SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
+----------------------------------+----------------------------------+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. NAZIV LIJEKA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Femara, film tableta, 2.5mg |
+----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | Letrozol |
+----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Aktivna supstanca: letrozol (INN); 4-[(4-cijanofenil)-(1,2,4-triazol-1-yl)metil] benzonitril (IUPAC). |
| |
| Svaka film tableta sadrži 2,5 mg letrozola. |
| |
| Jedna tableta sadrži 61,5 mg laktoze, monohidrat |
| |
| Ostale pomoćne supstance navedene su u dijelu 6.1. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tableta. |
| |
| Okrugle, blago bikonveksne film tablete tamno žute boje koje sa jedne strane imaju utisnutu oznaku “FV”, a sa druge strane “CG” |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi, sa pozitivnim hormonskim receptorima |
| |
| - Produžena adjuvantna terapija hormon-zavisnog invazivnog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi koje su u prethodnih 5 godina dobijale standardnu |
| adjuvantnu terapiju tamoksifena. |
| |
| - Terapija prvog izbora kod žena u postmenopauzi sa hormon-zavisnim uznapredovalim karcinomom dojke. |
| |
| - Uznapredovali karcinom dojke nakon relapsa ili progresije bolesti, kod žena s prirodno ili vještački indukovanim postmenopauzalnim endokrinim statusom, |
| koje su prethodno liječene anti-estrogenom terapijom. |
| |
| - Neo- adjuvantna terapija kod postmenopauzalnih žena sa pozitivnim hormonskim receptorima, HER- 2 negativnim karcinomom dojke, kod kojih nije pogodno |
| primijeniti hemioterapiju i kod kojih nije indikovana hitna hiruška intervencija. |
| |
| Efikasnost nije pokazana kod pacijenata sa karcinomom dojke sa negativnim hormonskim receptorima. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doziranje |
| |
| Odrasli i stariji pacijenti |
| |
| Preporučena doza lijeka Femara je 2,5 mg jednom dnevno. Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze. |
| |
| Kod pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, terapiju lijekom Femara treba nastaviti sve dok postoje znaci progresije tumora. |
| |
| Kada se primjenjuje kao adjuvantna i produžena adjuvantna terapija, liječenje lijekom Femara treba nastaviti tokom 5 godina ili do pojave relapsa, koji |
| god od ova dva uslova bude prvi ispunjen. |
| |
| Kada se letrozol primjenjuje kao adjuvantna terapija, treba takođe razmotriti sekvencijalnu terapijsku shemu (letrozol 2 godine, a nakon toga tamoksifen 3 |
| godine) (Vidjeti odjeljke 4.4. i 5.1.) |
| |
| Kada se lijek Femara primjenjuje kao neo-adjuvantna terapija, liječenje ovim lijekom treba nastaviti tokom 4 do 8 mjeseci u cilju postizanja optimalnog |
| smanjanja tumora. Ako odgovor na terapiju nije adekvatan, terapiju lijekom Femara treba prekinuti i razmotriti sa pacijentom hirušku intervenciju i/ ili |
| dalje terapijske mogućnosti. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Lijek Femara nije namijenjen za primjenu kod djece i adolescenata. Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost lijeka Femara kod djece i adolescenata do 17 |
| godina starosti. Dostupni su ograničeni podaci i ne mogu se dati preporuke o doziranju kod ove grupe pacijenata. |
| |
| Oštećenje bubrega |
| |
| Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Femara kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom kod kojih je klirens kreatinina ≥10 ml/min. Nema dovoljno |
| podataka u slučajevima bubrežne insuficijencije sa klirensom kreatinina manjim od 10 ml/min (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). |
| |
| Oštećenje jetre |
| |
| Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Femara kod pacijenata sa blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh A ili B ). Nema dovoljno podataka |
| o pacijentima sa teškom insuficijencijom jetre. Pacijenti sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh C) zahtevaju pažljivo praćenje (vidjeti odjeljak |
| 4.4. i 5.2.) |
| |
| Način primjene |
| |
| Lijek Femara treba uzimati oralnim putem sa ili bez hrane. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - Poznata preosjetljivost na letrozol ili bilo koji sastojak ovog lijeka.(vidjeti odjeljak 6.1.) |
| |
| - Premenopauzalni endokrini status |
| |
| - Trudnoća (vidjeti odjeljak 4.6.) |
| |
| - Dojenje (vidjeti odjeljak 4.6.) |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Status menopauze |
| |
| Kod pacijentkinja kod kojih nije jasan status menopauze, potrebno je odrediti vrijednosti luteinizirajućeg hormona (LH), folikostimulirajućeg hormona (FSH |
| ) i/ili estrogena prije započinjanja terapije lijekom Femara. Lijek Femara treba da dobijaju samo žene sa postmenopauzalnim endokrinim statusom . |
| |
| Oštećenje bubrega |
| |
| Lijek Femara nije ispitivan kod dovoljnog broja pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 10 mL/min. Prije primjene lijeka Femara, kod ovih pacijenata |
| je potrebno pažljivo razmotriti potencijalni rizik u odnosu na korist primjene lijeka. |
| |
| Oštećenje jetre |
| |
| Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C), sistemska izloženost i poluvrijeme eliminacije bili su skoro dvostruko veći u odnosu na |
| vrijednosti izmjerene kod zdravih dobrovoljaca. Zbog toga je ove pacijente potrebno pažljivo nadzirati (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| Efekti na kosti |
| |
| Femara je snažan lijek za snižavanje vrijednosti estrogena. Ženama sa osteoporozom i/ ili frakturom u anamnezi ili onima koje su pod povećanim rizikom za |
| pojavu osteoporoze, potrebno je da se odredi mineralna gustina kostiju prije početka adjuvantne i produžene adjuvantne terapije, kao i da se ona prati |
| tokom i nakon terapije letrozolom. Po potrebi treba započeti terapiju ili profilaksu osteoporoze i pažljivo je pratiti. Kada se lijek primjenjuje kao |
| adjuvantna terapija treba takođe razmotriti sekvencijalnu terapijsku shemu (letrozol 2 godine, a nakon toga tamoksifen 3 godine) u zavisnosti od |
| bezbjednosnog profila pacijenta (vidjeti odjeljak 4.2., 4.8. i 5.1.) . |
| |
| Ostala upozorenja |
| |
| Istovremenu primjenu letrozola sa tamoksifenom, ostalim antiestrogenima ili terapijama koje sadrže estrogen treba izbjegavati s obzirom da ove supstance |
| mogu umanjiti farmakološku aktivnost letrozola (vidjeti odjeljak 4.5.) |
| |
| Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, teškog nedostatka laktaze ili glukozno-galaktoznom |
| malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Metabolizam letrozola je delimično posredovan enzimima CYP2A6 i CYP3A4. Cimetidin, slab, nespecifični inhibitor CYP450 enzima, ne utiče na koncentracije |
| letrozola u plazmi. Efekat snažnih inhibitora CYP450 enzima nije poznat. |
| |
| Do danas nema kliničkog iskustva o upotrebi lijeka Femara u kombinaciji sa estrogenima ili drugim antikancerogenim agensima, izuzev tamoksifena. |
| Tamoksifen, ostali antiestrogeni ili terapije koje sadrže estrogen mogu umanjiti farmakološku aktivnost letrozola. Pored toga, pokazano je da istovremena |
| primjena tamoksifena i letrozola značajno smanjuje koncentracije letrozola u plazmi. Istovremenu primjenu letrozola sa tamoksifenom, ostalim |
| antiestrogenima ili estrogenima treba izbegavati. |
| |
| U in vitro uslovima letrozol inhibira izoenzime citohroma P450- 2A6 i umjereno 2C19, ali klinički značaj nije poznat. Zbog toga je neophodan oprez kada se |
| letrozol primjenjuje istovremeno sa ljekovima čija eliminacija u velikoj mjeri zavisi od ovih izoenzima i čija je terapijska širina mala. ( npr. fenitoin, |
| klopidogrel) |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Žene sa perimenopauzalnim statusom ili u generativnoj dobi |
| |
| Lijek Femara treba primjenjivati samo kod žena sa jasno utvrđenim postemenopauzalnim statusom (vidjeti odjeljak 4.4.). S obzirom da postoje izveštaji o |
| ženama kod kojih je, uprkos jasnom postmenopauzalnom statusu na početku terapije, ponovo uspostavljena funkcija jajnika tokom terapije lijekom Femara, |
| potrebno je da ljekar, po potrebi, razmotri sa pacijentkinjom adekvatne mjere kontracepcije. |
| |
| Trudnoća |
| |
| Na osnovu iskustva kod ljudi, postoje izolovani slučajevi defekta novorođenčeta ( labijalna fuzija, dvoznačne genitalije). Lijek Femara može uzrokovati |
| kongenitilane malformacije kada se primjenjuje tokom trudnoće. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3.) |
| |
| Primjena lijeka Femara je kontraindikovana tokom trudnoće (vidjeti odjeljak 4.3 i 5.3). |
| |
| Dojenje |
| |
| Nije poznato da li se letrozol i njegovi metaboliti izlučuju u humano mlijeko. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad / odojčad . |
| |
| Primjena lijeka Femara je kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti odjeljak 4.3). |
| |
| Fertilitet |
| |
| Farmakološko delovanje letrozola bazira se na smanjenju stvaranja estrogena, inhibicijom aromataza. Kod žena u premenopauzi, inhibicija sinteze estrogena |
| dovodi do posljedičnog povećanja vrijednosti gonadotropina ( LH, FSH), Povišene vrijednosti FSH zauzvrat dovode do stimulacije rasta folikula i mogu |
| indukovati ovulaciju. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Femara ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. S obzirom da su prilikom upotrebe ovog lijeka uočeni zamor i |
| ošamućenost, a povremeno je prijavljena i pospanost, savjetuje se oprez prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sažetak bezbjedonosnog profila |
| |
| Učestalost neželjenih reakcija za lijek Femara se uglavnom bazira na podacima dobijenim iz kliničkih studija. |
| |
| Neželjene reakcije su se javile kod približno jedne trećine pacijenata sa metastazama koji su liječeni lijekom Femara i kod približno 80 % pacijenata koji |
| su dobijali letrozol kao adjuvantnu terapiju, kao i kod pacijenata koji su dobijali produženu adjuvantnu terapiju. Većina neželjenih reakcija javile su se |
| tokom prvih nekoliko nedjelja terapije. |
| |
| Najčešće prijavljene neželjene reakcije u kliničkim studijama bili su naleti vrućine, hiperholesterolemija, artralgija, zamor, pojačano znojenje i |
| mučnina. |
| |
| Značajne dodatne neželjene reakcije koje se mogu javiti prilikom primjene lijeka Femara su: neželjeni efekti na nivou skeleta, kao što su osteoporoza i / |
| ili prelomi kostiju ili kardiovaskularni događaji (uključujući cerebrovaskularne i tromboembolijske događaje). Kategorija učestalosti za ove neželjene |
| reakcije opisana je u Tabeli 1. |
| |
| Tabelarni prikaz neželjenih reakcija |
| |
| Učestalost neželjenih reakcija na letrozol uglavnom se bazira na podacima dobijenim iz kliničkih studija. |
| |
| Sljedeće neželjene reakcije, prikazane u Tabeli 1, navedene su na osnovu prijava u kliničkim studijama, kao i na osnovu postmarketinškog iskustva sa |
| lijekom Femara. |
| |
| Tabela 1 |
| |
| Neželjene reakcije rangirane su prema učestalosti, prvo najčešće, po sljedećoj skali: veoma često (≥ 10%), često (≥ 1% do < 10%), povremeno (≥ 0,1% do < |
| 1%), rijetko (≥ 0,01, < 0,1 %), veoma rijetko (< 0,01%), nepoznato ( ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka) |
| |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Infekcije i infestacije | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | infekcije urinarnog trakta | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Maligne, benigne i neodređene neoplazme (uključujući ciste i polipe) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | bol izazvan tumorom ¹ | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | leukopenija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Imunološki poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | anafilaktička reakcija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Veoma često | hiperholesterolemija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | anoreksija, porast apetita | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Psihijatrijski poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | depresija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | anksioznost (uključujući nervozu), | |
| | | | |
| | | iritabilnost | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | glavobolja, vrtoglavica | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | pospanost, nesanica, oštećenje | |
| | | pamćenja, dizestezija (uključujući | |
| | | paresteziju, hipoesteziju), | |
| | | poremećaj čula ukusa, | |
| | | cerebrovaskularni događaj | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou oka | | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | katarakta, iritacija oka, zamućenje | |
| | | vida | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Kardiološki poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | palpitacije¹⁾, tahikardija, | |
| | | neželjeni događaji vezani za | |
| | | ishemiju srca (uključujući pojavu | |
| | | nove ili pogoršanje postojeće | |
| | | angine, angina koja zahteva hirušku | |
| | | intervenciju, infarkt miokarda, i | |
| | | ishemija miokarda) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Veoma često | naleti vrućine | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | hipertenzija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | tromboflebitis (uključujući | |
| | | tromboflebitis površinskih i | |
| | | dubokih vena) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Rijetko | plućna embolija, arterijska | |
| | | tromboza, | |
| | | | |
| | | cerebrovaskularni infarkt | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno: | dispnea, kašalj | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | mučnina, povraćanje, dispepsija ¹⁾, | |
| | | konstipacija, | |
| | | | |
| | | abdominalni bol, dijareja, | |
| | | povraćanje | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | suva usta, stomatitis¹ | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Hepatobilijarni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | porast enzima jetre | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | hepatitis | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Veoma često | pojačano znojenje | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | alopecija, osip (uključujući | |
| | | eritomatozni, makulo- papilarni, | |
| | | psorijaziformni i vezikularni | |
| | | osip), suva koža | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | svrab, utikarija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | angioedem, toksična epidermalna | |
| | | nekroliza, | |
| | | | |
| | | eritema multiforme | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Veoma često | artralgija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | mijalgija, bol u kostima ¹⁾ | |
| | | osteoporoza, frakture kostiju | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | artritis | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | porast učestalosti mokrenja | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | vaginalno krvarenje | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | vaginalni sekret, suvoća vagine, | |
| | | bol u grudima | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Veoma često | zamor (uključujući asteniju, | |
| | | malaksalost) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | periferni edem | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | generalizovani edem, suvoća mukoze, | |
| | | žeđ, pireksija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Laboratorijska ispitivanja | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | porast tjelesne mase | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | gubitak tjelesne mase | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| |
| ¹neželjene reakcije prijavljene samo kod pacijenata sa metastazama |
| |
| Neke neželjene reakcije su prijavljene sa značajno različitom učestalošću kod primjene letrozola kao adjuvantne terapije. U narednim tabelama prikazane su |
| informacije o značajnim razlikama u primjeni lijeka Femara u odnosu na monoterapiju tamoksifenom i Femara- tamoksifen sekvencijalnu terapiju. |
| |
| Tabela 2 Adjuvantna monoterapija lijekom Femara u odnosu na monoterapiju tamoksifenom- neželjeni događaji sa značajnim razlikama |
| |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | | Femara, stepen | Tamoksifen, stepen | |
| | | učestalosti | učestalosti | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Fraktura kosti | 10,1% (13,8 %) | 7,1% (10, 5 %) | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Osteoporoza | 5,1% (5,1 %) | 2,7% (2,7 %) | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Tromboembolijski | 2,1% (2,9 %) | 3,6% (4,5 %) | |
| | događaji | | | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Infarkt miokarda | 1,0% (1,5%) | 0,5% (1,0 %) | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Hiperplazija | 0,2% (0,4%) | 2,3% (2,9 %) | |
| | endometrijuma / | | | |
| | karcinom endometrijuma | | | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Napomena: Srednje vrijeme trajanja terapije je 60 mjeseci. Period | |
| | prijavljivanja uključuje period primjene terapije plus 30 dana nakon | |
| | prestanka terapije. | |
| | | |
| | Procenti navedeni u zagradama odnose se na učestalost događaja u bilo koje | |
| | vrijeme nakon randomizacije, uključujući period nakon terapije u studiji. | |
| | Srednje vrijeme praćenja bilo je 73 mjeseca. | |
| +-----------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Tabela 3 Sekvencijalno liječenje u odnosu na monoterapiju lijekom Femara- neželjeni događaji sa značajnim razlikama |
| |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | | Monoterapija | Femara->tamoksifen | Tamoksifen->Femara | |
| | | lijekom Femara | | | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Fraktura kosti | 9,9 % | 7,6 % | 9,6% | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Proliferativna | 0,7% | 3,4, %** | 1,7%** | |
| | oboljenja | | | | |
| | endometrijuma | | | | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Hiperholesterolemija | 52,5% | 44,2%** | 40, 8%* | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Naleti vrućine | 37,7 % | 41,7%** | 43,9%** | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Vaginalno krvarenje | 6,3% | 9,6 %** | 12,7%** | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | *Značajno manje u odnosu na monoterapiju lijekom Femara | |
| | | |
| | **Značajno više u odnosu na monoterapiju lijekom Femara | |
| | | |
| | Napomena: Period izvještavanja se odnosi na period tokom terapije ili tokom 30 dana | |
| | nakon prekida terapije | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Opis određenih neželjenih reakcija |
| |
| Kardiološke neželjene reakcije |
| |
| Kada se letrozol primjenjuje kao adjuvantna terapija, pored podataka navedenih u Tabeli 2, prijavljeni su sljedeći neželjeni događaji za lijek Femara |
| odnosno tamoksifen (pri srednjem vremenu trajanja terapije od 60 mjeseci plus 30 dana): angina koja zahtijeva hiruršku intervenciju (1,0% prema 1,0%); |
| srčana insuficijencija (1,1% prema 0,6 %); hipertenzija ( 5,6% prema 5,7%); cerbrovaskularni događaj/prolazni ishemijski atak (2,1% prema 1, 9%) |
| |
| Kada se letrozol primjenjuje kao produžena adjuvantna terapija, za lijek Femara (srednje vrijeme trajanja terapije 5 godina) i placebo (srednje vrijeme |
| trajanja terapije 3 godine) prijavljeni su: angina koja zahtijeva hiruršku intervenciju (0,8% prema 0,6 %); nova ili pogoršanje postojeće angine (1, 4 % |
| prema 1, 0 %); infarkt miokarda (1,0% prema 0, 7%); trombolembolijski događaj* (0, 9% prema 0, 3%); moždani udar/ prolazni ishemijski napad*( 1,5% prema |
| 0,8%). |
| |
| Događaji obiljleženi * bili su statistički značajno različiti u dvije terapijske grupe. |
| |
| Neželjene reakcije na nivou skeleta |
| |
| Za bezbjednosne podatke vezane za skeletni sistem, kod primjene letrozola kao adjuvantne terapije, molimo pogledajte Tabelu 2. |
| |
| Kada se letrozol primjenjuje kao produžena adjuvantna terapija, značajno više pacijenata liječenih lijekom Femara imali su frakturu kostiju ili |
| osteoporozu ( fraktura kostiju, 10, 4 % i osteoporoza 12, 2 %) u odnosu na pacijente u grupi koja je dobijala placebo (5, 8% odnosno 6, 4%). Srednje |
| vrijeme trajanja terapije bilo je 5 godina za lijek Femara, u poređenju sa 3 godine za placebo. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja |
| nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva |
| možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED): |
| |
| Institut za ljekove i medicinska sredstva |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax: +382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.cinmed.me |
| |
| nezeljenadejstva@cinmed.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
| |
| |
| |
| [] |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Inhibitori enzima |
+---------------------------------------------------------------------+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | L02B G04 |
+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmakodinamski efekti |
| |
| Eliminacija estrogen-posredovanih stimulatornih efekta je preduslov za tumorski odgovor u slučajevima gdje rast tumorskog tkiva zavisi od prisustva |
| estrogena i primjene endokrinološke terapije. Kod žena u postmenopauzi, estrogen se uglavnom dobija aktivnošću enzima aromataze, koji konvertuje adrenalne |
| androgene, primarno androstenedion i testosteron, u estron i estradiol. Zbog toga se supresija biosinteze estrogena u perifernim tkivima i samom tkivu |
| tumora može postići specifičnom inhibicijom enzima aromataze . |
| |
| Letrozol je nesteroidni inhibitor aromataze. Letrozol inhibira enzim aromatazu kompetitivnim vezivanjem za hem subjedinicu citohrom P450 aromataze, što |
| dovodi do smanjenja biosinteze estrogena u svim tkivima gde je prisutan. |
| |
| Kod zdravih žena u postmenopauzi, pojedinačne doze od 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozola suprimiraju serumski estron i estradiol za 75%, 78% i 78 % u |
| odnosu na bazične vrijednosti. Maksimalna supresija se postiže za 48-78 sati. |
| |
| Kod pacijentkinja u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke, dnevne doze od 0,1 mg do 5 mg suprimiraju plazma koncentracije estradiola, estrona i |
| estron-sulfata za 75-95% u odnosu na bazične vrijednosti kod svih liječenih pacijenata. Pri dozama od 0,5 mg i većim, mnoge vrijednosti estrona i |
| estron-sulfata su ispod graničnih vrijednosti koje se mogu detektovati u testovima, što ukazuje da se sa ovim dozama postiže veća supresija estrogena. |
| Supresija estrogena se održava tokom terapije kod svih ovih pacijenata. |
| |
| Letrozol je visoko specifičan u inhibiciji aktivnosti aromataze. Nije zabiljeleženo oštećenje adrenalne steroidogeneze. Nijesu otkrivene klinički značajne |
| promjene u koncentracijama kortizola, aldosterona, 11-deoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona i ACTH ili aktivnosti renina u plazmi kod pacijenata u |
| postmenopauzi koji su liječeni dnevnim dozama letrozola od 0,1 mg do 0,5 mg. Testovi stimulacije ACTH koji su sprovedeni nakon 6 i 12 nedjelja terapije, |
| sa dnevnim dozama od 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg nijesu ukazali na smanjeno stvaranje aldosterona ili kortizola. Zbog toga nije potrebna |
| suplementacija glukokortikoidima i mineralokortikoidima. |
| |
| Nijesu zabiljeležene promjene u koncentracijama androgena u plazmi (androstendiona i testosterona) kod žena u postmenopauzi nakon primjene 0,1 mg, 0,5 mg |
| i 2,5 mg, pojedinačne doze letrozola, niti u koncentracijama androstendiona u plazmi, kod pacijentkinja u postmenopauzi liječenih dnevnim dozama od 0,1 mg |
| do 5 mg, što ukazuje da blokada biosinteze estrogena ne dovodi do akumulacije androgenih prekursora. Kod pacijenata letrozol ne utiče na vrijednost LH i |
| FSH, niti na funkciju tiroidne žlezde, na osnovu procjene vrijednosti TSH, T4 i testa preuzimanja T3. |
| |
| Adjuvantna terapija |
| |
| Studija BIG 1-98 |
| |
| BIG-98 je bila multicentrična, dvostruko-slijepa studija u kojoj je preko 8,000 žena u postmenopauzi sa ranim karcinomom dojke i pozitivnim hormonskim |
| receptorima randomizirano u jednu od sljedećih terapijskih grupa: |
| |
| A. Tamoksifen tokom 5 godina; |
| |
| B. Femara tokom 5 godina; |
| |
| C. Tamoksifen tokom 2 godine, nakon toga lijek Femara tokom 3 godine; |
| |
| D. Femara tokom 2 godine, nakon toga tamoksifen tokom 3 godine |
| |
| E. |
| |
| Primarni ishod studije bio je preživljavanje bez bolesti (disease-free survival, DFS), sekundarni ishod efikasnosti bio je vrijeme do pojave udaljenih |
| metastaza ( time to distant metastasis, TDM), preživljavanje bez povratka udaljene bolesti (distant disease-free survival, DDFS), ukupno preživljavanje |
| (overall survival, OS), preživljavanje bez sistemske bolesti ( systemic disease-free survival, SDFS), invazivni kontralateralni karcinom dojke i vrijeme |
| do ponovne pojave karcinoma dojke. |
| |
| Rezultati efikasnosti pri srednjem vremenu praćenja od 26 do 60 mjeseci |
| |
| U Tabeli 4 su prikazani rezultati PCA (Primary Core Analysis) na osnovu podataka iz grupe koje su dobijale monoterapiju (A i B) i iz dvije grupe koje su |
| prelazile na drugu terapiju (C i D), pri srednjem vremenu trajanja terapije od 24 mjeseca i srednjm vremenom praćenja od 26 mjeseci- i pri srednjem |
| vremenu trajanja terapije od 32 mjeseca i srednjim vremenom praćenja od 60 mjeseci |
| |
| Petogodišnje DFS vrijednosti bile su 84 % za lijek Femara i 81,4 % za tamoksifen. |
| |
| Tabela 4. Primarna core analiza (PCA): Preživljavanje bez bolesti i ukupno preživljavanje , pri srednjem vremenu praćenja od 24 mjeseca i pri srednjem |
| vremenu praćenja od 60 mjeseci ( ITT populacija) |
| |
| +:----------------+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+ |
| | | Primary Core Analysis (PCA) | |
| +-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | | Srednje vrijeme praćenja 26 mjeseci | Srednje vrijeme praćenja 60 mjeseci | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | | Femara | Tamoksifen | HR¹ | Femara | Tamoksifen | HR¹ | |
| | | | | | | | | |
| | | N=4003 | N=4007 | (95 % CI) | N=4003 | N=4007 | (95 % CI) | |
| | | | | | | | | |
| | | | | p | | | p | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Preživljavanje | 351 | 428 | 0,81 | 585 | 664 | 0,86 | |
| | bez bolesti | | | | | | | |
| | (primarno)- | | | (0,70, | | | (0,77, 0,96) | |
| | događaji | | | | | | | |
| | (definicija iz | | | 0,93) | | | (0,008) | |
| | protokola ²) | | | | | | | |
| | | | | (0,003) | | | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Ukupno | 166 | 192 | 0, 86 | 330 | 374 | 0, 87 | |
| | preživljvanje | | | | | | | |
| | (sekundarno) | | | (0, 70, 1,06) | | | (0, 75, 1,01) | |
| | | | | | | | | |
| | Broj smrtnih | | | | | | | |
| | slučajeva | | | | | | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | HR=stepen rizika; CI= interval pouzdanosti | |
| | | |
| | ¹ Log rank test, stratifikovano prema opciji randomizacije i primjeni hemioterapije (da/ne) | |
| | | |
| | ² DFS događaji; ponovna pojava loko-regionalne bolesti, udaljene metastaze, invazivni kontralateralni karcinom dojke, neki | |
| | drugi primarni malignitet (ali ne dojke), smrt bilo kog uzroka bez prethodnog događaja vezanog za karcinom | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Rezultati srednjeg vremena praćenja od 73 mjeseca ( samo grupe koje su dobijale monoterapiju) |
| |
| Analiza grupa koje su dobijale monoterapiju (The Monotherapy Arms Analysis, MAA) u smislu dugotrajne efikasnosti monoterapije lijekom Femara u poređenju |
| sa monterapijom tamoksifena (srednje vrijeme trajanja djuvantne terapije: 5 godina) je predstavljena u Tabeli 5. |
| |
| Tabela 5. Analiza grupa koje su dobijale monoterapiju: Preživljavanje bez bolesti (DFS) i ukupno preživljavanje (OS), pri srednjem vrijemenu praćenja od |
| 73 mjeseca (ITT populacija) |
| |
| +------------------+:----------------:+:----------------:+:----------------:+:----------------:+ |
| | | Femara | Tamoksifen | Stepen rizika ¹ | p vrijednost | |
| | | | | | | |
| | | N=2463 | N=2459 | (95%CI) | | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+ |
| | DFS događaji | 509 | 565 | 0,88 (0,78, | 0,03 | |
| | (primarno) ² | | | 0,99) | | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+ |
| | TDM (sekundarno) | 257 | 298 | 0, 85 (0, 72, 1, | 0,045 | |
| | | | | 00) | | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+ |
| | OS ( sekundarno | 303 | 343 | 0, 87 (0, 75, 1, | 0,08 | |
| | )- smrtni | | | 02) | | |
| | slučajevi | | | | | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+ |
| | Cenzurisana | 509 | 543 | 0, 85 (0, 75, 0, | | |
| | analiza DFS-a³ | | | 96) | | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+ |
| | Cenzurisana | 303 | 338 | 0, 82 (0, 70, 0, | | |
| | analiza OS-a ³ | | | 96) | | |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+ |
| | ¹ Log rank test, stratifikovano prema opciji randomizacije i primjeni hemioterapije ( da/ | |
| | ne) | |
| | | |
| | ² DFS događaji; ponovna pojava loko-regionalne bolesti, udaljene metastaze, invazivni | |
| | kontralateralni karcinom dojke, neki drugi primarni malignitet (ali ne dojke), smrt bilo kog | |
| | uzroka bez prethodnog događaja vezanog za karcinom | |
| | | |
| | ³ Zapažanja u grupi koja je dobijala tamoksifen cenzurisana su onog dana kada je došlo do | |
| | selektivnog prelaska na letrozol | |
| +----------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Analiza sekvencijalnih terapija (Sequential Treatments Analysis, STA) |
| |
| STA se odnosi na drugo primarno pitanje iz studije BIG 1-98, naime da li je primjena tamoksifena i letrozola u kombinaciji superiornija u odnosu na |
| monoterapiju. Nije bilo značajnih razlika u DFS, OS, SDFS ili DDFS kod prelaska sa jedne na drugu terapiju, u odnosu na primjenu monoterapije (Tabela 6). |
| |
| Tabela 6. STA za preživljavanje bez bolesti sa letrozolom kao inicijalnim endokrinim agensom (STA populacija koja je promijenila terapiju) |
| |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | | N | Broj događaja¹ | Stepen rizika² | ( 97, 5%CI) | Cox model p | |
| | | | | | | vrijednost | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Letrozol | 1460 | 160 | 0,92 | (0, 72, 1, 17) | 0, 42 | |
| | →tamoksifen | | | | | | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Letrozol | 1463 | 178 | | | | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | ¹ Definisano protokolom, uključujući drugi primarni malignitet (ali ne karcinom dojke), nakon | |
| | prelaska /nakon dve godine | |
| | | |
| | ² Prilagođeno primjeni hemioterapije | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Nije bilo značajne razlike u DFS, OS, SDFS ili DDFS u bilo kojoj STA randomiziranih uporednih komparacija (Tabela 7). |
| |
| Tabela 7 STA randomiziranog (STA- R) preživljvanja bez bolesti (ITT STA- R populacija) |
| |
| +-------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+ |
| | | Letrozol →Tamoksifen | Letrozol | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Broj pacijenata | 1540 | 1546 | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Broj pacijenata sa DFS | 236 | 248 | |
| | događajima (definisano | | | |
| | prema protokolu) | | | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Stepen rizika ¹ ( 99% | 0, 96 (0, 76, 1, 21) | |
| | CI) | | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | | Letrozol →Tamoksifen | Tamoksifen² | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Broj pacijenata | 1540 | 1548 | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Broj pacijenata sa DFS | 236 | 269 | |
| | događajima (definisano | | | |
| | prema protokolu) | | | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Stepen rizika ¹ ( 99% | 0, 87 (0, 69, 1, 09) | |
| | CI) | | |
| +-------------------------+---------------------------------------------------+ |
| | ¹ Prilagođeno primjeni hemioterpaije (da/ ne) | |
| | | |
| | ² 624 (40 %) pacijenata koju su selektivno prelazili na letrozol poslije | |
| | terapije tamoksifenom poslije otkrivanja podataka u 2005. godini. | |
| +-----------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Studija D2407 |
| |
| Studija D2407 je otvorena, randomizirana, multicentrična bezbjednosna studija, sprovedena nakon dobijanja dozvole za lijek, dizajnirana tako da poredi |
| efekte adjuvatne terapije sa letrozolom i tamoksifenom na gustinu kostne mase (BMD) i profile lipida u serumu. Ukupno 262 pacijenata je određeno da dobija |
| ili letrozol tokom 5 godina ili tamoksifen tokom 2 godine, a nakon toga letrozol tokom 3 godine. |
| |
| Nakon 24 mjeseca postojala je značajna statistička razlika u primarnom ishodu; BMD lumbalne kičme ( L2-L4) pokazao je srednje smanjenje od 4, 1% za |
| letrozol u odnosu na srednje povećanje od 0, 3 % za tamoksifen. |
| |
| Nijedan pacijent sa normalnom BMD na početku terapije, nije razvio osteoporozu tokom 2 godine terapije i samo je jedan pacijent, koji je na početku |
| liječenja imao osteopeniju (T skor -1, 9), razvio osteoporozu tokom perioda liječenja (procjena prema centralnom pregledu) |
| |
| Rezultati BMD cijelog kuka bili su slični onima za lumbalnu kičmu ali manje naglašeni. |
| |
| Nije bilo statistički značajne razlike između terapije u smislu učestalosti fraktura -15% za grupu koja je dobijala letrozol i 17 % za grupu koja je |
| dobijala tamoksifen. |
| |
| Srednja vrijednost ukupnog holesterola u grupi koja je dobijala tamoksifen se smanjila za 16 % posle 6 mjeseci, u poređenju sa vrijednostima prije početka |
| primjene terapije, i ovo smanjenje se održavalo i prilikom kasnijih posjeta ljekaru do 24 mjeseca. U grupi koja je dobijala letrozol, vrijednosti ukupnog |
| holesterola bile su relativno stabilne tokom vremena, što daje statistički značajnu razliku u korist tamoksifena u bilo kom periodu praćenja. |
| |
| Produžena adjuvantna terapija (MA-17) |
| |
| U multicentričnoj, dvostruko slijepoj, randomizovanoj, placebo kontrolisanoj studiji (MA-17), više od 5,100 žena u postmenopauzi koje su |
| receptor-pozitivne ili imaju primarni karcinom dojke sa nepoznatim afinitetom za receptore, a koje su dobile kompletnu adjuvantnu terpiju tamoksifenom (4, |
| 5 do 6 godina), bile su randomizovane ili u grupu koja je dobijala lijek Femara ili u grupu koja je primala placebo, tokom 5 godina. |
| |
| Primarni ishod bio je preživljavanje bez bolesti, definisano kao interval između randomizacije i najranije ponovne pojave loko-regionalne bolesti, |
| udaljene metastaze ili kontralaterlanog karcinoma dojke. |
| |
| Prva planirana analiza tokom studije, pri srednjem vremenu praćenja približno 28 mjeseci (25 % pacijenata praćeno je najmanje 38 mjeseci), pokazala je da |
| lijek Femara značajno smanjuje rizik od ponovne pojave karcinoma dojke za 42 % u poređenju sa placebom (HR 0, 58; 95% CI 0, 45, 0, 76; p=0,00003). Korist |
| od primjene letrozola uočen je bez obzira na nodalni status. Nije bilo statističke razlike u ukupnom preživljavanju: (letrozol 51 smrtna slučaja; placebo |
| 62; HR 0, 82; 95% CI 0, 56, 1, 19). |
| |
| Posljedično, nakon ove analize, studija više nije bila slijepa i nastavljena je kao otvorena studija, a pacijentima iz grupe koja je dobijala placebo bilo |
| je dozvoljeno da pređu na lijek Femara do 5 godina. Više od 60 % podobnih pacijenata (oni koji prilikom otvaranja studije nijesu imali oboljenje) izabralo |
| je da pređe na lijek Femara. Konačna analiza uključila je 1551 ženu, koje su sa placeba prešle na lijek Femara pri srednjem vremenu terapije od 31 mjesec |
| (opseg od 12 do 106 mjeseci), nakon završetka adjuvantne terapije tamoksifenom . Srednje vrijeme trajanja terapije letrozolom, nakon prelaska, bilo je 40 |
| mjeseci. |
| |
| Finalna analiza sprovedena pri srednjem vremenu praćenja od 62 mjeseca potvrdila je značajno smanjenje rizika od ponovne pojave karcinoma dojke pri |
| primjeni lijeka Femara. |
| |
| Tabela 8. Preživljavanje bez povratka bolesti (DFS) i ukupno preživljavanje (OS) (modifikovana ITT populacija) |
| |
| +------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | | Srednje vrijeme praćenja 28 mjeseci | Srednje vrijeme praćenja 62 mjeseca | |
| +------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | | Letrozol | Placebo | HR(95%CI)² | Letrozol | Placebo | HR(95%CI)² | |
| | | | | | | | | |
| | | N=2582 | N=2586 | p vrijednost | N=2582 | N=2586 | p vrijednost | |
| +------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Preživljavanje bez povratka bolesti ³ | |
| +------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Događaji | 92 | 155 (6,0%) | 0,58 | 209 | 286 | 0,75 | |
| | | | | | | | | |
| | | (3,6%) | | (0,45, 0,76) | (8,1%) | (11,1%) | (0,63, 0,89) | |
| | | | | | | | | |
| | | | | 0,00003 | | | | |
| +------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Stopa | 94,4% | 89,8% | | 94,4% | 91,4% | | |
| | četvorogodišnjeg | | | | | | | |
| | DFS | | | | | | | |
| +------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Preživljavanje bez bolesti ³ uključujući smrtni ishod iz bilo kog razloga | |
| +------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Događaji | 122 (4,7%) | 193 (7,5%) | 0,62 | 344 | 402 | 0,89 | |
| | | | | | | | | |
| | | | | (0,49, 0,78) | (13,3%) | (15,5%) | (0,77, 1,03) | |
| +------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Stopa | 90,5% | 80,8% | | 88,8% | 86,7% | | |
| | petogodišnjeg | | | | | | | |
| | DFS | | | | | | | |
| +------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Udaljene | 57(2,2%) | 93(3,6%) | 0,61 | 142 | 169 | 0,88 | |
| | metastaze | | | | | | | |
| | | | | (0,44, 0,84) | (5,5%) | (6,5%) | (0,70, 1,10) | |
| | Događaji | | | | | | | |
| +------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Ukupno preživljavanje | |
| +------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Smrtni ishodi | 51(2,0%) | 62(2,4%) | 0,82 | 236(9,1%) | 232(9,0%) | 1,13 | |
| | | | | | | | | |
| | | | | (0,56, 1,19) | | | (0,95, 1,36) | |
| +------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Smrtni ishodi⁴ | - | - | - | 236⁵ | 170⁶ | 0,78 | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | (9,1%) | (6,6%) | (0,64, 0,96) | |
| +------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | HR=stepen rizika; CI= interval pouzdanosti | |
| | | |
| | ¹ Kada su otkriveni podaci studije 2003. godine , 1551 pacijent u randomiziranoj grupi koja je dobijala placebo (60% od onih | |
| | koji su bili podobni za prebacivanje, tj. koji nijesu imali oboljenje) je prebačeno na letrozol u prosjeku 31 mjesec nakon | |
| | randomizacije. Analiza koja je ovdje predstavljena ne uzima u obzir selektivne prelaske. | |
| | | |
| | ² Stratifikovano statusom receptora, nodalnim statusom i prethodnom adjuvantnom hemioterapijom. | |
| | | |
| | ³ Protokolom definisani događaji preživljavanja bez bolesti: ponovna pojava loko-regionalne bolesti, udaljene metastaze ili | |
| | kontralateralni karcinom dojke. | |
| | | |
| | ⁴ Eksploratorna analiza, cenzurisani period praćenja od dana prebacivanja (ako se desilo) u grupi koja je dobijala placebo. | |
| | | |
| | ⁵ Srednje vrijeme praćenja 62 mjeseca. | |
| | | |
| | ⁶ Srednje vrijeme praćenja do prebacivanja (ako se desilo) 37 mjeseci. | |
| +------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| U MA-17 podstudiji kostiju, u kojoj su istovjemeno davani kalcijum i vitamin D, javilo se veće smanjenje BMD u poređenju sa vrijednostima prije terapije, |
| kada je primjenjivan letrozol u odnosu na primjenu placeba. Jedina statistički značajna razlika se javila druge godine i odnosila se na BMD cijelog kuka |
| (srednje smanjenje za letrozol 3,8% u odnosu na srednje smanjenje za placebo 2,0 %). U MA-17 podstudiji lipida nije bilo značajnih razlika između |
| letrozola i placeba u vrijednostima ukupnog holesterola ili bilo koje frakcije lipida. |
| |
| U ažuriranoj podstudiji kvaliteta života nije bilo značajnih razlika između terapija, u smislu zbirnog skora fizičke |
| |
| komponente ili zbirnog skora mentalne komponente, ili u smislu skora bilo kog segmenta SF-36 skale. Prema MENQOL skali, značajno više žena u grupi koja je |
| dobijala lijek Femara nego u grupi koja je dobijala placebo, su bile više uznemirene (generalno u prvoj godini liječenja) simptomima koji su posljedica |
| deprivacije estrogena; naleti vrućine i suvoća vagine. Simptomi koji su uznemiravali većinu pacijenata u obje terapijske grupe bili su bol u mišićima, sa |
| statistički značajnom razlikom u korist placeba. |
| |
| Neoadjuvantna terapija |
| |
| Dvostruko slijepa studija (P024) sprovedena je kod 337 žena u postmenopauzi sa karcinomom dojke koje su randomizirano raspoređene da dobijaju lijek Femara |
| 2,5mg tokom 4 mjeseca ili tamoksifen tokom 4 mjeseca. Pre započinjanja terapije svi pacijenti su imali stadijum tumora T2-T4c, N0-2, M0, ER i/ili PgR |
| pozitivan i nijedan pacijent nije bio kvalifikovan za poštednu operaciju dojke. Na osnovu kliničke procjene bilo je 55% objektivnih odgovora u grupi koja |
| je dobijala lijek Femara u poređenju sa 36% u grupi koja je dobijala tamoksifen (p<0, 001). Ovaj nalaz je dosljedno potvrđen ultrazvukom (Femara 35% prema |
| tamoksifen 25% , p= 0, 04) i mamografijom (Femara 34% prema tamoksifen 16% , p< 0, 001 ). Ukupno 45% pacijenata u grupi koja je dobijala lijek Femara |
| prema 35 % pacijenata u grupi koja je dobijala tamoksifen (p=0, 02) podvrgnuto je poštednoj terapiji dojke. Tokom četvoromjesečnog perioda preoperativne |
| pripreme, kod 12% pacijenata liječenih lijekom Femara i 17 % pacijenata liječenih tamoksifenom, tokom kliničke procjene, došlo je do progresije bolesti. |
| |
| Prva linija terapije |
| |
| Sprovedena je jedna kontrolisana, dvostruko slijepa studija radi poređenja lijeka Femara 2,5mg u odnosu na tamoksifen 20mg kao prva linija terapije kod |
| žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke. Kod 907 žena, lijek Femara je bio superiorniji u odnosu na tamoksifen u smislu vremena do |
| progresije bolesti (primarni ishod) i u smislu ukupnog objektivnog odgovora (objective response rate, ORR), vremenu do prestanka djelovanja lijeka i |
| kliničke koristi. |
| |
| Rezultati su prikazani u tabeli 9. |
| |
| Tabela 9 Rezultati kod srednjeg vremena praćenja od 32 mjeseca |
| |
| +----------------+:---------------:+:-----------------:+:-----------------:+ |
| | Varijabla | Statistika | Femara | Tamoksifen | |
| | | | | | |
| | | | N=453 | N=454 | |
| +----------------+-----------------+-------------------+-------------------+ |
| | Vrijeme do | Srednja | 9,4 mjeseca | 6,0 mjeseci | |
| | pojave | vrijednost | | | |
| | progresije | | | | |
| | bolesti | | | | |
| | +-----------------+-------------------+-------------------+ |
| | | (95% CI za | (8,9; 11,6 | (5,4; 6,3 | |
| | | srednju | mjeseci) | mjeseca) | |
| | | vrijednost) | | | |
| | +-----------------+-------------------+-------------------+ |
| | | Stepen rizika | 0,72 | |
| | | (HR) | | |
| | +-----------------+---------------------------------------+ |
| | | (95% CI za HR) | (0,63; 0,83) | |
| | +-----------------+---------------------------------------+ |
| | | p | >0, 0001 | |
| +----------------+-----------------+-------------------+-------------------+ |
| | Stepen | CR+PR | 145 (32%) | 95 (21%) | |
| | objektivnog | | | | |
| | odgovora ( | | | | |
| | ORR) | | | | |
| | +-----------------+-------------------+-------------------+ |
| | | (95% CI za | (28,36 %) | (17, 25 %) | |
| | | stepen) | | | |
| | +-----------------+-------------------+-------------------+ |
| | | Odnos | 1,78 | |
| | | mogućnosti | | |
| | +-----------------+---------------------------------------+ |
| | | (95% CI za | (1,32; 2,40) | |
| | | odnos | | |
| | | mogućnosti) | | |
| | +-----------------+---------------------------------------+ |
| | | p | 0,0002 | |
| +----------------+-----------------+---------------------------------------+ |
| |
| Vrijeme do progresije bolesti bilo je značajno duže , a stepen odgovora značajno viši za letrozol, bez obzira na to da li je primjenjivana adjuvantna |
| anti-estrogena terapija ili ne. Vrijeme do progresije bolesti bilo je značajno duže za letrozol bez obzira na dominantno mjesto oboljenja. Srednje vrijeme |
| do progresije bolesti bilo je 21,1 mjesec za letrozol i 6,4 mjeseca za tamoksifen, samo kod pacijenta sa oboljenjem mekog tkiva, i srednje vrijeme od 8,3 |
| mjeseca za letrozol i 4,6 mjeseci za tamoksifen, kod pacijenta sa visceralnim metastazama. |
| |
| Dizajn studije dozvoljavao je pacijentima da usljed progresije bolesti unakrsno prelaze u drugu terapijsku grupu ili da izađu iz studije. Oko 50% |
| pacijenta prešlo je u suprotnu terapijsku grupu, a unakrsno prelaženje je virtuelno bilo završeno za 36 mjeseci. Srednje vrijeme do prelaska bilo je 17 |
| mjeseci (iz letrozol grupe u tamoksifen grupu) i 13 mjeseci (iz tamoksifen grupe u letrozol grupu) |
| |
| Liječenje lijekom Femara kao prvom linijom terapije , uznapredovalog karcinom dojke, dovelo je do srednjeg ukupnog preživljavanja od 34 mjeseca u |
| poređenju sa 30 mjeseci za tamoksifen (logrank test p=0,53, nije značajno). Odsustvo prednosti letrozola koje se odnosi na ukupno preživljavanja može se |
| objasniti dizajnom studije koji je omogućavao unakrsno prelaženje. |
| |
| Druga linija terapije |
| |
| Sprovedene su dvije dobro kontrolisane kliničke studije radi poređenja dvije doze letrozola ( 0,5mg i 2,5mg) u odnosu na megestrol-acetat i u odnsu na |
| aminoglutetimid, kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke koje su ranije liječene anti-estrogenima. |
| |
| Vrijeme do progresije bolesti nije bilo značajno različito između letrozola 2,5mg i megestrol-acetata (p=0,07 ) Statistički značajne razlike uočene su u |
| korist letrozola 2,5mg u poređenju sa megestrol-acetatom, u smislu stepena ukupnog objektivnog odgovora tumora (24% prema 16%, p=0,04%), i u vremenu do |
| prestanka delovanja lijeka (p=0,04). Ukupno preživljavanje nije bilo značajano različito između ove dvije grupe (p=0,2). U drugoj studiji, stepen odgovora |
| nije bio statistički značajan između letrozola 2,5mg i aminoglutetimida (p=0,06). Letrozol 2,5mg je bio statistički superiorniji u odnosu na |
| aminoglutetimid u smislu vremena do progresije bolesti (p=0,008), vremena do prestanka djelovanja lijeka (p=0,003) i ukupnog preživljavanja (p=0,002). |
| |
| Karcinom dojke kod muškaraca |
| |
| Primjena letrozola kod muškaraca sa karcinomom dojke nije ispitivana. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija |
| |
| Letrozol se brzo i kompletno resorbuje iz gastrointestinalnog trakta (srednja apsolutna bioraspoloživost: 99,9%). Hrana blago smanjuje stepen resorpcije |
| (srednje tmax: 1 sat našte prema 2 sata nakon obroka; i srednja Cmax : 129 ± 20,3 nmol/L našte prema 98,7 ± 18,6 nmol/L nakon obroka), ali obim resorpcije |
| (PIK) nije izmijenjen. Smatra se da manji efekti na stepen resorpcije nijesu od kliničkog značaja i zbog toga se letrozol može uzimati nezavisno od |
| obroka. |
| |
| Distribucija |
| |
| Procenat vezivanja za proteine plazme je oko 60%, uglavnom za albumine (55%). Koncentracija letrozola u eritrocitima je oko 80% u odnosu na koncentraciju |
| u plazmi. Nakon primjene 2,5mg ¹⁴C-obeleženog letrozola, približno 82% radioaktivnosti u plazmi poticalo je od neizmenjenog jedinjenja, zbog čega je mala |
| sistemska izloženost metabolitu. Letrozol se brzo i u velikoj mjeri distribuira u tkiva. Njegov volumen distribucije u ravnotežnom stanju je oko 1,87 ± |
| 0,47 L/kg. |
| |
| Biotransformacija |
| |
| Metabolički klirens do farmakološki inaktivnog karbinol metabolita je glavni put eliminacije letrozola (CLm=2,1L/h) ali je relativno spor u poređenju sa |
| protokom krvi kroz jetru (oko 90L/h). Pokazano je da su izoenzimi citohroma P450 3A4 i 2A6 sposobni da konvertuju letrozol do njegovog metabolita. |
| Formiranje manjih neidentifikovanih metabolita i direktna renalna i fekalna ekskrecija igra samo malu ulogu u ukupnoj eliminaciji letrozola. Tokom 2 |
| nedjelje nakon primjene 2,5mg ¹⁴C-obiljeleženog letrozola kod zdravih dobrovoljaca u postmenopauzi, 88,2 ±7,6% radioaktivnosti se pojavilo u urinu i 3,8 |
| ±0,9% u fecesu. Najmanje 75% radioakivnosti koja se pojavila u urinu do 216 sati (84,7±7,8%) je pripisana glukuronidu karbinol metabolita, oko 9% dvoma |
| neidentifikovanim metabolitima i 6% neizmijenjenom letrozolu. |
| |
| Prividno poluvrijeme eliminacije u plazmi je oko 2 dana. Nakon primjene 2,5mg letrozola dnevno stanje ravnoteže se dostiže u periodu od 2-6 nedjelja. |
| Koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže su oko 7 puta veće od koncentracija izmjerenih nakon primjene jedne doze od 2,5mg, dok su 1,5 do 2 puta veće od |
| vrijednosti u ravnotežnom stanju predviđenih na osnovu mjerenja koncentracija nakon primjene jedne doze, ukazujući na blagu nelinearnost u farmakokinetici |
| letrozola usljed dnevne primjene od 2,5mg. S obzirom da se ravnotežne koncentracije održavaju tokom vremena, može se zaključiti da ne dolazi do |
| kontinuirane akumulacija letrozola. |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Stariji pacijenti |
| |
| Životna dob nema uticaja na farmakokinetiku letrozola. |
| |
| Oštećenje bubrega |
| |
| U studiji koja je uključivala 19 dobrovoljaca sa različitim stepenom funkcije bubrega (24-časovni klirens kreatinina 9-116 ml/min), nakon primjene |
| pojedinačne doze od 2,5mg, nijesu utvrđeni efekti na farmakokinetiku letrozola. |
| |
| Oštećenje jetre |
| |
| U sličnoj studiji koja je uključivala ispitanike sa različitim stepenom funkcije jetre, srednje vrijednosti PIK-a kod dobrovoljaca sa umjerenim oštećenjem |
| jetre (Child-Pugh B) bile su 37% više u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre, ali su i dalje bile u opsegu zabiljeleženih kod ispitanika bez |
| oštećenja funkcije jetre. U studiji u kojoj su upoređivane farmakokinetike letrozola nakon primjene jedne oralne doze kod osam muških ispitanika sa |
| cirozom jetre i teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C), u odnosu na zdrave dobrovoljce (N=8), PIK i poluvrijeme eliminacije su bili viši za 95% odnosno |
| 187%. Zbog toga, letrozol treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre uzimajući u obzir odnos rizika i koristi kod svakog |
| pacijenata ponaosob. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U različitim pretkliničkim studijama bezbjednosti sprovedenim kod standardnih životinjskih vrsta, nije bilo dokaza o sistemskoj toksičnosti ili |
| toksičnosti ciljnih organa. |
| |
| Letrozol je pokazao mali stepen akutne toksičnosti kod glodara koji su bili izloženi dozi do 2000 mg/kg. Kod pasa, letrozol je uzrokovao pojavu znakova |
| umjerene toksičnosti pri dozi od 100 mg/kg. |
| |
| U studijama toksičnosti nakon primjene ponavljanih doza kod pacova i pasa do 12 mjeseci, galvni nalazi se mogu pripisati farmakološkoj aktivnosti |
| supstance. Doza koja nije uzrokovala neželjena dejstva bila je 0,3mg/kg, kod obje vrste. |
| |
| I in vivo i in vitro ispitivanja mutagenog potencijala letrozola nijesu otkrila genotoksični potencijal. . |
| |
| U studiji kancerogenosti kod pacova, koja je trajala 104 nedjelje, nijesu uočeni tumori povezani sa terapijom kod mužijaka pacova. Kod ženki pacova, |
| uočeno je smanjenje incidence benignih i malignih tumora dojke pri primjeni svih doza letrozola. |
| |
| Letrozol je bio embriotoksičan i fetotoksičan kod skotnih pacova i zečeva nakon oralne primjene u klinički relevantnim dozama. Kod pacova koji su imali |
| žive fetuse, postojala je povećana incidenca fetalnih malformacija uključujući kupolastu glavu i cervikalnu/centralnu vertebralnu fuziju. Kod zečeva nije |
| uočena povećana incidenca fetalnih malformacija. Nije poznato da li je ovo bila indirektna posljedica farmkoloških karakteristika (inhibicija biosinteze |
| estrogena) ili direktnih efekata lijeka (Vidjeti odjeljke 4.3 i 4.6). |
| |
| Pretklinička posmatranja bila su ograničena na ona koja su povezana sa prepoznatim farmakološkim dejstvima , što je jedino bezbjednosno pitanje koje se |
| tiče primjene kod ljudi, a dobija se iz studija na životinjama. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jezgro |
| |
| Silicijum dioksid, koloidni; |
| |
| celuloza, mikrokristalna; |
| |
| laktoza, monohidrat; |
| |
| magnezijum stearat; |
| |
| skrob, kukuruzni; |
| |
| natrijum skrobglikolat. |
| |
| Omotač |
| |
| Hipromeloza, |
| |
| polietilenglikol 8000, |
| |
| talk, |
| |
| titan dioksid (E 171), |
| |
| gvožđe (III) oksid, žuti (E 172). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema poznatih inkompatibilnosti. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godina. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tablete čuvati na temperaturi ispod 30°C, zaštićene od vlage, čuvati u originalnom pakovanju. |
| |
| Ne koristite lijek Femara nakon isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju. Rok upotrebe je važeći do poslednjeg dana navedenog mjeseca. |
| |
| Nemojte koristiti pakovanje ako je oštećeno. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 PVC/PE/PVDC- aluminijumska blistera sa po 10 film tableta . |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prema važećim propisima. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| “ Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica |
| |
| Ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Femara film tableta 2,5 mg 30 tableta, blister (3x10): 2030/13/290 – 4683 |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Femara film tableta 2,5 mg 30 tableta, blister (3x10): 31.07.2013. godine |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jul, 2013.godine |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+