Fasenra uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Fasenra, 30 mg/ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
Fasenra, 30 mg/ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
INN: benralizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Napunjeni špric
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 30 mg benralizumaba* u 1 ml.
Napunjeni pen
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 30 mg benralizumaba* u 1 ml.
*Benralizumab je humanizovano monoklonsko antitijelo koje se proizvodi u
ćelijama ovarijuma kineskog hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO)
tehnologijom rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom špricu.
Rastvor za injekciju u napunjenom penu (Fasenra pen).
Bistar do opalescentan, bezbojan do žut rastvor, koji može sadržati
prozirne ili bijele do skoro bijele čestice.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Fasenra je indikovan kao dodatna terapija održavanja kod odraslih
pacijenta sa teškom eozinofilnom astmom koja nije dovoljno adekvatno
kontrolisana uprkos liječenju velikim dozama inhalacionih
kortikosteroida i dugodjelujućim β-agonistima (vidjeti odjeljak 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Fasenra treba da započnu ljekari sa iskustvom u
dijagnostikovanju i liječenju teške astme.
Nakon odgovarajuće obuke o tehnici supkutanog injektovanja i edukacije o
znakovima i simptomima reakcija preosjetljivosti (vidjeti odjeljak 4.4),
pacijenti bez anafilaksije u istoriji bolesti ili njihovi njegovatelji
mogu sami injektovati lijek Fasenra ako ljekar utvrdi da je to
prikladno, uz medicinsko praćenje prema potrebi. Samostalnu primjenu
treba razmotriti samo kod pacijenata koji već imaju iskustva sa
liječenjem lijekom Fasenra.
Doziranje
Preporučena doza benralizumaba je 30 mg i primjenjuje se supkutanom
injekcijom svake 4. nedjelje za prve 3 doze, a zatim na svakih 8
nedjelja. Ako se na planirani datum propusti injekcija benralizumaba,
doziranje treba nastaviti što je prije moguće prema propisanom režimu
doziranja. Ne smije se primijeniti dvostruka doza kako bi se nadoknadila
propuštena doza.
Lijek Fasenra je namijenjen za dugotrajno liječenje. Najmanje jednom
godišnje potrebno je donijeti odluku o nastavku liječenja na osnovu
težine bolesti, nivoa kontrole egzacerbacije i broja eozinofila u krvi.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenta (vidjeti
odjeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega ili jetre (vidjeti odjeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Fasenra kod djece i adolescenata uzrasta
od 6 do 17 godina nisu ustanovljene.
Trenutno ograničeni podaci o primjeni kod djece uzrasta od 6 do 11
godina i podaci kod adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina opisani su u
odjeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuku o doziranju.
Bezbjednost i efikasnost lijeka Fasenra kod djece mlađe od 6 godina
nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Ovaj lijek primjenjuje se supkutanom injekcijom.
Lijek Fasenra treba injektovati u bedra ili abdomen. Ako injekciju daje
zdravstveni radnik, lijek se može primijeniti i u nadlakticu. Ne smije
se injektovati u područja gdje je koža osjetljiva na dodir, prekrivena
modricama, eritematozna ili tvrda.
Detaljna uputstva za primjenu lijeka uz pomoć napunjenog injekcionog
šprica ili napunjenog pena navedena se u Uputstvu za upotrebu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Slijedljivost
U cilju unapređenja slijedljivosti bioloških ljekova, naziv i broj
serije primijenjenog proizvoda treba jasno zabilježiti.
Egzacerbacije astme
Lijek Fasenra ne smije se koristiti za liječenje akutnih egzacerbacija
astme.
Pacijente treba uputiti da se obrate ljekaru za savjet ako im je astma i
dalje nekontrolisana ili ako se pogorša nakon početka liječenja.
Kortikosteroidi
Ne preporučuje se nagli prekid primjene kortikosteroida nakon uvođenja
liječenja lijekom Fasenra.
Ako je potrebno, doze kortikosteroida treba smanjivati postupno i pod
nadzorom ljekara.
Reakcije preosjetljivosti
Nakon primjene benralizumaba, javile su se akutne sistemske reakcije
uključujući anafilaktičke reakcije i reakcije preosjetljivosti (npr.
urtikarija, papulozna urtikarija, osip) (vidjeti odjeljak 4.8). Te
reakcije se mogu javiti unutar nekoliko sati nakon primjene, ali u nekim
slučajevima nastupaju kasnije (tj. nakon nekoliko dana).
Anafilaksa u istoriji bolesti koja nije povezana sa benralizumabom, može
biti rizičan faktor za pojavu anafilakse nakon primjene lijeka Fasenra
(vidjeti odjeljak 4.3). U skladu sa kliničkom praksom, pacijente treba
pratiti tokom odgovarajućeg vrijemena nakon primjene lijeka Fasenra.
Ako nastupi reakcija preosjetljivosti, mora se trajno prekinuti
liječenje lijekom Fasenra i uvesti odgovarajuća terapija.
Parazitska (helmintska) infekcija
Eozinofili mogu biti uključeni u imunološki odgovor na neke infekcije
helmintima. Pacijenti sa poznatim infekcijama helmintima nisu bili
uključeni u klinička ispitivanja. Nije poznato može li benralizumab da
utiče na pacijentov odgovor protiv infekcija helmintima.
Pacijente sa postojećim infekcijama helmintima treba liječiti prije
započinjanja terapije baenralizumabom. Ako se pacijenti zaraze dok
primaju lijek i ne odgovaraju na liječenje antihelminticima, liječenje
benralizumabom treba prekinuti dok se infekcija ne povuče.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedene studije interakcije U randomizovanom, dvostruko
slijepom ispitivanju sa paralelnim grupama kod 103 pacijenata uzrasta
između 12 i 21 godina sa teškom astmom, čini se da benralizumab nije
imao uticaja na odgovore humoralnih antitijela izazvana vakcinacijom
protiv sezonskog gripa. Ne očekuje se da će benralizumab uticati na
farmakokinetiku istovremeno primijenjenih ljekova (vidjeti odjeljak
5.2).
Enzimi citohroma P450, efluksne pumpe i mehanizmi vezivanja proteina ne
učestvuju u klirensu benralizumaba. Nema dokaza ekspresije IL-Rα na
hepatocitima. Deplecija eozinofila ne dovodi do hroničnih sistemskih
promjena proinflamatornih citokina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema podataka o uticaju na plodnost kod ljudi. Studije na životinjama
nisu pokazale neželjena dejstva benralizumaba na plodnost (vidjeti
odjeljak 5.3).
Trudnoća
Podaci o primjeni benralizumaba kod trudnica su ograničeni (manje od 300
ishoda trudnoća).
Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna
dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti odjeljak 5.3).
Monoklonska antitijela, kao što je benralizumab, linearno se prenose
kroz placentu kako trudnoća odmiče; stoga će potencijalna izloženost
ploda vjerovatno biti veća tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.
Kao mjera predostrožnosti poželjno je izbjegavati primjenu lijeka
Fasenra tokom trudnoće. Njegovu primjenu kod trudnica treba razmotriti
samo ako je očekivana korist za majku veća od bilo kojeg mogućeg rizika
za plod.
Dojenje
Nije poznato da li se benralizumab ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko kod ljudi ili životinja. Ne može se isključiti rizik po
odojče.
Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži
terapija lijekom Fasenra mora se donijeti uzimajući u obzir korist od
dojenja za dijete i korist od terapije za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Fasenra nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom liječenja su glavobolja
(8%) i faringitis (3%). Prijavljeni su slučajevi anafilaktičke reakcije
različite težine.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
. Sledeće neželjenje reakcije prijavljene su sa benralizumabom tokom
perioda kliničkih studija i u postmarketinškom periodu.
Učestalost neželjenih reakcija definisana je korišćenjem sljedeće
konvencije: veoma često (≥ 1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno
(≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko
(<1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su
predstavljene u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tabela 1. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| MeDRA Klasa sistema | Neželjena reakcija | Učestalost |
| organa | | |
+======================+=======================+======================+
| Infekcije i | Faringitis* | Često |
| infestacije | | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji imunog | Reakcije | Često |
| sistema | preosjetljivosti** | |
| | | Nepoznato |
| | Anafilaktička | |
| | reakcija | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Često |
| sistema | | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i | Pireksija | Često |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | Reakcija na mjestu | |
| | primjene injekcije*** | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
*Pojam faringitis obuhvatao je sljedeće grupisane preporučene pojmove:
'faringitis', 'bakterijski faringitis', 'virusni faringitis',
'streptokokni faringitis'.
**Pojam reakcije preosjetljivosti obuhvatao je sljedeće grupisane
preporučene pojmove: 'urtikarija', 'papulozna urtikarija' i 'osip'. Za
primjere prijavljivanja manifestacija povezanih sa lijekom i opis
vremena do pojave, vidjeti odjeljak 4.4.
***Vidjeti „Opis odabranih neželjenih reakcija”.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije na mjestu primjene injekcije
U placebo kontrolisanim ispitivanjima, reakcije na mjestu primjene
injekcije (npr. bol, eritem, pruritus, papule) javile su se kod 2,2%
pacijenata liječenih preporučenom dozom benralizumaba u poređenju sa
1,9% onih koji su primali placebo. Događaji su bili prolazne prirode.
Dugoročna bezbjednost
U 56-nedjeljnom produženom ispitivanju (ispitivanje 4) kod pacijenata sa
astmom iz ispitivanja 1, 2 i 3, 842 ispitanika bila su liječena
preporučenom dozom lijeka Fasenra i ostali su u ispitivanju. Ukupni
profil neželjenih događaja bio je sličan kao i kod gore opisanih
ispitivanja kod astme. Dodatno, u otvorenom nastavku bezbjednosnom
ispitivanju (Ispitivanje 5) kod pacijenata sa astmom iz prethodnih
ispitivanja, 226 pacijenata liječeno je preporučenom dozom lijekom
Fasenra do 43 mjeseca. U kombinaciji sa periodom liječenja u prethodnim
studijama, ovo odgovara srednjem praćenju od 3,4 godine (raspon 8,5
mjeseci – 5,3 godine).
Bezbjednosni profil tokom ovog perioda praćenja bio je u skladu sa
poznatim bezbjednosnim profilom
lijeka Fasenra.
Pedijatrijska populacija
Postoje ograničeni podaci o primjeni kod pedijatrijskih pacijenata. Bilo
je 108 adolescenata uzrasta od 12 do 17 sa astmom uključeno u
ispitivanje faze 3 (Ispitivanje 1: n=53, Ispitivanje 2: n=55). Od toga
je 46 ispitanika primilo placebo, 40 je primalo benralizumab svake 4
nedelje po 3 doze, a zatim svakih 8 nedelja, a 22 je primalo
benralizumab svake 4 nedelje. Adolescentni pacijenti uzrasta od 12 do 17
godina (n=86) iz ispitivanja 1 i 2 su nastavili lečenje benralizumabom u
ispitivanju 4 do 108 nedelja. Primijećeno je da su učestalost, vrsta i
težina neželjenih reakcija u adolescentnoj populaciji bile slične onima
koje su uočene kod odraslih.
U otvorenoj, nekontrolisanoj farmakokinetičkoj i farmakodinamičkoj
studiji u trajanju od 48 nedjelja na ograničenom broju pedijatrijskih
pacijenata (n=28) sa nekontrolisanom teškom astmom, bezbjednosni profil
za pacijente uzrasta od 6 do 11 godina bio je sličan populaciji odraslih
i adolescenata. (vidjeti dio 4.2).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima pacijentima sa eozinofilnom astmom date su
supkutane doze do 200 mg bez znakova toksičnosti povezane sa dozom.
Nema specifičnog liječenja za predoziranje benralizumabom. Ako dođe do
predoziranja, pacijenta treba liječiti adekvatnom suportivnom terapijom
sa odgovarajućim nadzorom, ako je potreban.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji se primjenjuju u opstruktivnim
bolestima disajnih puteva; ostali ljekovi za sistemsku primjenu u
opstruktivnim bolestima disajnih puteva
ATC kod: R03DX10
Mehanizam dejstva
Benralizumab je humanizovano, afukozilirano, monoklonsko antitijelo koje
djeluje protiv eozinofila (IgG1, kapa). Specifično se vezuje za alfa
podjedinicu humanog receptora inteleukina-5 (IL-5Rα). Receptor IL-5
specifično se eksprimira na površini eozinofila i bazofila. Odsutnost
fukoze u Fc domenu benralizumaba dovodi do većeg afiniteta za FcɣRIII
receptore na imunim ćelijama “ubicama”, kao što su NK (engl. natural
killer) ćelije. To dovodi do apoptoze eozinofila i bazofila putem
pojačane ćelijske citotoksičnosti zavisne od antitijela (engl.
antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC), koja smanjuje
eozinofilno zapaljenje.
Farmakodinamska dejstva
Dejstvo na eozinofile u krvi
Liječenje benralizumabom dovodi do gotovo potpune deplecije eozinofila u
krvi unutar 24 sata nakon prve doze, koja se zatim održava tokom cijelog
perioda liječenja. Depleciju eozinofila u krvi prati smanjenje serumskih
eozinofilnih granularnih proteina, eozinofilnog neurotoksina (engl.
eosinophil derived neurotoxin, EDN) i eozinofilnog katjonskog proteina
(engl. eosinophil cationic protein, ECP), kao i smanjenje broja bazofila
u krvi.
Dejstvo na eozinofile u sluzokoži disajnih puteva
Dejstvo benralizumaba na eozinofile u sluzokoži disajnih puteva
pacijenata sa astmom koji imaju povećan broj eozinofila u sputumu
(najmanje 2,5%) procjenjivano je u 12-nedjeljnoj randomizovanoj,
dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj kliničkoj studiji faze 1, u
kojoj se benralizumab primjenjivao u supkutanoj dozi od 100 mg ili 200
mg. U toj studiji, medijana smanjenja početnog broja eozinofila u
sluzokoži disajnih puteva je iznosila 96% u grupi liječenoj
benralizumabom, u poređenju sa 47% smanjenja u grupi koja je primala
placebo (p=0,039).
Klinička efikasnost
Efikasnost benralizumaba procjenjivala se u 3 randomizovana, dvostruko
slijepa, placebom kontrolisana klinička ispitivanja sa paralelnom grupom
u trajanju od 28 do 56 nedjelja, koja su sprovedena kod pacijenata u
životnom dobu od 12 do 75 godina.
U tim studijama, benralizumab primjenjivao se kao dodatak osnovnoj
terapiji u dozi od 30 mg jedanput svake 4 nedjelje za prve 3 doze, a
zatim na svakih 4 ili 8 nedjelja, a procjenjivao se u odnosu na placebo.
Dva ispitivanja dejstava na egzacerbaciju, SIROCCO (Ispitivanje 1) i
CALIMA (Ispitivanje 2), uključila su ukupno 2510 pacijenata sa teškom
nekontrolisanom astmom; 64% pacijenata bile su žene, a srednja
vrijednost uzrasta iznosila je 49 godina. Pacijenti su imali 2 ili više
egzacerbacije astme u istoriji bolesti (srednja vrijednost je 3) koje su
zahtijevale primjenu oralnih ili sistemskih kortikosterida tokom
proteklih 12 mjeseci, 1,5 ili više bodova na Upitniku za ocjenu kontrole
astme (engl. Asthma Control Questionnaire-6, ACQ-6) i smanjenje funkcije
pluća na početku ispitivanja (srednja vrijednost procijenjenog
forsiranog izdisajnog volumena u 1 sekundi [FEV1] prije primjene
bronhodilatatora bila je 57,5%), uprkos redovnom liječenju velikim
dozama inhalacionih kortikosteroida (IKS) (Ispitivanje 1), odnosno sa
umjerenim do velikim dozama IKS-a (Ispitivanje 2) i sa dugodjelujućim
β-agonistom (engl. long-acting β-agonist, LABA); primijenjen je najmanje
jedan dodatni lijek za terapiju održavanja kod 51% pacijenata u
Ispitivanju 1 i 41% u Ispitivanju 2.
U ispitivanju smanjenja primjene oralnih kortikosteroida (OKS) pod
nazivom ZONDA (Ispitivanje 3) bilo je uključeno ukupno 220 pacijenata sa
astmom (61% žene, a srednja vrijednost životnog doba iznosila je 51
godinu); svakodnevno su primali OKS (u dozi od 8 do 40 mg na dan;
medijana 10 mg) kao dodatak redovnoj terapiji velikim dozama IKS-a i
LABA, u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim lijekom za održavanje
kontrole astme u 53% slučajeva. Ispitivanje je uključivalo 8-nedjeljni
uvodni period, tokom koga se doza OKS-a titrirala do minimalne efektivne
doze kojom se ne gubi kontrola astme. Pacijenti su imali broj eozinofila
u krvi ≥ 150 ćelija/mikrolitar i najmanje jednu egzacerbaciju u
proteklih 12 mjeseci.
Iako su se u ispitivanjima 1, 2 i 3 procjenjivala 2 režima doziranja,
preporučeni režim doziranja za primjenu benralizumaba je svake 4.
nedjelje za prve 3 doze, a zatim na svakih 8 nedjelja (vidjeti odjeljak
4.2), jer od učestalije primjene nije primijećena dodatna korist. Sažeti
rezultati u tekstu u nastavku odnose se na preporučeni režim doziranja.
Ispitivanja egzacerbacije
Primarni parametar efikasnosti bio je godišnja stopa klinički značajnih
egzacerbacija astme kod pacijenata kojima je broj eozinofila u krvi na
početku ispitivanja iznosio ≥ 300 ćelija/mikrolitar i koji su uzimali
velike doze IKS-a kao i LABA. Klinički značajna egzacerbacija astme
definisana je kao pogoršanje astme koje je zahtijevalo primjenu
oralnih/sistemskih kortikosteroida tokom najmanje 3 dana i/ili javljanje
hitnoj službi koje je zahtijevalo primjenu oralnih/sistemskih
kortikosteroida i/ili hospitalizaciju. Kod pacijenata na terapiji
održavanja oralnim kortikosteroidima, definisano je kao privremeno
povećanje stabilne doze oralnih/sistemskih kortikosteroida tokom
najmanje 3 dana ili injekcija jedne doze depo kortikosteroida.
U oba ispitivanja, pacijenti koji su imali vrijednost eozinofila u krvi
≥ 300 ćelija/mikrolitar i koji su primali benralizumab doživjeli su
značajna smanjenja godišnjih stopa egzacerbacija u odnosu na pacijente
koji su primali placebo. Nadalje, promjena srednje vrijednosti FEV₁ u
odnosu na početnu vrijednost pokazala je korisna dejstva počevši već od
4. nedjelje, što se održalo sve do kraja liječenja (Tabela 2).
Smanjena stopa egzacerbacija primijećena je nezavisno od početnog broja
eozinofila; međutim, veći broj eozinofila na početku liječenja utvrđen
je kao potencijalni pokazatelj boljeg odgovora na liječenje, posebno za
FEV_(1.)
Tabela 2. Rezultati za godišnju stopu egzacerbacija i plućnu funkciju na
kraju liječenja u Ispitivanjima 1 i 2 prema broju eozinofila
+------------------+-----------------------------------+---------------------------+
| | Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 |
| +-----------------+-----------------+--------------+------------+
| | Benralizumab | Placebo | Benralizumab | Placebo |
+:=================+:===============:+:===============:+:============:+:==========:+
| Broj eozinofila | n = 267 | n = 267 | n = 239 | n = 248 |
| u krvi | | | | |
| | | | | |
| ≥ 300 | | | | |
| ćelija/µl^(a) | | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+--------------+------------+
| Klinički značajne egzacerbacije | |
+------------------+-----------------+-----------------+--------------+------------+
| Stopa | 0,74 | 1,52 | 0,73 | 1,01 |
+------------------+-----------------+-----------------+--------------+------------+
| Razlika | -0,78 | -0,29 |
+------------------+-----------------------------------+---------------------------+
| Odnos stopa (95% | 0,49 (0,37; 0,64) | 0,72 (0,54; 0,95) |
| CI) | | |
+------------------+-----------------------------------+---------------------------+
| p-vrijednost | < 0,001 | 0,019 |
+------------------+-----------------------------------+---------------------------+
| FEV₁ prije primjene bronhodilatatora (l) | |
+------------------+-----------------+-----------------+--------------+------------+
| Srednja početna | 1,660 | 1,654 | 1,758 | 1,815 |
| vrijednost | | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+--------------+------------+
| Poboljšanje od | 0,398 | 0,239 | 0,330 | 0,215 |
| početne | | | | |
| vrijednosti | | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+--------------+------------+
| Razlika (95% CI) | 0,159 (0,068; 0,249) | 0,116 (0,028; 0,204) |
+------------------+-----------------------------------+---------------------------+
| p-vrijednost | 0,001 | 0,010 |
+------------------+-----------------+-----------------+--------------+------------+
| Broj eozinofila | n = 131 | n = 140 | n = 125 | n = 122 |
| u krvi | | | | |
| | | | | |
| < 300 | | | | |
| ćelija/µl^(b) | | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+--------------+------------+
| Klinički značajne egzacerbacije | |
+------------------+-----------------+-----------------+--------------+------------+
| Stopa | 1,11 | 1,34 | 0,83 | 1,38 |
+------------------+-----------------+-----------------+--------------+------------+
| Razlika | -0,23 | -0,55 |
+------------------+-----------------------------------+---------------------------+
| Odnos stopa (95% | 0,83 (0,59; 1,16) | 0,60 (0,42; 0,86) |
| CI) | | |
+------------------+-----------------------------------+---------------------------+
| FEV₁ prije primjene bronhodilatatora (l) | |
+------------------+-----------------------------------+---------------------------+
| Srednja | 0,248 0,145 | 0,140 0,156 |
| vrijednost | | |
| promjene | | |
+------------------+-----------------------------------+---------------------------+
| Razlika (95% CI) | 0,102 (-0,003; 0,208) | -0,015 (-0,127; 0,096) |
+------------------+-----------------------------------+---------------------------+
^(a) Populacija predviđena za liječenje (pacijenti liječeni velikim
dozama IKS-a kojima je broj eozinofila u krvi iznosio ≥ 300
ćelija/mikrolitar).
^(b) Nema statističku snagu za otkrivanje razlike između liječenja kod
pacijenata kojima je broj eozinofila < 300 ćelija/µl.
Objedinjeni podaci iz ispitivanja 1 i 2 pokazali su brojčano veće
smanjenje stope egzacerbacija i veća poboljšanja vrijednosti FEV₁ kod
većih početnih vrijednosti eozinofila u krvi.
Stopa egzacerbacija koje su zahtijevale hospitalizaciju i/ili posjetu
hitnoj službi među pacijentima liječenim benralizumabom u odnosu na one
koji su primali placebo u Ispitivanju 1 iznosila je 0,09 naspram 0,25
(odnos stopa: 0,37%; 95% CI: 0,20; 0,67, p < 0,001), dok je u
Ispitivanju 2 iznosila 0,12 naspram 0,10 (odnos stopa: 1,23; 95% CI:
0,64; 2,35, p = 0,538). U ispitivanju 2 zabilježen je premali broj
događaja u grupi koja je primala placebo da bi se mogli donijeti
zaključci o egzacerbacijama koje su zahtijevale hospitalizaciju ili
posjetu hitnoj službi.
I u ispitivanju 1 i u ispitivanju 2, pacijenti koji su primali
benralizumab su doživjeli statistički značajna smanjenja simptoma astme
(ukupan rezultat za astmu) u odnosu na pacijente koji su primali
placebo. Slična poboljšanja u korist benralizumaba primijećena su i za
rezultat ACQ-6, i rezultat Standardizovanog upitnika o kvalitetu života
kod astme za osobe uzrasta od 12 i više godina (engl. Standardised
Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older, AQLQ(S)
+12) (Tabela 3).
Tabela 3. Razlika između liječenja s obzirom na srednju vrijednost
promjena ukupnih rezultata za simptome astme (ACQ-6 i AQLQ(s)+12) od
početka ispitivanja do kraja liječenja - pacijenti liječeni velikim
dozama IKS-a kojima je broj eozinofila u krvi iznosio ≥ 300 ćelija/μl
+-----------------+---------------------------------+-------------------------------+
| | Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 |
| +----------------+----------------+----------------+--------------+
| | Benralizumab | Placebo | Benralizumab | Placebo |
| | | | | |
| | (na = 267) | (n^(a) = 267) | (n^(a) = 239) | (n^(a) = |
| | | | | 248) |
+:================+:===============+:===============+:===============+:=============+
| Ukupan rezultat za simptome astme^(b) | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+--------------+
| Srednja početna | 2,68 | 2,74 | 2,76 | 2,71 |
| vrijednost | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+--------------+
| Poboljšanje od | -1,30 | -1,04 | -1,40 | -1,16 |
| početne | | | | |
| vrijednosti | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+--------------+
| Razlika (95% | -0,25 (-0,45; -0,06) | -0,23 (-0,43; -0,04) |
| CI) | | |
+-----------------+---------------------------------+-------------------------------+
| p-vrijednost | 0,012 | 0,019 |
+-----------------+---------------------------------+-------------------------------+
| ACQ-6 | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+--------------+
| Srednja početna | 2,81 | 2,90 | 2,80 | 2,75 |
| vrijednost | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+--------------+
| Poboljšanje od | -1,46 | -1,17 | -1,44 | -1,19 |
| početne | | | | |
| vrijednosti | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+--------------+
| Razlika (95% | -0,29 (-0,48; -0,10) | -0,25 (-0,44; -0,07) |
| CI) | | |
+-----------------+---------------------------------+-------------------------------+
| AQLQ(S)+12 | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+--------------+
| Srednja početna | 3,93 | 3,87 | 3,87 | 3,93 |
| vrijednost | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+--------------+
| Poboljšanje od | 1,56 | 1,26 | 1,56 | 1,31 |
| početne | | | | |
| vrijednosti | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+--------------+
| Razlika (95% | 0,30 (0,10; 0,50) | 0,24 (0,04; 0,45) |
| CI) | | |
+-----------------+---------------------------------+-------------------------------+
^(a) Broj pacijenata (n) neznatno se razlikuje zbog broja pacijenata za
koje su bili dostupni podaci za svaku pojedinu varijablu. Navedeni
rezultati zasnovani su na posljednjim dostupnim podacima za svaku
varijablu.
^(b) Skala za ocjenjivanje simptoma astme: ukupan rezultat kreće se od 0
(najmanje) do 6 (najviše), dok se rezultat za dnevne i noćne simptome
astme kreće od 0 (najmanje) do 3 (najviše). Pojedinačni rezultati za
dnevne i noćne simptome bili su slični.
Analiza podgrupe prema egzacerbacijama u anamnezi
Analize podgrupe iz Ispitivanja 1 i 2 pokazale su da je veći broj
egzacerbacija u anamnezi pacijenata potencijalni prediktor boljeg
odgovora na liječenje. Kada se razmatraju samostalno ili u kombinaciji
sa početnim brojem eozinofila u krvi, ti faktori mogu dodatno ukazati na
pacijente koji bi mogli ostvariti bolji odgovor na liječenje
benralizumabom (Tabela 4).
Tabela 4. Stopa egzacerbacija i plućna funkcija (FEV₁) na kraju
liječenja prema broju egzacerbacija u prethodnih godinu dana - pacijenti
liječeni velikim dozama IKS-a kojima je broj eozinofila u krvi iznosio ≥
300 ćelija/μl
+------------------+----------------------------------------+-------------------------------+
| | Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 |
| +--------------+-------------------------+---------------+---------------+
| | Benralizumab | Placebo | Benralizumab | Placebo |
| | (N = 267) | | (N = 239) | |
| | | (N = 267) | | (N = 248) |
+:=================+:=============+:===========+:===========+:==============+:==============+
| 2 prethodne egzacerbacije na početku ispitivanja | |
+------------------+---------------------------+------------+---------------+---------------+
| n | 164 | 149 | 144 | 151 |
+------------------+---------------------------+------------+---------------+---------------+
| Stopa | 0,57 | 1,04 | 0,63 | 0,62 |
| egzacerbacija | | | | |
+------------------+---------------------------+------------+---------------+---------------+
| Razlika | -0,47 | 0,01 |
+------------------+----------------------------------------+-------------------------------+
| Odnos stopa (95% | 0,55 (0,37; 0,80) | 1,01 (0,70; 1,46) |
| CI) | | |
+------------------+---------------------------+------------+---------------+---------------+
| Srednja | 0,343 | 0,230 | 0,266 | 0,236 |
| vrijednost | | | | |
| promjene FEV₁ | | | | |
| prije | | | | |
| | | | | |
| primjene | | | | |
| bronhodilatatora | | | | |
+------------------+---------------------------+------------+---------------+---------------+
| Razlika (95% CI) | 0,113 (-0,002; 0,228) | 0,029 (-0,079; 0,137) |
+------------------+----------------------------------------+-------------------------------+
| 3 ili više prethodnih egzacerbacija na početku | |
| ispitivanja | |
+------------------+---------------------------+------------+---------------+---------------+
| n | 103 | 118 | 95 | 97 |
+------------------+---------------------------+------------+---------------+---------------+
| Stopa | 0,95 | 2,23 | 0,82 | 1,65 |
| egzacerbacija | | | | |
+------------------+---------------------------+------------+---------------+---------------+
| Razlika | -1,28 | -0,84 |
+------------------+----------------------------------------+-------------------------------+
| Odnos stopa (95% | 0,43 (0,29; 0,63) | 0,49 (0,33; 0,74) |
| CI) | | |
+------------------+---------------------------+------------+---------------+---------------+
| Srednja | 0,486 | 0,251 | 0,440 | 0,174 |
| vrijednost | | | | |
| promjene FEV₁ | | | | |
| prije | | | | |
| | | | | |
| primjene | | | | |
| bronhodilatatora | | | | |
+------------------+---------------------------+------------+---------------+---------------+
| Razlika (95% CI) | 0,235 (0,088; 0,382) | 0,265 (0,115; 0,415) |
+------------------+----------------------------------------+-------------------------------+
Ispitivanje smanjenja doze oralnih kortikosteroida
ZONDA (ispitivanje 3), placebo kontrolisana studija, i PONENTE
(ispitivanje 6), otvorena studija sa jednom grupom, procenio uticaj
benralizumaba na smanjenje upotrebe oralnih kortikosteroida u terapiji
održavanja.
Ispitivanju 3 primarni parametar efikasnosti bio je procentno smanjenje
od početne do završne doze OKS-a tokom 24. – 28. nedjelje, uz održanu
kontrolu astme. Rezultati Ispitivanja 3 sažeto su prikazani u Tabeli 5.
Tabela 5. Dejstvo benralizumaba na smanjenje doze OKS-a, Ispitivanje 3
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| | benralizumaba (N=73) | Placebo |
| | | |
| | | (N=75) |
+:============================================+:==============================+:========+
| Wilcoxon rank sum test (metoda za primarnu analizu) | |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Medijana % smanjenja dnevne doze OKS-a od | 75 (60; 88) | 25 (0; |
| početne vrijednosti (95% CI) | | 33) |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| p-vrijednost za Wilcoxon rank sum test | < 0,001 | |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Model proporcionalnih vjerovatnoća (analiza osjetljivosti) | |
+-----------------------------------------------------------------------------+---------+
| Procentno smanjenje doze OKS-a od početka ispitivanja do 28. nedjelje | |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Smanjenje za ≥ 90% | 27 (37%) | 9 (12%) |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Smanjenje za ≥ 75% | 37 (51%) | 15 |
| | | (20%) |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Smanjenje za ≥ 50% | 48 (66%) | 28 |
| | | (37%) |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Smanjenje za > 0% | 58 (79%) | 40 |
| | | (53%) |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Nema promjene ili nema smanjenja doze OKS-a | 15 (21%) | 35 |
| | | (47%) |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Odnos vjerovatnoća (95% CI) | 4,12 (2,22; 7,63) | |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Smanjenje dnevne doze OKS-a na 0 mg na dan* | 22 (52%) | 8 (19%) |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Odnos vjerovatnoća (95% CI) | 4,19 (1,58; 11,12) | |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Smanjenje dnevne doze OKS-a na ≤ 5 mg na | 43 (59%) | 25 |
| dan | | (33%) |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Odnos vjerovatnoća (95% CI) | 2,74 (1,41; 5,31) | |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Stopa egzacerbacija | 0,54 | 1,83 |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Odnos stopa (95% CI) | 0,30 (0,17; 0,53) | |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Stopa egzacerbacija koje su zahtijevale | 0,02 | 0,32 |
| hospitalizaciju/posjetu hitnoj službi | | |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Odnos stopa (95% CI) | 0,07 (0,01; 0,63) | |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
^(*) Samo pacijenti sa optimizovanom početnom dozom OKS-a od 12,5 mg ili
manje bili su kandidati za 100%-tno smanjenje doze OKS-a tokom
ispitivanja.
U Ispitivanju 3 takođe su se procjenjivali plućna funkcija, rezultati za
simptome astme, kao i rezultati upitnika ACQ-6 i AQLQ(S)+12 i rezultati
su bili slični onima iz Ispitivanja 1 i 2.
Ispitivanje 6 uključilo je 598 odraslih pacijenata sa teškom astmom (pri
uključivanju u studiju broj eozinofila u krvi ≥150 ćelija/mL pri
uključivanju ili ≥300 ćelija/ml tokom prethodnih 12 mjeseci ako je broj
pri u studiju bio <150 ćelija/ml) koji su bili oralni zavisni od
kortikosteroida. Primarni cilj ispitivanja bio je procenat pacijenata
koji su eliminisali oralne kortikosteroide uz održavanje kontrole astme
i proporcije pacijenata koji su postigli konačnu dozu OKS ≤ 5 mg uz
održavanje kontrole astme i uzimajući u obzir funkciju nadbubrežne
žlijezde. Procenat pacijenata koji su eliminisali održavanje OKS je
62,9%. Udio pacijenata koji postigao OKS dozu ≤ 5 mg (uz održavanje
kontrole astme i bez ograničenja zbog funkcije nadbubrežne žlijezde)
iznosila je 81,9%. Efekti na smanjenje OKS bili su slični nezavisno od
broja eozinofila u krvi pri uključivanju u studiju (uključujući
pacijente sa eozinofilima u krvi <150 ćelija/mL) i održavan tokom
dodatnog perioda od 24 do 32 nedelja. Godišnja stopa pogoršanja u
ispitivanju 6 bila je uporediva sa onom koja je prijavljena u prethodnim
ispitivanjima.
Dugoročni produžetak ispitivanja
Dugoročna efikasnost i bezbjednost benralizumabaocjenjivale su se u
56-nedjeljnom produženom ispitivanju faze 3 pod nazivom BORA
(Ispitivanje 4). U ispitivanje su bila uključena 2123 pacijenta iz
Ispitivanja 1, 2 i 3, od kojih su 2037 pacijenta bile odrasle osobe, a
njih 86 adolescenata (uzrasta od 12 ili više godina). U ispitivanju 4
procjenjivali su se dugoročni efekti benralizumaba na godišnju stopu
egzacerbacije, plućnu funkciju, rezultate upitnika ACQ-6 i AQLQ(S)+12,
kao i odražavanje smanjenja doze OKS-a uz dva režima doziranja koja su
se ispitivala u prethodnim ispitivanjima.
Uz preporučeni režim doziranja smanjenje godišnje stope egzacerbacije
koja je opažena u prethodnim placebo kontrolisanim Ispitivanjima 1 i 2
(sprovedena kod pacijenata sa početnim brojem eozinofila u krvi ≥ 300
ćelija/µl koji su uzimali visoke doze IKS-a) održalo se i tokom druge
godine liječenja (Tabela 6). Među pacijentima koji su primali lijek
Fasenra u prethodnim ispitivanjima 1 i 2, njih 73% nije doživjelo
egzacerbaciju u Ispitivanju 4.
Tabela 6. Egzacerbacije tokom produženog perioda liječenja^(a)
+------------+-------------+--------------------------------------------------+
| | Placebo^(b) | Benralizumab (N=318) |
| | | |
| | (N=338) | |
| +-------------+----------------+----------------+----------------+
| | Ispitivanja | Ispitivanja 1 | Ispitivanje 4 | Ispitivanja |
| | 1 i 2 | i 2 | | |
| | | | | 1, 2 i 4^(c) |
+:===========+:===========:+:==============:+:==============:+:==============:+
| Stopa | 1,23 | 0,65 | 0,48 | 0,56 |
+------------+-------------+----------------+----------------+----------------+
^(a.) Pacijenti uključeni u Ispitivanje 4 iz prethodnih Ispitivanja 1 i
2 koji su imali početni broj eozinofila u krvi ≥ 300 ćelija/µl i uzimali
visoke doze IKS-a.
^(b.) Pacijenti koji su primali placebo u Ispitivanjima 1 i 2
uključivali su se do kraja ovih prethodnih ispitivanja (48. nedjelja u
Ispitivanju 1, 56. nedjelja u Ispitivanju 2).
^(c.) Ukupno trajanje liječenja: 104 – 112 nedjelja
Slično održavanje efekta tokom cijelog Ispitivanja 4 zabilježeno je za
plućnu funkciju, rezultate upitnika ACQ-6 i AQLQ(S)+12 (Tabela 7).
Tabela 7. Promjena plućne funkcije, rezultata upitnika ACQ-6 i
AQLQ(S)+12 u odnosu na početne vrijednosti^(a)
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Početna vrijednost | Vrijednost na | Vrijednost na |
| | u Ispitivanjima 1 | kraju liječenja u | kraju liječenja u |
| | i 2^(b) | Ispitivanjima 1 i | Ispitivanju 4^(d) |
| | | 2^(c) | |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| FEV₁ prije primjene bronhodilatora (l) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| n | 318 | 305 | 290 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja početna | 1,741 (0,621) | -- | -- |
| vrijednost | | | |
| | | | |
| (SD)^(e) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena od | -- | 0,343 (0,507) | 0,404 (0,555) |
| početne | | | |
| vrijednosti | | | |
| (SD)^(e) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ACQ-6 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| n | 318 | 315 | 296 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja početna | 2,74 (0,90) | -- | -- |
| vrijednost | | | |
| | | | |
| (SD)^(e) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena od | -- | -1,44 (1,13) | -1,47 (1,05) |
| početne | | | |
| vrijednosti | | | |
| (SD)^(e) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| AQLQ(S)+12 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| n | 307 | 306 | 287 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja početna | 3,90 (0,99) | -- | -- |
| vrijednost | | | |
| | | | |
| (SD)^(e) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena od | -- | 1,58 (1,23) | 1,61 (1,21) |
| početne | | | |
| vrijednosti | | | |
| (SD)^(e) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
n= broj pacijenata za koje su bili dostupni podaci u navedenoj
vremenskoj tački. SD = standardna devijacija
a. Početni broj eozinofila u krvi ≥ 300 ćelija/µl i primjena visokih
doza IKS-a: benralizumabprimijenjen prema preporučenom režimu
doziranja.
b. Objedinjena analiza početnih podataka iz Ispitivanja 1 i 2
obuhvatila je odrasle i adolescente.
c. Objedinjena analiza podataka na kraju liječenja u Ispitivanju 1 (48.
nedjelja) i Ispitivanju (56. nedjelja).
d. Kraj liječenja u Ispitivanju 4 bio je 48. nedjelja (posljednja
vremenska tačka za podatke za odrasle i adolescente).
e. Početna vrijednost odnosi se na vrijednost prije liječenja
benralizumabom u Ispitivanjima 1 i 2.
U Ispitivanju 4 efikasnost se procjenjivala i kod pacijenata sa početnim
brojem eozinofila u krvi < 300 ćelija/µl i odgovarala je onoj
zabilježenoj u Ispitivanjima 1 i 2.
Kod pacijenata uključenih iz Ispitivanja 3 je tokom cijelog produžetka
ispitivanja zabilježeno i održano smanjenje dnevne doze OKS-a (Slika 1).
Slika 1. Medijani procentnog smanjenja dnevne doze OKS-a tokom vremena
(Ispitivanja 3 i 4)^(a)
[]
Benralizumab 30 mg svakih 8 nedjelja
Ispitivanje 4
Nedjelje
Ispitivanje 3
n =
Medijana procentnog smanjenja
a. Pacijentni iz prethodnog Ispitivanja 3 koji su nastavili liječenje
benralizumabom i u Ispitivanju 4. Pacijenti su mogli ući u drugi
produžetak ispitivanja nakon najmanje 8 nedjelja učestvovanja u
Ispitivanju 4, a da nisu dovršili 56-nedjeljni period produžetka.
U Ispitivanju 5, drugom dugoročnom produžetku ispitivanju bezbjednosti
(vidjeti odjeljak 4.8), analizirana stopa egzacerbacije (0,47) kod
pacijenata koji su primali odobreni režim doziranja lijeka bila je
uporediva sa onom koja je prijavljena u prethodnim ispitivanjima 1, 2
(0,65) i 4 (0,48)
Imunogenost
Sveukupno su se antitijela na lijek, koja se javljaju tokom liječenja,
razvila kod 107 od 809 (13%) pacijenata liječenih preporučenim režimom
primjene benralizumaba tokom perioda liječenja u trajanju od 48 do 56
nedjelja u placebo kontrolisanim ispitivanjima faze 3 egzacerbacije.
Većina antitijela bila je neutralna i perzistentna. Kod pacijenata sa
visokim titrom antitijela na lijek, antitijela na benralizumab bila su
povezana sa povećanim klirensom benralizumaba i povećanim brojem
eozinofila u krvi u odnosu na pacijente koji su bili negativni na
antitijela; u rijetkim slučajevima, vrijednosti eozinofila u krvi
vratile su se na broj ćelija koji je bio prije liječenja. Na osnovu
dosadašnjeg praćenja pacijenata, nisu pronađeni dokazi veze između
antitijela na lijek i efikasnosti ili bezbjednosti.
Nakon druge godine liječenja tih pacijenata iz placebom kontrolisanih
ispitivanja faze 3, kod dodatnih 18 od 510 (4%) pacijenata su se
pojavila novorazvijena antitijela na lijek. Sveukupno, kod pacijenata
koji su bili pozitivni na antitijela na lijek u prethodnim
ispitivanjima, titri antitijela ostali su stabilni ili su se smanjili u
drugoj godini liječenja. Nisu pronađeni dokazi povezanosti između
antitijela na lijek i efikasnosti ili bezbjednosti.
Pedijatrijska populacija
U ispitivanjima faze 3 učestvovalo je 108 adolescenata sa astmom uzrasta
od 12 do 17 godina (Ispitivanje 1: n = 53; Ispitivanje 2: n = 55). Među
njima je njih 46 primilo placebo, 40 je primalo benralizumabom svake 4.
nedjelje za prve 3 doze, a zatim svakih 8 nedjelja, dok su 22 pacijenta
primala benralizumabsvake 4. nedjelje. U tim ispitivanjima, stopa
egzacerbacija astme kod adolescentnih pacijenata liječenih preporučenim
režimom doziranja benralizumabom iznosila je 0,70 (n = 40; 95% CI: 0,42;
1,18), u poređenju sa placebom gdje je iznosila 0,41 (n = 46; 95% CI:
0,23; 0,73) [odnos stopa: 1,70; 95% CI: 0,78; 3,69].
Adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina (n=86) iz Ispitivanja 1 i 2
nastavili su liječenje benralizumabom u Ispitivanju 4 do 108 nedjelja.
Efikasnost i bezbjednost bile su u skladu sa onima iz prethodnih
ispitivanja.
U otvorenoj, nekontrolisanoj farmakokinetičkoj i farmakodinamičkoj
studiji u trajanju od 48 nedjelja kod ograničenog broja pacijenata od 6
do 11 godina (n=28) sa nekontrolisanom teškom astmom, veličina smanjenja
eozinofila u krvi bila je slična kao kod odraslih i adolescenata.
Nije moguće donijeti zaključke o efikasnosti kod pedijatrijske
populacije sa astmom (vidjeti dio 4.2).
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja benralizumaba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije za astmu (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika benralizumaba kod pacijenata sa astmom nakon supkutane
primjene doza u rasponu od 2 do 200 mg bila je proporcionalna dozi.
Resorpcija
Nakon supkutane primjene pacijentima sa astmom, poluvrijeme resorpcije
iznosilo je 3,5 dana. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi,
procijenjena apsolutna bioraspoloživost iznosila je približno 59%, a
nije bilo klinički značajne razlike u relativnoj bioraspoloživosti kada
se lijek primijenio u abdomen, bedro ili nadlakticu.
Distribucija
Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, centralni i periferni
volumen distribucije benralizumaba kod osobe tjelesne mase 70 kg iznosio
je 3,1 l, odnosno 2,5 l.
Biotransformacija
Benralizumab je humanizovano IgG1 monoklonsko antitijelo koje razgrađuju
proteolitički enzimi koji su rasprostranjeni po cijelom tijelu i nisu
ograničeni na tkivo jetre.
Eliminacija
Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, benralizumab je pokazivao
linearnu farmakokinetiku, bez dokaza klirensa posredovanog ciljnim
receptorom. Procijenjeni sistemski klirens benralizumaba iznosio je 0,29
l na dan. Poluvrijeme eliminacije nakon supkutane primjene iznosilo je
približno 15,5 dana.
Posebne populacije
Stariji (≥ 65 godina)
Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, životno doba ne utiče na
klirens benralizumaba. Međutim, nema dostupnih podataka za pacijente
starije od 75 godina.
Pedijatrijska populacija
Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi i podacima iz kliničkih
studija, farmakokinetika benralizumaba kod djece i adolescenata uzrasta
od 6 do 17 godina bila je u skladu sa onom koja je primijećena kod
odraslih nakon uzimanja u obzir tjelesne težine prema potrebi (vidjeti
odjeljak 4.2).
Pol, rasa
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da pol i rasa ne utiču
značajno na klirens benralizumaba.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu sprovedene formalne kliničke studije koje bi ocijenila uticaj
benralizumaba na oštećenje funkcije bubrega. Prema populacionoj
farmakokinetičkoj analizi, klirens benralizumaba bio je uporediv kod
ispitanika kojima je klirens kreatinina iznosio 30 i 80 ml/min i onih sa
normalnom funkcijom bubrega. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni
kod ispitanika sa klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min; međutim,
klirens benralizumaba ne odvija se putem bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu sprovedene formalne kliničke studije koje bi ocijenile uticaj
benralizumaba na oštećenje funkcije jetre. Budući da se klirens IgG
monoklonskih antitijela ne odvija primarno putem jetre, ne očekuje se da
će promjena funkcije jetre uticati na klirens benralizumaba. Prema
populacionoj farmakokinetičkoj analizi, početne vrijednosti biomarkera
funkcije jetre (ALT, AST i bilirubin) nisu imale klinički značajni
efekat na klirens benralizumaba.
Interakcije. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, ljekovi koji
se često primjenjuju istovremeno (montelukast, paracetamol, inhibitori
protonske pumpe, makrolidi i teofilin/aminofilin) ne utiču na klirens
benralizumaba kod pacijenata sa astmom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Budući da je benralizumab monoklonsko antitijelo, nisu sprovedene
studije genotoksičnosti ni karcinogenosti.
Toksikologija i/ili farmakologija kod životinja
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije ili toksičnosti
ponovljenih doza na majmunima. Intravenska i supkutana primjena kod
makaki majmuna bila je povezana sa smanjenjem broja eozinofila u
perifernoj krvi i kostnoj srži, ali nisu pronađeni znakovi toksičnosti.
Skotnost
U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja sprovedenom na skotnim
ženkama makaki majmuna nisu primijećena štetna dejstva benralizumaba na
majku, embrion, plod ni postnatalni razvoj.
Plodnost
Nisu sprovedene posebne studije na životinjama. Nisu primijećena štetna
dejstva benralizumaba na parametre reprodukcije kod mužjaka i ženki
makaki majmuna. Ispitivanje na surogat markere plodnosti (uključujući
težinu organa i histopatologiju reproduktivnih tkiva) kod životinja na
terapiji benralizumabom ne ukazuje na smanjenje plodnosti. Međutim, kod
mladunaca ženki majmuna kojima je davan lijek za vrijeme skotnosti,
primijećeno je smanjenje eozinofila.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Histidin;
- histidin hidrohlorid monohidrat;
- trehaloza dihidrat;
- polisorbat 20 (E 432);
- voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).
Lijek Fasenra se može čuvati na sobnoj temperaturi do 25°C najviše 14
dana. Nakon vađenje iz frižidera lijek Fasenra se mora primijeniti u
toku 14 dana ili baciti.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Ne zamrzavati. Ne tresti. Ne izlagati toploti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Napunjeni injekcioni špric
Unutrašnje pakovanje lijeka je napunjeni injekcioni špric za jednokratnu
primjenu, izrađen od stakla tipa I, sa pričvršćenom iglom od nerđajućeg
čelika veličine 29G i 12,7 mm (pola inča), čvrstim štitnikom za iglu i
čepom klipa od brombutil gume, obloženim FluoroTec filmom.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 napunjeni injekcioni špric u blisteru i Uputstvo za lijek.
Napunjeni injekcioni pen
Unutrašnje pakovanje lijeka je napunjeni injekcioni pen za jednokratnu
primjenu, izrađen od stakla tipa I, sa pričvršćenom iglom od nerđajućeg
čelika veličine 29G i 12,7 mm (pola inča), čvrstim štitnikom za iglu i
čepom klipa od brombutil gume, obloženim FluoroTec filmom.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 napunjeni injekcioni pen u blisteru i Uputstvo za lijek
(Fasenra Pen).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prije primjene, ostavite pen ili špric da dostigne sobnu temperaturu od
20°C do 25°C ostavljajući karton van frižidera otprilike 30 minuta.
Prije primjene vizuelno pregledajte lijek Fasenra kako biste utvrdili da
li sadrži čestice i da li je promijenio boju. Lijek Fasenra je bistar do
opalescentan, bezbojan do žut rastvor koji može sadržati prozirne ili
bijele do bjeličaste čestice. Nemojte primijeniti lijek Fasenra ako je
rastvor mutan, ako je promijenio boju ili ako sadrži krupne strane
čestice.
Dodatne informacije i instrukcije za pripremu i uputstva za primjenu za
korišćenje lijeka Fasenra, napunjenog injekcionog šprica ili pena
(Fasenra Pen) nalaze se u Uputstvu za lijek i Uputstvu za upotrebu.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Fasenra, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 30 mg/ml,
napunjeni injekcioni špric, 1 x 1 ml: 2030/21/513 - 77
Fasenra, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 30 mg/ml,
napunjeni injekcioni pen, 1 x 1 ml: 2030/21/514 - 2958
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
02.04.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Fasenra, 30 mg/ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
Fasenra, 30 mg/ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
INN: benralizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Napunjeni špric
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 30 mg benralizumaba* u 1 ml.
Napunjeni pen
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 30 mg benralizumaba* u 1 ml.
*Benralizumab je humanizovano monoklonsko antitijelo koje se proizvodi u
ćelijama ovarijuma kineskog hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO)
tehnologijom rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom špricu.
Rastvor za injekciju u napunjenom penu (Fasenra pen).
Bistar do opalescentan, bezbojan do žut rastvor, koji može sadržati
prozirne ili bijele do skoro bijele čestice.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Fasenra je indikovan kao dodatna terapija održavanja kod odraslih
pacijenta sa teškom eozinofilnom astmom koja nije dovoljno adekvatno
kontrolisana uprkos liječenju velikim dozama inhalacionih
kortikosteroida i dugodjelujućim β-agonistima (vidjeti odjeljak 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Fasenra treba da započnu ljekari sa iskustvom u
dijagnostikovanju i liječenju teške astme.
Nakon odgovarajuće obuke o tehnici supkutanog injektovanja i edukacije o
znakovima i simptomima reakcija preosjetljivosti (vidjeti odjeljak 4.4),
pacijenti bez anafilaksije u istoriji bolesti ili njihovi njegovatelji
mogu sami injektovati lijek Fasenra ako ljekar utvrdi da je to
prikladno, uz medicinsko praćenje prema potrebi. Samostalnu primjenu
treba razmotriti samo kod pacijenata koji već imaju iskustva sa
liječenjem lijekom Fasenra.
Doziranje
Preporučena doza benralizumaba je 30 mg i primjenjuje se supkutanom
injekcijom svake 4. nedjelje za prve 3 doze, a zatim na svakih 8
nedjelja. Ako se na planirani datum propusti injekcija benralizumaba,
doziranje treba nastaviti što je prije moguće prema propisanom režimu
doziranja. Ne smije se primijeniti dvostruka doza kako bi se nadoknadila
propuštena doza.
Lijek Fasenra je namijenjen za dugotrajno liječenje. Najmanje jednom
godišnje potrebno je donijeti odluku o nastavku liječenja na osnovu
težine bolesti, nivoa kontrole egzacerbacije i broja eozinofila u krvi.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenta (vidjeti
odjeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega ili jetre (vidjeti odjeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Fasenra kod djece i adolescenata uzrasta
od 6 do 17 godina nisu ustanovljene.
Trenutno ograničeni podaci o primjeni kod djece uzrasta od 6 do 11
godina i podaci kod adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina opisani su u
odjeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuku o doziranju.
Bezbjednost i efikasnost lijeka Fasenra kod djece mlađe od 6 godina
nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Ovaj lijek primjenjuje se supkutanom injekcijom.
Lijek Fasenra treba injektovati u bedra ili abdomen. Ako injekciju daje
zdravstveni radnik, lijek se može primijeniti i u nadlakticu. Ne smije
se injektovati u područja gdje je koža osjetljiva na dodir, prekrivena
modricama, eritematozna ili tvrda.
Detaljna uputstva za primjenu lijeka uz pomoć napunjenog injekcionog
šprica ili napunjenog pena navedena se u Uputstvu za upotrebu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Slijedljivost
U cilju unapređenja slijedljivosti bioloških ljekova, naziv i broj
serije primijenjenog proizvoda treba jasno zabilježiti.
Egzacerbacije astme
Lijek Fasenra ne smije se koristiti za liječenje akutnih egzacerbacija
astme.
Pacijente treba uputiti da se obrate ljekaru za savjet ako im je astma i
dalje nekontrolisana ili ako se pogorša nakon početka liječenja.
Kortikosteroidi
Ne preporučuje se nagli prekid primjene kortikosteroida nakon uvođenja
liječenja lijekom Fasenra.
Ako je potrebno, doze kortikosteroida treba smanjivati postupno i pod
nadzorom ljekara.
Reakcije preosjetljivosti
Nakon primjene benralizumaba, javile su se akutne sistemske reakcije
uključujući anafilaktičke reakcije i reakcije preosjetljivosti (npr.
urtikarija, papulozna urtikarija, osip) (vidjeti odjeljak 4.8). Te
reakcije se mogu javiti unutar nekoliko sati nakon primjene, ali u nekim
slučajevima nastupaju kasnije (tj. nakon nekoliko dana).
Anafilaksa u istoriji bolesti koja nije povezana sa benralizumabom, može
biti rizičan faktor za pojavu anafilakse nakon primjene lijeka Fasenra
(vidjeti odjeljak 4.3). U skladu sa kliničkom praksom, pacijente treba
pratiti tokom odgovarajućeg vrijemena nakon primjene lijeka Fasenra.
Ako nastupi reakcija preosjetljivosti, mora se trajno prekinuti
liječenje lijekom Fasenra i uvesti odgovarajuća terapija.
Parazitska (helmintska) infekcija
Eozinofili mogu biti uključeni u imunološki odgovor na neke infekcije
helmintima. Pacijenti sa poznatim infekcijama helmintima nisu bili
uključeni u klinička ispitivanja. Nije poznato može li benralizumab da
utiče na pacijentov odgovor protiv infekcija helmintima.
Pacijente sa postojećim infekcijama helmintima treba liječiti prije
započinjanja terapije baenralizumabom. Ako se pacijenti zaraze dok
primaju lijek i ne odgovaraju na liječenje antihelminticima, liječenje
benralizumabom treba prekinuti dok se infekcija ne povuče.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedene studije interakcije U randomizovanom, dvostruko
slijepom ispitivanju sa paralelnim grupama kod 103 pacijenata uzrasta
između 12 i 21 godina sa teškom astmom, čini se da benralizumab nije
imao uticaja na odgovore humoralnih antitijela izazvana vakcinacijom
protiv sezonskog gripa. Ne očekuje se da će benralizumab uticati na
farmakokinetiku istovremeno primijenjenih ljekova (vidjeti odjeljak
5.2).
Enzimi citohroma P450, efluksne pumpe i mehanizmi vezivanja proteina ne
učestvuju u klirensu benralizumaba. Nema dokaza ekspresije IL-Rα na
hepatocitima. Deplecija eozinofila ne dovodi do hroničnih sistemskih
promjena proinflamatornih citokina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema podataka o uticaju na plodnost kod ljudi. Studije na životinjama
nisu pokazale neželjena dejstva benralizumaba na plodnost (vidjeti
odjeljak 5.3).
Trudnoća
Podaci o primjeni benralizumaba kod trudnica su ograničeni (manje od 300
ishoda trudnoća).
Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna
dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti odjeljak 5.3).
Monoklonska antitijela, kao što je benralizumab, linearno se prenose
kroz placentu kako trudnoća odmiče; stoga će potencijalna izloženost
ploda vjerovatno biti veća tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.
Kao mjera predostrožnosti poželjno je izbjegavati primjenu lijeka
Fasenra tokom trudnoće. Njegovu primjenu kod trudnica treba razmotriti
samo ako je očekivana korist za majku veća od bilo kojeg mogućeg rizika
za plod.
Dojenje
Nije poznato da li se benralizumab ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko kod ljudi ili životinja. Ne može se isključiti rizik po
odojče.
Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži
terapija lijekom Fasenra mora se donijeti uzimajući u obzir korist od
dojenja za dijete i korist od terapije za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Fasenra nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom liječenja su glavobolja
(8%) i faringitis (3%). Prijavljeni su slučajevi anafilaktičke reakcije
različite težine.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
. Sledeće neželjenje reakcije prijavljene su sa benralizumabom tokom
perioda kliničkih studija i u postmarketinškom periodu.
Učestalost neželjenih reakcija definisana je korišćenjem sljedeće
konvencije: veoma često (≥ 1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno
(≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko
(<1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su
predstavljene u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tabela 1. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| MeDRA Klasa sistema | Neželjena reakcija | Učestalost |
| organa | | |
+======================+=======================+======================+
| Infekcije i | Faringitis* | Često |
| infestacije | | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji imunog | Reakcije | Često |
| sistema | preosjetljivosti** | |
| | | Nepoznato |
| | Anafilaktička | |
| | reakcija | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Često |
| sistema | | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i | Pireksija | Često |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | Reakcija na mjestu | |
| | primjene injekcije*** | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
*Pojam faringitis obuhvatao je sljedeće grupisane preporučene pojmove:
'faringitis', 'bakterijski faringitis', 'virusni faringitis',
'streptokokni faringitis'.
**Pojam reakcije preosjetljivosti obuhvatao je sljedeće grupisane
preporučene pojmove: 'urtikarija', 'papulozna urtikarija' i 'osip'. Za
primjere prijavljivanja manifestacija povezanih sa lijekom i opis
vremena do pojave, vidjeti odjeljak 4.4.
***Vidjeti „Opis odabranih neželjenih reakcija”.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije na mjestu primjene injekcije
U placebo kontrolisanim ispitivanjima, reakcije na mjestu primjene
injekcije (npr. bol, eritem, pruritus, papule) javile su se kod 2,2%
pacijenata liječenih preporučenom dozom benralizumaba u poređenju sa
1,9% onih koji su primali placebo. Događaji su bili prolazne prirode.
Dugoročna bezbjednost
U 56-nedjeljnom produženom ispitivanju (ispitivanje 4) kod pacijenata sa
astmom iz ispitivanja 1, 2 i 3, 842 ispitanika bila su liječena
preporučenom dozom lijeka Fasenra i ostali su u ispitivanju. Ukupni
profil neželjenih događaja bio je sličan kao i kod gore opisanih
ispitivanja kod astme. Dodatno, u otvorenom nastavku bezbjednosnom
ispitivanju (Ispitivanje 5) kod pacijenata sa astmom iz prethodnih
ispitivanja, 226 pacijenata liječeno je preporučenom dozom lijekom
Fasenra do 43 mjeseca. U kombinaciji sa periodom liječenja u prethodnim
studijama, ovo odgovara srednjem praćenju od 3,4 godine (raspon 8,5
mjeseci – 5,3 godine).
Bezbjednosni profil tokom ovog perioda praćenja bio je u skladu sa
poznatim bezbjednosnim profilom
lijeka Fasenra.
Pedijatrijska populacija
Postoje ograničeni podaci o primjeni kod pedijatrijskih pacijenata. Bilo
je 108 adolescenata uzrasta od 12 do 17 sa astmom uključeno u
ispitivanje faze 3 (Ispitivanje 1: n=53, Ispitivanje 2: n=55). Od toga
je 46 ispitanika primilo placebo, 40 je primalo benralizumab svake 4
nedelje po 3 doze, a zatim svakih 8 nedelja, a 22 je primalo
benralizumab svake 4 nedelje. Adolescentni pacijenti uzrasta od 12 do 17
godina (n=86) iz ispitivanja 1 i 2 su nastavili lečenje benralizumabom u
ispitivanju 4 do 108 nedelja. Primijećeno je da su učestalost, vrsta i
težina neželjenih reakcija u adolescentnoj populaciji bile slične onima
koje su uočene kod odraslih.
U otvorenoj, nekontrolisanoj farmakokinetičkoj i farmakodinamičkoj
studiji u trajanju od 48 nedjelja na ograničenom broju pedijatrijskih
pacijenata (n=28) sa nekontrolisanom teškom astmom, bezbjednosni profil
za pacijente uzrasta od 6 do 11 godina bio je sličan populaciji odraslih
i adolescenata. (vidjeti dio 4.2).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima pacijentima sa eozinofilnom astmom date su
supkutane doze do 200 mg bez znakova toksičnosti povezane sa dozom.
Nema specifičnog liječenja za predoziranje benralizumabom. Ako dođe do
predoziranja, pacijenta treba liječiti adekvatnom suportivnom terapijom
sa odgovarajućim nadzorom, ako je potreban.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji se primjenjuju u opstruktivnim
bolestima disajnih puteva; ostali ljekovi za sistemsku primjenu u
opstruktivnim bolestima disajnih puteva
ATC kod: R03DX10
Mehanizam dejstva
Benralizumab je humanizovano, afukozilirano, monoklonsko antitijelo koje
djeluje protiv eozinofila (IgG1, kapa). Specifično se vezuje za alfa
podjedinicu humanog receptora inteleukina-5 (IL-5Rα). Receptor IL-5
specifično se eksprimira na površini eozinofila i bazofila. Odsutnost
fukoze u Fc domenu benralizumaba dovodi do većeg afiniteta za FcɣRIII
receptore na imunim ćelijama “ubicama”, kao što su NK (engl. natural
killer) ćelije. To dovodi do apoptoze eozinofila i bazofila putem
pojačane ćelijske citotoksičnosti zavisne od antitijela (engl.
antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC), koja smanjuje
eozinofilno zapaljenje.
Farmakodinamska dejstva
Dejstvo na eozinofile u krvi
Liječenje benralizumabom dovodi do gotovo potpune deplecije eozinofila u
krvi unutar 24 sata nakon prve doze, koja se zatim održava tokom cijelog
perioda liječenja. Depleciju eozinofila u krvi prati smanjenje serumskih
eozinofilnih granularnih proteina, eozinofilnog neurotoksina (engl.
eosinophil derived neurotoxin, EDN) i eozinofilnog katjonskog proteina
(engl. eosinophil cationic protein, ECP), kao i smanjenje broja bazofila
u krvi.
Dejstvo na eozinofile u sluzokoži disajnih puteva
Dejstvo benralizumaba na eozinofile u sluzokoži disajnih puteva
pacijenata sa astmom koji imaju povećan broj eozinofila u sputumu
(najmanje 2,5%) procjenjivano je u 12-nedjeljnoj randomizovanoj,
dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj kliničkoj studiji faze 1, u
kojoj se benralizumab primjenjivao u supkutanoj dozi od 100 mg ili 200
mg. U toj studiji, medijana smanjenja početnog broja eozinofila u
sluzokoži disajnih puteva je iznosila 96% u grupi liječenoj
benralizumabom, u poređenju sa 47% smanjenja u grupi koja je primala
placebo (p=0,039).
Klinička efikasnost
Efikasnost benralizumaba procjenjivala se u 3 randomizovana, dvostruko
slijepa, placebom kontrolisana klinička ispitivanja sa paralelnom grupom
u trajanju od 28 do 56 nedjelja, koja su sprovedena kod pacijenata u
životnom dobu od 12 do 75 godina.
U tim studijama, benralizumab primjenjivao se kao dodatak osnovnoj
terapiji u dozi od 30 mg jedanput svake 4 nedjelje za prve 3 doze, a
zatim na svakih 4 ili 8 nedjelja, a procjenjivao se u odnosu na placebo.
Dva ispitivanja dejstava na egzacerbaciju, SIROCCO (Ispitivanje 1) i
CALIMA (Ispitivanje 2), uključila su ukupno 2510 pacijenata sa teškom
nekontrolisanom astmom; 64% pacijenata bile su žene, a srednja
vrijednost uzrasta iznosila je 49 godina. Pacijenti su imali 2 ili više
egzacerbacije astme u istoriji bolesti (srednja vrijednost je 3) koje su
zahtijevale primjenu oralnih ili sistemskih kortikosterida tokom
proteklih 12 mjeseci, 1,5 ili više bodova na Upitniku za ocjenu kontrole
astme (engl. Asthma Control Questionnaire-6, ACQ-6) i smanjenje funkcije
pluća na početku ispitivanja (srednja vrijednost procijenjenog
forsiranog izdisajnog volumena u 1 sekundi [FEV1] prije primjene
bronhodilatatora bila je 57,5%), uprkos redovnom liječenju velikim
dozama inhalacionih kortikosteroida (IKS) (Ispitivanje 1), odnosno sa
umjerenim do velikim dozama IKS-a (Ispitivanje 2) i sa dugodjelujućim
β-agonistom (engl. long-acting β-agonist, LABA); primijenjen je najmanje
jedan dodatni lijek za terapiju održavanja kod 51% pacijenata u
Ispitivanju 1 i 41% u Ispitivanju 2.
U ispitivanju smanjenja primjene oralnih kortikosteroida (OKS) pod
nazivom ZONDA (Ispitivanje 3) bilo je uključeno ukupno 220 pacijenata sa
astmom (61% žene, a srednja vrijednost životnog doba iznosila je 51
godinu); svakodnevno su primali OKS (u dozi od 8 do 40 mg na dan;
medijana 10 mg) kao dodatak redovnoj terapiji velikim dozama IKS-a i
LABA, u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim lijekom za održavanje
kontrole astme u 53% slučajeva. Ispitivanje je uključivalo 8-nedjeljni
uvodni period, tokom koga se doza OKS-a titrirala do minimalne efektivne
doze kojom se ne gubi kontrola astme. Pacijenti su imali broj eozinofila
u krvi ≥ 150 ćelija/mikrolitar i najmanje jednu egzacerbaciju u
proteklih 12 mjeseci.
Iako su se u ispitivanjima 1, 2 i 3 procjenjivala 2 režima doziranja,
preporučeni režim doziranja za primjenu benralizumaba je svake 4.
nedjelje za prve 3 doze, a zatim na svakih 8 nedjelja (vidjeti odjeljak
4.2), jer od učestalije primjene nije primijećena dodatna korist. Sažeti
rezultati u tekstu u nastavku odnose se na preporučeni režim doziranja.
Ispitivanja egzacerbacije
Primarni parametar efikasnosti bio je godišnja stopa klinički značajnih
egzacerbacija astme kod pacijenata kojima je broj eozinofila u krvi na
početku ispitivanja iznosio ≥ 300 ćelija/mikrolitar i koji su uzimali
velike doze IKS-a kao i LABA. Klinički značajna egzacerbacija astme
definisana je kao pogoršanje astme koje je zahtijevalo primjenu
oralnih/sistemskih kortikosteroida tokom najmanje 3 dana i/ili javljanje
hitnoj službi koje je zahtijevalo primjenu oralnih/sistemskih
kortikosteroida i/ili hospitalizaciju. Kod pacijenata na terapiji
održavanja oralnim kortikosteroidima, definisano je kao privremeno
povećanje stabilne doze oralnih/sistemskih kortikosteroida tokom
najmanje 3 dana ili injekcija jedne doze depo kortikosteroida.
U oba ispitivanja, pacijenti koji su imali vrijednost eozinofila u krvi
≥ 300 ćelija/mikrolitar i koji su primali benralizumab doživjeli su
značajna smanjenja godišnjih stopa egzacerbacija u odnosu na pacijente
koji su primali placebo. Nadalje, promjena srednje vrijednosti FEV₁ u
odnosu na početnu vrijednost pokazala je korisna dejstva počevši već od
4. nedjelje, što se održalo sve do kraja liječenja (Tabela 2).
Smanjena stopa egzacerbacija primijećena je nezavisno od početnog broja
eozinofila; međutim, veći broj eozinofila na početku liječenja utvrđen
je kao potencijalni pokazatelj boljeg odgovora na liječenje, posebno za
FEV_(1.)
Tabela 2. Rezultati za godišnju stopu egzacerbacija i plućnu funkciju na
kraju liječenja u Ispitivanjima 1 i 2 prema broju eozinofila
+------------------+-----------------------------------+---------------------------+
| | Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 |
| +-----------------+-----------------+--------------+------------+
| | Benralizumab | Placebo | Benralizumab | Placebo |
+:=================+:===============:+:===============:+:============:+:==========:+
| Broj eozinofila | n = 267 | n = 267 | n = 239 | n = 248 |
| u krvi | | | | |
| | | | | |
| ≥ 300 | | | | |
| ćelija/µl^(a) | | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+--------------+------------+
| Klinički značajne egzacerbacije | |
+------------------+-----------------+-----------------+--------------+------------+
| Stopa | 0,74 | 1,52 | 0,73 | 1,01 |
+------------------+-----------------+-----------------+--------------+------------+
| Razlika | -0,78 | -0,29 |
+------------------+-----------------------------------+---------------------------+
| Odnos stopa (95% | 0,49 (0,37; 0,64) | 0,72 (0,54; 0,95) |
| CI) | | |
+------------------+-----------------------------------+---------------------------+
| p-vrijednost | < 0,001 | 0,019 |
+------------------+-----------------------------------+---------------------------+
| FEV₁ prije primjene bronhodilatatora (l) | |
+------------------+-----------------+-----------------+--------------+------------+
| Srednja početna | 1,660 | 1,654 | 1,758 | 1,815 |
| vrijednost | | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+--------------+------------+
| Poboljšanje od | 0,398 | 0,239 | 0,330 | 0,215 |
| početne | | | | |
| vrijednosti | | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+--------------+------------+
| Razlika (95% CI) | 0,159 (0,068; 0,249) | 0,116 (0,028; 0,204) |
+------------------+-----------------------------------+---------------------------+
| p-vrijednost | 0,001 | 0,010 |
+------------------+-----------------+-----------------+--------------+------------+
| Broj eozinofila | n = 131 | n = 140 | n = 125 | n = 122 |
| u krvi | | | | |
| | | | | |
| < 300 | | | | |
| ćelija/µl^(b) | | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+--------------+------------+
| Klinički značajne egzacerbacije | |
+------------------+-----------------+-----------------+--------------+------------+
| Stopa | 1,11 | 1,34 | 0,83 | 1,38 |
+------------------+-----------------+-----------------+--------------+------------+
| Razlika | -0,23 | -0,55 |
+------------------+-----------------------------------+---------------------------+
| Odnos stopa (95% | 0,83 (0,59; 1,16) | 0,60 (0,42; 0,86) |
| CI) | | |
+------------------+-----------------------------------+---------------------------+
| FEV₁ prije primjene bronhodilatatora (l) | |
+------------------+-----------------------------------+---------------------------+
| Srednja | 0,248 0,145 | 0,140 0,156 |
| vrijednost | | |
| promjene | | |
+------------------+-----------------------------------+---------------------------+
| Razlika (95% CI) | 0,102 (-0,003; 0,208) | -0,015 (-0,127; 0,096) |
+------------------+-----------------------------------+---------------------------+
^(a) Populacija predviđena za liječenje (pacijenti liječeni velikim
dozama IKS-a kojima je broj eozinofila u krvi iznosio ≥ 300
ćelija/mikrolitar).
^(b) Nema statističku snagu za otkrivanje razlike između liječenja kod
pacijenata kojima je broj eozinofila < 300 ćelija/µl.
Objedinjeni podaci iz ispitivanja 1 i 2 pokazali su brojčano veće
smanjenje stope egzacerbacija i veća poboljšanja vrijednosti FEV₁ kod
većih početnih vrijednosti eozinofila u krvi.
Stopa egzacerbacija koje su zahtijevale hospitalizaciju i/ili posjetu
hitnoj službi među pacijentima liječenim benralizumabom u odnosu na one
koji su primali placebo u Ispitivanju 1 iznosila je 0,09 naspram 0,25
(odnos stopa: 0,37%; 95% CI: 0,20; 0,67, p < 0,001), dok je u
Ispitivanju 2 iznosila 0,12 naspram 0,10 (odnos stopa: 1,23; 95% CI:
0,64; 2,35, p = 0,538). U ispitivanju 2 zabilježen je premali broj
događaja u grupi koja je primala placebo da bi se mogli donijeti
zaključci o egzacerbacijama koje su zahtijevale hospitalizaciju ili
posjetu hitnoj službi.
I u ispitivanju 1 i u ispitivanju 2, pacijenti koji su primali
benralizumab su doživjeli statistički značajna smanjenja simptoma astme
(ukupan rezultat za astmu) u odnosu na pacijente koji su primali
placebo. Slična poboljšanja u korist benralizumaba primijećena su i za
rezultat ACQ-6, i rezultat Standardizovanog upitnika o kvalitetu života
kod astme za osobe uzrasta od 12 i više godina (engl. Standardised
Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older, AQLQ(S)
+12) (Tabela 3).
Tabela 3. Razlika između liječenja s obzirom na srednju vrijednost
promjena ukupnih rezultata za simptome astme (ACQ-6 i AQLQ(s)+12) od
početka ispitivanja do kraja liječenja - pacijenti liječeni velikim
dozama IKS-a kojima je broj eozinofila u krvi iznosio ≥ 300 ćelija/μl
+-----------------+---------------------------------+-------------------------------+
| | Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 |
| +----------------+----------------+----------------+--------------+
| | Benralizumab | Placebo | Benralizumab | Placebo |
| | | | | |
| | (na = 267) | (n^(a) = 267) | (n^(a) = 239) | (n^(a) = |
| | | | | 248) |
+:================+:===============+:===============+:===============+:=============+
| Ukupan rezultat za simptome astme^(b) | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+--------------+
| Srednja početna | 2,68 | 2,74 | 2,76 | 2,71 |
| vrijednost | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+--------------+
| Poboljšanje od | -1,30 | -1,04 | -1,40 | -1,16 |
| početne | | | | |
| vrijednosti | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+--------------+
| Razlika (95% | -0,25 (-0,45; -0,06) | -0,23 (-0,43; -0,04) |
| CI) | | |
+-----------------+---------------------------------+-------------------------------+
| p-vrijednost | 0,012 | 0,019 |
+-----------------+---------------------------------+-------------------------------+
| ACQ-6 | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+--------------+
| Srednja početna | 2,81 | 2,90 | 2,80 | 2,75 |
| vrijednost | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+--------------+
| Poboljšanje od | -1,46 | -1,17 | -1,44 | -1,19 |
| početne | | | | |
| vrijednosti | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+--------------+
| Razlika (95% | -0,29 (-0,48; -0,10) | -0,25 (-0,44; -0,07) |
| CI) | | |
+-----------------+---------------------------------+-------------------------------+
| AQLQ(S)+12 | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+--------------+
| Srednja početna | 3,93 | 3,87 | 3,87 | 3,93 |
| vrijednost | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+--------------+
| Poboljšanje od | 1,56 | 1,26 | 1,56 | 1,31 |
| početne | | | | |
| vrijednosti | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+--------------+
| Razlika (95% | 0,30 (0,10; 0,50) | 0,24 (0,04; 0,45) |
| CI) | | |
+-----------------+---------------------------------+-------------------------------+
^(a) Broj pacijenata (n) neznatno se razlikuje zbog broja pacijenata za
koje su bili dostupni podaci za svaku pojedinu varijablu. Navedeni
rezultati zasnovani su na posljednjim dostupnim podacima za svaku
varijablu.
^(b) Skala za ocjenjivanje simptoma astme: ukupan rezultat kreće se od 0
(najmanje) do 6 (najviše), dok se rezultat za dnevne i noćne simptome
astme kreće od 0 (najmanje) do 3 (najviše). Pojedinačni rezultati za
dnevne i noćne simptome bili su slični.
Analiza podgrupe prema egzacerbacijama u anamnezi
Analize podgrupe iz Ispitivanja 1 i 2 pokazale su da je veći broj
egzacerbacija u anamnezi pacijenata potencijalni prediktor boljeg
odgovora na liječenje. Kada se razmatraju samostalno ili u kombinaciji
sa početnim brojem eozinofila u krvi, ti faktori mogu dodatno ukazati na
pacijente koji bi mogli ostvariti bolji odgovor na liječenje
benralizumabom (Tabela 4).
Tabela 4. Stopa egzacerbacija i plućna funkcija (FEV₁) na kraju
liječenja prema broju egzacerbacija u prethodnih godinu dana - pacijenti
liječeni velikim dozama IKS-a kojima je broj eozinofila u krvi iznosio ≥
300 ćelija/μl
+------------------+----------------------------------------+-------------------------------+
| | Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 |
| +--------------+-------------------------+---------------+---------------+
| | Benralizumab | Placebo | Benralizumab | Placebo |
| | (N = 267) | | (N = 239) | |
| | | (N = 267) | | (N = 248) |
+:=================+:=============+:===========+:===========+:==============+:==============+
| 2 prethodne egzacerbacije na početku ispitivanja | |
+------------------+---------------------------+------------+---------------+---------------+
| n | 164 | 149 | 144 | 151 |
+------------------+---------------------------+------------+---------------+---------------+
| Stopa | 0,57 | 1,04 | 0,63 | 0,62 |
| egzacerbacija | | | | |
+------------------+---------------------------+------------+---------------+---------------+
| Razlika | -0,47 | 0,01 |
+------------------+----------------------------------------+-------------------------------+
| Odnos stopa (95% | 0,55 (0,37; 0,80) | 1,01 (0,70; 1,46) |
| CI) | | |
+------------------+---------------------------+------------+---------------+---------------+
| Srednja | 0,343 | 0,230 | 0,266 | 0,236 |
| vrijednost | | | | |
| promjene FEV₁ | | | | |
| prije | | | | |
| | | | | |
| primjene | | | | |
| bronhodilatatora | | | | |
+------------------+---------------------------+------------+---------------+---------------+
| Razlika (95% CI) | 0,113 (-0,002; 0,228) | 0,029 (-0,079; 0,137) |
+------------------+----------------------------------------+-------------------------------+
| 3 ili više prethodnih egzacerbacija na početku | |
| ispitivanja | |
+------------------+---------------------------+------------+---------------+---------------+
| n | 103 | 118 | 95 | 97 |
+------------------+---------------------------+------------+---------------+---------------+
| Stopa | 0,95 | 2,23 | 0,82 | 1,65 |
| egzacerbacija | | | | |
+------------------+---------------------------+------------+---------------+---------------+
| Razlika | -1,28 | -0,84 |
+------------------+----------------------------------------+-------------------------------+
| Odnos stopa (95% | 0,43 (0,29; 0,63) | 0,49 (0,33; 0,74) |
| CI) | | |
+------------------+---------------------------+------------+---------------+---------------+
| Srednja | 0,486 | 0,251 | 0,440 | 0,174 |
| vrijednost | | | | |
| promjene FEV₁ | | | | |
| prije | | | | |
| | | | | |
| primjene | | | | |
| bronhodilatatora | | | | |
+------------------+---------------------------+------------+---------------+---------------+
| Razlika (95% CI) | 0,235 (0,088; 0,382) | 0,265 (0,115; 0,415) |
+------------------+----------------------------------------+-------------------------------+
Ispitivanje smanjenja doze oralnih kortikosteroida
ZONDA (ispitivanje 3), placebo kontrolisana studija, i PONENTE
(ispitivanje 6), otvorena studija sa jednom grupom, procenio uticaj
benralizumaba na smanjenje upotrebe oralnih kortikosteroida u terapiji
održavanja.
Ispitivanju 3 primarni parametar efikasnosti bio je procentno smanjenje
od početne do završne doze OKS-a tokom 24. – 28. nedjelje, uz održanu
kontrolu astme. Rezultati Ispitivanja 3 sažeto su prikazani u Tabeli 5.
Tabela 5. Dejstvo benralizumaba na smanjenje doze OKS-a, Ispitivanje 3
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| | benralizumaba (N=73) | Placebo |
| | | |
| | | (N=75) |
+:============================================+:==============================+:========+
| Wilcoxon rank sum test (metoda za primarnu analizu) | |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Medijana % smanjenja dnevne doze OKS-a od | 75 (60; 88) | 25 (0; |
| početne vrijednosti (95% CI) | | 33) |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| p-vrijednost za Wilcoxon rank sum test | < 0,001 | |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Model proporcionalnih vjerovatnoća (analiza osjetljivosti) | |
+-----------------------------------------------------------------------------+---------+
| Procentno smanjenje doze OKS-a od početka ispitivanja do 28. nedjelje | |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Smanjenje za ≥ 90% | 27 (37%) | 9 (12%) |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Smanjenje za ≥ 75% | 37 (51%) | 15 |
| | | (20%) |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Smanjenje za ≥ 50% | 48 (66%) | 28 |
| | | (37%) |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Smanjenje za > 0% | 58 (79%) | 40 |
| | | (53%) |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Nema promjene ili nema smanjenja doze OKS-a | 15 (21%) | 35 |
| | | (47%) |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Odnos vjerovatnoća (95% CI) | 4,12 (2,22; 7,63) | |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Smanjenje dnevne doze OKS-a na 0 mg na dan* | 22 (52%) | 8 (19%) |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Odnos vjerovatnoća (95% CI) | 4,19 (1,58; 11,12) | |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Smanjenje dnevne doze OKS-a na ≤ 5 mg na | 43 (59%) | 25 |
| dan | | (33%) |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Odnos vjerovatnoća (95% CI) | 2,74 (1,41; 5,31) | |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Stopa egzacerbacija | 0,54 | 1,83 |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Odnos stopa (95% CI) | 0,30 (0,17; 0,53) | |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Stopa egzacerbacija koje su zahtijevale | 0,02 | 0,32 |
| hospitalizaciju/posjetu hitnoj službi | | |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
| Odnos stopa (95% CI) | 0,07 (0,01; 0,63) | |
+---------------------------------------------+-------------------------------+---------+
^(*) Samo pacijenti sa optimizovanom početnom dozom OKS-a od 12,5 mg ili
manje bili su kandidati za 100%-tno smanjenje doze OKS-a tokom
ispitivanja.
U Ispitivanju 3 takođe su se procjenjivali plućna funkcija, rezultati za
simptome astme, kao i rezultati upitnika ACQ-6 i AQLQ(S)+12 i rezultati
su bili slični onima iz Ispitivanja 1 i 2.
Ispitivanje 6 uključilo je 598 odraslih pacijenata sa teškom astmom (pri
uključivanju u studiju broj eozinofila u krvi ≥150 ćelija/mL pri
uključivanju ili ≥300 ćelija/ml tokom prethodnih 12 mjeseci ako je broj
pri u studiju bio <150 ćelija/ml) koji su bili oralni zavisni od
kortikosteroida. Primarni cilj ispitivanja bio je procenat pacijenata
koji su eliminisali oralne kortikosteroide uz održavanje kontrole astme
i proporcije pacijenata koji su postigli konačnu dozu OKS ≤ 5 mg uz
održavanje kontrole astme i uzimajući u obzir funkciju nadbubrežne
žlijezde. Procenat pacijenata koji su eliminisali održavanje OKS je
62,9%. Udio pacijenata koji postigao OKS dozu ≤ 5 mg (uz održavanje
kontrole astme i bez ograničenja zbog funkcije nadbubrežne žlijezde)
iznosila je 81,9%. Efekti na smanjenje OKS bili su slični nezavisno od
broja eozinofila u krvi pri uključivanju u studiju (uključujući
pacijente sa eozinofilima u krvi <150 ćelija/mL) i održavan tokom
dodatnog perioda od 24 do 32 nedelja. Godišnja stopa pogoršanja u
ispitivanju 6 bila je uporediva sa onom koja je prijavljena u prethodnim
ispitivanjima.
Dugoročni produžetak ispitivanja
Dugoročna efikasnost i bezbjednost benralizumabaocjenjivale su se u
56-nedjeljnom produženom ispitivanju faze 3 pod nazivom BORA
(Ispitivanje 4). U ispitivanje su bila uključena 2123 pacijenta iz
Ispitivanja 1, 2 i 3, od kojih su 2037 pacijenta bile odrasle osobe, a
njih 86 adolescenata (uzrasta od 12 ili više godina). U ispitivanju 4
procjenjivali su se dugoročni efekti benralizumaba na godišnju stopu
egzacerbacije, plućnu funkciju, rezultate upitnika ACQ-6 i AQLQ(S)+12,
kao i odražavanje smanjenja doze OKS-a uz dva režima doziranja koja su
se ispitivala u prethodnim ispitivanjima.
Uz preporučeni režim doziranja smanjenje godišnje stope egzacerbacije
koja je opažena u prethodnim placebo kontrolisanim Ispitivanjima 1 i 2
(sprovedena kod pacijenata sa početnim brojem eozinofila u krvi ≥ 300
ćelija/µl koji su uzimali visoke doze IKS-a) održalo se i tokom druge
godine liječenja (Tabela 6). Među pacijentima koji su primali lijek
Fasenra u prethodnim ispitivanjima 1 i 2, njih 73% nije doživjelo
egzacerbaciju u Ispitivanju 4.
Tabela 6. Egzacerbacije tokom produženog perioda liječenja^(a)
+------------+-------------+--------------------------------------------------+
| | Placebo^(b) | Benralizumab (N=318) |
| | | |
| | (N=338) | |
| +-------------+----------------+----------------+----------------+
| | Ispitivanja | Ispitivanja 1 | Ispitivanje 4 | Ispitivanja |
| | 1 i 2 | i 2 | | |
| | | | | 1, 2 i 4^(c) |
+:===========+:===========:+:==============:+:==============:+:==============:+
| Stopa | 1,23 | 0,65 | 0,48 | 0,56 |
+------------+-------------+----------------+----------------+----------------+
^(a.) Pacijenti uključeni u Ispitivanje 4 iz prethodnih Ispitivanja 1 i
2 koji su imali početni broj eozinofila u krvi ≥ 300 ćelija/µl i uzimali
visoke doze IKS-a.
^(b.) Pacijenti koji su primali placebo u Ispitivanjima 1 i 2
uključivali su se do kraja ovih prethodnih ispitivanja (48. nedjelja u
Ispitivanju 1, 56. nedjelja u Ispitivanju 2).
^(c.) Ukupno trajanje liječenja: 104 – 112 nedjelja
Slično održavanje efekta tokom cijelog Ispitivanja 4 zabilježeno je za
plućnu funkciju, rezultate upitnika ACQ-6 i AQLQ(S)+12 (Tabela 7).
Tabela 7. Promjena plućne funkcije, rezultata upitnika ACQ-6 i
AQLQ(S)+12 u odnosu na početne vrijednosti^(a)
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Početna vrijednost | Vrijednost na | Vrijednost na |
| | u Ispitivanjima 1 | kraju liječenja u | kraju liječenja u |
| | i 2^(b) | Ispitivanjima 1 i | Ispitivanju 4^(d) |
| | | 2^(c) | |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| FEV₁ prije primjene bronhodilatora (l) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| n | 318 | 305 | 290 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja početna | 1,741 (0,621) | -- | -- |
| vrijednost | | | |
| | | | |
| (SD)^(e) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena od | -- | 0,343 (0,507) | 0,404 (0,555) |
| početne | | | |
| vrijednosti | | | |
| (SD)^(e) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ACQ-6 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| n | 318 | 315 | 296 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja početna | 2,74 (0,90) | -- | -- |
| vrijednost | | | |
| | | | |
| (SD)^(e) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena od | -- | -1,44 (1,13) | -1,47 (1,05) |
| početne | | | |
| vrijednosti | | | |
| (SD)^(e) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| AQLQ(S)+12 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| n | 307 | 306 | 287 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja početna | 3,90 (0,99) | -- | -- |
| vrijednost | | | |
| | | | |
| (SD)^(e) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena od | -- | 1,58 (1,23) | 1,61 (1,21) |
| početne | | | |
| vrijednosti | | | |
| (SD)^(e) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
n= broj pacijenata za koje su bili dostupni podaci u navedenoj
vremenskoj tački. SD = standardna devijacija
a. Početni broj eozinofila u krvi ≥ 300 ćelija/µl i primjena visokih
doza IKS-a: benralizumabprimijenjen prema preporučenom režimu
doziranja.
b. Objedinjena analiza početnih podataka iz Ispitivanja 1 i 2
obuhvatila je odrasle i adolescente.
c. Objedinjena analiza podataka na kraju liječenja u Ispitivanju 1 (48.
nedjelja) i Ispitivanju (56. nedjelja).
d. Kraj liječenja u Ispitivanju 4 bio je 48. nedjelja (posljednja
vremenska tačka za podatke za odrasle i adolescente).
e. Početna vrijednost odnosi se na vrijednost prije liječenja
benralizumabom u Ispitivanjima 1 i 2.
U Ispitivanju 4 efikasnost se procjenjivala i kod pacijenata sa početnim
brojem eozinofila u krvi < 300 ćelija/µl i odgovarala je onoj
zabilježenoj u Ispitivanjima 1 i 2.
Kod pacijenata uključenih iz Ispitivanja 3 je tokom cijelog produžetka
ispitivanja zabilježeno i održano smanjenje dnevne doze OKS-a (Slika 1).
Slika 1. Medijani procentnog smanjenja dnevne doze OKS-a tokom vremena
(Ispitivanja 3 i 4)^(a)
[]
Benralizumab 30 mg svakih 8 nedjelja
Ispitivanje 4
Nedjelje
Ispitivanje 3
n =
Medijana procentnog smanjenja
a. Pacijentni iz prethodnog Ispitivanja 3 koji su nastavili liječenje
benralizumabom i u Ispitivanju 4. Pacijenti su mogli ući u drugi
produžetak ispitivanja nakon najmanje 8 nedjelja učestvovanja u
Ispitivanju 4, a da nisu dovršili 56-nedjeljni period produžetka.
U Ispitivanju 5, drugom dugoročnom produžetku ispitivanju bezbjednosti
(vidjeti odjeljak 4.8), analizirana stopa egzacerbacije (0,47) kod
pacijenata koji su primali odobreni režim doziranja lijeka bila je
uporediva sa onom koja je prijavljena u prethodnim ispitivanjima 1, 2
(0,65) i 4 (0,48)
Imunogenost
Sveukupno su se antitijela na lijek, koja se javljaju tokom liječenja,
razvila kod 107 od 809 (13%) pacijenata liječenih preporučenim režimom
primjene benralizumaba tokom perioda liječenja u trajanju od 48 do 56
nedjelja u placebo kontrolisanim ispitivanjima faze 3 egzacerbacije.
Većina antitijela bila je neutralna i perzistentna. Kod pacijenata sa
visokim titrom antitijela na lijek, antitijela na benralizumab bila su
povezana sa povećanim klirensom benralizumaba i povećanim brojem
eozinofila u krvi u odnosu na pacijente koji su bili negativni na
antitijela; u rijetkim slučajevima, vrijednosti eozinofila u krvi
vratile su se na broj ćelija koji je bio prije liječenja. Na osnovu
dosadašnjeg praćenja pacijenata, nisu pronađeni dokazi veze između
antitijela na lijek i efikasnosti ili bezbjednosti.
Nakon druge godine liječenja tih pacijenata iz placebom kontrolisanih
ispitivanja faze 3, kod dodatnih 18 od 510 (4%) pacijenata su se
pojavila novorazvijena antitijela na lijek. Sveukupno, kod pacijenata
koji su bili pozitivni na antitijela na lijek u prethodnim
ispitivanjima, titri antitijela ostali su stabilni ili su se smanjili u
drugoj godini liječenja. Nisu pronađeni dokazi povezanosti između
antitijela na lijek i efikasnosti ili bezbjednosti.
Pedijatrijska populacija
U ispitivanjima faze 3 učestvovalo je 108 adolescenata sa astmom uzrasta
od 12 do 17 godina (Ispitivanje 1: n = 53; Ispitivanje 2: n = 55). Među
njima je njih 46 primilo placebo, 40 je primalo benralizumabom svake 4.
nedjelje za prve 3 doze, a zatim svakih 8 nedjelja, dok su 22 pacijenta
primala benralizumabsvake 4. nedjelje. U tim ispitivanjima, stopa
egzacerbacija astme kod adolescentnih pacijenata liječenih preporučenim
režimom doziranja benralizumabom iznosila je 0,70 (n = 40; 95% CI: 0,42;
1,18), u poređenju sa placebom gdje je iznosila 0,41 (n = 46; 95% CI:
0,23; 0,73) [odnos stopa: 1,70; 95% CI: 0,78; 3,69].
Adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina (n=86) iz Ispitivanja 1 i 2
nastavili su liječenje benralizumabom u Ispitivanju 4 do 108 nedjelja.
Efikasnost i bezbjednost bile su u skladu sa onima iz prethodnih
ispitivanja.
U otvorenoj, nekontrolisanoj farmakokinetičkoj i farmakodinamičkoj
studiji u trajanju od 48 nedjelja kod ograničenog broja pacijenata od 6
do 11 godina (n=28) sa nekontrolisanom teškom astmom, veličina smanjenja
eozinofila u krvi bila je slična kao kod odraslih i adolescenata.
Nije moguće donijeti zaključke o efikasnosti kod pedijatrijske
populacije sa astmom (vidjeti dio 4.2).
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja benralizumaba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije za astmu (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika benralizumaba kod pacijenata sa astmom nakon supkutane
primjene doza u rasponu od 2 do 200 mg bila je proporcionalna dozi.
Resorpcija
Nakon supkutane primjene pacijentima sa astmom, poluvrijeme resorpcije
iznosilo je 3,5 dana. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi,
procijenjena apsolutna bioraspoloživost iznosila je približno 59%, a
nije bilo klinički značajne razlike u relativnoj bioraspoloživosti kada
se lijek primijenio u abdomen, bedro ili nadlakticu.
Distribucija
Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, centralni i periferni
volumen distribucije benralizumaba kod osobe tjelesne mase 70 kg iznosio
je 3,1 l, odnosno 2,5 l.
Biotransformacija
Benralizumab je humanizovano IgG1 monoklonsko antitijelo koje razgrađuju
proteolitički enzimi koji su rasprostranjeni po cijelom tijelu i nisu
ograničeni na tkivo jetre.
Eliminacija
Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, benralizumab je pokazivao
linearnu farmakokinetiku, bez dokaza klirensa posredovanog ciljnim
receptorom. Procijenjeni sistemski klirens benralizumaba iznosio je 0,29
l na dan. Poluvrijeme eliminacije nakon supkutane primjene iznosilo je
približno 15,5 dana.
Posebne populacije
Stariji (≥ 65 godina)
Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, životno doba ne utiče na
klirens benralizumaba. Međutim, nema dostupnih podataka za pacijente
starije od 75 godina.
Pedijatrijska populacija
Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi i podacima iz kliničkih
studija, farmakokinetika benralizumaba kod djece i adolescenata uzrasta
od 6 do 17 godina bila je u skladu sa onom koja je primijećena kod
odraslih nakon uzimanja u obzir tjelesne težine prema potrebi (vidjeti
odjeljak 4.2).
Pol, rasa
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da pol i rasa ne utiču
značajno na klirens benralizumaba.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu sprovedene formalne kliničke studije koje bi ocijenila uticaj
benralizumaba na oštećenje funkcije bubrega. Prema populacionoj
farmakokinetičkoj analizi, klirens benralizumaba bio je uporediv kod
ispitanika kojima je klirens kreatinina iznosio 30 i 80 ml/min i onih sa
normalnom funkcijom bubrega. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni
kod ispitanika sa klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min; međutim,
klirens benralizumaba ne odvija se putem bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu sprovedene formalne kliničke studije koje bi ocijenile uticaj
benralizumaba na oštećenje funkcije jetre. Budući da se klirens IgG
monoklonskih antitijela ne odvija primarno putem jetre, ne očekuje se da
će promjena funkcije jetre uticati na klirens benralizumaba. Prema
populacionoj farmakokinetičkoj analizi, početne vrijednosti biomarkera
funkcije jetre (ALT, AST i bilirubin) nisu imale klinički značajni
efekat na klirens benralizumaba.
Interakcije. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, ljekovi koji
se često primjenjuju istovremeno (montelukast, paracetamol, inhibitori
protonske pumpe, makrolidi i teofilin/aminofilin) ne utiču na klirens
benralizumaba kod pacijenata sa astmom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Budući da je benralizumab monoklonsko antitijelo, nisu sprovedene
studije genotoksičnosti ni karcinogenosti.
Toksikologija i/ili farmakologija kod životinja
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije ili toksičnosti
ponovljenih doza na majmunima. Intravenska i supkutana primjena kod
makaki majmuna bila je povezana sa smanjenjem broja eozinofila u
perifernoj krvi i kostnoj srži, ali nisu pronađeni znakovi toksičnosti.
Skotnost
U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja sprovedenom na skotnim
ženkama makaki majmuna nisu primijećena štetna dejstva benralizumaba na
majku, embrion, plod ni postnatalni razvoj.
Plodnost
Nisu sprovedene posebne studije na životinjama. Nisu primijećena štetna
dejstva benralizumaba na parametre reprodukcije kod mužjaka i ženki
makaki majmuna. Ispitivanje na surogat markere plodnosti (uključujući
težinu organa i histopatologiju reproduktivnih tkiva) kod životinja na
terapiji benralizumabom ne ukazuje na smanjenje plodnosti. Međutim, kod
mladunaca ženki majmuna kojima je davan lijek za vrijeme skotnosti,
primijećeno je smanjenje eozinofila.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Histidin;
- histidin hidrohlorid monohidrat;
- trehaloza dihidrat;
- polisorbat 20 (E 432);
- voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).
Lijek Fasenra se može čuvati na sobnoj temperaturi do 25°C najviše 14
dana. Nakon vađenje iz frižidera lijek Fasenra se mora primijeniti u
toku 14 dana ili baciti.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Ne zamrzavati. Ne tresti. Ne izlagati toploti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Napunjeni injekcioni špric
Unutrašnje pakovanje lijeka je napunjeni injekcioni špric za jednokratnu
primjenu, izrađen od stakla tipa I, sa pričvršćenom iglom od nerđajućeg
čelika veličine 29G i 12,7 mm (pola inča), čvrstim štitnikom za iglu i
čepom klipa od brombutil gume, obloženim FluoroTec filmom.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 napunjeni injekcioni špric u blisteru i Uputstvo za lijek.
Napunjeni injekcioni pen
Unutrašnje pakovanje lijeka je napunjeni injekcioni pen za jednokratnu
primjenu, izrađen od stakla tipa I, sa pričvršćenom iglom od nerđajućeg
čelika veličine 29G i 12,7 mm (pola inča), čvrstim štitnikom za iglu i
čepom klipa od brombutil gume, obloženim FluoroTec filmom.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 napunjeni injekcioni pen u blisteru i Uputstvo za lijek
(Fasenra Pen).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prije primjene, ostavite pen ili špric da dostigne sobnu temperaturu od
20°C do 25°C ostavljajući karton van frižidera otprilike 30 minuta.
Prije primjene vizuelno pregledajte lijek Fasenra kako biste utvrdili da
li sadrži čestice i da li je promijenio boju. Lijek Fasenra je bistar do
opalescentan, bezbojan do žut rastvor koji može sadržati prozirne ili
bijele do bjeličaste čestice. Nemojte primijeniti lijek Fasenra ako je
rastvor mutan, ako je promijenio boju ili ako sadrži krupne strane
čestice.
Dodatne informacije i instrukcije za pripremu i uputstva za primjenu za
korišćenje lijeka Fasenra, napunjenog injekcionog šprica ili pena
(Fasenra Pen) nalaze se u Uputstvu za lijek i Uputstvu za upotrebu.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Fasenra, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 30 mg/ml,
napunjeni injekcioni špric, 1 x 1 ml: 2030/21/513 - 77
Fasenra, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 30 mg/ml,
napunjeni injekcioni pen, 1 x 1 ml: 2030/21/514 - 2958
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
02.04.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine