Fenix uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
FENIX NEO, 20 mg, gastrorezistentna tableta
INN: pantoprazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna gastrorezistentna tableta sadrži 20 mg pantoprazola (u obliku
pantoprazol natrijum seskvihidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Gastrorezistentna tableta.
Žute, ovalne, bikonveksne, gastrorezistentnim filmom obložene tablete,
ravne sa obje strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek FENIX NEO je indikovan za kratkotrajno liječenje simptoma refluksa
(npr. žgaravica, regurgitacija kisjeline) kod odraslih.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je 20 mg pantoprazola (jedna tableta) na dan.
Možda će biti potrebno da se tablete primjenjuju tokom 2-3 uzastopna
dana da bi se postiglo poboljšanje simptoma. Liječenje treba da se
prekine nakon potpunog povlačenja simptoma. Liječenje ne bi trebalo da
traje duže od 4 nedjelje, bez savjetovanja sa ljekarom.
Ukoliko se poboljšanje simptoma ne postigne unutar 2 nedjelje
kontinuiranog liječenja, pacijent treba da se posavjetuje sa ljekarom.
Posebne populacije
Kod starijih pacijenata ili kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega
ili jetre, nije potrebno prilagođavanje doze.
Pedijatrijska populacija
Zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti, primjena lijeka
FENIX NEO se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18
godina.
Način primjene
Ljek FENIX NEO gastrorezistentne tablete ne smiju da se žvaću ili drobe
i treba da se progutaju cijele s tečnošću, prije obroka.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Ne preporučuje se istovremena primjena pantoprazola s inhibitorima HIV
proteaze čija resorpcija zavisi od kisjelog intragastričnog pH, kao što
su atazanavir i nelfinavir, zbog značajnog smanjenja njihove
bioraspoloživosti (pogledati dio 4.5.).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pacijente treba uputiti da se posavjetuju sa ljekarom:
- Ako imaju nenamjerni gubitak tjelesne težine, anemiju,
gastrointestinalno krvarenje, disfagiju, uporno povraćanje ili
povraćanje s primjesama krvi, jer to može da prikrije simptome i da
odloži dijagnozu ozbiljnog stanja. U ovim slučajevima trebalo bi da se
isključi malignitet;
- Ako su prethodno imali čir na želucu ili hiruršku intervenciju na
gastrointestinalnom traktu;
- Ako su na kontinuiranoj simptomatskoj terapiji zbog lošeg varenja ili
žgaravice, tokom 4 ili više nedjelja;
- Ako imaju žuticu, oštećenje jetre, ili oboljenje jetre;
- Ako boluju od bilo koje teške bolesti koja utiče na opšte stanje
organizma;
- Ako su stariji od 55 godina, s novim ili nedavno promijenjenim
simptomima.
Pacijenti s dugotrajnim, rekurentnim simptomima lošeg varenja ili
žgaravice, trebali bi da se jave svom ljekaru u redovnim intervalima.
Posebno, pacijenti stariji od 55 godina, koji svakodnevno primjenjuju
bilo koji od ljekova koji se izdaju bez ljekarskog recepta za loše
varenja ili žgaravicu, trebali bi da o tome obavijeste svog farmaceuta
ili ljekara.
Pacijenti ne bi trebali istovremeno da primjenjuju neki drugi inhibitor
protonske pumpe ili antagoniste H2 receptora.
Pacijenti bi trebali da zatraže savjet od svog ljekara prije primjene
ovog lijeka, ukoliko imaju zakazan endoskopski pregled ili urea
izdisajni test.
Pacijente bi trebalo posavjetovati da tablete nijesu namijenjene za
postizanje trenutnog olakšanja simptoma. Pacijenti mogu početi da
osjećaju simptomatsko olakšanje nakon otprilike jednog dana liječenja
pantoprazolom, ali će možda trebati 7 dana primjene tableta da se
postigne potpuna kontrola žgaravice. Pacijenti ne bi trebali da
primjenjuju pantoprazol u preventivne svrhe.
Gastrointestinalne infekcije uzrokovane bakterijama
Smanjena kisjelost u želucu, koja nastaje iz bilo kojeg razloga –
uključujući i primjenu inhibitora protonske pumpe – povećava broj
bakterija normalno prisutnih u gastrointestinalnom traktu. Terapija
ljekovima koji smanjuju kisjelinu, dovodi do blagog povećanja rizika od
gastrointestinalnih infekcija s bakterijama, kao što su Salmonella,
Campylobacter ili Clostridium difficile.
Subakutni kožni lupus eritematozus (SCLE, od engl. Subacute Cutaneous
Lupus Erythematosus)
Inhibitori protonske pumpe su povezani s veoma rijetkim slučajevima
SCLE-a. Ako se pojave lezije, posebno na područjima kože izloženim suncu
i ako su one praćene artralgijom, pacijent treba odmah da potraži
medicinsku pomoć, a ljekar treba da razmotri prekid liječenja lijekom
FENIX NEO. Ako se nakon prethodnog liječenja inhibitorom protonske pumpe
javio SCLE, to može da poveća rizik od SCLE-a uz neki drugi inhibitor
protonske pumpe.
Interferencija s laboratorijskim testovima
Povišen nivo hromogranina A (CgA) može da interferira s pretragama na
neuroendokrine tumore. Kako bi se izbjegla ova interferencija, liječenje
lijekom FENIX NEO potrebno je da se prekine najmanje 5 dana prije
mjerenja CgA (pogledati dio 5.1.). Ako se nakon početnog mjerenja nivoi
CgA i gastrina nijesu vratili unutar granica referentnog raspona,
mjerenje treba da se ponovi 14 dana nakon prekida liječenja inhibitorom
protonske pumpe.
Sljedeći dodatni rizici smatraju se relevantnim pri dugotrajnoj
primjeni:
Ovaj lijek namijenjen je samo za kratkotrajnu primjenu (do 4 nedjelje)
(pogledati dio 4.2,). Pacijente treba upozoriti na dodatne rizike kod
dugotrajnog uzimanja ljekova i naglasiti nužnost propisivanja i redovnog
nadzora.
Uticaj na resorpciju vitamina B12
Pantoprazol, kao i svi ljekovi koji blokiraju kisjelinu, može da smanji
resorpciju vitamina B12 (cijanokobalamin), usljed hipohlorhidrije ili
ahlorhidrije. To treba uzeti u obzir kod pacijenata sa smanjenim
tjelesnim zalihama vitamina B12 ili s faktorima rizika za smanjenu
resorpciju vitamina B12 pri dugotrajnoj terapiji, ili ako se
odgovarajući klinički simptomi uoče.
Prijelom kostiju
Inhibitori protonske pumpe, posebno ako se primjenjuju u visokim dozama
i tokom dužeg vremenskog perioda (>1 godine), mogu umjereno da povećaju
rizik od prijeloma kuka, ručnog zgloba i kičme, posebno kod starijih
osoba ili kod prisutnih drugih poznatih faktora rizika. Opservacijska
ispitivanja su pokazala da inhibitori protonske pumpe mogu da povećaju
ukupni rizik od prijeloma za 10–40%. Neka od ovih povećanja mogu da
nastanu zbog uticaja drugih faktora rizika. Pacijenti s rizikom od
osteoporoze, trebaju da budu zbrinuti u skladu s važećim kliničkim
preporukama i treba da imaju adekvatan unos vitamina D i kalcijuma.
Hipomagnezijemija
Prijavljena je teška hipomagnezijemija kod pacijenata liječenih
inhibitorima protonske pumpe, kao što je pantoprazol, tokom najmanje tri
mjeseca, a u većini slučajeva tokom godinu dana. Mogu da se pojave
ozbiljne manifestacije hipomagnezijemije, kao što su umor, tetanija,
delirijum, konvulzije, omaglica i ventrikularna aritmija, što može da
započne podmuklo i može da se previdi. Hipomagnezijemija može da dovede
do hipokalcemije i/ili hipokalemije (pogledati dio 4.8). Kod većine
pogođenih pacijenata, hipomagnezijemija (i hipomagnezijemija povezana s
hipokalcemijeom i/ili hipokalemijom) poboljšala se nakon nadoknade
magnezijuma i prekida primjene inhibitora protonske pumpe.
Kod pacijenata za koje se očekuje da će biti na produženoj terapiji
inhibitorima protonske pumpe ili koji primjenjuju inhibitore protonske
pumpe istovremeno s digoksinom ili s drugim ljekovima koji mogu da
uzrokuju hipomagnezijemiju (npr. diuretici), ljekari trebaju da razmotre
praćenje nivoa magnezijuma prije uvođenja inhibitora protonske pumpe u
terapiju i periodično tokom liječenja.
Lijek FENIX NEO sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži natrijum, manje od 1 mmola (23 mg) po jednoj dozi, u
osnovi ne sadrži natrijum.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ljekovi s farmakokinetikom resorpcije zavisnih od pH
Lijek FENIX NEO može da smanji resorpciju aktivnih supstanci čija
bioraspoloživost zavisi od pH želuca (npr. ketokonazol).
Inhibitori HIV proteaze
Kontraindikovana je primjena pantoprazola s inhibitorima HIV proteaze
čija je resorpcija zavisna od kisjelog intragastričnog pH, kao što su
atazanavir i nelfinavir, zbog značajnog smanjenja njihove
bioraspoloživosti (pogledati dio 4.3.).
Antikoagulansi iz grupe kumarina (fenprokumon ili varfarin)
Iako u kliničkim farmakokinetičkim ispitivanjima nijesu primijećene
interakcije kod istovremene primjene fenprokumona ili varfarina, nakon
stavljanja lijeka u promet zabilježeno je nekoliko izolovanih slučajeva
promjene INR-a (INR, od engl. International Normalised Ratio). Stoga se
kod pacijenata koji se liječe kumarinskim antikoagulansima (npr.
fenprokumon ili varfarin), preporučuje praćenje protrombinskog
vremena/INR-a nakon početka liječenja, po završetku liječenja ili tokom
neredovne primjene pantoprazola.
Metotreksat
Zabilježeno je povećanje nivoa metotreksata kod nekih pacijenata, pri
istovremenoj primjeni visokih doza metotreksata (npr. 300 mg) i
inhibitora protonske pumpe. Zbog toga, u slučajevima gdje se primjenjuju
visoke doze metotreksata, kao što su karcinom i psorijaza, može da se
razmotri privremeno povlačenje pantoprazola.
Druga ispitivanja interakcija
Pantoprazol se metabolizuje u jetri putem citohrom P450 enzimskog
sistema. Ispitivanja interakcija s karbamazepinom, kofeinom, diazepamom,
diklofenakom, digoksinom, etanolom, glibenklamidom, metoprololom,
naproksenom, nifedipinom, fenitoinom, piroksikamom, teofilinom i oralnim
kontraceptivom koji sadrži levonorgestrel i etinilestradiol, nijesu
pokazala klinički značajne interakcije. Međutim, interakcija
pantoprazola s drugim ljekovima koji se metabolizuju istim enzimskim
sistemom, ne može da se isključi.
Nije bilo interakcija s istovremeno primijenjenim antacidima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o primjeni pantoprazola kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost.
Pretklinička ispitivanja nijesu otkrila oštećenu plodnost ili teratogene
efekte (pogledati dio 5.3.). Mogući rizik za ljude nije poznat.
Pantoprazol ne bi trebalo da se primjenjuje tokom trudnoće.
Dojenje
Pantoprazol/metaboliti identifikovani su u humanom majčinom mlijeku.
Uticaj pantoprazola na novorođenčad/dojenčad nije poznat. Pantoprazol ne
bi trebalo da se primjenjuje tokom dojenja.
Plodnost
U studijama na životinjama nije bilo dokaza o oštećenoj plodnosti nakon
primjene pantoprazola (pogledati dio 5.3.).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek FENIX NEO nema uticaja ili je zanemariv njegov uticaj na
sposobnost upravljanja vozilima i rada na mašinama.
Međutim, mogu da se jave neželjena dejstva poput omaglice i smetnji vida
(pogledati dio 4.8.). Ako su ovim pogođeni, pacijenti ne bi trebali da
upravljaju vozilima ili da rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Može da se očekuje da će približno 5% pacijenata imati neželjena
dejstva.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena uz primjenu pantoprazola.
U sljedećoj tabeli, neželjena dejstva su razvrstana prema MedDRA
klasifikaciji učestalosti:
veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1.000 do
<1/100), rijetka (≥1/10.000 do <1/1.000), veoma rijetka (<1/10.000),
nepoznata (učestalost ne može da se procijeni iz dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana
redoslijedom smanjenja ozbiljnosti.
Tabela 1. Neželjena dejstva pantoprazola u kliničkim ispitivanjima i
nakon stavljanja lijeka u promet
+--------------------+--------------+----------------+-----------------+-------------------+----------------------+
| Učestalost/ | Često | Povremeno | Rijetko | Vrlo rijetko | Nepoznato |
| | | | | | |
| Organski sistem | | | | | |
+:===================+:=============+:===============+:================+:==================+:=====================+
| Poremećaji krvi i | | | Agranulocitoza | Trombocitopenija; | |
| | | | | | |
| limfnog sistema | | | | Leukopenija, | |
| | | | | | |
| | | | | Pancitopenija | |
+--------------------+--------------+----------------+-----------------+-------------------+----------------------+
| Poremećaji | | | Preosjetljivost | | |
| imunološkog | | | | | |
| sistema | | | (uključujući i | | |
| | | | | | |
| | | | anafilaktičke | | |
| | | | | | |
| | | | reakcije i | | |
| | | | | | |
| | | | anafilaktički | | |
| | | | šok) | | |
+--------------------+--------------+----------------+-----------------+-------------------+----------------------+
| Poremećaji | | | Hiperlipidemije | | Hiponatrijemija, |
| | | | i | | |
| metabolizma i | | | | | Hipomagnezijemija |
| | | | povećanja | | |
| prehrane | | | lipida | | Hipokalcijemija⁽¹⁾ |
| | | | | | |
| | | | (trigliceridi, | | hipokalemija⁽¹⁾ |
| | | | | | |
| | | | holesterol); | | |
| | | | | | |
| | | | Promjene | | |
| | | | tjelesne | | |
| | | | | | |
| | | | težine | | |
+--------------------+--------------+----------------+-----------------+-------------------+----------------------+
| Psihijatrijski | | Poremećaji sna | Depresija (i | Dezorijentacija | Halucinacija, |
| | | | sva pogoršanja | (i | |
| poremećaji | | | bolesti) | | Konfuzija, (posebno |
| | | | | sva pogoršanja | |
| | | | | bolesti) | kod pacijenata s |
| | | | | | |
| | | | | | predispozicijom, |
| | | | | | |
| | | | | | kao i pogoršanje |
| | | | | | ovih simptoma u |
| | | | | | slučaju prethodnog |
| | | | | | postojanja) |
+--------------------+--------------+----------------+-----------------+-------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja; | Poremećaji | | Parestezija |
| | | | ukusa | | |
| sistema | | Omaglica | | | |
+--------------------+--------------+----------------+-----------------+-------------------+----------------------+
| Poremećaji oka | | | Smetnje | | |
| | | | | | |
| | | | vida/Zamućen | | |
| | | | vid | | |
+--------------------+--------------+----------------+-----------------+-------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | Polipi | Dijareja; | | | Mikroskopski kolitis |
| | fundusnih | | | | |
| poremećaji | žlijezda | Mučnina | | | |
| | | /povraćanje; | | | |
| | (dobroćudni) | | | | |
| | | Distenzija | | | |
| | | | | | |
| | | abdomena i | | | |
| | | nadimanje; | | | |
| | | | | | |
| | | Konstipacija; | | | |
| | | Suva usta; | | | |
| | | | | | |
| | | Bol u | | | |
| | | | | | |
| | | abdomenu i | | | |
| | | nelagoda. | | | |
+--------------------+--------------+----------------+-----------------+-------------------+----------------------+
| Hepatobilijarni | | Povećani | Povećan | | Hepatocelularno |
| poremećaji | | | | | oštećenje, |
| | | enzimi jetre | bilirubin | | |
| | | | | | Žutica, |
| | | (transaminaze, | | | |
| | | γ-GT) | | | Hepatocelularno |
| | | | | | zatajenje |
+--------------------+--------------+----------------+-----------------+-------------------+----------------------+
| Poremećaji kože i | | Osip/egzantem/ | Urtikarija; | | Stevens-Johnsonov |
| potkožnog tkiva | | | | | sindrom; Lyellov |
| | | erupcija; | Angioedem | | sindrom; Multiformni |
| | | Pruritus | | | eritem; |
| | | | | | |
| | | | | | Fotosenzitivnost; |
| | | | | | |
| | | | | | reakcija na lijek s |
| | | | | | |
| | | | | | eozinofilijom i |
| | | | | | |
| | | | | | sistemskim |
| | | | | | |
| | | | | | simptomima |
| | | | | | |
| | | | | | (DRESS); |
| | | | | | |
| | | | | | Subakutni kožni |
| | | | | | lupus eritematozus |
| | | | | | (pogledati dio 4.4.) |
+--------------------+--------------+----------------+-----------------+-------------------+----------------------+
| Poremećaji | | Prijelom | Artralgija; | | |
| | | ručnog zgloba, | Mijalgija | | |
| mišićno-koštanog i | | kuka i kičme | | | |
| | | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | | |
+--------------------+--------------+----------------+-----------------+-------------------+----------------------+
| Poremećaji bubrega | | | | | tubulointersticijski |
| | | | | | nefritis (TIN) (s |
| i urinarnog | | | | | |
| sistema | | | | | mogućom |
| | | | | | |
| | | | | | progresijom do |
| | | | | | |
| | | | | | zastoja u radu |
| | | | | | bubrega) |
+--------------------+--------------+----------------+-----------------+-------------------+----------------------+
| Poremećaji | | | Ginekomastija | | |
| | | | | | |
| reproduktivnog | | | | | |
| | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
+--------------------+--------------+----------------+-----------------+-------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i | | Astenija, | Povećanje | | |
| | | | tjelesne | | |
| stanja na | | umor i | | | |
| | | malaksalost | temperature, | | |
| mjestu primjene | | | | | |
| | | | Periferni Edem | | |
+--------------------+--------------+----------------+-----------------+-------------------+----------------------+
⁽¹⁾Hipokalcijemija i/ili hipokalemija mogu biti povezane s pojavom
hipomagnezijeme (pogledati dio 4.4)
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Doze do 240 mg, koje su davane intravenski tokom 2 minute, dobro su
podnošene. Budući da se pantoprazol ekstenzivno veže za proteine, slabo
se dijalizuje.
U slučaju predoziranja s kliničkim znacima intoksikacije, osim
simptomatskog i suportivnog liječenja, ne mogu da se daju specifične
terapijske preporuke.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Inhibitori protonske pumpe.
ATC kod: A02BC02
Mehanizam dejstva
Pantoprazol je supstituirani benzimidazol koji, specifičnom blokadom
protonske pumpe parijetalnih ćelija želuca, inhibira izlučivanje
hlorovodonične kisjeline u želucu.
Pantoprazol prelazi u svoj aktivni oblik, ciklički sulfenamid, u
kisjeloj sredini parijetalnih ćelija, gdje inhibira enzim H+,K+-ATP-azu,
tj. završnu fazu stvaranja hlorovodonične kisjeline u želucu.
Inhibicija je zavisna od doze i utiče na bazalnu, kao i na stimulisanu
sekreciju kisjeline. Kod većine pacijenata, nestanak simptoma žgaravice
i refluksa kisjeline postiže se u toku jedne nedjelje. Pantoprazol
smanjuje kisjelost u želucu i na taj način povećava gastrin
proporcionalno smanjenju kisjelosti. Povećanje gastrina je reverzibilno.
Budući da se pantoprazol veže za enzime distalno od nivoa receptora,
može da inhibira lučenje hlorovodonične kisjeline nezavisno od
stimulacije s drugim supstancama (s acetilholinom, histaminom,
gastrinom). Efekat je jednak bez obzira da li se aktivna supstanca
primjenjuje oralno ili intravenski.
Vrijednosti gastrina natašte povećavaju se kod primjene pantoprazola.
Pri kratkotrajnoj primjeni, u većini slučajeva, vrijednosti ne prelaze
gornju granicu normale. Tokom dugotrajnog liječenja, u većini slučajeva
se nivoi gastrina udvostručuju. Međutim, izrazito povećanje javlja se
samo u izolovanim slučajevima. Kao posljedica toga, u manjem broju
slučajeva je kod dugotrajnog liječenja primijećeno blago do umjereno
povećanje broja specifičnih endokrinih ćelija (ECL) u želucu
(jednostavna do adenomatoidna hiperplazija). Međutim, prema dosadašnjim
istraživanjima, stvaranje karcinoidnih prekursora (atipična
hiperplazija) ili želudačnih karcinoida, koji su ustanovljeni u
eksperimentima na životinjama (pogledati dio 5.3.), nije primijećeno kod
ljudi.
Vrijednosti serumskog gastrina se povećavaju tokom liječenja
antisekretornim ljekovima, kao odgovor na smanjeno lučenje kisjeline.
CgA takođe raste zbog smanjene želudačne kisjelosti. Povišen nivo CgA
može da interferira s pretragama na neuroendokrine tumore.
Dostupni objavljeni dokazi ukazuju na to da primjenu inhibitora
protonske pumpe treba prekinuti između 5 dana i 2 nedjelje prije
mjerenja CgA. Time se omogućava da se nivoi CgA, koji mogu biti lažno
povišeni nakon liječenja inhibitorom protonske pumpe, vrate unutar
referentnog raspona.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Retrospektivnom analizom 17 ispitivanja kod 5960 pacijenata s
gastroezofagealnom refluksnom bolešću (GERB), koji su bili liječeni s 20
mg pantoprazola (monoterapija), standardiziranim metodama su
procjenjivani simptomi povezani s refluksom kisjeline, npr. žgaravica i
regurgitacija kisjeline. Odabrane studije morale su imati najmanje jednu
tačku evidentiranja simptoma refluksa kisjeline u 2 nedjelje. Dijagnoza
GERB-a u ovim studijama zasnivala se na endoskopskoj procjeni, s
izuzetkom jednog ispitivanja kod kojeg su pacijenti bili uključeni samo
na temelju simptomatologije.
U ovim ispitivanjima, procenat pacijenata, kod kojih je zabilježen
potpuni nestanak žgaravice, nakon 7 dana liječenja iznosio je između
54,0% i 80,6% u grupi pacijenata na pantoprazolu. Nakon 14 i 28 dana,
potpuni nestanak žgaravice zabilježen je kod 62,9% do 88,6% pacijenata i
kod 68,1% do 92,3% pacijenata.
Za potpuni nestanak regurgitacije kisjeline, dobiveni su slični
rezultati kao i za žgaravicu. Nakon 7 dana, procenat pacijenata kod
kojih je došlo do potpunog nestanka regurgitacije kisjeline iznosio je
između 61,5% i 84,4%, nakon 14 dana iznosio je između 67,7% i 90,4%, a
nakon 28 dana iznosio je između 75,2% i 94,5%.
Pantoprazol se pokazao dosljedno boljim od placeba i antagonista
H2-receptora, a nije bio inferioran u odnosu na druge inhibitore
protonske pumpe. Stope nestanka simptoma refluksa kisjeline bile su u
velikoj mjeri nezavisne od početnog stanja GERB-a.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika pantoprazola se ne razlikuje nakon pojedinačne ili
ponovljene primjene. U rasponu doza od 10 do 80 mg, kinetika
pantoprazola u plazmi linearna je i nakon oralne i nakon intravenske
primjene.
Resorpcija
Pantoprazol se potpuno i brzo resorbuje nakon oralne primjene. Apsolutna
bioraspoloživost tableta iznosi oko 77%. U prosjeku, nakon jedne oralne
doze od 20 mg, maksimalne koncentracije u serumu
(C_(max)) od oko 1-1,5 μg/ml, postižu se za oko 2-2,5 sata nakon
primjene (t_(max)), a ove vrijednosti ostaju konstantne nakon višekratne
primjene. Istovremeno uzimanje hrane ne utiče na bioraspoloživost (AUC
ili C_(max)), ali se povećava varijabilnost vremena početka resorpcije
(t_(lag)).
Distribucija
Volumen distribucije je oko 0.15 l/kg, a vezivanje za serumske proteine
iznosi oko 98%.
Metabolizam
Pantoprazol se gotovo isključivo metabolizuje u jetri.
Eliminacija
Klirens je oko 0,1 l/sat/kg, a terminalni poluživot eliminacije (t_(½))
je oko 1 sat. Bilo je nekoliko slučajeva osoba s odgođenom eliminacijom.
Zbog specifičnog vezivanja pantoprazola za protonske pumpe unutar
parijetalnih ćelija, poluživot eliminacije nije u korelaciji sa znatno
dužim trajanjem dejstva (inhibicije lučenja kisjeline).
Bubrežna eliminacija predstavlja glavni put izlučivanja (oko 80%)
metabolita pantoprazola, a ostatak se izlučuje fecesom. Glavni metabolit
u serumu i urinu je dezmetilpantoprazol, koji je konjugovan sa sulfatom.
Poluživot glavnog metabolita (oko 1,5 sat) nije značajno duži od
poluživota pantoprazola.
Posebne populacije
Oštećenje bubrega
Kod primjene pantoprazola kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega
(uključujući i pacijente na dijalizi, koja uklanja samo zanemarive
količine pantoprazola), nije potrebno smanjivati dozu. Kao i kod zdravih
osoba, poluživot pantoprazola je kratak. Iako glavni metabolit ima duži
poluživot (2-3 sata), izlučivanje je još uvijek brzo i zato ne dolazi do
akumulacije.
Oštećenje jetre
Nakon primjene pantoprazola kod pacijenata s oštećenjem jetre
(Child-Pugh klase A, B i C), vrijednosti poluživota su se povećale na
između 3 i 7 sati, AUC vrijednosti su se povećale za faktor 3-6, dok se
C_(max) neznatno povećao za faktor 1,3, pri poređenju sa zdravim
osobama.
Starije osobe
Manje povećanje AUC i C_(max) kod starijih dobrovoljaca, pri poređenju s
mlađim osobama, nije bilo klinički značajno.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Neklinički podaci ne pokazuju poseban rizik za ljude, na osnovu
konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbjednosti, toksičnosti
ponovljenih doza i genotoksičnosti.
U dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti kod pacova, otkrivene su
neuroendokrine neoplazme. Osim toga, u jednom ispitivanju su otkriveni
papilomi skvamoznih ćelija u predželucu pacova. Mehanizam kojim
supstituisani benzimidazoli uzrokuju nastajanje karcinoida želuca
temeljno je istraživan i zaključeno je da je riječ o sekundarnoj
reakciji na veliko povećanje serumskih nivoa gastrina, koje se kod
pacova javlja pri hroničnoj primjeni visokih doza.
Tokom dvogodišnjeg ispitivanja na glodarima, primijećen je povećan broj
tumora jetre kod pacova (u samo jednom ispitivanju na pacovima) i kod
ženki miševa, što je protumačeno kao posljedica visoke stope
metabolizovanja pantoprazola u jetri.
U jednom dvogodišnjem ispitivanju, zabilježen je povećan broj
neoplastičnih promjena na štitnjači u grupi pacova koji su primali
najvišu dozu (200 mg/kg). Pojava takvih neoplazmi povezana je s
promjenama u razgradnji tiroksina u jetri pacova, što je indukovano
pantoprazolom. Budući da je terapijska doza kod ljudi niska, ne očekuju
se štetni efekti na štitnjaču.
U peri-postnatalnom reproduktivnom ispitivanju kod pacova, dizajniranom
za ocjenu razvoja kostiju, znaci toksičnosti u potomstva (smrtnost,
snižena srednja vrijednost tjelesne težine, snižena srednja vrijednost
prirasta tjelesne težine i smanjen rast kostiju) uočeni su pri
izloženostima (C_(max)) približno 2 puta većim od kliničke izloženosti
kod ljudi. Do kraja faze oporavka, koštani parametri bili su slični u
svim ispitivanim grupama, dok su tjelesne težine takođe imale tendenciju
ka reverzibilnosti, nakon razdoblja oporavka bez lijeka. Povećana
smrtnost prijavljena je samo kod mladunaca pacova u razdoblju prije
prestanka sisanja (u dobi do 21. dan), što je procijenjeno da odgovara
životnom razdoblju djece u dobi od 2 godine. Značaj ovog nalaza za
pedijatrijsku populaciju nije jasan. U prethodnom peri- postnatalnom
ispitivanju kod pacova s nešto nižim dozama, nijesu ustanovljeni štetni
efekti pri 3 mg/kg, pri poređenju s niskom dozom od 5 mg/kg u ovom
ispitivanju. U ispitivanjima nijesu zabilježeni dokazi oštećenja
plodnosti ili teratogeni efekti.
Prolaz kroz placentu ispitivan je kod ženki pacova i otkriveno je da se
on povećava s napredovanjem gestacije. Kao rezultat toga, koncentracija
pantoprazola u fetusu je povećana neposredno prije rođenja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Tabletno jezgro:
- Manitol (E421)
- Krospovidon (Tip B)
- Natrijum karbonat, bezvodni
- Hidroksipropil celuloza (Klucel LF)
- Kalcijum stearat
Zaštitna obloga:
- Hipromeloza
- Titan dioksid (E171)
- Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
- Propilen glikol
Gastrorezistentna obloga:
- Metakrilna kisjelina-etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30%
- Trietil citrat
- Talk
6.2. Inkompatibilnosti
Podaci o inkompatibilnostima nijesu poznati.
6.3. Rok upotrebe
36 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Hladnoformirajući Alu/Alu blister (ukupno 1 blister sa 14
gastrorezistentnih tableta u kutiji).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Bosnalijek d.d. Predstavništvo Crna Gora, Bulevar Svetog Petra
Cetinjskog 63, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/2186 - 7345
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
13.06.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
FENIX NEO, 20 mg, gastrorezistentna tableta
INN: pantoprazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna gastrorezistentna tableta sadrži 20 mg pantoprazola (u obliku
pantoprazol natrijum seskvihidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Gastrorezistentna tableta.
Žute, ovalne, bikonveksne, gastrorezistentnim filmom obložene tablete,
ravne sa obje strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek FENIX NEO je indikovan za kratkotrajno liječenje simptoma refluksa
(npr. žgaravica, regurgitacija kisjeline) kod odraslih.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je 20 mg pantoprazola (jedna tableta) na dan.
Možda će biti potrebno da se tablete primjenjuju tokom 2-3 uzastopna
dana da bi se postiglo poboljšanje simptoma. Liječenje treba da se
prekine nakon potpunog povlačenja simptoma. Liječenje ne bi trebalo da
traje duže od 4 nedjelje, bez savjetovanja sa ljekarom.
Ukoliko se poboljšanje simptoma ne postigne unutar 2 nedjelje
kontinuiranog liječenja, pacijent treba da se posavjetuje sa ljekarom.
Posebne populacije
Kod starijih pacijenata ili kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega
ili jetre, nije potrebno prilagođavanje doze.
Pedijatrijska populacija
Zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti, primjena lijeka
FENIX NEO se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18
godina.
Način primjene
Ljek FENIX NEO gastrorezistentne tablete ne smiju da se žvaću ili drobe
i treba da se progutaju cijele s tečnošću, prije obroka.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Ne preporučuje se istovremena primjena pantoprazola s inhibitorima HIV
proteaze čija resorpcija zavisi od kisjelog intragastričnog pH, kao što
su atazanavir i nelfinavir, zbog značajnog smanjenja njihove
bioraspoloživosti (pogledati dio 4.5.).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pacijente treba uputiti da se posavjetuju sa ljekarom:
- Ako imaju nenamjerni gubitak tjelesne težine, anemiju,
gastrointestinalno krvarenje, disfagiju, uporno povraćanje ili
povraćanje s primjesama krvi, jer to može da prikrije simptome i da
odloži dijagnozu ozbiljnog stanja. U ovim slučajevima trebalo bi da se
isključi malignitet;
- Ako su prethodno imali čir na želucu ili hiruršku intervenciju na
gastrointestinalnom traktu;
- Ako su na kontinuiranoj simptomatskoj terapiji zbog lošeg varenja ili
žgaravice, tokom 4 ili više nedjelja;
- Ako imaju žuticu, oštećenje jetre, ili oboljenje jetre;
- Ako boluju od bilo koje teške bolesti koja utiče na opšte stanje
organizma;
- Ako su stariji od 55 godina, s novim ili nedavno promijenjenim
simptomima.
Pacijenti s dugotrajnim, rekurentnim simptomima lošeg varenja ili
žgaravice, trebali bi da se jave svom ljekaru u redovnim intervalima.
Posebno, pacijenti stariji od 55 godina, koji svakodnevno primjenjuju
bilo koji od ljekova koji se izdaju bez ljekarskog recepta za loše
varenja ili žgaravicu, trebali bi da o tome obavijeste svog farmaceuta
ili ljekara.
Pacijenti ne bi trebali istovremeno da primjenjuju neki drugi inhibitor
protonske pumpe ili antagoniste H2 receptora.
Pacijenti bi trebali da zatraže savjet od svog ljekara prije primjene
ovog lijeka, ukoliko imaju zakazan endoskopski pregled ili urea
izdisajni test.
Pacijente bi trebalo posavjetovati da tablete nijesu namijenjene za
postizanje trenutnog olakšanja simptoma. Pacijenti mogu početi da
osjećaju simptomatsko olakšanje nakon otprilike jednog dana liječenja
pantoprazolom, ali će možda trebati 7 dana primjene tableta da se
postigne potpuna kontrola žgaravice. Pacijenti ne bi trebali da
primjenjuju pantoprazol u preventivne svrhe.
Gastrointestinalne infekcije uzrokovane bakterijama
Smanjena kisjelost u želucu, koja nastaje iz bilo kojeg razloga –
uključujući i primjenu inhibitora protonske pumpe – povećava broj
bakterija normalno prisutnih u gastrointestinalnom traktu. Terapija
ljekovima koji smanjuju kisjelinu, dovodi do blagog povećanja rizika od
gastrointestinalnih infekcija s bakterijama, kao što su Salmonella,
Campylobacter ili Clostridium difficile.
Subakutni kožni lupus eritematozus (SCLE, od engl. Subacute Cutaneous
Lupus Erythematosus)
Inhibitori protonske pumpe su povezani s veoma rijetkim slučajevima
SCLE-a. Ako se pojave lezije, posebno na područjima kože izloženim suncu
i ako su one praćene artralgijom, pacijent treba odmah da potraži
medicinsku pomoć, a ljekar treba da razmotri prekid liječenja lijekom
FENIX NEO. Ako se nakon prethodnog liječenja inhibitorom protonske pumpe
javio SCLE, to može da poveća rizik od SCLE-a uz neki drugi inhibitor
protonske pumpe.
Interferencija s laboratorijskim testovima
Povišen nivo hromogranina A (CgA) može da interferira s pretragama na
neuroendokrine tumore. Kako bi se izbjegla ova interferencija, liječenje
lijekom FENIX NEO potrebno je da se prekine najmanje 5 dana prije
mjerenja CgA (pogledati dio 5.1.). Ako se nakon početnog mjerenja nivoi
CgA i gastrina nijesu vratili unutar granica referentnog raspona,
mjerenje treba da se ponovi 14 dana nakon prekida liječenja inhibitorom
protonske pumpe.
Sljedeći dodatni rizici smatraju se relevantnim pri dugotrajnoj
primjeni:
Ovaj lijek namijenjen je samo za kratkotrajnu primjenu (do 4 nedjelje)
(pogledati dio 4.2,). Pacijente treba upozoriti na dodatne rizike kod
dugotrajnog uzimanja ljekova i naglasiti nužnost propisivanja i redovnog
nadzora.
Uticaj na resorpciju vitamina B12
Pantoprazol, kao i svi ljekovi koji blokiraju kisjelinu, može da smanji
resorpciju vitamina B12 (cijanokobalamin), usljed hipohlorhidrije ili
ahlorhidrije. To treba uzeti u obzir kod pacijenata sa smanjenim
tjelesnim zalihama vitamina B12 ili s faktorima rizika za smanjenu
resorpciju vitamina B12 pri dugotrajnoj terapiji, ili ako se
odgovarajući klinički simptomi uoče.
Prijelom kostiju
Inhibitori protonske pumpe, posebno ako se primjenjuju u visokim dozama
i tokom dužeg vremenskog perioda (>1 godine), mogu umjereno da povećaju
rizik od prijeloma kuka, ručnog zgloba i kičme, posebno kod starijih
osoba ili kod prisutnih drugih poznatih faktora rizika. Opservacijska
ispitivanja su pokazala da inhibitori protonske pumpe mogu da povećaju
ukupni rizik od prijeloma za 10–40%. Neka od ovih povećanja mogu da
nastanu zbog uticaja drugih faktora rizika. Pacijenti s rizikom od
osteoporoze, trebaju da budu zbrinuti u skladu s važećim kliničkim
preporukama i treba da imaju adekvatan unos vitamina D i kalcijuma.
Hipomagnezijemija
Prijavljena je teška hipomagnezijemija kod pacijenata liječenih
inhibitorima protonske pumpe, kao što je pantoprazol, tokom najmanje tri
mjeseca, a u većini slučajeva tokom godinu dana. Mogu da se pojave
ozbiljne manifestacije hipomagnezijemije, kao što su umor, tetanija,
delirijum, konvulzije, omaglica i ventrikularna aritmija, što može da
započne podmuklo i može da se previdi. Hipomagnezijemija može da dovede
do hipokalcemije i/ili hipokalemije (pogledati dio 4.8). Kod većine
pogođenih pacijenata, hipomagnezijemija (i hipomagnezijemija povezana s
hipokalcemijeom i/ili hipokalemijom) poboljšala se nakon nadoknade
magnezijuma i prekida primjene inhibitora protonske pumpe.
Kod pacijenata za koje se očekuje da će biti na produženoj terapiji
inhibitorima protonske pumpe ili koji primjenjuju inhibitore protonske
pumpe istovremeno s digoksinom ili s drugim ljekovima koji mogu da
uzrokuju hipomagnezijemiju (npr. diuretici), ljekari trebaju da razmotre
praćenje nivoa magnezijuma prije uvođenja inhibitora protonske pumpe u
terapiju i periodično tokom liječenja.
Lijek FENIX NEO sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži natrijum, manje od 1 mmola (23 mg) po jednoj dozi, u
osnovi ne sadrži natrijum.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ljekovi s farmakokinetikom resorpcije zavisnih od pH
Lijek FENIX NEO može da smanji resorpciju aktivnih supstanci čija
bioraspoloživost zavisi od pH želuca (npr. ketokonazol).
Inhibitori HIV proteaze
Kontraindikovana je primjena pantoprazola s inhibitorima HIV proteaze
čija je resorpcija zavisna od kisjelog intragastričnog pH, kao što su
atazanavir i nelfinavir, zbog značajnog smanjenja njihove
bioraspoloživosti (pogledati dio 4.3.).
Antikoagulansi iz grupe kumarina (fenprokumon ili varfarin)
Iako u kliničkim farmakokinetičkim ispitivanjima nijesu primijećene
interakcije kod istovremene primjene fenprokumona ili varfarina, nakon
stavljanja lijeka u promet zabilježeno je nekoliko izolovanih slučajeva
promjene INR-a (INR, od engl. International Normalised Ratio). Stoga se
kod pacijenata koji se liječe kumarinskim antikoagulansima (npr.
fenprokumon ili varfarin), preporučuje praćenje protrombinskog
vremena/INR-a nakon početka liječenja, po završetku liječenja ili tokom
neredovne primjene pantoprazola.
Metotreksat
Zabilježeno je povećanje nivoa metotreksata kod nekih pacijenata, pri
istovremenoj primjeni visokih doza metotreksata (npr. 300 mg) i
inhibitora protonske pumpe. Zbog toga, u slučajevima gdje se primjenjuju
visoke doze metotreksata, kao što su karcinom i psorijaza, može da se
razmotri privremeno povlačenje pantoprazola.
Druga ispitivanja interakcija
Pantoprazol se metabolizuje u jetri putem citohrom P450 enzimskog
sistema. Ispitivanja interakcija s karbamazepinom, kofeinom, diazepamom,
diklofenakom, digoksinom, etanolom, glibenklamidom, metoprololom,
naproksenom, nifedipinom, fenitoinom, piroksikamom, teofilinom i oralnim
kontraceptivom koji sadrži levonorgestrel i etinilestradiol, nijesu
pokazala klinički značajne interakcije. Međutim, interakcija
pantoprazola s drugim ljekovima koji se metabolizuju istim enzimskim
sistemom, ne može da se isključi.
Nije bilo interakcija s istovremeno primijenjenim antacidima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o primjeni pantoprazola kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost.
Pretklinička ispitivanja nijesu otkrila oštećenu plodnost ili teratogene
efekte (pogledati dio 5.3.). Mogući rizik za ljude nije poznat.
Pantoprazol ne bi trebalo da se primjenjuje tokom trudnoće.
Dojenje
Pantoprazol/metaboliti identifikovani su u humanom majčinom mlijeku.
Uticaj pantoprazola na novorođenčad/dojenčad nije poznat. Pantoprazol ne
bi trebalo da se primjenjuje tokom dojenja.
Plodnost
U studijama na životinjama nije bilo dokaza o oštećenoj plodnosti nakon
primjene pantoprazola (pogledati dio 5.3.).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek FENIX NEO nema uticaja ili je zanemariv njegov uticaj na
sposobnost upravljanja vozilima i rada na mašinama.
Međutim, mogu da se jave neželjena dejstva poput omaglice i smetnji vida
(pogledati dio 4.8.). Ako su ovim pogođeni, pacijenti ne bi trebali da
upravljaju vozilima ili da rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Može da se očekuje da će približno 5% pacijenata imati neželjena
dejstva.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena uz primjenu pantoprazola.
U sljedećoj tabeli, neželjena dejstva su razvrstana prema MedDRA
klasifikaciji učestalosti:
veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1.000 do
<1/100), rijetka (≥1/10.000 do <1/1.000), veoma rijetka (<1/10.000),
nepoznata (učestalost ne može da se procijeni iz dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana
redoslijedom smanjenja ozbiljnosti.
Tabela 1. Neželjena dejstva pantoprazola u kliničkim ispitivanjima i
nakon stavljanja lijeka u promet
+--------------------+--------------+----------------+-----------------+-------------------+----------------------+
| Učestalost/ | Često | Povremeno | Rijetko | Vrlo rijetko | Nepoznato |
| | | | | | |
| Organski sistem | | | | | |
+:===================+:=============+:===============+:================+:==================+:=====================+
| Poremećaji krvi i | | | Agranulocitoza | Trombocitopenija; | |
| | | | | | |
| limfnog sistema | | | | Leukopenija, | |
| | | | | | |
| | | | | Pancitopenija | |
+--------------------+--------------+----------------+-----------------+-------------------+----------------------+
| Poremećaji | | | Preosjetljivost | | |
| imunološkog | | | | | |
| sistema | | | (uključujući i | | |
| | | | | | |
| | | | anafilaktičke | | |
| | | | | | |
| | | | reakcije i | | |
| | | | | | |
| | | | anafilaktički | | |
| | | | šok) | | |
+--------------------+--------------+----------------+-----------------+-------------------+----------------------+
| Poremećaji | | | Hiperlipidemije | | Hiponatrijemija, |
| | | | i | | |
| metabolizma i | | | | | Hipomagnezijemija |
| | | | povećanja | | |
| prehrane | | | lipida | | Hipokalcijemija⁽¹⁾ |
| | | | | | |
| | | | (trigliceridi, | | hipokalemija⁽¹⁾ |
| | | | | | |
| | | | holesterol); | | |
| | | | | | |
| | | | Promjene | | |
| | | | tjelesne | | |
| | | | | | |
| | | | težine | | |
+--------------------+--------------+----------------+-----------------+-------------------+----------------------+
| Psihijatrijski | | Poremećaji sna | Depresija (i | Dezorijentacija | Halucinacija, |
| | | | sva pogoršanja | (i | |
| poremećaji | | | bolesti) | | Konfuzija, (posebno |
| | | | | sva pogoršanja | |
| | | | | bolesti) | kod pacijenata s |
| | | | | | |
| | | | | | predispozicijom, |
| | | | | | |
| | | | | | kao i pogoršanje |
| | | | | | ovih simptoma u |
| | | | | | slučaju prethodnog |
| | | | | | postojanja) |
+--------------------+--------------+----------------+-----------------+-------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja; | Poremećaji | | Parestezija |
| | | | ukusa | | |
| sistema | | Omaglica | | | |
+--------------------+--------------+----------------+-----------------+-------------------+----------------------+
| Poremećaji oka | | | Smetnje | | |
| | | | | | |
| | | | vida/Zamućen | | |
| | | | vid | | |
+--------------------+--------------+----------------+-----------------+-------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | Polipi | Dijareja; | | | Mikroskopski kolitis |
| | fundusnih | | | | |
| poremećaji | žlijezda | Mučnina | | | |
| | | /povraćanje; | | | |
| | (dobroćudni) | | | | |
| | | Distenzija | | | |
| | | | | | |
| | | abdomena i | | | |
| | | nadimanje; | | | |
| | | | | | |
| | | Konstipacija; | | | |
| | | Suva usta; | | | |
| | | | | | |
| | | Bol u | | | |
| | | | | | |
| | | abdomenu i | | | |
| | | nelagoda. | | | |
+--------------------+--------------+----------------+-----------------+-------------------+----------------------+
| Hepatobilijarni | | Povećani | Povećan | | Hepatocelularno |
| poremećaji | | | | | oštećenje, |
| | | enzimi jetre | bilirubin | | |
| | | | | | Žutica, |
| | | (transaminaze, | | | |
| | | γ-GT) | | | Hepatocelularno |
| | | | | | zatajenje |
+--------------------+--------------+----------------+-----------------+-------------------+----------------------+
| Poremećaji kože i | | Osip/egzantem/ | Urtikarija; | | Stevens-Johnsonov |
| potkožnog tkiva | | | | | sindrom; Lyellov |
| | | erupcija; | Angioedem | | sindrom; Multiformni |
| | | Pruritus | | | eritem; |
| | | | | | |
| | | | | | Fotosenzitivnost; |
| | | | | | |
| | | | | | reakcija na lijek s |
| | | | | | |
| | | | | | eozinofilijom i |
| | | | | | |
| | | | | | sistemskim |
| | | | | | |
| | | | | | simptomima |
| | | | | | |
| | | | | | (DRESS); |
| | | | | | |
| | | | | | Subakutni kožni |
| | | | | | lupus eritematozus |
| | | | | | (pogledati dio 4.4.) |
+--------------------+--------------+----------------+-----------------+-------------------+----------------------+
| Poremećaji | | Prijelom | Artralgija; | | |
| | | ručnog zgloba, | Mijalgija | | |
| mišićno-koštanog i | | kuka i kičme | | | |
| | | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | | |
+--------------------+--------------+----------------+-----------------+-------------------+----------------------+
| Poremećaji bubrega | | | | | tubulointersticijski |
| | | | | | nefritis (TIN) (s |
| i urinarnog | | | | | |
| sistema | | | | | mogućom |
| | | | | | |
| | | | | | progresijom do |
| | | | | | |
| | | | | | zastoja u radu |
| | | | | | bubrega) |
+--------------------+--------------+----------------+-----------------+-------------------+----------------------+
| Poremećaji | | | Ginekomastija | | |
| | | | | | |
| reproduktivnog | | | | | |
| | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
+--------------------+--------------+----------------+-----------------+-------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i | | Astenija, | Povećanje | | |
| | | | tjelesne | | |
| stanja na | | umor i | | | |
| | | malaksalost | temperature, | | |
| mjestu primjene | | | | | |
| | | | Periferni Edem | | |
+--------------------+--------------+----------------+-----------------+-------------------+----------------------+
⁽¹⁾Hipokalcijemija i/ili hipokalemija mogu biti povezane s pojavom
hipomagnezijeme (pogledati dio 4.4)
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Doze do 240 mg, koje su davane intravenski tokom 2 minute, dobro su
podnošene. Budući da se pantoprazol ekstenzivno veže za proteine, slabo
se dijalizuje.
U slučaju predoziranja s kliničkim znacima intoksikacije, osim
simptomatskog i suportivnog liječenja, ne mogu da se daju specifične
terapijske preporuke.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Inhibitori protonske pumpe.
ATC kod: A02BC02
Mehanizam dejstva
Pantoprazol je supstituirani benzimidazol koji, specifičnom blokadom
protonske pumpe parijetalnih ćelija želuca, inhibira izlučivanje
hlorovodonične kisjeline u želucu.
Pantoprazol prelazi u svoj aktivni oblik, ciklički sulfenamid, u
kisjeloj sredini parijetalnih ćelija, gdje inhibira enzim H+,K+-ATP-azu,
tj. završnu fazu stvaranja hlorovodonične kisjeline u želucu.
Inhibicija je zavisna od doze i utiče na bazalnu, kao i na stimulisanu
sekreciju kisjeline. Kod većine pacijenata, nestanak simptoma žgaravice
i refluksa kisjeline postiže se u toku jedne nedjelje. Pantoprazol
smanjuje kisjelost u želucu i na taj način povećava gastrin
proporcionalno smanjenju kisjelosti. Povećanje gastrina je reverzibilno.
Budući da se pantoprazol veže za enzime distalno od nivoa receptora,
može da inhibira lučenje hlorovodonične kisjeline nezavisno od
stimulacije s drugim supstancama (s acetilholinom, histaminom,
gastrinom). Efekat je jednak bez obzira da li se aktivna supstanca
primjenjuje oralno ili intravenski.
Vrijednosti gastrina natašte povećavaju se kod primjene pantoprazola.
Pri kratkotrajnoj primjeni, u većini slučajeva, vrijednosti ne prelaze
gornju granicu normale. Tokom dugotrajnog liječenja, u većini slučajeva
se nivoi gastrina udvostručuju. Međutim, izrazito povećanje javlja se
samo u izolovanim slučajevima. Kao posljedica toga, u manjem broju
slučajeva je kod dugotrajnog liječenja primijećeno blago do umjereno
povećanje broja specifičnih endokrinih ćelija (ECL) u želucu
(jednostavna do adenomatoidna hiperplazija). Međutim, prema dosadašnjim
istraživanjima, stvaranje karcinoidnih prekursora (atipična
hiperplazija) ili želudačnih karcinoida, koji su ustanovljeni u
eksperimentima na životinjama (pogledati dio 5.3.), nije primijećeno kod
ljudi.
Vrijednosti serumskog gastrina se povećavaju tokom liječenja
antisekretornim ljekovima, kao odgovor na smanjeno lučenje kisjeline.
CgA takođe raste zbog smanjene želudačne kisjelosti. Povišen nivo CgA
može da interferira s pretragama na neuroendokrine tumore.
Dostupni objavljeni dokazi ukazuju na to da primjenu inhibitora
protonske pumpe treba prekinuti između 5 dana i 2 nedjelje prije
mjerenja CgA. Time se omogućava da se nivoi CgA, koji mogu biti lažno
povišeni nakon liječenja inhibitorom protonske pumpe, vrate unutar
referentnog raspona.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Retrospektivnom analizom 17 ispitivanja kod 5960 pacijenata s
gastroezofagealnom refluksnom bolešću (GERB), koji su bili liječeni s 20
mg pantoprazola (monoterapija), standardiziranim metodama su
procjenjivani simptomi povezani s refluksom kisjeline, npr. žgaravica i
regurgitacija kisjeline. Odabrane studije morale su imati najmanje jednu
tačku evidentiranja simptoma refluksa kisjeline u 2 nedjelje. Dijagnoza
GERB-a u ovim studijama zasnivala se na endoskopskoj procjeni, s
izuzetkom jednog ispitivanja kod kojeg su pacijenti bili uključeni samo
na temelju simptomatologije.
U ovim ispitivanjima, procenat pacijenata, kod kojih je zabilježen
potpuni nestanak žgaravice, nakon 7 dana liječenja iznosio je između
54,0% i 80,6% u grupi pacijenata na pantoprazolu. Nakon 14 i 28 dana,
potpuni nestanak žgaravice zabilježen je kod 62,9% do 88,6% pacijenata i
kod 68,1% do 92,3% pacijenata.
Za potpuni nestanak regurgitacije kisjeline, dobiveni su slični
rezultati kao i za žgaravicu. Nakon 7 dana, procenat pacijenata kod
kojih je došlo do potpunog nestanka regurgitacije kisjeline iznosio je
između 61,5% i 84,4%, nakon 14 dana iznosio je između 67,7% i 90,4%, a
nakon 28 dana iznosio je između 75,2% i 94,5%.
Pantoprazol se pokazao dosljedno boljim od placeba i antagonista
H2-receptora, a nije bio inferioran u odnosu na druge inhibitore
protonske pumpe. Stope nestanka simptoma refluksa kisjeline bile su u
velikoj mjeri nezavisne od početnog stanja GERB-a.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika pantoprazola se ne razlikuje nakon pojedinačne ili
ponovljene primjene. U rasponu doza od 10 do 80 mg, kinetika
pantoprazola u plazmi linearna je i nakon oralne i nakon intravenske
primjene.
Resorpcija
Pantoprazol se potpuno i brzo resorbuje nakon oralne primjene. Apsolutna
bioraspoloživost tableta iznosi oko 77%. U prosjeku, nakon jedne oralne
doze od 20 mg, maksimalne koncentracije u serumu
(C_(max)) od oko 1-1,5 μg/ml, postižu se za oko 2-2,5 sata nakon
primjene (t_(max)), a ove vrijednosti ostaju konstantne nakon višekratne
primjene. Istovremeno uzimanje hrane ne utiče na bioraspoloživost (AUC
ili C_(max)), ali se povećava varijabilnost vremena početka resorpcije
(t_(lag)).
Distribucija
Volumen distribucije je oko 0.15 l/kg, a vezivanje za serumske proteine
iznosi oko 98%.
Metabolizam
Pantoprazol se gotovo isključivo metabolizuje u jetri.
Eliminacija
Klirens je oko 0,1 l/sat/kg, a terminalni poluživot eliminacije (t_(½))
je oko 1 sat. Bilo je nekoliko slučajeva osoba s odgođenom eliminacijom.
Zbog specifičnog vezivanja pantoprazola za protonske pumpe unutar
parijetalnih ćelija, poluživot eliminacije nije u korelaciji sa znatno
dužim trajanjem dejstva (inhibicije lučenja kisjeline).
Bubrežna eliminacija predstavlja glavni put izlučivanja (oko 80%)
metabolita pantoprazola, a ostatak se izlučuje fecesom. Glavni metabolit
u serumu i urinu je dezmetilpantoprazol, koji je konjugovan sa sulfatom.
Poluživot glavnog metabolita (oko 1,5 sat) nije značajno duži od
poluživota pantoprazola.
Posebne populacije
Oštećenje bubrega
Kod primjene pantoprazola kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega
(uključujući i pacijente na dijalizi, koja uklanja samo zanemarive
količine pantoprazola), nije potrebno smanjivati dozu. Kao i kod zdravih
osoba, poluživot pantoprazola je kratak. Iako glavni metabolit ima duži
poluživot (2-3 sata), izlučivanje je još uvijek brzo i zato ne dolazi do
akumulacije.
Oštećenje jetre
Nakon primjene pantoprazola kod pacijenata s oštećenjem jetre
(Child-Pugh klase A, B i C), vrijednosti poluživota su se povećale na
između 3 i 7 sati, AUC vrijednosti su se povećale za faktor 3-6, dok se
C_(max) neznatno povećao za faktor 1,3, pri poređenju sa zdravim
osobama.
Starije osobe
Manje povećanje AUC i C_(max) kod starijih dobrovoljaca, pri poređenju s
mlađim osobama, nije bilo klinički značajno.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Neklinički podaci ne pokazuju poseban rizik za ljude, na osnovu
konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbjednosti, toksičnosti
ponovljenih doza i genotoksičnosti.
U dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti kod pacova, otkrivene su
neuroendokrine neoplazme. Osim toga, u jednom ispitivanju su otkriveni
papilomi skvamoznih ćelija u predželucu pacova. Mehanizam kojim
supstituisani benzimidazoli uzrokuju nastajanje karcinoida želuca
temeljno je istraživan i zaključeno je da je riječ o sekundarnoj
reakciji na veliko povećanje serumskih nivoa gastrina, koje se kod
pacova javlja pri hroničnoj primjeni visokih doza.
Tokom dvogodišnjeg ispitivanja na glodarima, primijećen je povećan broj
tumora jetre kod pacova (u samo jednom ispitivanju na pacovima) i kod
ženki miševa, što je protumačeno kao posljedica visoke stope
metabolizovanja pantoprazola u jetri.
U jednom dvogodišnjem ispitivanju, zabilježen je povećan broj
neoplastičnih promjena na štitnjači u grupi pacova koji su primali
najvišu dozu (200 mg/kg). Pojava takvih neoplazmi povezana je s
promjenama u razgradnji tiroksina u jetri pacova, što je indukovano
pantoprazolom. Budući da je terapijska doza kod ljudi niska, ne očekuju
se štetni efekti na štitnjaču.
U peri-postnatalnom reproduktivnom ispitivanju kod pacova, dizajniranom
za ocjenu razvoja kostiju, znaci toksičnosti u potomstva (smrtnost,
snižena srednja vrijednost tjelesne težine, snižena srednja vrijednost
prirasta tjelesne težine i smanjen rast kostiju) uočeni su pri
izloženostima (C_(max)) približno 2 puta većim od kliničke izloženosti
kod ljudi. Do kraja faze oporavka, koštani parametri bili su slični u
svim ispitivanim grupama, dok su tjelesne težine takođe imale tendenciju
ka reverzibilnosti, nakon razdoblja oporavka bez lijeka. Povećana
smrtnost prijavljena je samo kod mladunaca pacova u razdoblju prije
prestanka sisanja (u dobi do 21. dan), što je procijenjeno da odgovara
životnom razdoblju djece u dobi od 2 godine. Značaj ovog nalaza za
pedijatrijsku populaciju nije jasan. U prethodnom peri- postnatalnom
ispitivanju kod pacova s nešto nižim dozama, nijesu ustanovljeni štetni
efekti pri 3 mg/kg, pri poređenju s niskom dozom od 5 mg/kg u ovom
ispitivanju. U ispitivanjima nijesu zabilježeni dokazi oštećenja
plodnosti ili teratogeni efekti.
Prolaz kroz placentu ispitivan je kod ženki pacova i otkriveno je da se
on povećava s napredovanjem gestacije. Kao rezultat toga, koncentracija
pantoprazola u fetusu je povećana neposredno prije rođenja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Tabletno jezgro:
- Manitol (E421)
- Krospovidon (Tip B)
- Natrijum karbonat, bezvodni
- Hidroksipropil celuloza (Klucel LF)
- Kalcijum stearat
Zaštitna obloga:
- Hipromeloza
- Titan dioksid (E171)
- Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
- Propilen glikol
Gastrorezistentna obloga:
- Metakrilna kisjelina-etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30%
- Trietil citrat
- Talk
6.2. Inkompatibilnosti
Podaci o inkompatibilnostima nijesu poznati.
6.3. Rok upotrebe
36 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Hladnoformirajući Alu/Alu blister (ukupno 1 blister sa 14
gastrorezistentnih tableta u kutiji).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Bosnalijek d.d. Predstavništvo Crna Gora, Bulevar Svetog Petra
Cetinjskog 63, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/2186 - 7345
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
13.06.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2023. godine