Fenolip uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Fenolip, 160 mg, kapsula, tvrda
INN: fenofibrat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula, tvrda sadrži 160 mg fenofibrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Tvrde želatinske kapsule veličine 0, sa kapicom zelene boje i tijelom
narandžaste boje. Kapsule su punjene voštanom masom bijelo-bež boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Fenolip je indikovan kao dodatak dijeti i drugim nemedikamentoznim
mjerama (npr. vježbanju, smanjenju tjelesne mase) u sljedećim
slučajevima:
- terapija teške hipertrigliceridemije sa ili bez smanjene vrijednosti
HDL holesterola;
- mješovita hiperlipidemija, kada je terapija statinima kontraindikovana
ili se ne podnosi;
- mješovita hiperlipidemija kod pacijenata sa visokim rizikom od pojave
kardiovaskularnih bolesti, kao dodatak terapiji statinima, kada
vrijednosti triglicerida i HDL holesterola nijesu adekvatno
kontrolisane.
4.2. Doziranje i način primjene
Dijetetski režim započet prije početka terapije treba nastaviti. Odgovor
na terapiju treba pratiti određivanjem vrijednosti lipida u serumu.
Ukoliko se odgovarajući odgovor ne postigne nakon nekoliko mjeseci,
treba razmotriti uvođenje dodatne ili druge vrste terapije.
Doziranje
Odrasli:
Preporučena doza je jedna kapsula, tvrda sa 160 mg fenofibrata jednom
dnevno.
Stariji pacijenti (≥ 65 godina starosti)
Nije potrebno prilagođavanje doze. Preporučuje se uobičajena doza, osim
kod smanjene funkcije bubrega sa procijenjenom brzinom glomerularne
filtracije < 60 ml/min/1,73 m² (vidjeti odjeljak Pacijenti sa oštećenjem
funkcije bubrega).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:
Fenofibrat se ne smije primjenjivati u slučaju teškog oštećenja bubrega,
definisanog procijenjenom brzinom glomerularne filtracije < 30 ml/min na
1,73 m².
U slučaju procijenjene brzine glomerularne filtracije između 30 i 59
ml/min na 1,73 m², doza fenofibrata ne smije da bude veća od 100 mg
jednom dnevno u standardnom obliku, odnosno 67 mg jednom dnevno u
mikronizovanom obliku.
Ako se tokom praćenja, procijenjena brzina glomerularne filtracije
neprestano smanjuje do < 30 ml/min na 1,73 m², primjenu fenofibrata
treba obustaviti.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:
Zbog nedovoljno podataka, upotreba fenofibrata se ne preporučuje kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija:
Bezbjednost i efikasnost fenofibrata kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka. Zbog toga, upotreba
fenofibrata se ne preporučuje kod pedijatrijske populacije mlađe od 18
godina.
Način primjene
Kapsulu treba progutati cijelu, tokom jela.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1,
- insuficijencija jetre (uključujući bilijarnu cirozu i neobjašnjivi
uporni poremećaj funkcije jetre),
- poznata oboljenja žučne kese,
- teška insuficijencija bubrega (procijenjena brzina glomerularne
filtracije < 30 ml/min/1,73 m²),
- hronični ili akutni pankreatitis, osim akutnog pankreatitisa usljed
teške hipertrigliceridemije,
- poznata fotoalergija ili fototoksična reakcija tokom primjene fibrata
ili ketoprofena.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sekundarni uzroci hiperlipidemije:
Sekundarni uzroci hiperholesterolemije, kao što su nekontrolisani
dijabetes melitus tip 2, hipotireoidizam, nefrotski sindrom,
disproteinemija, opstruktivna bolest jetre ili alkoholizam, treba da
budu adekvatno liječeni prije razmatranja primjene fenofibrata.
Sekundarni uzroci hiperholesterolemije povezani sa primjenom ljekova
primjećeni su sa diureticima, beta-blokatorima, estrogenima,
progestagenima, kombinovanim oralnim kontraceptivima, imunosupresivima i
inhibitorima proteaze. U ovim slučajevima treba utvrditi da li je
hiperlipidemija primarnog ili sekundarnog tipa (moguće povećanje
vrijednosti lipida u krvi uzrokovano ovim ljekovima).
Funkcija jetre:
Kao i kod drugih hipolipemika, kod nekih pacijenata je prijavljeno
povećanje vrijednosti transaminaza. U većini slučajeva ovo povećanje je
prolazno, malo i asimptomatsko. Preporučuje se praćenje vrijednosti
transaminaza svaka 3 mjeseca tokom prvih 12 mjeseci terapije, zatim
periodično. Potreban je oprez kod pacijenata kod kojih se javilo
povećanje vrijednosti transaminaza i terapiju treba prekinuti ukoliko se
vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST tj. SGOT) i alanin
aminotransferaze (ALT tj. SGPT) povećaju više od 3 puta od gornje
granice normalnih vrijednosti. Ukoliko se jave simptomi hepatitisa (npr.
žutica, pruritus) i dijagnoza potvrdi laboratorijskim ispitivanjem,
terapiju fenofibratom treba prekinuti.
Pankreas:
Pankreatitis je prijavljen kod pacijenata koji su uzimali fenofibrat
(vidjeti odeljke 4.3 i 4.8). Ova pojava može predstavljati nedostatak
efikasnosti kod pacijenata sa teškom hipertrigliceridemijom, direktan
uticaj lijeka ili sekundarnu pojavu posredovanu nastajanjem kamena ili
pijeska u bilijarnom traktu, koja dovodi do opstrukcije zajedničkog
bilijarnog kanala.
Mišići:
Mišićna toksičnost, uključujući i rijetke slučajeve rabdomiolize, sa ili
bez bubrežne insuficijencije, prijavljeni su prilikom primjene fibrata
kao i drugih hipolipemika. Incidenca mišićnih poremećaja raste kod
pacijenata sa hipoalbuminemijom i prethodnom bubrežnom insuficijencijom.
Pacijenti sa predisponirajućim faktorima za miopatiju i/ili
rabdomiolizu, uključujući i osobe starije od 70 godina, osobe sa ličnom
ili porodičnom istorijom nasljednih bolesti mišića, bubrežnim
oštećenjem, hipotireoidizmom i visokim unosom alkohola, mogu imati
povećan rizik za razvoj rabdomiolize. Kod ovih pacijenata potrebno je
pažljivo odmjeriti koristi i rizike od terapije fenofibratom.
Mišićnu toksičnost treba očekivati kod pacijenata sa difuznom mialgijom,
miozitisom, grčevima u mišićima i slabošću mišića i/ili značajnim
povećanjem koncentracije kreatin fosfokinaze (5 puta veće koncentracije
od gornje granice normalnih vrijednosti). U ovakvim slučajevima treba
prekinuti terapiju fenofibratom.
Rizik od mišićne toksičnosti se može povećati ukoliko se lijek
primjenjuje zajedno sa drugim fibratom ili inhibitorom HMG-CoA
reduktaze, a posebno u slučajevima kada već postoji oboljenje mišića.
Shodno tome, istovremena terapija fenofibratom i inhibitorom HMG-CoA
reduktaze ili drugim fibratom namijenjena je pacijentima sa teškom
kombinovanom dislipidemijom i visokim kardiovaskularnim rizikom, a koji
nemaju istoriju mišićnih bolesti. Kod ovih pacijenata neophodno je
pažljivo pratiti moguću mišićnu toksičnost.
Funkcija bubrega:
Fenofibrat je kontraindikovan kod teškog oštećenja funkcije bubrega
(vidjeti odjeljak 4.3).
Fenofibrat treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagom do
umjerenom insuficijencijom bubrega. Dozu je potrebno prilagoditi kod
pacijenata sa procijenjenom brzinom glomerularne filtracije između 30 do
59 ml/min/1,73 m² (vidjeti odjeljak 4.2.).
Reverzibilna povećanja vrijednosti kreatinina u serumu prijavljena su
kod pacijenata koji su uzimali fenofibrat kao monoterapiju ili u
kombinaciji sa statinima. Generalno, povećanja vrijednosti kreatinina u
serumu bila su stabilna tokom vremena i nije bilo dokaza o daljem
povećanju njegove vrijednosti kod dugotrajne terapije, a vrijednosti su
se vraćale na početne nakon prestanka primjene fenofibrata.
Tokom kliničkih ispitivanja, 10% pacijenata je imalo povećanje
vrijednosti kreatinina za više od 30 µmol/l u odnosu na početnu
vrijednost, kada je fenofibrat primijenjen istovremeno sa simvastatinom,
naspram 4,4% pacijenata na monoterapiji statinom. 0,3 % pacijenata koji
su istovremeno primali navedene ljekove imalo je klinički značajno
povećanje vrijednosti kreatinina do vrijednosti > 200 µmol /l.
Terapiju treba prekinuti kada je vrijednost kreatinina 50% iznad gornje
granice normalnih vrijednosti. Preporučuje se određivane vrijednosti
kreatinina tokom prva 3 mjeseca nakon započinjanja terapije, a nakon
toga periodično.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Oralni antikoagulansi:
Fenofibrat potencira dejstvo oralnih antikoagulanasa i može povećati
rizik od krvarenja. Preporučuje se da se doze antikoagulansa smanje za
jednu trećinu na početku terapije, a nakon toga postepeno prilagođavanje
doze ukoliko je to potrebno u skladu sa vrijednostima internacionalnog
normalizovanog odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR).
Ciklosporin:
Postoje izvještaji o nekoliko težih slučajeva reverzibilnog oštećenja
bubrega tokom istovremene primjene fenofibrata i ciklosporina. Zbog toga
je neophodno pažljivo pratiti bubrežnu funkciju pacijenata na ovakvoj
terapiji i prekinuti terapiju fenofibratom, ukoliko se laboratorijski
parametri značajno promjene.
Inhibitori HMG-CoA reduktaze i drugi fibrati:
Rizik od ozbiljne mišićne toksičnosti je povećan u slučaju istovremene
terapije fenofibratom i inhibitorima HMG-CoA reduktaze ili drugim
fibratima. Zbog toga je neophodno ovakvu terapiju sprovoditi s oprezom i
pažljivo pratiti stanje pacijenata radi otkrivanja eventualnih znakova
mišićne toksičnosti (vidjeti odeljak 4.4).
Glitazoni
Nekoliko slučajeva reverzibilnog paradoksalnog sniženja vrijednosti HDL
holesterola je prijavljeno prilikom istovremene primjene fenofibrata i
glitazona. Zbog toga se preporučuje praćenje vrijednosti HDL holesterola
ukoliko se jedan od ovih ljekova dodaje drugom, a ako je vrijednost HDL
holesterola isuviše mala treba prekinuti terapiju sa jednim od ova dva
lijeka.
Enzimi citohroma P450:
In vitro studije na mikrozomima iz ljudske jetre ukazuju da fenofibrat i
fenofibrinska kisjelina nisu inhibitori izoformi citohroma (CYP) P450:
CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP1A2. Oni su slabi inhibitori CYP2C19 i
CYP2A6 i slabi do umjereni inhibitori CYP2C9 pri terapijskim
koncentracijama.
Pacijente koji istovremeno primjenjuju fenofibrat i ljekove sa uskim
terapijskim indeksom koji se metabolišu putem CYP2C19, CYP2A6 i naročito
putem CYP2C9 treba pažljivo pratiti, i ukoliko je potrebno preporučuje
se prilagođavanje doze ovih ljekova.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Kod životinja su primijećena reverzibilna dejstva na plodnost (vidjeti
odjeljak 5.3). Nema kliničkih podataka o uticaju na plodnost pri
upotrebi fenofibrata.
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o upotrebi fenofibrata kod žena u periodu
trudnoće.
Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala teratogena dejstva.
Embriotoksična dejstva su uočena pri dozama koje su toksične za majku
(vidjeti odeljak 5.3). Nije poznat potencijalni rizik prilikom upotrebe
kod ljudi. Stoga, lijek Fenolip tokom trudnoće treba koristiti tek nakon
pažljive procjene odnosa koristi i rizika.
Dojenje
Nije poznato da li se fenofibrat i/ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče.
Stoga, lijek Fenolip ne treba koristiti tokom perioda dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Fenolip nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće prijavljene neželjene reakcije u toku primjene fenofibrata su
digestivni, gastrointestinalni poremećaji. Sljedeća neželjena dejstva su
primijećena tokom kontrolisanih kliničkih ispitivanja sa placebom
(n=2344) i postmarketinškog praćenja^(a) sa učestalošću navedenom u
nastavku:
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-------------+--------------------+
| MedDRA klasa | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma | Nepoznata |
| sistema organa | | | | rijetko | učestalost^(a) |
| | ≥1/100, <1/10 | ≥1/1000, <1/100 | ≥1/10000, | <1/10000 | |
| | | | <1/1000 | uključujući | (ne može se |
| | | | | izolovane | procijeniti na |
| | | | | slučajeve | osnovu dostupnih |
| | | | | | podataka) |
+:==================:+:===================+:================+:===============:+:============+:===================+
| Poremećaji krvi i | | | Smanjene | | |
| limfnog sistema | | | vrijednosti | | |
| | | | hemoglobina; | | |
| | | | | | |
| | | | smanjen broj | | |
| | | | leukocita | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-------------+--------------------+
| Poremećaji | | | Preosjetljivost | | |
| imunskog sistema | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja | | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-------------+--------------------+
| Vaskularni | | Tromboembolizam | | | |
| poremećaji | | (plućna | | | |
| | | embolija, | | | |
| | | duboka venska | | | |
| | | tromboza)* | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-------------+--------------------+
| Respiratorni, | | | | | Intersticijalna |
| torakalni i | | | | | bolest pluća^(a) |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | Gastrointestinalni | Pankreatitis* | | | |
| poremećaji | znaci i simptomi | | | | |
| | (abdominalni bol, | | | | |
| | mučnina, | | | | |
| | povraćanje, | | | | |
| | dijareja, | | | | |
| | flatulencija) | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-------------+--------------------+
| Hepoatobilijarni | Povećane | Holelitijaza | Hepatitis | | Žutica, |
| poremećaji | vrijednosti | | | | |
| | transaminaza | (vidjeti | | | komplikacije |
| | | odjeljak 4.4) | | | holelitijaze^(a) |
| | (vidjeti odjeljak | | | | (npr. |
| | 4.4) | | | | holecistitis, |
| | | | | | holangitis, |
| | | | | | bilijarne kolike) |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | Preosjetljivost | Alopecija | | Teške reakcije na |
| potkožnog tkiva | | kože (npr. | | | koži^(a) |
| | | osip, svrab, | Fotosenzitivne | | |
| | | urtikarija) | reakcije | | (npr. multiformni |
| | | | | | eritem, |
| | | | | | Stevens-Johnson-ov |
| | | | | | sindrom, toksična |
| | | | | | epidermalna |
| | | | | | nekroliza) |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-------------+--------------------+
| Poremećaji | | Poremećaji na | | | Rabdomioliza^(a) |
| mišićno-koštanog | | nivou mišića | | | |
| sistema i vezivnog | | (npr. mialgija, | | | |
| tkiva | | miozitis, | | | |
| | | grčevi i | | | |
| | | slabost u | | | |
| | | mišićima) | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-------------+--------------------+
| Poremećaji | | Seksualna | | | |
| reproduktivnog | | disfunkcija | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | | | | | Zamor^(a) |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| primjene | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-------------+--------------------+
| Ispitivanja | Povećane | Povećane | Povećane | | |
| | vrijednosti | vrijednosti | vrijednosti | | |
| | homocisteina u | kreatinina u | uree u krvi | | |
| | krvi** | krvi | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-------------+--------------------+
* u FIELD studiji, randomizovanom placebo-kontrolisanom ispitivanju u
koje je bilo uključeno 9795 pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2,
zabilježeno je statistički značajno povećanje broja slučajeva
pankreatitisa kod pacijenata koji su primali fenofibrat u odnosu na one
pacijente koji su primali placebo (0,8% naspram 0,5%; p=0,031). U istoj
studiji prijavljeno je i statistički značajno povećanje incidence plućne
embolije (0,7% u placebo grupi u odnosu na 1,1% u grupi na terapiji
fenofibratom; p=0,022), dok povećanje incidence duboke venske tromboze
nije bilo statistički značajno (placebo: 1,0 % [48/4900 pacijenata] u
odnosu na fenofibrat: 1,4% [67/4895 pacijenata]; p = 0,074).
** U FIELD studiji, prosječno povećanje vrijednosti homocisteina u krvi
kod pacijenata koji su liječeni fenofibratom bilo je 6,5 µmol/l, i bilo
je reverzibilno po prestanku primjene fenofibrata. Povećan rizik od
venske tromboze može biti povezan sa povećanim vrijednostima
homocisteina. Klinički značaj ovog nalaza nije jasan.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Opisani su sporadični slučajevi predoziranja fenofibratom. U većini
slučajeva nije bilo simptoma predoziranja.
Nije poznat specifičan antidot. Ukoliko se posumnja na predoziranje
fenofibratom, pacijenta treba liječiti simptomatski i preduzeti
odgovarajuće suportivne mjere. Fenofibrat se ne može eliminisati
hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Sredstva koja smanjuju lipide u serumu
(hipolipemici); Ljekovi koji smanjuju nivo vrijednosti holesterola i
triglicerida; Fibrati
ATC kod: C10AB05
Fenofibrat je derivat fibrinske kisjeline čiji su efekti izmjene
lipidnog statusa prijavljeni kod ljudi posredovani aktivacijom
peroksizomalnog proliferativnog aktivirajućeg receptora tipa alfa
(PPARα).
Aktivacijom PPARα, fenofibrat povećava lipolizu i eliminaciju aterogenih
čestica bogatih trigliceridima iz plazme aktivacijom lipoproteinske
lipaze i smanjenjem produkcije apoproteina CIII. Aktivacija PPARα takođe
indukuje povećanje sinteze apoproteina AI i AII.
Navedeni efekti fenofibrata na lipoproteine vode ka smanjenu frakcija sa
veoma malom i malom gustinom lipoproteina (VLDL i LDL), koju čini
apoprotein B, i povećanju frakcija sa velikom gustinom lipoproteina
(HDL), koja se sastoji iz apoproteina AI i AII.
Dodatno, kroz modulaciju sinteze i katabolizma VLDL frakcije, fenofibrat
povećava LDL klirens i smanjuje LDL frakciju male gustine, čije
vrijednosti su povišene u aterogeno lipoproteinskom fenotipu, što je
čest poremećaj kod pacijenata sa rizikom od koronarne bolesti srca.
Kliničke studije sa fenofibratom su pokazale smanjenje ukupnog
holesterola za 20-25%, triglicerida za 40 do 55% i povećanje HDL
holesterola za 10 do 30%.
Kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, kod kojih se koncentracija
LDL-holesterola smanjuje za 20 do 35%, ukupno djelovanje na holesterol
dovodi i do smanjenja sljedećih količnika, koji su ujedno i markeri
rizika aterogeneze: odnos ukupnog holesterola prema HDL holesterolu, LDL
holesterola prema HDL holesterolu, kao i Apo B prema Apo AI.
Dokazano je da liječenje fibratima može da dovede do smanjenja događaja
koronarne bolesti srca, ali nije pokazano da dovodi do smanjenja ukupnog
mortaliteta u primarnoj ili sekundarnoj prevenciji kardiovaskularnih
bolesti.
Studija ACCORD ( engl The Action to Control Cardiovascular Risk in
Diabetes) je bila randomizovana, placebo kontrolisana studija koja je
uključivala 5518 pacijenata sa dijabetes melitus tip 2 liječenih
fenofibratom pored simvastatina. Kombinovana terapija fenofibratom i
simvastatinom nije pokazala značajne razlike u poređenju sa
monoterapijom simvastatinom po pitanju primarnih ishoda, koji uključuju
infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda i
kardiovaskularnu smrt (hazard ratio [HR] 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p=0,32;
smanjenje apsolutnog rizika: 0,74%). U prethodno određenoj podgrupi
pacijenata sa dislipidemijom u koju spada trećina pacijenata sa najnižim
vrijednostima HDL holesterola (≤34 mg/dl ili 0,88 mmol/l) i trećina
pacijenata sa najvišim vrijednostima triglicerida (≥204 mg/dl ili 2,3
mmol/l) na početku studije, pokazano je da kombinovana terapija
fenofibratom i simvastatinom dovodi do relativnog smanjenja od 31% u
poređenju sa monoterapijom simvastatinom po pitanju primarnih parametara
(hazard ratio [HR] 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p=0,03; smanjenje apsolutnog
rizika: 4,95%). Druga analiza prethodno određene podgrupe je pokazala
statistički značajnu interakciju liječenja prema polu (p=0,01) koja
ukazuje na moguću korist od primjene kombinovane terapije kod muškaraca
(p=0,037) ali i mogućnost povećanog rizika po pitanju primarnih ishoda
kod žena, kod kojih se primjenjuje kombinovana terapija u poređenju sa
monoterapijom simvastatinom (p=0,069). Ovo nije uočeno u prethodno
pomenutoj podgrupi pacijenata sa dislipidemijom, ali nije uočena ni
jasna korist kod žena sa dislipidemijom liječenih kombinacijom
fenofibrata i simvastatina, a mogući štetni efekat u ovoj podgrupi se ne
može isključiti.
Ekstravaskularni depoziti holesterola (tetivni i tuberozni ksantomi)
mogu se značajno smanjiti ili u potpunosti eliminisati tokom terapije
fenofibratom.
Kod pacijenata sa povišenim nivoom fibrinogena na terapiji fenofibratom
pokazano je značajno smanjenje ovog parametra, kao i kod onih sa
povišenim nivoima Lp(a). Ostali markeri zapaljenja, kao što je
C-reaktivni protein se smanjuju terapijom fenofibratom.
Urikozurični efekat fenofibrata dovodi do smanjenja nivoa mokraćne
kisjeline za oko 25%, što je dodatna prednost kod dislipidemičnih
pacijenata sa hiperurikemijom.
Pokazano je da fenofibrat ima antiagregacijski efekat na trombocite u
ispitivanjima na životinjama i kliničkim studijama koje su pokazale
smanjenje agregacije trombocita indukovanih ADP-om, arahidonskom
kisjelinom i epinefrinom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija:
Maksimalne koncentracije u plazmi (C_(max)) postižu se u roku od 4 do 5
sati nakon oralne primjene. Koncentracije lijeka u plazmi su
nepromijenjene tokom kontinuirane terapije kod svih pacijenata.
Resorpcija fenofibrata se povećava ukoliko se lijek uzima sa hranom.
Distribucija:
Fenofibrinska kisjelina se u velikoj mjeri vezuje za albumine plazme
(više od 99%).
Metabolizam i eliminacija:
Nakon oralne primjene, fenofibrat se brzo hidrolizuje esterazama do
aktivnog metabolita – fenofibrinske kisjeline. Nepromijenjeni fenofibrat
se ne može detektovati u plazmi. Fenofibrat nije supstrat enzima CYP
3A4. U metabolizam fenofibrata nijesu uključeni mikrozomi jetre.
Lijek se uglavnom izlučuje urinom. Potpuna eliminacija postiže se tokom
6 dana. Fenofibrat se uglavnom izlučuje u obliku fenofibrinske kisjeline
i njenih glukoronidnih konjugata. Kod starijih pacijenata nema promjene
ukupnog plazma klirensa fenofibrinske kisjeline.
Kinetičke studije kojima je praćeno unošenje pojedinačne doze i
kontinuirana terapija su pokazale da se lijek ne akumulira.
Fenofibrinska kisjelina se ne eliminiše hemodijalizom.
Poluvrijeme eliminacije fenofibrinske kisjeline iz plazme je oko 20
sati.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U tromjesečnoj pretkliničkoj studiji oralne primjene fenofibrinske
kisjeline (aktivnog metabolita fenofibrata) kod pacova, primjećeni su
toksičnost za skeletne mišiće (naročito one bogate tip I sporo
oksidativnim miofibrilima), degeneracija srčanog tkiva, anemija i
smanjenje tjelesne mase. Nije primjećena toksičnost po skeletne mišiće
pri dozama do 30 mg/kg (približno 17 puta veća u odnosu na maksimalnu
preporučenu dozu kod ljudi (engl. maximum recommended dose, MRHD)).
Nijesu primjećeni znaci kardiomiotoksičnosti pri izloženosti trostruko
većoj u odnosu na MRHD. Reverzibilni ulkusi i erozije u
gastrointestinalnom traktu primijećeni su kod pasa kod kojih je terapija
trajala 3 mjeseca. Nijesu primjećene gastrointestinalne lezije pri
izloženosti približno 5 puta većoj u odnosu na MHRD.
Studije mutagenosti fenofibrata bile su negativne.
Kod pacova i miševa su ustanovljeni tumori jetre pri velikim dozama, što
je pripisano proliferaciji peroksizoma. Ove promjene su specifične za
male glodare i nijesu primijećene kod drugih životinjskih vrsta. Ovo
nije značajno za terapijsku primjenu kod ljudi.
Studije na miševima, pacovima i kunićima nijesu pokazale teratogeni
efekat. Embriotoksični efekti su uočeni pri dozama koje su u opsegu
toksičnosti za majku. Produženje gestacionog perioda i teškoće prilikom
porođaja su primijećene pri velikim dozama.
Reverzibilna hipospermija i testikularna vakuolacija, kao i nesazreli
ovarijumi primijećeni su u studiji toksičnosti ponovljenih doza
fenofibrinske kisjeline kod mladih pasa. Međutim, nijesu primijećeni
efekti na plodnost u pretkliničkim studijama reproduktivne toksičnosti
sprovedenim sa fenofibratom.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Pomoćne supstance: hidroksipropilceluloza; natrijum skrob glikolat (tip
A); lauroil makrogolgliceridi; makrogol 20000.
Tvrda želatinska kapsula No.0:
Tijelo: želatin, gvožđe (III) oksid, crveni (E172), gvožđe (III) oksid,
žuti (E172), titan dioksid (E171).
Kapa: želatin, gvožđe (III) oksid, crni (E172), gvožđe (III) oksid, žuti
(E172); titan dioksid (E171), indigotin I (E132).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/Alu blister koji sadrži 10 kapsula,
tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze 3 blistera i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici, Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/3562 - 8430
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 21.12.2012. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 04.10.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Fenolip, 160 mg, kapsula, tvrda
INN: fenofibrat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula, tvrda sadrži 160 mg fenofibrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Tvrde želatinske kapsule veličine 0, sa kapicom zelene boje i tijelom
narandžaste boje. Kapsule su punjene voštanom masom bijelo-bež boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Fenolip je indikovan kao dodatak dijeti i drugim nemedikamentoznim
mjerama (npr. vježbanju, smanjenju tjelesne mase) u sljedećim
slučajevima:
- terapija teške hipertrigliceridemije sa ili bez smanjene vrijednosti
HDL holesterola;
- mješovita hiperlipidemija, kada je terapija statinima kontraindikovana
ili se ne podnosi;
- mješovita hiperlipidemija kod pacijenata sa visokim rizikom od pojave
kardiovaskularnih bolesti, kao dodatak terapiji statinima, kada
vrijednosti triglicerida i HDL holesterola nijesu adekvatno
kontrolisane.
4.2. Doziranje i način primjene
Dijetetski režim započet prije početka terapije treba nastaviti. Odgovor
na terapiju treba pratiti određivanjem vrijednosti lipida u serumu.
Ukoliko se odgovarajući odgovor ne postigne nakon nekoliko mjeseci,
treba razmotriti uvođenje dodatne ili druge vrste terapije.
Doziranje
Odrasli:
Preporučena doza je jedna kapsula, tvrda sa 160 mg fenofibrata jednom
dnevno.
Stariji pacijenti (≥ 65 godina starosti)
Nije potrebno prilagođavanje doze. Preporučuje se uobičajena doza, osim
kod smanjene funkcije bubrega sa procijenjenom brzinom glomerularne
filtracije < 60 ml/min/1,73 m² (vidjeti odjeljak Pacijenti sa oštećenjem
funkcije bubrega).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:
Fenofibrat se ne smije primjenjivati u slučaju teškog oštećenja bubrega,
definisanog procijenjenom brzinom glomerularne filtracije < 30 ml/min na
1,73 m².
U slučaju procijenjene brzine glomerularne filtracije između 30 i 59
ml/min na 1,73 m², doza fenofibrata ne smije da bude veća od 100 mg
jednom dnevno u standardnom obliku, odnosno 67 mg jednom dnevno u
mikronizovanom obliku.
Ako se tokom praćenja, procijenjena brzina glomerularne filtracije
neprestano smanjuje do < 30 ml/min na 1,73 m², primjenu fenofibrata
treba obustaviti.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:
Zbog nedovoljno podataka, upotreba fenofibrata se ne preporučuje kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija:
Bezbjednost i efikasnost fenofibrata kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka. Zbog toga, upotreba
fenofibrata se ne preporučuje kod pedijatrijske populacije mlađe od 18
godina.
Način primjene
Kapsulu treba progutati cijelu, tokom jela.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1,
- insuficijencija jetre (uključujući bilijarnu cirozu i neobjašnjivi
uporni poremećaj funkcije jetre),
- poznata oboljenja žučne kese,
- teška insuficijencija bubrega (procijenjena brzina glomerularne
filtracije < 30 ml/min/1,73 m²),
- hronični ili akutni pankreatitis, osim akutnog pankreatitisa usljed
teške hipertrigliceridemije,
- poznata fotoalergija ili fototoksična reakcija tokom primjene fibrata
ili ketoprofena.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sekundarni uzroci hiperlipidemije:
Sekundarni uzroci hiperholesterolemije, kao što su nekontrolisani
dijabetes melitus tip 2, hipotireoidizam, nefrotski sindrom,
disproteinemija, opstruktivna bolest jetre ili alkoholizam, treba da
budu adekvatno liječeni prije razmatranja primjene fenofibrata.
Sekundarni uzroci hiperholesterolemije povezani sa primjenom ljekova
primjećeni su sa diureticima, beta-blokatorima, estrogenima,
progestagenima, kombinovanim oralnim kontraceptivima, imunosupresivima i
inhibitorima proteaze. U ovim slučajevima treba utvrditi da li je
hiperlipidemija primarnog ili sekundarnog tipa (moguće povećanje
vrijednosti lipida u krvi uzrokovano ovim ljekovima).
Funkcija jetre:
Kao i kod drugih hipolipemika, kod nekih pacijenata je prijavljeno
povećanje vrijednosti transaminaza. U većini slučajeva ovo povećanje je
prolazno, malo i asimptomatsko. Preporučuje se praćenje vrijednosti
transaminaza svaka 3 mjeseca tokom prvih 12 mjeseci terapije, zatim
periodično. Potreban je oprez kod pacijenata kod kojih se javilo
povećanje vrijednosti transaminaza i terapiju treba prekinuti ukoliko se
vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST tj. SGOT) i alanin
aminotransferaze (ALT tj. SGPT) povećaju više od 3 puta od gornje
granice normalnih vrijednosti. Ukoliko se jave simptomi hepatitisa (npr.
žutica, pruritus) i dijagnoza potvrdi laboratorijskim ispitivanjem,
terapiju fenofibratom treba prekinuti.
Pankreas:
Pankreatitis je prijavljen kod pacijenata koji su uzimali fenofibrat
(vidjeti odeljke 4.3 i 4.8). Ova pojava može predstavljati nedostatak
efikasnosti kod pacijenata sa teškom hipertrigliceridemijom, direktan
uticaj lijeka ili sekundarnu pojavu posredovanu nastajanjem kamena ili
pijeska u bilijarnom traktu, koja dovodi do opstrukcije zajedničkog
bilijarnog kanala.
Mišići:
Mišićna toksičnost, uključujući i rijetke slučajeve rabdomiolize, sa ili
bez bubrežne insuficijencije, prijavljeni su prilikom primjene fibrata
kao i drugih hipolipemika. Incidenca mišićnih poremećaja raste kod
pacijenata sa hipoalbuminemijom i prethodnom bubrežnom insuficijencijom.
Pacijenti sa predisponirajućim faktorima za miopatiju i/ili
rabdomiolizu, uključujući i osobe starije od 70 godina, osobe sa ličnom
ili porodičnom istorijom nasljednih bolesti mišića, bubrežnim
oštećenjem, hipotireoidizmom i visokim unosom alkohola, mogu imati
povećan rizik za razvoj rabdomiolize. Kod ovih pacijenata potrebno je
pažljivo odmjeriti koristi i rizike od terapije fenofibratom.
Mišićnu toksičnost treba očekivati kod pacijenata sa difuznom mialgijom,
miozitisom, grčevima u mišićima i slabošću mišića i/ili značajnim
povećanjem koncentracije kreatin fosfokinaze (5 puta veće koncentracije
od gornje granice normalnih vrijednosti). U ovakvim slučajevima treba
prekinuti terapiju fenofibratom.
Rizik od mišićne toksičnosti se može povećati ukoliko se lijek
primjenjuje zajedno sa drugim fibratom ili inhibitorom HMG-CoA
reduktaze, a posebno u slučajevima kada već postoji oboljenje mišića.
Shodno tome, istovremena terapija fenofibratom i inhibitorom HMG-CoA
reduktaze ili drugim fibratom namijenjena je pacijentima sa teškom
kombinovanom dislipidemijom i visokim kardiovaskularnim rizikom, a koji
nemaju istoriju mišićnih bolesti. Kod ovih pacijenata neophodno je
pažljivo pratiti moguću mišićnu toksičnost.
Funkcija bubrega:
Fenofibrat je kontraindikovan kod teškog oštećenja funkcije bubrega
(vidjeti odjeljak 4.3).
Fenofibrat treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagom do
umjerenom insuficijencijom bubrega. Dozu je potrebno prilagoditi kod
pacijenata sa procijenjenom brzinom glomerularne filtracije između 30 do
59 ml/min/1,73 m² (vidjeti odjeljak 4.2.).
Reverzibilna povećanja vrijednosti kreatinina u serumu prijavljena su
kod pacijenata koji su uzimali fenofibrat kao monoterapiju ili u
kombinaciji sa statinima. Generalno, povećanja vrijednosti kreatinina u
serumu bila su stabilna tokom vremena i nije bilo dokaza o daljem
povećanju njegove vrijednosti kod dugotrajne terapije, a vrijednosti su
se vraćale na početne nakon prestanka primjene fenofibrata.
Tokom kliničkih ispitivanja, 10% pacijenata je imalo povećanje
vrijednosti kreatinina za više od 30 µmol/l u odnosu na početnu
vrijednost, kada je fenofibrat primijenjen istovremeno sa simvastatinom,
naspram 4,4% pacijenata na monoterapiji statinom. 0,3 % pacijenata koji
su istovremeno primali navedene ljekove imalo je klinički značajno
povećanje vrijednosti kreatinina do vrijednosti > 200 µmol /l.
Terapiju treba prekinuti kada je vrijednost kreatinina 50% iznad gornje
granice normalnih vrijednosti. Preporučuje se određivane vrijednosti
kreatinina tokom prva 3 mjeseca nakon započinjanja terapije, a nakon
toga periodično.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Oralni antikoagulansi:
Fenofibrat potencira dejstvo oralnih antikoagulanasa i može povećati
rizik od krvarenja. Preporučuje se da se doze antikoagulansa smanje za
jednu trećinu na početku terapije, a nakon toga postepeno prilagođavanje
doze ukoliko je to potrebno u skladu sa vrijednostima internacionalnog
normalizovanog odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR).
Ciklosporin:
Postoje izvještaji o nekoliko težih slučajeva reverzibilnog oštećenja
bubrega tokom istovremene primjene fenofibrata i ciklosporina. Zbog toga
je neophodno pažljivo pratiti bubrežnu funkciju pacijenata na ovakvoj
terapiji i prekinuti terapiju fenofibratom, ukoliko se laboratorijski
parametri značajno promjene.
Inhibitori HMG-CoA reduktaze i drugi fibrati:
Rizik od ozbiljne mišićne toksičnosti je povećan u slučaju istovremene
terapije fenofibratom i inhibitorima HMG-CoA reduktaze ili drugim
fibratima. Zbog toga je neophodno ovakvu terapiju sprovoditi s oprezom i
pažljivo pratiti stanje pacijenata radi otkrivanja eventualnih znakova
mišićne toksičnosti (vidjeti odeljak 4.4).
Glitazoni
Nekoliko slučajeva reverzibilnog paradoksalnog sniženja vrijednosti HDL
holesterola je prijavljeno prilikom istovremene primjene fenofibrata i
glitazona. Zbog toga se preporučuje praćenje vrijednosti HDL holesterola
ukoliko se jedan od ovih ljekova dodaje drugom, a ako je vrijednost HDL
holesterola isuviše mala treba prekinuti terapiju sa jednim od ova dva
lijeka.
Enzimi citohroma P450:
In vitro studije na mikrozomima iz ljudske jetre ukazuju da fenofibrat i
fenofibrinska kisjelina nisu inhibitori izoformi citohroma (CYP) P450:
CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP1A2. Oni su slabi inhibitori CYP2C19 i
CYP2A6 i slabi do umjereni inhibitori CYP2C9 pri terapijskim
koncentracijama.
Pacijente koji istovremeno primjenjuju fenofibrat i ljekove sa uskim
terapijskim indeksom koji se metabolišu putem CYP2C19, CYP2A6 i naročito
putem CYP2C9 treba pažljivo pratiti, i ukoliko je potrebno preporučuje
se prilagođavanje doze ovih ljekova.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Kod životinja su primijećena reverzibilna dejstva na plodnost (vidjeti
odjeljak 5.3). Nema kliničkih podataka o uticaju na plodnost pri
upotrebi fenofibrata.
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o upotrebi fenofibrata kod žena u periodu
trudnoće.
Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala teratogena dejstva.
Embriotoksična dejstva su uočena pri dozama koje su toksične za majku
(vidjeti odeljak 5.3). Nije poznat potencijalni rizik prilikom upotrebe
kod ljudi. Stoga, lijek Fenolip tokom trudnoće treba koristiti tek nakon
pažljive procjene odnosa koristi i rizika.
Dojenje
Nije poznato da li se fenofibrat i/ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče.
Stoga, lijek Fenolip ne treba koristiti tokom perioda dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Fenolip nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće prijavljene neželjene reakcije u toku primjene fenofibrata su
digestivni, gastrointestinalni poremećaji. Sljedeća neželjena dejstva su
primijećena tokom kontrolisanih kliničkih ispitivanja sa placebom
(n=2344) i postmarketinškog praćenja^(a) sa učestalošću navedenom u
nastavku:
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-------------+--------------------+
| MedDRA klasa | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma | Nepoznata |
| sistema organa | | | | rijetko | učestalost^(a) |
| | ≥1/100, <1/10 | ≥1/1000, <1/100 | ≥1/10000, | <1/10000 | |
| | | | <1/1000 | uključujući | (ne može se |
| | | | | izolovane | procijeniti na |
| | | | | slučajeve | osnovu dostupnih |
| | | | | | podataka) |
+:==================:+:===================+:================+:===============:+:============+:===================+
| Poremećaji krvi i | | | Smanjene | | |
| limfnog sistema | | | vrijednosti | | |
| | | | hemoglobina; | | |
| | | | | | |
| | | | smanjen broj | | |
| | | | leukocita | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-------------+--------------------+
| Poremećaji | | | Preosjetljivost | | |
| imunskog sistema | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja | | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-------------+--------------------+
| Vaskularni | | Tromboembolizam | | | |
| poremećaji | | (plućna | | | |
| | | embolija, | | | |
| | | duboka venska | | | |
| | | tromboza)* | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-------------+--------------------+
| Respiratorni, | | | | | Intersticijalna |
| torakalni i | | | | | bolest pluća^(a) |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | Gastrointestinalni | Pankreatitis* | | | |
| poremećaji | znaci i simptomi | | | | |
| | (abdominalni bol, | | | | |
| | mučnina, | | | | |
| | povraćanje, | | | | |
| | dijareja, | | | | |
| | flatulencija) | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-------------+--------------------+
| Hepoatobilijarni | Povećane | Holelitijaza | Hepatitis | | Žutica, |
| poremećaji | vrijednosti | | | | |
| | transaminaza | (vidjeti | | | komplikacije |
| | | odjeljak 4.4) | | | holelitijaze^(a) |
| | (vidjeti odjeljak | | | | (npr. |
| | 4.4) | | | | holecistitis, |
| | | | | | holangitis, |
| | | | | | bilijarne kolike) |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | Preosjetljivost | Alopecija | | Teške reakcije na |
| potkožnog tkiva | | kože (npr. | | | koži^(a) |
| | | osip, svrab, | Fotosenzitivne | | |
| | | urtikarija) | reakcije | | (npr. multiformni |
| | | | | | eritem, |
| | | | | | Stevens-Johnson-ov |
| | | | | | sindrom, toksična |
| | | | | | epidermalna |
| | | | | | nekroliza) |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-------------+--------------------+
| Poremećaji | | Poremećaji na | | | Rabdomioliza^(a) |
| mišićno-koštanog | | nivou mišića | | | |
| sistema i vezivnog | | (npr. mialgija, | | | |
| tkiva | | miozitis, | | | |
| | | grčevi i | | | |
| | | slabost u | | | |
| | | mišićima) | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-------------+--------------------+
| Poremećaji | | Seksualna | | | |
| reproduktivnog | | disfunkcija | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | | | | | Zamor^(a) |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| primjene | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-------------+--------------------+
| Ispitivanja | Povećane | Povećane | Povećane | | |
| | vrijednosti | vrijednosti | vrijednosti | | |
| | homocisteina u | kreatinina u | uree u krvi | | |
| | krvi** | krvi | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-------------+--------------------+
* u FIELD studiji, randomizovanom placebo-kontrolisanom ispitivanju u
koje je bilo uključeno 9795 pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2,
zabilježeno je statistički značajno povećanje broja slučajeva
pankreatitisa kod pacijenata koji su primali fenofibrat u odnosu na one
pacijente koji su primali placebo (0,8% naspram 0,5%; p=0,031). U istoj
studiji prijavljeno je i statistički značajno povećanje incidence plućne
embolije (0,7% u placebo grupi u odnosu na 1,1% u grupi na terapiji
fenofibratom; p=0,022), dok povećanje incidence duboke venske tromboze
nije bilo statistički značajno (placebo: 1,0 % [48/4900 pacijenata] u
odnosu na fenofibrat: 1,4% [67/4895 pacijenata]; p = 0,074).
** U FIELD studiji, prosječno povećanje vrijednosti homocisteina u krvi
kod pacijenata koji su liječeni fenofibratom bilo je 6,5 µmol/l, i bilo
je reverzibilno po prestanku primjene fenofibrata. Povećan rizik od
venske tromboze može biti povezan sa povećanim vrijednostima
homocisteina. Klinički značaj ovog nalaza nije jasan.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Opisani su sporadični slučajevi predoziranja fenofibratom. U većini
slučajeva nije bilo simptoma predoziranja.
Nije poznat specifičan antidot. Ukoliko se posumnja na predoziranje
fenofibratom, pacijenta treba liječiti simptomatski i preduzeti
odgovarajuće suportivne mjere. Fenofibrat se ne može eliminisati
hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Sredstva koja smanjuju lipide u serumu
(hipolipemici); Ljekovi koji smanjuju nivo vrijednosti holesterola i
triglicerida; Fibrati
ATC kod: C10AB05
Fenofibrat je derivat fibrinske kisjeline čiji su efekti izmjene
lipidnog statusa prijavljeni kod ljudi posredovani aktivacijom
peroksizomalnog proliferativnog aktivirajućeg receptora tipa alfa
(PPARα).
Aktivacijom PPARα, fenofibrat povećava lipolizu i eliminaciju aterogenih
čestica bogatih trigliceridima iz plazme aktivacijom lipoproteinske
lipaze i smanjenjem produkcije apoproteina CIII. Aktivacija PPARα takođe
indukuje povećanje sinteze apoproteina AI i AII.
Navedeni efekti fenofibrata na lipoproteine vode ka smanjenu frakcija sa
veoma malom i malom gustinom lipoproteina (VLDL i LDL), koju čini
apoprotein B, i povećanju frakcija sa velikom gustinom lipoproteina
(HDL), koja se sastoji iz apoproteina AI i AII.
Dodatno, kroz modulaciju sinteze i katabolizma VLDL frakcije, fenofibrat
povećava LDL klirens i smanjuje LDL frakciju male gustine, čije
vrijednosti su povišene u aterogeno lipoproteinskom fenotipu, što je
čest poremećaj kod pacijenata sa rizikom od koronarne bolesti srca.
Kliničke studije sa fenofibratom su pokazale smanjenje ukupnog
holesterola za 20-25%, triglicerida za 40 do 55% i povećanje HDL
holesterola za 10 do 30%.
Kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, kod kojih se koncentracija
LDL-holesterola smanjuje za 20 do 35%, ukupno djelovanje na holesterol
dovodi i do smanjenja sljedećih količnika, koji su ujedno i markeri
rizika aterogeneze: odnos ukupnog holesterola prema HDL holesterolu, LDL
holesterola prema HDL holesterolu, kao i Apo B prema Apo AI.
Dokazano je da liječenje fibratima može da dovede do smanjenja događaja
koronarne bolesti srca, ali nije pokazano da dovodi do smanjenja ukupnog
mortaliteta u primarnoj ili sekundarnoj prevenciji kardiovaskularnih
bolesti.
Studija ACCORD ( engl The Action to Control Cardiovascular Risk in
Diabetes) je bila randomizovana, placebo kontrolisana studija koja je
uključivala 5518 pacijenata sa dijabetes melitus tip 2 liječenih
fenofibratom pored simvastatina. Kombinovana terapija fenofibratom i
simvastatinom nije pokazala značajne razlike u poređenju sa
monoterapijom simvastatinom po pitanju primarnih ishoda, koji uključuju
infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda i
kardiovaskularnu smrt (hazard ratio [HR] 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p=0,32;
smanjenje apsolutnog rizika: 0,74%). U prethodno određenoj podgrupi
pacijenata sa dislipidemijom u koju spada trećina pacijenata sa najnižim
vrijednostima HDL holesterola (≤34 mg/dl ili 0,88 mmol/l) i trećina
pacijenata sa najvišim vrijednostima triglicerida (≥204 mg/dl ili 2,3
mmol/l) na početku studije, pokazano je da kombinovana terapija
fenofibratom i simvastatinom dovodi do relativnog smanjenja od 31% u
poređenju sa monoterapijom simvastatinom po pitanju primarnih parametara
(hazard ratio [HR] 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p=0,03; smanjenje apsolutnog
rizika: 4,95%). Druga analiza prethodno određene podgrupe je pokazala
statistički značajnu interakciju liječenja prema polu (p=0,01) koja
ukazuje na moguću korist od primjene kombinovane terapije kod muškaraca
(p=0,037) ali i mogućnost povećanog rizika po pitanju primarnih ishoda
kod žena, kod kojih se primjenjuje kombinovana terapija u poređenju sa
monoterapijom simvastatinom (p=0,069). Ovo nije uočeno u prethodno
pomenutoj podgrupi pacijenata sa dislipidemijom, ali nije uočena ni
jasna korist kod žena sa dislipidemijom liječenih kombinacijom
fenofibrata i simvastatina, a mogući štetni efekat u ovoj podgrupi se ne
može isključiti.
Ekstravaskularni depoziti holesterola (tetivni i tuberozni ksantomi)
mogu se značajno smanjiti ili u potpunosti eliminisati tokom terapije
fenofibratom.
Kod pacijenata sa povišenim nivoom fibrinogena na terapiji fenofibratom
pokazano je značajno smanjenje ovog parametra, kao i kod onih sa
povišenim nivoima Lp(a). Ostali markeri zapaljenja, kao što je
C-reaktivni protein se smanjuju terapijom fenofibratom.
Urikozurični efekat fenofibrata dovodi do smanjenja nivoa mokraćne
kisjeline za oko 25%, što je dodatna prednost kod dislipidemičnih
pacijenata sa hiperurikemijom.
Pokazano je da fenofibrat ima antiagregacijski efekat na trombocite u
ispitivanjima na životinjama i kliničkim studijama koje su pokazale
smanjenje agregacije trombocita indukovanih ADP-om, arahidonskom
kisjelinom i epinefrinom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija:
Maksimalne koncentracije u plazmi (C_(max)) postižu se u roku od 4 do 5
sati nakon oralne primjene. Koncentracije lijeka u plazmi su
nepromijenjene tokom kontinuirane terapije kod svih pacijenata.
Resorpcija fenofibrata se povećava ukoliko se lijek uzima sa hranom.
Distribucija:
Fenofibrinska kisjelina se u velikoj mjeri vezuje za albumine plazme
(više od 99%).
Metabolizam i eliminacija:
Nakon oralne primjene, fenofibrat se brzo hidrolizuje esterazama do
aktivnog metabolita – fenofibrinske kisjeline. Nepromijenjeni fenofibrat
se ne može detektovati u plazmi. Fenofibrat nije supstrat enzima CYP
3A4. U metabolizam fenofibrata nijesu uključeni mikrozomi jetre.
Lijek se uglavnom izlučuje urinom. Potpuna eliminacija postiže se tokom
6 dana. Fenofibrat se uglavnom izlučuje u obliku fenofibrinske kisjeline
i njenih glukoronidnih konjugata. Kod starijih pacijenata nema promjene
ukupnog plazma klirensa fenofibrinske kisjeline.
Kinetičke studije kojima je praćeno unošenje pojedinačne doze i
kontinuirana terapija su pokazale da se lijek ne akumulira.
Fenofibrinska kisjelina se ne eliminiše hemodijalizom.
Poluvrijeme eliminacije fenofibrinske kisjeline iz plazme je oko 20
sati.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U tromjesečnoj pretkliničkoj studiji oralne primjene fenofibrinske
kisjeline (aktivnog metabolita fenofibrata) kod pacova, primjećeni su
toksičnost za skeletne mišiće (naročito one bogate tip I sporo
oksidativnim miofibrilima), degeneracija srčanog tkiva, anemija i
smanjenje tjelesne mase. Nije primjećena toksičnost po skeletne mišiće
pri dozama do 30 mg/kg (približno 17 puta veća u odnosu na maksimalnu
preporučenu dozu kod ljudi (engl. maximum recommended dose, MRHD)).
Nijesu primjećeni znaci kardiomiotoksičnosti pri izloženosti trostruko
većoj u odnosu na MRHD. Reverzibilni ulkusi i erozije u
gastrointestinalnom traktu primijećeni su kod pasa kod kojih je terapija
trajala 3 mjeseca. Nijesu primjećene gastrointestinalne lezije pri
izloženosti približno 5 puta većoj u odnosu na MHRD.
Studije mutagenosti fenofibrata bile su negativne.
Kod pacova i miševa su ustanovljeni tumori jetre pri velikim dozama, što
je pripisano proliferaciji peroksizoma. Ove promjene su specifične za
male glodare i nijesu primijećene kod drugih životinjskih vrsta. Ovo
nije značajno za terapijsku primjenu kod ljudi.
Studije na miševima, pacovima i kunićima nijesu pokazale teratogeni
efekat. Embriotoksični efekti su uočeni pri dozama koje su u opsegu
toksičnosti za majku. Produženje gestacionog perioda i teškoće prilikom
porođaja su primijećene pri velikim dozama.
Reverzibilna hipospermija i testikularna vakuolacija, kao i nesazreli
ovarijumi primijećeni su u studiji toksičnosti ponovljenih doza
fenofibrinske kisjeline kod mladih pasa. Međutim, nijesu primijećeni
efekti na plodnost u pretkliničkim studijama reproduktivne toksičnosti
sprovedenim sa fenofibratom.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Pomoćne supstance: hidroksipropilceluloza; natrijum skrob glikolat (tip
A); lauroil makrogolgliceridi; makrogol 20000.
Tvrda želatinska kapsula No.0:
Tijelo: želatin, gvožđe (III) oksid, crveni (E172), gvožđe (III) oksid,
žuti (E172), titan dioksid (E171).
Kapa: želatin, gvožđe (III) oksid, crni (E172), gvožđe (III) oksid, žuti
(E172); titan dioksid (E171), indigotin I (E132).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/Alu blister koji sadrži 10 kapsula,
tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze 3 blistera i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici, Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/3562 - 8430
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 21.12.2012. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 04.10.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2023. godine