Femozol uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Femozol, 2,5 mg, film tableta
INN: letrozol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 2,5 mg letrozola.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Okrugle, bikonveksne film tablete žute boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod žena u
postmenopauzi sa pozitivnim hormonskim receptorima.
- Produžena adjuvantna terapija hormon-zavisnog invazivnog karcinoma
dojke kod žena u postmenopauzi koje su u prethodnih 5 godina dobijale
standardnu adjuvantnu terapiju tamoksifenom.
- Prva linija terapije kod žena u postmenopauzi sa hormon-zavisnim
uznapredovalim karcinomom dojke.
- Uznapredovali karcinom dojke nakon relapsa ili progresije bolesti, kod
žena sa prirodno ili vještački indukovanim postmenopauzalnim endokrinim
statusom, koje su prethodno liječene antiestrogenom terapijom.
- Neoadjuvantna terapija kod postmenopauznih žena sa HER-2 negativnim
karcinomom dojke sa pozitivnim hormonskim receptorima, kod kojih nije
pogodno primjeniti hemioterapiju i kod kojih nije indikovana hitna
hirurška intervencija.
Efikasnost nije pokazana kod pacijenata sa karcinomom dojke sa
negativnim hormonskim receptorima.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli i stariji pacijenti
Preporučena doza lijeka Femozol je 2,5 mg jednom dnevno. Kod starijih
pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.
Kod pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinom dojke,
terapiju lijekom Femozol treba nastaviti sve dok progresija tumora ne
postane evidentna.
Kada se primjenjuje kao adjuvantna i produžena adjuvantna terapija,
liječenje lijekom Femozol treba nastaviti tokom 5 godina ili do pojave
relapsa, u zavisnosti šta prvo nastupi.
Kada se letrozol primjenjuje kao adjuvantna terapija, treba takođe
razmotriti sekvencijalnu terapijsku šemu (letrozol 2 godine, a nakon
toga tamoksifen 3 godine) (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Kada se letrozol primjenjuje kao neoadjuvantna terapija, liječenje ovim
lijekom treba nastaviti tokom 4 do 8 mjeseci u cilju postizanja
optimalnog smanjenja tumora. Ako odgovor na terapiju nije adekvatan,
terapiju lijekom Femozol treba obustaviti i razmotriti sa pacijentom
hiruršku intervenciju i/ili dalje terapijske mogućnosti.
Pedijatrijska populacija
Lijek Femozol nije namijenjen za primjenu kod djece i adolescenata. Nije
utvrđena bezbjednost i efikasnost lijeka Femozol kod djece i
adolescenata uzrasta do 17 godina. Dostupni su ograničeni podaci i ne
mogu se dati preporuke o doziranju kod ove grupe pacijenata.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Femozol kod pacijenata sa
bubrežnom insuficijencijom kod kojih je klirens kreatinina ≥10 ml/min.
Nema dovoljno podataka u slučajevima bubrežne insuficijencije sa
klirensom kreatinina manjim od 10 ml/min (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Femozol kod pacijenata sa
blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh A ili B). Nema
dovoljno podataka o pacijentima sa teškom insuficijencijom jetre.
Pacijenti sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh C) zahtijevaju
pažljivo praćenje (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Način primjene
Lijek Femozol treba uzimati oralnim putem, sa ili bez hrane.
Ako pacijent propusti dozu treba da je uzme čim se sjeti. Ipak, ako je
uskoro vrijeme za sljedeću dozu lijeka (u toku naredna 2 -3 sata),
propuštenu dozu treba preskočiti, i pacijent treba da se vrati na
regularan režim doziranja. Doze ne treba duplirati zato što je primjenom
dnevne doze koja premašuje preporučenu dozu od 2,5 mg, zabilježena
prekomjerna proporcionalnost u sistemskoj izloženosti (vidjeti dio 5.2).
4.3. Kontraindikacije
- poznata preosjetljivost na letrozol ili bilo koji sastojak ovog lijeka
(vidjeti dio 6.1)
- premenopauzalni endokrini status;
- trudnoća (vidjeti dio 4.6);
- dojenje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Status menopauze
Kod pacijentkinja kod kojih nije jasan status menopauze, potrebno je
odrediti vrijednosti luteinizirajućeg hormona (LH),
folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i/ili estrogena prije započinjanja
terapije lijekom Femozol. Lijek Femozol treba da dobijaju samo žene sa
postmenopauzalnim endokrinim statusom.
Oštećenje funkcije bubrega
Lijek Femozol nije ispitivan kod dovoljnog broja pacijenata sa klirensom
kreatinina manjim od 10 ml/min. Prije primjene lijeka Femozol, kod ovih
pacijenata je potrebno pažljivo razmotriti potencijalni rizik u odnosu
na korist primjene lijeka.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C), sistemska
izloženost i poluvrijeme eliminacije bili su skoro dvostruko veći u
odnosu na vrijednosti izmjerene kod zdravih dobrovoljaca. Zbog toga je
potrebno pažljivo nadzirati ove pacijente (vidjeti dio 5.2).
Efekti na kosti
Femozol je snažan lijek za snižavanje vrijednosti estrogena. Ženama sa
osteoporozom ili onima koje su pod povećanim rizikom za pojavu
osteoporoze, potrebno je da se odredi mineralna gustina kostiju prije
započinjanja adjuvantne i produžene adjuvantne terapije, kao i da se ona
prati tokom i nakon terapije letrozolom. Po potrebi treba započeti
terapiju ili profilaksu osteoporoze i pažljivo je pratiti. Kada se lijek
primjenjuje kao adjuvantna terapija treba takođe razmotriti
sekvencijalnu terapijsku šemu (letrozol 2 godine, a nakon toga
tamoksifen 3 godine), u zavisnosti od bezbjednosnog profila pacijenta
(vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.1).
Ostala upozorenja
Istovremenu primjenu letrozola sa tamoksifenom, ostalim antiestrogenima
ili terapijama koje sadrže estrogen treba izbjegavati s obzirom da ove
supstance mogu umanjiti farmakološku aktivnost letrozola (vidjeti dio
4.5).
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, teškog nedostatka laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Metabolizam letrozola je djelimično posredovan enzimima CYP2A6 i CYP3A4.
Cimetidin, slab, nespecifični inhibitor CYP450 enzima, ne utiče na
koncentraciju letrozola u plazmi. Efekat snažnih inhibitora CYP450
enzima nije poznat.
Do danas nema kliničkog iskustva o upotrebi lijeka Femozol u kombinaciji
sa estrogenima ili drugim antikancerogenim agensima, izuzev tamoksifena.
Tamoksifen, ostali antiestrogeni ili terapije koje sadrže estrogen mogu
umanjiti farmakološku aktivnost letrozola. Pored toga, pokazano je da
istovremena primjena tamoksifena i letrozola značajno smanjuje
koncentracije letrozola u plazmi. Istovremenu primjenu letrozola sa
tamoksifenom, ostalim antiestrogenima ili estrogenima treba izbjegavati.
U in vitro uslovima letrozol inhibira izoenzime citohroma P450 2A6 i
umjereno 2C19, ali klinički značaj nije poznat. Zbog toga je neophodan
oprez kada se letrozol primjenjuje istovremeno sa ljekovima čija
eliminacija u velikoj mjeri zavisi od ovih izoenzima i čija je
terapijska širina mala (npr. fenitoin, klopidogrel).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene sa perimenopauzalnim statusom ili u generativnom dobu
Lijek Femozol treba primjenjivati samo kod žena sa jasno utvrđenim
postmenopauzalnim statusom (vidjeti dio 4.4). S obzirom da postoje
izveštaji o ženama kod kojih je, uprkos jasnom postmenopauzalnom statusu
na početku terapije, ponovo uspostavljena funkcija jajnika tokom
terapije lijekom Femozol, potrebno je da ljekar, po potrebi, razmotri sa
pacijentkinjom adekvatne mjere kontracepcije.
Plodnost
Farmakološko djelovanje letrozola bazira se na smanjenju stvaranja
estrogena, inhibicijom aromataza. Kod žena u premenopauzi, inhibicija
sinteze estrogena dovodi do posljedičnog povećanja vrijednosti
gonadotropina (LH, FSH). Povišene vrijednosti FSH zauzvrat dovode do
stimulacije rasta folikula i mogu indukovati ovulaciju.
Trudnoća
Na osnovu iskustva kod ljudi, postoje izolovani slučajevi defekta
novorođenčeta (labijalna fuzija, dvoznačne gentalije). Lijek Femozol
može uzrokovati kongenitalne malformacije kada se primjenjuje tokom
trudnoće.
Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3).
Dojenje
Nije poznato da li se letrozol i njegovi metaboliti izlučuju u humano
mlijeko. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/odojčad.
Primjena lijeka Femozol je kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti dio
4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Femozol ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i
rukovanja mašinama. S obzirom da su prilikom upotrebe ovog lijeka uočeni
zamor i ošamućenost, a povremeno je prijavljena i pospanost, savjetuje
se oprez prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Učestalost neželjenih reakcija za lijek Femozol se uglavnom bazira na
podacima dobijenim iz kliničkih studija.
Neželjene reakcije su se javile kod približno jedne trećine pacijenata
sa metastazama koji su liječeni lijekom Femozol i kod približno 80%
pacijenata koji su dobijali letrozol kao adjuvantnu terapiju, kao i kod
pacijenata koji su dobijali produženu adjuvantnu terapiju. Većina
neželjenih reakcija javile su se tokom prvih nekoliko nedjelja terapije.
Najčešće prijavljene neželjene reakcije u kliničkim studijama bile su
naleti vrućine, hiperholesterolemija, artralgija, zamor, pojačano
znojenje i mučnina.
Značajne dodatne neželjene reakcije koje se mogu javiti prilikom
primjene lijeka Femozol su: neželjeni efekti na nivou skeleta, kao što
su osteoporoza i/ili prelomi kostiju ili kardiovaskularni događaji
(uključujući cerebrovaskularne i tromboembolijske događaje). Kategorija
učestalosti za ove neželjene reakcije opisana je u Tabeli 1.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Učestalost neželjenih reakcija na letrozol uglavnom se zasniva na
podacima dobijenim iz kliničkih studija.
Sljedeće neželjene reakcije, prikazane u Tabeli 1, navedene su na osnovu
prijava u kliničkim studijama, kao i na osnovu postmarketinškog iskustva
sa lijekom Femozol.
Tabela 1.
Neželjene reakcije rangirane su prema učestalosti, počevši od najčešćih,
prema sljedećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10);
povremeno (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); veoma
rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
+-------------------------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije | |
+:========================+:============================+:================================================+
| Povremeno: | Infekcije urinarnog trakta |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Bol izazvan tumorom¹ |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Leukopenija |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Nepoznato | Anafilaktička reakcija |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Hiperholesterolemija |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Smanjene apetita, porast apetita |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Depresija |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Anksioznost (uključujući nervozu), iritabilnost |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Glavobolja, vrtoglavica |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Somnolencija, insomnija, oštećenje pamćenja, dizestezija (uključujući |
| | paresteziju, hipoesteziju), disgeuzija, cerebrovaskularni događaj, sindrom |
| | karpalnog tunela |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Katarakta, iritacija oka, zamućenje vida |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Palpitacije¹ |
| | |
| Povremeno: | Tahikardija, neželjeni događaji vezani za ishemiju srca (uključujući pojavu |
| | nove ili pogoršanje postojeće angine, anginu koja zahtijeva hirušku |
| | intervenciju, infarkt miokarda i ishemija miokarda) |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Naleti vrućine |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Hipertenzija |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Tromboflebitis (uključujući tromboflebitis površinskih i dubokih vena) |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Plućna embolija, arterijska tromboza, cerebralni infarkt |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Dispneja, kašalj |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Mučnina, dispepsija¹, konstipacija, abdominalni bol, dijareja, povraćanje |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Suva usta, stomatitis¹ |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Porast enzima jetre, hiperbilirubinemija, žutica |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Hepatitis |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Hiperhidroza |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Alopecija, osip (uključujući eritematozni, makulopapularni, psorijaziformni i |
| | vezikularni osip), suva koža |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Svrab, urtikarija |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Angioedem, toksična epidermalna nekroliza, eritema multiforme |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Artralgija |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Mialgija, bol u kostima¹, osteoporoza, frakture kostiju, artritis |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Teniditis |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Ruptura tetive |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Okidajući prst/škljocavi prst |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Polakiurija |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Vaginalne hemoragije |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Vaginalni sekret, vulvovaginalna suvoća, bol u dojkama |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Zamor (uključujući asteniju, malaksalost) |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Periferni edem, bol u grudima |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Generalizovan edem, suvoća mukoze, žeđ, pireksija |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Porast tjelesne mase |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Smanjenje tjelesne mase |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
¹ Neželjene reakcije prijavljene samo kod pacijenata sa metastazama
Neke neželjene reakcije su prijavljene sa značajno različitom
učestalošću kod primjene letrozola kao adjuvantne terapije. U narednim
tabelama prikazane su informacije o značajnim razlikama u primjeni
lijeka Femozol u odnosu na monoterapiju tamoksifenom i
Femozol-tamoksifen sekvencijalnu terapiju:
Tabela 2. Adjuvantna monoterapija lijekom Femozol u odnosu na
monoterapiju tamoksifenom- neželjeni događaji sa značajnim razlikama
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Femozol, stepen učestalosti | Tamoksifen, stepen učestalosti |
+:==================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | N=2448 | N=2447 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Tokom liječenja | Svaki put posle | Tokom | Svaki put posle |
| | | randomizacije | | randomizacije |
| | (medijana 5 | | liječenja | |
| | godina) | (medijana 8 | | (medijana 8 |
| | | godina) | (medijana 5 | godina) |
| | | | godina) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Prelom kostiju | 10,2% | 14,7% | 7,2% | 11,4% |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Osteoporoza | 5,1% | 5,1% | 2,7% | 2,7% |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Tromboembolijski | 2.1% | 3,2% | 3,6% | 4,6% |
| događaji | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Infarkt miokarda | 1,0% | 1,7% | 0,5% | 1,1% |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Endometrijalna | 0,2% | 0,4% | 2,3% | 2,9% |
| hiperplazija | | | | |
| | | | | |
| / karcinom | | | | |
| endometrijuma | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Napomena: „Tokom liječenja“ obuhvata 30 dana nakon poslednje doze. „Svaki put“ obuhvata period |
| praćenja nakon završetka ili prekida liječenja u studiji. |
| |
| Razlike su bile zasnovane na risk rations (RR) i 95% intervala pouzdanosti. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 3. Sekvencijalno liječenje u odnosu na monoterapiju lijekom
Femozol- neželjeni događaji sa značanim razlikama
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Monoterapija | Letrozol –> | Tamoksifen –> |
| | letrozolom | tamoksifen | letrozol |
+:=====================+:==================:+:==================:+:==================:+
| | N=1535 | N=1527 | N=1541 |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | 5 godina | 2 godine –> 3 | 2 godine –> 3 |
| | | godine | godine |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Prelom kostiju | 10,0% | 7,7%* | 9,7% |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Proliferativni | 0.7% | 3.4%** | 1.7%** |
| poremećaji | | | |
| endometrija | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hiperholesterolemija | 52.5% | 44.2%* | 40.8%* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Navale vrućine | 37,6% | 41.7%** | 43.9%** |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vaginalne hemoragije | 6.3 % | 9.6%** | 12.7%** |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * Značajno manje u odnosu na monoterapiju letrozolom |
| |
| ** Značajno više u odnosu na monoterapiju letrozolom |
| |
| Napomena: Period u kom su zabilježene reakcije je tokom terapije plus 30 dana nakon |
| perioda terapije. |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Opis određenih neželjenih reakcija
Kardiološke neželjene reakcije
Kod adjuvantne terapije, pored podataka datih u Tabeli 2, sljedeća
neželjena dejstva su bila zabilježena pri primjeni letrozola i
tamoksifena, redom (medijana trajanja terapije od 60 mjeseci plus 30
dana): angina koja zahteva hiruršku intervenciju (1.0% prema 1.0%);
srčana slabost (1.1% prema 0.6%); hipertenzija (5.6% prema 5.7%);
cerebrovaskularni insult/prolazni ishemijski napad (2.1% prema 1.9%).
Kada se letrozol primjenjuje kao produžena adjuvantna terapija, za lijek
Femozol (medijana vremena trajanja terapije 5 godina) i placebo
(medijana vremena trajanja terapije 3 godine) prijavljeni su: angina
koja zahtijeva hiruršku intervenciju (0.8% prema 0.6%); nova ili
pogoršanje postojeće angine (1.4% prema 1.0%); infarkt miokarda (1.0%
prema 0.7%); tromboembolijski događaj* (0.9% prema 0.3%); moždani
udar/prolazni ishemijski napad* (1.5% prema 0.8%).
Događaji obilježeni * bili su statistički značajno različiti u dvije
terapijske grupe.
Neželjene reakcije na nivou skeleta
Za bezbjednosne podatke vezane za skeletni sistem, kod primjene
letrozola kao adjuvantne terapije, molimo pogledajte Tabelu 2.
Kada se letrozol primjenjuje kao produžena adjuvantna terapija, značajno
više pacijenata liječenih lijekom Femozol imali su frakturu kostiju ili
osteoporozu (fraktura kostiju, 10.4% i osteoporoza, 12.2%) u odnosu na
pacijente u grupi koja je dobijala placebo (5.8% odnosno 6.4%). Medijana
vremena trajanja terapije bilo je 5 godina za letrozol, u poređenju sa 3
godine za placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Prijavljeni su izolovani slučajevi predoziranja lijekom Femozol.
Nije poznata specifična terapija kod predoziranja ovim lijekom. Terapija
treba da bude simptomatska i potporna.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija, hormonski antagonisti
i srodni ljekovi: inhibitori enzima aromataze
ATC kod: L02BG04
Farmakodinamski efekti
Eliminacija estrogen-posredovanih stimulatornih efekta je preduslov za
terapijski odgovor u slučajevima gde rast tumora zavisi od prisustva
estrogena i primjene endokrinološke terapije. Kod žena u postmenopauzi,
estrogen se uglavnom dobija aktivnošću enzima aromataze, koji konvertuje
adrenalne androgene,- primarno androstendion i testosteron, u estron i
estradiol. Zbog toga se supresija biosinteze estrogena u perifernim
tkivima i u samom tkivu tumora može postići specifičnom inhibicijom
enzima aromataze.
Letrozol je nesteroidni inhibitor aromataze. Letrozol inhibira enzim
aromatazu kompetitivnim vezivanjem za hem subjedinice citohroma P450
aromataze, što dovodi do smanjenja biosinteze estrogena u svim tkivima
gdje je prisutan.
Kod zdravih žena u postmenopauzi, pojedinačne doze od 0.1 mg, 0.5 mg, i
2.5 mg letrozola suprimiraju serumski estron i estradiol za 75%, 78% i
78% u odnosu na bazične vrijednosti. Maksimalna supresija se postiže za
48-78 sati.
Kod pacijentkinja u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke,
dnevne doze od 0.1 mg do 5 mg suprimiraju plazma koncentracije
estradiola, estrona, i estron-sulfata za 75-95% u odonosu na bazične
vrijednosti kod svih liječenih pacijentkinja. Pri dozama od 0.5 mg i
većim, mnoge vrijednosti estrona i estron-sulfata su ispod graničnih
vrijednosti koje se mogu detektovati u testovima, što ukazuje da se sa
ovim dozama postiže veće sniženje koncentracije estrogena. Smanjena
koncentracija estrogena bila je održana cijeli period trajanja liječenja
u svih ovih bolesnica.
Letrozol je visoko specifičan inhibitor enzima aromataze. Nije
zabilježeno oštećenje adrenalne steroidogeneze. Nijesu otkrivene
klinički značajne promjene u plazma koncentracijama kortizola,
aldosterona, 11-deoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona i ACTH ili
aktivnosti renina u plazmi kod pacijenta u postmenopauzi koji su
liječeni dnevnim dozama letrozola od 0.1 mg do 5 mg. Testovi stimulacije
ACTH koji su sprovedeni nakon 6 i 12 nedjelja terapije, sa dnevnim
dozama od 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, i 5.0 mg nijesu ukazali
na smanjeno stvaranje aldosterona ili kortizola. Zbog toga nije potrebna
suplementacija glukokortikoidima i mineralokortikoidima.
Nijesu zabilježene nikakve promjene u koncentracijama androgena u plazmi
(androstendiona i testosterona) kod žena u postmenopauzi nakon primjene
0.1 mg, 0.5 mg, i 2.5 mg pojedinačne doze letrozola, niti u
koncentracijama androstendiona u plazmi kod pacijentkinja u
postmenopauzi liječenih dnevnim dozama od 0.1 mg do 5.0 mg, što ukazuje
da blokada biosinteze estrogena ne dovodi do akumulacije androgenih
prekursora. Kod pacijenata letrozol ne utiče na vrijednosti LH i FSH,
niti na funkciju tiroidne žlezde, na osnovu procjene vrijednosti TSH, T4
i testa preuzimanja T3.
Adjuvantna terapija
Studija BIG 1-98
BIG 1-98 bila je multicentrična, dvostruko-slijepa studija u kojoj je
preko 8000 žena u postmenopauzi sa ranim karcinomom dojke i pozitivnim
hormonskim receptorima randomizirano u jednu od sljedećih terapijskih
grupa:
A. Tamoksifen tokom 5 godina;
B. Femozol tokom 5 godina;
C. Tamoksifen tokom 2 godine, nakon toga lijek Femozol tokom 3 godine;
D. Femozol tokom 2 godine, nakon toga tamoksifen tokom 3 godine.
Primarni ishod studije bio je preživljavanje bez bolesti (disease-free
survival, DFS); sekundarni ishod efikasnosti bio je vrijeme do pojave
udaljenih metastaza (time to distant metastasis, TDM), preživljavanje
bez povratka udaljene bolesti (distant disease-free survival, DDFS),
ukupno preživljavanje (overall survival, OS), preživljavanje bez
sistemske bolesti (systemic disease-free survival, SDFS), invazivni
kontralateralni karcinom dojke i vrijeme do ponovne pojave karcinoma
dojke.
Rezultati efikasnosti pri medijani vremena praćenja od 26 i 60 mjeseci
U Tabeli 4 su prikazani rezultati PCA (Primary Core Analysis) na osnovu
podataka iz grupe koje su dobijale monoterapiju (A i B) i iz dvije grupe
koje su prelazile na drugu terapiju (C i D), pri medijani vremena
trajanja terapije od 24 mjeseca i medijani vremena praćenja od 26
mjeseci i pri medijani vremena trajanja terapije od 32 mjeseca i
medijani vremena praćenja od 60 mjeseci.
Petogodišnje DFS vrijednosti bile su 84% za lijek Femozol i 81.4% za
tamoksifen.
Tabela 4. Primarna core analiza (PCA): Preživljavanje bez bolesti i
ukupno preživljavanje, pri medijani vremena praćenja od 26 mjeseci i pri
medijani vremena praćenja od 60 mjeseci (ITT populacija)
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Primarna osnovna analiza |
+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| | Medijana vremena praćenja 26 mjeseci | Medijana vremena praćenja 60 mjeseci |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Femozol | Tamoksifen | HR¹ | Femozol | Tamoksifen | HR¹ |
| | | N=4007 | | | N=4007 | |
| | N=4003 | | (95%CI) | N=4003 | | (95% CI) p |
| | | | | | | |
| | | | p | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Preživljavanje | 351 | 428 | 0.81 | 585 | 664 | 0.86 |
| | | | | | | |
| bez bolesti | | | (0.70,0.93) | | | (0.77,0.96) |
| | | | | | | |
| (primarno)- | | | 0.003 | | | 0.008 |
| | | | | | | |
| događaji | | | | | | |
| | | | | | | |
| (definicija iz | | | | | | |
| | | | | | | |
| protokola²) | | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ukupno | 166 | 192 | 0.86 | 330 | 374 | 0.87 |
| | | | | | | |
| preživljavanje | | | | | | |
| | | | | | | |
| (sekundarno) | | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj smrtnih | | | (0.70, 1.06) | | | (0.75, 1.01) |
| | | | | | | |
| ishoda | | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
HR= stepen rizika; CI= interval pouzdanosti
¹ Log rank test, stratifikovano prema opciji randomizacije i primjene
hemioterapije (da/ne)
² DFS događaji: ponovna pojava loko-regionalne bolesti, udaljene
metastaze, invazivni kontralateralni
karcinom dojke, neki drugi primarni malignitet (ali ne dojke), smrt bilo
kog uzroka bez prethodnog događaja vezanog za karcinom
Rezultati medijane vremena praćenja od 96 mjeseci (samo grupe koje su
dobijale monoterapiju)
Analiza grupa koje su dobijale monoterapiju (The Monotherapy Arms
Analysis, MAA) u smislu dugotrajne efikasnosti monoterapije lijekom
Femozol u poređenju sa monoterapijom tamoksifena (medijana vremena
trajanja adjuvantne terapije: 5 godina) je predstavljena u Tabeli 5.
Tabela 5. Analiza grupa koje su primale monoterapiju: Preživljavanje bez
znakova bolesti (DFS) i ukupno preživljavanje (OS), pri medijani vremena
praćenja od 96 mjeseca (ITT populacija)
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Femozol | Tamoksifen N=2459 | Stepen rizika¹ | p vrijednost |
| | | | (95% CI) | |
| | N=2463 | | | |
+:===========================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Događaji kod | 626 | 698 | 0,87 (0,78, 0,97) | 0,01 |
| preživljavanja bez bolesti | | | | |
| (primarno)² | | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vrijeme do udaljenih | 301 | 342 | 0,86 (0,74, 1,01) | 0,06 |
| metastaza (sekundarno) | | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupno preživljavanje | 393 | 436 | 0,89 (077, 1,02) | 0,08 |
| | | | | |
| (sekundarno) – smrtni | | | | |
| slučajevi | | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Cenzurisana analiza DFS-a³ | 626 | 649 | 0,83 (0,74, | |
| | | | 0,92) | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Cenzurisana analiza | 393 | 419 | 0,81 (0,70, | |
| OS-a³ | | | 0,93) | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ¹ Log rank test, stratifikovano prema opciji randomizacije i primjene hemioterapije (da/ne) |
| |
| ² DFS događaji: ponovna pojava loko-regionalne bolesti, udaljene metastaze, invazivni kontralateralni |
| karcinom dojke, neki drugi primarni malignitet (ali ne dojke), smrt bilo kog uzroka bez prethodnog |
| događaja vezanog za karcinom |
| |
| ³ Zapažanja u grupi koja je dobijala tamoksifen cenzurisana su onog dana kada je došlo do selektivnog |
| prelaska na letrozole |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Analiza sekvencijalnih terapija (Sequential Treatments Analysis, STA)
Analiza sekvencijalne terapije se odnosi na drugo primarno pitanje iz
studije BIG 1-98, naime da li je sekvencijalno davanje tamoksifena i
letrozola u kombinaciji superiornije u odnosu na monoterapiju. Nije bilo
značajnih razlika u DFS, OS, SDFS ili DDFS kod prelaska sa jedne na
drugu terapiju, u odnosu na primjenu monoterapije (Tabela 6).
Tabela 6. Analiza sekvencijalne terapije preživljavanja bez bolesti sa
letrozolom kao početnim endokrinološkim lijekom (populacija sa
sekvencijalnom terapijom)
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | N | Broj događaja¹ | Stepen rizika² | (97.5 % % CI) | Cox model p |
| | | | | | vrijednost |
+:======================+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+
| Letrozol →Tamoksifen | 1460 | 254 | 1,03 | (0,84, 1,26) | 0,72 |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Letrozol | 1464 | 249 | | | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ¹ Definisano protokolom, uključujući drugi primarni malignitet (ali ne karcinom dojke), nakon prelaska |
| /nakon dvije godine |
| |
| ² Prilagođeno na osnovu primjene hemioterapije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Nije bilo značajne razlike u DFS, OS, SDFS ili DDFS u bilo kojoj STA
randomiziranih uporednih komparacija (Tabela 7).
Tabela 7. STA randomiziranog (STA-R) preživljvanja bez bolesti (ITT
STA-R populacija)
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Letrozol →Tamoksifen | Letrozol |
+:======================================+:========================+:========================+
| Broj pacijenata | 1540 | 1546 |
| | | |
| Broj pacijenata sa DFS događajima | 330 | 319 |
| (definisano prema protokolu) | | |
| | | |
| Stepen rizika¹ (99% CI) | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 1,04 (0,85, 1,27) |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Letrozol →Tamoksifen | Tamoksifen² |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata | 1540 | 1548 |
| | | |
| Broj pacijenata sa DFS događajima | 330 | 353 |
| (definisano prema protokolu) | | |
| | | |
| Stepen rizika¹ (99% CI) | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0,92 (0,75, 1,12) |
+---------------------------------------+---------------------------------------------------+
| ¹ Prilagođeno primjeni hemioterapije (da/ne) |
| |
| ² 624 (40%) pacijenata koju su selektivno prelazili na poslije terapije tamoksifenom |
| poslije otkrivanja podataka u 2005. godini. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
Studija D2407
Studija D2407 je otvorena, randomizovana, multicentrična bezbjednosna
studija, sprovedena nakon dobijanja dozvole za lijek, dizajnirana tako
da poredi efekte adjuvantne terapije letrozolom i tamoksifenom na
gustinu koštane mase (BMD) i profile lipida u serumu. Ukupno 262
pacijenta je određeno da dobija ili letrozol tokom 5 godina ili
tamoksifen tokom 2 godine, a nakon toga letrozol tokom 3 godine.
Nakon 24 mjeseca postojala je značajna statistička razlika u primarnom
ishodu; BMD lumbalne kičme (L2- L4) pokazalo je medijanu smanjenja od
4,1% za letrozol u odnosu na medijanu povećanja od 0,3% za tamoksifen.
Nijedan pacijent sa normalnom BMD na početku terapije, nije razvio
osteoporozu tokom 2 godine terapije i samo jedan pacijent, koji je na
početku liječenja imao osteopeniju (T skor -1,9), je razvio osteoporozu
tokom perioda liječenja (procjena prema centralnom pregledu).
Rezultati BMD cijelog kuka bili su slični onima za lumbalnu kičmu, ali
manje naglašeni.
Nije bilo statistički značajne razlike između terapija u smislu
učestalosti fraktura - 15% za grupu koja je dobijala letrozol i 17% za
grupu koja je dobijala tamoksifen.
Medijana ukupnog holesterola u grupi koja je dobijala tamoksifen se
smanjila za 16% poslije 6 mjeseci, u poređenju sa vrijednostima prije
početka primjene terapije, i ovo smanjenje se održavalo i prilikom
kasnijih posjeta ljekaru do 24. mjeseca. U grupi koja je dobijala
letrozol, vrijednosti ukupnog holesterola bile su relativno stabilne
tokom vremena, što daje statistički značajnu razliku u korist
tamoksifena u bilo kom periodu praćenja.
Produžena adjuvantna terapija (MA-17)
U multicentričnoj, dvostruko slijepoj, randomizovanoj, placebo
kontrolisanoj studiji (MA-17), više od 5100 žena u postmenopauzi koje su
receptor-pozitivne ili imaju primarni karcinomom dojke sa nepoznatim
afinitetom za receptore, a koje su dobile kompletnu adjuvantnu terapiju
tamoksifenom (4,5 do 6 godina), bile su randomizovane ili u grupu koja
je dobijala lijek Femozol ili u grupu koja je primala placebo, tokom 5
godina.
Primarni ishod bio je preživljavanje bez bolesti, definisano kao
interval između randomizacije i najranije ponovne pojave loko-regionalne
bolesti, udaljene metastaze ili kontralateralnog karcinoma dojke.
Prva planirana analiza tokom studije, pri medijani vremena praćenja
približno 28 mjeseci (25% pacijenata praćeno je najmanje 38 mjeseci),
pokazala je da lijek Femozol značajno smanjuje rizik od ponovne pojave
karcinoma dojke za 42% u poređenju sa placebom (HR 0,58; 95% CI 0,45,
0,76; p=0,00003). Korist od primjene letrozola uočena je bez obzira na
nodalni status. Nije bilo statističke razlike u ukupnom preživljavanju:
(letrozol 51 smrtna slučaja; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56, 1,19).
Posljedično, nakon ove analize, studija više nije bila slijepa i
nastavljena je kao otvorena studija, a pacijentima iz grupe koja je
dobijala placebo bilo je dozvoljeno da pređu na lijek Femozol do 5
godina.
Više od 60% podobnih pacijenata (oni koji prilikom otvaranja studije
nijesu imali oboljenje) izabralo je da pređe na lijek Femozol. Konačna
analiza uključila je 1551 ženu, koje su sa placeba prešle na lijek
Femozol pri medijani vremena terapije od 31 mjeseca (opseg od 12 do 106
mjeseci), nakon završetka adjuvantne terapije tamoksifenom. Medijana
vremena trajanja terapije letrozolom, nakon prelaska, bilo je 40
mjeseci.
Finalna analiza sprovedena pri medijani vremena praćenja od 62 mjeseca
potvrdila je značajno smanjenje rizika od ponovne pojave karcinoma dojke
pri primjeni lijeka Femozol.
Tabela 8. Preživljavanje bez bolesti (DFS) i ukupno preživljavanje (OS)
(modifikovana ITT populacija)
+------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| | Medijana vremena praćenja 28 mjeseci | Medijana vremena praćenja 62 mjeseca |
+:=================+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| | Letrozol | Placebo | HR | Letrozol | Placebo | HR |
| | | | | | | |
| | N=2582 | N=2586 | (95% Cl)² | N=2582 | N=2586 | (95% Cl)² |
| | | | | | | |
| | | | p vrednost | | | p vrednost |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Preživljavanje bez bolesti³ |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Događaji | 92 (3.6%) | 155 (6.0%) | 0.58 | 209 (8.1%) | 286 (11.1%) | 0.75 |
| | | | | | | |
| | | | (0.45, 0.76) | | | (0.63, 0.89) |
| | | | | | | |
| | | | 0.00003 | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Stepen | 94.4% | 89.8% | | 94.4% | 91.4% | |
| četvorogodišnjeg | | | | | | |
| DFS | | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Preživljavanje bez bolesti³, uključujući smrtni ishod iz bilo kog razloga |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Događaji | 122 (4.7%) | 193 (7.5%) | 0.62 | 344 | 402 (15.5%) | 0.89 |
| | | | | | | |
| | | | (0.49, 0.78) | (13.3%) | | (0.77, 1.03) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Stepen | 90.5% | 80.8% | | 88.8% | 86.7% | |
| petogodišnjeg | | | | | | |
| DFS | | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Udaljene | | | | | | |
| metastaze | | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Događaji | 57 (2.2%) | 93 (3.6%) | 0.61 | 142 | 169 (6.5%) | 0.88 |
| | | | | | | |
| | | | (0.44, 0.84) | (5.5%) | | (0.70, 1.10) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ukupno preživljavanje |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Smrti ishodi | 51 (2.0%) | 62 (2.4%) | 0.82 | 236 (9.1%) | 232 (9.0%) | 1.13 |
| | | | | | | |
| | | | (0.56, 1.19) | | | (0.95, 1.36) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Smrti ishodi⁴ | -- | -- | -- | 236⁵ | 170⁶ | 0.78 |
| | | | | | | |
| | | | | (9.1%) | (6.6%) | (0.64, 0.96) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| HR= stepen rizika; CI= Interval pouzdanosti |
| |
| ¹ Kada su otkriveni podaci studije 2003. godine, 1551 pacijent u randomiziranoj grupi koja je dobijala placebo (60% od |
| onih koji su bili podobni za prebacivanje, tj. koji nijesu imali oboljenje) je prebačen na letrozol u prosjeku 31 |
| mjesec nakon randomizacije. Analiza koje je ovde predstavljena ne uzima u obzir selektivne prelaske. |
| |
| ² Stratifikovano statusom receptora, nodalnim statusom i prethodnom adjuvantnom hemioterapijom. |
| |
| ³ Protokolom definisani događaji preživljavanja bez bolesti: ponovna pojava loko-regionalne bolesti, udaljene |
| metastaze ili kontralateralni karcinom dojke. |
| |
| ⁴ Eksploratorna analiza, cenzurisani period praćenja od dana prebacivanja (ako se desilo) u grupi koja je dobijala |
| placebo |
| |
| ⁵ Medijana vremena praćenja 62 mjeseca |
| |
| ⁶ Medijana vremena praćenja do prebacivanja (ako se desilo) 37 mjeseci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
U MA-17 podstudiji kostiju, u kojoj su istovremeno davani kalcijum i
vitamin D, javilo se veće smanjenje BMD u poređenju sa vrijednostima
prije početka terapije, kada je primjenjivan letrozol u odnosu na
primjenu placeba. Jedina statistički značajna razlika se javila druge
godine i odnosila se na BMD cijelog kuka (medijana smanjenja za letrozol
3.8% u odnosu na medijanu smanjenja za placebo 2.0%).
U MA-17 podstudiji lipida nije bilo značajnih razlika između letrozola i
placeba u vrijednostima ukupnog holesterola ili bilo koje frakcije
lipida.
U ažuriranoj podstudiji kvalitet života nije bilo značajnih razlika
između terapija, u smislu zbirnog skora fizičke komponente ili zbirnog
skora mentalne komponente, ili u smislu skora bilo kog segmenta SF-36
skale. Prema MENQOL skali, značajno više žena u grupi koja je dobijala
lijek Femozol nego u grupi koja je dobijala placebo, su bile više
uznemirene (najčešće u prvoj godini liječenja) simptomima koji su
posljedica devijacije estrogena; naleti vrućine i suvoća vagine. Simptom
koji su uznemiravali većinu žena u obje terapijske grupe bili su bol u
mišićima, sa statistički značajnom razlikom u korist placeba.
Neoadjuvanta terapija
Dvostruko slijepa studija (P024) sprovedena je kod 337 žena u
postmenopauzi sa karcinomom dojke koje su randomizovano raspoređene da
dobijaju lijek Femozol 2.5 mg tokom 4 mjeseca ili tamoksifen tokom 4
mjeseca. Prije započinjanja terapije svi pacijenti su imali stadijum
tumora T2-T4c, N0-2, M0, ER i/ili PgR pozitivan i nijedan pacijent nije
bio kvalifikovan za poštednu operaciju dojke. Na osnovu kliničke
procjene bilo je 55% objektivnih odgovora u grupi koja je dobijala lijek
Femozol u poređenju sa 36% u grupi koja je dobijala tamoksifen
(p<0.001). Ovaj nalaz je dosljedno potvrđen ultrazvukom (Femozol 35%
prema 25% tamoksifen, p=0.04) i mamografijom (Femozol 34% prema 16%
tamoksifen, p<0.001). Ukupno 45% pacijenata u grupi koja je dobijala
lijek Femozol prema 35% pacijenata u grupi koja je dobijala tamoksifen
(p=0.02) podvrgnuto je poštednoj terapiji dojke.
Tokom četvoromjesečnog perioda preoperativne pripreme, kod 12%
pacijenata liječenih lijekom Femozol i 17% pacijenata liječenih
tamoksifenom, došlo je do progresije bolesti.
Prva linija terapije
Sprovedena je jedna kontrolisana, dvostruko slijepa studija radi
poređena lijeka Femozol 2.5 mg u odnosu na tamoksifen 20 mg kao prva
linija terapije kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom
dojke. Kod 907 žena, lijek Femozol je je bio superiorniji u odnosu na
tamoksifen u smislu vremena do progresije bolesti (primarni ishod) i u
smislu ukupnog objektivnog odgovora (objective response rate, ORR),
vremenu do prestanka djelovanja lijeka i kliničke koristi.
Rezultati su prikazani u tabeli 9.
Tabela 9. Rezultati kod medijane vremena praćenja od 32 mjeseca
+-------------------+----------------+------------------+------------------+
| Varijabla | Statistika | Femozol | Tamoksifen |
| | | | |
| | | n=453 | n=454 |
+:==================+:===============+:=================+:=================+
| Vrijeme do pojave | Medijana | 9,4 mjeseci | 6,0 mjeseci |
| | vremena | | |
| progresije | | | |
| bolesti | | | |
| +----------------+------------------+------------------+
| | (95% CI za | (8.9, 11.6 | (5.4, 6.3 |
| | medijanu | mjeseci) | mjeseci) |
| | vremena) | | |
| +----------------+------------------+------------------+
| | Stepen rizika | 0.72 |
| | (HR) | |
| +----------------+-------------------------------------+
| | (95% CI za HR) | (0.62, 0.83) |
| +----------------+-------------------------------------+
| | | p <0.0001 |
+-------------------+----------------+------------------+------------------+
| Stepen | CR+PR | 145 (32%) | 95 (21%) |
| objektivnog | | | |
| | | | |
| odgovora (ORR) | | | |
| +----------------+------------------+------------------+
| | (95% CI za HR) | (28, 36%) | (17, 25%) |
| +----------------+------------------+------------------+
| | Odnos | 1.78 |
| | mogućnosti | |
+-------------------+----------------+-------------------------------------+
| | (95% CI za | (1.32, 2.40) |
| | odnos | |
| | mogućnosti) | |
| +----------------+-------------------------------------+
| | | p =0.0002 |
+-------------------+----------------+-------------------------------------+
Vrijeme do progresije bolesti bilo je značajno duže, a stepen odgovora
značajno viši za letrozol, bez obzira na to da li je primjenjivana
adjuvantna anti-estrogena terapija ili ne. Vrijeme do progresije bolesti
bilo je značajno duže za letrozol bez obzira na dominantno mjesto
oboljenja. Medijana vremena do progresije bolesti bilo je 12.1 mjesec za
letrozol i 6.4 mjeseca za tamoksifen, samo kod pacijenata sa oboljenjem
mekog tkiva, i medijana vremena od 8.3 mjeseca za letrozol i 4.6 mjeseci
za tamoksifen, kod pacijenata sa viscelarnim metastazama.
Dizajn studije je dozvoljavao pacijentima da usljed progresije bolesti
unakrsno prelaze u drugu terapijsku grupu ili da izađu iz studije. Oko
50% pacijenata prešlo je u suprotnu terapijsku grupu, a unakrsno
prelaženje je bilo završeno za 36 mjeseci. Medijana vremena do prelaska
bila je 17 mjeseci (iz letrozol grupe u tamoksifen grupu) i 13 mjeseci
(iz tamoksifen grupe u letrozol grupu).
Liječenje lijekom Femozol kao prvom linijom terapije, uznapredovalog
karcinoma dojke, dovelo je do medijane ukupnog preživljavanja od 34
mjeseca u poređenju sa 30 mjeseci za tamoksifena (logrank test p=0.53,
nije značajno). Odsustvo prednosti letrozola koje se odnosi na ukupno
preživljavanje može se objasniti dizajnom studije koji je omogućavao
unakrsno prelaženje.
Druga linija terapije
Sprovedene su dvije dobro kontrolisane kliničke studije radi poređenja
dvije doze letrozola (0.5 mg i 2.5 mg) u odnosu na megestrol-acetat i u
odnosu na aminoglutetimid, kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim
karcinomom dojke koje su ranije liječene anti-estrogenima.
Vrijeme do progresije bolesti nije bilo značajno različito između
letrozola 2.5 mg i megestrol-acetata (p=0.07). Statistički značajne
razlike uočene su u korist letrozola 2.5 mg u poređenju sa
megestrol-acetatom,u smislu stepenu ukupnog objektivnog odgovora tumora
(24% prema 16%, p=0.04), i u vremenu do prestanka djelovanja lijeka
(p=0.04). Ukupno preživljavanje nije bilo značajno različito između ove
dvije grupe (p=0.2).
U drugoj studiji, stepen odgovora nije bio statistički značajan između
letrozola 2.5 mg i aminoglutetimida (p=0.06). Letrozol 2.5 mg je bio
statistički superiorniji u odnosu na aminoglutetimid u smislu vremena do
progresije bolesti (p=0.008), vremena do prestanka djelovanja lijeka
(p=0.003) i ukupnog preživljavanja (p=0.002).
Karcinom dojke kod muškaraca
Primjena letrozola kod muškaraca sa karcinomom dojke nije ispitivana.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Letrozol se brzo i potpuno resorbuje iz gastrointestinalnog trakta
(srednja apsolutna bioraspoloživosti: 99.9%). Hrana blago smanjuje
stepen resorpcije (medijana t_(max): 1 sat našte prema 2 sata nakon
obroka; i srednja C_(max): 129 ± 20.3 nmol/l našte prema 98.7 ± 18.6
nmol/l nakon obroka), ali obim resorpcije (PIK) nije izmijenjen. Smatra
se da manji efekti na stepen resorpcije nijesu od kliničkog značaja i
zbog toga se letrozol može uzimati nezavisno od obroka.
Distribucija
Procenat vezivanja za proteine plazme je oko 60%, uglavnom za albumine
(55%). Koncentracija letrozola u eritrocitima iznosi oko 80% u odnosu na
koncentraciju u plazmi. Nakon primjene 2.5 mg ¹⁴C-obilježenog letrozola,
približno 82% radioaktivnosti u plazmi poticalo je od neizmijenjenog
jedinjenja, zbog , zbog čega je mala sistemska izloženost metabolitu.
Letrozol se brzo i u velikoj mjeri distribuira u tkiva. Njegov volumen
distribucije u ravnotežnom stanju je oko 1.87 ± 0.47 l/kg.
Biotransformacija
Metabolički klirens do farmakološki inaktivnog karbinol-metabolita je
glavni put eliminacije letrozola (CL_(m)= 2.1 l/h), ali je relativno
spor u poređenju sa protokom krvi kroz jetru (oko 90 l/h). Pokazano je
da su izoenzimi citohroma P450 3A4 i 2A6 sposobni da konvertuju letrozol
do njegovog metabolita. Fromiranje manjih neidentifikovanih metabolita i
direktna renalna i fekalna eksrkrecijaigra samo malu ulogu u ukupnoj
eliminaciji letrozola. Tokom 2 nedjelje nakon primjene 2.5 mg
¹⁴C-obilježenog letrozola kod zdravih dobrovoljaca u postmenopauzi, 88.2
± 7.6% radioaktivnosti se pojavilo u urinu i 3.8 ± 0.9% u fecesu.
Najmanje 75% radioaktivnosti koja se pojavila u urinu do 216 sati (84.7
± 7.8% doze) je pripisana glukuronidu karbinol metabolita, oko 9% dvoma
neidentifikovanim metabolitima i 6% nepromijenjenom letrozolu.
Eliminacija
Prividno poluvrijeme eliminacije u plazmi je oko 2 do 4 dana. Nakon
primjene 2.5 mg letrozola dnevno, ravnotežno stanje se dostiže u periodu
od 2 -6 nedjelja. Koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže su oko 7
puta veće od koncentracija izmjerenih nakon primjene jedne doze od 2.5
mg, dok su 1.5 do 2 puta veće od vrijednosti u ravnotežnom stanju
predviđenih na osnovu merenja koncentracija nakon primjene jedne doze,
ukazujući na blagu nelinearnost u farmakokinetici letrozola usljed
dnevne primjene od 2.5 mg. S obzirom da se ravnotežne koncentracije
odražavaju tokom vremena, može se zaključiti da ne dolazi do
kontinuirane akumulacije letrozola.
Linearnost/ne-linearnost
Farmakokinetika letrozola je dozno proporcionalna poslije jednokratne
oralne doze od 10 mg (opseg doze: 0,01 do 30 mg) i posle dnevne doze do
1,0 mg (opseg doze: 0,1 do 5 mg). Posle jednokratne oralne doze od 30 mg
došlo je do blagog povećanja PIK-a zbog prekomjerne proprocionalnosti
doze. Prekomjerna proporcionalnost doze je najverovatnije nastala kao
rezultat saturacije metaboličkog procesa eliminacije. Nivoi ravnotežnih
stanja su postignuti posle 1 do 2 mjeseca u svim testiranim doznim
režimima (0,1 – 5,0 mg dnevno).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Uzrast nema efekat na farmakokinetiku letrozola.
Oštećenje funkcije bubrega
U studiji koja je uključivala 19 dobrovoljaca sa različitim stepenom
funkcije bubrega (24-časovni klirens kreatinina 9-116 ml/min) nakon
primjene pojedinačne doze od 2,5 mg, nijesu utvrđeni efekti na
farmakokinetiku letrozola. Dodatno uz navedenu studiju u kojoj se
procjenjuje uticaj oštećenja bubrega na letrozol, analiza kovarijante je
izvedena na podacima iz dvije pivotalne studije (studija AR/BC2 i
studija AR/BC3). Izračunati klirens kreatinina (CL_(CR)) [studija AR/BC2
opseg: 19 to 187 ml/min; studija AR/BC3 opseg: 10 to 180 ml/min] nije
pokazao statistički značajnu povezanost između minimalnih
koncentracijama letrozola u plazmi u ravnotežnom stanju (C_(min)).
Nadalje, podaci iz studije AR/BC2 i studije AR/BC3 u drugoj liniji
metastatskog karcinoma dojke nijesu pokazali dokaze neželjenog dejstva
letrozola na CLcr ili ili štetno delovanje na funkciju bubrega.
Zbog toga, nije potrebno podešavanje doze kod pacijenta sa oštećenjem
funkcije bubrega (CLcr ≥10 ml/min). Malo informacija je dostupno o
pacijentima sa teškim oštećenjem bubrega (funkcije (CLcr <10 ml/min).
Oštećenje funkcije jetre
U sličnoj studiji koja je uključivala ispitanike sa različitim stepenom
funkcije jetre, srednje vrijednosti PIK-a kod dobrovoljaca sa umjerenim
oštećenjem jetre (Child-Pugh B) bile su 37 % više u odnosu na ispitanike
sa normalnom funkcijom jetre, ali su i dalje bile u opsegu zabilježenih
kod ispitanika bez oštećenja funkcije jetre. U studiji u kojoj su
upoređivane farmakokinetike letrozola nakon primjene jedne oralne doze
kod osam muških ispitanika sa cirozom jetre i teškim oštećenjem jetre
(Child-Pugh C) u odnosu na zdrave dobrovoljce (N=8), PIK i poluvrijeme
eliminacije su bili viši za 95% odnosno 187%. Zbog toga, letrozol treba
primjenjvati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre
uzimajući u obzir odnos rizika i koristi kod svakog pacijenta ponaosob.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U različitim pretkliničkim studijama bezbjednosti sprovedenim kod
standardnih životinjskih vrsta, nije bilo dokaza o sistemskoj
toksičnosti ili toksičnosti ciljnih organa.
Letrozol je pokazao mali stepen akutne toksičnosti kod glodara koji su
bili izloženi dozi do 2000 mg/kg. Kod pasa, letrozol je uzrokovao pojavu
znakova umjerene toksičnosti pri dozi od 100 mg/kg.
U studijama toksičnosti nakon primjene ponovljanih doza kod pacova i
pasa do 12 mjeseci, glavni nalazi se mogu pripisati farmakološkoj
aktivnosti supstance. Doza koja nije uzrokovala neželjena dejstva bila
je 0,3mg/kg, kod obje vrste. Oralna primjena letrozola kod ženki pacova
dovela je do smanjenja parenja i stope trudnoća i do povećanja
pre-implantacijskog gubitka.
I in vitro i in vivo ispitivanja mutagenog potencijala letrozola nijesu
otkrila indikacije za bilo koji oblik genotoksičnosti.
U studiji kancerogenosti kod pacova, koja je trajala 104 nedjelje,
nijesu uočeni tumori povezani sa terapijom kod mužjaka pacova. Kod ženki
pacova, uočeno je smanjenje incidence benignih i malignih tumora dojke
pri primjeni svih doza letrozola.
U studiji karcinogenosti na miševima koja je trajala 104 nedjelje,
nijesu zabilježeni tumori povezani sa primjenom lijeka kod mužjaka. Kod
ženki miševa, generalno je povećana dozno-zavisna incidenca benignih
tumora granuloza teka ćelija jajnika pri svim testiranim dozama
letrozola.. Za ove tumore se smatra da su povezani sa farmakološkom
inhibicijom sinteze estrogena i mogu nastati zbog povećanja LH koje
nastaje zbog smanjenja cirkulišućeg estrogena.
Letrozol je bio embriotoksičan i fetotoksičan kod skotnih ženki pacova i
zečeva nakon oralne primjene u klinički relevantnim dozama. Kod pacova
koji su imali žive fetuse, postojala je povećana incidenca fetalnih
malformacija uključujući kupolastu glavu, i cervikalnu/centralnu
vertebralnu fuziju. Kod zečeva nije uočena povećana incidenca fetalnih
malformacija. Nije poznato da li je ovo bila indirektna posljedica
farmakoloških karakteristika (inhibicija biosinteze estrogena) ili
direktnih efekata lijeka (vidjeti djelove 4.3 i 4.6).
Pretklinička posmatranja bila su ograničena na ona koja su povezana sa
prepoznatim farmakološkim dejstvima, što je jedino bezbjednosno pitanje
koje se tiče primjene kod ljudi, a dobija se iz studija na životinjama.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; kukuruzni skrob; celuloza,
mikrokristalna; natrijum skrob glikolat; talk; magnezijum stearat.
Film omotač: hidroksipropilmetilceluloza; hidroksipropilceluloza; talk;
ulje sjemena pamuka; gvožđe (III) oksid, žuti (E172); gvožđe (III)
oksid, crveni (E172); titan dioksid (E171).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ne zahtijevaju se posebni uslovi čuvanja lijeka.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/Alu) sa 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se odlaže i uništava u skladu sa važećim
propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss d.o.o. Beograd, dio stranog
društva u Podgorici,
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/506 - 8429
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 21.12.2012. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 06.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Femozol, 2,5 mg, film tableta
INN: letrozol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 2,5 mg letrozola.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Okrugle, bikonveksne film tablete žute boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod žena u
postmenopauzi sa pozitivnim hormonskim receptorima.
- Produžena adjuvantna terapija hormon-zavisnog invazivnog karcinoma
dojke kod žena u postmenopauzi koje su u prethodnih 5 godina dobijale
standardnu adjuvantnu terapiju tamoksifenom.
- Prva linija terapije kod žena u postmenopauzi sa hormon-zavisnim
uznapredovalim karcinomom dojke.
- Uznapredovali karcinom dojke nakon relapsa ili progresije bolesti, kod
žena sa prirodno ili vještački indukovanim postmenopauzalnim endokrinim
statusom, koje su prethodno liječene antiestrogenom terapijom.
- Neoadjuvantna terapija kod postmenopauznih žena sa HER-2 negativnim
karcinomom dojke sa pozitivnim hormonskim receptorima, kod kojih nije
pogodno primjeniti hemioterapiju i kod kojih nije indikovana hitna
hirurška intervencija.
Efikasnost nije pokazana kod pacijenata sa karcinomom dojke sa
negativnim hormonskim receptorima.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli i stariji pacijenti
Preporučena doza lijeka Femozol je 2,5 mg jednom dnevno. Kod starijih
pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.
Kod pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinom dojke,
terapiju lijekom Femozol treba nastaviti sve dok progresija tumora ne
postane evidentna.
Kada se primjenjuje kao adjuvantna i produžena adjuvantna terapija,
liječenje lijekom Femozol treba nastaviti tokom 5 godina ili do pojave
relapsa, u zavisnosti šta prvo nastupi.
Kada se letrozol primjenjuje kao adjuvantna terapija, treba takođe
razmotriti sekvencijalnu terapijsku šemu (letrozol 2 godine, a nakon
toga tamoksifen 3 godine) (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Kada se letrozol primjenjuje kao neoadjuvantna terapija, liječenje ovim
lijekom treba nastaviti tokom 4 do 8 mjeseci u cilju postizanja
optimalnog smanjenja tumora. Ako odgovor na terapiju nije adekvatan,
terapiju lijekom Femozol treba obustaviti i razmotriti sa pacijentom
hiruršku intervenciju i/ili dalje terapijske mogućnosti.
Pedijatrijska populacija
Lijek Femozol nije namijenjen za primjenu kod djece i adolescenata. Nije
utvrđena bezbjednost i efikasnost lijeka Femozol kod djece i
adolescenata uzrasta do 17 godina. Dostupni su ograničeni podaci i ne
mogu se dati preporuke o doziranju kod ove grupe pacijenata.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Femozol kod pacijenata sa
bubrežnom insuficijencijom kod kojih je klirens kreatinina ≥10 ml/min.
Nema dovoljno podataka u slučajevima bubrežne insuficijencije sa
klirensom kreatinina manjim od 10 ml/min (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Femozol kod pacijenata sa
blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh A ili B). Nema
dovoljno podataka o pacijentima sa teškom insuficijencijom jetre.
Pacijenti sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh C) zahtijevaju
pažljivo praćenje (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Način primjene
Lijek Femozol treba uzimati oralnim putem, sa ili bez hrane.
Ako pacijent propusti dozu treba da je uzme čim se sjeti. Ipak, ako je
uskoro vrijeme za sljedeću dozu lijeka (u toku naredna 2 -3 sata),
propuštenu dozu treba preskočiti, i pacijent treba da se vrati na
regularan režim doziranja. Doze ne treba duplirati zato što je primjenom
dnevne doze koja premašuje preporučenu dozu od 2,5 mg, zabilježena
prekomjerna proporcionalnost u sistemskoj izloženosti (vidjeti dio 5.2).
4.3. Kontraindikacije
- poznata preosjetljivost na letrozol ili bilo koji sastojak ovog lijeka
(vidjeti dio 6.1)
- premenopauzalni endokrini status;
- trudnoća (vidjeti dio 4.6);
- dojenje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Status menopauze
Kod pacijentkinja kod kojih nije jasan status menopauze, potrebno je
odrediti vrijednosti luteinizirajućeg hormona (LH),
folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i/ili estrogena prije započinjanja
terapije lijekom Femozol. Lijek Femozol treba da dobijaju samo žene sa
postmenopauzalnim endokrinim statusom.
Oštećenje funkcije bubrega
Lijek Femozol nije ispitivan kod dovoljnog broja pacijenata sa klirensom
kreatinina manjim od 10 ml/min. Prije primjene lijeka Femozol, kod ovih
pacijenata je potrebno pažljivo razmotriti potencijalni rizik u odnosu
na korist primjene lijeka.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C), sistemska
izloženost i poluvrijeme eliminacije bili su skoro dvostruko veći u
odnosu na vrijednosti izmjerene kod zdravih dobrovoljaca. Zbog toga je
potrebno pažljivo nadzirati ove pacijente (vidjeti dio 5.2).
Efekti na kosti
Femozol je snažan lijek za snižavanje vrijednosti estrogena. Ženama sa
osteoporozom ili onima koje su pod povećanim rizikom za pojavu
osteoporoze, potrebno je da se odredi mineralna gustina kostiju prije
započinjanja adjuvantne i produžene adjuvantne terapije, kao i da se ona
prati tokom i nakon terapije letrozolom. Po potrebi treba započeti
terapiju ili profilaksu osteoporoze i pažljivo je pratiti. Kada se lijek
primjenjuje kao adjuvantna terapija treba takođe razmotriti
sekvencijalnu terapijsku šemu (letrozol 2 godine, a nakon toga
tamoksifen 3 godine), u zavisnosti od bezbjednosnog profila pacijenta
(vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.1).
Ostala upozorenja
Istovremenu primjenu letrozola sa tamoksifenom, ostalim antiestrogenima
ili terapijama koje sadrže estrogen treba izbjegavati s obzirom da ove
supstance mogu umanjiti farmakološku aktivnost letrozola (vidjeti dio
4.5).
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, teškog nedostatka laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Metabolizam letrozola je djelimično posredovan enzimima CYP2A6 i CYP3A4.
Cimetidin, slab, nespecifični inhibitor CYP450 enzima, ne utiče na
koncentraciju letrozola u plazmi. Efekat snažnih inhibitora CYP450
enzima nije poznat.
Do danas nema kliničkog iskustva o upotrebi lijeka Femozol u kombinaciji
sa estrogenima ili drugim antikancerogenim agensima, izuzev tamoksifena.
Tamoksifen, ostali antiestrogeni ili terapije koje sadrže estrogen mogu
umanjiti farmakološku aktivnost letrozola. Pored toga, pokazano je da
istovremena primjena tamoksifena i letrozola značajno smanjuje
koncentracije letrozola u plazmi. Istovremenu primjenu letrozola sa
tamoksifenom, ostalim antiestrogenima ili estrogenima treba izbjegavati.
U in vitro uslovima letrozol inhibira izoenzime citohroma P450 2A6 i
umjereno 2C19, ali klinički značaj nije poznat. Zbog toga je neophodan
oprez kada se letrozol primjenjuje istovremeno sa ljekovima čija
eliminacija u velikoj mjeri zavisi od ovih izoenzima i čija je
terapijska širina mala (npr. fenitoin, klopidogrel).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene sa perimenopauzalnim statusom ili u generativnom dobu
Lijek Femozol treba primjenjivati samo kod žena sa jasno utvrđenim
postmenopauzalnim statusom (vidjeti dio 4.4). S obzirom da postoje
izveštaji o ženama kod kojih je, uprkos jasnom postmenopauzalnom statusu
na početku terapije, ponovo uspostavljena funkcija jajnika tokom
terapije lijekom Femozol, potrebno je da ljekar, po potrebi, razmotri sa
pacijentkinjom adekvatne mjere kontracepcije.
Plodnost
Farmakološko djelovanje letrozola bazira se na smanjenju stvaranja
estrogena, inhibicijom aromataza. Kod žena u premenopauzi, inhibicija
sinteze estrogena dovodi do posljedičnog povećanja vrijednosti
gonadotropina (LH, FSH). Povišene vrijednosti FSH zauzvrat dovode do
stimulacije rasta folikula i mogu indukovati ovulaciju.
Trudnoća
Na osnovu iskustva kod ljudi, postoje izolovani slučajevi defekta
novorođenčeta (labijalna fuzija, dvoznačne gentalije). Lijek Femozol
može uzrokovati kongenitalne malformacije kada se primjenjuje tokom
trudnoće.
Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3).
Dojenje
Nije poznato da li se letrozol i njegovi metaboliti izlučuju u humano
mlijeko. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/odojčad.
Primjena lijeka Femozol je kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti dio
4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Femozol ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i
rukovanja mašinama. S obzirom da su prilikom upotrebe ovog lijeka uočeni
zamor i ošamućenost, a povremeno je prijavljena i pospanost, savjetuje
se oprez prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Učestalost neželjenih reakcija za lijek Femozol se uglavnom bazira na
podacima dobijenim iz kliničkih studija.
Neželjene reakcije su se javile kod približno jedne trećine pacijenata
sa metastazama koji su liječeni lijekom Femozol i kod približno 80%
pacijenata koji su dobijali letrozol kao adjuvantnu terapiju, kao i kod
pacijenata koji su dobijali produženu adjuvantnu terapiju. Većina
neželjenih reakcija javile su se tokom prvih nekoliko nedjelja terapije.
Najčešće prijavljene neželjene reakcije u kliničkim studijama bile su
naleti vrućine, hiperholesterolemija, artralgija, zamor, pojačano
znojenje i mučnina.
Značajne dodatne neželjene reakcije koje se mogu javiti prilikom
primjene lijeka Femozol su: neželjeni efekti na nivou skeleta, kao što
su osteoporoza i/ili prelomi kostiju ili kardiovaskularni događaji
(uključujući cerebrovaskularne i tromboembolijske događaje). Kategorija
učestalosti za ove neželjene reakcije opisana je u Tabeli 1.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Učestalost neželjenih reakcija na letrozol uglavnom se zasniva na
podacima dobijenim iz kliničkih studija.
Sljedeće neželjene reakcije, prikazane u Tabeli 1, navedene su na osnovu
prijava u kliničkim studijama, kao i na osnovu postmarketinškog iskustva
sa lijekom Femozol.
Tabela 1.
Neželjene reakcije rangirane su prema učestalosti, počevši od najčešćih,
prema sljedećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10);
povremeno (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); veoma
rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
+-------------------------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije | |
+:========================+:============================+:================================================+
| Povremeno: | Infekcije urinarnog trakta |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Bol izazvan tumorom¹ |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Leukopenija |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Nepoznato | Anafilaktička reakcija |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Hiperholesterolemija |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Smanjene apetita, porast apetita |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Depresija |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Anksioznost (uključujući nervozu), iritabilnost |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Glavobolja, vrtoglavica |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Somnolencija, insomnija, oštećenje pamćenja, dizestezija (uključujući |
| | paresteziju, hipoesteziju), disgeuzija, cerebrovaskularni događaj, sindrom |
| | karpalnog tunela |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Katarakta, iritacija oka, zamućenje vida |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Palpitacije¹ |
| | |
| Povremeno: | Tahikardija, neželjeni događaji vezani za ishemiju srca (uključujući pojavu |
| | nove ili pogoršanje postojeće angine, anginu koja zahtijeva hirušku |
| | intervenciju, infarkt miokarda i ishemija miokarda) |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Naleti vrućine |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Hipertenzija |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Tromboflebitis (uključujući tromboflebitis površinskih i dubokih vena) |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Plućna embolija, arterijska tromboza, cerebralni infarkt |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Dispneja, kašalj |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Mučnina, dispepsija¹, konstipacija, abdominalni bol, dijareja, povraćanje |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Suva usta, stomatitis¹ |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Porast enzima jetre, hiperbilirubinemija, žutica |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Hepatitis |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Hiperhidroza |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Alopecija, osip (uključujući eritematozni, makulopapularni, psorijaziformni i |
| | vezikularni osip), suva koža |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Svrab, urtikarija |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Angioedem, toksična epidermalna nekroliza, eritema multiforme |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Artralgija |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Mialgija, bol u kostima¹, osteoporoza, frakture kostiju, artritis |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Teniditis |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Ruptura tetive |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Okidajući prst/škljocavi prst |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Polakiurija |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Vaginalne hemoragije |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Vaginalni sekret, vulvovaginalna suvoća, bol u dojkama |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Zamor (uključujući asteniju, malaksalost) |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Periferni edem, bol u grudima |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Generalizovan edem, suvoća mukoze, žeđ, pireksija |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Porast tjelesne mase |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Smanjenje tjelesne mase |
+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
¹ Neželjene reakcije prijavljene samo kod pacijenata sa metastazama
Neke neželjene reakcije su prijavljene sa značajno različitom
učestalošću kod primjene letrozola kao adjuvantne terapije. U narednim
tabelama prikazane su informacije o značajnim razlikama u primjeni
lijeka Femozol u odnosu na monoterapiju tamoksifenom i
Femozol-tamoksifen sekvencijalnu terapiju:
Tabela 2. Adjuvantna monoterapija lijekom Femozol u odnosu na
monoterapiju tamoksifenom- neželjeni događaji sa značajnim razlikama
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Femozol, stepen učestalosti | Tamoksifen, stepen učestalosti |
+:==================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | N=2448 | N=2447 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Tokom liječenja | Svaki put posle | Tokom | Svaki put posle |
| | | randomizacije | | randomizacije |
| | (medijana 5 | | liječenja | |
| | godina) | (medijana 8 | | (medijana 8 |
| | | godina) | (medijana 5 | godina) |
| | | | godina) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Prelom kostiju | 10,2% | 14,7% | 7,2% | 11,4% |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Osteoporoza | 5,1% | 5,1% | 2,7% | 2,7% |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Tromboembolijski | 2.1% | 3,2% | 3,6% | 4,6% |
| događaji | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Infarkt miokarda | 1,0% | 1,7% | 0,5% | 1,1% |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Endometrijalna | 0,2% | 0,4% | 2,3% | 2,9% |
| hiperplazija | | | | |
| | | | | |
| / karcinom | | | | |
| endometrijuma | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Napomena: „Tokom liječenja“ obuhvata 30 dana nakon poslednje doze. „Svaki put“ obuhvata period |
| praćenja nakon završetka ili prekida liječenja u studiji. |
| |
| Razlike su bile zasnovane na risk rations (RR) i 95% intervala pouzdanosti. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 3. Sekvencijalno liječenje u odnosu na monoterapiju lijekom
Femozol- neželjeni događaji sa značanim razlikama
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Monoterapija | Letrozol –> | Tamoksifen –> |
| | letrozolom | tamoksifen | letrozol |
+:=====================+:==================:+:==================:+:==================:+
| | N=1535 | N=1527 | N=1541 |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | 5 godina | 2 godine –> 3 | 2 godine –> 3 |
| | | godine | godine |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Prelom kostiju | 10,0% | 7,7%* | 9,7% |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Proliferativni | 0.7% | 3.4%** | 1.7%** |
| poremećaji | | | |
| endometrija | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hiperholesterolemija | 52.5% | 44.2%* | 40.8%* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Navale vrućine | 37,6% | 41.7%** | 43.9%** |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vaginalne hemoragije | 6.3 % | 9.6%** | 12.7%** |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * Značajno manje u odnosu na monoterapiju letrozolom |
| |
| ** Značajno više u odnosu na monoterapiju letrozolom |
| |
| Napomena: Period u kom su zabilježene reakcije je tokom terapije plus 30 dana nakon |
| perioda terapije. |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Opis određenih neželjenih reakcija
Kardiološke neželjene reakcije
Kod adjuvantne terapije, pored podataka datih u Tabeli 2, sljedeća
neželjena dejstva su bila zabilježena pri primjeni letrozola i
tamoksifena, redom (medijana trajanja terapije od 60 mjeseci plus 30
dana): angina koja zahteva hiruršku intervenciju (1.0% prema 1.0%);
srčana slabost (1.1% prema 0.6%); hipertenzija (5.6% prema 5.7%);
cerebrovaskularni insult/prolazni ishemijski napad (2.1% prema 1.9%).
Kada se letrozol primjenjuje kao produžena adjuvantna terapija, za lijek
Femozol (medijana vremena trajanja terapije 5 godina) i placebo
(medijana vremena trajanja terapije 3 godine) prijavljeni su: angina
koja zahtijeva hiruršku intervenciju (0.8% prema 0.6%); nova ili
pogoršanje postojeće angine (1.4% prema 1.0%); infarkt miokarda (1.0%
prema 0.7%); tromboembolijski događaj* (0.9% prema 0.3%); moždani
udar/prolazni ishemijski napad* (1.5% prema 0.8%).
Događaji obilježeni * bili su statistički značajno različiti u dvije
terapijske grupe.
Neželjene reakcije na nivou skeleta
Za bezbjednosne podatke vezane za skeletni sistem, kod primjene
letrozola kao adjuvantne terapije, molimo pogledajte Tabelu 2.
Kada se letrozol primjenjuje kao produžena adjuvantna terapija, značajno
više pacijenata liječenih lijekom Femozol imali su frakturu kostiju ili
osteoporozu (fraktura kostiju, 10.4% i osteoporoza, 12.2%) u odnosu na
pacijente u grupi koja je dobijala placebo (5.8% odnosno 6.4%). Medijana
vremena trajanja terapije bilo je 5 godina za letrozol, u poređenju sa 3
godine za placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Prijavljeni su izolovani slučajevi predoziranja lijekom Femozol.
Nije poznata specifična terapija kod predoziranja ovim lijekom. Terapija
treba da bude simptomatska i potporna.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija, hormonski antagonisti
i srodni ljekovi: inhibitori enzima aromataze
ATC kod: L02BG04
Farmakodinamski efekti
Eliminacija estrogen-posredovanih stimulatornih efekta je preduslov za
terapijski odgovor u slučajevima gde rast tumora zavisi od prisustva
estrogena i primjene endokrinološke terapije. Kod žena u postmenopauzi,
estrogen se uglavnom dobija aktivnošću enzima aromataze, koji konvertuje
adrenalne androgene,- primarno androstendion i testosteron, u estron i
estradiol. Zbog toga se supresija biosinteze estrogena u perifernim
tkivima i u samom tkivu tumora može postići specifičnom inhibicijom
enzima aromataze.
Letrozol je nesteroidni inhibitor aromataze. Letrozol inhibira enzim
aromatazu kompetitivnim vezivanjem za hem subjedinice citohroma P450
aromataze, što dovodi do smanjenja biosinteze estrogena u svim tkivima
gdje je prisutan.
Kod zdravih žena u postmenopauzi, pojedinačne doze od 0.1 mg, 0.5 mg, i
2.5 mg letrozola suprimiraju serumski estron i estradiol za 75%, 78% i
78% u odnosu na bazične vrijednosti. Maksimalna supresija se postiže za
48-78 sati.
Kod pacijentkinja u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke,
dnevne doze od 0.1 mg do 5 mg suprimiraju plazma koncentracije
estradiola, estrona, i estron-sulfata za 75-95% u odonosu na bazične
vrijednosti kod svih liječenih pacijentkinja. Pri dozama od 0.5 mg i
većim, mnoge vrijednosti estrona i estron-sulfata su ispod graničnih
vrijednosti koje se mogu detektovati u testovima, što ukazuje da se sa
ovim dozama postiže veće sniženje koncentracije estrogena. Smanjena
koncentracija estrogena bila je održana cijeli period trajanja liječenja
u svih ovih bolesnica.
Letrozol je visoko specifičan inhibitor enzima aromataze. Nije
zabilježeno oštećenje adrenalne steroidogeneze. Nijesu otkrivene
klinički značajne promjene u plazma koncentracijama kortizola,
aldosterona, 11-deoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona i ACTH ili
aktivnosti renina u plazmi kod pacijenta u postmenopauzi koji su
liječeni dnevnim dozama letrozola od 0.1 mg do 5 mg. Testovi stimulacije
ACTH koji su sprovedeni nakon 6 i 12 nedjelja terapije, sa dnevnim
dozama od 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, i 5.0 mg nijesu ukazali
na smanjeno stvaranje aldosterona ili kortizola. Zbog toga nije potrebna
suplementacija glukokortikoidima i mineralokortikoidima.
Nijesu zabilježene nikakve promjene u koncentracijama androgena u plazmi
(androstendiona i testosterona) kod žena u postmenopauzi nakon primjene
0.1 mg, 0.5 mg, i 2.5 mg pojedinačne doze letrozola, niti u
koncentracijama androstendiona u plazmi kod pacijentkinja u
postmenopauzi liječenih dnevnim dozama od 0.1 mg do 5.0 mg, što ukazuje
da blokada biosinteze estrogena ne dovodi do akumulacije androgenih
prekursora. Kod pacijenata letrozol ne utiče na vrijednosti LH i FSH,
niti na funkciju tiroidne žlezde, na osnovu procjene vrijednosti TSH, T4
i testa preuzimanja T3.
Adjuvantna terapija
Studija BIG 1-98
BIG 1-98 bila je multicentrična, dvostruko-slijepa studija u kojoj je
preko 8000 žena u postmenopauzi sa ranim karcinomom dojke i pozitivnim
hormonskim receptorima randomizirano u jednu od sljedećih terapijskih
grupa:
A. Tamoksifen tokom 5 godina;
B. Femozol tokom 5 godina;
C. Tamoksifen tokom 2 godine, nakon toga lijek Femozol tokom 3 godine;
D. Femozol tokom 2 godine, nakon toga tamoksifen tokom 3 godine.
Primarni ishod studije bio je preživljavanje bez bolesti (disease-free
survival, DFS); sekundarni ishod efikasnosti bio je vrijeme do pojave
udaljenih metastaza (time to distant metastasis, TDM), preživljavanje
bez povratka udaljene bolesti (distant disease-free survival, DDFS),
ukupno preživljavanje (overall survival, OS), preživljavanje bez
sistemske bolesti (systemic disease-free survival, SDFS), invazivni
kontralateralni karcinom dojke i vrijeme do ponovne pojave karcinoma
dojke.
Rezultati efikasnosti pri medijani vremena praćenja od 26 i 60 mjeseci
U Tabeli 4 su prikazani rezultati PCA (Primary Core Analysis) na osnovu
podataka iz grupe koje su dobijale monoterapiju (A i B) i iz dvije grupe
koje su prelazile na drugu terapiju (C i D), pri medijani vremena
trajanja terapije od 24 mjeseca i medijani vremena praćenja od 26
mjeseci i pri medijani vremena trajanja terapije od 32 mjeseca i
medijani vremena praćenja od 60 mjeseci.
Petogodišnje DFS vrijednosti bile su 84% za lijek Femozol i 81.4% za
tamoksifen.
Tabela 4. Primarna core analiza (PCA): Preživljavanje bez bolesti i
ukupno preživljavanje, pri medijani vremena praćenja od 26 mjeseci i pri
medijani vremena praćenja od 60 mjeseci (ITT populacija)
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Primarna osnovna analiza |
+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| | Medijana vremena praćenja 26 mjeseci | Medijana vremena praćenja 60 mjeseci |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Femozol | Tamoksifen | HR¹ | Femozol | Tamoksifen | HR¹ |
| | | N=4007 | | | N=4007 | |
| | N=4003 | | (95%CI) | N=4003 | | (95% CI) p |
| | | | | | | |
| | | | p | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Preživljavanje | 351 | 428 | 0.81 | 585 | 664 | 0.86 |
| | | | | | | |
| bez bolesti | | | (0.70,0.93) | | | (0.77,0.96) |
| | | | | | | |
| (primarno)- | | | 0.003 | | | 0.008 |
| | | | | | | |
| događaji | | | | | | |
| | | | | | | |
| (definicija iz | | | | | | |
| | | | | | | |
| protokola²) | | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ukupno | 166 | 192 | 0.86 | 330 | 374 | 0.87 |
| | | | | | | |
| preživljavanje | | | | | | |
| | | | | | | |
| (sekundarno) | | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj smrtnih | | | (0.70, 1.06) | | | (0.75, 1.01) |
| | | | | | | |
| ishoda | | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
HR= stepen rizika; CI= interval pouzdanosti
¹ Log rank test, stratifikovano prema opciji randomizacije i primjene
hemioterapije (da/ne)
² DFS događaji: ponovna pojava loko-regionalne bolesti, udaljene
metastaze, invazivni kontralateralni
karcinom dojke, neki drugi primarni malignitet (ali ne dojke), smrt bilo
kog uzroka bez prethodnog događaja vezanog za karcinom
Rezultati medijane vremena praćenja od 96 mjeseci (samo grupe koje su
dobijale monoterapiju)
Analiza grupa koje su dobijale monoterapiju (The Monotherapy Arms
Analysis, MAA) u smislu dugotrajne efikasnosti monoterapije lijekom
Femozol u poređenju sa monoterapijom tamoksifena (medijana vremena
trajanja adjuvantne terapije: 5 godina) je predstavljena u Tabeli 5.
Tabela 5. Analiza grupa koje su primale monoterapiju: Preživljavanje bez
znakova bolesti (DFS) i ukupno preživljavanje (OS), pri medijani vremena
praćenja od 96 mjeseca (ITT populacija)
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Femozol | Tamoksifen N=2459 | Stepen rizika¹ | p vrijednost |
| | | | (95% CI) | |
| | N=2463 | | | |
+:===========================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Događaji kod | 626 | 698 | 0,87 (0,78, 0,97) | 0,01 |
| preživljavanja bez bolesti | | | | |
| (primarno)² | | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vrijeme do udaljenih | 301 | 342 | 0,86 (0,74, 1,01) | 0,06 |
| metastaza (sekundarno) | | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupno preživljavanje | 393 | 436 | 0,89 (077, 1,02) | 0,08 |
| | | | | |
| (sekundarno) – smrtni | | | | |
| slučajevi | | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Cenzurisana analiza DFS-a³ | 626 | 649 | 0,83 (0,74, | |
| | | | 0,92) | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Cenzurisana analiza | 393 | 419 | 0,81 (0,70, | |
| OS-a³ | | | 0,93) | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ¹ Log rank test, stratifikovano prema opciji randomizacije i primjene hemioterapije (da/ne) |
| |
| ² DFS događaji: ponovna pojava loko-regionalne bolesti, udaljene metastaze, invazivni kontralateralni |
| karcinom dojke, neki drugi primarni malignitet (ali ne dojke), smrt bilo kog uzroka bez prethodnog |
| događaja vezanog za karcinom |
| |
| ³ Zapažanja u grupi koja je dobijala tamoksifen cenzurisana su onog dana kada je došlo do selektivnog |
| prelaska na letrozole |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Analiza sekvencijalnih terapija (Sequential Treatments Analysis, STA)
Analiza sekvencijalne terapije se odnosi na drugo primarno pitanje iz
studije BIG 1-98, naime da li je sekvencijalno davanje tamoksifena i
letrozola u kombinaciji superiornije u odnosu na monoterapiju. Nije bilo
značajnih razlika u DFS, OS, SDFS ili DDFS kod prelaska sa jedne na
drugu terapiju, u odnosu na primjenu monoterapije (Tabela 6).
Tabela 6. Analiza sekvencijalne terapije preživljavanja bez bolesti sa
letrozolom kao početnim endokrinološkim lijekom (populacija sa
sekvencijalnom terapijom)
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | N | Broj događaja¹ | Stepen rizika² | (97.5 % % CI) | Cox model p |
| | | | | | vrijednost |
+:======================+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+
| Letrozol →Tamoksifen | 1460 | 254 | 1,03 | (0,84, 1,26) | 0,72 |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Letrozol | 1464 | 249 | | | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ¹ Definisano protokolom, uključujući drugi primarni malignitet (ali ne karcinom dojke), nakon prelaska |
| /nakon dvije godine |
| |
| ² Prilagođeno na osnovu primjene hemioterapije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Nije bilo značajne razlike u DFS, OS, SDFS ili DDFS u bilo kojoj STA
randomiziranih uporednih komparacija (Tabela 7).
Tabela 7. STA randomiziranog (STA-R) preživljvanja bez bolesti (ITT
STA-R populacija)
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Letrozol →Tamoksifen | Letrozol |
+:======================================+:========================+:========================+
| Broj pacijenata | 1540 | 1546 |
| | | |
| Broj pacijenata sa DFS događajima | 330 | 319 |
| (definisano prema protokolu) | | |
| | | |
| Stepen rizika¹ (99% CI) | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 1,04 (0,85, 1,27) |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Letrozol →Tamoksifen | Tamoksifen² |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata | 1540 | 1548 |
| | | |
| Broj pacijenata sa DFS događajima | 330 | 353 |
| (definisano prema protokolu) | | |
| | | |
| Stepen rizika¹ (99% CI) | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0,92 (0,75, 1,12) |
+---------------------------------------+---------------------------------------------------+
| ¹ Prilagođeno primjeni hemioterapije (da/ne) |
| |
| ² 624 (40%) pacijenata koju su selektivno prelazili na poslije terapije tamoksifenom |
| poslije otkrivanja podataka u 2005. godini. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
Studija D2407
Studija D2407 je otvorena, randomizovana, multicentrična bezbjednosna
studija, sprovedena nakon dobijanja dozvole za lijek, dizajnirana tako
da poredi efekte adjuvantne terapije letrozolom i tamoksifenom na
gustinu koštane mase (BMD) i profile lipida u serumu. Ukupno 262
pacijenta je određeno da dobija ili letrozol tokom 5 godina ili
tamoksifen tokom 2 godine, a nakon toga letrozol tokom 3 godine.
Nakon 24 mjeseca postojala je značajna statistička razlika u primarnom
ishodu; BMD lumbalne kičme (L2- L4) pokazalo je medijanu smanjenja od
4,1% za letrozol u odnosu na medijanu povećanja od 0,3% za tamoksifen.
Nijedan pacijent sa normalnom BMD na početku terapije, nije razvio
osteoporozu tokom 2 godine terapije i samo jedan pacijent, koji je na
početku liječenja imao osteopeniju (T skor -1,9), je razvio osteoporozu
tokom perioda liječenja (procjena prema centralnom pregledu).
Rezultati BMD cijelog kuka bili su slični onima za lumbalnu kičmu, ali
manje naglašeni.
Nije bilo statistički značajne razlike između terapija u smislu
učestalosti fraktura - 15% za grupu koja je dobijala letrozol i 17% za
grupu koja je dobijala tamoksifen.
Medijana ukupnog holesterola u grupi koja je dobijala tamoksifen se
smanjila za 16% poslije 6 mjeseci, u poređenju sa vrijednostima prije
početka primjene terapije, i ovo smanjenje se održavalo i prilikom
kasnijih posjeta ljekaru do 24. mjeseca. U grupi koja je dobijala
letrozol, vrijednosti ukupnog holesterola bile su relativno stabilne
tokom vremena, što daje statistički značajnu razliku u korist
tamoksifena u bilo kom periodu praćenja.
Produžena adjuvantna terapija (MA-17)
U multicentričnoj, dvostruko slijepoj, randomizovanoj, placebo
kontrolisanoj studiji (MA-17), više od 5100 žena u postmenopauzi koje su
receptor-pozitivne ili imaju primarni karcinomom dojke sa nepoznatim
afinitetom za receptore, a koje su dobile kompletnu adjuvantnu terapiju
tamoksifenom (4,5 do 6 godina), bile su randomizovane ili u grupu koja
je dobijala lijek Femozol ili u grupu koja je primala placebo, tokom 5
godina.
Primarni ishod bio je preživljavanje bez bolesti, definisano kao
interval između randomizacije i najranije ponovne pojave loko-regionalne
bolesti, udaljene metastaze ili kontralateralnog karcinoma dojke.
Prva planirana analiza tokom studije, pri medijani vremena praćenja
približno 28 mjeseci (25% pacijenata praćeno je najmanje 38 mjeseci),
pokazala je da lijek Femozol značajno smanjuje rizik od ponovne pojave
karcinoma dojke za 42% u poređenju sa placebom (HR 0,58; 95% CI 0,45,
0,76; p=0,00003). Korist od primjene letrozola uočena je bez obzira na
nodalni status. Nije bilo statističke razlike u ukupnom preživljavanju:
(letrozol 51 smrtna slučaja; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56, 1,19).
Posljedično, nakon ove analize, studija više nije bila slijepa i
nastavljena je kao otvorena studija, a pacijentima iz grupe koja je
dobijala placebo bilo je dozvoljeno da pređu na lijek Femozol do 5
godina.
Više od 60% podobnih pacijenata (oni koji prilikom otvaranja studije
nijesu imali oboljenje) izabralo je da pređe na lijek Femozol. Konačna
analiza uključila je 1551 ženu, koje su sa placeba prešle na lijek
Femozol pri medijani vremena terapije od 31 mjeseca (opseg od 12 do 106
mjeseci), nakon završetka adjuvantne terapije tamoksifenom. Medijana
vremena trajanja terapije letrozolom, nakon prelaska, bilo je 40
mjeseci.
Finalna analiza sprovedena pri medijani vremena praćenja od 62 mjeseca
potvrdila je značajno smanjenje rizika od ponovne pojave karcinoma dojke
pri primjeni lijeka Femozol.
Tabela 8. Preživljavanje bez bolesti (DFS) i ukupno preživljavanje (OS)
(modifikovana ITT populacija)
+------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| | Medijana vremena praćenja 28 mjeseci | Medijana vremena praćenja 62 mjeseca |
+:=================+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| | Letrozol | Placebo | HR | Letrozol | Placebo | HR |
| | | | | | | |
| | N=2582 | N=2586 | (95% Cl)² | N=2582 | N=2586 | (95% Cl)² |
| | | | | | | |
| | | | p vrednost | | | p vrednost |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Preživljavanje bez bolesti³ |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Događaji | 92 (3.6%) | 155 (6.0%) | 0.58 | 209 (8.1%) | 286 (11.1%) | 0.75 |
| | | | | | | |
| | | | (0.45, 0.76) | | | (0.63, 0.89) |
| | | | | | | |
| | | | 0.00003 | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Stepen | 94.4% | 89.8% | | 94.4% | 91.4% | |
| četvorogodišnjeg | | | | | | |
| DFS | | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Preživljavanje bez bolesti³, uključujući smrtni ishod iz bilo kog razloga |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Događaji | 122 (4.7%) | 193 (7.5%) | 0.62 | 344 | 402 (15.5%) | 0.89 |
| | | | | | | |
| | | | (0.49, 0.78) | (13.3%) | | (0.77, 1.03) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Stepen | 90.5% | 80.8% | | 88.8% | 86.7% | |
| petogodišnjeg | | | | | | |
| DFS | | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Udaljene | | | | | | |
| metastaze | | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Događaji | 57 (2.2%) | 93 (3.6%) | 0.61 | 142 | 169 (6.5%) | 0.88 |
| | | | | | | |
| | | | (0.44, 0.84) | (5.5%) | | (0.70, 1.10) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ukupno preživljavanje |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Smrti ishodi | 51 (2.0%) | 62 (2.4%) | 0.82 | 236 (9.1%) | 232 (9.0%) | 1.13 |
| | | | | | | |
| | | | (0.56, 1.19) | | | (0.95, 1.36) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Smrti ishodi⁴ | -- | -- | -- | 236⁵ | 170⁶ | 0.78 |
| | | | | | | |
| | | | | (9.1%) | (6.6%) | (0.64, 0.96) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| HR= stepen rizika; CI= Interval pouzdanosti |
| |
| ¹ Kada su otkriveni podaci studije 2003. godine, 1551 pacijent u randomiziranoj grupi koja je dobijala placebo (60% od |
| onih koji su bili podobni za prebacivanje, tj. koji nijesu imali oboljenje) je prebačen na letrozol u prosjeku 31 |
| mjesec nakon randomizacije. Analiza koje je ovde predstavljena ne uzima u obzir selektivne prelaske. |
| |
| ² Stratifikovano statusom receptora, nodalnim statusom i prethodnom adjuvantnom hemioterapijom. |
| |
| ³ Protokolom definisani događaji preživljavanja bez bolesti: ponovna pojava loko-regionalne bolesti, udaljene |
| metastaze ili kontralateralni karcinom dojke. |
| |
| ⁴ Eksploratorna analiza, cenzurisani period praćenja od dana prebacivanja (ako se desilo) u grupi koja je dobijala |
| placebo |
| |
| ⁵ Medijana vremena praćenja 62 mjeseca |
| |
| ⁶ Medijana vremena praćenja do prebacivanja (ako se desilo) 37 mjeseci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
U MA-17 podstudiji kostiju, u kojoj su istovremeno davani kalcijum i
vitamin D, javilo se veće smanjenje BMD u poređenju sa vrijednostima
prije početka terapije, kada je primjenjivan letrozol u odnosu na
primjenu placeba. Jedina statistički značajna razlika se javila druge
godine i odnosila se na BMD cijelog kuka (medijana smanjenja za letrozol
3.8% u odnosu na medijanu smanjenja za placebo 2.0%).
U MA-17 podstudiji lipida nije bilo značajnih razlika između letrozola i
placeba u vrijednostima ukupnog holesterola ili bilo koje frakcije
lipida.
U ažuriranoj podstudiji kvalitet života nije bilo značajnih razlika
između terapija, u smislu zbirnog skora fizičke komponente ili zbirnog
skora mentalne komponente, ili u smislu skora bilo kog segmenta SF-36
skale. Prema MENQOL skali, značajno više žena u grupi koja je dobijala
lijek Femozol nego u grupi koja je dobijala placebo, su bile više
uznemirene (najčešće u prvoj godini liječenja) simptomima koji su
posljedica devijacije estrogena; naleti vrućine i suvoća vagine. Simptom
koji su uznemiravali većinu žena u obje terapijske grupe bili su bol u
mišićima, sa statistički značajnom razlikom u korist placeba.
Neoadjuvanta terapija
Dvostruko slijepa studija (P024) sprovedena je kod 337 žena u
postmenopauzi sa karcinomom dojke koje su randomizovano raspoređene da
dobijaju lijek Femozol 2.5 mg tokom 4 mjeseca ili tamoksifen tokom 4
mjeseca. Prije započinjanja terapije svi pacijenti su imali stadijum
tumora T2-T4c, N0-2, M0, ER i/ili PgR pozitivan i nijedan pacijent nije
bio kvalifikovan za poštednu operaciju dojke. Na osnovu kliničke
procjene bilo je 55% objektivnih odgovora u grupi koja je dobijala lijek
Femozol u poređenju sa 36% u grupi koja je dobijala tamoksifen
(p<0.001). Ovaj nalaz je dosljedno potvrđen ultrazvukom (Femozol 35%
prema 25% tamoksifen, p=0.04) i mamografijom (Femozol 34% prema 16%
tamoksifen, p<0.001). Ukupno 45% pacijenata u grupi koja je dobijala
lijek Femozol prema 35% pacijenata u grupi koja je dobijala tamoksifen
(p=0.02) podvrgnuto je poštednoj terapiji dojke.
Tokom četvoromjesečnog perioda preoperativne pripreme, kod 12%
pacijenata liječenih lijekom Femozol i 17% pacijenata liječenih
tamoksifenom, došlo je do progresije bolesti.
Prva linija terapije
Sprovedena je jedna kontrolisana, dvostruko slijepa studija radi
poređena lijeka Femozol 2.5 mg u odnosu na tamoksifen 20 mg kao prva
linija terapije kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom
dojke. Kod 907 žena, lijek Femozol je je bio superiorniji u odnosu na
tamoksifen u smislu vremena do progresije bolesti (primarni ishod) i u
smislu ukupnog objektivnog odgovora (objective response rate, ORR),
vremenu do prestanka djelovanja lijeka i kliničke koristi.
Rezultati su prikazani u tabeli 9.
Tabela 9. Rezultati kod medijane vremena praćenja od 32 mjeseca
+-------------------+----------------+------------------+------------------+
| Varijabla | Statistika | Femozol | Tamoksifen |
| | | | |
| | | n=453 | n=454 |
+:==================+:===============+:=================+:=================+
| Vrijeme do pojave | Medijana | 9,4 mjeseci | 6,0 mjeseci |
| | vremena | | |
| progresije | | | |
| bolesti | | | |
| +----------------+------------------+------------------+
| | (95% CI za | (8.9, 11.6 | (5.4, 6.3 |
| | medijanu | mjeseci) | mjeseci) |
| | vremena) | | |
| +----------------+------------------+------------------+
| | Stepen rizika | 0.72 |
| | (HR) | |
| +----------------+-------------------------------------+
| | (95% CI za HR) | (0.62, 0.83) |
| +----------------+-------------------------------------+
| | | p <0.0001 |
+-------------------+----------------+------------------+------------------+
| Stepen | CR+PR | 145 (32%) | 95 (21%) |
| objektivnog | | | |
| | | | |
| odgovora (ORR) | | | |
| +----------------+------------------+------------------+
| | (95% CI za HR) | (28, 36%) | (17, 25%) |
| +----------------+------------------+------------------+
| | Odnos | 1.78 |
| | mogućnosti | |
+-------------------+----------------+-------------------------------------+
| | (95% CI za | (1.32, 2.40) |
| | odnos | |
| | mogućnosti) | |
| +----------------+-------------------------------------+
| | | p =0.0002 |
+-------------------+----------------+-------------------------------------+
Vrijeme do progresije bolesti bilo je značajno duže, a stepen odgovora
značajno viši za letrozol, bez obzira na to da li je primjenjivana
adjuvantna anti-estrogena terapija ili ne. Vrijeme do progresije bolesti
bilo je značajno duže za letrozol bez obzira na dominantno mjesto
oboljenja. Medijana vremena do progresije bolesti bilo je 12.1 mjesec za
letrozol i 6.4 mjeseca za tamoksifen, samo kod pacijenata sa oboljenjem
mekog tkiva, i medijana vremena od 8.3 mjeseca za letrozol i 4.6 mjeseci
za tamoksifen, kod pacijenata sa viscelarnim metastazama.
Dizajn studije je dozvoljavao pacijentima da usljed progresije bolesti
unakrsno prelaze u drugu terapijsku grupu ili da izađu iz studije. Oko
50% pacijenata prešlo je u suprotnu terapijsku grupu, a unakrsno
prelaženje je bilo završeno za 36 mjeseci. Medijana vremena do prelaska
bila je 17 mjeseci (iz letrozol grupe u tamoksifen grupu) i 13 mjeseci
(iz tamoksifen grupe u letrozol grupu).
Liječenje lijekom Femozol kao prvom linijom terapije, uznapredovalog
karcinoma dojke, dovelo je do medijane ukupnog preživljavanja od 34
mjeseca u poređenju sa 30 mjeseci za tamoksifena (logrank test p=0.53,
nije značajno). Odsustvo prednosti letrozola koje se odnosi na ukupno
preživljavanje može se objasniti dizajnom studije koji je omogućavao
unakrsno prelaženje.
Druga linija terapije
Sprovedene su dvije dobro kontrolisane kliničke studije radi poređenja
dvije doze letrozola (0.5 mg i 2.5 mg) u odnosu na megestrol-acetat i u
odnosu na aminoglutetimid, kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim
karcinomom dojke koje su ranije liječene anti-estrogenima.
Vrijeme do progresije bolesti nije bilo značajno različito između
letrozola 2.5 mg i megestrol-acetata (p=0.07). Statistički značajne
razlike uočene su u korist letrozola 2.5 mg u poređenju sa
megestrol-acetatom,u smislu stepenu ukupnog objektivnog odgovora tumora
(24% prema 16%, p=0.04), i u vremenu do prestanka djelovanja lijeka
(p=0.04). Ukupno preživljavanje nije bilo značajno različito između ove
dvije grupe (p=0.2).
U drugoj studiji, stepen odgovora nije bio statistički značajan između
letrozola 2.5 mg i aminoglutetimida (p=0.06). Letrozol 2.5 mg je bio
statistički superiorniji u odnosu na aminoglutetimid u smislu vremena do
progresije bolesti (p=0.008), vremena do prestanka djelovanja lijeka
(p=0.003) i ukupnog preživljavanja (p=0.002).
Karcinom dojke kod muškaraca
Primjena letrozola kod muškaraca sa karcinomom dojke nije ispitivana.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Letrozol se brzo i potpuno resorbuje iz gastrointestinalnog trakta
(srednja apsolutna bioraspoloživosti: 99.9%). Hrana blago smanjuje
stepen resorpcije (medijana t_(max): 1 sat našte prema 2 sata nakon
obroka; i srednja C_(max): 129 ± 20.3 nmol/l našte prema 98.7 ± 18.6
nmol/l nakon obroka), ali obim resorpcije (PIK) nije izmijenjen. Smatra
se da manji efekti na stepen resorpcije nijesu od kliničkog značaja i
zbog toga se letrozol može uzimati nezavisno od obroka.
Distribucija
Procenat vezivanja za proteine plazme je oko 60%, uglavnom za albumine
(55%). Koncentracija letrozola u eritrocitima iznosi oko 80% u odnosu na
koncentraciju u plazmi. Nakon primjene 2.5 mg ¹⁴C-obilježenog letrozola,
približno 82% radioaktivnosti u plazmi poticalo je od neizmijenjenog
jedinjenja, zbog , zbog čega je mala sistemska izloženost metabolitu.
Letrozol se brzo i u velikoj mjeri distribuira u tkiva. Njegov volumen
distribucije u ravnotežnom stanju je oko 1.87 ± 0.47 l/kg.
Biotransformacija
Metabolički klirens do farmakološki inaktivnog karbinol-metabolita je
glavni put eliminacije letrozola (CL_(m)= 2.1 l/h), ali je relativno
spor u poređenju sa protokom krvi kroz jetru (oko 90 l/h). Pokazano je
da su izoenzimi citohroma P450 3A4 i 2A6 sposobni da konvertuju letrozol
do njegovog metabolita. Fromiranje manjih neidentifikovanih metabolita i
direktna renalna i fekalna eksrkrecijaigra samo malu ulogu u ukupnoj
eliminaciji letrozola. Tokom 2 nedjelje nakon primjene 2.5 mg
¹⁴C-obilježenog letrozola kod zdravih dobrovoljaca u postmenopauzi, 88.2
± 7.6% radioaktivnosti se pojavilo u urinu i 3.8 ± 0.9% u fecesu.
Najmanje 75% radioaktivnosti koja se pojavila u urinu do 216 sati (84.7
± 7.8% doze) je pripisana glukuronidu karbinol metabolita, oko 9% dvoma
neidentifikovanim metabolitima i 6% nepromijenjenom letrozolu.
Eliminacija
Prividno poluvrijeme eliminacije u plazmi je oko 2 do 4 dana. Nakon
primjene 2.5 mg letrozola dnevno, ravnotežno stanje se dostiže u periodu
od 2 -6 nedjelja. Koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže su oko 7
puta veće od koncentracija izmjerenih nakon primjene jedne doze od 2.5
mg, dok su 1.5 do 2 puta veće od vrijednosti u ravnotežnom stanju
predviđenih na osnovu merenja koncentracija nakon primjene jedne doze,
ukazujući na blagu nelinearnost u farmakokinetici letrozola usljed
dnevne primjene od 2.5 mg. S obzirom da se ravnotežne koncentracije
odražavaju tokom vremena, može se zaključiti da ne dolazi do
kontinuirane akumulacije letrozola.
Linearnost/ne-linearnost
Farmakokinetika letrozola je dozno proporcionalna poslije jednokratne
oralne doze od 10 mg (opseg doze: 0,01 do 30 mg) i posle dnevne doze do
1,0 mg (opseg doze: 0,1 do 5 mg). Posle jednokratne oralne doze od 30 mg
došlo je do blagog povećanja PIK-a zbog prekomjerne proprocionalnosti
doze. Prekomjerna proporcionalnost doze je najverovatnije nastala kao
rezultat saturacije metaboličkog procesa eliminacije. Nivoi ravnotežnih
stanja su postignuti posle 1 do 2 mjeseca u svim testiranim doznim
režimima (0,1 – 5,0 mg dnevno).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Uzrast nema efekat na farmakokinetiku letrozola.
Oštećenje funkcije bubrega
U studiji koja je uključivala 19 dobrovoljaca sa različitim stepenom
funkcije bubrega (24-časovni klirens kreatinina 9-116 ml/min) nakon
primjene pojedinačne doze od 2,5 mg, nijesu utvrđeni efekti na
farmakokinetiku letrozola. Dodatno uz navedenu studiju u kojoj se
procjenjuje uticaj oštećenja bubrega na letrozol, analiza kovarijante je
izvedena na podacima iz dvije pivotalne studije (studija AR/BC2 i
studija AR/BC3). Izračunati klirens kreatinina (CL_(CR)) [studija AR/BC2
opseg: 19 to 187 ml/min; studija AR/BC3 opseg: 10 to 180 ml/min] nije
pokazao statistički značajnu povezanost između minimalnih
koncentracijama letrozola u plazmi u ravnotežnom stanju (C_(min)).
Nadalje, podaci iz studije AR/BC2 i studije AR/BC3 u drugoj liniji
metastatskog karcinoma dojke nijesu pokazali dokaze neželjenog dejstva
letrozola na CLcr ili ili štetno delovanje na funkciju bubrega.
Zbog toga, nije potrebno podešavanje doze kod pacijenta sa oštećenjem
funkcije bubrega (CLcr ≥10 ml/min). Malo informacija je dostupno o
pacijentima sa teškim oštećenjem bubrega (funkcije (CLcr <10 ml/min).
Oštećenje funkcije jetre
U sličnoj studiji koja je uključivala ispitanike sa različitim stepenom
funkcije jetre, srednje vrijednosti PIK-a kod dobrovoljaca sa umjerenim
oštećenjem jetre (Child-Pugh B) bile su 37 % više u odnosu na ispitanike
sa normalnom funkcijom jetre, ali su i dalje bile u opsegu zabilježenih
kod ispitanika bez oštećenja funkcije jetre. U studiji u kojoj su
upoređivane farmakokinetike letrozola nakon primjene jedne oralne doze
kod osam muških ispitanika sa cirozom jetre i teškim oštećenjem jetre
(Child-Pugh C) u odnosu na zdrave dobrovoljce (N=8), PIK i poluvrijeme
eliminacije su bili viši za 95% odnosno 187%. Zbog toga, letrozol treba
primjenjvati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre
uzimajući u obzir odnos rizika i koristi kod svakog pacijenta ponaosob.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U različitim pretkliničkim studijama bezbjednosti sprovedenim kod
standardnih životinjskih vrsta, nije bilo dokaza o sistemskoj
toksičnosti ili toksičnosti ciljnih organa.
Letrozol je pokazao mali stepen akutne toksičnosti kod glodara koji su
bili izloženi dozi do 2000 mg/kg. Kod pasa, letrozol je uzrokovao pojavu
znakova umjerene toksičnosti pri dozi od 100 mg/kg.
U studijama toksičnosti nakon primjene ponovljanih doza kod pacova i
pasa do 12 mjeseci, glavni nalazi se mogu pripisati farmakološkoj
aktivnosti supstance. Doza koja nije uzrokovala neželjena dejstva bila
je 0,3mg/kg, kod obje vrste. Oralna primjena letrozola kod ženki pacova
dovela je do smanjenja parenja i stope trudnoća i do povećanja
pre-implantacijskog gubitka.
I in vitro i in vivo ispitivanja mutagenog potencijala letrozola nijesu
otkrila indikacije za bilo koji oblik genotoksičnosti.
U studiji kancerogenosti kod pacova, koja je trajala 104 nedjelje,
nijesu uočeni tumori povezani sa terapijom kod mužjaka pacova. Kod ženki
pacova, uočeno je smanjenje incidence benignih i malignih tumora dojke
pri primjeni svih doza letrozola.
U studiji karcinogenosti na miševima koja je trajala 104 nedjelje,
nijesu zabilježeni tumori povezani sa primjenom lijeka kod mužjaka. Kod
ženki miševa, generalno je povećana dozno-zavisna incidenca benignih
tumora granuloza teka ćelija jajnika pri svim testiranim dozama
letrozola.. Za ove tumore se smatra da su povezani sa farmakološkom
inhibicijom sinteze estrogena i mogu nastati zbog povećanja LH koje
nastaje zbog smanjenja cirkulišućeg estrogena.
Letrozol je bio embriotoksičan i fetotoksičan kod skotnih ženki pacova i
zečeva nakon oralne primjene u klinički relevantnim dozama. Kod pacova
koji su imali žive fetuse, postojala je povećana incidenca fetalnih
malformacija uključujući kupolastu glavu, i cervikalnu/centralnu
vertebralnu fuziju. Kod zečeva nije uočena povećana incidenca fetalnih
malformacija. Nije poznato da li je ovo bila indirektna posljedica
farmakoloških karakteristika (inhibicija biosinteze estrogena) ili
direktnih efekata lijeka (vidjeti djelove 4.3 i 4.6).
Pretklinička posmatranja bila su ograničena na ona koja su povezana sa
prepoznatim farmakološkim dejstvima, što je jedino bezbjednosno pitanje
koje se tiče primjene kod ljudi, a dobija se iz studija na životinjama.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; kukuruzni skrob; celuloza,
mikrokristalna; natrijum skrob glikolat; talk; magnezijum stearat.
Film omotač: hidroksipropilmetilceluloza; hidroksipropilceluloza; talk;
ulje sjemena pamuka; gvožđe (III) oksid, žuti (E172); gvožđe (III)
oksid, crveni (E172); titan dioksid (E171).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ne zahtijevaju se posebni uslovi čuvanja lijeka.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/Alu) sa 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se odlaže i uništava u skladu sa važećim
propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss d.o.o. Beograd, dio stranog
društva u Podgorici,
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/506 - 8429
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 21.12.2012. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 06.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine