Fiasp uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Fiasp FlexTouch, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Fiasp Penfill, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u ulošku
Fiasp, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u bočici
INN: insulin aspart
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml rastvora sadrži 100 jedinica insulin asparta* (što odgovara 3,5
mg).
Fiasp FlexTouch, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
1 napunjen injekcioni pen sadrži 300 jedinica insulin asparta u 3 ml
rastvora.
Fiasp Penfill, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u ulošku
1 uložak sadrži 300 jedinica insulin asparta u 3 ml rastvora.
Fiasp, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u bočici
1 bočica sadrži 1000 jedinica insulin asparta u 10 ml rastvora.
*Insulin aspart je proizveden na Saccharomyces cerevisiae tehnologijom
rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Fiasp FlexTouch, 100 j./ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu (FlexTouch).
Fiasp Penfill, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u ulošku
Rastvor za injekciju u ulošku (Penfill).
Fiasp, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u bočici
Rastvor za injekciju.
Bistar, bezbojan, vodeni rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje dijabetes melitusa kod odraslih osoba, adolescenata i djece
uzrasta od 1 godine i starije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek Fiasp je insulin koji se koristi uz obrok, namijenjen za supkutanu
primjenu do 2 minuta prije početka obroka, uz mogućnost primjene do 20
minuta nakon početka obroka (vidjeti dio 5.1).
Doziranje lijeka Fiasp je individualno i određuje se prema potrebama
pacijenta. Lijek Fiasp primijenjen supkutanom injekcijom bi trebalo
koristiti u kombinaciji sa insulinima srednje dugog ili dugog dejstva,
primijenjenim najmanje jednom dnevno. U bazal-bolusnom insulinskom
terapijskom režimu, približno 50% ovih potreba se može obezbijediti
primjenom lijeka Fiasp, a ostatak primjenom insulina srednje dugog ili
dugog dejstva.
Individualna ukupna dnevna potreba za insulinom kod odraslih,
adolescenata i djece može varirati i obično se kreće u rasponu između
0,5 i 1 jedinica/kg/dan.
Za postizanje optimalne regulacije glikemije preporučuje se praćenje
nivoa glukoze u krvi i prilagođavanje doze insulina.
Prilagođavanje doze može biti neophodno ako pacijent poveća fizičku
aktivnost, promijeni uobičajeni režim ishrane ili u slučaju uporednog
oboljenja. U ovim uslovima, potrebno je odgovarajuće praćenje nivoa
glukoze u krvi.
Dužina trajanja dejstva će varirati u zavisnosti od primijenjene doze,
mjesta ubrizgavanja, prokrvljenosti predjela tijela gdje je ubrizgan,
tjelesne temperature i stepena fizičke aktivnosti.
Pacijentima u bazal-bolusnom terapijskom režimu koji zaborave da
primijene dozu uz obrok, preporučuje se praćenje nivoa glukoze u krvi da
bi donijeli odluku da li je potrebno primijeniti dozu insulina.
Pacijenti treba da nastave sa uobičajenim režimom doziranja uz sljedeći
obrok.
Kod insulinskih analoga, uključujući i lijek Fiasp, jačina je izražena u
jedinicama. Jedna (1) jedinica lijeka Fiasp odgovara 1 internacionalnoj
jedinici humanog insulina ili 1 jedinici drugih brzodjelujućih
insulinskih analoga.
Brz nastup djelovanja lijeka Fiasp se mora uzeti u obzir prilikom
njegovog propisivanja (vidjeti dio 5.1).
Početak primjene
Pacijenti sa dijabetes melitusom tipa 1
Preporučena početna doza kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 koji
prethodno nijesu liječeni insulinom iznosi približno 50% ukupne dnevne
doze insulina i treba da bude podijeljena između obroka zavisno od
njihove veličine i sadržaja. Preostali dio ukupne dnevne doze insulina
treba primijeniti kao insulin srednje dugog ili dugog dejstva. Prilikom
izračunavanja početne ukupne dnevne doze insulina kod pacijenata sa
dijabetesom tipa 1 koji prethodno nijesu liječeni insulinom, kao opšte
pravilo može se koristiti 0,2 do 0,4 jedinice insulina po kilogramu
tjelesne mase.
Pacijenti sa dijabetes melitusom tipa 2
Preporučena početna doza je 4 jedinice uz jedan ili više obroka. Broj
injekcija i naknadna titracija će zavisiti od individualnog glikemijskog
cilja, kao i veličine i sadržaja obroka.
Može se razmatrati dnevno prilagođavanje doze na osnovu vrijednosti
glukoze u plazmi koju je pacijent samostalno izmjerio (engl.
self-measured plasma glucose, SMPG) prethodnog dana u skladu sa Tabelom
1.
- Dozu prije doručka treba prilagoditi u skladu sa samostalno izmjerenom
glukozom u plazmi (SMPG) prije ručka prethodnog dana.
- Dozu prije ručka treba prilagoditi u skladu sa samostalno izmjerenom
glukozom u plazmi (SMPG) prije večere prethodnog dana.
- Dozu prije večere treba prilagoditi u skladu sa samostalno izmjerenom
glukozom u plazmi (SMPG) prije spavanja prethodnog dana.
Tabela 1 Prilagođavanje doze
+-------------------------------------------------+-----------------------+
| Samostalno izmjerena glukoza u plazmi (SMPG) | Prilagođavanje doze |
| (vidjeti gore) | |
+:======================:+:======================:+:=====================:+
| mmol/l | mg/dl | Jedinica |
+------------------------+------------------------+-----------------------+
| <4 | <71 | -1 |
+------------------------+------------------------+-----------------------+
| 4-6 | 71-108 | Bez prilagođavanja |
| | | doze |
+------------------------+------------------------+-----------------------+
| >6 | >108 | + 1 |
+------------------------+------------------------+-----------------------+
Posebne populacije
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Bezbjednost i efikasnost lijeka Fiasp ustanovljene su kod starijih
pacijenata od 65 do 75 godina. Preporučuje se stroga kontrola
vrijednosti glukoze, dok je dozu insulina potrebno individualno
prilagoditi (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Terapijsko iskustvo kod
pacijenata starosti ≥ 75 godina je ograničeno.
Oštećenje funkcije bubrega
Oštećenje funkcije bubrega može umanjiti potrebu pacijenta za insulinom.
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega treba pojačano pratiti
nivo glukoze u krvi i individualno prilagoditi dozu (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Oštećenje funkcije jetre može umanjiti potrebu pacijenta za insulinom.
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre treba pojačano pratiti nivo
glukoze u krvi i individualno prilagoditi dozu (vidjeti odjeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Lijek Fiasp se može primjenjivati kod adolescenata i djece uzrasta od 1
godine i starije (vidjeti dio 5.1). Nema kliničkog iskustva sa primjenom
lijeka Fiasp kod djece mlađe od 2 godine.
Preporučuje se da lijek Fiasp bude primijenjen prije obroka (0-2
minuta), ali u situacijama kada postoji neizvjesnost oko unosa obroka
može se primijeniti i do 20 minuta nakon početka obroka.
Prevođenje sa drugih insulinskih preparata
Tokom prevođenja sa drugih insulina koji se uzimaju uz obrok i u prvim
nedjeljama nakon toga preporučuje se strogo praćenje glikemije.
Prevođenje sa drugog insulina koji se uzima uz obrok može se sprovesti
uzimajući jednak broj jedinica. Prevođenje pacijenata sa insulina druge
vrste, drugog zaštićenog imena ili drugog proizvođača na lijek Fiasp
mora se sprovesti pod strogim nadzorom ljekara i može rezultirati
potrebom za promjenom doze.
Možda će biti potrebno prilagođavanje doze i vremena primjene
istovremeno primjenjivanih insulinskih preparata srednje dugog ili dugog
dejstva ili druge uporedno primjenjivane antidijabetesne terapije.
Način primjene
Supkutana injekcija
Preporučuje se primjena lijeka Fiasp supkutanom injekcijom u trbušni zid
ili nadlakticu (vidjeti dio 5.2). Mjesta ubrizgavanja treba mijenjati
unutar istog predjela, kako bi se umanjio rizik od lipodistrofije i
kutane amiloidoze (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Lijek Fiasp FlexTouch, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u
napunjenom injekcionom penu
Napunjenim injekcionim penom (FlexTouch) mogu se primijeniti doze u
rasponu od 1 do 80 jedinica, odabiranjem doze u podiocima od po 1
jedinice.
Uz napunjen pen FlexTouch priloženo je detaljno uputstvo za upotrebu
lijeka, koga se treba pridržavati. Za uputstva o primjeni vidjeti
“Uputstvo za upotrebu” na kraju Uputstva za lijek.
Napunjeni injekcioni pen se može koristiti samo za primjenu potkožne
injekcije. Ako je neophodno primijeniti lijek pomoću šprica, intravenske
injekcije ili infuzione pumpe, potrebno je koristiti lijek Fiasp u
bočici.
Lijek Fiasp Penfill, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u ulošku
Primjena pomoću pena za primjenu insulina za višekratnu upotrebu
Ako je neophodno primijeniti lijek pomoću šprica, intravenske injekcije
ili infuzione pumpe, potrebno je koristiti lijek Fiasp u bočici (vidjeti
dio 6.6).
Lijek Fiasp, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u bočici
Primjena pomoću šprica
Bočice se koriste sa insulinskim špricevima sa odgovarajućom jediničnom
skalom (jedinice -100 ili 100 jedinica/ml).
Kontinuirana supkutana insulinska infuzija (KSII)
Lijek Fiasp, rastvor za injekciju u bočici, se može koristiti za KSII
pomoću pumpe pogodne za insulinsku infuziju, zadovoljavajući potrebe i
za bolus insulinom (približno 50%) i za bazalnim insulinom. Može se
primijeniti u skladu sa odgovarajućim uputstvima koje je naveo
proizvođač pumpe, poželjno u abdomen. Kad se primjenjuje u insulinskoj
infuzionoj pumpi, ne smije se razblaživati, niti miješati ni sa jednim
drugim insulinskim preparatom.
Pacijenti koji primjenjuju KSII treba da budu obučeni za korišćenje
pumpe i za upotrebu odgovarajućeg rezervoara i cjevčice za pumpu
(vidjeti dio 6.6). Infuzioni set (cjevčicu i kanilu) treba mijenjati u
skladu sa uputstvom za upotrebu koje je priloženo uz infuzioni set.
Pacijenti koji primjenjuju lijek Fiasp pomoću KSII moraju biti obučeni
kako da primijene insulin ubrizgavanjem i moraju imati na raspolaganju
neku drugu insulinsku terapiju u slučaju neispravnosti insulinske pumpe.
Intravenska primjena
Lijek Fiasp, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u bočici
Ako je neophodno, lijek Fiasp mogu intravenski primijeniti zdravstveni
radnici.
Za intravensku primjenu, treba ga koristiti u koncentraciji od 0,5
jedinica/ml do 1 jedinica/ml insulin asparta u infuzionom sistemu –
koristeći polipropilenske infuzione kese. Lijek Fiasp se ne smije
miješati ni sa jednim drugim insulinom, niti bilo kojim drugim lijekom,
osim onih pomenutih u dijelu 6.6. Za uputstva o razblaživanju proizvoda
prije upotrebe vidjeti dio 6.6.
Tokom infuzije insulina neophodno je praćenje nivoa glukoze u krvi.
Potrebno je obratiti pažnju da se insulin ubrizga u infuzionu kesu, a ne
samo u ulazni priključak.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Praćenje
Kako bi se olakšalo praćenje bioloških medicinskih proizvoda, treba
jasno zabeležiti ime i serijski broj primjenjenog proizvoda.
Hipoglikemija
Izostavljanje obroka ili neplanirana naporna fizička aktivnost mogu
dovesti do hipoglikemije.
Hipoglikemija može nastupiti ako je doza insulina prevelika u odnosu na
potrebu za insulinom (vidjeti djelove 4.8 i 4.9).
Kod pacijenata kod kojih se regulacija glukoze u krvi znatno poboljšala,
npr. intenziviranom insulinskom terapijom, uobičajeni upozoravajući
simptomi hipoglikemije se mogu promijeniti, pa ih shodno tome treba
posavjetovati da obrate pažnju. Uobičajeni upozoravajući simptomi
hipoglikemije mogu nestati kod pacijenata koji dugo boluju od
dijabetesa.
Trenutak nastupa hipoglikemije obično odražava profil vremena/djelovanja
primijenjene formulacije insulina. Hipoglikemija može nastupiti ranije
nakon davanja injekcije/infuzije u poređenju sa drugim insulinima koji
se uzimaju uz obrok zbog bržeg početka djelovanja lijeka Fiasp (vidjeti
dio 5.1).
S obzirom na to da lijek Fiasp treba primijeniti do 2 minuta prije
početka obroka, sa mogućnošću primjene do 20 minuta nakon početka
obroka, potrebno je imati u vidu vrijeme do početka djelovanja kada se
propisuje pacijentima koji boluju od uporednih bolesti ili su podvrgnuti
liječenju kod kojeg se može očekivati usporena resorpcija hrane.
Pedijatrijska populacija
Preporučuje se pažljivo praćenje nivoa glukoze u krvi ako se lijek
primijeni nakon početka posljednjeg obroka u danu, kako bi se izbjegla
noćna hipoglikemija.
Hiperglikemija i dijabetesna ketoacidoza
Neadekvatno doziranje ili prekid terapije, naročito kod pacijenata
kojima je potreban insulin, mogu dovesti do hiperglikemije i dijabetesne
ketoacidoze; stanja koja mogu biti smrtonosna.
Kontinuirana supkutana insulinska infuzija (KSII)
Neispravnost pumpe ili infuzionog seta mogu dovesti do brzog nastupa
hiperglikemije i ketoze. Neophodno je brzo prepoznavanje i rješavanje
uzroka hiperglikemije ili ketoze. Možda će biti potrebna privremena
terapija supkutanom injekcijom.
Promjene na koži i potkožnom tkivu
Pacijenti moraju biti obavješteni da kontinuirano kružno mjenjaju mjesto
injektovanja kako bi smanjili rizik od nastanka lipodistrofije i kutane
amiloidoze. Postoji potencijalni rizik od odložene apsorpcije insulina i
pogoršanja kontrole glikemije nakon injektovanja insulina na regije sa
ovim reakcijama. Prijavljeno je da iznenadna promjena mjesta
injektovanja na netaknuto područje rezultuje hipoglikemijom.
Preporučeno je praćenje nivoa glukoze nakon promjene mjesta injektovanja
sa korišćenog na netaknuto područje, kao i razmatranje prilagođavanja
doze antidijabetika.
Prevođenje sa drugih insulinskih medicinskih proizvoda
Prevođenje pacijenta na drugi tip insulina ili na insuline druge
kompanije, treba sprovesti pod striktnim medicinskim nadzorom. Promjene
jačine, kompanije (proizvođača), tipa, porijekla (životinjski, humani
insulin ili humani analozi insulina) i/ili načina proizvodnje
(rekombinantna DNK nasuprot životinjskom izvoru insulina) mogu
rezultirati potrebom za korigovanjem doze. Pacijentima, koji su sa
drugog tipa insulina prevedeni na lijek Fiasp, može biti potrebna
promjena doze koju su koristili uz svoje uobičajene insulinske
proizvode.
Uporedne bolesti
Uporedne bolesti, naročito infekcije i stanja praćena groznicom, obično
povećavaju potrebu pacijenta za insulinom. Uporedne bolesti bubrega,
jetre ili one koje zahvataju nadbubrežnu žlijezdu, hipofizu ili štitastu
žlijezdu mogu usloviti promjenu doze insulina.
Kombinacija pioglitazona i insulinskih preparata
Prijavljeni su slučajevi kongestivne srčane insuficijencije kada se
pioglitazon koristi u kombinaciji sa insulinom, naročito kod pacijenata
koji su imali faktore rizika za razvoj kongestivne srčane
insuficijencije. Ovu činjenicu bi trebalo imati na umu ako se razmatra
kombinovana terapija pioglitazonom i insulinskim preparatima. Ukoliko se
kombinovana terapija ovim ljekovima primjenjuje, kod pacijenata bi
trebalo pratiti pojavu znakova i simptoma kongestivne srčane
insuficijencije, povećanja tjelesne mase i edema. Liječenje
pioglitazonom treba prekinuti ako dođe do bilo kakvog pogoršanja srčanih
simptoma.
Početak primjene insulina i intenziviranje regulacije glikemije
Intenziviranje ili brzo poboljšanje regulacije glikemije povezano je sa
privremenim, reverzibilnim poremećajem oftalmološke refrakcije,
pogoršanjem dijabetesne retinopatije, akutnom bolnom perifernom
neuropatijom i perifernim edemom. Međutim, dugoročna regulacija
glikemije smanjuje rizik od dijabetesne retinopatije i neuropatije.
Insulinska antitijela
Primjena insulina može uzrokovati pojavu insulinskih antitijela. U
rijetkim slučajevima, prisustvo takvih antitijela na insulin može
zahtijevati prilagođavanje doze insulina kako bi se korigovala
tendencija ka hiperglikemiji ili hipoglikemiji.
Izbjegavanje slučajnih zamjena/medikacijskih grešaka
Pacijente treba uputiti da uvijek, prije svakog ubrizgavanja,
provjeravaju oznake na insulinu kako bi se izbjegla slučajna zamjena
ovog lijeka i drugih insulinskih preparata.
Pacijenti moraju vizuelno provjeriti odabrane jedinice doze prije
primjene. Stoga, sposobnost očitavanja skale doziranja je uslov za
samostalnu primjenu od strane pacijenta. Pacijente koji su slijepi ili
slabovidi treba uputiti da uvijek potraže pomoć od osobe sa očuvanim
vidom koja je obučena za korišćenje insulina.
Putovanja između vremenskih zona
Prije putovanja između različitih vremenskih zona, pacijent treba da
zatraži savjet ljekara.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno
suštinski je „bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Poznato je da mnogi ljekovi utiču na metabolizam glukoze.
Sljedeće supstance mogu smanjiti potrebe za insulinom:
Oralni antidijabetici, inhibitori monoamino oksidaze (MAO inhibitori),
beta blokatori, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE
inhibitori), salicilati, anabolički steroidi, sulfonamidi i agonisti
GLP-1 receptora.
Sljedeće supstance mogu povećati potrebe za insulinom:
Oralni kontraceptivi, tiazidi, glukokortikoidi, tireoidni hormoni,
simpatomimetici, hormon rasta i danazol.
Beta blokatori mogu prikriti simptome hipoglikemije.
Oktreotid/lanreotid mogu ili povećati ili smanjiti potrebu za insulinom.
Alkohol može pojačati ili smanjiti hipoglikemijsko dejstvo insulina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Lijek Fiasp se može primjenjivati u trudnoći.
Podaci iz dva randomizovana kontrolisana klinička ispitivanja sprovedena
sa insulin aspartom (322 + 27 izloženih trudnoća) ne ukazuju na pojavu
štetnih efekata insulin asparta na trudnoću ili na zdravlje
fetusa/novorođenčeta, u poređenju sa rastvorljivim humanim insulinom.
Tokom trudnoće, kao i prilikom planiranja trudnoće, preporučuje se
intenzivirana regulacija glikemije i praćenje trudnica sa dijabetesom
(tipa 1, tipa 2 ili gestacijskim dijabetesom). Potreba za insulinom
obično opada u toku prvog trimestra, a postepeno se povećava u toku
drugog i trećeg trimestra trudnoće. Nakon porođaja, potrebe za insulinom
obično se brzo vraćaju na vrijednosti prije trudnoće.
Dojenje
Ne postoje ograničenja u liječenju dijabetesa lijekom Fiasp tokom
dojenja. Liječenje dojilje insulinom ne predstavlja rizik za dijete.
Međutim, može biti potrebno prilagođavanje doze.
Plodnost
Reproduktivna ispitivanja na životinjama nijesu pokazala nikakve razlike
između insulin asparta i humanog insulina vezano za plodnost.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Sposobnost koncentracije i reagovanja pacijenta može biti smanjena kao
posljedica hipoglikemije. Ovo može predstavljati rizik u situacijama u
kojima su takve sposobnosti od posebnog značaja (npr., prilikom
upravljanja automobilom ili rukovanja mašinama).
Pacijentima treba savjetovati da preduzmu mjere opreza kako bi izbjegli
hipoglikemiju tokom vožnje. Ovo je naročito važno kod pacijenata sa
uočljivim smanjenjem ili odsustvom sposobnosti prepoznavanja
upozoravajućih znakova hipoglikemije, kao i kod pacijenata sa čestim
epizodama hipoglikemije. U ovakvim slučajevima treba procijeniti da li
je uopšte preporučljivo upravljati vozilom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena reakcija tokom liječenja je
hipoglikemija (vidjeti dio „Opis odabranih neželjenih reakcija” u
nastavku).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije navedene u daljem tekstu (Tabela 2) su zasnovane na
podacima iz 6 završenih ispitivanja sprovedenih sa ciljem potvrde
terapijskog efekta kod odraslih osoba. Kategorije učestalosti definisane
su prema sljedećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do
<1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000);
veoma rijetko (<1/10000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti
na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 2 Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja
-----------------------------------------------------------------------------------------
MedDRA Veoma često Često Povremeno Nepoznato
klasifikacija
sistema organa
----------------- --------------- -------------------- ----------------- ----------------
Poremećaji imunog Preosjetljivost Anafilaktičke
sistema reakcije
Poremećaji Hipoglikemija
metabolizma i
ishrane
Poremećaji kože i Alergijske Lipodistrofija Kutana
potkožnog tkiva manifestacije na amiloidoza^(⸶)
koži
Opšti poremećaji Reakcije na mjestu
i reakcije na injekcije/infuzije
mjestu primjene
-----------------------------------------------------------------------------------------
† neželjena reakcija iz postmarketinških izvora.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Alergijske reakcije
Alergijske manifestacije na koži prijavljene u vezi sa lijekom Fiasp
(1,8% prema 1,5% za komparator) uključuju ekcem, osip, pruritus praćen
osipom, urtikarijom i dermatitisom.
Generalizovane reakcije preosjetljivosti (u obliku generalizovanog osipa
na koži i edema lica) na lijek Fiasp prijavljivane su povremeno (0,2%
prema 0,3% za komparator).
Hipoglikemija
Hipoglikemija se može javiti ukoliko je doza insulina suviše velika u
odnosu na potrebe za insulinom. Teška hipoglikemija može dovesti do
gubitka svijesti i/ili konvulzija i može prouzrokovati privremeno ili
trajno oštećenje funkcije mozga, pa čak i smrt. Simptomi hipoglikemije
se obično javljaju iznenada. Oni uključuju: hladan znoj, hladnu blijedu
kožu, umor, nervozu ili drhtavicu, anksioznost, neuobičajen umor ili
slabost, konfuziju, teškoće u koncentraciji, pospanost, izrazitu glad,
poremećaj vida, glavobolju, mučninu i palpitacije (vidjeti djelove 4.4 i
5.1). Hipoglikemija može nastupiti ranije nakon primjene
injekcije/infuzije lijeka Fiasp u poređenju sa drugim insulinima koji se
uzimaju uz obrok zbog bržeg početka djelovanja.
Promjene na koži i potkožnom tkivu
Lipodistrofija (uključujući lipohipertrofiju i lipoatrofiju) i kutana
amiloidoza se mogu javiti na mjestu ubrizgavanja i odložiti lokalnu
apsorpciju insulina. Kod pacijenata liječenih lijekom Fiasp prijavljena
je lipodistrofija na mjestu injekcije/infuzije (0,5% prema 0,2% za
komparator). Stalno kružno mijenjanje mjesta ubrizgavanja u okviru datog
dijela tijela predviđenog za ubrizgavanje može doprineti smanjenu ili
prevenciji ovih reakcija (vidjeti dio 4.4).
Reakcije na mjestu injekcije/infuzije
Reakcije na mjestu injekcije (uključujući osip, crvenilo, inflamaciju,
bol i modrice) prijavljene su kod pacijenata liječenih lijekom Fiasp
(1,3% prema 1,0% za komparator). Kod pacijenata koji primjenjuju KSII
(N=261): reakcije na mjestu infuzije (uključujući crvenilo, inflamaciju,
iritaciju, bol, modrice i svrb) prijavljene su kod pacijenata koji su
liječeni lijekom Fiasp (10,0% prema 8,3% za komparator). Ove reakcije su
obično blage i prolazne, a najčešće nestaju tokom kontinuiranog
liječenja.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost su ispitivane u kliničkom ispitivanju
sprovedenom sa ciljem potvrde terapijskog efekta kod djece sa
dijabetesom tipa 1 uzrasta od 2 godine do manje od 18 godina. U tom
ispitivanju je 519 pacijenata bilo liječeno lijekom Fiasp. Uopšteno
posmatrano, učestalost, tip i ozbiljnost neželjenih reakcija kod
pedijatrijske populacije ne ukazuju na razlike u odnosu na iskustvo u
odrasloj populaciji. U ovom ispitivanju sa pedijatrijskim pacijentima,
lipodistrofija (uključujući lipohipertrofiju, lipoatrofiju) na mjestu
injekcije prijavljivana je češće nego u ispitivanjima sprovedenima kod
odraslih (vidjeti gore). U pedijatrijskoj populaciji prijavljena
učestalost lipodistrofije iznosila je 2,1% uz lijek Fiasp, u poređenju
sa 1,6% uz lijek NovoRapid.
Ostale posebne populacije
Na osnovu rezultata dobijenih iz kliničkih ispitivanja sa insulin
aspartom, uopšteno posmatrano nema razlike u pogledu učestalosti, vrste
i ozbiljnosti neželjenih reakcija zapaženih kod starijih pacijenata i
pacijenata sa oštećenjem bubrega ili jetre u odnosu na šire iskustvo u
opštoj populaciji. Bezbjednosni profil kod veoma starih pacijenata (≥75
godina) ili pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem bubrega ili
jetre je ograničen. Lijek Fiasp je primjenjivan kod starijih pacijenata
radi ispitivanja farmakokinetičkih svojstava (vidjeti dio 5.2).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Specifično predoziranje insulinom se ne može definisati; međutim,
ukoliko je pacijent primio veću dozu insulina nego što je potrebno, može
se razviti hipoglikemija kroz sljedeće stadijume:
- Blage epizode hipoglikemije mogu se liječiti oralnom primjenom glukoze
ili drugih proizvoda koji sadrže šećer. Zbog toga se pacijentu
oboljelom od dijabetesa preporučuje da uvijek sa sobom nosi proizvode
koji sadrže glukozu.
- Teške hipoglikemijske epizode kada pacijent nije u mogućnosti da
pomogne sam sebi, mogu se liječiti glukagonom (0,5 do 1 mg) koji
intramuskularno ili supkutano daje osoba koja je prethodno dobila
odgovarajuća uputstva, ili glukozom koju intravenski primjenjuje
medicinsko osoblje. Ako pacijent ne reaguje na primjenu glukagona u
roku od 10 do 15 minuta, mora se intravenski primijeniti glukoza. Kada
se pacijentu povrati svijest, preporučuje se peroralna primjena
ugljenih hidrata, kako bi se spriječila ponovna hipoglikemijska kriza
(relaps).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu
(antidijabetici), insulini i analozi, parenteralni, brzog dejstva
ATC kod: A10AB05
Mehanizam dejstva
Lijek Fiasp je brzodjelujuća formulacija insulin asparta.
Primarna aktivnost lijeka Fiasp je regulacija metabolizma glukoze.
Insulini, uključujući i insulin aspart, aktivnu supstancu lijeka Fiasp,
specifično djeluju vezivanjem na receptore insulina. Insulin se vezuje
za receptore i snižava nivo glukoze u krvi olakšavanjem unosa glukoze u
ćelije skeletnih mišića i masno tkivo, kao i inhibicijom otpuštanja
glukoze iz jetre. Insulin inhibira lipolizu u adipocitima, inhibira
proteolizu i poboljšava sintezu proteina.
Farmakodinamski efekti
Lijek Fiasp je formulacija insulin asparta koja se uzima uz obrok, a
kojoj je dodat nikotinamid (vitamin B₃) što dovodi do brže početne
resorpcije insulina u poređenju sa lijekom NovoRapid.
Početak djelovanja bio je 5 minuta brži, a vrijeme do postizanja
maksimalne brzine infuzije glukoze nastupilo je 11 minuta ranije sa
lijekom Fiasp nego sa lijekom NovoRapid. Maksimalno dejstvo na
snižavanje glukoze primjenom lijeka Fiasp nastupilo je između 1 i 3 sata
nakon ubrizgavanja. Efekat snižavanja glukoze tokom prvih 30 minuta
(PIK_(GIR, 0-30 min)) iznosio je 51 mg/kg sa lijekom Fiasp, a 29 mg/kg
sa lijekom NovoRapid (odnos Fiasp/NovoRapid: 1,74 [1,47;
2,10]_(95% CI)). Ukupan efekat snižavanja glukoze i maksimalan
(GIR_(max)) efekat snižavanja glukoze između ljekova Fiasp i NovoRapid
bili su uporedivi. Ukupan i maksimalan efekat snižavanja glukoze lijeka
Fiasp linearno se povećavaju sa povećanjem doze unutar terapijskog
raspona doza.
Lijek Fiasp ima brži početak djelovanja u poređenj sa lijekom NovoRapid
(vidjeti dio 5.2), pa je njegov rani efekat snižavanja glukoze
izraženiji. To se mora uzeti u obzir prilikom propisivanja lijeka Fiasp.
Trajanje dejstva bilo je kraće za lijek Fiasp u poređenju sa lijekom
NovoRapid i iznosilo je 3-5 sati.
Intraindividualna varijabilnost efekta snižavanja glukoze dan za danom
bila je kod pacijenata niska za lijek Fiasp kako za rani
(PIK_(GIR, 0-1h), CV~26%), tako i za ukupni (PIK_(GIR, 0-12h), CV~18%) i
za maksimalni efekat snižavanja glukoze (GIR_(max), CV~19%).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Lijek Fiasp je ispitivan kod 2068 odraslih pacijenata sa dijabetesom
tipa 1 (1143 pacijenta) i dijabetesom tipa 2 (925 pacijenata) u 3
randomizovana ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti (tokom 18–26
nedjelja liječenja). Osim toga, lijek Fiasp je ispitivan kod 777
pedijatrijskih ispitanika sa dijabetesom tipa 1 u randomizovanom
ispitivanju efikasnosti i bezbjednosti (tokom 26 nedjelja liječenja). U
ispitivanju nije bilo randomizovano nijedno dijete mlađe od 2 godine.
Pacijenti sa dijabetes melitusom tipa 1
Efekat liječenja lijekom Fiasp u postizanju glikemijske kontrole
procjenjivan je prilikom primjene lijeka uz obrok ili nakon obroka.
Lijek Fiasp, koji je primijenjen uz obrok, pokazao je neinferiornost u
poređenju sa lijekom NovoRapid u snižavanju HbA_(1c), a poboljšanje
HbA_(1c) statistički je značajno išlo u korist lijeka Fiasp. Lijek Fiasp
primijenjen nakon obroka postigao je slično sniženje HbA_(1c) kao lijek
NovoRapid primijenjen za vrijeme obroka (Tabela 3).
Tabela 3 Rezultati 26-nedjeljnog ispitivanja bazal-bolus terapije kod
pacijenata sa dijabetesom tipa 1
+--------------------------+--------------------+------------------+-------------+
| | Lijek Fiasp uz | Lijek Fiasp | Lijek |
| | obrok + insulin | nakon obroka + | NovoRapid |
| | detemir | insulin detemir | |
| | | | uz obrok + |
| | | | insulin |
| | | | detemir |
+:=========================+:==================:+:================:+:===========:+
| N | 381 | 382 | 380 |
+--------------------------+--------------------+------------------+-------------+
| HbA_(1c) (%) | 7,6 🠆 7,3 | 7,6 🠆 7,5 | 7,6 🠆 7,4 |
| | | | |
| Početna vrijednost 🠆 | -0,32 | -0,13 | -0,17 |
| Kraj ispitivanja | | | |
| | -0,15 | 0,04 | |
| Prilagođena promjena od | [-0,23;-0,07]^(CE) | [-0,04;0,12]^(D) | |
| početne vrijednosti | | | |
| | | | |
| Procijenjena razlika u | | | |
| liječenju | | | |
+--------------------------+--------------------+------------------+-------------+
| HbA_(1c) (mmol/mol) | 59,7 🠆 56,4 | 59,9 🠆 58,6 | 59,3 🠆 57,6 |
| | | | |
| Početna vrijednost 🠆 | -3,46 | -1,37 | -1,84 |
| Kraj ispitivanja | | | |
| | -1,62 | 0,47 | |
| Prilagođena promjena od | [-2,50;-0,73]^(CE) | [-0,41;1,36]^(D) | |
| početne vrijednosti | | | |
| | | | |
| Procijenjena razlika u | | | |
| liječenju | | | |
+--------------------------+--------------------+------------------+-------------+
| Povećanje glukoze 2 h | 6,1 🠆 5,9 | 6,1 🠆 6,7 | 6,2 🠆 6,6 |
| nakon obroka | | | |
| | -0,29 | 0,67 | 0,38 |
| (mmol/l)^(A) | | | |
| | -0,67 | 0,30 | |
| Početna vrijednost 🠆 | [-1,29;-0,04]^(CE) | [-0,34;0,93]^(D) | |
| Kraj ispitivanja | | | |
| | | | |
| Prilagođena promjena od | | | |
| početne vrijednosti | | | |
| | | | |
| Procijenjena razlika u | | | |
| liječenju | | | |
+--------------------------+--------------------+------------------+-------------+
| Povećanje glukoze 1 h | 5,4 🠆 4,7 | 5,4 🠆 6,6 | 5,7 🠆 5,9 |
| nakon obroka | | | |
| | -0,84 | 1,27 | 0,34 |
| (mmol/l)^(A) | | | |
| | -1,18 | 0,93 | |
| Početna vrijednost 🠆 | [-1,65;-0,71]^(CE) | [0,46;1,40]^(D) | |
| Kraj ispitivanja | | | |
| | | | |
| Prilagođena promjena od | | | |
| početne vrijednosti | | | |
| | | | |
| Procijenjena razlika u | | | |
| liječenju | | | |
+--------------------------+--------------------+------------------+-------------+
| Tjelesna masa (kg) | 78,6 🠆 79,2 | 80,5 🠆 81,2 | 80,2 🠆 80,7 |
| | | | |
| Početna vrijednost 🠆 | 0,67 | 0,70 | 0,55 |
| Kraj ispitivanja | | | |
| | 0,12 | 0,16 | |
| Prilagođena promjena od | [-0,30;0,55]^(C) | [-0,27;0,58]^(D) | |
| početne vrijednosti | | | |
| | | | |
| Procijenjena razlika u | | | |
| liječenju | | | |
+--------------------------+--------------------+------------------+-------------+
| Zabilježena stopa teške | 59,0 (92,7) | 54,4 (95,0) | 58,7 (97,4) |
| ili GK potvrđene | | | |
| hipoglikemije^(B) po | 1,01 | 0,92 | |
| pacijent-godini | [0,88;1,15]^(C) | [0,81;1,06]^(D) | |
| izloženosti (procenat | | | |
| pacijenata) | | | |
| | | | |
| Procijenjen odnos stopa | | | |
+--------------------------+--------------------+------------------+-------------+
Početne vrijednosti i vrijednosti na kraju ispitivanja su dobijene na
osnovu srednjih posljednjih dostupnih zabilježenih vrijednosti. 95% -tni
interval pouzdanosti naveden je u ‘[]’
^(A) Test sa obrokom
^(B) Teška hipoglikemija (epizoda u kojoj je potrebna pomoć druge osobe)
ili hipoglikemija potvrđena izmjerenim vrijednostima glukoze u krvi (GK)
definisanim kao epizode potvrđene vrijednošću glukoze u plazmi < 3,1
mmol/l bez obzira na simptome
^(C) Razlika za Fiasp uz obrok – NovoRapid uz obrok
^(D) Razlika za Fiasp nakon obroka – NovoRapid uz obrok
^(E) Statistički značajno u korist lijeka Fiasp uz obrok
33,3% pacijenata liječenih lijekom Fiasp primijenjenim uz obrok postigli
su HbA_(1c) od <7%, u poređenju sa 23,3% pacijenata liječenih lijekom
Fiasp primijenjenim nakon obroka i 28,2% pacijenata liječenih lijekom
NovoRapid primijenjenim uz obrok. Procijenjeni izgledi za postizanje
HbA_(1c) <7% statistički su značajno veći sa lijekom Fiasp primijenjenim
uz obrok nego sa lijekom NovoRapid primijenjenim uz obrok (odnos
mogućnosti (engl. odds ratio): 1,47 [1,02; 2,13]_(95% CI)). Nije
pokazana statistički značajna razlika između lijeka Fiasp nakon obroka i
lijeka NovoRapid uz obrok.
Lijek Fiasp koji je primijenjen uz obrok doveo je do značajno nižeg
povećanja glukoze 1 sat i 2 sata nakon obroka, u poređenju sa lijekom
NovoRapid primijenjenim uz obrok. Lijek Fiasp primijenjen nakon obroka
postigao je veće povećanje glukoze 1 sat nakon obroka i uporedivo
povećanje glukoze 2 sata nakon obroka u poređenju sa lijekom NovoRapid
primijenjenim uz obrok (Tabela 3).
Medijana ukupne doze bolus insulina na kraju ispitivanja bila je slična
za lijek Fiasp primijenjen uz obrok, lijek Fiasp primijenjen nakon
obroka, i lijek NovoRapid primijenjen uz obrok (promjena od početnih
vrijednosti do kraja ispitivanja: lijek Fiasp uz obrok: 0,33→0,39
jedinica/kg/dan; lijek Fiasp nakon obroka: 0,35→0,39 jedinica/kg/dan; i
lijek NovoRapid uz obrok: 0,36→0,38 jedinica/kg/dan). Promjene u
medijani ukupne doze bazalnog insulina od početka ispitivanja do kraja
ispitivanja bile su uporedive za lijek Fiasp primijenjen uz obrok
(0,41→0,39 jedinica/kg/dan), lijek Fiasp primijenjen nakon obroka
(0,43→0,42 jedinica/kg/dan) i lijek NovoRapid primijenjen uz obrok
(0,43→0,43 jedinica/kg/dan).
Pacijenti sa dijabetes melitusom tipa 2
Snižavanje HbA_(1c) od početnih vrijednosti do kraja ispitivanja je bilo
neinferiorno u poređenju sa onim postignutim sa lijekom NovoRapid
(Tabela 4).
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 4 Rezultati 26-nedjeljnog ispitivanja bazal-bolus terapije sa |
| dijabetesom tipa 2 |
+=========================+:=======================:+:=======================:+
| | Lijek Fiasp | Lijek NovoRapid |
| | | |
| | + insulin glargin | + insulin glargin |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N | 345 | 344 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HbA_(1c) (%) | 8,0 🠆 6,6 | 7,9 🠆 6,6 |
| | | |
| Početna vrijednost 🠆 | -1,38 | -1,36 |
| Kraj ispitivanja | | |
| | | |
| Prilagođena promjena od | | |
| početne vrijednosti | | |
| | | |
| Procijenjena razlika u | | |
| liječenju | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | -0,02 [-0,15;0,10] |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HbA_(1c) (mmol/mol) | 63,5 🠆 49,0 | 62,7 🠆 48,6 |
| | | |
| Početna vrijednost 🠆 | -15,10 | -14,86 |
| Kraj ispitivanja | | |
| | | |
| Prilagođena promjena od | | |
| početne vrijednosti | | |
| | | |
| Procijenjena razlika u | | |
| liječenju | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | -0,24 [-1,60;1,11] |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povećanje glukoze 2 h | 7,6 🠆 4,6 | 7,3 🠆 4,9 |
| nakon obroka (mmol/l) | | |
| ^(A) | -3,24 | -2,87 |
| | | |
| Početna vrijednost 🠆 | | |
| Kraj ispitivanja | | |
| | | |
| Prilagođena promjena od | | |
| početne vrijednosti | | |
| | | |
| Procijenjena razlika u | | |
| liječenju | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | -0,36 [-0,81;0,08] |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povećanje glukoze 1 h | 6,0 🠆 4,1 | 5,9 🠆 4,6 |
| nakon obroka | | |
| (mmol/l)^(A) | -2,14 | -1,55 |
| | | |
| Početna vrijednost 🠆 | | |
| Kraj ispitivanja | | |
| | | |
| Prilagođena promjena od | | |
| početne vrijednosti | | |
| | | |
| Procijenjena razlika u | | |
| liječenju | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | -0,59 [-1,09;-0,09]^(C) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tjelesna masa (kg) | 89,0 🠆 91,6 | 88,3 🠆 90,8 |
| | | |
| Početna vrijednost 🠆 | 2,68 | 2,67 |
| Kraj ispitivanja | | |
| | | |
| Prilagođena promjena od | | |
| početne vrijednosti | | |
| | | |
| Procijenjena razlika u | | |
| liječenju | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0,00 [-0,60;0,61] |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Zabilježena stopa teške | 17,9 (76,8) | 16,6 (73,3) |
| ili GK potvrđene | | |
| hipoglikemije^(B) po | | |
| pacijent-godini | | |
| izloženosti (procenat | | |
| pacijenata) | | |
| | | |
| Procijenjen odnos stopa | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 1,09 [0,88;1,36] |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
Početne vrijednosti i vrijednosti na kraju ispitivanja su dobijene na
osnovu srednjih posljednjih dostupnih zabilježenih vrijednosti. 95% -tni
interval pouzdanosti naveden je u ‘[]’
^(A) Test sa obrokom
^(B) Teška hipoglikemija (epizoda u kojoj je potrebna pomoć druge osobe)
ili hipoglikemija potvrđena izmjerenim vrijednostima glukoze u krvi (GK)
definisanim kao epizode potvrđene vrijednošću glukoze u plazmi < 3,1
mmol/l bez obzira na simptome
^(C) Statistički značajno u korist lijeka Fiasp
Doziranje nakon obroka nije ispitivano kod pacijenata sa dijabetesom
tipa 2.
74,8% pacijenata liječenih lijekom Fiasp postigli su ciljni HbA_(1c) od
<7% u poređenju sa 75,9% pacijenata liječenih lijekom NovoRapid. Nije
postojala statistički značajna razlika između ljekova Fiasp i NovoRapid
u procijenjenim mogućnostima postizanja HbA_(1c) <7%.
Medijana ukupne doze bolus insulina na kraju ispitivanja bila je slična
za ljekove Fiasp i NovoRapid (promjena od početnih vrijednosti do kraja
ispitivanja: lijek Fiasp: 0,21→0,49 jedinica/kg/dan i lijek NovoRapid:
0,21→0,51 jedinica/kg/dan). Promjene u medijani ukupne doze bazalnog
insulina od početka do kraja ispitivanja bile su uporedive za lijek
Fiasp (0,56→0,53 jedinica/kg/dan) i lijek NovoRapid (0,52→0,48
jedinica/kg/dan).
Starije osobe
U tri kontrolisana klinička ispitivanja, 192 od 1219 (16%) pacijenata sa
dijabetesom tipa 1 ili dijabetesom tipa 2 liječenih lijekom Fiasp imali
su ≥65 godina, a njih 24 od 1219 (2%) imali su ≥75 godina. Nijesu
zabilježene ukupne razlike u bezbjednosti ili efikasnosti između
starijih i mlađih pacijenata.
Kontinuirana supkutana insulinska infuzija (KSII)
Randomizovano (2:1), 6-nedjeljno, dvostruko slijepo, aktivno
kontrolisano kliničko ispitivanje sa uporednim grupama procjenjivalo je
kompatibilnost ljekova Fiasp i NovoRapid kada se primjenjuju pomoću
sistema za KSII kod odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 1.
Nije bilo mikroskopski potvrđenih epizoda okluzija infuzionih setova, ni
u grupi koja je primala lijek Fiasp (N=25), ni u grupi koja je primala
lijek NovoRapid (N=12). Dva pacijenta u grupi koja je primala lijek
Fiasp zasebno su prijavila reakcije na mjestu infuzije nastale usljed
liječenja.
U 2-nedjeljnom ukrštenom ispitivanju, lijek Fiasp je pokazao veći efekat
snižavanja glukoze nakon obroka poslije testa sa standardizovanim
obrokom u odnosu na odgovor glukoze 1 sat i 2 sata nakon obroka (razlika
u liječenju: -0,50 mmol/l [-1,07; 0,07]_(95% CI) odnosno -0,99 mmol/l
[-1,95; -0,03]_(95% CI)), u poređenju sa lijekom NovoRapid uz primjenu
pomoću sistema za KSII.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost lijeka Fiasp ispitivane su tokom 26 nedjelja u
1:1:1 randomizovanom, aktivno kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod
djece i adolescenata sa dijabetesom tipa 1 uzrasta od 1 do 18 godina
(N=777). U tom ispitivanju upoređivane su efikasnost i bezbjednost
lijeka Fiasp primijenjenog uz obrok (0-2 minuta prije obroka) ili nakon
obroka (20 minuta nakon početka obroka) i lijeka NovoRapid primijenjenog
uz obrok. Oba lijeka su primjenjivana u kombinaciji sa insulin
degludekom.
Grupa koja je primala Fiasp uz obrok uključivala je 16 djece uzrasta od
2 do 5 godina, 100 djece uzrasta od 6 do 11 godina i 144 adolescenta
uzrasta od 12 do 17 godina. Grupa koja je primala Fiasp nakon obroka
uključivala je 16 djece uzrasta od 2 do 5 godina, 100 djece uzrasta od 6
do 11 godina i 143 adolescenta uzrasta od 12 do 17 godina.
Lijek Fiasp primijenjen uz obrok pokazao je superiornu regulaciju
glikemije u odnosu na lijek NovoRapid primijenjen uz obrok, u pogledu
promjene HbA_(1c) (procijenjena razlika između liječenja: -0,17% [-0,30;
-0,03]_(95% CI)). Lijek Fiasp primijenjen nakon obroka ostvario je
neinferiornu regulaciju glikemije u poređenju sa lijekom NovoRapid
primijenjenim uz obrok (procijenjena razlika između liječenja: 0,13%
[-0,01; 0,26]_(95% CI)).
Lijek Fiasp primijenjen uz obrok doveo je do statistički značajnog
poboljšanja srednje vrijednost porasta nivoa glukoze 1 sat nakon obroka
za sva tri glavna obroka u poređenju sa lijekom NovoRapid (prema
samostalno izmjerenom nivou glukoze u plazmi). Kod primjene lijeka Fiasp
nakon obroka, poređenje je išlo u korist lijeka NovoRapid primijenjenog
uz obrok.
Uopšteno posmatrano, nije zapažen povećan rizik od teške hipoglikemije
ili hipoglikemije potvrđene izmjerenim vrijednostima glukoze u krvi u
poređenju sa lijekom NovoRapid.
Zapaženi efekti i bezbjednosni profili bili su uporedivi u svim
starosnim grupama.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Lijek Fiasp je formulacija insulin asparta koja se uzima uz obrok, u
kojoj dodatak nikotinamida (vitamina B₃) dovodi do brže početne
resorpcije insulina. Insulin se pojavio u cirkulaciji otprilike 4 minuta
nakon primjene (Slika 1). Nastup pojave bio je dvostruko brži (što
odgovara pojavi 5 minuta ranije), vrijeme do 50% maksimalne
koncentracije bilo je 9 minuta kraće sa lijekom Fiasp u poređenju sa
lijekom NovoRapid, pri čemu je tokom prvih 15 minuta bilo dostupno
četiri puta više insulina, a tokom prvih 30 minuta dvostruko više
insulina.
[]
Slika 1 Profil srednje koncentracije insulina kod pacijenata sa
dijabetesom tipa 1 nakon supkutane injekcije
Ukupna izloženost insulinu bila je uporediva između ljekova Fiasp i
NovoRapid. Srednja vrijednost C_(max) za dozu od 0,2 jedinice/kg
tjelesne mase iznosi 298 pikomol/l i uporediva je sa lijekom NovoRapid.
Ukupna izloženost i maksimalna koncentracija insulina proporcionalno se
povećava sa povećanjem supkutane doze lijeka Fiasp unutar terapijskog
raspona doze.
Apsolutna bioraspoloživost insulin asparta nakon supkutane primjene
lijeka Fiasp u abdomen, deltoidni mišić i bedreni predio iznosila je
otprilike 80%.
Nakon primjene lijeka Fiasp, brz nastup pojave se održava nezavisno od
mjesta ubrizgavanja. Vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije i
ukupna izloženost insulin aspartu bili su uporedivi za abdomen,
nadlakticu i bedreni predio. Rana izloženost insulinu i maksimalna
koncentracija bile su uporedive za abdomen i nadlakticu, dok je
vrijednost za bedreni predio bila niža.
Kontinuirana supkutana insulinska infuzija (KSII)
Nastup izloženosti prilikom primjene pomoću sistema za KSII (vrijeme do
postizanja maksimalne koncentracije) bilo je 26 minuta kraće sa lijekom
Fiasp u poređenju sa lijekom NovoRapid, što je dovelo do otprilike tri
puta više dostupnog insulina tokom prvih 30 minuta (Slika 2).
[]
Slika 2 Profili srednje koncentracije insulina kod pacijenata sa
dijabetesom tipa 1 uz primjenu pomoću KSII (0-5 h) korigovani za
infuziju bazalnog insulina
Distribucija
Insulin aspart ima niski afinitet vezivanja za proteine plazme (<10%),
slično kao kod običnog humanog insulina.
Volumen distribucije (V_(d)) nakon intravenske primjene iznosio je 0,22
l/kg (npr., 15,4 l za ispitanika koji ima 70 kg) što odgovara
ekstracelularnom volumenu tečnosti u organizmu.
Biotransformacija
Razgradnja insulin asparta slična je razgradnji humanog insulina; svi
nastali metaboliti su neaktivni.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije nakon supkutane primjene lijeka Fiasp iznosi 57
minuta i uporedivo je sa lijekom NovoRapid.
Nakon intravenske primjene lijeka Fiasp, klirens je bio brz (1 l/h/kg),
a poluvrijeme eliminacije iznosilo je 10 minuta.
Posebne populacije
Starije osobe
Kod starijih pacijenata sa dijabetesom tipa 1, lijek Fiasp je pokazao
raniji nastup izloženosti i veću ranu izloženost insulinu, pri čemu se
održala slična ukupna izloženost i maksimalna koncentracija u poređenju
sa lijekom NovoRapid.
Ukupna izloženost insulin aspartu i maksimalna koncentracija nakon
primjene lijeka Fiasp bila je 30% veća kod starijih ispitanika, u
poređenju sa mlađim odraslim ispitanicima.
Pol
Efekat pola na farmakokinetiku lijeka Fiasp ispitan je pomoću unakrsne
analize farmakokinetičkih studija. Lijek Fiasp je pokazao uporediv
raniji nastup izloženosti i veću ranu izloženost insulinu, pri čemu se
održala slična ukupna izloženost i maksimalna koncentracija u poređenju
sa lijekom NovoRapid za pacijente ženskog i muškog pola sa dijabetesom
tipa 1.
Rana i maksimalna izloženost insulinu lijeka Fiasp bila je uporediva za
pacijente ženskog i muškog pola sa dijabetesom tipa 1. Međutim, ukupna
izloženost insulinu bila je veća kod pacijenata ženskog pola nego kod
pacijenata muškog pola sa dijabetesom tipa 1.
Gojaznost
Početna brzina resorpcije bila je niža kako je ITM bio veći, a ukupna
izloženost bila je slična za različite nivoe ITM-a. U poređenju sa
lijekom NovoRapid, uticaj ITM-a na repsorpciju bio je manje izražen za
lijek Fiasp, što je dovelo do relativno veće početne izloženosti.
Rasa i etnička pripadnost
Uticaj rase i etničke pripadnosti (pacijenti crne rase u poređenju sa
pacijentima bijele rase i pacijenti hispanskog porijekla u poređenju sa
pacijentima koji nijesu hispanskog porijekla) na ukupnu izloženost
insulinu lijeka Fiasp zasniva se na rezultatima iz populacione
farmakokinetičke analize kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 1.
Nije utvrđena razlika u izloženosti lijeku Fiasp među ispitivanim rasnim
i etničkim grupama.
Oštećenje funkcije jetre
Ispitivanje farmakokinetike pojedinačne doze insulin asparta sprovedeno
je sa lijekom NovoRapid kod 24 ispitanika sa normalnom do teško
oštećenom funkcijom jetre. Kod ispitanika sa oštećenjem jetre, brzina
resorpcije bila je smanjena i varijabilnija.
Oštećenje funkcije bubrega
Ispitivanje farmakokinetike pojedinačne doze insulin asparta sprovedeno
je sa lijekom NovoRapid na 18 ispitanika sa normalnom do teško oštećenom
funkcijom bubrega. Nije bilo vidljivog efekta vrijednosti klirensa
kreatinina na PIK, C_(max), CL/F i T_(max) insulin asparta. Podaci o
pacijentima sa umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega bili su
ograničeni. Ispitivanjem nijesu bili obuhvaćeni pacijenti sa
insuficijencijom bubrega kojima je potrebna dijaliza.
Pedijatrijska populacija
U poređenju sa lijekom NovoRapid, kod djece (uzrasta 6-11 godina) i
adolescenata (uzrasta 12-18 godina) lijek Fiasp je pokazao raniji nastup
izloženosti i veću ranu izloženost insulinu, pri čemu se održala slična
ukupna izloženost i maksimalna koncentracija.
Nastup i rana izloženost insulinu lijeka Fiasp kod djece i adolescenata
bili su slični onima kod odraslih. Ukupna izloženost lijeku Fiasp nakon
primjene doze od 0,2 jedinice/kg tjelesne mase bila je niža kod djece i
adolescenata u poređenju sa odraslim osobama, dok je maksimalna
koncentracija insulin asparta u serumu bila slična u okviru starosnih
grupa.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti i reproduktivne toksičnosti nakon
izloženosti insulin aspartu. U in vitro testovima, uključujući vezivanje
na insulinska i IGF-1 receptorska mjesta i efekte na ćelijski rast,
insulin aspart se ponašao vrlo slično humanom insulinu. Ispitivanja su
takođe pokazala da je disocijacija vezivanja na insulinske receptore
insulin asparta jednaka kao i kod humanog insulina.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Fenol
Metakrezol
Glicerol
Cink acetat
Dinatrijum fosfat dihidrat
Arginin hidrohlorid
Nikotinamid (vitamin B₃)
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek se ne smije razblaživati, niti miješati sa drugim ljekovima,
izuzev sa rastvorima za infuziju, kao što je opisano u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
30 mjeseci.
Fiasp FlexTouch, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Nakon prvog otvaranja ili kad se nosi kao rezervni, lijek se može čuvati
najviše 4 nedjelje. Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Može se čuvati
u frižideru (2°C–8°C). Ne zamrzavati. Pen čuvati sa postavljenim
zatvaračem u cilju zaštite od svjetlosti.
Fiasp Penfill, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u ulošku
Nakon prvog otvaranja ili kad se nosi kao rezervni, lijek se može čuvati
najviše 4 nedjelje. Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Ne odlagati u
frižider. Ne zamrzavati. Ako se uložak nosi kao rezervni i nije
iskorišćen, uložak treba čuvati u spoljašnjem pakovanju (kartonskoj
kutiji) radi zaštite od svjetlosti.
Fiasp, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u bočici
Nakon prvog otvaranja lijek se može čuvati najviše 4 nedjelje
(uključujući vrijeme čuvanja u rezervoaru pumpe, vidjeti dio 6.6). Ne
čuvati na temperaturi iznad 30°C. Može se čuvati u frižideru (2°C–8°C).
Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju (kartonskoj kutiji)
radi zaštite od svjetlosti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Fiasp FlexTouch, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Čuvati u frižideru (2°C–8°C). Ne zamrzavati. Držati dalje od elementa za
zamrzavanje. Pen čuvati sa postavljenim zatvaračem radi zaštite od
svjetlosti.
Fiasp Penfill, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u ulošku
Čuvati u frižideru (2°C–8°C). Ne zamrzavati. Držati dalje od elementa za
zamrzavanje. Uložak čuvati u spoljašnjem pakovanju (kartonskoj kutiji)
radi zaštite od svjetlosti.
Fiasp, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u bočici
Čuvati u frižideru (2°C–8°C). Ne zamrzavati. Držati dalje od elementa za
zamrzavanje. Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju (kartonskoj kutiji)
radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja ili ako se nosi kao rezervni,
vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Fiasp FlexTouch, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Uložak (staklo tip I) sa klipom (halobutil) i zatvaračem
(halobutil/poliizopren) nalazi se u napunjenom višedoznom injekcionom
penu od polipropilena, polioksimetilena, polikarbonata i akrilonitril
butadien stirena, koji se nakon što se potroši baca.
Svaki napunjeni injekcioni pen sadrži 3 ml rastvora.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5
napunjenih injekcionih penova (bez igala) i Uputstvo za lijek.
Fiasp Penfill, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u ulošku
Uložak (staklo tip I) sa klipom (halobutil) i zatvaračem
(halobutil/poliizopren) u kutiji.
Svaki uložak sadrži 3 ml rastvora.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5 uložaka i
Uputstvo za lijek.
Fiasp, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u bočici
Bočica (staklo tip I) zatvorena gumenim zatvaračem u obliku diska od
halobutila/poliizoprena i zaštitnom plastičnom kapicom u cilju zaštite
od otvaranja u kutiji.
Svaka bočica sadrži 10 ml rastvora.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija sa 1 bočicom i
Uputstvom za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Fiasp se ne smije primjeniti ako rastvor nije bistar i bezbojan.
Fiasp koji je bio zamrznut se ne smije primjeniti.
Fiasp FlexTouch, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Uložak (Penfill) je namjenjen za upotrebu sa penovima za primjenu
insulina za višekratnu upotrebu kompanije Novo Nordisk i iglama za
injekciju koje su u skladu sa ISO standardima za igle dužine od 4 mm do
8 mm i promjera između 30G i 32G, a koje su namjenjene samo za primjenu
supkutane injekcije.
Igle i ulošci se ne smeju dijeliti. Uložak se ne smije ponovo puniti.
Nakon svakog ubrizgavanja, pacijent treba da baci iglu u otpad.
Fiasp Penfill, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u ulošku
Uložak (Penfill) je namjenjen za upotrebu sa penovima za primjenu
insulina za višekratnu upotrebu kompanije Novo Nordisk i iglama za
injekciju koje su u skladu sa ISO standardima za igle dužine od 4 mm do
8 mm i promjera između 30G i 32G, a koje su namjenjene samo za primjenu
supkutane injekcije.
Igle i ulošci se ne smeju dijeliti. Uložak se ne smije ponovo puniti.
Nakon svakog ubrizgavanja, pacijent treba da baci iglu u otpad.
Fiasp, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u bočici
Igle i špricevi se ne smiju dijeliti.
Primjena pomoću KSII
Kada se lijek Fiasp izvlači iz bočice može se primjenjivati uz pomoć
infuzione pumpe (KSII) tokom najviše 6 dana, kako je opisano u dijelu
4.2 i Uputstvu za lijek. Ispitane su cjevčice čiji je unutrašnji zid
napravljen od polietilena ili poliolefina i utvrđeno je da su
kompatibilne za primjenu sa pumpama.
Intravenska upotreba
Lijek Fiasp je pokazao stabilnost na sobnoj temperaturi tokom 24 sata u
tečnostima za infuziju, kao što je rastvor za injekciju natrijum-hlorida
9 mg/ml (0,9%) ili 5% rastvor glukoze za injekciju.
Za intravensku upotrebu, treba ga koristiti u koncentracijama od 0,5
jedinica/ml do 1 jedinice/ml insulina aspart u infuzionim sistemima –
korišćenjem polipropilenskih infuzionih kesa.
Uklanjanje
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Novo Nordisk Pharma Operations A/S, Danska – Predstavništvo Crna Gora,
Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Fiasp FlexTouch, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 100
jedinica/ml, napunjeni injekcioni pen, 5x3ml: 2030/19/152-5088
Fiasp Penfill, rastvor za injekciju u ulošku, 100 jedinica/ml, uložak,
5x3ml: 2030/19/151-5087
Fiasp, rastvor za injekciju, 100 jedinica/ml, bočica, 1x10ml:
2030/19/150-5089
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Fiasp FlexTouch, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 100
jedinica/ml, napunjeni injekcioni pen, 5x3ml: 21.02.2019. godine
Fiasp Penfill, rastvor za injekciju u ulošku, 100 jedinica/ml, uložak,
5x3ml: 21.02.2019. godine
Fiasp, rastvor za injekciju, 100 jedinica/ml, bočica, 1x10ml:
21.02.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Fiasp FlexTouch, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Fiasp Penfill, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u ulošku
Fiasp, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u bočici
INN: insulin aspart
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml rastvora sadrži 100 jedinica insulin asparta* (što odgovara 3,5
mg).
Fiasp FlexTouch, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
1 napunjen injekcioni pen sadrži 300 jedinica insulin asparta u 3 ml
rastvora.
Fiasp Penfill, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u ulošku
1 uložak sadrži 300 jedinica insulin asparta u 3 ml rastvora.
Fiasp, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u bočici
1 bočica sadrži 1000 jedinica insulin asparta u 10 ml rastvora.
*Insulin aspart je proizveden na Saccharomyces cerevisiae tehnologijom
rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Fiasp FlexTouch, 100 j./ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu (FlexTouch).
Fiasp Penfill, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u ulošku
Rastvor za injekciju u ulošku (Penfill).
Fiasp, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u bočici
Rastvor za injekciju.
Bistar, bezbojan, vodeni rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje dijabetes melitusa kod odraslih osoba, adolescenata i djece
uzrasta od 1 godine i starije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek Fiasp je insulin koji se koristi uz obrok, namijenjen za supkutanu
primjenu do 2 minuta prije početka obroka, uz mogućnost primjene do 20
minuta nakon početka obroka (vidjeti dio 5.1).
Doziranje lijeka Fiasp je individualno i određuje se prema potrebama
pacijenta. Lijek Fiasp primijenjen supkutanom injekcijom bi trebalo
koristiti u kombinaciji sa insulinima srednje dugog ili dugog dejstva,
primijenjenim najmanje jednom dnevno. U bazal-bolusnom insulinskom
terapijskom režimu, približno 50% ovih potreba se može obezbijediti
primjenom lijeka Fiasp, a ostatak primjenom insulina srednje dugog ili
dugog dejstva.
Individualna ukupna dnevna potreba za insulinom kod odraslih,
adolescenata i djece može varirati i obično se kreće u rasponu između
0,5 i 1 jedinica/kg/dan.
Za postizanje optimalne regulacije glikemije preporučuje se praćenje
nivoa glukoze u krvi i prilagođavanje doze insulina.
Prilagođavanje doze može biti neophodno ako pacijent poveća fizičku
aktivnost, promijeni uobičajeni režim ishrane ili u slučaju uporednog
oboljenja. U ovim uslovima, potrebno je odgovarajuće praćenje nivoa
glukoze u krvi.
Dužina trajanja dejstva će varirati u zavisnosti od primijenjene doze,
mjesta ubrizgavanja, prokrvljenosti predjela tijela gdje je ubrizgan,
tjelesne temperature i stepena fizičke aktivnosti.
Pacijentima u bazal-bolusnom terapijskom režimu koji zaborave da
primijene dozu uz obrok, preporučuje se praćenje nivoa glukoze u krvi da
bi donijeli odluku da li je potrebno primijeniti dozu insulina.
Pacijenti treba da nastave sa uobičajenim režimom doziranja uz sljedeći
obrok.
Kod insulinskih analoga, uključujući i lijek Fiasp, jačina je izražena u
jedinicama. Jedna (1) jedinica lijeka Fiasp odgovara 1 internacionalnoj
jedinici humanog insulina ili 1 jedinici drugih brzodjelujućih
insulinskih analoga.
Brz nastup djelovanja lijeka Fiasp se mora uzeti u obzir prilikom
njegovog propisivanja (vidjeti dio 5.1).
Početak primjene
Pacijenti sa dijabetes melitusom tipa 1
Preporučena početna doza kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 koji
prethodno nijesu liječeni insulinom iznosi približno 50% ukupne dnevne
doze insulina i treba da bude podijeljena između obroka zavisno od
njihove veličine i sadržaja. Preostali dio ukupne dnevne doze insulina
treba primijeniti kao insulin srednje dugog ili dugog dejstva. Prilikom
izračunavanja početne ukupne dnevne doze insulina kod pacijenata sa
dijabetesom tipa 1 koji prethodno nijesu liječeni insulinom, kao opšte
pravilo može se koristiti 0,2 do 0,4 jedinice insulina po kilogramu
tjelesne mase.
Pacijenti sa dijabetes melitusom tipa 2
Preporučena početna doza je 4 jedinice uz jedan ili više obroka. Broj
injekcija i naknadna titracija će zavisiti od individualnog glikemijskog
cilja, kao i veličine i sadržaja obroka.
Može se razmatrati dnevno prilagođavanje doze na osnovu vrijednosti
glukoze u plazmi koju je pacijent samostalno izmjerio (engl.
self-measured plasma glucose, SMPG) prethodnog dana u skladu sa Tabelom
1.
- Dozu prije doručka treba prilagoditi u skladu sa samostalno izmjerenom
glukozom u plazmi (SMPG) prije ručka prethodnog dana.
- Dozu prije ručka treba prilagoditi u skladu sa samostalno izmjerenom
glukozom u plazmi (SMPG) prije večere prethodnog dana.
- Dozu prije večere treba prilagoditi u skladu sa samostalno izmjerenom
glukozom u plazmi (SMPG) prije spavanja prethodnog dana.
Tabela 1 Prilagođavanje doze
+-------------------------------------------------+-----------------------+
| Samostalno izmjerena glukoza u plazmi (SMPG) | Prilagođavanje doze |
| (vidjeti gore) | |
+:======================:+:======================:+:=====================:+
| mmol/l | mg/dl | Jedinica |
+------------------------+------------------------+-----------------------+
| <4 | <71 | -1 |
+------------------------+------------------------+-----------------------+
| 4-6 | 71-108 | Bez prilagođavanja |
| | | doze |
+------------------------+------------------------+-----------------------+
| >6 | >108 | + 1 |
+------------------------+------------------------+-----------------------+
Posebne populacije
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Bezbjednost i efikasnost lijeka Fiasp ustanovljene su kod starijih
pacijenata od 65 do 75 godina. Preporučuje se stroga kontrola
vrijednosti glukoze, dok je dozu insulina potrebno individualno
prilagoditi (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Terapijsko iskustvo kod
pacijenata starosti ≥ 75 godina je ograničeno.
Oštećenje funkcije bubrega
Oštećenje funkcije bubrega može umanjiti potrebu pacijenta za insulinom.
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega treba pojačano pratiti
nivo glukoze u krvi i individualno prilagoditi dozu (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Oštećenje funkcije jetre može umanjiti potrebu pacijenta za insulinom.
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre treba pojačano pratiti nivo
glukoze u krvi i individualno prilagoditi dozu (vidjeti odjeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Lijek Fiasp se može primjenjivati kod adolescenata i djece uzrasta od 1
godine i starije (vidjeti dio 5.1). Nema kliničkog iskustva sa primjenom
lijeka Fiasp kod djece mlađe od 2 godine.
Preporučuje se da lijek Fiasp bude primijenjen prije obroka (0-2
minuta), ali u situacijama kada postoji neizvjesnost oko unosa obroka
može se primijeniti i do 20 minuta nakon početka obroka.
Prevođenje sa drugih insulinskih preparata
Tokom prevođenja sa drugih insulina koji se uzimaju uz obrok i u prvim
nedjeljama nakon toga preporučuje se strogo praćenje glikemije.
Prevođenje sa drugog insulina koji se uzima uz obrok može se sprovesti
uzimajući jednak broj jedinica. Prevođenje pacijenata sa insulina druge
vrste, drugog zaštićenog imena ili drugog proizvođača na lijek Fiasp
mora se sprovesti pod strogim nadzorom ljekara i može rezultirati
potrebom za promjenom doze.
Možda će biti potrebno prilagođavanje doze i vremena primjene
istovremeno primjenjivanih insulinskih preparata srednje dugog ili dugog
dejstva ili druge uporedno primjenjivane antidijabetesne terapije.
Način primjene
Supkutana injekcija
Preporučuje se primjena lijeka Fiasp supkutanom injekcijom u trbušni zid
ili nadlakticu (vidjeti dio 5.2). Mjesta ubrizgavanja treba mijenjati
unutar istog predjela, kako bi se umanjio rizik od lipodistrofije i
kutane amiloidoze (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Lijek Fiasp FlexTouch, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u
napunjenom injekcionom penu
Napunjenim injekcionim penom (FlexTouch) mogu se primijeniti doze u
rasponu od 1 do 80 jedinica, odabiranjem doze u podiocima od po 1
jedinice.
Uz napunjen pen FlexTouch priloženo je detaljno uputstvo za upotrebu
lijeka, koga se treba pridržavati. Za uputstva o primjeni vidjeti
“Uputstvo za upotrebu” na kraju Uputstva za lijek.
Napunjeni injekcioni pen se može koristiti samo za primjenu potkožne
injekcije. Ako je neophodno primijeniti lijek pomoću šprica, intravenske
injekcije ili infuzione pumpe, potrebno je koristiti lijek Fiasp u
bočici.
Lijek Fiasp Penfill, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u ulošku
Primjena pomoću pena za primjenu insulina za višekratnu upotrebu
Ako je neophodno primijeniti lijek pomoću šprica, intravenske injekcije
ili infuzione pumpe, potrebno je koristiti lijek Fiasp u bočici (vidjeti
dio 6.6).
Lijek Fiasp, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u bočici
Primjena pomoću šprica
Bočice se koriste sa insulinskim špricevima sa odgovarajućom jediničnom
skalom (jedinice -100 ili 100 jedinica/ml).
Kontinuirana supkutana insulinska infuzija (KSII)
Lijek Fiasp, rastvor za injekciju u bočici, se može koristiti za KSII
pomoću pumpe pogodne za insulinsku infuziju, zadovoljavajući potrebe i
za bolus insulinom (približno 50%) i za bazalnim insulinom. Može se
primijeniti u skladu sa odgovarajućim uputstvima koje je naveo
proizvođač pumpe, poželjno u abdomen. Kad se primjenjuje u insulinskoj
infuzionoj pumpi, ne smije se razblaživati, niti miješati ni sa jednim
drugim insulinskim preparatom.
Pacijenti koji primjenjuju KSII treba da budu obučeni za korišćenje
pumpe i za upotrebu odgovarajućeg rezervoara i cjevčice za pumpu
(vidjeti dio 6.6). Infuzioni set (cjevčicu i kanilu) treba mijenjati u
skladu sa uputstvom za upotrebu koje je priloženo uz infuzioni set.
Pacijenti koji primjenjuju lijek Fiasp pomoću KSII moraju biti obučeni
kako da primijene insulin ubrizgavanjem i moraju imati na raspolaganju
neku drugu insulinsku terapiju u slučaju neispravnosti insulinske pumpe.
Intravenska primjena
Lijek Fiasp, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u bočici
Ako je neophodno, lijek Fiasp mogu intravenski primijeniti zdravstveni
radnici.
Za intravensku primjenu, treba ga koristiti u koncentraciji od 0,5
jedinica/ml do 1 jedinica/ml insulin asparta u infuzionom sistemu –
koristeći polipropilenske infuzione kese. Lijek Fiasp se ne smije
miješati ni sa jednim drugim insulinom, niti bilo kojim drugim lijekom,
osim onih pomenutih u dijelu 6.6. Za uputstva o razblaživanju proizvoda
prije upotrebe vidjeti dio 6.6.
Tokom infuzije insulina neophodno je praćenje nivoa glukoze u krvi.
Potrebno je obratiti pažnju da se insulin ubrizga u infuzionu kesu, a ne
samo u ulazni priključak.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Praćenje
Kako bi se olakšalo praćenje bioloških medicinskih proizvoda, treba
jasno zabeležiti ime i serijski broj primjenjenog proizvoda.
Hipoglikemija
Izostavljanje obroka ili neplanirana naporna fizička aktivnost mogu
dovesti do hipoglikemije.
Hipoglikemija može nastupiti ako je doza insulina prevelika u odnosu na
potrebu za insulinom (vidjeti djelove 4.8 i 4.9).
Kod pacijenata kod kojih se regulacija glukoze u krvi znatno poboljšala,
npr. intenziviranom insulinskom terapijom, uobičajeni upozoravajući
simptomi hipoglikemije se mogu promijeniti, pa ih shodno tome treba
posavjetovati da obrate pažnju. Uobičajeni upozoravajući simptomi
hipoglikemije mogu nestati kod pacijenata koji dugo boluju od
dijabetesa.
Trenutak nastupa hipoglikemije obično odražava profil vremena/djelovanja
primijenjene formulacije insulina. Hipoglikemija može nastupiti ranije
nakon davanja injekcije/infuzije u poređenju sa drugim insulinima koji
se uzimaju uz obrok zbog bržeg početka djelovanja lijeka Fiasp (vidjeti
dio 5.1).
S obzirom na to da lijek Fiasp treba primijeniti do 2 minuta prije
početka obroka, sa mogućnošću primjene do 20 minuta nakon početka
obroka, potrebno je imati u vidu vrijeme do početka djelovanja kada se
propisuje pacijentima koji boluju od uporednih bolesti ili su podvrgnuti
liječenju kod kojeg se može očekivati usporena resorpcija hrane.
Pedijatrijska populacija
Preporučuje se pažljivo praćenje nivoa glukoze u krvi ako se lijek
primijeni nakon početka posljednjeg obroka u danu, kako bi se izbjegla
noćna hipoglikemija.
Hiperglikemija i dijabetesna ketoacidoza
Neadekvatno doziranje ili prekid terapije, naročito kod pacijenata
kojima je potreban insulin, mogu dovesti do hiperglikemije i dijabetesne
ketoacidoze; stanja koja mogu biti smrtonosna.
Kontinuirana supkutana insulinska infuzija (KSII)
Neispravnost pumpe ili infuzionog seta mogu dovesti do brzog nastupa
hiperglikemije i ketoze. Neophodno je brzo prepoznavanje i rješavanje
uzroka hiperglikemije ili ketoze. Možda će biti potrebna privremena
terapija supkutanom injekcijom.
Promjene na koži i potkožnom tkivu
Pacijenti moraju biti obavješteni da kontinuirano kružno mjenjaju mjesto
injektovanja kako bi smanjili rizik od nastanka lipodistrofije i kutane
amiloidoze. Postoji potencijalni rizik od odložene apsorpcije insulina i
pogoršanja kontrole glikemije nakon injektovanja insulina na regije sa
ovim reakcijama. Prijavljeno je da iznenadna promjena mjesta
injektovanja na netaknuto područje rezultuje hipoglikemijom.
Preporučeno je praćenje nivoa glukoze nakon promjene mjesta injektovanja
sa korišćenog na netaknuto područje, kao i razmatranje prilagođavanja
doze antidijabetika.
Prevođenje sa drugih insulinskih medicinskih proizvoda
Prevođenje pacijenta na drugi tip insulina ili na insuline druge
kompanije, treba sprovesti pod striktnim medicinskim nadzorom. Promjene
jačine, kompanije (proizvođača), tipa, porijekla (životinjski, humani
insulin ili humani analozi insulina) i/ili načina proizvodnje
(rekombinantna DNK nasuprot životinjskom izvoru insulina) mogu
rezultirati potrebom za korigovanjem doze. Pacijentima, koji su sa
drugog tipa insulina prevedeni na lijek Fiasp, može biti potrebna
promjena doze koju su koristili uz svoje uobičajene insulinske
proizvode.
Uporedne bolesti
Uporedne bolesti, naročito infekcije i stanja praćena groznicom, obično
povećavaju potrebu pacijenta za insulinom. Uporedne bolesti bubrega,
jetre ili one koje zahvataju nadbubrežnu žlijezdu, hipofizu ili štitastu
žlijezdu mogu usloviti promjenu doze insulina.
Kombinacija pioglitazona i insulinskih preparata
Prijavljeni su slučajevi kongestivne srčane insuficijencije kada se
pioglitazon koristi u kombinaciji sa insulinom, naročito kod pacijenata
koji su imali faktore rizika za razvoj kongestivne srčane
insuficijencije. Ovu činjenicu bi trebalo imati na umu ako se razmatra
kombinovana terapija pioglitazonom i insulinskim preparatima. Ukoliko se
kombinovana terapija ovim ljekovima primjenjuje, kod pacijenata bi
trebalo pratiti pojavu znakova i simptoma kongestivne srčane
insuficijencije, povećanja tjelesne mase i edema. Liječenje
pioglitazonom treba prekinuti ako dođe do bilo kakvog pogoršanja srčanih
simptoma.
Početak primjene insulina i intenziviranje regulacije glikemije
Intenziviranje ili brzo poboljšanje regulacije glikemije povezano je sa
privremenim, reverzibilnim poremećajem oftalmološke refrakcije,
pogoršanjem dijabetesne retinopatije, akutnom bolnom perifernom
neuropatijom i perifernim edemom. Međutim, dugoročna regulacija
glikemije smanjuje rizik od dijabetesne retinopatije i neuropatije.
Insulinska antitijela
Primjena insulina može uzrokovati pojavu insulinskih antitijela. U
rijetkim slučajevima, prisustvo takvih antitijela na insulin može
zahtijevati prilagođavanje doze insulina kako bi se korigovala
tendencija ka hiperglikemiji ili hipoglikemiji.
Izbjegavanje slučajnih zamjena/medikacijskih grešaka
Pacijente treba uputiti da uvijek, prije svakog ubrizgavanja,
provjeravaju oznake na insulinu kako bi se izbjegla slučajna zamjena
ovog lijeka i drugih insulinskih preparata.
Pacijenti moraju vizuelno provjeriti odabrane jedinice doze prije
primjene. Stoga, sposobnost očitavanja skale doziranja je uslov za
samostalnu primjenu od strane pacijenta. Pacijente koji su slijepi ili
slabovidi treba uputiti da uvijek potraže pomoć od osobe sa očuvanim
vidom koja je obučena za korišćenje insulina.
Putovanja između vremenskih zona
Prije putovanja između različitih vremenskih zona, pacijent treba da
zatraži savjet ljekara.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno
suštinski je „bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Poznato je da mnogi ljekovi utiču na metabolizam glukoze.
Sljedeće supstance mogu smanjiti potrebe za insulinom:
Oralni antidijabetici, inhibitori monoamino oksidaze (MAO inhibitori),
beta blokatori, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE
inhibitori), salicilati, anabolički steroidi, sulfonamidi i agonisti
GLP-1 receptora.
Sljedeće supstance mogu povećati potrebe za insulinom:
Oralni kontraceptivi, tiazidi, glukokortikoidi, tireoidni hormoni,
simpatomimetici, hormon rasta i danazol.
Beta blokatori mogu prikriti simptome hipoglikemije.
Oktreotid/lanreotid mogu ili povećati ili smanjiti potrebu za insulinom.
Alkohol može pojačati ili smanjiti hipoglikemijsko dejstvo insulina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Lijek Fiasp se može primjenjivati u trudnoći.
Podaci iz dva randomizovana kontrolisana klinička ispitivanja sprovedena
sa insulin aspartom (322 + 27 izloženih trudnoća) ne ukazuju na pojavu
štetnih efekata insulin asparta na trudnoću ili na zdravlje
fetusa/novorođenčeta, u poređenju sa rastvorljivim humanim insulinom.
Tokom trudnoće, kao i prilikom planiranja trudnoće, preporučuje se
intenzivirana regulacija glikemije i praćenje trudnica sa dijabetesom
(tipa 1, tipa 2 ili gestacijskim dijabetesom). Potreba za insulinom
obično opada u toku prvog trimestra, a postepeno se povećava u toku
drugog i trećeg trimestra trudnoće. Nakon porođaja, potrebe za insulinom
obično se brzo vraćaju na vrijednosti prije trudnoće.
Dojenje
Ne postoje ograničenja u liječenju dijabetesa lijekom Fiasp tokom
dojenja. Liječenje dojilje insulinom ne predstavlja rizik za dijete.
Međutim, može biti potrebno prilagođavanje doze.
Plodnost
Reproduktivna ispitivanja na životinjama nijesu pokazala nikakve razlike
između insulin asparta i humanog insulina vezano za plodnost.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Sposobnost koncentracije i reagovanja pacijenta može biti smanjena kao
posljedica hipoglikemije. Ovo može predstavljati rizik u situacijama u
kojima su takve sposobnosti od posebnog značaja (npr., prilikom
upravljanja automobilom ili rukovanja mašinama).
Pacijentima treba savjetovati da preduzmu mjere opreza kako bi izbjegli
hipoglikemiju tokom vožnje. Ovo je naročito važno kod pacijenata sa
uočljivim smanjenjem ili odsustvom sposobnosti prepoznavanja
upozoravajućih znakova hipoglikemije, kao i kod pacijenata sa čestim
epizodama hipoglikemije. U ovakvim slučajevima treba procijeniti da li
je uopšte preporučljivo upravljati vozilom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena reakcija tokom liječenja je
hipoglikemija (vidjeti dio „Opis odabranih neželjenih reakcija” u
nastavku).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije navedene u daljem tekstu (Tabela 2) su zasnovane na
podacima iz 6 završenih ispitivanja sprovedenih sa ciljem potvrde
terapijskog efekta kod odraslih osoba. Kategorije učestalosti definisane
su prema sljedećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do
<1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000);
veoma rijetko (<1/10000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti
na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 2 Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja
-----------------------------------------------------------------------------------------
MedDRA Veoma često Često Povremeno Nepoznato
klasifikacija
sistema organa
----------------- --------------- -------------------- ----------------- ----------------
Poremećaji imunog Preosjetljivost Anafilaktičke
sistema reakcije
Poremećaji Hipoglikemija
metabolizma i
ishrane
Poremećaji kože i Alergijske Lipodistrofija Kutana
potkožnog tkiva manifestacije na amiloidoza^(⸶)
koži
Opšti poremećaji Reakcije na mjestu
i reakcije na injekcije/infuzije
mjestu primjene
-----------------------------------------------------------------------------------------
† neželjena reakcija iz postmarketinških izvora.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Alergijske reakcije
Alergijske manifestacije na koži prijavljene u vezi sa lijekom Fiasp
(1,8% prema 1,5% za komparator) uključuju ekcem, osip, pruritus praćen
osipom, urtikarijom i dermatitisom.
Generalizovane reakcije preosjetljivosti (u obliku generalizovanog osipa
na koži i edema lica) na lijek Fiasp prijavljivane su povremeno (0,2%
prema 0,3% za komparator).
Hipoglikemija
Hipoglikemija se može javiti ukoliko je doza insulina suviše velika u
odnosu na potrebe za insulinom. Teška hipoglikemija može dovesti do
gubitka svijesti i/ili konvulzija i može prouzrokovati privremeno ili
trajno oštećenje funkcije mozga, pa čak i smrt. Simptomi hipoglikemije
se obično javljaju iznenada. Oni uključuju: hladan znoj, hladnu blijedu
kožu, umor, nervozu ili drhtavicu, anksioznost, neuobičajen umor ili
slabost, konfuziju, teškoće u koncentraciji, pospanost, izrazitu glad,
poremećaj vida, glavobolju, mučninu i palpitacije (vidjeti djelove 4.4 i
5.1). Hipoglikemija može nastupiti ranije nakon primjene
injekcije/infuzije lijeka Fiasp u poređenju sa drugim insulinima koji se
uzimaju uz obrok zbog bržeg početka djelovanja.
Promjene na koži i potkožnom tkivu
Lipodistrofija (uključujući lipohipertrofiju i lipoatrofiju) i kutana
amiloidoza se mogu javiti na mjestu ubrizgavanja i odložiti lokalnu
apsorpciju insulina. Kod pacijenata liječenih lijekom Fiasp prijavljena
je lipodistrofija na mjestu injekcije/infuzije (0,5% prema 0,2% za
komparator). Stalno kružno mijenjanje mjesta ubrizgavanja u okviru datog
dijela tijela predviđenog za ubrizgavanje može doprineti smanjenu ili
prevenciji ovih reakcija (vidjeti dio 4.4).
Reakcije na mjestu injekcije/infuzije
Reakcije na mjestu injekcije (uključujući osip, crvenilo, inflamaciju,
bol i modrice) prijavljene su kod pacijenata liječenih lijekom Fiasp
(1,3% prema 1,0% za komparator). Kod pacijenata koji primjenjuju KSII
(N=261): reakcije na mjestu infuzije (uključujući crvenilo, inflamaciju,
iritaciju, bol, modrice i svrb) prijavljene su kod pacijenata koji su
liječeni lijekom Fiasp (10,0% prema 8,3% za komparator). Ove reakcije su
obično blage i prolazne, a najčešće nestaju tokom kontinuiranog
liječenja.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost su ispitivane u kliničkom ispitivanju
sprovedenom sa ciljem potvrde terapijskog efekta kod djece sa
dijabetesom tipa 1 uzrasta od 2 godine do manje od 18 godina. U tom
ispitivanju je 519 pacijenata bilo liječeno lijekom Fiasp. Uopšteno
posmatrano, učestalost, tip i ozbiljnost neželjenih reakcija kod
pedijatrijske populacije ne ukazuju na razlike u odnosu na iskustvo u
odrasloj populaciji. U ovom ispitivanju sa pedijatrijskim pacijentima,
lipodistrofija (uključujući lipohipertrofiju, lipoatrofiju) na mjestu
injekcije prijavljivana je češće nego u ispitivanjima sprovedenima kod
odraslih (vidjeti gore). U pedijatrijskoj populaciji prijavljena
učestalost lipodistrofije iznosila je 2,1% uz lijek Fiasp, u poređenju
sa 1,6% uz lijek NovoRapid.
Ostale posebne populacije
Na osnovu rezultata dobijenih iz kliničkih ispitivanja sa insulin
aspartom, uopšteno posmatrano nema razlike u pogledu učestalosti, vrste
i ozbiljnosti neželjenih reakcija zapaženih kod starijih pacijenata i
pacijenata sa oštećenjem bubrega ili jetre u odnosu na šire iskustvo u
opštoj populaciji. Bezbjednosni profil kod veoma starih pacijenata (≥75
godina) ili pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem bubrega ili
jetre je ograničen. Lijek Fiasp je primjenjivan kod starijih pacijenata
radi ispitivanja farmakokinetičkih svojstava (vidjeti dio 5.2).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Specifično predoziranje insulinom se ne može definisati; međutim,
ukoliko je pacijent primio veću dozu insulina nego što je potrebno, može
se razviti hipoglikemija kroz sljedeće stadijume:
- Blage epizode hipoglikemije mogu se liječiti oralnom primjenom glukoze
ili drugih proizvoda koji sadrže šećer. Zbog toga se pacijentu
oboljelom od dijabetesa preporučuje da uvijek sa sobom nosi proizvode
koji sadrže glukozu.
- Teške hipoglikemijske epizode kada pacijent nije u mogućnosti da
pomogne sam sebi, mogu se liječiti glukagonom (0,5 do 1 mg) koji
intramuskularno ili supkutano daje osoba koja je prethodno dobila
odgovarajuća uputstva, ili glukozom koju intravenski primjenjuje
medicinsko osoblje. Ako pacijent ne reaguje na primjenu glukagona u
roku od 10 do 15 minuta, mora se intravenski primijeniti glukoza. Kada
se pacijentu povrati svijest, preporučuje se peroralna primjena
ugljenih hidrata, kako bi se spriječila ponovna hipoglikemijska kriza
(relaps).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu
(antidijabetici), insulini i analozi, parenteralni, brzog dejstva
ATC kod: A10AB05
Mehanizam dejstva
Lijek Fiasp je brzodjelujuća formulacija insulin asparta.
Primarna aktivnost lijeka Fiasp je regulacija metabolizma glukoze.
Insulini, uključujući i insulin aspart, aktivnu supstancu lijeka Fiasp,
specifično djeluju vezivanjem na receptore insulina. Insulin se vezuje
za receptore i snižava nivo glukoze u krvi olakšavanjem unosa glukoze u
ćelije skeletnih mišića i masno tkivo, kao i inhibicijom otpuštanja
glukoze iz jetre. Insulin inhibira lipolizu u adipocitima, inhibira
proteolizu i poboljšava sintezu proteina.
Farmakodinamski efekti
Lijek Fiasp je formulacija insulin asparta koja se uzima uz obrok, a
kojoj je dodat nikotinamid (vitamin B₃) što dovodi do brže početne
resorpcije insulina u poređenju sa lijekom NovoRapid.
Početak djelovanja bio je 5 minuta brži, a vrijeme do postizanja
maksimalne brzine infuzije glukoze nastupilo je 11 minuta ranije sa
lijekom Fiasp nego sa lijekom NovoRapid. Maksimalno dejstvo na
snižavanje glukoze primjenom lijeka Fiasp nastupilo je između 1 i 3 sata
nakon ubrizgavanja. Efekat snižavanja glukoze tokom prvih 30 minuta
(PIK_(GIR, 0-30 min)) iznosio je 51 mg/kg sa lijekom Fiasp, a 29 mg/kg
sa lijekom NovoRapid (odnos Fiasp/NovoRapid: 1,74 [1,47;
2,10]_(95% CI)). Ukupan efekat snižavanja glukoze i maksimalan
(GIR_(max)) efekat snižavanja glukoze između ljekova Fiasp i NovoRapid
bili su uporedivi. Ukupan i maksimalan efekat snižavanja glukoze lijeka
Fiasp linearno se povećavaju sa povećanjem doze unutar terapijskog
raspona doza.
Lijek Fiasp ima brži početak djelovanja u poređenj sa lijekom NovoRapid
(vidjeti dio 5.2), pa je njegov rani efekat snižavanja glukoze
izraženiji. To se mora uzeti u obzir prilikom propisivanja lijeka Fiasp.
Trajanje dejstva bilo je kraće za lijek Fiasp u poređenju sa lijekom
NovoRapid i iznosilo je 3-5 sati.
Intraindividualna varijabilnost efekta snižavanja glukoze dan za danom
bila je kod pacijenata niska za lijek Fiasp kako za rani
(PIK_(GIR, 0-1h), CV~26%), tako i za ukupni (PIK_(GIR, 0-12h), CV~18%) i
za maksimalni efekat snižavanja glukoze (GIR_(max), CV~19%).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Lijek Fiasp je ispitivan kod 2068 odraslih pacijenata sa dijabetesom
tipa 1 (1143 pacijenta) i dijabetesom tipa 2 (925 pacijenata) u 3
randomizovana ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti (tokom 18–26
nedjelja liječenja). Osim toga, lijek Fiasp je ispitivan kod 777
pedijatrijskih ispitanika sa dijabetesom tipa 1 u randomizovanom
ispitivanju efikasnosti i bezbjednosti (tokom 26 nedjelja liječenja). U
ispitivanju nije bilo randomizovano nijedno dijete mlađe od 2 godine.
Pacijenti sa dijabetes melitusom tipa 1
Efekat liječenja lijekom Fiasp u postizanju glikemijske kontrole
procjenjivan je prilikom primjene lijeka uz obrok ili nakon obroka.
Lijek Fiasp, koji je primijenjen uz obrok, pokazao je neinferiornost u
poređenju sa lijekom NovoRapid u snižavanju HbA_(1c), a poboljšanje
HbA_(1c) statistički je značajno išlo u korist lijeka Fiasp. Lijek Fiasp
primijenjen nakon obroka postigao je slično sniženje HbA_(1c) kao lijek
NovoRapid primijenjen za vrijeme obroka (Tabela 3).
Tabela 3 Rezultati 26-nedjeljnog ispitivanja bazal-bolus terapije kod
pacijenata sa dijabetesom tipa 1
+--------------------------+--------------------+------------------+-------------+
| | Lijek Fiasp uz | Lijek Fiasp | Lijek |
| | obrok + insulin | nakon obroka + | NovoRapid |
| | detemir | insulin detemir | |
| | | | uz obrok + |
| | | | insulin |
| | | | detemir |
+:=========================+:==================:+:================:+:===========:+
| N | 381 | 382 | 380 |
+--------------------------+--------------------+------------------+-------------+
| HbA_(1c) (%) | 7,6 🠆 7,3 | 7,6 🠆 7,5 | 7,6 🠆 7,4 |
| | | | |
| Početna vrijednost 🠆 | -0,32 | -0,13 | -0,17 |
| Kraj ispitivanja | | | |
| | -0,15 | 0,04 | |
| Prilagođena promjena od | [-0,23;-0,07]^(CE) | [-0,04;0,12]^(D) | |
| početne vrijednosti | | | |
| | | | |
| Procijenjena razlika u | | | |
| liječenju | | | |
+--------------------------+--------------------+------------------+-------------+
| HbA_(1c) (mmol/mol) | 59,7 🠆 56,4 | 59,9 🠆 58,6 | 59,3 🠆 57,6 |
| | | | |
| Početna vrijednost 🠆 | -3,46 | -1,37 | -1,84 |
| Kraj ispitivanja | | | |
| | -1,62 | 0,47 | |
| Prilagođena promjena od | [-2,50;-0,73]^(CE) | [-0,41;1,36]^(D) | |
| početne vrijednosti | | | |
| | | | |
| Procijenjena razlika u | | | |
| liječenju | | | |
+--------------------------+--------------------+------------------+-------------+
| Povećanje glukoze 2 h | 6,1 🠆 5,9 | 6,1 🠆 6,7 | 6,2 🠆 6,6 |
| nakon obroka | | | |
| | -0,29 | 0,67 | 0,38 |
| (mmol/l)^(A) | | | |
| | -0,67 | 0,30 | |
| Početna vrijednost 🠆 | [-1,29;-0,04]^(CE) | [-0,34;0,93]^(D) | |
| Kraj ispitivanja | | | |
| | | | |
| Prilagođena promjena od | | | |
| početne vrijednosti | | | |
| | | | |
| Procijenjena razlika u | | | |
| liječenju | | | |
+--------------------------+--------------------+------------------+-------------+
| Povećanje glukoze 1 h | 5,4 🠆 4,7 | 5,4 🠆 6,6 | 5,7 🠆 5,9 |
| nakon obroka | | | |
| | -0,84 | 1,27 | 0,34 |
| (mmol/l)^(A) | | | |
| | -1,18 | 0,93 | |
| Početna vrijednost 🠆 | [-1,65;-0,71]^(CE) | [0,46;1,40]^(D) | |
| Kraj ispitivanja | | | |
| | | | |
| Prilagođena promjena od | | | |
| početne vrijednosti | | | |
| | | | |
| Procijenjena razlika u | | | |
| liječenju | | | |
+--------------------------+--------------------+------------------+-------------+
| Tjelesna masa (kg) | 78,6 🠆 79,2 | 80,5 🠆 81,2 | 80,2 🠆 80,7 |
| | | | |
| Početna vrijednost 🠆 | 0,67 | 0,70 | 0,55 |
| Kraj ispitivanja | | | |
| | 0,12 | 0,16 | |
| Prilagođena promjena od | [-0,30;0,55]^(C) | [-0,27;0,58]^(D) | |
| početne vrijednosti | | | |
| | | | |
| Procijenjena razlika u | | | |
| liječenju | | | |
+--------------------------+--------------------+------------------+-------------+
| Zabilježena stopa teške | 59,0 (92,7) | 54,4 (95,0) | 58,7 (97,4) |
| ili GK potvrđene | | | |
| hipoglikemije^(B) po | 1,01 | 0,92 | |
| pacijent-godini | [0,88;1,15]^(C) | [0,81;1,06]^(D) | |
| izloženosti (procenat | | | |
| pacijenata) | | | |
| | | | |
| Procijenjen odnos stopa | | | |
+--------------------------+--------------------+------------------+-------------+
Početne vrijednosti i vrijednosti na kraju ispitivanja su dobijene na
osnovu srednjih posljednjih dostupnih zabilježenih vrijednosti. 95% -tni
interval pouzdanosti naveden je u ‘[]’
^(A) Test sa obrokom
^(B) Teška hipoglikemija (epizoda u kojoj je potrebna pomoć druge osobe)
ili hipoglikemija potvrđena izmjerenim vrijednostima glukoze u krvi (GK)
definisanim kao epizode potvrđene vrijednošću glukoze u plazmi < 3,1
mmol/l bez obzira na simptome
^(C) Razlika za Fiasp uz obrok – NovoRapid uz obrok
^(D) Razlika za Fiasp nakon obroka – NovoRapid uz obrok
^(E) Statistički značajno u korist lijeka Fiasp uz obrok
33,3% pacijenata liječenih lijekom Fiasp primijenjenim uz obrok postigli
su HbA_(1c) od <7%, u poređenju sa 23,3% pacijenata liječenih lijekom
Fiasp primijenjenim nakon obroka i 28,2% pacijenata liječenih lijekom
NovoRapid primijenjenim uz obrok. Procijenjeni izgledi za postizanje
HbA_(1c) <7% statistički su značajno veći sa lijekom Fiasp primijenjenim
uz obrok nego sa lijekom NovoRapid primijenjenim uz obrok (odnos
mogućnosti (engl. odds ratio): 1,47 [1,02; 2,13]_(95% CI)). Nije
pokazana statistički značajna razlika između lijeka Fiasp nakon obroka i
lijeka NovoRapid uz obrok.
Lijek Fiasp koji je primijenjen uz obrok doveo je do značajno nižeg
povećanja glukoze 1 sat i 2 sata nakon obroka, u poređenju sa lijekom
NovoRapid primijenjenim uz obrok. Lijek Fiasp primijenjen nakon obroka
postigao je veće povećanje glukoze 1 sat nakon obroka i uporedivo
povećanje glukoze 2 sata nakon obroka u poređenju sa lijekom NovoRapid
primijenjenim uz obrok (Tabela 3).
Medijana ukupne doze bolus insulina na kraju ispitivanja bila je slična
za lijek Fiasp primijenjen uz obrok, lijek Fiasp primijenjen nakon
obroka, i lijek NovoRapid primijenjen uz obrok (promjena od početnih
vrijednosti do kraja ispitivanja: lijek Fiasp uz obrok: 0,33→0,39
jedinica/kg/dan; lijek Fiasp nakon obroka: 0,35→0,39 jedinica/kg/dan; i
lijek NovoRapid uz obrok: 0,36→0,38 jedinica/kg/dan). Promjene u
medijani ukupne doze bazalnog insulina od početka ispitivanja do kraja
ispitivanja bile su uporedive za lijek Fiasp primijenjen uz obrok
(0,41→0,39 jedinica/kg/dan), lijek Fiasp primijenjen nakon obroka
(0,43→0,42 jedinica/kg/dan) i lijek NovoRapid primijenjen uz obrok
(0,43→0,43 jedinica/kg/dan).
Pacijenti sa dijabetes melitusom tipa 2
Snižavanje HbA_(1c) od početnih vrijednosti do kraja ispitivanja je bilo
neinferiorno u poređenju sa onim postignutim sa lijekom NovoRapid
(Tabela 4).
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 4 Rezultati 26-nedjeljnog ispitivanja bazal-bolus terapije sa |
| dijabetesom tipa 2 |
+=========================+:=======================:+:=======================:+
| | Lijek Fiasp | Lijek NovoRapid |
| | | |
| | + insulin glargin | + insulin glargin |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N | 345 | 344 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HbA_(1c) (%) | 8,0 🠆 6,6 | 7,9 🠆 6,6 |
| | | |
| Početna vrijednost 🠆 | -1,38 | -1,36 |
| Kraj ispitivanja | | |
| | | |
| Prilagođena promjena od | | |
| početne vrijednosti | | |
| | | |
| Procijenjena razlika u | | |
| liječenju | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | -0,02 [-0,15;0,10] |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HbA_(1c) (mmol/mol) | 63,5 🠆 49,0 | 62,7 🠆 48,6 |
| | | |
| Početna vrijednost 🠆 | -15,10 | -14,86 |
| Kraj ispitivanja | | |
| | | |
| Prilagođena promjena od | | |
| početne vrijednosti | | |
| | | |
| Procijenjena razlika u | | |
| liječenju | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | -0,24 [-1,60;1,11] |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povećanje glukoze 2 h | 7,6 🠆 4,6 | 7,3 🠆 4,9 |
| nakon obroka (mmol/l) | | |
| ^(A) | -3,24 | -2,87 |
| | | |
| Početna vrijednost 🠆 | | |
| Kraj ispitivanja | | |
| | | |
| Prilagođena promjena od | | |
| početne vrijednosti | | |
| | | |
| Procijenjena razlika u | | |
| liječenju | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | -0,36 [-0,81;0,08] |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povećanje glukoze 1 h | 6,0 🠆 4,1 | 5,9 🠆 4,6 |
| nakon obroka | | |
| (mmol/l)^(A) | -2,14 | -1,55 |
| | | |
| Početna vrijednost 🠆 | | |
| Kraj ispitivanja | | |
| | | |
| Prilagođena promjena od | | |
| početne vrijednosti | | |
| | | |
| Procijenjena razlika u | | |
| liječenju | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | -0,59 [-1,09;-0,09]^(C) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tjelesna masa (kg) | 89,0 🠆 91,6 | 88,3 🠆 90,8 |
| | | |
| Početna vrijednost 🠆 | 2,68 | 2,67 |
| Kraj ispitivanja | | |
| | | |
| Prilagođena promjena od | | |
| početne vrijednosti | | |
| | | |
| Procijenjena razlika u | | |
| liječenju | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0,00 [-0,60;0,61] |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Zabilježena stopa teške | 17,9 (76,8) | 16,6 (73,3) |
| ili GK potvrđene | | |
| hipoglikemije^(B) po | | |
| pacijent-godini | | |
| izloženosti (procenat | | |
| pacijenata) | | |
| | | |
| Procijenjen odnos stopa | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 1,09 [0,88;1,36] |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
Početne vrijednosti i vrijednosti na kraju ispitivanja su dobijene na
osnovu srednjih posljednjih dostupnih zabilježenih vrijednosti. 95% -tni
interval pouzdanosti naveden je u ‘[]’
^(A) Test sa obrokom
^(B) Teška hipoglikemija (epizoda u kojoj je potrebna pomoć druge osobe)
ili hipoglikemija potvrđena izmjerenim vrijednostima glukoze u krvi (GK)
definisanim kao epizode potvrđene vrijednošću glukoze u plazmi < 3,1
mmol/l bez obzira na simptome
^(C) Statistički značajno u korist lijeka Fiasp
Doziranje nakon obroka nije ispitivano kod pacijenata sa dijabetesom
tipa 2.
74,8% pacijenata liječenih lijekom Fiasp postigli su ciljni HbA_(1c) od
<7% u poređenju sa 75,9% pacijenata liječenih lijekom NovoRapid. Nije
postojala statistički značajna razlika između ljekova Fiasp i NovoRapid
u procijenjenim mogućnostima postizanja HbA_(1c) <7%.
Medijana ukupne doze bolus insulina na kraju ispitivanja bila je slična
za ljekove Fiasp i NovoRapid (promjena od početnih vrijednosti do kraja
ispitivanja: lijek Fiasp: 0,21→0,49 jedinica/kg/dan i lijek NovoRapid:
0,21→0,51 jedinica/kg/dan). Promjene u medijani ukupne doze bazalnog
insulina od početka do kraja ispitivanja bile su uporedive za lijek
Fiasp (0,56→0,53 jedinica/kg/dan) i lijek NovoRapid (0,52→0,48
jedinica/kg/dan).
Starije osobe
U tri kontrolisana klinička ispitivanja, 192 od 1219 (16%) pacijenata sa
dijabetesom tipa 1 ili dijabetesom tipa 2 liječenih lijekom Fiasp imali
su ≥65 godina, a njih 24 od 1219 (2%) imali su ≥75 godina. Nijesu
zabilježene ukupne razlike u bezbjednosti ili efikasnosti između
starijih i mlađih pacijenata.
Kontinuirana supkutana insulinska infuzija (KSII)
Randomizovano (2:1), 6-nedjeljno, dvostruko slijepo, aktivno
kontrolisano kliničko ispitivanje sa uporednim grupama procjenjivalo je
kompatibilnost ljekova Fiasp i NovoRapid kada se primjenjuju pomoću
sistema za KSII kod odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 1.
Nije bilo mikroskopski potvrđenih epizoda okluzija infuzionih setova, ni
u grupi koja je primala lijek Fiasp (N=25), ni u grupi koja je primala
lijek NovoRapid (N=12). Dva pacijenta u grupi koja je primala lijek
Fiasp zasebno su prijavila reakcije na mjestu infuzije nastale usljed
liječenja.
U 2-nedjeljnom ukrštenom ispitivanju, lijek Fiasp je pokazao veći efekat
snižavanja glukoze nakon obroka poslije testa sa standardizovanim
obrokom u odnosu na odgovor glukoze 1 sat i 2 sata nakon obroka (razlika
u liječenju: -0,50 mmol/l [-1,07; 0,07]_(95% CI) odnosno -0,99 mmol/l
[-1,95; -0,03]_(95% CI)), u poređenju sa lijekom NovoRapid uz primjenu
pomoću sistema za KSII.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost lijeka Fiasp ispitivane su tokom 26 nedjelja u
1:1:1 randomizovanom, aktivno kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod
djece i adolescenata sa dijabetesom tipa 1 uzrasta od 1 do 18 godina
(N=777). U tom ispitivanju upoređivane su efikasnost i bezbjednost
lijeka Fiasp primijenjenog uz obrok (0-2 minuta prije obroka) ili nakon
obroka (20 minuta nakon početka obroka) i lijeka NovoRapid primijenjenog
uz obrok. Oba lijeka su primjenjivana u kombinaciji sa insulin
degludekom.
Grupa koja je primala Fiasp uz obrok uključivala je 16 djece uzrasta od
2 do 5 godina, 100 djece uzrasta od 6 do 11 godina i 144 adolescenta
uzrasta od 12 do 17 godina. Grupa koja je primala Fiasp nakon obroka
uključivala je 16 djece uzrasta od 2 do 5 godina, 100 djece uzrasta od 6
do 11 godina i 143 adolescenta uzrasta od 12 do 17 godina.
Lijek Fiasp primijenjen uz obrok pokazao je superiornu regulaciju
glikemije u odnosu na lijek NovoRapid primijenjen uz obrok, u pogledu
promjene HbA_(1c) (procijenjena razlika između liječenja: -0,17% [-0,30;
-0,03]_(95% CI)). Lijek Fiasp primijenjen nakon obroka ostvario je
neinferiornu regulaciju glikemije u poređenju sa lijekom NovoRapid
primijenjenim uz obrok (procijenjena razlika između liječenja: 0,13%
[-0,01; 0,26]_(95% CI)).
Lijek Fiasp primijenjen uz obrok doveo je do statistički značajnog
poboljšanja srednje vrijednost porasta nivoa glukoze 1 sat nakon obroka
za sva tri glavna obroka u poređenju sa lijekom NovoRapid (prema
samostalno izmjerenom nivou glukoze u plazmi). Kod primjene lijeka Fiasp
nakon obroka, poređenje je išlo u korist lijeka NovoRapid primijenjenog
uz obrok.
Uopšteno posmatrano, nije zapažen povećan rizik od teške hipoglikemije
ili hipoglikemije potvrđene izmjerenim vrijednostima glukoze u krvi u
poređenju sa lijekom NovoRapid.
Zapaženi efekti i bezbjednosni profili bili su uporedivi u svim
starosnim grupama.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Lijek Fiasp je formulacija insulin asparta koja se uzima uz obrok, u
kojoj dodatak nikotinamida (vitamina B₃) dovodi do brže početne
resorpcije insulina. Insulin se pojavio u cirkulaciji otprilike 4 minuta
nakon primjene (Slika 1). Nastup pojave bio je dvostruko brži (što
odgovara pojavi 5 minuta ranije), vrijeme do 50% maksimalne
koncentracije bilo je 9 minuta kraće sa lijekom Fiasp u poređenju sa
lijekom NovoRapid, pri čemu je tokom prvih 15 minuta bilo dostupno
četiri puta više insulina, a tokom prvih 30 minuta dvostruko više
insulina.
[]
Slika 1 Profil srednje koncentracije insulina kod pacijenata sa
dijabetesom tipa 1 nakon supkutane injekcije
Ukupna izloženost insulinu bila je uporediva između ljekova Fiasp i
NovoRapid. Srednja vrijednost C_(max) za dozu od 0,2 jedinice/kg
tjelesne mase iznosi 298 pikomol/l i uporediva je sa lijekom NovoRapid.
Ukupna izloženost i maksimalna koncentracija insulina proporcionalno se
povećava sa povećanjem supkutane doze lijeka Fiasp unutar terapijskog
raspona doze.
Apsolutna bioraspoloživost insulin asparta nakon supkutane primjene
lijeka Fiasp u abdomen, deltoidni mišić i bedreni predio iznosila je
otprilike 80%.
Nakon primjene lijeka Fiasp, brz nastup pojave se održava nezavisno od
mjesta ubrizgavanja. Vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije i
ukupna izloženost insulin aspartu bili su uporedivi za abdomen,
nadlakticu i bedreni predio. Rana izloženost insulinu i maksimalna
koncentracija bile su uporedive za abdomen i nadlakticu, dok je
vrijednost za bedreni predio bila niža.
Kontinuirana supkutana insulinska infuzija (KSII)
Nastup izloženosti prilikom primjene pomoću sistema za KSII (vrijeme do
postizanja maksimalne koncentracije) bilo je 26 minuta kraće sa lijekom
Fiasp u poređenju sa lijekom NovoRapid, što je dovelo do otprilike tri
puta više dostupnog insulina tokom prvih 30 minuta (Slika 2).
[]
Slika 2 Profili srednje koncentracije insulina kod pacijenata sa
dijabetesom tipa 1 uz primjenu pomoću KSII (0-5 h) korigovani za
infuziju bazalnog insulina
Distribucija
Insulin aspart ima niski afinitet vezivanja za proteine plazme (<10%),
slično kao kod običnog humanog insulina.
Volumen distribucije (V_(d)) nakon intravenske primjene iznosio je 0,22
l/kg (npr., 15,4 l za ispitanika koji ima 70 kg) što odgovara
ekstracelularnom volumenu tečnosti u organizmu.
Biotransformacija
Razgradnja insulin asparta slična je razgradnji humanog insulina; svi
nastali metaboliti su neaktivni.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije nakon supkutane primjene lijeka Fiasp iznosi 57
minuta i uporedivo je sa lijekom NovoRapid.
Nakon intravenske primjene lijeka Fiasp, klirens je bio brz (1 l/h/kg),
a poluvrijeme eliminacije iznosilo je 10 minuta.
Posebne populacije
Starije osobe
Kod starijih pacijenata sa dijabetesom tipa 1, lijek Fiasp je pokazao
raniji nastup izloženosti i veću ranu izloženost insulinu, pri čemu se
održala slična ukupna izloženost i maksimalna koncentracija u poređenju
sa lijekom NovoRapid.
Ukupna izloženost insulin aspartu i maksimalna koncentracija nakon
primjene lijeka Fiasp bila je 30% veća kod starijih ispitanika, u
poređenju sa mlađim odraslim ispitanicima.
Pol
Efekat pola na farmakokinetiku lijeka Fiasp ispitan je pomoću unakrsne
analize farmakokinetičkih studija. Lijek Fiasp je pokazao uporediv
raniji nastup izloženosti i veću ranu izloženost insulinu, pri čemu se
održala slična ukupna izloženost i maksimalna koncentracija u poređenju
sa lijekom NovoRapid za pacijente ženskog i muškog pola sa dijabetesom
tipa 1.
Rana i maksimalna izloženost insulinu lijeka Fiasp bila je uporediva za
pacijente ženskog i muškog pola sa dijabetesom tipa 1. Međutim, ukupna
izloženost insulinu bila je veća kod pacijenata ženskog pola nego kod
pacijenata muškog pola sa dijabetesom tipa 1.
Gojaznost
Početna brzina resorpcije bila je niža kako je ITM bio veći, a ukupna
izloženost bila je slična za različite nivoe ITM-a. U poređenju sa
lijekom NovoRapid, uticaj ITM-a na repsorpciju bio je manje izražen za
lijek Fiasp, što je dovelo do relativno veće početne izloženosti.
Rasa i etnička pripadnost
Uticaj rase i etničke pripadnosti (pacijenti crne rase u poređenju sa
pacijentima bijele rase i pacijenti hispanskog porijekla u poređenju sa
pacijentima koji nijesu hispanskog porijekla) na ukupnu izloženost
insulinu lijeka Fiasp zasniva se na rezultatima iz populacione
farmakokinetičke analize kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 1.
Nije utvrđena razlika u izloženosti lijeku Fiasp među ispitivanim rasnim
i etničkim grupama.
Oštećenje funkcije jetre
Ispitivanje farmakokinetike pojedinačne doze insulin asparta sprovedeno
je sa lijekom NovoRapid kod 24 ispitanika sa normalnom do teško
oštećenom funkcijom jetre. Kod ispitanika sa oštećenjem jetre, brzina
resorpcije bila je smanjena i varijabilnija.
Oštećenje funkcije bubrega
Ispitivanje farmakokinetike pojedinačne doze insulin asparta sprovedeno
je sa lijekom NovoRapid na 18 ispitanika sa normalnom do teško oštećenom
funkcijom bubrega. Nije bilo vidljivog efekta vrijednosti klirensa
kreatinina na PIK, C_(max), CL/F i T_(max) insulin asparta. Podaci o
pacijentima sa umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega bili su
ograničeni. Ispitivanjem nijesu bili obuhvaćeni pacijenti sa
insuficijencijom bubrega kojima je potrebna dijaliza.
Pedijatrijska populacija
U poređenju sa lijekom NovoRapid, kod djece (uzrasta 6-11 godina) i
adolescenata (uzrasta 12-18 godina) lijek Fiasp je pokazao raniji nastup
izloženosti i veću ranu izloženost insulinu, pri čemu se održala slična
ukupna izloženost i maksimalna koncentracija.
Nastup i rana izloženost insulinu lijeka Fiasp kod djece i adolescenata
bili su slični onima kod odraslih. Ukupna izloženost lijeku Fiasp nakon
primjene doze od 0,2 jedinice/kg tjelesne mase bila je niža kod djece i
adolescenata u poređenju sa odraslim osobama, dok je maksimalna
koncentracija insulin asparta u serumu bila slična u okviru starosnih
grupa.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti i reproduktivne toksičnosti nakon
izloženosti insulin aspartu. U in vitro testovima, uključujući vezivanje
na insulinska i IGF-1 receptorska mjesta i efekte na ćelijski rast,
insulin aspart se ponašao vrlo slično humanom insulinu. Ispitivanja su
takođe pokazala da je disocijacija vezivanja na insulinske receptore
insulin asparta jednaka kao i kod humanog insulina.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Fenol
Metakrezol
Glicerol
Cink acetat
Dinatrijum fosfat dihidrat
Arginin hidrohlorid
Nikotinamid (vitamin B₃)
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek se ne smije razblaživati, niti miješati sa drugim ljekovima,
izuzev sa rastvorima za infuziju, kao što je opisano u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
30 mjeseci.
Fiasp FlexTouch, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Nakon prvog otvaranja ili kad se nosi kao rezervni, lijek se može čuvati
najviše 4 nedjelje. Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Može se čuvati
u frižideru (2°C–8°C). Ne zamrzavati. Pen čuvati sa postavljenim
zatvaračem u cilju zaštite od svjetlosti.
Fiasp Penfill, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u ulošku
Nakon prvog otvaranja ili kad se nosi kao rezervni, lijek se može čuvati
najviše 4 nedjelje. Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Ne odlagati u
frižider. Ne zamrzavati. Ako se uložak nosi kao rezervni i nije
iskorišćen, uložak treba čuvati u spoljašnjem pakovanju (kartonskoj
kutiji) radi zaštite od svjetlosti.
Fiasp, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u bočici
Nakon prvog otvaranja lijek se može čuvati najviše 4 nedjelje
(uključujući vrijeme čuvanja u rezervoaru pumpe, vidjeti dio 6.6). Ne
čuvati na temperaturi iznad 30°C. Može se čuvati u frižideru (2°C–8°C).
Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju (kartonskoj kutiji)
radi zaštite od svjetlosti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Fiasp FlexTouch, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Čuvati u frižideru (2°C–8°C). Ne zamrzavati. Držati dalje od elementa za
zamrzavanje. Pen čuvati sa postavljenim zatvaračem radi zaštite od
svjetlosti.
Fiasp Penfill, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u ulošku
Čuvati u frižideru (2°C–8°C). Ne zamrzavati. Držati dalje od elementa za
zamrzavanje. Uložak čuvati u spoljašnjem pakovanju (kartonskoj kutiji)
radi zaštite od svjetlosti.
Fiasp, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u bočici
Čuvati u frižideru (2°C–8°C). Ne zamrzavati. Držati dalje od elementa za
zamrzavanje. Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju (kartonskoj kutiji)
radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja ili ako se nosi kao rezervni,
vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Fiasp FlexTouch, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Uložak (staklo tip I) sa klipom (halobutil) i zatvaračem
(halobutil/poliizopren) nalazi se u napunjenom višedoznom injekcionom
penu od polipropilena, polioksimetilena, polikarbonata i akrilonitril
butadien stirena, koji se nakon što se potroši baca.
Svaki napunjeni injekcioni pen sadrži 3 ml rastvora.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5
napunjenih injekcionih penova (bez igala) i Uputstvo za lijek.
Fiasp Penfill, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u ulošku
Uložak (staklo tip I) sa klipom (halobutil) i zatvaračem
(halobutil/poliizopren) u kutiji.
Svaki uložak sadrži 3 ml rastvora.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5 uložaka i
Uputstvo za lijek.
Fiasp, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u bočici
Bočica (staklo tip I) zatvorena gumenim zatvaračem u obliku diska od
halobutila/poliizoprena i zaštitnom plastičnom kapicom u cilju zaštite
od otvaranja u kutiji.
Svaka bočica sadrži 10 ml rastvora.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija sa 1 bočicom i
Uputstvom za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Fiasp se ne smije primjeniti ako rastvor nije bistar i bezbojan.
Fiasp koji je bio zamrznut se ne smije primjeniti.
Fiasp FlexTouch, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Uložak (Penfill) je namjenjen za upotrebu sa penovima za primjenu
insulina za višekratnu upotrebu kompanije Novo Nordisk i iglama za
injekciju koje su u skladu sa ISO standardima za igle dužine od 4 mm do
8 mm i promjera između 30G i 32G, a koje su namjenjene samo za primjenu
supkutane injekcije.
Igle i ulošci se ne smeju dijeliti. Uložak se ne smije ponovo puniti.
Nakon svakog ubrizgavanja, pacijent treba da baci iglu u otpad.
Fiasp Penfill, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u ulošku
Uložak (Penfill) je namjenjen za upotrebu sa penovima za primjenu
insulina za višekratnu upotrebu kompanije Novo Nordisk i iglama za
injekciju koje su u skladu sa ISO standardima za igle dužine od 4 mm do
8 mm i promjera između 30G i 32G, a koje su namjenjene samo za primjenu
supkutane injekcije.
Igle i ulošci se ne smeju dijeliti. Uložak se ne smije ponovo puniti.
Nakon svakog ubrizgavanja, pacijent treba da baci iglu u otpad.
Fiasp, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u bočici
Igle i špricevi se ne smiju dijeliti.
Primjena pomoću KSII
Kada se lijek Fiasp izvlači iz bočice može se primjenjivati uz pomoć
infuzione pumpe (KSII) tokom najviše 6 dana, kako je opisano u dijelu
4.2 i Uputstvu za lijek. Ispitane su cjevčice čiji je unutrašnji zid
napravljen od polietilena ili poliolefina i utvrđeno je da su
kompatibilne za primjenu sa pumpama.
Intravenska upotreba
Lijek Fiasp je pokazao stabilnost na sobnoj temperaturi tokom 24 sata u
tečnostima za infuziju, kao što je rastvor za injekciju natrijum-hlorida
9 mg/ml (0,9%) ili 5% rastvor glukoze za injekciju.
Za intravensku upotrebu, treba ga koristiti u koncentracijama od 0,5
jedinica/ml do 1 jedinice/ml insulina aspart u infuzionim sistemima –
korišćenjem polipropilenskih infuzionih kesa.
Uklanjanje
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Novo Nordisk Pharma Operations A/S, Danska – Predstavništvo Crna Gora,
Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Fiasp FlexTouch, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 100
jedinica/ml, napunjeni injekcioni pen, 5x3ml: 2030/19/152-5088
Fiasp Penfill, rastvor za injekciju u ulošku, 100 jedinica/ml, uložak,
5x3ml: 2030/19/151-5087
Fiasp, rastvor za injekciju, 100 jedinica/ml, bočica, 1x10ml:
2030/19/150-5089
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Fiasp FlexTouch, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 100
jedinica/ml, napunjeni injekcioni pen, 5x3ml: 21.02.2019. godine
Fiasp Penfill, rastvor za injekciju u ulošku, 100 jedinica/ml, uložak,
5x3ml: 21.02.2019. godine
Fiasp, rastvor za injekciju, 100 jedinica/ml, bočica, 1x10ml:
21.02.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2024. godine