Fentagesic uputstvo za upotrebu

+:--------------------------------:+:--------------------------------:+-------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA | |
+---------------------------------------------------------------------+--------------------------+
| §▲ Fentagesic® , transdermalni flaster, 25 mikrograma/h, | |
| | |
| kesica, 5x1 transdermalni flaster | |
| | |
| §▲ Fentagesic® , transdermalni flaster, 50 mikrograma/h | |
| | |
| kesica, 5x1 transdermalni flaster | |
| | |
| §▲ Fentagesic® , transdermalni flaster, 100 mikrograma/h, | |
| | |
| kesica, 5x1 transdermalni flaster | |
+---------------------------------------------------------------------+--------------------------+
| | |
+----------------------------------+----------------------------------+--------------------------+
| Proizvođač: | Pliva Hrvatska d.o.o. |
+----------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Adresa: | Prilaz Baruna Filipovića 25, 10 000 Zagreb, Hrvatska |
+----------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica |
+----------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+----------------------------------+-------------------------------------------------------------+

+:------------------------------------+:----------------------------------------------------------------+
| 1. NAZIV LIJEKA |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| §▲Fentagesic®, 25 mikrograma/h, transdermalni flaster |
| |
| §▲Fentagesic®, 50 mikrograma/h, transdermalni flaster |
| |
| §▲Fentagesic®, 100 mikrograma/h, transdermalni flaster |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| INN: | fentanil |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedan Fentagesic®, 25 mikrograma/h transdermalni flaster sadrži 4,125 mg fentanila. |
| |
| Brzina otpuštanja fentanila je oko 25 mikrograma/h, a aktivna površina flastera je 7,5 cm². |
| |
| Jedan Fentagesic®, 50 mikrograma/h transdermalni flaster sadrži 8,25 mg fentanila. |
| |
| Brzina otpuštanja fentanila je oko 50 mikrograma/h, a aktivna površina flastera je 15 cm². |
| |
| Jedan Fentagesic®, 100 mikrograma/h transdermalni flaster sadrži 16,5 mg fentanila. |
| |
| Brzina otpuštanja fentanila je oko 100 mikrograma/h, a aktivna površina flastera je 30 cm². |
| |
| Za pomoćne supstance vidjeti odjeljak 6.1. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Transdermalni flaster.

Fentagesic®, 25 mikrograma/h je providan i bezbojan transdermalni
flaster, oblika pravougaonika sa zaobljenim ivicama, veličine 30 mm x 26
mm. Na poleđini folije je utisnuta oznaka "fentanyl 25 μg/h".

Fentagesic®, 50 mikrograma/h je providan i bezbojan transdermalni
flaster, oblika pravougaonika sa zaobljenim ivicama , veličine oko 30 mm
x 51 mm. Na poleđini folije utisnuta je oznaka "fentanyl 50 μg/h".

Fentagesic®, 100 mikrograma/h je providan i bezbojan transdermalni
flaster, oblika pravougaonika sa zaobljenim ivicama veličine oko 47,5 mm
x 64 mm. Na poleđini folije utisnuta je oznaka "fentanyl 100 μg/h".

+:--------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije | |
| | |
| Odrasli: | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Fentagesic® je indikovan za: | |
| | |
| - terapiju hroničnog, upornog bola uzrokovanog malignom bolešću; | |
| | |
| - terapiju hroničnog, upornog bola. | |
| | |
| Djeca: | |
| | |
| - terapiju hroničnog, upornog jakog bola kod djece starije od dvije | |
| godine, kojima je potrebna analgezija opioidima. | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Za transdermalnu upotrebu.

Fentagesic® treba primijeniti na kožu koja nije iritirana i zračena, na
ravnu površinu torza ili nadlaktice. Kod djece, preporučuje se primjena
na gornjem dijelu leđa, kako bi se smanjio rizik od potencijalnog
uklanjanja flastera od strane djeteta. Treba izabrati površinu koja nije
maljava. Ukoliko to nije moguće, malje na mjestu primjene treba ošišati
(ne brijati) prije primjene. Ukoliko mjesto primjene lijeka Fentagesic®
treba prethodno očistiti, za to treba koristiti samo vodu. Ne treba
koristiti sapune, ulja, losione ili neka druga sredstva za čišćenje,
koja mogu iziritirati ili izmijeniti karakteristike kože. Koža mora biti
potpuno suva prije aplikacije. Transdermalni flaster, prije primjene,
treba pregledati. Ukoliko je flaster presječen, podijeljen ili oštećen,
ne smije se koristiti.

Fentagesic® treba najprije izvaditi iz zaštitne kesice, otvarajući je po
rubu, na mjestu zareza (koji je obilježen strelicom na zapečaćenoj
kesici). Ukoliko se za otvaranje koriste makaze, zaštitnu kesicu treba
isjeći što bliže ivici, kako se ne bi oštetio flaster.

Fentagesic® treba primijeniti odmah nakon vađenja iz zaštitne kesice.
Stranu flastera na kojoj se nalazi adheziv ne treba dodirivati. Nakon
uklanjanja oba dijela zaštitnog sloja sa poleđine, transdermalni
flaster, na mjestu primjene, treba čvrsto držati pritisnut dlanom oko 30
sekundi, nakon čega treba provjeriti da li je dobro zalijepljen, a
posebno na ivicama. Nakon primjene, ruke oprati čistom vodom.

Fentagesic® flaster se nosi neprekidno 72 sata. Nakon toga, flaster
treba ukloniti i postaviti novi flaster na drugo mjesto na koži. Do
ponovne primjene flastera na isto mjesto na koži treba da prođe nekoliko
dana.

Potrebu kontinuirane terapije treba kontrolisati u utvrđenim
intervalima.

Izbor početne doze

Odabir odgovarajuće početne doze lijeka Fentagesic® treba izvršiti na
osnovu uvida u opioidne analgetike koji pacijent trenutno koristi.
Preporučuje se upotreba lijeka Fentagesic® kod pacijenata koji su
prethodno dobro podnosili opioide. Ostali faktori koje treba razmotriti
su opšte stanje i istorija bolesti pacijenta, uključujući veličinu
tijela, godine, stepen slabosti kao i stepen tolerancije na opioide.

Odrasli:

Bolesnici koji su prethodno primali opioide

Za uvođenje u terapiju lijeka Fentagesic® kod pacijenata koji su
prethodno primali oralne ili parenteralne opioide, konsultovati dio
Konverzija ekvianalgetske aktivnosti (ispod). Ukoliko je potrebno, doza
se potom može titrirati ka višim ili nižim za 12 ili 25 mikrograma/h do
postizanja najniže odgovarajuće doze lijeka Fentagesic® u zavisnosti od
odgovora i dodatnih analgetskih zahtjeva.

Pacijenti koji prethodno nijesu koristili opioidne analgetike

Kod pacijenata koji prethodno nijesu koristili opioidne analgetike,
početna doza lijeka Fentagesic® ne treba da prevazilazi 25 mikrograma/h.

Nema dovoljno kliničkih podataka o upotrebi lijeka Fentagesic® kod
pacijenata koji nijesu prethodno koristili opioidne analgetike. Ukoliko
je kod ovih pacijenata potrebno primijeniti Fentagesic®, preporučuje se
titracija inicijalne doze lijeka primjenom malih opioidnih analgetika sa
trenutnim oslobađanjem (npr. morfin, hidromorfon, oksikodon, tramadol i
kodein) do postizanja ekvianalgetske doze koja odgovara lijeku
Fentagesic® 25 mikrograma/h. Nakon toga, pacijenti se mogu prebaciti na
dozu od 25 mikrograma/h lijeka Fentagesic®. Ukoliko je potrebno, doza se
dalje može smanjivati ili povećavati za 12 ili 25 mikrograma/h, da bi se
postigla najmanja potrebna doza lijeka, u zavisnosti od terapijskog
odgovora i potrebe za primjenom dodatnih analgetika (vidjeti dio 4.4
Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka: Stanja kod kojih
prethodno nisu korišćeni opioidni anlgetici i kada nije pokazana
tolerancija prema opioidima).

Konverzija ekvianalgetske aktivnosti

1. Izračunati analgetsku potrebu tokom prethodna 24 časa.

2. Konvertovati tu količinu u ekvianalgetsku dozu oralnog morfina
koristeći Tabelu 1. Sve i.m. i oralne doze date u tabeli smatraju se
ekvivalentnim u analgetskom dejstvu koje se postiže sa 10 mg i.m.
morfina.

3. Za preračun doze lijeka Fentagesic® koja odgovara izračunatoj
24-časovnoj, ekvianalgetskoj dozi morfina, koristiti Tabelu 2 ili 3
za konverziju doza u skladu sa:

Tabela 2. se koristi za odrasle pacijente koji su prethodno
stabilizovani oralnim morfinom ili drugim opioidom sa trenutnim
oslobađanjem tokom nekoliko nedjelja i kojima je potrebna rotacija
opioida (odnos konverzije oralnog morfina i transdermalnog fentanila
iznosi približno 150:1).

Tabela 3. se koristi za odrasle pacijente koji su pokazali toleranciju
prema opioidima, a koji su duži period na stabilnom opioidnom režimu sa
dobrom tolerancijom, i kojima je potrebna rotacija opioida (odnos
konverzije oralnog morfina i transdermalnog fentanila iznosi približno
100:1).

Tabele 2. i 3. ne treba koristiti za prelazak sa transdermalnog
fentanila na drugi opioidni tretman.Tabela 1. Konverzija ekvianalgetske
aktivnosti

+:-----------:+-----------------------------+------------------------------------------------+
| Lijek | Ekvianalgetska doza (mg) |
| +-----------------------------+------------------------------------------------+
| | i.m.* | oralna |
+-------------+-----------------------------+------------------------------------------------+
| Morfin | 10 | 30-40 (pod pretpostavkom da je doziranje |
| | | ponovljeno)** |
+-------------+-----------------------------+------------------------------------------------+
| Hidromorfon | 1.5 | 7.5 |
+-------------+-----------------------------+------------------------------------------------+
| Metadon | 10 | 20 |
+-------------+-----------------------------+------------------------------------------------+
| Oksikodon | 15 | 30 |
+-------------+-----------------------------+------------------------------------------------+
| Levorfanol | 2 | 4 |
+-------------+-----------------------------+------------------------------------------------+
| Oksimorfon | 1 | 10 (rektalno) |
+-------------+-----------------------------+------------------------------------------------+
| Diamorfin | 5 | 60 |
+-------------+-----------------------------+------------------------------------------------+
| Petidin | 75 | - |
+-------------+-----------------------------+------------------------------------------------+
| Kodein | 130 | 200 |
+-------------+-----------------------------+------------------------------------------------+
| Buprenorfin | 0.4 | 0.8 (sublingvalno) |
+-------------+-----------------------------+------------------------------------------------+

*Zasnovano na studijama pojedinačnih doza u kojima su i.m. doze svakog
navedenog lijeka poređene sa morfinom kako bi se utvrdila relativna
aktivnost. Oralne doze su one koje su preporučene kada se prelazi sa
parenteralnog na oralni način primjene.

**Oralna/i.m. aktivnost morfina je zasnovana na kliničkom iskustvu kod
pacijenata sa hroničnim bolom.

Referenca: Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM 1985; 313(2):
84-95

Tabela 2. Preporučene početne doze lijeka Fentagesic® zasnovane na
dnevnim oralnim dozama morfina¹ (za pacijente koji su prethodno
stabilizovani oralnim morfinom ili drugim opioidom sa trenutnim
oslobađanjem tokom nekoliko nedjelja i kojima je potrebna rotacija
opioida)

+:--------------------------------:+:---------------------------------:+
| Oralna 24-časovna doza morfina | Fentagesic® |
| (mg/dan) | |
| | (mikrograma/h) |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| <135 | 25 |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| 135-224 | 50 |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| 225-314 | 75 |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| 315-404 | 100 |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| 405-494 | 125 |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| 495-584 | 150 |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| 585-674 | 175 |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| 675-764 | 200 |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| 765-854 | 225 |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| 855-944 | 250 |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| 945-1034 | 275 |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| 1035-1124 | 300 |
+----------------------------------+-----------------------------------+

¹U kliničkim studijama su opsezi dnevnih doza oralnog morfina korišćeni
kao osnova za prelazak na lijek Fentagesic®

Tabela 3. Preporučene početne doze lijeka Fentagesic® zasnovane na
dnevnim oralnim dozama morfina¹ (za pacijente koji su duži period na
stabilnom opioidnom režimu i imaju dobru podnošljivost i kojima je
potrebna rotacija opioida)

+:--------------------------------:+:---------------------------------:+
| Oralna 24-časovna doza morfina | Fentagesic® |
| (mg/dan) | |
| | (mikrograma/h) |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| <44 | 12 |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| 45-89 | 25 |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| 90-149 | 50 |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| 150-209 | 75 |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| 210-269 | 100 |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| 270-329 | 125 |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| 330-389 | 150 |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| 390-449 | 175 |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| 450-509 | 200 |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| 510-569 | 225 |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| 570-629 | 250 |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| 630-689 | 275 |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| 690-749 | 300 |
+----------------------------------+-----------------------------------+

Prethodnu analegtsku terapiju treba postepeno ukidati od momenta
primjene prvog flastera do postizanja analgetske efikasnosti lijeka
Fentagesic®.

Kako kod pacijenata koji prethodno nijesu koristili opioide, tako i kod
pacijenata koji su predhodno koristili opioide, početna evaluacija
analgetske efikasnosti lijeka Fentagesic® se ne može obaviti prije
perioda od 24 časa od momenta primjene, jer u tom periodu dolazi do
postepenog povećanja koncentracije fentanila u serumu.

Titriranje doze i terapija održavanja

Fentagesic® flaster se mijenja svaka 72 sata. Doza se titrira
individualno, sve do postizanja ravnoteže između analgetske efikasnosti
i podnošljivosti. Kod pacijenata koji dožive značajno smanjenje
efikasnosti u periodu 48 do 72h nakon primjene lijeka, neophodna je
zamjena fentanila nakon 48h. Ukoliko je nakon inicijalnog perioda od
primjene lijeka analgezija nedovoljna, doza se može povećati. Titracija
doze, ukoliko je neophodno, vrši se u sljedećim koracima, od 25
mikrograma/h pa do 75 mikrograma/h: 25 mikrograma/h, 37 mikrograma/h, 50
mikrograma/h, 62 mikrograma/h i 75 mikrograma/h; nakon toga, podešavanje
doze uobičajeno se vrši povećanjem za po 25 mikrograma/h, mada treba
uzeti u obzir i potrebe za dodatnim analgeticima (90 mg oralnog morfina
dnevno ≈ Fentagesic® 25 mikrograma/h ), kao i intenzitet bola. Da bi se
postigla odgovarajuća doza, može se upotrijebiti više od jednog
Fentagesic® flastera. Pacijentima može biti povremeno potrebna dopunska
doza kratko-djelujućeg analgetika, za „proboj“ bola. Kada doza lijeka
Fentagesic® pređe preko 300 mikrograma/h, treba razmotriti primjenu
dodatnih ili alternativnih metoda za postizanje analgezije.

Prestanak primjene lijeka Fentagesic®

Ukoliko je potrebno prekinuti primjenu lijeka Fentagesic®, uvođenje
drugog opioidnog analgetika treba vršiti postepeno. Počinje se nižim
dozama drugog lijeka koje se zatim postepeno povećavaju. Ovaj postupak
je neophodan jer koncentracije fentanila postepeno opadaju poslije
uklanjanja lijeka Fentagesic®. Nakon uklanjanja transdermalnog flastera,
koncentracija fentanila u serumu postepeno se smanjuje, potrebno je 17
ili više sati da se serumska koncentracija fentanila smanji na 50%
(vidjeti odjeljak 5.2 Farmakokinetički podaci). Uopšte, obustavljanje
primjene opioidnih analgetika mora biti postepeno, da bi se izbjegla
pojava apstinencijalnih simptoma.

Kod nekih pacijenata, nakon konverzije ili prilagođavanja doze, mogu se
javiti apstinencijalni simptomi (vidjeti dio 4.8).

Tabele 2. i 3. ne treba koristiti za konverziju sa lijeka Fentagesic® na
terapiju drugim analgeticima da bi se izbjeglo pogrešno preračunavanje
doze novog analgetika i izbjeglo potencijalno predoziranje.

Upotreba kod starijih pacijenata

Podaci dobijeni u kliničkim ispitivanjima sa intravenskim oblikom
fentanila ukazuju da kod starijih pacijenata klirens lijeka može biti
smanjen, poluvrijeme eliminacije produženo i da stariji pacijenti mogu
biti osjetljiviji na lijek u odnosu na mlađe pacijente. Stariji,
kahektični i veoma slabi pacijenti moraju biti pažljivo praćeni da bi se
na vrijeme zapazili znaci toksičnosti fentanila i ukoliko je neophodno,
smanjila doza (vidjeti odjeljak 5.2. Farmakokinetički podaci).

Pedijatrijska populacija

Djeca uzrasta 16 godina i starija: pratiti doziranje kod odraslih
pacijenata

Djeca uzrasta između 2 i 16 godina:

Fentagesic treba primjenjivati samo kod pedijatrijskih pacijenata
(uzrasta između 2 i 16 godina) koji su pokazali dobru podnošljivost
prema opioidima i koji već primaju najmanje 30mg ekvivalenata oralnog
morfina dnevno.

Za konverziju sa oralnih opioida na Fentagesic, kod pedijatrijskih
pacijenata, koristiti Tabelu 4.

Tabela 4: Preporučene doze lijeka Fentagesic zasnovane na dnevnim
oralnim dozama morfina¹

+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Oralna 24-časovna doza morfina (mg/dan) | Fentagesic (mikrograma/h) |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Za pedijatrijske pacijente² |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| 30 - 44 | 12 |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| 45 - 134 | 25 |
+------------------------------------------+-------------------------------------+

¹U kliničkim studijama su opsezi dnevnih doza oralnog morfina korišćeni
kao osnova za prelazak na lijek Fentagesic

²Konverzija na doze lijeka Fentagesic veće od 25 mikrograma/h je ista za
pedijatrijske i odrasle pacijente

Trenutno su dostupne ograničene informacije iz kliničkih studija koje se
odnose na djecu koja primaju više od 90 mg oralnog morfina dnevno. U
studijama na pedijatriji, tražena doza fentanila iz transdermalnog
flastera je izračunata konzervativno: 30mg do 44mg oralnog morfina
dnevno ili ekvivalentna doza opioida je zamijenjena jednim Fentagesic
flasterom od 12 mikrograma/h. Treba naglasiti da se ovaj način
konverzije kod djece koristi jedino pri prelasku s terapije oralnim
morfinom (ili njegovog ekvianalgetika) na terapiju Fentagesic
flasterima. Tabelu 4 ne treba koristiti za konverziju lijeka Fentagesic
na terapiju drugim analgeticima, kako bi se izbjeglo potencijalno
predoziranje.

Analgetički efekat prve doze Fentagesic flastera neće biti odgovarajući
u toku prvih 24 časa. Zbog toga, tokom prvih 12 sati nakon konverzije na
lijek Fentagesic, pacijentu treba dati prethodnu redovnu dozu
analgetika. U toku narednih 12 sati, ove analgetike treba obezbijediti
na osnovu kliničke potrebe.

Kako fentanil dostiže maksimalne koncentracije u plazmi između 12 i 24
časa od početka primjene, preporučuje se praćenje pacijenata na pojavu
neželjenih reakcija, koje mogu podrazumijevati hipoventilaciju, najmanje
48 sati od primjene inicijalne doze lijeka Fentagesic ili titracije na
višu dozu (vidjeti dio 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri
upotrebi lijeka).

Titracija i održavanje doze

Ukoliko je analgetički efekat lijeka Fentagesic nedovoljan, treba
primijeniti morfin ili neki drugi kratko djelujući opioid.

U zavisnosti od potrebe za dodatnim analgetikom i statusa bola kod
djeteta, može se odlučiti da se poveća doza.

Prilagođavanje doze treba vršiti za po 12 mikrograma/h. Jačina od 12
mikrograma/h nije dostupna na tržištu Crne Gore.

-----------------------------------------------------------------------
4.3. Kontraindikacije

-----------------------------------------------------------------------

Fentagesic® je kontraindikovan kod pacijenata sa poznatom
preosjetljivošću na fentanil ili na sastojke ljepljivog sloja pomoću
koga flaster prijanja za kožu.

Fentagesic® je lijek sa kontinuiranim oslobađanjem indikovan u terapiji
upornog hroničnog bola, a kontraindikovan u terapiji akutnog ili
postoperativnog bola, pošto ne postoji mogućnost za titriranje doze pri
kratkotrajnoj upotrebi i može se javiti ozbiljna respiratorna depresija
kao i respiratorna depresija koja može ugroziti život.

-----------------------------------------------------------------------
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

-----------------------------------------------------------------------

PACIJENTE KOJI SU IMALI OZBILJNE NEŽELJENE EFEKTE POTREBNO JE PRATITI
NAJMANJE 24 ČASA NAKON UKLANJANJA FENTAGESIC® FLASTERA ILI DUŽE, U
ZAVISNOSTI OD KLINIČKIH SIMPTOMA, JER KONCENTRACIJA FENTANILA U SERUMU
POSTEPENO OPADA I SMANJI SE ZA PRIBLIŽNO 50 % NAKON 17 SATI (IZMEĐU
13-22 SATA). (Vidjeti odjeljak 5.2, Farmakokinetički podaci).

Zamjena fentanilskog transdermalnog flastera jednog proizvođača,
fentanilskim transdermalnim flasterom drugog proizvođača, kod istog
pacijenta, nije potpuno bezbjedna. Zbog toga je potrebno naglasiti
pacijentima da ne mijenjaju fentanilski transdermalni flaster jednog
proizvođača, transdermalnim flasterom istog sastava drugog proizvođača,
bez predhodne konsultacije sa svojim ljekarom.

Fentagesic® treba čuvati van domašaja djece, kako prije tako i poslije
upotrebe.

Fentagesic® flastere ne treba sjeći. Podaci o upotrebi sječenih ili
dijeljenih flastera nijesu dostupni.

Upotreba Fentagesic® flastera kod pacijenata koji ranije nijesu
koristili opioidne analgetike vrlo rijetko je dovodila do značajne
respiratorne depresije i/ili smrtnog ishoda kada se Fentagesic® flaster
koristio kao inicijalna opioidna terapija. Mogućnost nastanka ozbiljne
ili životno ugrožavajuće hipoventilacije postoji čak i kada se najniža
doza lijeka Fentagesic® primjenjuje kao inicijalna terapija kod
pacijenata koji prethodno nijesu koristili opioide. Preporuka je da se
lijek Fentagesic® primjenjuje kod pacijenata kod kojih postoji
tolerancija na opioide (Vidjeti odjeljak 4.2. Doziranje i način
primjene).

Ukoliko će se Fentagesic® transdermalni flasteri dugotrajno koristiti u
terapiji hroničnog upornog bola, preporučuje se da ljekar odredi krajnji
cilj terapije shodno smanjenjenju intenziteta bola i funkcionalnom
poboljšanju, u skladu sa lokalno priznatim kliničkim smjernicama za
terapiju bola. Ukoliko rezultati terapije nijesu postignuti, ljekar i
pacijent moraju postići dogovor o njenom ukidanju.

Respiratorna depresija

Kao i sa svim ostalim snažnim opioidima, kod nekih pacijenata se može
javiti značajna respiratorna depresija pri upotrebi lijeka Fentagesic®,
pa se pacijenti moraju pratiti zbog eventualnog nastanka ovih efekata.
Respiratorna depresija može trajati i nakon uklanjanja Fentagesic®
flastera. Učestalost pojave respiratorne depresije raste sa porastom
doze lijeka Fentagesic® (vidjeti dio 4.9). Ljekovi koji djeluju na
centralni nervni sistem mogu pogoršati respiratornu depresiju (vidjeti
dio 4.5)

Serotoninski sindrom

Preporučuje se opreznost kada se Fentagesic® primjenuje istovremeno s
ljekovima koji utiču na serotonergički neurotransmitorni sistem.

Može doći do razvoja serotoninskog sindroma koji potencijalno ugrožava
život pri istovremenoj primjeni serotonergičkih ljekova kao što su
selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitori
preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI) i ljekova koji utiču na
metabolizam serotonina (uključujući inhibitore monoamino oksidaze (MAO
inhibitori)). Ovo se može dogoditi u okviru preporučenih doza.

Serotoninski sindrom može da obuhvati promjene mentalnog statusa (npr.
uznemirenost, halucinacije, koma), nestabilnost autonomnog nervnog
sistema (npr. tahikardija, nestabilan krvni pritisak, hipotermija),
nepravilnosti neuromuskularnog sistema (npr. hiporefleksija,
inkoordinacija, rigiditet), i/ili gastrointestinalne simptome (npr.
mučnina, povraćanje, dijareja).

Ukoliko se sumnja na serotoninski sindrom, treba razmotriti brzo
ukidanje fentanila.

Interakcije sa drugim ljekovima:

Interakcije sa CYP3A4 inhibitorima

Istovremena upotreba lijeka Fentagesic® i inhibitora citohroma P450 3A4
(na primjer, ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin,
nelfinavir, eritromicin, verapamil, diltiazem i amiodaron) može dovesti
do povećanja koncentracije fentanila u plazmi, što može dovesti do
pojačanja ili produženja kako terapijskih, tako i neželjenih efekata
lijeka i može dovesti do ozbiljne respiratorne depresije. U takvim
situacijama treba obezbijediti poseban nadzor nad pacijentom i njegu.
Dakle, istovremena upotreba transdermalnog fentanila i CYP3A4 inhibitora
se ne preporučuje ukoliko pacijenti nijesu pod strogim nadzorom. Kod
pacijenata, posebno onih kojima su propisani Fentagesic® i CYP3A4
inhibitori, treba pratiti eventualnu pojavu respiratorne depresije i
treba prilagoditi dozu ukoliko je neophodno.

Istovremena upotreba sa agonistima/antagonistima

Ispovremena primjena buprenorfina, nalbufina ili pentazocina se ne
preporučuje (Vidjeti odjeljak 4.5, Interakcije sa drugim ljekovima i
druge vrste interakcija).

Hronična plućna oboljenja

Fentanil, kao i drugi opioidi, može izazvati ozbiljnije neželjene efekte
kod pacijenata sa hroničnim opstruktivnim ili drugim oboljenjima pluća.
Kod tih pacijenata, opioidi mogu smanjiti nagon za disanjem i povećati
otpor u disajnim putevima.

Zavisnost od lijeka i mogućnost zloupotrebe

Prilikom ponovljene primjene opioida, kao što je i fentanil, može se
razviti tolerancija, fizička i psihička zavisnost. Jatrogena zavisnost
nakon primjene opioida je rijetka. Pacijenti sa anamnestičkim podatkom o
ranijoj zavisnosti od lijeka/zloupotrebe alkohola su pod većim rizikom
za razvoj zavisnosti i zloupotrebe tokom terapije opioidima. Fentanil se
može zloupotrebljavati slično drugim opioidnim agonistima. Zloupotreba
ili nepravilna primjena mogu dovesti do predoziranja i/ili smrti. Kod
pacijenata sa povećanim rizikom od zloupotrebe, opioidi se mogu na
odgovarajući način primijeniti u vidu formulacija sa modifikovanim
oslobađanjem, ali je potrebno obezbijediti odgovarajuće praćenje zbog
moguće nepravilne primjene lijeka, zloupotrebe ili razvoja zavisnosti.

Porast intrakranijalnog pritiska

Fentagesic® treba oprezno primjenjivati kod pacijenata koji mogu biti
posebno osjetljivi na intrakranijalne efekte nagomilavanja CO₂, kao što
su pacijenti sa povišenim intrakranijalnim pritiskom, poremećajem
svijesti ili u komi. Fentagesic® treba oprezno upotrebljavati kod
pacijenata sa tumorom mozga.

Bolesti srca

Fentanil može izazvati bradikardiju, zbog čega se Fentagesic® mora
primjenjivati oprezno kod pacijenata sa bradiaritmijama.

Opioidi mogu uzrokovati hipotenziju, posebno kod pacijenata sa akutnom
hipovolemijom. Postojeću, simptomatsku hipotenziju i/ili hipovolemiju
treba korigovati prije započinjanja terapije sa fentanil transdermalnim
flasterima.

Bolesti jetre

Fentanil se metaboliše u jetri do neaktivnih metabolita, i zato bolesti
jetre mogu usporiti njegovu eliminaciju. Pacijente sa oboljenjem jetre
treba pažljivo pratiti da bi se na vrijeme zapazili znaci toksičnosti
fentanila i ukoliko je neophodno, smanjila doza lijeka (vidjeti odjeljak
5.2. Farmakokinetički podaci).

Oboljenja bubrega

Manje od 10% fentanila izlučuje se nepromijenjeno putem bubrega i, za
razliku od morfina, nijesu poznati aktivni metaboliti koji se izlučuju
putem bubrega. Pacijenti sa poremećajem funkcije bubrega moraju biti
pažljivo praćeni da bi se zapazili znaci toksičnosti fentanila na
vrijeme i ukoliko je neophodno, smanjila doza lijeka Fentagesic®
(vidjeti odjeljak 5.2. Farmakokinetički podaci).

Povišena tjelesna temperatura/spoljašnje zagrijavanje

Farmakokinetički model ukazuje da se koncentracije fentanila u serumu
mogu povećati za oko trećinu ako se temperatura kože poveća do 40°C.
Zbog toga kod pacijenata sa povišenom temperaturom treba pratiti pojavu
opioidnih neželjenih efekata i ako je potrebno prilagoditi dozu
Fentagesic transderamalnog flastera.

Postoji mogućnost za temperaturno zavisno povećano oslobađanje
fentanila, što može dovesti do predoziranja i smrti. Farmakološko
kliničko ispitivanje sprovedeno sa zdravim odraslim ispitanicima
pokazalo je da primjena toplote na Fentagesic® transdermalni flaster
može dovesti do povećane srednje vrijednosti PIK fentanila za 120% i
srednje vrijednosti Cmax za 61%.

Pacijentima treba savjetovati da ne izlažu mjesto na kome je aplikovan
Fentagesic® direktnom spoljašnjem izvoru toplote, na primjer:
jastučićima za grijanje, električnom ćebetu, zagrijanom vodenom krevetu,
intenzivnom sunčanju, termoforima, saunama i džakuziju, lampama za
sunčanje i produženim toplim kupkama, jer postoji mogućnost da usljed
povišene temperature dođe do povećanog oslobađanja fentanila u krvotok.

Slučajno izlaganje prenosom flastera

Slučajni prenos fentanil flastera na kožu osobe kojoj nije namijenjen
(naročito djeteta), prilikom dijeljenja kreveta ili pri bliskom fizičkom
kontaktu sa osobom koja nosi flaster, može dovesti do predoziranja
opioidom osobe kojoj nije namijenjen. Pacijente treba savjetovati da
ukoliko se desi slučajni prenos flastera, zalijepljeni flaster se mora
odmah skinuti sa kože osobe kojoj flaster nije namijenjen. (Vidjeti
odjeljak 4.9. Predoziranje)

Upotreba kod starijih pacijenata

Podaci studija sa intravenskom primjenom fentanila ukazuju da stariji
pacijenti mogu imati smanjeni klirens, produženo poluvrijeme
eliminacije, i da mogu biti osjetljiviji na lijek u odnosu na mlađe
pacijente.

Ukoliko stariji pacijenti primaju lijek Fentagesic®, potrebno je da se
pažljivo prate znaci toksičnosti i da se, ukoliko je potrebno, smanji
doza lijeka (vidjeti odjeljak 5.2, Farmakokinetički podaci).

Gastrointestinalni trakt

Opioidi povećavaju tonus i smanjuju propulzivne kontrakcije glatkih
mišića gastrointestinalnog trakta. Rezultujuće produžavanje vremena
prolaska kroz gastrointestinalni trakt može biti vezano za efekat
opstipacije fentanila. Pacijente treba savjetovati o mjerama za
prevenciju opstipacije i treba razmotriti profilaktičku upotrebu
laksativa u pojedinim slučajevima. Posebno treba biti oprezan pri
upotrebi kod pacijenata sa hroničnom opstipacijom. Ukoliko je prisutan
ili se sumnja na paralitički ileus, treba prestati sa terapijom lijekom
Fentagesic®.

Upotreba kod pedijatrijskih pacijenata

Fentagesic ne treba primjenjivati kod pedijatrijskih pacijenata koji
ranije nisu primali opioidnu terapiju (vidjeti dio 4.2 Doziranje i način
primjene). Mogućnost nastanka ozbiljne ili životno ugrožavajuće
hipoventilacije postoji nezavisno od primijenjene doze lijeka Fentagesic
(vidjeti tabelu 2, u dijelu 4.2).

Primjena lijeka Fentagesic nije ispitivana kod djece mlađe od 2 godine i
zbog toga ga ne treba koristiti kod djece ovog uzrasta.

Lijek Fentagesic treba koristiti samo kod djece uzrasta 2 godine ili
starije, koja su pokazala dobru podnošljivost opioida (vidjeti dio 4.2).

Kako bi se spriječilo slučajno gutanje flastera kod djece, pažljivo
izaberite mjesto primene lijeka Fentagesic (vidjeti dio 4.2) i pažljivo
pratite adheziju flastera.

Odlaganje upotrijebljenog flastera

Iskorišćeni flasteri mogu sadržati značajanu količinu aktivne supstance.
Nakon uklanjanja flastera sa kože, flaster treba presaviti na pola
ljepljivom stranom okrenutom ka unutra, da bi se izbjegao kontakt sa
adhezivom. Odložiti na bezbjedno mjesto koje nije dostupno djeci, prema
uputstvu u kutiji.

Laktacija

Pošto se fentanil izlučuje u majčino mlijeko, dojenje treba prekinuti
tokom liječenja lijekom Fentagesic® (vidjeti odjeljak 4.6, Primjena u
periodu trudnoće i dojenja).

Pacijenti sa mijastenijom gravis

Mogu se javiti ne-epileptičke (mio)kloničke reakcije. Potrebna je pažnja
kod liječenja pacijenata sa mijastenijom gravis.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Istovremena upotreba drugih CNS depresora, uključujuči i opioide,
sedative, anksiolitike, hipnotike, opšte anestetike, fenotiazine,
trankilizere, antipsihotike, mišićne relaksanse, antihistaminike sa
sedirajućim efektom i alkoholna pića, može izazvati aditivan depresorni
efekat; može doći do hipoventilacije, hipotenzije, duboke sedacije, kome
ili smrti.

Zbog toga, upotreba bilo kog od gore navedenih ljekova zajedno sa
lijekom Fentagesic® zahtijeva specijalnu njegu i praćenje.

Fentanil je lijek sa visokim klirensom koji se brzo i intenzivno
metaboliše uglavnom preko CYP3A4.

Istovremena upotreba CYP3A4 inhibitora (npr. ritonavira, ketokonazola,
itrakonazola, flukonazola, vorikonazola, trolendomicina, klaritromicina,
nelfinavira, nefazodona, verapamila, diltiazema, i amiodarona) sa
transdermalnim fentanilom može dovesti do porasta koncentracije
fentanila u plazmi, što može dovesti do pojačanja ili produženja kako
terapijskih, tako i neželjenih efekata lijeka i može dovesti do ozbiljne
respiratorne depresije. U takvim situacijama treba obezbijediti poseban
nadzor nad pacijentom i njegu. Dakle, istovremena upotreba
transdermalnog fentanila i CYP3A4 inhibitora se ne preporučuje ukoliko
pacijenti nijesu pod strogim nadzorom (vidjeti dio 4.4).

Istovremena upotreba sa induktorima CYP3A4 enzima (npr. rifampicin,
karbamazepin, fenobarbiton, fenitoin) može dovesti do smanjenja
koncentracije fentanila u plazmi i smanjenog terapijskog efekta. Može
biti potrebno prilagođavanje doze transdermalnog fentanila. Nakon
prestanka primjene induktora CYP3A4, efekti induktora postepeno opadaju,
što može dovesti do povećanja koncentracije fentanila u plazmi koji može
da pojača ili produži kako terapijske efekte tako i neželjene efekte, i
može izazvati ozbiljnu respiratornu depresiju. U ovoj situaciji, strogi
nadzor i prilagođavanje doze trebaju biti obezbijeđeni.

Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI)

Ne preporučuje se istovremena upotreba lijeka Fentagesic® i MAOI.
Zapažene su ozbiljne i nepredvidive interakcije lijeka Fentagesic® sa
MAOI, uključujući i pojačanje opijatnih ili serotoninergičkih dejstava.
Zato lijek Fentagesic® ne treba upotrebljavati 14 dana nakon prekida
terapije MAOI.

Serotonergički ljekovi

Istovremena primjena transdermalnog fentanila i serotonergičkih ljekova
kao što su selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) i
inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI) ili inhibitori
monoamino oksidaze (MAO inhibitori), može povećati rizik od
serotoninskog sindroma, stanja koje potencijalno ugrožava život.

Istovremena upotreba sa agonistima/antagonistima

Ispovremena primjena buprenorfina, nalbufina ili pentazocina se ne
preporučuje. Oni imaju visok afinitet za opioidne receptore sa relativno
niskom intrinzičkom aktivnošću i na taj način parcijalno antagonizuju
analgetsko dejstvo fentanila i mogu indukovati pojavu apstinencijalnih
simptoma kod pacijenata sa opioidnom zavisnošću (Vidjeti odjeljak 4.4,
Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

+-----------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Bezbjednost upotrebe fentanila u trudnoći nije ustanovljena. |
| |
| Ispitivanja na životinjama ukazala su na izvjestan stepen |
| reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3 Pretklinički podaci o |
| bezbjednosti lijeka). Nije poznat eventualni rizik za čovjeka, mada |
| je sa primjenom drugih formulacija otkriveno da fentanil kao |
| intravenski anestetik prolazi kroz placentu u ranoj trudnoći kod |
| ljudi. Neonatalni apstinencijalni sindrom je prijavljen kod |
| novorođenčadi čije su majke dugotrajno upotrebljavale Fentagesic® |
| tokom trudnoće. Fentagesic® se ne smije koristiti u trudnoći, izuzev |
| ako je jasno da je to neophodno. |
| |
| Upotreba lijeka Fentagesic® u toku porođaja se ne preporučuje, jer se |
| ne smije koristiti za terapiju akutnog ili postoperativnog bola |
| (vidjeti dio 4.3 Kontraindikacije i 4.4. Posebna upozorenja i mjere |
| opreza pri upotrebi lijeka). Sem toga, fentanil prolazi kroz |
| placentu, i upotreba lijeka Fentagesic® tokom porođaja može da |
| izazove respiratornu depresiju novorođenčeta. |
| |
| Fentanil se izlučuje putem humanog mlijeka, pa može izazvati |
| sedaciju/respiratornu depresiju novorođenčeta/odojčeta. Zbog toga se |
| upotreba lijeka Fentagesic® ne preporučuje kod dojilja Potrebno je |
| prekinuti dojenje tokom terapije Fentagesic® flasterom i ne |
| započinjati ga još najmanje 72 sata nakon uklanjanja flastera. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim |
| vozilom i rukovanja mašinama |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Fentagesic® može da umanji mentalne i fizičke sposobnosti neophodne |
| za obavljanje komplikovanih radnji, kao što je upravljanje motornim |
| vozilima ili mašinama. |
+-----------------------------------------------------------------------+

4.8. Neželjena dejstva

Bezbjednost primjene fentanila je ispitivana kod 1854 ispitanika koji su
učestvovali u 11 kliničkih ispitivanja (dvostruko slijepa ispitivanja
(placebo i aktivna kontrola) i/ili otvorena ispitivanja (bez kontrolne
grupe ili sa aktivnom kontrolom)) u terapiji hroničnog malignog bola ili
hroničnog ne-malignog bola. Ovi ispitanici su uzimali najmanje jednu
dozu fentanila, pri čemu su dobijani podaci o bezbjednosti lijeka. Na
osnovu prikupljenih bezbjednosnih podataka iz ovih kliničkih
ispitivanja, najčešće su prijavljivana (≥ 10% incidence) sljedeća
neželjena dejstva: mučnina (35,7%), povraćanje (23,2%), opstipacija
(23,1%), pospanost (15,0%), vrtoglavica (13,1%), glavobolja (11,8%) i
insomnia (10.2%).

Uključujući gore navedena neželjena dejstva, u tabeli A prikazana su
neželjena dejstva prilikom upotrebe fentanila koja su prijavljena iz
kliničkih ispitivanja i u postmarketinškom periodu.

Neželjena dejstva su klasifikovana prema učestalosti, poštujući sljedeću
konvenciju:

+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma česta | ≥1/10 |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Česta | ≥1/100 i <1/10 |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremena | ≥1/1,000 i <1/100 |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetka | ≥1/10,000 i <1/1,000 |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma rijetka | <1/10,000 |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Nepoznate učestalosti: ne može se odrediti iz dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+

+---------------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Tabela A: Neželjene reakcije na lijek |
+---------------------+------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sistem organa | Neželjene reakcije na lijek |
| +------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Kategorija učestalosti |
| +----------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+
| | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nije poznato |
| | | | (≥1/1000 do | (≥1/10000 do | |
| | (≥1/10) | (≥1/100 do <1/10) | <1/100) | <1/1000) | |
+---------------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji imunog | | Hipersenzitivnost | | | Anafilaktički |
| sistema | | | | | šok, |
| | | | | | |
| | | | | | anafilaktička |
| | | | | | reakcija, |
| | | | | | |
| | | | | | anafilaktoidna |
| | | | | | reakcija |
+---------------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji | | Anoreksija | | | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | | | | |
+---------------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Psihijatrijski | Pospanost, | Anksioznost, | Dezorijenacija, | | |
| poremećaji | | | euforično | | |
| | nesanica | depresija, | raspoloženje, | | |
| | | konfuzija, | agitacija | | |
| | | halucinacije | | | |
+---------------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica, | Tremor, | Hipoestezija, | | |
| sistema | glavobolja | parestezija | konvulzije | | |
| | | | (uključujući | | |
| | | | kloničke | | |
| | | | konvulzije i | | |
| | | | grand mal | | |
| | | | konvulzije), | | |
| | | | amnezija, | | |
| | | | | | |
| | | | smanjen nivo | | |
| | | | | | |
| | | | svijesti, | | |
| | | | gubitak | | |
| | | | | | |
| | | | svijesti | | |
+---------------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji oka | | | Zamagljen vid | Mioza | |
+---------------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji uha i | | Vertigo | | | |
| labirinta | | | | | |
+---------------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji srca | | Palpitacije, | Bradikardija, | | |
| | | tahikardija | cijanoza | | |
+---------------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Vaskularni | | Hipertenzija | Hipotenzija | | |
| poremećaji | | | | | |
+---------------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Respitratorni, | | Dispnea | Respiratorna | Apnea, | Bradipnea |
| torakalni i | | | depresija, | hipoventilacija | |
| medijastinalni | | | respiratorni | | |
| poremećaji | | | distres | | |
+---------------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji | Mučnina, | Dijareja, suva | Ileus | Subileus | |
| gastrointestinalnog | povraćanje, | usta, abdominalni | | | |
| sistema | opstipacija | bol, bol u | | | |
| | | gornjem dijelu | | | |
| | | abdomena, | | | |
| | | dispepsija | | | |
+---------------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji kože i | | Hiperhidroza, | Ekcem, | | |
| potkožnog tkiva | | pruritus, osip, | alergijski | | |
| | | eritem | dermatitis, | | |
| | | | oboljenja kože, | | |
| | | | dermatitis, | | |
| | | | kontaktni | | |
| | | | dermatitis | | |
+---------------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji | | Grčevi u mišićima | Podrhtavanje | | |
| mišićnokoštanog | | | mišića | | |
| sistema i vezivnog | | | | | |
| tkiva | | | | | |
+---------------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji bubrega | | Urinarna | | | |
| i urinarnog sistema | | retencija | | | |
+---------------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji | | | Erektilna | | |
| reproduktivnog | | | disfunkcija, | | |
| sistema i dojke | | | seksualna | | |
| | | | disfunkcija | | |
+---------------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | | Zamor, periferni | Reakcija na | Dermatitis na | |
| poremećaji na | | edem, astenija, | mjestu primjene, | mjestu primjene | |
| mjestu primjene | | slabost, osjećaj | oboljenje slično | lijeka, ekcem | |
| | | hladnoće | gripu, osjećaj | na mjestu | |
| | | | promjene | primjene lijeka | |
| | | | tjelesne | | |
| | | | temperature, | | |
| | | | hipesenzitivnost | | |
| | | | na mjestu | | |
| | | | primjene, | | |
| | | | apstinencijalni | | |
| | | | sindrom, | | |
| | | | pireksija | | |
+---------------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+

Pedijatrijska populacija

Profil neželjenih dejstava kod djece i adolescenata liječenih lijekom
Fentagesic je sličan onom posmatranom kod odraslih. Nije identifikovan
rizik u pedijatrijskoj populaciji, izvan onog očekivanog prilikom
upotrebe opioida za olakšanje bola povezanog sa ozbiljnom bolešću, i ne
postoji ni jedan specifičan rizik vezan za pedijatrijske pacijente
povezan sa primjenom lijeka Fentagesic kod djece uzrasta od 2 godine,
kada se primjenjuje prema preporučenom režimu. Veoma česte neželjene
reakcije prijavljivane u kliničkim studijama sa pedijatrijskim
pacijentima su groznica, povraćanje i mučnina.

Bezbjednost primjene fentanila je ispitivana kod 289 pedijatrijskih
ispitanika (uzrasta manjeg od 18 godina), koji su učestvovali u 3
klinička ispitivanja terapije hroničnog ili trajnog bola malignog ili
ne-malignog porijekla. Ovi ispitanici su primili najmanje jedu dozu
fentanila kako bi se obezbjedili podaci o bezbjednosti. Iako je
kriterijum uključivanja pacijenata u pedijatrijska ispitivanja
ograničavao uključivanje pacijenata mlađih od 2 godine, 2 ispitanika u
ovim ispitivanjima su primila svoje prve doze lijeka Fentagesic sa 23
mjeseca starosti.

Na osnovu prikupljenih bezbjednosnih podataka iz ova 3 klinička
ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata, najčešće su prijavljivana (≥
10% incidence) sljedeća neželjena dejstva: povraćanje (33,9%), mučnina
(23,5%), glavobolja (16,3%), opstipacija (13,5%), dijareja (12,8%) i
pruritus (12,8%).

Tabela B prikazuje sve neželjene reakcije prijavljene u toku primjene
fentanila u gore pomenutim kliničkim studijama. Neželjene reakcije za
pedijatrijsku populaciju, predstavljene u tabeli B, su prikazane prema
učestalosti isto kao u tabeli A.

+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tabela B: Neželjene reakcije na lijek kod pedijatrijskih ispitanika, iz kliničkih |
| ispitivanja |
+---------------------+--------------------------------------------------------------+
| Sistem organa | Neželjene reakcije na lijek |
| +--------------------------------------------------------------+
| | Kategorija učestalosti |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | Veoma često | Često | Povremeno (≥1/1000 |
| | | | do <1/100) |
| | (≥1/10) | (≥1/100 do <1/10) | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji imunog | | Hipersenzitivnost | |
| sistema | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji | | Anoreksija | |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Psihijatrijski | | Nesanica, | Konfuzna stanja |
| poremećaji | | pospanost, | |
| | | anksioznost, | |
| | | | |
| | | depresija, | |
| | | halucinacije | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Vrtoglavica, | Parestezija |
| sistema | | tremor, | |
| | | Hipoestezija | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji oka | | | Mioza |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji uha i | | | Vertigo |
| labirinta | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji srca | | | Cijanoza |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Respitratorni, | | Respiratorna | |
| torakalni, | | depresija | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji | Povraćanje, | Abdominalni bol, | |
| gastrointestinalnog | mučnina | bol u gornjem | |
| sistema | opstipacija, | dijelu abdomena, | |
| | dijareja | suva usta | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | Pruritus | Osip, | Kontaktni |
| potkožnog tkiva | | hiperhidroza, | dermatitis, |
| | | eritem | oboljenja kože, |
| | | | alergijski |
| | | | dermatitis, ekcem |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji | | Grčevi u mišićima | |
| mišićnokoštanog | | | |
| sistema i vezivnog | | | |
| tkiva | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | | Urinarna retencija | |
| i urinarnog sistema | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | | Periferni edem, | Sindrom obustave |
| poremećaji na | | zamor, reakcija na | lijeka, oboljenje |
| mjestu primjene | | mjestu primjene, | slično gripu |
| | | astenija | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+

Kao i kod primjene svih drugih opioidnih analgetika, tolerancija,
psihička i psihološka zavisnost se može razviti usljed ponavljane
primjene lijeka Fentagesic® (vidjeti dio 4.4). Apstinencijalni simptomi
(kao što su mučnina, povraćanje, dijareja, anksioznost i drhtavica) se
mogu pojaviti kod nekih pacijenata nakon konverzije sa prethodnog
opioidnog analgetika na Fentagesic® ili ukoliko se terapija prekine
naglo (vidjeti dio 4.2 Doziranje i način primjene).

Neonatalni apstinencijalni sindrom je prijavljen kod novorođenčadi čije
su majke tokom trudnoće hronično uzimale lijek Fentagesic® (vidjeti dio
4.6).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.calims.me

nezeljenadejstva@calims.me

putem IS zdravstvene zaštite

4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti

Simptomi

Simptomi predoziranja fentanilom su manifestacija pojačanja i produženja
njegovih farmakoloških dejstava, od kojih je najozbiljnija respiratorna
depresija.

Terapija

Za liječenje respiratorne depresije, potrebno je preduzeti hitne
terapijske mjere koje podrazumijevaju uklanjanje Fentagesic® flastera i
fizičku i verbalnu stimulaciju pacijenta. Nakon ovih mjera, mogu se
primijeniti specifični antagonisti opioida, kao što je nalokson.
Respiratorna depresija nakon predoziranja može trajati duže od dužine
djelovanja opioidnog antagoniste. Treba pažljivo odmjeriti interval
između intravenske primjene odgovarajućih doza antagonista; ponavljana
primjena ili kontinuirana infuzija naloksona može biti neophodna, jer se
fentanil kontinuirano reapsorbuje iz kože nakon uklanjanja flastera, što
može dovesti do produženja respiratorne depresije. Kontraefekat
narkotičkom može dovesti do akutne pojave bola i oslobađanja
kateholamina.

Potrebno je uspostaviti i održavati disajni put pacijenta. Plasirati
orofaringealni ili endotrahealni tubus i davati kiseonik; respiracija
treba da bude asistirana ili kontrolisana, prema potrebi. Adekvatno
održavati tjelesnu temperaturu pacijenta i obezbijediti unos tečnosti.

Ukoliko dođe do teške i uporne hipotenzije, treba imati u vidu i
hipovolemiju, a stanje treba tretirati parenteralnom primjenom tečnosti.

-----------------------------------------------------------------------
5. FARMAKOLOŠKI PODACI

-----------------------------------------------------------------------

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Opioidni analgetik, derivati fenilpiperidina

ATC kod: N02AB03

Fentanil je opioidni analgetik sa visokim afinitetom za μ-opioidne
receptore.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost primjene lijeka Fentagesic je evaluirana u 3 otvorena
klinička ispitivanja kod 289 pedijatrijska pacijenta starosti od 2 do 18
godina sa hroničnim bolom, od kojih je 66 djece bilo starosti između 2 i
6 godina. U ovim ispitivanjima, 30 mg do 44 mg oralnog morfina je
zamijenjeno 1 flasterom lijeka Fentagesic 12 mikrograma/h. Početne doze
od 25 mikrograma/h i veće je dobijao 181 pacijent, kod kojih je
prethodna dnevna terapija opioidima bila najmanje 45 mg po dozi oralnog
morfina.

5.2. Farmakokinetički podaci

Odrasli:

Fentagesic® obezbjeđuje kontinuirano sistemsko oslobađanje fentanila u
toku 72 časa. Fentanil se oslobađa relativno konstantnom brzinom.
Koncentracioni gradijent koji postoji izmedju matriksa u niže
koncentracije u koži uslovvjava oslobadjanje lijeka. Nakon primjene
prvog flastera, koncentracija fentanila u serumu se povećava postepeno,
dostiže stabilnost između 12 do 24h, a potom ostaje relativno konstantna
u preostalom periodu do 72 h koliko traje upotreba flastera. Postignute
serumske koncentracije su proporcionalne veličini flastera. Sljedećom
primjenom flastera u trajanju od 72 h, stabilna koncentracija u serumu
je postignuta i održava se tokom naredne primjene flastera iste
veličine.

Farmakokinetički model ukazuje da se serumske koncentracije fentanila
mogu povećati za 14% (opseg 0-26%) ukoliko se novi flaster primijeni
nakon 24h, umjesto nakon preporučenih 72h.

Distribucija

Vezivanje fentanila za proteine plazme iznosi oko 84%.

Metabolizam

Fentanil je lijek sa visokim klirensom koji brzo i obimno metaboliše
primarno putem CYP3A4 enzima u jetri. Glavni metabolit, norfentanil, je
neaktivan. Koža ne metaboliše fentanil primijenjen transdermalno. Ovo je
utvrđeno pri ispitivanju na ljudskim keratinocitima u kliničkim
studijama, u kojima je 92% oslobođene doze iznosio nepromijenjeni
fentanil koji se pojavio u sistemskoj cirkulaciji.

Eliminacija

Nakon uklanjanja Fentagesic® flastera, koncentracije fentanila u serumu
postepeno opadaju; potrebno je oko 17 ili više sati (između 13-22) da se
serumska koncentracija fentanila smanji na 50%. Nakon 72-časovne
primjene, srednje poluvrijeme eliminacije iznosi između 20 i 27h.
Produžena resorpcija fentanila iz kože je uzrok sporijeg nestanka lijeka
iz seruma u odnosu na fentanil primjenjen u i.v. infuziji, gdje je
poluvrijeme eliminacije približno 7 (opseg 3-12 h). Fentanil se
metaboliše prvenstveno u jetri. Nakon 72 časa od intravenske primjene
fentanila, oko 75% fentanila izlučuje se putem urina, uglavnom u obliku
metabolita, sa manje od 10% lijeka u nepromijenjenom obliku. U fecesu je
nađeno oko 9% doze, uglavnom u obliku metabolita. Glavni metabolit,
norefentanil, je neaktivan. Procjenjuje sa da srednja vrijednost
slobodne frakcije fentanila u plazmi iznosi između 13 i 21%.

Specijalne populacije pacijenata

Stariji pacijenti

Podaci iz studija sa intravenski primijenjenim fentanilom ukazuju da
stariji pacijenti mogu imati smanjen klirens, produženo poluvrijeme
eliminacije i mogu biti osjetljiviji na lijek nego mlađi pacijenti. U
studijama sa lijekom Fentagesic, farmakokinetika kod zdravih starijih
ispitanika se nije značajno razlikovala od farmakokinetike kod zdravih
mlađih ispitanika, iako su maksimalne koncentracije u serumu težile ka
nižim vrijednostima i vrijednosti srednjeg poluvremena eliminacije
produžene na približno 34h. Kod starijih pacijenata, potrebno je
pažljivo pratiti znake toksičnosti fentanilom i smanjiti dozu ukoliko je
neophodno (vidjeti dio 4.2 Doziranje i način primjene).

Pedijatrijski pacijenti

Prilagođavajući se tjelesnoj težini, dolazi se do zaključka da je
klirens (L/h/kg) kod pedijatrijskih pacijenata 82% viši kod djece između
2 i 5 godina starosti i 25% viši kod djece između 6 i 10 godina, u
poređenju sa klirensom kod djece uzrasta između 11 i 16 godina, koja
najvjerovatnije imaju isti klirens kao i odrasli. Ovi nalazi su uzeti u
obzir prilikom određivanja preporuka za doziranje kod pedijatrijskih
pacijenata.

Oštećenja jetre

U studiji sprovedenoj sa pacijentima sa cirozom jetre, određivana je
farmakokinetika pojedinačne doze od 50 mikrograma/h lijeka Fentagesic.
Iako t_(max) i t_(1/2) nisu promijenjeni, vrijednosti srednje plazma
Cmax i PIK su povećane približno 35% i 73% kod ovih pacijenata. Kod
pacijenata sa bolestima jetre potrebno je pažljivo pratiti znake
toksičnosti fentanilom i smanjiti dozu ukoliko je neophodno (vidjeti dio
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

Oštećenja bubrega

Podaci koji su dobijeni iz studije u kojoj je fentanil primjenjivan
intravenski kod pacijenata kojima predstoji transplantacija bubrega,
ukazuju da klirens fentanila može biti smanjen kod ove populacije
pacijenata. Ukoliko pacijenti sa oboljenjem bubrega prime lijek
Fentagesic, treba ih pažljivo pratiti zbog moguće pojave znakova
toksičnosti fentanila i smanjiti dozu ukoliko je neophodno (vidjeti dio
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

-----------------------------------------------------------------------
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka

-----------------------------------------------------------------------

In vitro, fentanil je, poput ostalih opioidnih analgetika, pokazao
mutagena svojstva na kulturama ćelija sisara samo u citotoksičnim
koncentracijama uz metaboličku aktivaciju. Ne postoji dokaz da fentanil
ispoljava mutagenost u in vivo studijama na glodarima i bakterijama.

U dvogodišnjoj studiji karcinogenosti na pacovima, dejstvo fentanila
nije dovedeno u vezu sa povećanom incidencom tumora pri primjeni
subkutanih doza do 33µg/kg/dan kod mužjaka ili 100 µg/kg/dan kod ženki.
Sveukupna izloženost (PIK _(0-24h)) dostignuta u ovoj studiji bila je <
40% od izloženosti koje se očekuje u kliničkim uslovima pri primjeni
najveće doze lijeka Fentagesic®, 100 mikrograma/h, zbog maksimalne
koncentracije u plazmi koja može da se toleriše kod pacova.

Procjenjivan je uticaj fentanila na razvoj fetusa kod pacova i zečeva.
Pojedina ispitivanja na ženkama pacova ukazala su na smanjen fertilitet
kao i embrionalni mortalitet i prolazan zaostatak u razvoju. Navedena
otkrića bila su u vezi sa toksičnošću po majku, a ne direktan uticaj
lijeka na razvoj embriona. Ove promjene primijećene su pri koncentraciji
lijeka u plazmi u stanju ravnoteže koje su odgovarale C _(ss, pacov) / C
_(ss, čovjek) = 1.1 i pri dnevnoj izloženosti nešto većoj (PIK
_(0-24, pacov) / PIK _(0-24, čovjek) = 1.5 ) od one koja se zapaža pri
primjeni flastera od 100 mikrograma/h. Kod zečeva nisu primijećeni ovi
efekti, kod kojih je postignuta maksimalna koncentracija u plazmi 6.6
puta veća u odnosu na koncentraciju fentanila u plazmi kod ljudi u
stanju ravnoteže. Odnos dnevne izloženosti (PIK _(4-24, zec) / PIK
_(0-24, čovjek) = 1.1) bio je ekvivalentan odnosu pri kliničkoj primjeni
flastera jačine 100 mikrograma/h. Ne postoji dokaz o teratogenim
efektima.

+:--------------------------------------------------------------------+:--------------------------------------+
| ----------------------------------------------------------------------- |
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
| |
| ----------------------------------------------------------------------- |
+---------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci | |
+---------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+

Poliakrilatni adhezivni sloj

Polipropilen (PP) folija

Polietilen tereftalat (PET) folija, silikonizovana

Plavo mastilo za označavanje

+:----------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnosti |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Kreme, ulje, losioni ili puderi ne smiju se primjenjivati na dio kože |
| kada je Fentagesic® flaster aplikovan, kako bi se spriječio njihov |
| uticaj na adhezivna svojstva lijeka. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 36 mjeseci |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Čuvati na temperaturi do 30°C. |
| |
| Lijek Fentagesic čuvati u zapečaćenoj kesici u originalnom pakovanju. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 1 transdermalni flaster u zaštitnoj kesici (obloženi |
| papir/PE/Al/surlyn-Coex). |
| |
| Pakovanje u kartonskoj kutiji sadrži 5 kesica. |
+-----------------------------------------------------------------------+

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka

Uputstvo za upotrebu i rukovanje

Pogledati dio 4.2 vezano za instrukcije o primjeni transdermalnog
flastera. Nema bezbjednosnih niti farmakokinetičkih podataka o
aplikaciji lijeka na drugim mjestima primjene.

Upotrijebljeni flasteri moraju se presaviti i to tako da adhezivna
strana naliježe sama na sebe, vratiti u originalnu zaštitnu kesicu i
zatim odložiti na mjesto koje nije dostupno djeci.

Nakon stavljanja i uklanjanja flastera potrebno je oprati ruke vodom.

Čuvati van domašaja djece.

6.7. Režim izdavanja lijeka

Poseban recept; Droga.

+-----------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica |
| |
| Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------+
| §▲Fentagesic®, transdermalni flaster, 25 mikrograma/h, kesica, 5x1 |
| transdermalni flaster: |
| |
| 2030/15/493 - 1359 |
| |
| §▲Fentagesic®, transdermalni flaster, 50 mikrograma/h, kesica, 5x1 |
| transdermalni flaster: |
| |
| 2030/15/494 - 1360 |
| |
| §▲Fentagesic®, transdermalni flaster, 100 mikrograma/h, kesica, 5x1 |
| transdermalni flaster: |
| |
| 2030/15/495 - 1361 |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------+
| §▲Fentagesic®, transdermalni flaster, 25 mikrograma/h, kesica, 5x1 |
| transdermalni flaster: |
| |
| 03.12.2015. godine |
| |
| §▲Fentagesic®, transdermalni flaster, 50 mikrograma/h, kesica, 5x1 |
| transdermalni flaster: |
| |
| 03.12.2015. godine |
| |
| §▲Fentagesic®, transdermalni flaster, 100 mikrograma/h, kesica, 5x1 |
| transdermalni flaster: |
| |
| 03.12.2015. godine |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA |
| LIJEKA |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Decembar, 2015. godine |
+-----------------------------------------------------------------------+