,33 |
| parametar praćenja) | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat pacijenata bez relapsa nakon | 83%** | 71% |
| 12 mjeseci | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Udio pacijenata sa progresijom | 6% | 8% |
| onesposobljenosti potvrđenom nakon 3 | | |
| mjeseca† | 0,71 (0,42, 1,21) | |
| | | |
| Hazard ratio (odnos hazarda) (95% CI) | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parametri praćenja definisani magnetnom | | |
| rezonancom | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (srednja vrijednost) broja | 0,0 (1,7)* | 1,0 (2,6) |
| novih ili povećanih T2 lezija tokom 12 | | |
| mjeseci | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (srednja vrijednost) broja | 0,0 (0,2)** | 0,0 (0,5) |
| lezija koje pojačano vezuju Gd nakon 12 | | |
| mjeseci | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (srednja vrijednost) % | -0,2 (-0,3)** | -0,4 (-0,5) |
| promjene volumena mozga tokom 12 | | |
| mjeseci | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| †Progresija onesposobljenosti definisana kao povećanje od 1 poena na EDSS, potvrđena nakon |
| 3 mjeseca |
| |
| * p<0,01,** p<0,001, u poređenju sa interferonom beta-1a |
| |
| Sve analize kliničkih parametara praćenja zasnivale su se na podacima ITT analize |
| (intent-to-treat). Analize MRI koristile su skup podataka koji su mogli da se procjene. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+

Pacijenti koji su završili 12-mjesečnu osnovnu studiju TRANSFORMS mogli
su da se uključe u produžetak studije sa maskiranom dozom (D2302E1) i da
primaju fingolimod. Ukupno je uključeno 1030 pacijenata, međutim, 3 od
tih pacijenata nije primalo terapiju (n=356 koji su nastavili da primaju
0,5 mg, 330 koji su nastavili da primaju 1,25 mg, 167 koji su prešli sa
interferona beta-1a na 0,5 mg i 174 koji su prešli sa interferona
beta-1a na 1,25 mg). Poslije 12 mjeseci (24. mjesec), 882 pacijenta
(86%) još uvek je bilo uključeno. Između 12. i 24. mjeseca, ARR za
pacijente koji su primali 0,5 mg fingolimoda u osnovnoj studiji i koji
su ostali na dozi od 0,5 mg bila je 0,20 (0,19 u osnovnoj studiji). ARR
za pacijente koji su prešli sa interferona beta-1a na 0,5 mg fingolimoda
bila je 0,33 (0,48 u osnovnoj studiji).

Objedinjeni rezultati studija D2301 i D2302 pokazali su konzistentno i
statistički značajno smanjenje godišnje stope relapsa u poređenju sa
komparatorom kod podgrupa koje su definisane prema polu, uzrastu,
prethodnoj terapiji za multiplu sklerozu, aktivnosti bolesti ili nivoima
onesposobljenosti na početku.

Dalje analize podataka iz kliničkih studija pokazuju konzistentan uticaj
terapije kod visoko aktivnih podgrupa pacijenata sa relapsno-remitentnom
multiplom sklerozom.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbjednost doze fingolimoda od 0,25 mg ili 0,5 mg koja je
primjenjivana jednom dnevno (doza izabrana na osnovu tjelesne mase i
mjerenja izloženosti) utvrđena je kod pedijatrijskih pacijenata sa
relapsno-remitentnom multiplom sklerozom uzrasta od 10 do <18 godina.

Studija D2311 (PARADIGMS) bila je dvostruko slijepa studija sa
dvostrukim placebom i aktivnom kontrolom i fleksibilnim trajanjem do 24
mjeseca, sa 215 pacijenata uzrasta od 10 do <18 godina (n=107 koji su
primali fingolimod, 108 koji su primali interferon beta-1a 30 µg
intramuskularnom injekcijom jednom nedjeljno).

Medijane vrijednosti za početne karakteristike bile su: uzrast 16
godina, medijana trajanja bolesti 1,5 godina i EDSS skor 1,5. Većina
pacijenata je imala Tanner stadijum 2 ili viši i imali su >40 kg
(95,3%). Sveukupno, 180 (84%) pacijenata završilo je osnovnu fazu sa
ispitivanim lijekom (n=99 [92,5%] sa fingolimodom, 81 [75%] sa
interferonom beta-1a). Rezultati ishoda prikazani su na Tabeli 4.

Tabela 4 Studija D2311 (PARADIGMS): glavni rezultati

+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Fingolimod | Interferon beta-1a, |
| | | |
| | 0,25 mg ili 0,5 mg | 30 µg |
+========================================+=========================+=========================+
| Klinički parametri praćenja | N=107 | N=107# |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Godišnja stopa relapsa (primarni | 0,122** | 0,675 |
| parametar praćenja) | | |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat pacijenata bez relapsa nakon | 85,7** | 38,8 |
| 24 mjeseca | | |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parametri praćenja definisani | | |
| magnetnom rezonancom | | |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Godišnja stopa broja novih ili novo | n=106 | n=102 |
| povećanih T2 lezija | | |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prilagođena srednja vrijednost | 4 393** | 9 269 |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj T1 lezija pojačanih Gd po | n=105 | n=95 |
| snimanju do 24. mjeseca | | |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prilagođena srednja vrijednost | 0,436** | 1,282 |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Godišnja stopa atrofije mozga u odnosu | n=96 | n=89 |
| na početne vrijednosti do 24. mjeseca | | |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednje vrijednosti dobijene metodom | -0,48* | -0,80 |
| najmanjih kvadrata | | |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| #Jedan pacijent koji je bio randomizovan da primi interferon beta-1a intramuskularnom |
| injekcijom nije mogao da proguta „dvostruki placebo" lijek i bio je isključen iz studije. |
| Pacijent je isključen iz potpunog skupa podataka za analizu i skupa za bezbjednosnu |
| analizu. |
| |
| *p<0,05, ** p<0,001, u poređenju sa interferonom beta-1a. |
| |
| Sve analize kliničkih parametara praćenja sprovedene su na potpunom skupu svih podataka za |
| analizu. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+

5.2. Farmakokinetički podaci

Farmakokinetički podaci dobijeni su od zdravih odraslih dobrovoljaca,
odraslih pacijenata sa transplantiranim bubregom i odraslih pacijenata
sa multiplom sklerozom.

Farmakološki aktivan metabolit odgovoran za efikasnost je fingolimod
fosfat.

Resorpcija

Resorpcija fingolimoda je spora (t_(max) 12-16 sati) i opsežna (≥85%).
Prividna apsolutna oralna bioraspoloživost iznosi 93% (95% interval
pouzdanosti: 79-111%). Koncentracije u krvi u stanju ravnoteže dostižu
se u roku od 1 ili 2 mjeseca pri primjeni jednom dnevno, a koncentracija
u stanju ravnoteže približno je 10 puta veća nego poslije inicijalne
doze.

Unos hrane ne mijenja C_(max) ili izloženost (PIK) fingolimodu. C_(max)
fingolimod fosfata bila je blago snižena za 34%, ali vrijednost PIK je
bila nepromijenjena. Stoga se fingolimod može uzimati bez obzira na
obroke (pogledati dio 4.2).

Distribucija

Fingolimod se u velikoj mjeri distribuira u crvene krvne ćelije, sa
frakcijom u krvnim ćelijama od 86%. Preuzimanje fingolimod fosfata u
krvne ćelije iznosi <17%. Fingolimod i fingolimod fosfat se u velikoj
mjeri vezuju za proteine (>99%).

Fingolimod se u velikoj mjeri distribuira u tjelesna tkiva, sa volumenom
distribucije od približno 1200±260 litara. Jedna studija sprovedena kod
četiri zdrava ispitanika koji su dobili jednokratnu intravensku dozu
radioobilježenog analoga fingolimoda pokazala je da fingolimod prodire u
mozak. U studiji na 13 pacijenata muškog pola oboljelih od multiple
skleroze koji su primali fingolimod u dozi od 0,5 mg/dan, srednja
količina fingolimoda (i fingolimod fosfata) u ejakulatu u stanju
ravnoteže, bila je otprilike 10 000 puta manja od primijenjene oralne
doze (0,5 mg).

Metabolizam (biotransformacija)

Fingolimod se kod ljudi metaboliše reverzibilnom stereoselektivnom
fosforilacijom u farmakološki aktivni (S)-enantiomer fingolimod fosfata.
Fingolimod se eliminiše oksidativnom biotransformacijom katalizovanom
uglavnom putem CYP4F2 i moguće drugim izoenzimima, a zatim degradacijom
sličnoj onoj kod masnih kiselina u neaktivne metabolite. Takođe je
zabilježeno formiranje farmakološki neaktivnih nepolarnih ceramidnih
analoga fingolimoda. Glavni enzim uključen u metabolizam fingolimoda je
djelimično identifikovan i može biti ili CYP4F2 ili CYP3A4.

Nakon jednokratne oralne primjene [¹⁴C] fingolimoda, glavne komponente u
krvi povezane sa fingolimodom, što je procijenjeno na osnovu njihovog
doprinosa vrijednosti PIK do 34 dana nakon doze ukupnih radioaktivno
obilježenih komponenti, su sam fingolimod (23%), fingolimod fosfat (10%)
i neaktivni metaboliti (M3 metabolit karboksilne kiseline (8%), M29
ceramidni metabolit (9%) i M30 ceramidni metabolit (7%)).

Eliminacija

Klirens fingolimoda iz krvi iznosi 6,3±2,3 l/h, a prosječno prividno
poluvrijeme eliminacije (t_(1/2) ) je 6-9 dana. Nivoi fingolimoda i
fingolimod fosfata u krvi se smanjuju paralelno u terminalnoj fazi, što
dovodi do sličnog poluvremena eliminacije za obje komponente.

Nakon oralne primjene, oko 81% doze polako se izlučuje u urinu u vidu
neaktivnih metabolita. Fingolimod i fingolimod fosfat se ne izlučuju
nepromijenjeni u urinu već su glavne komponente u fecesu, svaki u
količini manjoj od 2,5% doze. Nakon 34 dana, izluči se 89% primijenjene
doze.

Linearnost

Koncentracije fingolimoda i fingolimod fosfata povećavaju se
proporcionalno visini doze nakon višestrukih doza od 0,5 mg ili 1,25 mg
jednom dnevno.

Karakteristike kod specifičnih grupa pacijenata

Pol, etnička pripadnost i oštećenje bubrega

Farmakokinetika fingolimoda i fingolimod fosfata se ne razlikuju kod
muškaraca i žena, kod pacijenata različitog etničkog porijekla ili kod
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega.

Oštećenje jetre

Kod ispitanika sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre
(Child-Pugh klasa A, B, i C) nije primijećena bilo kakva promjena u
C_(max) fingolimoda, ali vrijednost PIK fingolimoda bila je povećana za
12%, 44%, odnosno 103%. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre
(Child-Pugh klasa C), C_(max) fingolimod fosfata bila je smanjena za
22%, a vrijednost PIK nije bila znatno promijenjena. Farmakokinetika
fingolimod fosfata nije bila procjenjivana kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem jetre. Prividno poluvrijeme eliminacije fingolimoda
je nepromijenjeno kod ispitanika sa blagim oštećenjem jetre, ali je
produženo za oko 50% kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem
jetre.

Fingolimod ne treba koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre
(Child-Pugh klasa C) (pogledati dio 4.3). Fingolimod treba uvoditi
oprezno kod pacijenata sa blagim i umjerenim oštećenjem jetre (pogledati
dio 4.2).

Starija populacija

Kliničko iskustvo i farmakokinetičke informacije kod pacijenata starijih
od 65 su ograničeni. Fingolimod treba koristiti oprezno kod pacijenata
starih 65 ili više godina (pogledati dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i više) koncentracije
fingolimod fosfata povećavaju se srazmerno sa dozom između 0,25 mg i 0,5
mg.

Koncentracija fingolimod fosfata u stanju ravnoteže je otprilike 25%
niža kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i više) nakon
primjene fingolimoda u dozi od 0,25 mg ili 0,5 mg dnevno u odnosu na
koncentraciju kod odraslih pacijenata liječenih fingolimodom u dozi od
0,5 mg jednom dnevno.

Nema dostupnih podataka kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10
godina.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Pretklinički bezbjednosni profil fingolimoda procjenjivan je kod miševa,
pacova, pasa i majmuna. Glavni ciljni organi bili su limfoidni sistem
(limfopenija i limfoidna atrofija), pluća (povećana težina, hipertrofija
glatkih mišića na bronhoalveolarnom spoju) i srce (negativno hronotropno
dejstvo, povećanje krvnog pritiska, perivaskularne promjene i
degeneracija miokarda) kod nekoliko životinjskih vrsta; krvni sudovi
(vaskulopatija) su bili zahvaćeni samo kod pacova pri dozama od 0,15
mg/kg i višim u jednoj dvogodišnjoj studiji, što predstavlja približno
četvorostruko veću vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost (PIK) kod
ljudi pri dnevnoj dozi od 0,5 mg.

Nisu zabilježeni dokazi o karcinogenosti u dvogodišnjem biološkom
testiranju kod pacova, pri primjeni oralne doze fingolimoda do
maksimalne podnošljive doze od 2,5 mg/kg, što predstavlja približno
pedesetostruko veću vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost (PIK)
kod ljudi pri dozi od 0,5 mg. Međutim, u dvogodišnjoj studiji na
miševima, povećana incidenca malignog limfoma bila je uočena pri dozama
od 0,25 mg/kg i višim, što predstavlja približno šestostruko veću
vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost (PIK) kod ljudi pri dnevnoj
dozi od 0,5 mg.

Fingolimod nije bio mutagen kao ni klastogen u studijama na životinjama.

Fingolimod nije imao nikakav uticaj na broj ili pokretljivost
spermatozoida niti na plodnost kod mužjaka i ženki pacova do najveće
ispitivane doze (10 mg/kg), što predstavlja približno 150-struko veću
vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost (PIK) kod ljudi pri dnevnoj
dozi od 0,5 mg.

Fingolimod je bio teratogen kod pacova u dozama od 0,1 mg/kg ili višim.
Izloženost lijeku u toj dozi kod pacova bila je slična onoj kod
pacijenata na terapijskoj dozi (0,5 mg). Najčešće fetalne visceralne
malformacije uključivale su perzistentan truncus arteriosus i defekt
ventrikularnog septuma. Teratogeni potencijal kod zečeva nije mogao u
potpunosti da se procjeni, međutim, povećani mortalitet embriona i
fetusa bio je zabilježen pri dozama od 1,5 mg/kg i višim, a smanjenje
broja vijabilnih fetusa, kao i poremećaj rasta fetusa bili su
zabilježeni pri dozama od 5 mg/kg. Izloženost lijeku u tim dozama je kod
zečeva bila slična kao i kod pacijenata.

Kod pacova, preživljavanje mladunaca F1 generacije bilo je smanjeno u
ranom postpartalnom periodu, pri dozama koje nisu uzrokovale maternalnu
toksičnost. Međutim, terapija fingolimodom nije uticala na tjelesnu
masu, razvoj, ponašanje i plodnost F1 generacije.

Fingolimod se izlučivao u mlijeko tretiranih životinja tokom laktacije u
koncentracijama koje su za 2 do 3 puta više od onih koje se mogu naći u
majčinoj plazmi. Fingolimod i njegovi metaboliti prelazili su
placentalnu barijeru kod skotnih zečeva.

Studije kod juvenilnih životinja

Rezultati iz dvije studije toksičnosti kod juvenilnih pacova pokazali su
neznatna dejstva na neurobihejvioralni odgovor, zakašnjelo polno
sazrevanje i smanjen imunološki odgovor na ponovljene stimulacije KLH-om
(engl. Keyhole Limpet Haemocyanin), što se nije smatralo štetnim.
Sveukupno gledano, dejstva fingolimoda kod juvenilnih životinja bila su
komparabilna dejstvima kod odraslih pacova pri sličnim nivoima doza, sa
izuzecima koji se odnose na promjene u mineralnoj gustini kostiju i
neurobihejvioralno oštećenje (smanjen odgovor pri testu odgovora na
iznenadni zvuk (engl. auditory startle response) u dozi od 1,5 mg/kg i
više kod juvenilnih životinja i odsustvo hipertrofije glatkih mišića u
plućima juvenilnih pacova.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Sadržaj kapsule

celuloza, mikrokristalna

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

magnezijum stearat

Žuta neprozirna kapica

titanijum dioksid (E171)

gvožđe oksid, žuti (E172)

želatin

Bijelo neprozirno tijelo kapsule

titanijum dioksid (E171)

želatin

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3 Rok upotrebe

2 godine.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/aluminijski blister. Spoljašnje
pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po
14 kapsula (ukupno 28 kapsula) i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere oprijeza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica

8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/23/4500 - 6950

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROME

05.12.2023. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Decembar, 2023. godine