Faseligo uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Faseligo, 250 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

INN: fulvestrant

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan napunjeni injekcioni špric sa 5 ml rastvora sadrži 250 mg
fulvestranta.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom (u 5 ml):

Etanol 96% (alkohol) (500 mg),

Benzil alkohol (E1519) (500 mg),

Benzil benzoat (750 mg).

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.

Bistar, bezbojan do žut, viskozan rastvor, bez vidljivih čestica.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Faseligo je indikovan:

- kao monoterapija za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog
karcinoma dojke pozitivnog na estrogenske receptore kod žena u
postmenopauzi:

- koje prethodno nijesu bile liječene endokrinom terapijom ili

- koje su imale relaps bolesti u toku ili nakon adjuvantne antiestrogene
terapije ili progresiju bolesti u toku antiestrogene terapije.

- u kombinaciji sa palbociklibom za liječenje lokalno uznapredovalog ili
metastatskog karcinoma dojke koji je pozitivan na hormonski receptor
(HR) i negativan na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2
(engl. human epidermal growth factor receptor 2, HER2) kod žena koje
su prethodno primale endokrinu terapiju (vidjeti dio 5.1).

Kod predmenopauzalnih ili perimenopauzalnih žena liječenje u kombinaciji
sa palbociklibom treba primjenjivati zajedno sa agonistom hormona koji
oslobađa luteinizirajući hormon (engl. luteinizing hormone releasing
hormone, LHRH).

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje:

Odrasle žene (uključujući starije):

Preporučena doza je 500 mg u razmacima od mjesec dana, uz jednu dodatnu
dozu od 500 mg koja se daje dvije nedjelje poslije inicijalne doze.

Kada se fulvestrant koristi u kombinaciji sa palbociklibom, molimo Vas
pogledajte i Sažetak karakteristika lijeka za palbociklib.

Prije početka liječenja kombinacijom fulvestranta i palbocikliba, kao i
tokom cjelokupnog trajanja terapije, žene u pred/perimenopauzi treba
liječiti agonistima LHRH-a u skladu sa lokalnom kliničkom praksom.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijentkinja sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina ≥ 30 mL/min) ne preporučuje se prilagođavanje doze.
Bezbjednost i efikasnost primjene fulvestranta nijesu ispitivane kod
pacijentkinja sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina
< 30 mL/min), pa se stoga kod ovih pacijentkinja preporučuje oprez
(vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijentkinja sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre ne
preporučuje se prilagođavanje doze. Međutim, kako izloženost
fulvestrantu može biti povećana, kod tih pacijentkinja fulvestrant treba
primjenjivati uz oprez. Nema podataka o primjeni fulvestranta kod
pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3,
4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene fulvestranta kod djece uzrasta od
rođenja do 18 godina nijesu još utvrđene. Trenutno raspoloživi podaci
opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o
doziranju.

Način primjene

Fulvestrant treba primjenjivati u vidu dvije uzastopne injekcije od 5
mL, sporom intramuskularnom injekcijom (1-2 minuta po injekciji), po
jednu injekciju u svaki glutealni mišić (regija gluteusa).

Potreban je oprez ako se fulvestrant injicira u dorzoglutealnu regiju
zbog blizine išijadičnog nerva.

Za detaljno uputstvo o načinu primjene vidjeti dio 6.6.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Teško oštećenje funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Fulvestrant treba primjenjivati uz oprez kod pacijentkinja sa blagim do
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Fulvestrant treba primjenjivati uz oprez kod pacijentkinja sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min).

S obzirom na intramuskularni put primjene, fulvestrant treba
primjenjivati uz oprez kod pacijentkinja koje imaju sklonost ka
krvarenju, kod pacijentkinja sa trombocitopenijom ili onih koje su na
antikoagulantnoj terapiji.

Tromboembolijski događaji su često primijećeni kod žena sa
uznapredovalim karcinomom dojke i zabilježeni u kliničkim ispitivanjima
sa fulvestrantom (vidjeti dio 4.8). Ovo treba uzeti u obzir kada se
fulvestrant propisuje pacijentkinjama sa tom vrstom rizika.

Kod primjene fulvestrant injekcije, zabilježeni su događaji povezani sa
mjestom injiciranja uključujući išijas, neuralgiju, neuropatski bol i
perifernu neuropatiju. Potreban je oprez pri primjeni fulvestranta u
dorzoglutealno mjesto injekcije zbog blizine išijadičnog nerva (vidjeti
dijelove 4.2 i 4.8).

Nema podataka o efektima dugotrajne primjene fulvestranta na kosti. S
obzirom na mehanizam djelovanja fulvestranta, moguć je rizik od
osteoporoze.

Efikasnost i bezbjednost fulvestranta (bilo kao monoterapija ili u
kombinaciji sa palbociklibom) nijesu ispitivani kod pacijentkinja sa
kritičnom viscelarnom bolešću.

Kada se fulvestrant koristi u kombinaciji sa palbociklibom, molimo Vas
pogledajte i Sažetak karakteristika lijeka za palbociklib.

Interferencija sa testovima za određivanje estradiola pomoću antitijela

Zbog strukturne sličnosti fulvestranta i estradiola, fulvestrant može da
interferira sa testovima za određivanje estradiola pomoću antitijela i
može dovesti do lažno povećanih nivoa estradiola.

Etanol

Kao pomoćnu supstancu, ovaj lijek sadrži 10% m/V etanola (alkohol),
odnosno do 500 mg po injekciji, što odgovara 13 mL piva ili 5 mL vina.

Doza od 500 mg ovog lijeka (dva šprica) primijenjena kod odrasle žene
tjelesne mase 70 kg rezultovala bi izlaganju etanolu od 14,3 mg/kg
tjelesne mase što može prouzrokovati porast koncentracije alkohola u
krvi (BAC) za oko 2,4 mg/100 mL. Za poređenje, za odraslu osobu koja
popije čašu vina ili 500 mL piva, BAC bi bio oko 50 mg/100 mL.

Istovremena primjena sa ljekovima koji sadrže, na primjer propilenglikol
ili etanol može dovesti do akumulacije etanola i prouzrokovati neželjene
efekte.

Benzil alkohol

Kao pomoćnu supstancu, ovaj lijek sadrži benzil alkohol koji može
uzrokovati alergijske reakcije.

Pedijatrijska populacija

Primjena fulvestranta se ne preporučuje kod djece i adolescenata, jer
njegova bezbjednost i efikasnost nijesu ustanovljeni u toj starosnoj
grupi (vidjeti dio 5.1).

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Kliničko ispitivanje interakcije sa midazolamom (supstratom CYP3A4)
pokazalo je da fulvestrant ne inhibira CYP3A4. Klinička ispitivanja
interakcije sa rifampicinom (induktorom CYP3A4) i ketokonazolom
(inhibitorom CYP3A4) nijesu ukazala na klinički značajne promjene u
klirensu fulvestranta.

Stoga nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijentkinja koje
istovremeno primaju fulvestrant i inhibitore ili induktore CYP3A4.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu

Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu
kontracepciju za vrijeme liječenja fulvestrantom i tokom 2 godine nakon
posljednje doze.

Plodnost

Nijesu ispitivani efekti fulvestranta na plodnost kod ljudi.

Trudnoća

Fulvestrant je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Pokazalo se da fulvestrant kod pacova i kunića prolazi placentarnu
barijeru nakon pojedinačne, intramuskularne doze. Studijama na
životinjama je pokazana reproduktivna toksičnost, uključujući povećanu
incidencu malformacija i smrti fetusa (vidjeti dio 5.3). Ukoliko tokom
primjene fulvestranta dođe do trudnoće, pacijentkinje moraju biti
informisane o mogućim opasnostima za plod i mogućem riziku gubitka
ploda.

Dojenje

Tokom terapije fulvestrantom treba prekinuti dojenje. Fulvestrant se
izlučuje u mlijeko ženki pacova tokom laktacije. Nije poznato da li se
fulvestrant izlučuje u majčino mlijeko. S obzirom na moguće ozbiljne
neželjene reakcije kod dojenčadi zbog primjene fulvestranta, primjena
tokom dojenja je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Fulvestrant ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, budući da je pri primjeni
fulvestranta veoma često prijavljivana astenija, pacijentkinje koje
osjete ovu neželjenu reakciju treba da budu oprezne ako voze ili rukuju
mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Monoterapija

Podaci navedeni u ovom dijelu zasnivaju se na svim neželjenim reakcijama
iz kliničkih studija, postmarketinških studija i spontanih prijava. Na
osnovu zbirnih podataka iz ispitivanja fulvestranta kao monoterapije,
najčešće zabilježene neželjene reakcije bile su reakcije na mjestu
primjene injekcije, slabost, mučnina i povišene vrijednosti enzima jetre
(ALT, AST, ALP).

Kategorije učestalosti neželjenih reakcija navedenih u Tabeli 1
izračunate su na osnovu grupe koja je primala fulvestrant u dozi od 500
mg u zbirnim analizima podataka o bezbjednosti primjene iz studija u
kojima se upoređivao fulvestrant u dozi od 500 mg sa fulvestrantom u
dozi od 250 mg [CONFIRM (studija D6997C00002), FINDER 1 (studija
D6997C00004), FINDER 2 (studija D6997C00006) i NEWEST (studija
D6997C00003)], ili samo na osnovu studije FALCON (studija D699BC00001) u
kojoj se upoređivao fulvestrant u dozi od 500 mg sa anastrozolom u dozi
od 1 mg. Ako se učestalost utvrđena u zbirnoj analizi podataka o
bezbjednosti razlikuje od one utvrđene u studiji FALCON, navedena je
najveća učestalost. Učestalost u Tabeli 1 bazira se na svim prijavljenim
neželjenim reakcijama, bez obzira na to kako je ispitivač ocijenio
povezanost sa primjenom lijeka. Srednja vrijednost trajanja terapije
fulvestrantom u dozi od 500 mg, prema zbirnim podacima (koji uključujuju
podatke iz prethodno navedenih studija i studije FALCON), iznosila je
6,5 mjeseci.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Navedene neželjene reakcije klasifikovane su prema učestalosti javljanja
i klasama sistema organa. Učestalost javljanja je definisana kao: veoma
često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 < 1/100). U
okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su navedene po
opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene kod pacijentkinja liječenih
fulvestrantom kao monoterapijom

+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Neželjene reakcije klasifikovane prema klasama sistema organa i učestalosti |
| javljanja |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Infekcije i infestacije | Često | Infekcije urinarnog |
| | | trakta |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji krvi i | Često | Smanjen broj |
| limfnog sistema | | trombocita^(e) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunskog | Veoma često | Reakcije |
| sistema | | preosjetljivosti^(e) |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Anafilaktičke reakcije |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Često | Anoreksija^(a) |
| i ishrane | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Veoma često | Navale vrućine^(e) |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Venska |
| | | tromboembolija^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Mučnina |
| poremećaji | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Povraćanje, dijareja |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni | Veoma često | Povišene vrijednosti |
| poremećaji | | enzima jetre (ALT, AST, |
| | | ALP) ^(a) |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Povišena vrijednost |
| | | bilirubina^(a) |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Insuficijencija |
| | | jetre^(c),^(f) |
| | | hepatitis^(f), povišena |
| | | vrijednost gama-GT^(f) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma često | Osip^(e) |
| potkožnog tkiva | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Veoma često | Bol u zglobovima, |
| mišićno-koštanog | | mišićima i kostima^(d) |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Bol u leđima ^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Često | Vaginalno krvarenje^(e) |
| reproduktivnog sistema | | |
| i dojki | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Vaginalna |
| | | monilijaza^(f), |
| | | leukoreja^(f), |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Slabost^(a), reakcije |
| reakcije na mjestu | | na mjestu injekcije^(b) |
| primjene | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Periferna |
| | | neuropatija^(e), |
| | | išijas^(e) |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Krvarenje na mjestu |
| | | primjene^(f), hematom |
| | | na mjestu primjene^(f), |
| | | neuralgija^(c, f) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+

^(a) Uključujući neželjene reakcije za koje se ne može procijeniti tačan
doprinos fulvestranta zbog osnovne bolesti.

^(b) Izraz reakcije na mjestu injekcije ne uključuje krvarenje na mjestu
injekcije niti hematom na mjestu injekcije, išijas, neuralgiju i
perifernu neruopatiju.

^(c) Događaj nije primećen u glavnim kliničkim studijama (CONFIRM,
FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Učestalost je izračunata koristeći gornju
granicu 95%-tnog intervala pouzdanosti. Tako izračunata vrijednost
iznosi 3/560 (gdje je 560 broj pacijentkinja u glavnim kliničkim
studijama), što odgovara kategoriji učestalosti „povremeno”.

^(d) Uključuje: artralgiju, a ređe i bol u mišićima i kostima, mijalgiju
i bol u ekstremitetima.

^(e) Kategorija učestalosti u zbirnoj analizi podataka o bezbjednosti se
razlikuje od one u studiji FALCON.

^(f) Neželjena reakcija nije uočena u studiji FALCON.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Opisi neželjenih reakcija dati u nastavku zasnovani su na analizi
podataka o bezbjednosti prikupljenih kod 228 pacijentkinja koje su
primile najmanje jednu (1) dozu fulvestranta i 232 pacijentkinje koje su
primile najmanje jednu (1) dozu anastrozola u studiji faze 3 FALCON.

Bolovi u zglobovima, mišićima i kostima

Bol u zglobovima, mišićima i kostima je kao neželjenu reakciju u studiji
FALCON prijavilo 65 (31,2%) pacijentkinja u grupi koja je primala
fulvestrant i 48 (24,1%) onih u grupi koja je primala anastrozol. Od 65
pacijentkinja u grupi liječenoj fulvestrantom, 40% (26/65) pacijentkinja
je prijavilo bol u zglobovima, mišićima i kostima tokom prvog mjeseca
liječenja, a njih 66,2% (43/65) tokom prva 3 mjeseca liječenja. Nijedna
pacijentkinja nije prijavila događaj ≥ 3. stepena težine prema
Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene reakcije (engl.
Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), niti događaj
koji je zahtijevao smanjenje doze, privremeni prekid primjene ili trajni
prekid liječenja zbog tih neželjenih reakcija.

Kombinovana terapija sa palbociklibom

Sveukupni bezbjednosni profil fulvestranta kada se primjenjuje u
kombinaciji sa palbociklibom bazira se na podacima prikupljenim kod 517
pacijentkinja sa HR-pozitivnim, HER2-negativnim uznapredovalim ili
metastatskim karcinomom dojke u randomizovanoj PALOMA3 studiji (vidjeti
dio 5.1). Najčešće neželjene reakcije (≥20%) bilo kog stepena
prijavljene kod pacijentkinja koje su primale fulvestrant u kombinaciji
sa palbociklibom bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, umor,
nauzeja, anemija, stomatitis, dijareja, trombocitopenija i povraćanje.
Najčešće (≥2%) neželjene reakcije ≥3 stepena bile su neutropenija,
leukopenija, anemija, infekcije, povišene vrijednosti AST,
trombocitopenija i umor.

Tabela 2 prikazuje neželjene reakcije iz studije PALOMA3.

Srednja vrijednost trajanja izloženosti fulvestrantu iznosila je 11,2
mjeseca u grupi koja je primala fulvestrant + palbociklib i 4,8 mjeseci
u grupi koja je primala fulvestrant + placebo. Srednja vrijednost
trajanja izloženosti palbociklibu u grupi koja je primala fulvestrant +
palbociklib iznosila je 10,8 mjeseci.

Tabela 2: Neželjene reakcije iz PALOMA3 studije (N=517)

+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klasa sistema organa | Fulvestrant+palbociklib | Fulvestrant+placebo |
| | | |
| Učestalost | (N=345) | (N=172) |
| | | |
| Preporučeni termina | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Svi stepeni | ≥3 stepen | Svi stepeni n | ≥3 stepen |
| | | | (%) | |
| | n (%) | n (%) | | n (%) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Infekcije i infestacije |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veoma često | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Infekcijeb | 188 (54,5) | 19 (5,5) | 60 (34,9) | 6 (3,5) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veoma često | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Neutropenijac | 290 (84,1) | 240 (69,6) | 6 (3,5) | 0 |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Leukopenijad | 207 (60,0) | 132 (38,3) | 9(5,2) | 1 (0,6) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Anemijae | 109 (31,6) | 15 (4,3) | 24 (14,0) | 4 (2,3) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trombocitopenijaf | 88 (25,5) | 10 (2,9) | 0 | 0 |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povremeno | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Febrilna neutropenija | 3 (0,9) | 3 (0,9) | 0 | 0 |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veoma često | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smanjen apetit | 60 (17,4) | 4 (1,2) | 18 (10,5) | 1(0,6) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Često | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Disgeuzija | 27 (7,8) | 0 | 6 (3,5) | 0 |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji oka |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Često | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povećano lučenje suza | 25 (7,2) | 0 | 2 (1,2) | 0 |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Zamagljen vid | 24 (7,0) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Suvoća oka | 15 (4,3) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Često | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Epistaksa | 25 (7,2) | 0 | 4 (2,3) | 0 |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veoma često | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Nauzeja | 124 (35,9) | 2(0,6) | 53 (30,8) | 1(0,6) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stomatitis^(g) | 104 (30,1) | 3 (0,9) | 24 (14,0) | 0 |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Dijareja | 94 (27,2) | 0 | 35 (20,3) | 2(1,2) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povraćanje | 75(21,7) | 2 (0,6) | 28 (16,3) | 1(0,6) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veoma često | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Alopecija | 67 (19,4) | NP | 11 (6,4) | NP |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Osiph | 63 (18,3) | 3 (0,9) | 10 (5,8) | 0 |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Često | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Suva koža | 28 (8,1) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veoma često | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Umor | 152 (44,1) | 9 (2,6) | 54 (31,4) | 2(1,2) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pireksija | 47 (13,6) | 1(0,3) | 10 (5,8) | 0 |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Često | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Astenija | 27 (7,8) | 1 (0,3) | 13 (7,6) | 2 (1,2) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ispitivanja |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veoma često | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povećanje AST | 40 (11,6) | 11 (3,2) | 13 (7,6) | 4 (2,3) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Često | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povećanje ALT | 30 (8,7) | 7 (2,0) | 10 (5,8) | 1 (0,6) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+

ALT=alanin aminotransferza; AST=aspartat aminotransferaza; N/n=broj
pacijentkinja; NP=Nije primjenjivo

^(a) Prioritetni termini navedeni su prema verziji 17.1 rečnika MedDRA

^(b) Termin „infekcije“ obuhvata sve preporučene termine koji pripadaju
klasi sistema organa „Infekcije i infestacije“.

^(c) Termin „neutropenija“ obuhvata sledeće preporučene termine:
neutropenija, smanjen broj neutrofila.

^(d) Termin „leukopenija“ obuhvata sljedeće preporučene termine:
leukopenija, smanjen broj bijelih krvnih ćelija.

^(e) Termin „anemija“ obuhvata sledeće preporučene termine: anemija,
snižena vrijednost hemoglobina, snižena vrijednost hematokrita.

^(f)Termin „trombocitopenija“ obuhvata sljedeće preporučene termine:
trombocitopenija, smanjen broj trombocita.

^(g) Termin „stomatitis“ obuhvata sljedeće preporučene termine: aftozni
stomatitis, heilitis, glositis, glosodinija, ulceracije u ustima,
inflamacija mukoze, bol u usnoj šupljini, nelagodnost u usnoj šupljini i
ždrelu, bol u usnoj šupljini i ždrijelu, stomatitis.

^(h)Termin „osip“ obuhvata sljedeće preporučene termine: osip,
makulo-papularni osip, pruritički osip, eritemski osip, papularni osip,
dermatitis, akneiformni dermatitis, izbijanje kožnih promjena
uzrokovanih toksičnim efektom lijeka.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neutropenija

Kod pacijentkinja koje su primale fulvestrant u kombinaciji sa
palbociklibom u PALOMA3 studiji, neutropenija bilo kog stepena
prijavljena je kod 290 (84.1%) pacijentkinja, pri čemu je neutropenija
3. stepena prijavljena kod 200 (58.0%) pacijentkinja, a neutropenija 4.
stepena kod 40 (11.6%) pacijentkinja. U fulvestrant + placebo grani
(n=172), neutropenija bilo kog stepena prijavljena je kod 6 (3.5%)
pacijentkinja. Nije bilo prijava neutropenije 3. i 4. stepena u
fulvestrant + placebo grani.

Kod pacijentkinja koje su primale fulvestrant u kombinaciji sa
palbociklibom, srednja vrijednost vremena do prve epizode bilo kog
stepena neutropenije bila je 15 dana (opseg: 13-512), dok je srednja
vrijednost trajanja neutropenije ≥3. stepena bila 16 dana. Febrilna
neutropenija prijavljena je kod 3 (0.9%) pacijentkinje koje su primale
fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

Prijavljeni su pojedinačni slučajevi predoziranja fulvestrantom kod
ljudi. Ako do predoziranja dođe, preporučuje se simptomatska suportivna
terapija. Ispitivanja na životinjama ukazuju da kod primjene visokih
doza fulvestranta nijesu zapaženi drugi efekti osim onih direktno ili
indirektno povezani sa antiestrogenim djelovanjem (vidjeti dio 5.3).

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: endokrina terapija, antiestrogeni

ATC kod: L02BA03

Mehanizam djelovanja i farmakodinamski efekti

Fulvestrant je kompetitivni antagonist estrogenskih receptora (ER), čiji
je afinitet uporediv sa estradiolom.

Fulvestrant blokira trofičko djelovanje estrogena, a da sam nema
nikakvog djelimično agonističkog (estrogenu sličnog) djelovanja.
Mehanizam djelovanja povezan je sa snižavanjem nivoa proteina
estrogenskih receptora.

Klinička ispitivanja kod žena u postmenopauzi sa primarnim karcinomom
dojke pokazala su da fulvestrant, u poređenju sa placebom, značajno
smanjuje količinu proteina ER u ER pozitivnim tumorima. Zabilježeno je i
značajno smanjenje ekspresije progesteronskih receptora, što je u skladu
sa izostankom intrinzičnih efekata agonista estrogena. Pokazalo se
takođe da u neoadjuvantnom liječenju tumora dojke kod postmenopauzalnih
žena, fulvestrant u dozi od 500 mg snižava broj estrogenskih receptora i
markera proliferacije Ki67 u većoj mjeri u odnosu na fulvestrant u dozi
od 250 mg.

Klinička efikasnost i bezbjednost kod uznapredovalog karcinoma dojke

Monoterapija

Jedna klinička studija faze III sprovedena je na ukupno 736 žena u
postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke, kod kojih se bolest
ponovno pojavila tokom ili nakon adjuvantnog endokrinog liječenja, ili
je došlo do progresije bolesti nakon endokrinog liječenja uznapredovale
bolesti. U studiji su bile uključene 423 pacijentkinje kod kojih se
bolest ponovno pojavila ili je uznapredovala tokom liječenja
antiestrogenom (AE podgrupa) i 313 pacijentkinja kod kojih se bolest
ponovno pojavila ili je uznapredovala tokom liječenja inhibitorom
aromataze (AI podgrupa). U navedenoj studiji upoređivana je terapijska
efikasnost i bezbjednost fulvestranta u dozi od 500 mg (n=362) sa
fulvestrantom u dozi od 250 mg (n=374). Primarni cilj ispitivanja je
bilo preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), a ključni sekundarni
ciljevi vezani za efikasnost su bili stopa objektivnog odgovora (ORR),
stopa kliničke koristi (CBR) i ukupno preživljavanje (OS). Rezultati
efikasnosti iz CONFIRM studije sažeto su prikazani u Tabeli 3.

Tabela 3: Sažetak rezultata efikasnosti prema primarnom cilju
(preživljavanje bez progresije bolesti, PFS) i ključnih sekundarnih
ciljevima efikasnosti u CONFIRM studiji

+:-------+:-----------+:-----------+:-----------+:------------+:--------------------+:---------------------------+
| | |
+--------+-------------------------+------------+-------------+---------------------+----------------------------+
| Promjenljiva | Vrsta | Fulvestrant | Fulvestrant | Poređenje između grupa |
| | procjene; | | | |
| | | 500 mg | 250 mg | (Fulvestrant 500 |
| | Poređenje | | | mg/Fulvestrant 250 mg) |
| | terapija | (N=362) | (N=374) | |
| | +-------------+---------------------+----------------------------+
| | | | |
| | +-------------+---------------------+----------------------------+
| | | | | Odnos rizika 95% CI |
| | | | | p-vrijednost |
+---------------------+------------+------------+-------------+---------------------+----------------------------+
| PFS | K-M medijana | | | |
+---------------------+-------------------------+-------------+---------------------+----------------------------+
| | u mjesecima; | | | |
+---------------------+-------------------------+-------------+---------------------+----------------------------+
| | Odnos rizika | | | |
+---------------------+-------------------------+-------------+---------------------+----------------------------+
| Svi pacijenti | 6,5 | 5,5 | 0,80 0,68; 0,94 0,006 |
+-----------------------------------------------+-------------+---------------------+----------------------------+
| -AE podgrupa (n=423) | 8,6 | 5,8 | 0,76 0,62; 0,94 0,013 |
+-----------------------------------------------+-------------+---------------------+----------------------------+
| -AI podgrupa (n=313)^(a) | 5,4 | 4,1 | 0,85 0,67; 1,08 0,195 |
+---------------------+-------------------------+-------------+---------------------+----------------------------+
| OS^(b) | K-M medijana | | | |
+---------------------+-------------------------+-------------+---------------------+----------------------------+
| | u mjesecima; | | | |
+---------------------+-------------------------+-------------+---------------------+----------------------------+
| | odnos rizika | | | |
+---------------------+-------------------------+-------------+---------------------+----------------------------+
| Svi pacijenti | 26,4 | 22,3 | 0,81 0,69; 0,96 0,016^(c) |
+-----------------------------------------------+-------------+---------------------+----------------------------+
| -AE podgrupa (n=423) | 30,6 | 23,9 | 0,79 0,63; 0,99 0,038 ^(c) |
+-----------------------------------------------+-------------+---------------------+----------------------------+
| -AI podgrupa (n=313)^(a) | 24,1 | 20,8 | 0,86 0,67; 1,11 0,241 ^(c) |
+----------------------------------+------------+-------------+---------------------+----------------------------+
| Promjenljiva | Vrsta | Fulvestrant | Fulvestrant | Poređenje između grupa |
| | procjene; | | | |
| | | 500 mg | 250 mg | (Fulvestrant 500 |
| | Poređenje | | | mg/Fulvestrant 250 mg) |
| | terapija | (N=362) | (N=374) | |
| | +-------------+---------------------+----------------------------+
| | | | | |
+----------------------------------+------------+-------------+---------------------+----------------------------+
| | | | Apsolutna 95% CI |
| | | | |
| | | | razlika u % |
+---------------------+-------------------------+-------------+---------------------+----------------------------+
| ORR^(d) | % pacijenata | | | |
| | | | | |
| | sa OR; | | | |
| | | | | |
| | apsolutna razlika u % | | | |
+---------------------+ +-------------+---------------------+----------------------------+
| | | | | |
+---------------------+ +-------------+---------------------+----------------------------+
| | | | | |
+---------------------+-------------------------+-------------+---------------------+----------------------------+
| Svi pacijenti | 13,8 | 14,6 | -0,8 -5,8; 6,3 |
+-----------------------------------------------+-------------+---------------------+----------------------------+
| -AE podgrupa (n=296) | 18,1 | 19,1 | -1,0 -8,2; 9,3 |
+-----------------------------------------------+-------------+---------------------+----------------------------+
| -AI podgrupa (n=205)^(a) | 7,3 | 8,3 | -1,0 -5,5; 9,8 |
+---------------------+-------------------------+-------------+---------------------+----------------------------+
| CBR^(e) | % pacijenata | | | |
| | | | | |
| | sa CB; | | | |
| | | | | |
| | apsolutna | | | |
| | | | | |
| | razlika u % | | | |
+---------------------+ +-------------+---------------------+----------------------------+
| | | | | |
+---------------------+ +-------------+---------------------+----------------------------+
| | | | | |
+---------------------+-------------------------+-------------+---------------------+----------------------------+
| Svi pacijenti | 45,6 | 39,6 | 6,0 -1,1; 13,3 |
+-----------------------------------------------+-------------+---------------------+----------------------------+
| -AE podgrupa (n=423) | 52,4 | 45,1 | 7,3 -2,2; 16,6 |
+-----------------------------------------------+-------------+---------------------+----------------------------+
| -AI podgrupa (n=313)^(a) | 36,2 | 32,3 | 3,9 -6,1; 15,2 |
+-----------------------------------------------+-------------+---------------------+----------------------------+

^(a) Fulvestrant je indikovan kod pacijentkinja kod kojih se bolest
ponovno javila ili je došlo do progresije bolesti tokom liječenja
antiestrogenom. Rezultati u AI podgrupi ne omogućavaju konačan
zaključak.

^(b) OS je dat za konačne analize preživljavanja pri 75%-tnoj zrelosti
podataka

^(c) Nominalna p-vrijednost bez usklađivanja multipliciteta između
inicijalnih analiza ukupnog preživljavanja pri 50%-tnoj zrelosti
podataka i ažuriranih analiza preživljavanja pri 75%-noj zrelosti
podataka

^(d) ORR je procjenjivan kod pacijentkinja kod kojih je bila moguća
procjena odgovora na početku studije (tj. onih sa mjerljivom bolešću
na početku studije: 240 pacijentkinja u grupi koja je primala
fulvestrant u dozi od 500 mg i 261 pacijentkinja koje su primale
fulvestrant u dozi od 250 mg).

^(e) Pacijentkinje sa najboljim objektivnim odgovorom na terapiju u
kompletnom odgovoru, parcijalnom odgovoru ili stabilnoj bolesti tokom
≥ 24 nedjelje.

PFS: Preživljavanje bez progresije bolesti; ORR: Objektivna stopa
odgovora; OR: Objektivni odgovor; CBR: Nivo kliničke koristi, CB:
Klinička korist; OS: Ukupno preživljavanje; K-M: Kaplan-Meier; CI:
interval pouzdanosti; AI: Inhibitor aromataze; AE: Antiestrogen.

Sprovedena je randomizovana, dvostruko slijepa, multicentrična studija
faze 3 sa dvostrukim placebom u kojoj je upoređivan fulvestrant u dozi
od 500 mg sa anastrozolom u dozi od 1 mg kod žena u postmenopauzi sa
ER-pozitivnim i/ili PgR pozitivnim, lokalno uznapredovalim ili
metastatskim karcinomom dojke, koje prethodno nijesu primile nikakvu
hormonsku terapiju. Ukupno 462 pacijentkinje su bile sekvencijalno
randomizovane u odnosu 1:1 kako bi primile ili fluvestrant u dozi od 500
mg ili anastrozol u dozi od 1 mg.

Randomizacija je bila stratifikovana prema tipu bolesti (lokalno
uznapredovala ili metastatska), prethodnoj hemioterapiji za
uznapredovalu bolest i mjerljivoj bolesti.

Primarni cilj studije u ispitivanju efikasnosti bilo je preživljavanje
bez progresije bolesti (PFS) na osnovu ocjene ispitivača koja se
zasnivala na kriterijumima RECIST 1.1 (engl. Response Evaluation
Criteria in Solid Tumours, RECIST). Ključni sekundarni ciljevi su
uključivali ukupno preživljavanje (OS) i objektivnu stopu odgovora
(ORR).

Medijana starosti pacijentkinja uključenih u ovu studiju bila je 63
godine (raspon: 36 – 90). Većina pacijentkinja (87,0%) je imala
metastatsku bolest na početku studije. Pedeset i pet procenata (55,0%)
pacijentkinja je imalo visceralne metastaze na početku studije. Ukupno
17,1% pacijentkinja je prethodno primilo hemioterapijski protokol za
uznapredovalu bolest; 84,2% pacijentkinja je imalo mjerljivu bolest.

U većini unaprijed specifikovanih podgrupa pacijentkinja uočeni su
dosljedni rezultati. U podgrupi pacijentkinja sa bolešću ograničenom na
nevisceralne metastaze (n = 208) HR je iznosio 0,592 (95% CI: 0,419;
0,837) za granu ispitivanja u kojoj su pacijentkinje primale fulvestrant
u odnosu na granu u kojoj su pacijentkinje primale anastrozol. U
podrugupi pacijentkinja sa visceralnim metastazama (n = 254), HR je bio
0,993 (95% CI: 0,740; 1,331) za granu ispitivanja u kojoj su
pacijentkinje primale fulvestrant u poređenju sa granom u kojoj su
pacijentkinje primale anastrozol. Rezultati ispitivanja efikasnosti u
studiji FALCON predstavljeni su u Tabeli 4 i na slici 1.

Tabela 4: Sažeti prikaz rezultata primarnog cilja ispitivanja
efikasnosti (PFS) i ključnih sekundarnih ciljeva ispitivanja efikasnosti
(ocjena ispitivača, populacija predviđena za liječenje) – studija FALCON

+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Fulvestrant | Anastrozol |
| | | |
| | 500 mg | 1 mg |
| | | |
| | (N=230) | (N=232) |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| Broj PFS događaja (%) | 143 (62,2%) | 166 (71,6%) |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) i | HR 0,797 (0,637 – 0,999) |
| p-vrijednost za PFS | |
| | p = 0,0486 |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| Medijana PFS-a [u mjesecima | 16,6 (13,8; 21,0) | 13,8 (12,0; 16,6) |
| 95% CI] | | |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| Broj OS događaja* | 67 (29,1%) | 75 (32,3%) |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) i | HR 0,875 (0,629 – 1,217) |
| p-vrijednost za OS | |
| | p = 0,4277 |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| ORR** | 89 (46,1%) | 88 (44,9%) |
+-----------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) i | OR 1,074 (0,716 – 1,614) |
| p-vrijednost za ORR | |
| | p = 0,7290 |
+-----------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Medijana trajanja odgovora | 20,0 | 13,2 |
| (u mjesecima) | | |
+-----------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| CBR | 180 (78,3%) | 172 (74,1%) |
+-----------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Odnos rizika (95% CI) i | OR 1,253 (0,815 – 1,932) |
| p-vrijednost za CBR | |
| | p = 0,3045 |
+-----------------------------+--------------------------------------------------------------+

* (zrelost podataka: 31%) – analiza OS nije završena

** za pacijentkinje sa mjerljivom bolešću

Slika 1: Kaplen-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti
(ocjena ispitivača, populacija predviđena za liječenje) – studija FALCON

[]

Završene su 2 kliničke studije faze 3, sa ukupno 851 ženom u
postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke kod kojih je došlo do
relapsa u toku adjuvantne terapije antiestrogenima ili nakon nje ili je
došlo do progresije bolesti nakon endokrine terapije za uznapredovalu
bolest. Sedamdeset i sedam posto (77%) ispitivane populacije imalo je
karcinom dojke pozitivan na estrogenske receptore. U navedenim studijama
upoređene su terapijska efikasnost i bezbjednost fulvestranta u dozi od
250 mg jednom mjesečno, sa dnevnom primjenom 1 mg anastrozola
(inhibitora aromataze). Sveukupno je fulvestrant u mjesečnoj dozi od 250
mg bio barem jednako efikasan kao anastrozol u smislu preživljavanja bez
progresije bolesti, objektivnog odgovora i vremena do smrti. Nije bilo
statistički značajne razlike ni u jednom od ciljeva studije između ove
dvije grupe pacijentkinja. Primarni cilj ispitivanja je bilo
preživljavanje bez progresije bolesti. Kombinovana analiza obje studije
pokazala je da je kod 83% pacijentkinja koje su primale fulvestrant
došlo do progresije, u poređenju sa 85% pacijentkinja koje su primale
anastrozol. Kombinovana analiza obje studije pokazala je da je odnos
rizika fulvestranta 250 mg u odnosu na anastrozol za preživljavanje bez
progresije bolesti bio 0,95 (95% CI 0,82 do 1,10). Stopa objektivnog
odgovora za fulvestrant od 250 mg iznosila je 19,2%, u poređenju sa
16,5% za anastrozol. Srednje vrijeme do smrti je iznosilo 27,4 mjeseca
kod pacijentkinja liječenih fulvestrantom a 27,6 mjeseci kod
pacijentkinja liječenih anastrozolom. Odnos rizika nastupanja smrtnog
ishoda, izražen kroz odnos fulvestrant 250mg/anastrozol, bio je 1,01
(95% interval pouzdanosti: 0,86-1,19).

Kombinovana terapija sa palbociklibom

Sprovedena je studija faze 3, internacionalna, randomizovana, dvostruko
slijepa, multicentrična, sa paralelnim gupama, u kojem se kombinacija
fulvestranta u dozi od 500 mg i palbocikliba u dozi od 125 mg
upoređivala sa kombinacijom fulvestranta u dozi od 500 mg i placeba kod
žena koje su HR-pozitivne, HER2-negativne, sa lokalno uznapredovalim
karcinomom dojke koje nijesu odgovorile na resekciju i terapiju
zračenjem namijenjenu za liječenje metastatskog karcinoma dojke, bez
obzira na menopauzalni status, čija je bolest uznapredovala nakon
primarne endokrine terapije u (neo) adjuvantnim ili metastatskim
uslovima.

Ukupno 521 žena u predmenopauzi/perimenopauzi i postmenopauzi kojoj je
bolest progredirala tokom ili u roku od 12 mjeseci od završetka
adjuvantne endokrine terapije, odnosno tokom ili u roku od mjesec dana
od završetka endokrine terapije za uznapredovalu bolest, bile su
randomizovane u odnosu 2:1 za liječenje kombinacijom fulvestrant plus
palbociklib ili kombinacijom fulvestrant plus placebo. Pacijentkinje su
bile stratifikovane na osnovu dokumentovane osjetljivosti na prethodnu
hormonsku terapiju, menopauzalni status pri uključenju u studiju
(predmenopauza/perimenopauza u odnosu na postmenopauzu) i prisustvo
visceralnih metastaza. Žene u predmenopauzi/perimenopauzi primale su
LHRH agonist goserelin. Pacijentkinje sa uznapredovalom/metastatskom i
simptomatskom bolešću koja se proširila na visceralno tkivo, a kod kojih
je postojao rizik od komplikacija opasnih po život u kratkom roku
(uključujući pacijentkinje sa masivnim nekontrolisanim izlivima
[pleuralnim, perikardijalnim, peritonealnim], pulmonalnim limfangitisom
i zahvaćenošću jetre većom od 50%), nijesu mogle biti uključene u
studiju.

Pacijentkinje su nastavile sa propisanom terapijom do objektivne
progresije bolesti, pogoršanja simptoma, neprihvatljive toksičnosti,
smrti ili povlačenja saglasnosti, u zavisnosti od toga šta je prvo
nastupilo.

Nije bio dozvoljen prelazak iz jedne grupe u drugu.

Pacijentkinje su bile dobro ujednačene po pitanju početnih demografskih
i prognostičkih karakteristika između grupa liječenih fulvestrantom plus
palbociklibom i onih koje su primale fulvestrant plus placebo. Medijana
godina pacijentkinja uključenih u ovu studiju bila je 57 godina (raspon:
29 - 88). U svakoj terapijskoj grani, većina pacijentkinja bila je
bijele rase, imala dokumentovanu osjetljivost na prethodnu hormonsku
terapiju i bila je u postmenopauzi.

Približno 20% pacijentkinja bilo je u predmenopauzi/perimenopauzi. Sve
pacijentkinje prethodno su primale sistemsku terapiju, a većina
pacijentkinja u svakoj liječenoj grupi prethodno je primila
hemoterapijski režim za primarnu dijagnozu. Više od polovine
pacijentkinja (62%) imalo je funkcionalni ECOG status 0, 60% njih je
imalo visceralne metastaze, dok je njih 60% prethodno primilo više od 1
režima hormonske terapije za primarnu dijagnozu.

Primarni cilj studije bilo je PFS prema procjeni ispitivača na osnovu
verzije 1.1 RECIST kriterijuma.

Suportivne analize PFS-a bile su bazirane na nezavisnoj centralnoj
radiološkoj procjeni. Sekundarni ciljevi uključivali su OR, CBR, OS,
bezbjednost i vrijeme do pogoršanja bola.

Studija je ostvarila svoj primarni cilj - produženje PFS-a prema
procjeni ispitivača pri međuanalizi sprovedenoj nakon što je postignuto
82% planiranih događaja PFS. Rezultati su nadmašili prethodno
specifikovanu Haybittle-Peto granicu efikasnosti (α=0.00135) i pokazali
statistički značajno produženje PFS i klinički značajan terapijski
efekat. Detaljniji podaci o efikasnosti dati su u Tabeli 5.

Nakon prosječnog vremena praćenja od 45 mjeseci, konačna analiza vremena
preživljavanja je zasnovana na 310 događaja (60% randomizovanih
pacijenata). Primijećena je razlika od 6,9 mjeseci u prosječnom vremenu
preživljavanja u grupi palbociklib sa fulvestrantom u odnosu na grupu
placebo plus fulvestrant; ovaj rezultat nije bio statistički značajan na
unaprijed određenom nivou značaja od 0,0235 (jednostran). U grupi
placebo plus fulvestrant, 15,5% randomizovanih pacijenata je primilo
palbociklib i drugi CDK inhibitor kao post-progresivnu sledeću terapiju.

Rezultati iz kliničkog ocjenjivanja PFS i krajnjeg vremena
preživljavanja iz PALOMA3 studije prikazani su u Tabeli 5. Relevantni
Kaplan-Meier grafici prikazani su na slikama 2 i 3, redom.

Tabela 5: Rezultati efikasnosti – PALOMA3 studija (procjena ispitivača,
populacija predviđena za liječenje)

+---------------------+------------------+------------------+------------------+-----------------------+
| | Ažurirana analiza |
| | |
| | (Datum prestanka prikupljanja podataka: 23. oktobar 2015. godine) |
| | |
| | prikupljanja podataka23 oktobar 2015presjek) |
| +-------------------------------------+------------------------------------------+
| | Fulvestrant plus palbociklib | Fulvestrant plus placebo |
| | | |
| | (N=347) | (N=174) |
+---------------------+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Preživljavanje | |
| bez progresije | |
| bolesti | |
+---------------------+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Medijana [mjeseci | 11.2 (9.5, 12.9) | 4.6 (3.5, 5.6) |
| (95%CI)] | | |
+---------------------+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Odnos rizika | 0,497 (0.398, 0.620), p<0,000001 |
| (95%CI) i | |
| p-vrijednost | |
+---------------------+--------------------------------------------------------------------------------+
| Sekundarni ciljevi* |
+---------------------+-------------------------------------+------------------------------------------+
| OR [%(95%CI)] | 26.2 (21.7, 31.2) | 13.8 (9.0, 19.8) |
+---------------------+-------------------------------------+------------------------------------------+
| OR (mjerljiva | 33.7 (28.1, 39.7) | 17.4 (11.5, 24.8) |
| bolest) [% | | |
| | | |
| (95%CI)] | | |
+---------------------+-------------------------------------+------------------------------------------+
| CBR[%(95%CI)] | 68.0 (62.8, 72.9) | 39.7 (32.3, 47.3) |
+---------------------+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Finalno ukupno preživljavanje (OS) |
| |
| (datum prestanka prikupljanja podataka: 13. april 2018. godine) |
+----------------------------------------+-------------------------------------+-----------------------+
| Broj događaja (%) | 201 (57.9) | 109 (62.6) |
+----------------------------------------+-------------------------------------+-----------------------+
| Medijana [mjeseci (95% CI)] | 34.9 (28.8, 40.0) | 28.0 (23.6, 34.6) |
+----------------------------------------+-------------------------------------+-----------------------+
| Odnos rizika (95% CI) i p-vrijednost† | 0.814 (0.644, 1.029) |
| | |
| | P=0.0429† |
+----------------------------------------+-------------------------------------------------------------+

CBR=stopa kliničke koristi; CI= interval pouzdanosti; N=broj
pacijentkinja; OR=objektivni odgovor;

Sekundarni ciljevi su bazirani na osnovu potvrđenih i nepotvrđenih
odgovora u skladu sa verzijom 1.1 RECIST kriterijuma.

*Nema statistički značaj.

† jednostrana p-vrijednost stratifikovana na osnovu prisustva
visceralnih metastaza i osjetljivosti na prethodnu endokrinu terapiju
nakon randomizacije.

Slika 2. Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti
(procjena ispitivača, populacija predviđena za liječenje) – PALOMA3
studija (datum prestanka prikupljanja podataka: 23. oktobar 2015.
godine)

[]

FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u fulvestrant plus
palbociklib grupi primijećeno je u svim pojedinačnim podgrupama
pacijentkinja definisanim prema faktorima stratifikacije i početnim
karakteristikama.

To je bilo primijetno kod žena u premenopauzi/perimenopauzi (HR od 0.46
[95% CI: 0.28, 0.75]) i kod žena u postmenopauzi (HR od 0.52 [95% CI:
0.40, 0.66]) i kod pacijentkinja sa viscelarnim metastazama (HR od 0.50
[95% CI: 0.38, 0.65]) i neviscelarnim metastazama (HR od 0.48 [95% CI:
0.33, 0.71]). Pored toga, korist je uočena bez obzira na broj prethodnih
terapijskih linija za metastatsku bolest, bilo da se radilo o 0 (HR od
0.59 [95% CI: 0,37, 0,93]), 1 (HR od 0,46 [95% CI: 0,32, 0,64]), 2 (HR
od 0,48 [95% CI: 0,30, 0,76]) ili ≥3 linije (HR od 0,59 [95% CI: 0,28,
1,22]).

Slika 3: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja (populacija predviđena za
liječenje) – PALOMA3 studija (datum prestanka prikupljanja podataka: 13.
april 2018. godine)

[]

FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo

Dodatne mjere efikasnosti (OR ili TTR) koje su se procjenjivale u
podgrupama pacijentkinja sa ili bez viscelarne bolesti prikazane su u
Tabeli 6.

Tabela 6: Rezultati efikasnosti kod visceralne i nevisceralne bolesti iz
PALOMA3 studije (populacija predviđena za liječenje)

+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Visceralna bolest | Nevisceralna bolest |
+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Fulvestrant | Fulvestrant | Fulvestrant | Fulvestrant |
| | plus | plus | plus | plus |
| | palbociklib | placebo | palbociklib | placebo |
| | | | | |
| | (N=206) | (N=105) | (N=141) | (N=69) |
+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| OR[%(95%CI)] | 35,0 | 13,3 | 13,5 | 14,5 |
| | | | | |
| | (28,5; | (7,5; 21,4) | (8,3; 20,2) | (7,2; 25,0) |
| | 41,9) | | | |
+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| TTR* | 3,8 (3,5; | 5,4 (3,5; | 3,7 (1,9; | 3,6 (3,4; |
| Medijana | 16,7) | 16,7) | 13,7) | 3,7) |
| | | | | |
| [mjeseci | | | | |
| (opseg)] | | | | |
+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+

*Rezultati za odgovore baziraju se na potvrđenim i nepotvrđenim
odgovorima.

N=broj pacijentkinja; CI= interval pouzdanosti; OR=objektivni odgovor;
TTR=vrijeme do prvog tumorskog odgovora.

Simptomi koje su prijavile pacijentkinje procijenjeni su uz pomoć
upitnika o kvalitetu života (engl. European Organization for Research
and Treatment of Cancer, EORTC) i njegovog Modula za karcinom dojke
(EORTC QLQ-BR23). Ukupno 335 pacijentkinja u fulvestrant plus
palbociklib grani i 166 pacijentkinja u fulvestrant plus placebo grani
popunilo je upitnik na početku ispitivanja i još najmanje pri 1 posjeti
nakon toga.

Vrijeme do pogoršanja unaprijed je bilo predviđeno kao razdoblje između
početka ispitivanja i prvog povećanja početnih rezultata za bol za ≥ 10
bodova. Dodavanje palbocikliba fulvestrantu dovelo je do korisnog efekta
na taj simptom jer je značajno odložilo vrijeme do pogoršanja bola u
odnosu na fulvestrant plus placebo (medijana 8,0 mjeseci u odnosu na 2,8
mjeseci; HR od 0,64 [95% CI: 0,49, 0,85]; p<0,001).

Efekti na endometrijum u postmenopauzi

Rezultati pretkliničkih ispitivanja ne ukazuju na to da fulvestrant ima
stimulativni efekat na endometrijum u postmenopauzi (vidjeti dio 5.3).
Dvonedjeljna studija kod zdravih žena u postmenopauzi liječenih
etinilestradiolom u dozi od 20 μg na dan pokazala je da je prethodno
liječenje fulvestrantom u dozi od 250 mg dovelo do značajno smanjene
stimulacije postmenopauzalnog endometrijuma u odnosu na prethodno
liječenje placebom, što je procijenjeno ultrazvučnim mjerenjem debljine
endometrijuma.

Neoadjuvantna terapija tokom najduže 16 nedjelja kod pacijentkinja sa
karcinomom dojke liječenih bilo fulvestrantom u dozi od 500 mg ili
fulvestrantom u dozi od 250 mg nije dovela do klinički značajnih
promjena u debljini endometrijuma, što ukazuje da lijek nema agonistički
efekat. Nema znakova štetnih efekata na endometrijum kod ispitanih
pacijentkinja sa karcinomom dojke. Nijesu dostupni podaci o morfologiji
endometrijuma.

U 2 kratka klinička ispitivanja (1 i 12 nedjelja), sprovedena kod žena u
premenopauzi koje su bolovale od benigne ginekološke bolesti,
ultrazvučnim mjerenjem nijesu primijećene značajne razlike u debljini
endometrijuma između grupe liječene fulvestrantom i grupe koja je
primala placebo.

Efekti na kosti

Nema podataka o dugoročnom uticaju fulvestranta na kosti. Neoadjuvantna
terapija u trajanju do 16 nedjelja kod pacijentkinja sa karcinomom dojke
liječenih bilo fulvestrantom u dozi od 500 mg ili fulvestrantom u dozi
od 250 mg nije dovela do klinički značajnih promjena serumskih markera
koštanog metabolizma.

Pedijatrijska populacija:

Fulvestrant nije indikovan za primjenu kod djece. Evropska Agencija za
ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja fulvestranta
u svim podgrupama pedijatrijske populacije za karcinom dojke (vidjeti
dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Otvorena studija faze 2 je ispitivala bezbjednost, efikasnost i
farmakokinetiku fulvestranta kod 30 djevojčica uzrasta od 1 do 8 godina
sa progresivnim preuranjenim pubertetom povezanim sa McCune
Albright-ovim sindromom (MAS). Pedijatrijske pacijentkinje su primale
fulvestrant intramuskularno u dozi od 4 mg/kg mjesečno. Ova studija koja
je trajala 12 mjeseci je ispitivala niz ciljeva u vezi MAS i pokazala je
smanjenu učestalost vaginalnog krvarenja i smanjenje stope
uznapredovalosti starosti kostiju. Najniže koncentracije fulvestranta u
stanju dinamičke ravnoteže kod djece u ovoj studiji odgovarale su onima
zabilježenima kod odraslih (vidjeti dio 5.2). Iz ove male studije nijesu
proizašla nova bezbjednosna pitanja, ali još nijesu dostupni 5-godišnji
podaci.

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon primjene dugodjelujuće intramuskularne injekcije, fulvestrant se
sporo resorbuje i dostiže maksimalne koncentracije u plazmi (C_(max))
poslije približno 5 dana. Primjenom fulvestranta u doznom režimu od 500
mg, nivoi izloženosti koji su u ili približni stanju dinamičke ravnoteže
postižu se tokom prvog mjeseca doziranja (srednja vrijednost [CV]: PIK
475 [33,4%] ng.dan/mL, C_(max) 25,1 [35,3%] ng/mL, C_(min) 16,3 [25,9%]
ng/mL). U stanju dinamičke ravnoteže, koncentracije fulvestranta u
plazmi održavaju se u relativno uskom rasponu, pa razlika između najviše
i najniže koncentracije nije viša od približno 3 puta. Nakon
intramuskularne primjene izloženost je približno proporcionalna dozi u
rasponu doza od 50 do 500 mg.

Distribucija

Fulvestrant se opsežno i brzo raspodjeljuje. Veliki prividni volumen
distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) od oko 3 do 5 L/kg
ukazuje da se uglavnom raspodjeljuje ekstravaskularno.

Fulvestrant se u velikoj mjeri (99%) vezuje za proteine u plazmi. Glavne
vezivne komponente su frakcije lipoproteina vrlo male gustine (VLDL),
lipoproteina male gustine (LDL) i lipoproteina velike gustine (HDL).
Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija u vezi sa kompetitivnim
vezivanjem za proteine. Nije ustanovljeno koja je uloga globulina koji
vezuje polne hormone (SHBG).

Biotransformacija

Metabolizam fulvestranta nije u potpunosti razjašnjen, ali uključuje
kombinacije većeg broja mogućih puteva biotransformacije, analognih
onima kod endogenih steroida. Poznati metaboliti (obuhvataju 17-keton,
sulfon, 3-sulfat, 3- i 17-glukuronid metabolite) su ili manje aktivni
ili pokazuju aktivnost sličnu fulvestrantu u antiestrogenskim modelima.
Ispitivanja na preparatima ljudske jetre uz primjenu rekombinantnih
ljudskih enzima ukazuju da je CYP3A4 jedini izoenzim citohroma P450
uključen u oksidaciju fulvestranta. Međutim, čini se da in vivo
prevladavaju putevi koji ne uključuju P450. Podaci in vitro ukazuju da
fulvestrant ne inhibira izoenzime CYP450.

Eliminacija

Fulvestrant se uglavnom eliminiše u metabolizovanom obliku. Glavni put
izlučivanja je fecesom, a manje od 1% izluči se urinom. Fulvestrant ima
visok klirens, 11±1,7 mL/min/kg, što upućuje na visoki udio ekstrakcije
u jetri. Poluvrijeme eliminacije (t_(½)) nakon intramuskularne primjene
zavisi od brzine repsorpcije i procjenjuje se na oko 50 dana.

Posebne populacije

U analizi podataka populacione farmakokinetike iz studije faze 3, nijesu
otkrivene razlike u farmakokinetičkom profilu fulvestranta koje bi se
mogle dovesti u vezu sa godinama života (raspon 33 do 89 godina),
tjelesnu težinu (40-127 kg) ili rasu.

Oštećenje funkcije bubrega

Blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na
farmakokinetiku fulvestranta u klinički značajnoj mjeri.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika fulvestranta ispitana je u kliničkoj studiji primjene
jednokratne doze sprovedene kod žena sa blagim do umjerenim oštećenjem
funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A i B). Primijenjena je visoka doza
lijeka intramuskularnom injekcijom kraćeg trajanja. Kod žena sa
oštećenjem funkcije jetre došlo je do povećanja PIK od približno 2,5
puta u odnosu na zdrave ispitanike. Očekuje se da će pacijentkinje koje
su primile fulvestrant dobro podnijeti ovaj nivo izloženosti. Nijesu
procijenjene žene sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh
stadijum C).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika fulvestranta je ispitivana u kliničkoj studiji kod 30
djevojčica sa progresivnim preuranjenim pubertetom povezanim sa McCune
Albright-ovim sindromom (vidjeti dio 5.1). Pacijentkinje su bile uzrasta
1 do 8 godina i primale su fulvestrant intramuskularno u dozi od 4 mg/kg
mjesečno. Geometrijska srednja vrijednost (standardna devijacija)
najniže koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže (C_(min),
_(ss)) iznosila je 4,2 (0,9) ng/mL, a PIK u stanju dinamičke ravnoteže
bio je 3680 (1020) ng*hr/mL. Iako su prikupljeni podaci bili ograničeni,
čini se da su najniže koncentracije fulvestranta u stanju dinamičke
ravnoteže kod djece u skladu sa onima kod odraslih.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Akutna toksičnost fulvestranta je mala.

Fulvestrant i druge formulacije fulvestranta dobro su podnosile
životinjske vrste korišćene u istraživanjima

višekratnih doza. Lokalne reakcije, uključujući miozitis i granulomatoze
na mjestu injekcije pripisane su pomoćnim supstancama, ali miozitis je
kod kunića bio ozbiljniji kod primjene fulvestranta u poređenju sa
fiziološkim rastvorom kao kontrolom. U istraživanjima toksičnosti
višekratnih intramuskularnih doza fulvestranta kod pacova i pasa,
antiestrogeno djelovanje fulvestranta bilo je odgovorno za većinu
zapaženih efekata, posebno u reproduktivnom sistemu ženki, ali i u
drugim organima osjetljivima na hormone kod oba pola. Kod nekih pasa je
nakon hronične primjene (12 mjeseci) zapažen arteritis u većem broju
različitih tkiva.

U istraživanjima na psima nakon peroralne i intravenske primjene
zabilježeni su efekti na kardiovaskularni sistem (blaga povišenja ST
segmenta na EKG-u [peroralna primjena] i sinusni zastoj kod jednog psa
[intravenska primjena]). Ti efekti su se javili pri nivoima izloženosti
višim nego kod pacijentkinja (Cmax >15 puta) i vjerovatno imaju
ograničen značaj za bezbjednost kod ljudi pri primjeni kliničkih doza.

Fulvestrant nije pokazao genotoksični potencijal.

Efekti na reprodukciju i embrio/fetalni razvoj, pri dozama približnim
onim koje se koriste u humanoj medicini, bili su karakteristični za
jedinjenja sa antiestrogenim potencijalom. Kod pacova je opisano
reverzibilno sniženje fertiliteta ženki, smanjenje embrionalnog
preživljavanja, distocija, kao i povećana učestalost javljanja fetalnih
anomalija, uključujući tarzalnu fleksiju. Kod ženki kunića je pri
davanju fulvestranta dolazilo do pobačaja, a registrovani su i uvećanje
mase placente i postimplantaciona uginuća fetusa. Zabilježena je
povećana incidenca fetalnih varijacija kod kunića (karlični pojas i 27.
presakralni pršljen pomjereni unazad).

Dvogodišnja studija onkogenosti kod pacova (uz intramuskularnu primjenu
fulvestranta) pokazala je povećanu incidencu benignih tumora granuloza
ćelija jajnika kod ženki pacova pri visokoj dozi od 10 mg po pacovu
tokom 15 dana, a kod mužjaka povećanu incidencu tumora Leydigovih ćelija
testisa. U dvogodišnjoj studiji onkogenosti kod miševa (svakodnevna
peroralna primjena) primijećena je povećana incidenca tumora
specijalizovane strome jajnika (i benignih i malignih) pri dozama od 150
i 500 mg/kg na dan. Nivo bez efekta za ove nalaze bio je pri nivoima
sistemske izloženosti (PIK) koji su kod ženki pacova bile približno 1,5
puta veće, a kod mužjaka pacova 0,8 puta veće od očekivanog nivoa
izloženosti kod ljudi, dok je ta vrijednost i kod mužjaka i kod ženki
miševa bila približno 0,8 puta veća od očekivanog nivoa izloženosti kod
ljudi. Podsticaj nastanka takvih tumora u skladu je sa farmakološki
uslovljenim promjenama endokrinog odgovora pri koncentracijama
gonadotropina, koje uzrokuju antiestrogeni kod životinja sa ciklusom.
Stoga se ovi nalazi ne smatraju značajnima za primjenu fulvestranta kod
žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke.

Procjena rizika za okolinu

Studije sprovedene radi procjene rizika za okolinu pokazale su da bi
fulvestrant mogao uzrokovati neželjene efekte na vodene sisteme (vidjeti
dio 6.6).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Etanol 96%,

Benzil alkohol (E1519),

Benzil benzoat,

Ricinusovo ulje, prečišćeno.

6.2. Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima.

6.3. Rok upotrebe

2 godine.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati i transportovati na hladnom (2°C - 8°C).

Treba ograničiti temperaturna odstupanja od raspona 2°C - 8°C. To znači
da treba izbjegavati čuvanje lijeka na temperaturama iznad 30°C i da se
lijek ne smije čuvati na prosječnoj temperaturi ispod 25°C (ali iznad
2°C - 8°C) duže od 28 dana. Nakon temperaturnog odstupanja, lijek treba
odmah vratiti u preporučene uslove čuvanja (čuvati i prevoziti na
hladnom, na temperaturi od 2°C - 8°C). Temperaturna odstupanja imaju
kumulativan efekat na kvalitet lijeka, pa se ne smije prekoračiti
spomenuti period od 28 dana tokom dvogodišnjeg roka upotrebe
fulvestranta (vidjeti dio 6.3). Izlaganje temperaturama ispod 2°C neće
naškoditi lijeku, pod uslovom da se ne čuva na temperaturi ispod -20°C.

Napunjeni injekcioni špric čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite
od svjetlosti.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Pakovanje sa napunjenim injekcionim špricevima se sastoji od:

Dva napunjena šprica od prozirnog stakla tip 1 sa potisnim klipom od
polistirena i sigurnosnim zatvaračem, kojem odgovara poklopac sa
plastičnim čvrstim vrhom. Svaki napunjeni špric sadrži 5 ml fulvestrant
rastvora za injekciju. U pakovanju se nalaze i dvije sigurnosne igle (BD
SafetyGlide) za spajanje na svaki trup šprica.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Uputstvo za primjenu

Primijenite injekciju u skladu sa lokalnim vodičima za primjenu
intramuskularnih injekcija velike zapremine.

Napomena: Zbog blizine išijadičnog nerva, poseban oprez je potreban ako
se fulvestrant primjenjuje na dorzoglutealnom mjestu injiciranja
(vidjeti dio 4.4).

Upozorenje – nemojte autoklavirati sigurnosnu iglu (BD SafetyGlide
Safety Hypodermic Needle) prije primjene. Ruke se moraju nalaziti ispod
vrha igle za vrijeme rukovanja iglom i odlaganja igle.

Za svaki od dva šprica:

- Izvadite stakleni cilindar šprica iz ležišta i provjerite da nije
oštećen.

- Izvadite sigurnosnu iglu (SafetyGlide) iz spoljašnjeg pakovanja.

- Prije primjene rastvori za parenteralnu primjenu se moraju pregledati
na prisustvo vidljivih čestica i promjenu boje.

- Uhvatite špric za rebrasti dio (C) i držite ga uspravno. Drugom rukom
uhvatite zatvarač (A) i pažljivo ga uvrnite u smjeru suprotnom od
kretanja kazaljke na satu (Vidjeti sliku 1):

[]

Slika 1.

- Uklonite zatvarač (A) ravnim pokretom na gore. Kako bi se očuvala
sterilnost, ne dodirujte vrh šprica (B) (vidjeti sliku 2).

[]

Slika 2.

- Spojite sigurnosnu iglu na Luer-Lok i okrećite dok igla ne bude čvrsto
pričvršćena (vidjeti sliku 3).

- Provjerite da je igla zaključana na Luer konektor prije nego što je
pomjerite iz vertikalnog položaja.

- Povucite zaštitni omotač sa igle (u pravcu igle), kako ne biste
oštetili vrh igle.

- Prenesite napunjeni špric do mjesta primjene.

- Uklonite kapicu sa igle.

- Istisnite višak vazduha iz šprica.

[]

Slika 3.

- Primijenite sporom intramuskularnom injekcijom (1-2 minuta po
injekciji) u mišić gluteusa (područje gluteusa). Pogodnije je za
pacijenta, da se igla orijentiše prije primjene kao na slici 4.

[]

Slika 4.

- Nakon primjene injekcije, odmah aktivirajte sistem za zaštitu igle
tako što ćete polužni krak pogurati do kraja naprijed dok vrh igle ne
bude u potpunosti prekriven (Vidjeti sliku 5).



NAPOMENA: Aktivirajte mehanizam sa iglom okrenutom od sebe i drugih
osoba. Sačekajte da čujete klik i vizuelno provjerite da li je vrh
igle u potpunosti prekriven.

[]

Slika 5.

Odlaganje

Napunjeni špricevi namijenjeni su isključivo za jednokratnu primjenu.

Ovaj lijek može predstavljati rizik po vodenu sredinu. Neiskorišćeni
lijek i otpadni materijal treba odlagati u skladu sa lokalnim propisima
(vidjeti dio 5.3).

7. NOSILAC DOZVOLE

Zentiva Pharma d.o.o. – dio stranog društva Podgorica,

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/24/1389 - 6553

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

14.03.2024. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Mart, 2024. godine