+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| FASLODEX ^(®) |
| |
| rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu |
| |
| 250 mg/5 ml |
| |
| 1 x 5 ml, 2 x 5 ml |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | AstraZeneca UK Limited |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Macclesfield, Cheshire, Silk Road Business Park, |
| | Velika Britanija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LIJEKA (INN) |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| FASLODEX ^() 250 mg, rastvor za injekciju |
+-----------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | Fulvestrant |
+-----------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 250 mg fulvestranta u 5 ml rastvora za injekcije. |
| |
| Pomoćne supstance sa poznatim efektom: |
| |
| Za pomoćne supstance vidjeti poglavlje 6.1. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rastvor za injekciju. |
| |
| Bistar, bezbojan do žut, viskozan rastvor. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Faslodex^() je indikovan u terapiji karcinoma dojke kod postmenopauzalnih žena, koji su estrogen-zavisni, lokalno uznapredovali ili |
| metastatski, u slučaju relapsa u toku adjuvantne terapije antiestrogenima ili nakon nje ili progresije bolesti u toku terapije |
| antiestrogenima. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doziranje: |
| |
| Žene (uključujući starije osobe): |
| |
| Preporučena doza je 500 mg jednom mjesečno, sa dodatnom dozom od 500 mg koja se daje dvije nedjelje poslije prve (inicijalne) doze. |
| |
| Posebne populacije: |
| |
| Oštećena funkcija bubrega |
| |
| Kod pacijentkinja sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije (klirens kreatinina ≥ 30 ml/min) nije neophodno vršiti prilagođavanje (korekciju) |
| doze fulvestranta. Njegova efikasnost i bezbjednost, međutim, nije ispitivana u osoba sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina |
| < 30 ml/min) te je stoga potreban oprez kod ovih pacijenata (vidjeti poglavlje 4.4). |
| |
| Oštećenje funkcije jetre |
| |
| Kod pacijentkinja sa blagim do umjereno teškim oštećenjem nije potrebno prilagođavati dozu, ali se, zbog eventualne kumulacije lijeka, |
| fulvestrant mora obazrivo primjenjivati. Nema podataka o primjeni lijeka Faslodex^() u pacijentkinja sa teškom insuficijencijom funkcije |
| jetre (vidjeti poglavlja 4.3, 4.4 i 5.2). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Faslodex kod djece do 18 godina starosti nisu utvrđene. Trenutno raspoloživi podaci su dati u |
| poglavljima 5.1 i 5.2, ali ne može se dati preporuka za doziranje. |
| |
| Način primjene: |
| |
| Lijek Faslodex^() se primjenjuje u vidu dvije uzastopne injekcije od 5 ml, kao spora intramuskularna injekcija (1-2 minuta/injekciji), po |
| jedna injekcija se ubrizgava lagano u glutealni mišić. |
| |
| Za detaljno uputstvo o načinu primjene, vidjeti poglavlje 6.6. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Faslodex^() se ne smije davati: |
| |
| - Osobama koje su alergične na fulvestrant ili na pomoćne materije u rastvoru za injekcije, navedene u poglavlju 6.1, |
| |
| - Tokom trudnoće i u periodu dojenja (vidjeti poglavlje 4.6), |
| |
| - Kod teške insuficijencije jetre (vidjeti poglavlja 4.4 i 5.2). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Faslodex^() se mora obazrivo primjenjivati kod pacijenata sa lakom do umjereno teškom insuficijencijom jetre (vidjeti poglavlja 4.2, 4.3 i |
| 5.2). |
| |
| Obazriva primjena neophodna je i kod osoba koje imaju tešku insuficijenciju bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Zbog intramuskularne aplikacije, lijek Faslodex^() se mora pažljivo davati pacijentima koje imaju sklonost ka krvarenju, trombocitopeniju ili |
| su na antikoagulantnoj terapiji. |
| |
| Pojava tromboembolije česta je kod žena koje imaju uznapredovali karcinom dojke, što je zapaženo tokom niza kliničkih studija sa lijekom |
| Faslodex (vidjeti poglavlje 4.8). Ovo se mora imati u vidu kada se lijek Faslodex^() propisuje u svrhu terapije kod rizičnih pacijentkinja. |
| |
| Nema sigurnih podataka o efektima dugotrajne primjene fulvestranta na gustinu koštane mase. Imajući u vidu njegov mehanizam djelovanja, |
| postoji potencijalni rizik od osteoporoze. |
| |
| Pedijatrijska populacija: |
| |
| Primjena lijeka Faslodex se ne preporučuje kod djece i adolescenata, pošto njegova efikasnost i bezbjednost nijesu utvrđene u ovoj grupi |
| pacijenata (vidjeti odjeljak 5.1). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Klinički je dokazano da ne postoje interakcije sa midazolamom, odnosno da fulvestrant ne inhibira enzim CYP 3A4. Tokom kliničkih ispitivanja |
| sa rifampicinom (induktorom CYP 3A4) ili ketokonazolom (inhibitorom CYP 3A4) nije ustanovljeno da ovi ljekovi značajnije mijenjaju klirens |
| fulvestranta. Ovi rezultati govore u prilog da nije neophodna korekcija doze kada se fulvestrant propisuje zajedno sa induktorima ili |
| inhibitorima CYP 3A4. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Žene u reproduktivnom periodu |
| |
| Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba savjetovati da koriste adekvatnu kontracepciju. |
| |
| Trudnoća |
| |
| Davanje lijeka Faslodex^() je kontraindikovano u trudnoći (vidjeti poglavlje 4.3). U ispitivanjima na pacovima i zečevima dokazano je da |
| fulvestrant prolazi placentarnu barijeru nakon pojedinačne intramuskularne doze. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivni toksični |
| potencijal, uključujući veću učestalost pojave fetalnih malformacija i intrauterine smrti (vidjeti poglavlje 5.3). Ukoliko dođe do trudnoće u |
| toku primjene lijeka Faslodex^() pacijentkinje moraju biti upozorene na opasnost za plod, kao i na mogućnost nastanka spontanog pobačaja. |
| |
| Dojenje |
| |
| Dojenje se mora prekinuti za vrijeme terapije lijekom Faslodex. U pacova je dokazano da se fulvestrant izlučuje u mlijeko, ali se ne zna da li |
| se isto događa i kod žena. Zbog potencijalnog rizika pojave ozbiljnih neželjenih događaja ako se lijek izlučuje u mlijeko, korišćenje lijeka |
| Faslodex^() tokom laktacije je kontraindikovano (vidjeti poglavlje 4.3). |
| |
| Plodnost |
| |
| Nisu izučavani efekti lijeka Faslodex na plodnost kod žena. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Faslodex^() ne utiče na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama, ili je taj efekat minimalan. |
| Treba, međutim, imati u vidu da se tokom terapije veoma često može javiti osjećaj slabosti i zamora. Ovo može uticati na sposobnost |
| pacijentkinja da bezbjedno upravljaju motornim vozilom ili rukuju mašinama. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ovo poglavlje pruža informacije koje se zasnivaju na svim neželjenim reakcijama iz kliničkih studija, post-marketinških studija i spontanih |
| prijavljivanja. Najčešće neželjene reakcije su reakcije na mjestu primjene, slabost, mučnina i porast enzima jetre (ALT, AST, ALP). |
| |
| Navedene kategorije učestalosti neželjenih reakcija (NR) izračunate su na osnovu grupe koja je uzimala lijek Faslodex 500 mg, u zbirnoj |
| analizi bezbjednosti u studijama CONFIRM (studija D6997C00002), FINDER 1 (studija D6997C00004), FINDER 2 (studija D6997C00006) i NEWEST |
| (studija D6997C00003), koje su upoređivale Faslodex 500 mg i Faslodex 250 mg. Učestalosti u navedenoj tabeli zasnovane su na svim prijavljenim |
| reakcijama, bez obzira na procjenu istraživača o uzroku. |
| |
| Neželjene reakcije navedene su u daljem tekstu po klasama sistema organa i učestalosti javljanja. Učestalost javljanja je definisana kao: |
| veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 < 1/100). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena po |
| opadajućoj ozbiljnosti. |
| |
| Tabela 1: Neželjene reakcije na lijek |
| |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Neželjene reakcije prema klasama sistema organa i učestalosti javljanja | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja | |
| | sistema | | | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Gastrointestinalni | Veoma često | Mučnina | |
| | poremećaji | | | |
| | +-------------------------+-------------------------+ |
| | | Često | Povraćanje, dijareja | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Infekcije i zapaljenja | Često | Infekcije urinarnog | |
| | | | trakta | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Poremećaji kože i | Često | Osip | |
| | potkožnog tkiva | | | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma | Često | Anoreksija^(a) | |
| | i ishrane | | | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Vaskularni pormećaji | Često | Venska | |
| | | | tromboembolija^(a), | |
| | | | Navale vrućine | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i | Vrlo često | Slabost^(a), | |
| | reakcije na mjestu | | | |
| | primjene | | reakcije na mjestu | |
| | | | injiciranja^(b) | |
| | +-------------------------+-------------------------+ |
| | | Povremeno | Krvarenje na mjestu | |
| | | | injekcije, hematom na | |
| | | | mjestu injekcije | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Poremećaji imunog | Često | Reakcije | |
| | sistema | | preosjetljivosti | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Poremećaji | a | Bol u leđima^(a) | |
| | mišićno-skeletnog | | | |
| | sistema i vezivnog tki | Često | | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Poremećaji | Povremeno | Vaginalna monilijaza, | |
| | reproduktivnog sistema | | leukoreja, vaginalno | |
| | i dojki | | krvarenje | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Hepatobilijarni | Vrlo često | Porast aktivnosti | |
| | poremećaji | | enzima jetre (ALT, AST, | |
| | | | ALP)^(a) | |
| | +-------------------------+-------------------------+ |
| | | Često | Povećan nivo | |
| | | | bilirubina^(a) | |
| | +-------------------------+-------------------------+ |
| | | Povremeno | Hepatična | |
| | | | insuficijencija^(c), | |
| | | | hepatitis^(c), povećan | |
| | | | nivo gama-GT | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ^(a) Uključuje i neželjene reakcije za koje se ne može utvrditi uzročno-posljedična povezanost sa primjenom lijeka Faslodex, zbog osnovne |
| bolesti. |
| |
| ^(b) Izraz reakcije na mjestu injekcije ne uključuje krvarenje i hematom na mjestu injekcije. |
| |
| ^(c) Ovaj događaj nije primjećen u glavnim kliničkim studijama (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Učestalost je izračunata koristeći |
| gornji nivo od 95% interval pouzdanosti, kao 3/563 (gdje je 563 broj pacijenata u glavnim kliničkim studijama), što odgovara učestalosti |
| “povremeno”. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema podataka o predoziranju fulvestranta kod ljudi. Ispitivanja na životinjama sugerišu da sa višim dozama fulvestranta nije za očekivati |
| druge efekte osim onih koji su direktno ili indirektno vezani za njegov antiestrogeni potencijal (vidjeti poglavlje 5.3). Stoga, u slučajevima |
| predoziranja terapija treba da bude simptomatska. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | antiestrogeni |
+-----------------------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | L02BA03 |
+-----------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam djelovanja i farmakodinamski efekti |
| |
| Fulvestrant je antagonista estrogenskih receptora za koje se vezuje kompetitivnim mehanizmom, uz afinitet koji je blizak estradiolu. On |
| blokira trofičke efekte estrogena, a sam nema bilo kakvu estrogenu-sličnu aktivnost (ne pokazuje parcijalnu estrogensku aktivnost). Rezultat |
| njegovog antagonizma je nishodna regulacija proteina estrogenskih receptora. |
| |
| Kod žena u menopauzi sa primarnim estrogen-zavisnim tumorom dojke u kliničkim studijama dokumentovana je značajna nishodna regulacija |
| estrogenskih receptorskih proteina u poređenju sa placebom. Istovremeno je konstatovano i značajno smanjenje ekspresije progesteronskih |
| receptora, što je posljedica odsustva intrinzičke estrogenske aktivnosti fulvestranta. Takođe je pokazano da fulvestrant 500mg dovodi do |
| nishodne regulacije estrogenskih receptora i markera proliferacije Ki67 u većoj mjeri u odnosu na fulvestrant 250mg u neoadjuvantnoj terapiji |
| karcinoma dojke kod postmenopauzalnih žena. |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost kod uznapredovalog oblika karcinoma dojke |
| |
| Završena je III faza kliničke studije na ukupno 736 žena u menopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke, kod kojih je došlo do relapsa u toku |
| adjuvantne terapije antiestrogenima ili nakon nje ili do progresije bolesti nakon endokrine terapije za uznapredovalu bolest. U studiju je |
| bilo uključeno 423 pacijenta kod kojih je došlo do relapsa ili progresije bolesti u toku antiestrogene terapije (AE podgrupa) i 313 pacijenata |
| kod kojih je došlo do relapsa ili progresije bolesti u toku terapije inhibitorima aromataze (AI podgrupa). U navedenom ispitivanju upoređena |
| je terapijska efikasnost i bezbjednost lijeka Faslodex 500 mg (n=362) sa lijekom Faslodex 250 mg (n=374). Primarni cilj ispitivanja je bilo |
| preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), a ključni sekundarni ciljevi vezani za efikasnost su bili stopa objektivnog odgovora (ORR), stopa |
| kliničke koristi (CBR) i ukupno preživljavanje (OS). Rezultati efikasnosti iz CONFIRM studije su sumirani u tabeli 2. |
| |
| +--------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------------------------+ |
| | Tabela | Pregled rezultata efikasnosti prema primarnom cilju (preživljavanje bez progresije | |
| | 2 | bolesti, PFS) i ključnim sekundarnim ciljevima u CONFIRM studiji | |
| +--------+-----------------------------+--------------+--------------+----------------------------+ |
| | Promjenljiva Type of | Faslodex | Faslodex | Poređenje među grupama | |
| +--------------------------------------+--------------+--------------+----------------------------+ |
| | estimate; | 500 mg | 250 mg | (Faslodex 500 mg/Faslodex | |
| | | | | 250 mg) | |
| +--------------------------------------+--------------+--------------+----------------------------+ |
| | treatment | (N=362) | (N=374) | Hazard ratio 95% CI | |
| | | | | p-vrednost | |
| | comparison | | | | |
| +-----------------------+--------------+--------------+--------------+----------------------------+ |
| | PFS | K-M medijana | | | | |
| +-----------------------+--------------+--------------+--------------+----------------------------+ |
| | | u mjesecima; | | | | |
| +-----------------------+--------------+--------------+--------------+----------------------------+ |
| | | hazard ratio | | | | |
| +-----------------------+--------------+--------------+--------------+----------------------------+ |
| | Svi pacijenti | 6.5 | 5.5 | 0.80 0.68, 0.94 0.006 | |
| +--------------------------------------+--------------+--------------+----------------------------+ |
| | -AE podgrupa (n=423) | 8.6 | 5.8 | 0.76 0.62, 0.94 0.013 | |
| +--------------------------------------+--------------+--------------+----------------------------+ |
| | -AI podgrupa (n=313)^(a) | 5.4 | 4.1 | 0.85 0.67, 1.08 0.195 | |
| +-----------------------+--------------+--------------+--------------+----------------------------+ |
| | OS | K-M medijana | | | | |
| +-----------------------+--------------+--------------+--------------+----------------------------+ |
| | | u mjesecima; | | | | |
| +-----------------------+--------------+--------------+--------------+----------------------------+ |
| | | hazard ratio | | | | |
| +-----------------------+--------------+--------------+--------------+----------------------------+ |
| | Svi pacijenti | 25.1 | 22.8 | 0.84 0.69, 1.03 0.091 | |
| +--------------------------------------+--------------+--------------+----------------------------+ |
| | -AE podgrupa (n=423) | 27.9 | 25.9 | 0.85 0.65, 1.13 0.264 | |
| +--------------------------------------+--------------+--------------+----------------------------+ |
| | -AI podgrupa (n=313)^(a) | 24.1 | 20.8 | 0.83 0.62, 1.12 0.216 | |
| +--------------------------------------+--------------+--------------+----------------------------+ |
| | Promjenljiva Type of | Faslodex | Faslodex | Poređenje među grupama | |
| +--------------------------------------+--------------+--------------+----------------------------+ |
| | estimate; | 500 mg | 250 mg | (Faslodex 500 mg/Faslodex | |
| | | | | 250 mg) | |
| +--------------------------------------+--------------+--------------+----------------------------+ |
| | treatment | (N=362) | (N=374) | Apsolutna 95% CI | |
| | | | | | |
| | comparison | | | razlika u % | |
| +-----------------------+--------------+--------------+--------------+----------------------------+ |
| | ORR^(b) | % pacijenata | | | | |
| | | | | | | |
| | | sa OR; | | | | |
| | | | | | | |
| | | apsolutna | | | | |
| | | razlika u % | | | | |
| +-----------------------+ +--------------+--------------+----------------------------+ |
| | | | | | | |
| +-----------------------+ +--------------+--------------+----------------------------+ |
| | | | | | | |
| +-----------------------+--------------+--------------+--------------+----------------------------+ |
| | Svi pacijenti | 13.8 | 14.6 | -0.8 -5.8, 6.3 | |
| +--------------------------------------+--------------+--------------+----------------------------+ |
| | -AE podgrupa (n=296) | 18.1 | 19.1 | -1.0 -8.2, 9.3 | |
| +--------------------------------------+--------------+--------------+----------------------------+ |
| | -AI podgrupa (n=205)^(a) | 7.3 | 8.3 | -1.0 -5.5, 9.8 | |
| +-----------------------+--------------+--------------+--------------+----------------------------+ |
| | CBR^(c) | % pacijenata | | | | |
| | | | | | | |
| | | sa CB; | | | | |
| | | | | | | |
| | | apsolutna | | | | |
| | | | | | | |
| | | razlika u % | | | | |
| +-----------------------+ +--------------+--------------+----------------------------+ |
| | | | | | | |
| +-----------------------+ +--------------+--------------+----------------------------+ |
| | | | | | | |
| +-----------------------+--------------+--------------+--------------+----------------------------+ |
| | Svi pacijenti | 45.6 | 39.6 | 6.0 -1.1, 13.3 | |
| +--------------------------------------+--------------+--------------+----------------------------+ |
| | -AE podgrupa (n=423) | 52.4 | 45.1 | 7.3 -2.2, 16.6 | |
| +--------------------------------------+--------------+--------------+----------------------------+ |
| | -AI podgrupa (n=313)^(a) | 36.2 | 32.3 | 3.9 -6.1, 15.2 | |
| +--------------------------------------+--------------+--------------+----------------------------+ |
| |
| ^(a) Faslodex je indikovan kod pacijenata kod kojih je došlo do relapsa ili progresa bolesti na terapiji antiestrogenima. Rezultati u AI |
| podgrupi nijesu jasni. |
| |
| ^(b) ORR je procijenjivan kod pacijenata kod kojih je bila moguća evaluacija odgovora na početku (tj. pacijenata sa mijerljivom bolešću na |
| početku: 240 pacijenata koji su primali Faslodex 500 mg i 261 pacijenata koji su primali Faslodex 250 mg). |
| |
| ^(c) Pacijenti sa najboljim objektivnim odgovorom / kompletan odgovor, parcijalni odgovor, stabilna bolest / |
| |
| ≥ 24 nedjelje. |
| |
| PFS:preživljavanje bez progresije bolesti; ORR:Nivo objektivnog odgovora; OR:Objektivni odgovor; CBR:Nivo kliničke koristi, CB: Klinička |
| korist; OS:Ukupno preživljavanje; K-M:Kaplan-Meier; CI:interval pouzdanosti; AI:Inhibitor aromataze; AE:Antiestrogen. |
| |
| Kraju su privedene 2 kliničke studije III faze, na ukupno 851 žena u menopauzi sa uznaprijedovalim oblikom bolesti kod kojih je došlo do |
| relapsa u toku adjuvantne terapije antiestrogenima ili nakon nje ili do progresije bolesti nakon endokrine terapije za uznaprijedovalu |
| bolest.U 77% slučajeva radilo se o estrogen-zavisnom tumoru. U navedenim ispitivanjima upoređene su terapijska efikasnost i bezbjednost lijeka |
| Faslodex^(), 250 mg jednom mjesečno, sa inhibitorom aromataze 3. generacije, anastrozolom, u dozi od 1 mg svakog dana. U cjelini, lijek |
| Faslodex^() je, pri primjeni doze od 250mg mjesečno, uzimajući u obzir preživljavanje bez progresije bolesti, objektivni terapijski odgovor i |
| vrijeme nastupanja smrtnog ishoda, bio bar podjednako efikasan kao anastrozol. Nije bilo statistički značajne razlike ni u jednom od ciljeva |
| studije između ove 2 grupe pacijenata. Primarni cilj ispitivanja je bilo preživljavanje bez progresije bolesti. Kombinovana analiza obe |
| studije pokazala je da je kod 83% pacijenata koji su primali Faslodex došlo do progresije, u poređenju sa 85% pacijenata koji su primali |
| anastrozol. Rizik za pojavu progresije, iskazan kroz odnos lijek Faslodex^() 250mg/anastrozol, imao je vrijednost 0,95 (95% interval |
| poverenja: 0,82-1,10). Postotak stepena objektivnog odgovora iznosio je 19,2% za lijek Faslodex^() i 16,5% za anastrozol. Srednje vrijeme do |
| smrti je iznosilo 27,4 mjeseca kod pacijenata na terapiji lijekom Faslodex i 27,6 mjeseci kod pacijenata na terapiji anastrozolom. Rizik |
| nastupanja smrtnog ishoda, izražen kroz odnos lijek Faslodex^() 250mg /anastrozol, bio je 1,01 (95% interval poverenja: 0,86-1,19). |
| |
| Efekti na endometrijum u menopauzi: Rezultati pretkliničkih ispitivanja sugerisali su da fulvestrant ne djeluje na endometrijum pacijentkinja |
| u menopauzi (vidjeti poglavlje 5.3). Tokom kliničke studije, u kojoj su zdrave žene u menopauzi dobrovoljno, tokom 2 sedmice, primale |
| etinil-estradiol u dozi od 20 μg/dan, pretretman lijekom Faslodex^() u jednokratnoj dozi od 250 mg doveo je do značajno smanjene stimulacije |
| endometrijuma u poređenju sa placebom (praćeno ultrazvučnim pregledima debljine endometrijuma). |
| |
| Neoadjuvantna terapija pacijentkinja sa karcinomom dojke u trajanju do 16 nedjelja lijekom Faslodex u dozi od 250mg ili 500mg nije dovela do |
| klinički značajne promjene u debljini endometrijuma, što ukazuje na izostanak agonističkog efekta. Nema dokaza o neželjenim efektima na |
| endometrijum kod ispitivanih pacijentkinja sa karcinomom dojke. Nema podataka u vezi njegovog djelovanja na morfologiju endometrijuma. |
| |
| U 2 kratka klinička ispitivanja (1 i 12 sedmica), sprovedenih u žena u reproduktivnom periodu koje su bolovale od benignih ginekoloških |
| bolesti, nijesu primjećene razlike u efektima fulvestranta i placeba na debljinu endometrijuma, praćenu ultrazvučnim pregledom. |
| |
| Efekti na kosti: Nema podataka o dugoročnim efektima fulvestranta na kosti. Neoadjuvantna terapija pacijentkinja sa karcinomom dojke u |
| trajanju do 16 nedjelja lijekom Faslodex u dozi od 250mg ili 500mg nije dovela do klinički značajne promjene u serumskim markerima koštane |
| razgradnje. |
| |
| Pedijatrijska populacija: Primjena lijeka Faslodex nije indikovana kod djece. Evropska Agencija za ljekove je nametnula obavezu da se predaju |
| rezultati studija sa primjenom lijeka Faslodex u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa karcinomom dojke (vidjeti poglavlje 4.2 za |
| informacije o pedijatrijskoj primjeni). |
| |
| Otvorena studija faze II je ispitivala bezbjednost, efikasnost i farmakokinetiku fulvestranta kod 30 djevojčica starosti od 1 do 8 godina sa |
| Progresivnim Prevremenim Pubertetom povezanim sa McCune Albright sindromom (MAS). Pedijatrijski pacijenti su primali fulvestrant |
| intramuskularno u dozi 4 mg/kg mjesečno. Ova studija koja je trajala 12 mjeseci je ispitivala niz ciljeva u vezi MAS i pokazala je smanjenu |
| frekvencu vaginalnog krvarenja i smanjenje nivoa ubrzanja starosti kostiju. Koncentracije fulvestranta u ravnotežnom stanju kod djece u ovoj |
| studiji su bile konzistentne sa onima kod odraslih (vidjeti poglavlje 5.2). Nije bilo promjena u bezbjednosnom profilu u ovoj maloj studiji, |
| ali petogodišnji podaci još uvek nijesu dostupni. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija: Nakon aplikacije sporo djelujuće intramuskularne injekcije Faslodex^(), fulvestrant se polako apsorbuje i maksimalne |
| koncentracije dostiže poslije 5 dana. Primjenom lijeka Faslodex u doznom režimu od 500 mg dostižu se nivoi izloženosti, u stanju ravnoteže |
| (ili blizu istog), u okviru prvog mjeseca doziranja (prosek [CV]: PIK 475 [33,4%] ng, dani/ml, Cmax 25,1 [35,1%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] |
| ng/ml, tim redom). U stanju ravnoteže, pri ustaljenoj brzini resorpcije i eliminacije koncentracije fulvestranta u plazmi variraju u relativno |
| uskom rasponu, pa razlika između maksimuma i prosječnih vrednosti nije viša do 3 puta, približno. |
| |
| Nakon intramuskularnog davanja, ukupna količina lijeka koji dospe u cirkulaciju je dozno proporcionalan u okviru raspona 50 mg –500 mg. |
| |
| Distribucija: Raspodela fulvestranta je brza i obimna. Volumen distribucije u stanju ravnoteže je veliki i ima vrijednost 3-5 l/kg, što govori |
| u prilog prevashodnoj distribuciji u ekstravaskularni prostor. Oko 99% fulvestranta je vezano za proteine plazme. Lipoproteini vrlo male |
| gustine, lipoproteini male gustine i lipoproteini visoke gustine su glavna mjesta vezivanja. Stoga nisu rađena ispitivanja kompeticije sa |
| drugim jedinjenjima pri vezivanju za proteine plazme, niti je ispitivana uloga globulina na koji se vezuju seksualni hormoni u ovom pogledu. |
| |
| Metabolizam: Metabolički putevi fulvestranta nijesu u potpunosti sagledani i definisani, ali je za očekivati da uključuju kombinaciju |
| nekolicine biotransformacionih mehanizama analognih onima za endogene steroide (uključujući 17-ketonske, sulfonske, 3-sulfatne i 3- i |
| 17-glukuroidne metabolite). Ovi metaboliti su se u laboratorijskim ispitivanjima (antiestrogeni modeli) pokazali manje ili podjednako |
| farmakološki aktivni kao i fulvestrant. U ispitivanjima na kulturama tkiva humanih hepatičnih ćelija, kao i sa rekombinovanim humanim |
| enzimima, pokazano je da je CYP 3A4 jedini P450 izoenzim uključen u oksidaciju fulvestranta, mada izgleda da su metabolički putevi van sistema |
| P 450 predominantni u in vivo uslovima. In vitro ispitivanja su nadalje pokazala da fulvestrant ne inhibira CYP450 izoenzime. |
| |
| Eliminacija: Osnovni putevi eliminacije su metabolički, a razgradni produkti se gotovo u celini izlučuju fecesom. Manje od 1% date doze |
| eliminiše se urinom. Klirens fulvestranta je visok, 11 ± 1,7 ml/min/kg, što sugeriše prevashodnu aktivnost jetre u procesima njegove |
| biotransformacije. Poluživot eliminacije nakon intramuskularne aplikacije je diktiran tempom brzine resorpcije i iznosi 50 dana. |
| |
| Specifične populacijske grupe: U populacionoj farmakokinetičkoj analizi podataka iz kliničkih studija III faze, , nijesu ustanovljene značajne |
| razlike u farmakokinetičkom profilu koje bi se mogle dovesti u vezu sa godinama života (33-89 godina), tjelesnom masom (40-127 kg) ili rasnom |
| pripadnošću. |
| |
| Bubrežna insuficijencija |
| |
| Blaga do umjereno teška insuficijencija ne utiče, u kliničkom pogledu, značajnije na farmakokinetičko ponašanje fulvestranta. |
| |
| Insuficijencija jetre |
| |
| Farmakokinetički profil fulvestranta ispitan je u kliničkoj studiji sa jednokratnom primenom lijeka kod pacijenata sa blagom do umjerenom |
| cirozom jetre (stepeni A i B po Child-Pugh kategorizaciji). U ispitivanju je korišćena doza lijeka viša od terapijske sa kraćim biološkim |
| poluživotom. Ukupna ekspozicija fulvestrantu bila je za oko 2,5 viša (prema vrednostima PIK) u osoba sa oštećenjem jetre nego u zdravih |
| dobrovoljaca. Očekuje se da se ova povećana ekspozicija dobro toleriše kod pacijenata kojima se primjenjuje Faslodex. Nisu rađena ispitivanja |
| u pacijenata sa ozbiljim oštećenjem funkcije jetre (stepen C po Child-Pugh kategorizaciji). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Farmakokinetika fulvestranta je ispitivana u kliničkoj studiji kod 30 djevojčica sa Progresivnim Prevremenim Pubertetom povezanim sa McCune |
| Albright sindromom (vidjeti poglavlje 5.1). Pacijentkinje su imale 1 do 8 godina i primale su fulvestrant intramuskularno u dozi od 4 mg/kg |
| mjesečno. Srednje vrijednosti (standardna devijacija) minimalnih koncentracija u ravnotežnom stanju (c_(min/ss)) i PIK_(ss) su bile 4,2 (0,9) |
| ng/ml i 3680 (1020) ng*hr/ml, tim redom. Iako su podaci ograničeni, izgleda da su koncentracije fulvestranta u ravnotežnom stanju kod djece |
| konzistentne sa onima kod odraslih. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Akutna toksičnost fulvestranta je niska. |
| |
| U eksperimentalnim ispitivanjima na životinjama, ponavljane doze lijeka Faslodex^() i drugih formulacija koje sadrže fulvestrant, dobro su |
| podnošene. Lokalne reakcije na mjestu aplikacije, uključujući miozitis i granulomatozu, pripisivane su pomoćnim materijama u rastvoru, ali je |
| kod zečeva ustanovljeno intenziviranje miozitisa pod uticajem fulvestranta (u poređenju sa injekcijama fiziološkog rastvora). Pri |
| toksikološkim ispitivanjima u pacova i pasa, gdje su životinjama ordinirane višekratne doze fulvestranta, svi efekti su pripisani njegovom |
| antiestrogenom potencijalu, u prvom redu djelovanje na ženske reproduktivne organe, ali i na tkiva koja su osjetljiva na djelovanje hormona |
| kod oba pola. Kod nekih pasa poslije hroničnog doziranja tokom 12 mjeseci je došlo do arteritisa u različitim tkivima. |
| |
| U ispitivanjima na psima, nakon oralne i intravenske primjene, uočeno je djelovanje na kardiovaskularni sistem (lagana elevacija S-T segmenta |
| u EKG (oralna primjena), odnosno sinusni arest u 1 psa (intravenska primjena). Ovo se desilo pri izloženosti koja je bila veća nego u ljudi |
| (Cmax > 15 puta), tako da taj nalaz ima ograničeno značenje za sigurnost primjene lijeka u ljudi primjenom kliničke doze. |
| |
| Fulvestrant ne posjeduje genotoksični potencijal. |
| |
| Fulvestrant je u dozama sličnim kliničkim djelovao na reprodukciju i embrio/fetalni razvoj u skladu sa svojom antiestrogenskom aktivnošću. U |
| pacova je opisano reverzibilno sniženje fertiliteta ženki, smanjenje embrionalnog preživljavanja, distocija, kao i povećana učestalost |
| javljanja fetalnih abnormalnosti (uključujući fleksure tarzusa). Zečice, koje su primale fulvestrant nijesu uspijevale održati trudnoću. Kod |
| okota su zapažene malformacije na skeletu, u prvom redu karlice i 27. presakralnog pršljena. |
| |
| Onkogeni potencijal lijeka Faslodex^(), koji je pacovima ordiniran i.m. tokom 2 godine, manifestovao se u ženki povećanom učestalošću |
| benignih ovarijalnih tumora granuloznih ćelija pri najvišim dozama (10 mg/pacovu/15 dana). Kod mužjaka češće su javljali tumori Leydigovih |
| ćelija testisa. U studiji koja je trajala dvije godine i ispitivala onkogeni potencijal kod miševa (dnevna primjena per os) došlo je do |
| povećane incidence tumora funkcionalnog tkiva jajnika (benignih i malignih) prilikom primjene doza između 150 i 500 mg/kg dnevno. Sistemska |
| izloženost lijeku (PIK) je kod pacova bila veća od očekivane izloženosti lijeku kod ljudi, oko 1.5 puta za ženski pol i oko 0.8 puta za muški |
| pol, a kod miševa je bila oko 0.8 puta veća od očekivane izloženosti lijeku kod ljudi, nezavisno od pola. Indukcija ovih tumora je u skladu sa |
| promjenom nivoa gonadotropina uzrokovanog poremećajem endokrine povratne sprege koji izazivaju antiestrogeni. Smatra se da dobijeni nalazi |
| nemaju značaj tokom terapijske primjene fulvestranta kod žena u menopauzi koje imaju uznaprijedovali karcinom dojke. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Etanol 96%, |
| |
| benzilalkohol |
| |
| benzilbenzoat |
| |
| ricinusovo ulje. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Budući da kompatibilnost nije ispitivana do sada, fulvestrant ne treba miješati sa drugim ljekovima. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4 godine. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek treba čuvati u frižideru, na temperaturi od 2 do 8ºC. |
| |
| Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
| |
| BD SafetyGlide je zaštićeno ime Becton Dickinson i kompanija i ima CE oznaku: CE 0050. |
| |
| Sadržaj unutrašnjeg pakovanja: |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedan napunjeni injekcioni špric od providnog, neutralnog stakla (tip 1) sa klipom od polistirena i sigurnosnim zatvaračem, sadrži 5 ml |
| Faslodex^(®) rastvora za injekciju. |
| |
| U pakovanju se nalazi i sigurnosna igla (BD SafetyGlide^(TM)) za povezivanje s tijelom šprica. |
| |
| ili |
| |
| Dva napunjena injekciona šprica od providnog, neutralnog stakla (tip 1) sa klipom od polistirena i sigurnosnim zatvaračem, od kojih svaki |
| špric sadrži 5 ml Faslodex^(®) rastvora za injekciju. |
| |
| U pakovanju se nalaze i sigurnosne igle (BD SafetyGlide^(TM)) za povezivanje s tijelom pojedinog šprica. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Informacije namijenjene zdravstvenim radnicima, koje se odnose na rukovanje lijekom |
| |
| Faslodex^(®), 250 mg/5ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu |
| |
| Instrukcije za upotrebu |
| |
| Upozorenje – Sigurnosna igla (Becton Dickinson SafetyGlide Zaštitna Hipodermička Igla) se prije upotrebe ne steriliše u autoklavu. Ruke uvijek |
| moraju biti iza igle, uvijek pri upotrebi i odlaganju igle. |
| |
| Upotreba šprica: |
| |
| - Uzmite stakleni cilindar šprica za injekcije iz pakovanja i proveriti da nema oštećenja. |
| |
| - Ukloniti pakovanje sigurnosne igle, tako što ćete polomiti zaštitni bijeli plastični štitnik na Luer konektoru šprica da biste uklonili |
| štitnik zajedno sa unutrašnjom gumenom kapicom (Vidjeti sliku 1.). |
| |
| - Skinuti spoljašnje pakovanje sigurnosne igle (BD SafetyGlide). Spojiti sigurnosnu iglu sa Luer-Lok (Vidjeti sliku 2.). |
| |
| - Okrenite da biste čvrsto fiksirali iglu sa Luer konektorom |
| |
| - Skinuti zaštitni omotač sa igle (u pravcu igle), kako bi se izbjeglo oštećenje vrha igle. |
| |
| - Preneti napunjeni špric na mjesto primjene. |
| |
| - Ukloniti kapicu sa igle. |
| |
| - Rastvori za parenteralnu primjenu moraju biti vizuelno provjereni na prisustvo čestica i promjenu boje rastvora prije primjene. |
| |
| - Ukloniti višak vazduha iz šprica. |
| |
| - Primjeniti intramuskularno, lagano (1-2 minuta/injekciji) u but (sedni predeo). Pogodnije je za pacijenta, da se igla orijentiše prije |
| primjene kao na slici 3. |
| |
| - Odmah nakon primjene injekcije, aktivirati sistem za zaštitu igle tako što ćete polužni krak pogurati do kraja napred dok vrh igle ne bude u |
| potpunosti prekriven (Vidjeti sliku 4.). NAPOMENA: Za potpunu sigurnost primjene aktivirajte injekciju podalje od sebe i drugih |
| osoba.Sačekajte da čujete klik i vizuelno potvrdite da je polužni krak gurnut napred do kraja, i da je vrh igle pokriven. |
| |
| Uklanjanje otpadnog materijala |
| |
| Poslije jednokratne upotrebe, iglu odložite u skladu sa važećim propisima za odlaganje i uklanjanje otpadnog materijala. |
| |
| Slika 1. |
| |
| [] |
| |
| Slika 2. |
| |
| [] |
| |
| Slika 3. |
| |
| [] |
| |
| Slika 4. |
| |
| [] |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Glosarij d.o.o. |
| |
| Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Faslodex®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 250 mg/5 ml, jedan napunjen injekcioni špric: 2030/12/7 – 994 |
| |
| Faslodex®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 250 mg/5 ml, dva napunjena injekciona šprica: 2030/12/8 - 3598 |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Faslodex®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 250 mg/5 ml, jedan napunjen injekcioni špric: 15.05.2012.godine |
| |
| Faslodex®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 250 mg/5 ml, dva napunjena injekciona šprica: 15.05.2012.godine |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Maj 2012 |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+