Farin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Farin, 5 mg, tableta
INN: varfarin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 5 mg varfarin natrijuma.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Okrugle, bikonveksne tablete, bijele do skoro bijele boje, sa naznačenom
podionom linijom na jednoj strani.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Profilaksa sistemske embolije kod pacijenata sa reumatskom srčanom
bolešću i sa atrijalnom fibrilacijom.
Profilaksa nakon ugradnje vještačkih srčanih zalistaka.
Profilaksa i liječenje venske tromboze i plućne embolije.
Tranzitorni atak cerebralne ishemije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli: Uobičajena početna doza varfarina je 10 mg dnevno tokom dva
dana, ali dozu bi trebalo prilagoditi individualnim potrebama pacijenta.
Dnevna doza održavanja je uobičajeno 3 do 9 mg, uzeta u isto vrijeme
svakog dana. Tačna doza održavanja zavisi od protrombinskog vremena i
rezultata drugih testova koagulacije.
Ukoliko je potrebna doza koja se ne može postići ovom formulacijom,
potražiti druge formulacije lijeka.
Uzeti u obzir koje se doze mogu postići ovom formulacijom, ukoliko ne
zadovoljavaju navedeni opseg (3
mg – 9 mg), potražiti druge formulacije koje sadrže odgovarajuće
količine aktivne supstance.
Kontrolne testove treba sprovoditi u redovnim intervalima i dozu
održavanja treba prilagoditi prema dobijenim rezultatima. Kada se jednom
ustanovi doza održavanja, rijetko je potrebno mijenjati je.
U hitnim stanjima, antikoagulantnu terapiju treba započeti heparinom i
varfarinom zajedno. Istovremena terapija heparinom utiče na rezultate
kontrolnih testova i potrebno ju je prekinuti najmanje 6 sati prije
izvođenja prvog testa.
Stariji bolesnici: Kao kod odraslih, ali će doze možda biti manje.
Pedijatrijska populacija: Doziranje za djecu nije ustanovljeno.
Način primjene:
Oralna upotreba.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na varfarin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- Hemoragijski moždani udar (za više detalja vidjeti dio 4.4).
- Klinički značajno krvarenje.
- Unutar 72 sata od opsežne hirurške intervencije sa rizikom od nastanka
ozbiljnog krvarenja (za informacije o drugim operacijama vidjeti dio
4.4).
- Unutar 48 sati od porođaja.
- Trudnoća (prvi i treći trimestar, vidjeti dio 4.6).
- Primjena onih ljekova gdje interakcije mogu dovesti do značajnog
povećanja rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Najčešće su neželjeni događaji vezani za primjenu varfarina rezultat
prekomjernog sprečavanja koagulacije, te je stoga važno redovno
razmotriti potrebu za liječenjem i terapiju prekinuti kada više nije
potrebna.
Započinjanje terapije
Monitoring
Kada se terapija varfarinom započinje standardnim dozama, svakog ili
svakog drugog dana u prvim danima liječenja treba određivati vrijednosti
INR. Jednom kada se INR stabilizuje u zacrtanom opsegu, može da se
određuje i u dužim vremenskim intervalima.
Vrijednosti INR treba kontrolisati češće kod pacijenata sa povećanim
rizikom od prekomjerne koagulacije, npr. pacijenti sa teškom
hipertenzijom, bolestima jetre ili bubrega.
Pacijente kod kojih može biti otežana saradnja (loša adherenca),
potrebno je češće kontrolisati.
Trombofilija
Pacijenti sa nedostatkom C proteina su pod rizikom od razvoja nekroze
kože kada započinju liječenje varfarinom. Kod ovih pacijenata, liječenje
treba započeti bez pune početne doze varfarina iako je heparin već dat.
Pacijenti sa nedostatkom S proteina, takođe mogu biti pod rizikom i u
ovim okolnostima se preporučuje sporo uvođenje terapije varfarinom.
Rizik od krvarenja
Najčešće neželjeno dejstvo svih antikoagulanasa je krvarenje. Varfarin
treba davati oprezno pacijentima kod kojih postoji rizik od ozbiljnih
krvarenja (npr. istovremena primjena nesteroidnih antiinflamatornih
ljekova, nedavni ishemijski moždani udar, bakterijski endokarditis,
ranije gastrointestinalno krvarenje).
Faktori rizika za nastanak krvarenja uključuju visok intenzitet
antikoagulacije (INR >4,0), životno doba ≥ 65, izuzetno promjenljive
vrijednosti INR, krvarenje iz gastrointestinalnog trakta u anamnezi,
nekontrolisanu hipertenziju, cerebrovaskularnu bolest, ozbiljno srčano
oboljenje, rizik od padanja, anemiju, malignitet, traumu, bubrežnu
insuficijenciju, istovremenu primjenu drugih ljekova (vidjeti dio 4.5).
Kod svih pacijenata koji se liječe varfarinom potrebno je redovno
praćenje INR. Kod onih kod kojih je rizik od krvarenja povećan, potrebno
je češće kontrolisanje INR, pažljivo prilagođavanje doze ka željenom INR
i kraće trajanje terapije. Pacijentima treba ukazati na preduzimanje
mjera za minimiziranje rizika od krvarenja kao i na to da odmah
obavijeste ljekara o znacima i simptomima krvarenja.
Proveravanje vrijednosti INR i smanjenje ili preskakanje doza zavisno od
vrijednosti INR je ključno, nakon konsultacija ako je neophodno. Ukoliko
je vrijednost INR previsoka, treba smanjiti dozu ili prekinuti liječenje
varfarinom; ponekad će biti neophodno preokrenuti antikoagulaciju. INR
je potrebno provjeravati unutar 2 - 3 dana da bi se sa sigurnošću
utvrdilo da njegova vrijednost pada.
Bilo kakva istovremena primjena sa drugim antitrombocitnim ljekovima
zahtijeva oprez zbog povećanog rizika od krvarenja.
Krvarenje
Krvarenje može da ukaže na prekomjernu dozu unijetog varfarina. Za
savjet u vezi sa liječenjem krvarenja vidjeti dio 4.9.
Neočekivano krvarenje kod davanja terapijskih doza treba uvijek ispitati
i pratiti vrijednosti INR.
Ishemijski moždani udar
Antikoagulaciona terapija nakon ishemijskog moždanog udara povećava
rizik od sekundarnog krvarenja u dijelu mozga koji je zahvaćen
infarktom. Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, dugotrajno
liječenje varfarinom je korisno, ali postoji mali rizik od rane
rekurentne embolije i stoga je opravdan prekid u liječenju nakon
ishemijskog moždanog udara. Liječenje varfarinom treba ponovo započeti
2-14 dana nakon ishemijskog moždanog udara, u zavisnosti od veličine
infarktne zone i od krvnog pritiska. Kod pacijenata sa velikim
embolijskim udarom ili kod onih sa nekontrolisanom hipertenzijom,
liječenje varfarinom treba prekinuti tokom 14 dana.
Kalcifilaksa
Kalcifilaksa je rijedak sindrom vaskularne kalcifikacije sa nekrozom
kože, udružen sa visokom stopom mortaliteta. Stanje je uglavnom
primijećeno kod pacijenata u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti na
dijalizi ili kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika kao što su
nedostatak proteina C ili S, hiperfosfatemija, hiperkalcemija ili
hipoalbuminemija. Rijetki slučajevi kalcifilakse su prijavljeni kod
pacijenata koji uzimaju varfarin, takođe u odsustvu bubrežne bolesti. U
slučaju dijagnoze kalcifilakse, treba započeti odgovarajuće liječenje i
razmotriti prekid terapije varfarinom.
Operacije
Operativni zahvati kod kojih ne postoji rizik od teškog krvarenja, mogu
se sprovesti kada je INR <2,5.
Kod operacija sa rizikom od teškog krvarenja, primjenu varfarina treba
prekinuti 3 dana prije operacije.
Tamo gdje je neophodno nastaviti sa antikoagulantnom terapijom, kao npr.
kod rizika od po život opasne tromboembolije, treba smanjiti vrijednost
INR na <2,5 i treba započeti primjenu heparina.
Ukoliko je operacija neophodna a liječenje varfarinom se ne može
prekinuti 3 dana prije nje, antikoagulantno dejstvo se može preokrenuti
niskim dozama vitamina K.
Vrijeme ponovne primjene varfarina nakon operacije zavisi od rizika od
postoperativnog krvarenja. U najvećem broju slučajeva, liječenje
varfarinom se može ponovo započeti onda kada je pacijent sposoban za
oralnu primjenu lijeka.
Oralna hirurgija
Primjenu varfarina ne treba prekinuti prije rutinske oralne hirurgije,
npr. vađenja zuba.
Aktivni peptički ulkus
Zbog visokog rizika od krvarenja, pacijente sa aktivnim peptičkim
ulkusom treba liječiti sa oprezom. Ove pacijente treba redovno
pregledati i informisati o tome kako da prepoznaju krvarenje i šta da
čine u slučaju da se to desi.
Interakcije
Mnogi ljekovi i sastojci hrane reaguju sa varfarinom i utiču na
protrombinsko vrijeme (vidjeti dio 4.5). Svaka promjena u terapiji,
uključujući ljekove bez recepta koje pacijent sam uzima, opravdava
pojačano kontrolisanje INR. Pacijente treba savjetovati da prije
započinjanja uzimanja bilo kog drugog lijeka (uključujući i one koji se
nabavljaju bez ljekarskog recepta, biljne ljekove i vitaminske
preparate) o tome obavijeste svog ljekara.
Poremećaji tireoidne žlijezde
Brzina metabolizma varfarina zavisi od stanja tireoidne žlijezde. Zbog
toga pacijente sa hiper- ili hipotireoidizmom treba pažljivo pratiti kod
započinjanja terapije varfarinom.
Dodatne okolnosti kada su možda potrebne promjene u doziranju
Sljedeće situacije mogu da dovedu do pojačanog dejstva varfarina i
neophodnog smanjenja doze:
- Gubitak tjelesne mase
- Akutna bolest
- Prestanak pušenja
Sljedeće situacije mogu da dovedu do smanjenja dejstva varfarina i
neophodnog povećanja doze lijeka:
- Povećanje tjelesne mase
- Dijareja
- Povraćanje
Nefropatija povezana sa antikoagulansima
Kod pacijenata sa izmijenjenom funkcijom glomerula ili sa bubrežnim
poremećajima u anamnezi, može doći do akutne bubrežne insuficijencije,
vjerovatno kao posljedica prekomjerne antikoagulacije i hematurije.
Zabilježeno je nekoliko slučajeva kod pacijenata bez prethodnog
oboljenja bubrega. Kod pacijenata sa supraterapijskim vrijednostima
INR-a i hematurijom (uključujući mikroskopsku) preporučuje se pažljivo
praćenje pacijenta, uključujući procjenu bubrežne funkcije.
Ostala upozorenja
Na stečenu ili urođenu rezistenciju na varfarin treba posumnjati ukoliko
su za postizanje željenog antikoagulantnog dejstva varfarina potrebne
veće dnevne doze od uobičajenih.
Genetske informacije
Genetska varijabilnost, pogotovo u vezi sa CYP2C9 i VKORC1, može
značajno da utiče na doziranje varfarina. Neophodan je poseban oprez
kada se ovaj polimorfizama javlja kod članova porodice.
Pomoćne supstance:
Ovaj lijek sadrži laktozu monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Varfarin ima usku terapijsku širinu, pa je kod istovremene primjene
drugih ljekova neophodan oprez. Treba se upoznati sa Sažetkom
karakteristika lijeka za svaki novi istovremeno primijenjen lijek, kao
posebnim vodičem za prilagođavanje doze varfarina i terapijski
monitoring. Ukoliko informacije nisu dostupne, treba računati na
mogućnost interakcija. Pojačanu kontrolu potrebno je uzeti u obzir kod
započinjanja bilo koje nove terapije ako postoji bilo kakva sumnja na
interakcije.
Farmakodinamske interakcije
Ljekovi čija je primjena kontraindikovana
Istovremena primjena ljekova koji se koriste u liječenju ili prevenciji
tromboze ili primjena drugih ljekova sa neželjenim dejstvom na
hemostazu, može povećati farmakološko dejstvo varfarina, povećavajući
tako rizik od krvarenja.
Fibrinolitici poput streptokinaze i alteplaze, kontraindikovani su kod
pacijenata koji uzimaju varfarin.
Ljekovi koje bi trebalo izbjeći, ako je moguće
Sljedeće ljekove bi trebalo izbjeći ili primjenjivati sa oprezom uz
pojačanu kliničku i laboratorijsku kontrolu:
- Klopidogrel
- NSAIL (uključujući aspirin i COX-2 specifične NSAIL)
- Sulfinpirazon
- Inhibitori trombina, kao što su bivalirudin, dabigatran
- Dipiridamol
- Nefrakcionisani heparini i derivati heparina, heparini male molekulske
mase
- Fondaparinuks, rivaroksaban
- Antagonisti glikoprotein IIb/IIIa receptora, kao što su eptifibatid,
tirofiban i abciksimab
- Prostaciklin
- Antidepresivi (SSRI i SNRI)
- Ostali ljekovi koji inhibiraju hemostazu, zgrušavanje krvi ili dejstvo
trombocita
Niske doze aspirina sa varfarinom mogu da imaju ulogu kod nekih
pacijenata ali je veći rizik od nastanka gastrointestinalnih krvarenja.
Varfarin se može dati zajedno sa heparinom na samom početku terapije dok
se ne uspostavi odgovarajuća vrijednost INR.
Metaboličke interakcije
Varfarin je mješavina enantiomera koji se metabolišu pomoću različitih
citohroma CYPP450. R-varfarin se metaboliše prvenstveno pomoću CYP1A2 i
CYP3A4. S-varfarin se metaboliše prvenstveno preko CYP2C9. Na efikasnost
varfarina najviše utiče izmijenjen metabolizam S-varfarina.
Ljekovi koji stupaju u kompeticiju kao supstrati za ove citohrome ili
inhibiraju njihovu aktivnost, mogu povećati koncentracije varfarina u
plazmi i INR, potencijalno povećavajući rizik od krvarenja. Kada se ovi
ljekovi primjenjuju istovremeno, treba smanjiti dozu varfarina i
pojačati kontrolu terapije.
Nasuprot gore navedenom, ljekovi koji indukuju ove metaboličke puteve
mogu smanjiti koncentracije varfarina u plazmi i INR, vodeći ka slabijem
dejstvu. Kada se ovi ljekovi primjenjuju istovremeno, treba povećati
dozu varfarina i pojačati kontrolu terapije.
Postoje male podgrupe ljekova za koje je poznato da ulaze u interakcije;
međutim njihovo kliničko dejstvo na INR je različito. U tim slučajevima
se savjetuje pojačan monitoring kod započinjanja i prekidanja terapije.
Treba takođe voditi računa u slučaju prestanka primjene ili smanjenja
doze metaboličkog inhibitora ili induktora zbog tzv. offset efekta.
U nastavku su navedeni ljekovi za koje je poznato da klinički značajno
interaguju sa varfarinom.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ljekovi koji pojačavaju dejstvo varfarina |
+=======================================================================+
| alopurinol, kapecitabin, erlotinib, disulfiram, azolni antimikotici |
| (ketokonazol, flukonazol itd.) |
| |
| omeprazol, paracetamol (produžena redovna primjena), propafenon, |
| amjodaron, tamoksifen, metilfenidat |
| |
| zafirlukast, fibrati, statini (ne pravastatin; prvenstveno se odnosi |
| na fluvastatin) |
| |
| eritromicin, sulfametoksazol, metronidazol |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ljekovi koji antagonizuju dejstvo varfarina |
+-----------------------------------------------------------------------+
| barbiturati, primidon, karbamazepin, grizeofulvin, oralni |
| kontraceptivi, rifampicin, azatioprin, fenitoin |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ljekovi sa varijabilnim dejstvom |
+-----------------------------------------------------------------------+
| kortikosteroidi, nevirapin, ritonavir |
+-----------------------------------------------------------------------+
Interakcije sa ostalim ljekovima
Antibiotici širokog spektra mogu pojačati dejstvo varfarina dovodeći do
smanjenja digestivne flore koja stvara vitamin K. Slično tome, orlistat
može da smanji resorpciju K vitamina. Moguće je da holestiramin i
sukralfat smanjuju resorpciju varfarina.
Povećana vrijednost INR je zabilježena kod pacijenata koji su uzimali
glukozamin i varfarin. Ova kombinacija ljekova se ne preporučuje.
Interakcije sa biljnim preparatima
Biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) se ne
smiju uzimati tokom primjene varfarina zbog dokazanog rizika od
smanjenja koncentracije varfarina u plazmi i slabljenja njegovog
kliničkog dejstva.
Mnogi drugi biljni proizvodi imaju teorijski uticaj na varfarin, međutim
većina ovih interakcija nije dokazana. Uopšteno govoreći, pacijenti koji
koriste varfarin, trebalo bi da izbjegavaju istovremenu primjenu biljnih
ljekova i dodataka ishrani. Treba im reći da potraže savjet ljekara ako
uzimaju nešto od navedenog, pošto se u tom slučaju preporučuje češći
monitoring.
Alkohol
Akutna ingestija velike količine alkohola može da inhibira metabolizam
varfarina i poveća vrijednost INR. Nasuprot tome, hronični unos velikih
količina alkohola može da indukuje metabolizam varfarina. Umjereno
konzumiranje alkohola se može dozvoliti.
Interakcije sa hranom i dodacima ishrani
Individualni slučajevi ukazuju na moguće interakcije varfarina i soka od
brusnice; u većini slučajeva vode ka povećanju INR ili epizodi
krvarenja. Pacijente treba savjetovati da izbjegavaju proizvode od
brusnice. Pojačan nadzor i kontrolu INR treba uzeti u obzir za svakog
pacijenta koji koristi varfarin i redovno uzima sok od brusnice.
Ograničeni dokazi ukazuju na to da sok od grejpfruta može da uzrokuje
blag porast vrijednosti INR kod nekih pacijenata koji uzimaju varfarin.
Neke vrste hrane kao što su: džigerica, brokoli, prokelj i zeleno
lisnato povrće, sadrže velike količine vitamina K. Iznenadne promjene u
ishrani mogu potencijalno da utiču na kontrolu antikoagulacije. Stoga,
pacijente treba informisati o potrebi da potraže savjet ljekara prije
nego što uvedu velike izmjene u ishrani.
Podaci o mogućim interakcijama sa glukozaminom su ograničeni, ali je
zabilježen porast INR sa oralnim antagonistima vitamina K. Pažljivije
treba pratiti pacijente koji su na oralnoj terapiji antagonistima
vitamina K u vrijeme započinjanja ili prekida terapije glukozaminom.
Mnogi drugi dodaci ishrani (suplementi) imaju teorijski uticaj na
varfarin; međutim većina ovih interakcija nije dokazana. Uopšteno
govoreći, pacijenti koji koriste varfarin, trebalo bi da izbjegavaju
istovremenu primjenu dodataka ishrani. Treba im reći da potraže savjet
ljekara ako uzimaju neki od dodataka ishrani, pošto se u tom slučaju
preporučuje češći monitoring.
Laboratorijski testovi
Heparini i danaparoid mogu da produže protrombinsko vrijeme, te je
potreban dovoljan vremenski interval nakon njihove primjene da bi se
izveo test.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Na osnovu iskustva kod ljudi, varfarin dovodi do kongenitalnih
malformacija i smrti ploda kada se upotrebljava u toku trudnoće.
Varfarin je kontraindikovan za vrijeme trudnoće u prvom i trećem
trimestru.
Žene u reproduktivnom periodu koje uzimaju varfarin moraju da koriste
efektivnu kontracepciju tokom terapije.
Dojenje
Varfarin se izlučuje u majčino mlijeko u maloj količini. Međutim, ne
očekuje se da će terapijske doze varfarina imati dejstvo na odojče.
Varfarin se može koristiti u toku dojenja.
Plodnost
Nema raspoloživih podataka.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Varfarin ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sljedeće neželjene reakcije su klasifikovane po klasama sistema organa i
rangirane po učestalosti, koja je definisana kao: veoma često (≥1/10);
često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko
(≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000) i nepoznato (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+------------------------+-----------------+---------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjene reakcije |
+:=======================+:================+:==========================+
| Infekcije i | Nepoznata | Groznica |
| infestacije | | |
+------------------------+-----------------+---------------------------+
| Poremećaji imunog | Nepoznata | Preosjetljivost |
| sistema | | |
+------------------------+-----------------+---------------------------+
| Poremećaji nervnog | Nepoznata | Cerebralna hemoragija; |
| sistema | | |
| | | Cerebralni subduralni |
| | | hematom |
+------------------------+-----------------+---------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Nepoznata | Hemoragija |
+------------------------+-----------------+---------------------------+
| Respiratorni, | Nepoznata | Hemotoraks, epistaksa |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+------------------------+-----------------+---------------------------+
| Gastrointestinalni | Nepoznata | Gastrointestinalna |
| poremećaji | | hemoragija, rektalna |
| | | hemoragija, hematemeza, |
| | | pankreatitis, dijareja, |
| | | mučnina, povraćanje, |
| | | melena |
+------------------------+-----------------+---------------------------+
| Hepatobilijarni | Nepoznata | Žutica, poremećaj |
| poremećaji | | funkcije jetre |
+------------------------+-----------------+---------------------------+
| Poremećaji kože i | Nepoznata | Osip, alopecija, purpura, |
| potkožnog tkiva | | sindrom „plavičastih |
| | | prstiju”, eritematozne |
| | | otečene promjene na koži |
| | | koje vode ka ekhimozi, |
| | | infarkt i nekroza kože, |
| | | kalcifilaksa |
+------------------------+-----------------+---------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Nepoznata | Nefropatija povezana sa |
| urinarnog sistema | | antikoagulansima (vidjeti |
| | | dio 4.4), |
| | | |
| | | Hematurija |
+------------------------+-----------------+---------------------------+
| Ispitivanja | Nepoznata | Neobjašnjiv pad |
| | | vrijednosti hematokrita, |
| | | smanjenje vrijednosti |
| | | hemoglobina |
+------------------------+-----------------+---------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Korist od pražnjenja želuca nije sigurna. Ukoliko se pacijent pojavio u
roku od jednog sata od unosa više od 0,25 mg/kg lijeka ili više nego što
je njegova terapijska doza, razmotriti primjenu aktivnog uglja (50 g kod
odraslih; 1 g/kg kod djece).
U slučaju krvarenja opasnih po život
Prekinuti primjenu varfarina, dati koncentrat protrombinskog kompleksa
(faktori II, VII, IX i X) 30-50 jedinica/kg ili (ako koncentrat nije
dostupan) svježu smrznutu plazmu 15 ml/kg. Konsultovati hematologa ili
Nacionalni centar za trovanje ili oboje.
Kod krvarenja koja ne ugrožavaju život pacijenta
Kada se antikoagulantno dejstvo može obustaviti, daje se fitomenadion
(vitamin K₁) u vidu spore i.v. injekcije, 10- 20 mg kod odraslih (250
mikrograma/kg kod djece).
Tamo gdje je poželjna brza ponovna antikoagulacija (npr. kod zamjene
srčanih zalistaka), dati koncentrat protrombinskog kompleksa (faktori
II, VII, IX i X) 30- 50 jedinica/kg ili (ako koncentrat nije dostupan)
svježu smrznutu plazmu 15 ml/kg.
Pratiti INR da bi se odredilo kada ponovo započeti normalnu terapiju.
INR kontrolisati najmanje 48 sati nakon predoziranja.
Kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji varfarinom i bez velikih
krvarenja
Kada je INR >8,0, bez krvarenja ili je ono malo, prekida se primjena
varfarina, daje se fitomenadion (vitamin K₁), 0,5-1 mg za odrasle,
0,015-0,030 mg/kg (15-30 mikrograma/kg) za djecu, sporom i.v. injekcijom
ili 5 mg oralno (za djelimičnu reverziju antikoagulacije dati niže
oralne doze fitomenadiona, npr. 0,5-2,5 mg koristeći intravenski
preparat oralno); ponoviti dozu fitomenadiona ako je INR previsok i
nakon 24 sata. Visoke doze fitomenadiona mogu u potpunosti preokrenuti
dejstvo varfarina i učiniti da ponovno uspostavljanje antikoagulantnog
dejstva bude otežano.
Kada je INR 6,0-8,0, bez krvarenja ili je ono malo, prekida se primjena
varfarina, ponovo se nastavlja kad je INR <5,0.
Kada je INR <6,0 ali više od 0,5 jedinica iznad ciljne vrijednosti,
smanjuje se ili prekida primjena varfarina, ponovo se nastavlja kad je
INR <5,0.
Kod pacijenata koji nisu na dugotrajnoj terapiji varfarinom i nemaju
velika krvarenja
Odrediti INR (protrombinsko vrijeme) po dolasku i potom svakih 24-48
sati nakon ingestije, zavisno od početne doze i početnog INR.
Ako INR ostaje normalan u toku 24-48 sati i ne postoje dokazi o
krvarenju, nema potrebe za daljim monitoringom.
Dati vitamin K₁ (fitomenadion) ako:
a) nema aktivnog krvarenja i pacijent je unio više od 0,25 mg/kg
ili
b) protrombinsko vrijeme je već znatno produženo (INR >4,0).
Doze vitamina K₁ za odrasle su 10-20 mg oralno (250 mikrograma/kg
tjelesne mase za djecu). Odložiti oralnu primjenu vitamina K₁ najmanje 4
sata nakon davanja aktivnog uglja. Ponoviti INR za 24 sata i razmotriti
dalju primjenu K₁ vitamina.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antikoagulansi, antagonisti vitamina K
ATC kod: B01AA03
Mehanizam dejstva
Varfarin je sintetski kumarinski oralni antikoagulans koji inhibira
sintezu aktivnih faktora koagulacije II, VII, IX i X.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Varfarin se brzo resorbuje iz gastrointestinalnog trakta.
Distribucija
Poluvrijeme eliminacije je oko 40 sati.
Biotransformacija
Metaboliše se u jetri.
Eliminacija
Izlučuje se putem urina uglavnom u vidu metabolita.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nema dodatnih podataka od značaja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
laktoza monohidrat;
skrob, kukuruzni;
celuloza, mikrokristalna;
povidon;
magnezijum stearat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
6.5. Priroda i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister od Alu/PVC trake i tvrde PVC trake sa po
10 tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o., ul. Svetozara Markovića br. 46, 81000 Podgorica, Crna
Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/2504 - 3517
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 14.02.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 29.04.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Farin, 5 mg, tableta
INN: varfarin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 5 mg varfarin natrijuma.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Okrugle, bikonveksne tablete, bijele do skoro bijele boje, sa naznačenom
podionom linijom na jednoj strani.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Profilaksa sistemske embolije kod pacijenata sa reumatskom srčanom
bolešću i sa atrijalnom fibrilacijom.
Profilaksa nakon ugradnje vještačkih srčanih zalistaka.
Profilaksa i liječenje venske tromboze i plućne embolije.
Tranzitorni atak cerebralne ishemije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli: Uobičajena početna doza varfarina je 10 mg dnevno tokom dva
dana, ali dozu bi trebalo prilagoditi individualnim potrebama pacijenta.
Dnevna doza održavanja je uobičajeno 3 do 9 mg, uzeta u isto vrijeme
svakog dana. Tačna doza održavanja zavisi od protrombinskog vremena i
rezultata drugih testova koagulacije.
Ukoliko je potrebna doza koja se ne može postići ovom formulacijom,
potražiti druge formulacije lijeka.
Uzeti u obzir koje se doze mogu postići ovom formulacijom, ukoliko ne
zadovoljavaju navedeni opseg (3
mg – 9 mg), potražiti druge formulacije koje sadrže odgovarajuće
količine aktivne supstance.
Kontrolne testove treba sprovoditi u redovnim intervalima i dozu
održavanja treba prilagoditi prema dobijenim rezultatima. Kada se jednom
ustanovi doza održavanja, rijetko je potrebno mijenjati je.
U hitnim stanjima, antikoagulantnu terapiju treba započeti heparinom i
varfarinom zajedno. Istovremena terapija heparinom utiče na rezultate
kontrolnih testova i potrebno ju je prekinuti najmanje 6 sati prije
izvođenja prvog testa.
Stariji bolesnici: Kao kod odraslih, ali će doze možda biti manje.
Pedijatrijska populacija: Doziranje za djecu nije ustanovljeno.
Način primjene:
Oralna upotreba.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na varfarin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- Hemoragijski moždani udar (za više detalja vidjeti dio 4.4).
- Klinički značajno krvarenje.
- Unutar 72 sata od opsežne hirurške intervencije sa rizikom od nastanka
ozbiljnog krvarenja (za informacije o drugim operacijama vidjeti dio
4.4).
- Unutar 48 sati od porođaja.
- Trudnoća (prvi i treći trimestar, vidjeti dio 4.6).
- Primjena onih ljekova gdje interakcije mogu dovesti do značajnog
povećanja rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Najčešće su neželjeni događaji vezani za primjenu varfarina rezultat
prekomjernog sprečavanja koagulacije, te je stoga važno redovno
razmotriti potrebu za liječenjem i terapiju prekinuti kada više nije
potrebna.
Započinjanje terapije
Monitoring
Kada se terapija varfarinom započinje standardnim dozama, svakog ili
svakog drugog dana u prvim danima liječenja treba određivati vrijednosti
INR. Jednom kada se INR stabilizuje u zacrtanom opsegu, može da se
određuje i u dužim vremenskim intervalima.
Vrijednosti INR treba kontrolisati češće kod pacijenata sa povećanim
rizikom od prekomjerne koagulacije, npr. pacijenti sa teškom
hipertenzijom, bolestima jetre ili bubrega.
Pacijente kod kojih može biti otežana saradnja (loša adherenca),
potrebno je češće kontrolisati.
Trombofilija
Pacijenti sa nedostatkom C proteina su pod rizikom od razvoja nekroze
kože kada započinju liječenje varfarinom. Kod ovih pacijenata, liječenje
treba započeti bez pune početne doze varfarina iako je heparin već dat.
Pacijenti sa nedostatkom S proteina, takođe mogu biti pod rizikom i u
ovim okolnostima se preporučuje sporo uvođenje terapije varfarinom.
Rizik od krvarenja
Najčešće neželjeno dejstvo svih antikoagulanasa je krvarenje. Varfarin
treba davati oprezno pacijentima kod kojih postoji rizik od ozbiljnih
krvarenja (npr. istovremena primjena nesteroidnih antiinflamatornih
ljekova, nedavni ishemijski moždani udar, bakterijski endokarditis,
ranije gastrointestinalno krvarenje).
Faktori rizika za nastanak krvarenja uključuju visok intenzitet
antikoagulacije (INR >4,0), životno doba ≥ 65, izuzetno promjenljive
vrijednosti INR, krvarenje iz gastrointestinalnog trakta u anamnezi,
nekontrolisanu hipertenziju, cerebrovaskularnu bolest, ozbiljno srčano
oboljenje, rizik od padanja, anemiju, malignitet, traumu, bubrežnu
insuficijenciju, istovremenu primjenu drugih ljekova (vidjeti dio 4.5).
Kod svih pacijenata koji se liječe varfarinom potrebno je redovno
praćenje INR. Kod onih kod kojih je rizik od krvarenja povećan, potrebno
je češće kontrolisanje INR, pažljivo prilagođavanje doze ka željenom INR
i kraće trajanje terapije. Pacijentima treba ukazati na preduzimanje
mjera za minimiziranje rizika od krvarenja kao i na to da odmah
obavijeste ljekara o znacima i simptomima krvarenja.
Proveravanje vrijednosti INR i smanjenje ili preskakanje doza zavisno od
vrijednosti INR je ključno, nakon konsultacija ako je neophodno. Ukoliko
je vrijednost INR previsoka, treba smanjiti dozu ili prekinuti liječenje
varfarinom; ponekad će biti neophodno preokrenuti antikoagulaciju. INR
je potrebno provjeravati unutar 2 - 3 dana da bi se sa sigurnošću
utvrdilo da njegova vrijednost pada.
Bilo kakva istovremena primjena sa drugim antitrombocitnim ljekovima
zahtijeva oprez zbog povećanog rizika od krvarenja.
Krvarenje
Krvarenje može da ukaže na prekomjernu dozu unijetog varfarina. Za
savjet u vezi sa liječenjem krvarenja vidjeti dio 4.9.
Neočekivano krvarenje kod davanja terapijskih doza treba uvijek ispitati
i pratiti vrijednosti INR.
Ishemijski moždani udar
Antikoagulaciona terapija nakon ishemijskog moždanog udara povećava
rizik od sekundarnog krvarenja u dijelu mozga koji je zahvaćen
infarktom. Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, dugotrajno
liječenje varfarinom je korisno, ali postoji mali rizik od rane
rekurentne embolije i stoga je opravdan prekid u liječenju nakon
ishemijskog moždanog udara. Liječenje varfarinom treba ponovo započeti
2-14 dana nakon ishemijskog moždanog udara, u zavisnosti od veličine
infarktne zone i od krvnog pritiska. Kod pacijenata sa velikim
embolijskim udarom ili kod onih sa nekontrolisanom hipertenzijom,
liječenje varfarinom treba prekinuti tokom 14 dana.
Kalcifilaksa
Kalcifilaksa je rijedak sindrom vaskularne kalcifikacije sa nekrozom
kože, udružen sa visokom stopom mortaliteta. Stanje je uglavnom
primijećeno kod pacijenata u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti na
dijalizi ili kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika kao što su
nedostatak proteina C ili S, hiperfosfatemija, hiperkalcemija ili
hipoalbuminemija. Rijetki slučajevi kalcifilakse su prijavljeni kod
pacijenata koji uzimaju varfarin, takođe u odsustvu bubrežne bolesti. U
slučaju dijagnoze kalcifilakse, treba započeti odgovarajuće liječenje i
razmotriti prekid terapije varfarinom.
Operacije
Operativni zahvati kod kojih ne postoji rizik od teškog krvarenja, mogu
se sprovesti kada je INR <2,5.
Kod operacija sa rizikom od teškog krvarenja, primjenu varfarina treba
prekinuti 3 dana prije operacije.
Tamo gdje je neophodno nastaviti sa antikoagulantnom terapijom, kao npr.
kod rizika od po život opasne tromboembolije, treba smanjiti vrijednost
INR na <2,5 i treba započeti primjenu heparina.
Ukoliko je operacija neophodna a liječenje varfarinom se ne može
prekinuti 3 dana prije nje, antikoagulantno dejstvo se može preokrenuti
niskim dozama vitamina K.
Vrijeme ponovne primjene varfarina nakon operacije zavisi od rizika od
postoperativnog krvarenja. U najvećem broju slučajeva, liječenje
varfarinom se može ponovo započeti onda kada je pacijent sposoban za
oralnu primjenu lijeka.
Oralna hirurgija
Primjenu varfarina ne treba prekinuti prije rutinske oralne hirurgije,
npr. vađenja zuba.
Aktivni peptički ulkus
Zbog visokog rizika od krvarenja, pacijente sa aktivnim peptičkim
ulkusom treba liječiti sa oprezom. Ove pacijente treba redovno
pregledati i informisati o tome kako da prepoznaju krvarenje i šta da
čine u slučaju da se to desi.
Interakcije
Mnogi ljekovi i sastojci hrane reaguju sa varfarinom i utiču na
protrombinsko vrijeme (vidjeti dio 4.5). Svaka promjena u terapiji,
uključujući ljekove bez recepta koje pacijent sam uzima, opravdava
pojačano kontrolisanje INR. Pacijente treba savjetovati da prije
započinjanja uzimanja bilo kog drugog lijeka (uključujući i one koji se
nabavljaju bez ljekarskog recepta, biljne ljekove i vitaminske
preparate) o tome obavijeste svog ljekara.
Poremećaji tireoidne žlijezde
Brzina metabolizma varfarina zavisi od stanja tireoidne žlijezde. Zbog
toga pacijente sa hiper- ili hipotireoidizmom treba pažljivo pratiti kod
započinjanja terapije varfarinom.
Dodatne okolnosti kada su možda potrebne promjene u doziranju
Sljedeće situacije mogu da dovedu do pojačanog dejstva varfarina i
neophodnog smanjenja doze:
- Gubitak tjelesne mase
- Akutna bolest
- Prestanak pušenja
Sljedeće situacije mogu da dovedu do smanjenja dejstva varfarina i
neophodnog povećanja doze lijeka:
- Povećanje tjelesne mase
- Dijareja
- Povraćanje
Nefropatija povezana sa antikoagulansima
Kod pacijenata sa izmijenjenom funkcijom glomerula ili sa bubrežnim
poremećajima u anamnezi, može doći do akutne bubrežne insuficijencije,
vjerovatno kao posljedica prekomjerne antikoagulacije i hematurije.
Zabilježeno je nekoliko slučajeva kod pacijenata bez prethodnog
oboljenja bubrega. Kod pacijenata sa supraterapijskim vrijednostima
INR-a i hematurijom (uključujući mikroskopsku) preporučuje se pažljivo
praćenje pacijenta, uključujući procjenu bubrežne funkcije.
Ostala upozorenja
Na stečenu ili urođenu rezistenciju na varfarin treba posumnjati ukoliko
su za postizanje željenog antikoagulantnog dejstva varfarina potrebne
veće dnevne doze od uobičajenih.
Genetske informacije
Genetska varijabilnost, pogotovo u vezi sa CYP2C9 i VKORC1, može
značajno da utiče na doziranje varfarina. Neophodan je poseban oprez
kada se ovaj polimorfizama javlja kod članova porodice.
Pomoćne supstance:
Ovaj lijek sadrži laktozu monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Varfarin ima usku terapijsku širinu, pa je kod istovremene primjene
drugih ljekova neophodan oprez. Treba se upoznati sa Sažetkom
karakteristika lijeka za svaki novi istovremeno primijenjen lijek, kao
posebnim vodičem za prilagođavanje doze varfarina i terapijski
monitoring. Ukoliko informacije nisu dostupne, treba računati na
mogućnost interakcija. Pojačanu kontrolu potrebno je uzeti u obzir kod
započinjanja bilo koje nove terapije ako postoji bilo kakva sumnja na
interakcije.
Farmakodinamske interakcije
Ljekovi čija je primjena kontraindikovana
Istovremena primjena ljekova koji se koriste u liječenju ili prevenciji
tromboze ili primjena drugih ljekova sa neželjenim dejstvom na
hemostazu, može povećati farmakološko dejstvo varfarina, povećavajući
tako rizik od krvarenja.
Fibrinolitici poput streptokinaze i alteplaze, kontraindikovani su kod
pacijenata koji uzimaju varfarin.
Ljekovi koje bi trebalo izbjeći, ako je moguće
Sljedeće ljekove bi trebalo izbjeći ili primjenjivati sa oprezom uz
pojačanu kliničku i laboratorijsku kontrolu:
- Klopidogrel
- NSAIL (uključujući aspirin i COX-2 specifične NSAIL)
- Sulfinpirazon
- Inhibitori trombina, kao što su bivalirudin, dabigatran
- Dipiridamol
- Nefrakcionisani heparini i derivati heparina, heparini male molekulske
mase
- Fondaparinuks, rivaroksaban
- Antagonisti glikoprotein IIb/IIIa receptora, kao što su eptifibatid,
tirofiban i abciksimab
- Prostaciklin
- Antidepresivi (SSRI i SNRI)
- Ostali ljekovi koji inhibiraju hemostazu, zgrušavanje krvi ili dejstvo
trombocita
Niske doze aspirina sa varfarinom mogu da imaju ulogu kod nekih
pacijenata ali je veći rizik od nastanka gastrointestinalnih krvarenja.
Varfarin se može dati zajedno sa heparinom na samom početku terapije dok
se ne uspostavi odgovarajuća vrijednost INR.
Metaboličke interakcije
Varfarin je mješavina enantiomera koji se metabolišu pomoću različitih
citohroma CYPP450. R-varfarin se metaboliše prvenstveno pomoću CYP1A2 i
CYP3A4. S-varfarin se metaboliše prvenstveno preko CYP2C9. Na efikasnost
varfarina najviše utiče izmijenjen metabolizam S-varfarina.
Ljekovi koji stupaju u kompeticiju kao supstrati za ove citohrome ili
inhibiraju njihovu aktivnost, mogu povećati koncentracije varfarina u
plazmi i INR, potencijalno povećavajući rizik od krvarenja. Kada se ovi
ljekovi primjenjuju istovremeno, treba smanjiti dozu varfarina i
pojačati kontrolu terapije.
Nasuprot gore navedenom, ljekovi koji indukuju ove metaboličke puteve
mogu smanjiti koncentracije varfarina u plazmi i INR, vodeći ka slabijem
dejstvu. Kada se ovi ljekovi primjenjuju istovremeno, treba povećati
dozu varfarina i pojačati kontrolu terapije.
Postoje male podgrupe ljekova za koje je poznato da ulaze u interakcije;
međutim njihovo kliničko dejstvo na INR je različito. U tim slučajevima
se savjetuje pojačan monitoring kod započinjanja i prekidanja terapije.
Treba takođe voditi računa u slučaju prestanka primjene ili smanjenja
doze metaboličkog inhibitora ili induktora zbog tzv. offset efekta.
U nastavku su navedeni ljekovi za koje je poznato da klinički značajno
interaguju sa varfarinom.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ljekovi koji pojačavaju dejstvo varfarina |
+=======================================================================+
| alopurinol, kapecitabin, erlotinib, disulfiram, azolni antimikotici |
| (ketokonazol, flukonazol itd.) |
| |
| omeprazol, paracetamol (produžena redovna primjena), propafenon, |
| amjodaron, tamoksifen, metilfenidat |
| |
| zafirlukast, fibrati, statini (ne pravastatin; prvenstveno se odnosi |
| na fluvastatin) |
| |
| eritromicin, sulfametoksazol, metronidazol |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ljekovi koji antagonizuju dejstvo varfarina |
+-----------------------------------------------------------------------+
| barbiturati, primidon, karbamazepin, grizeofulvin, oralni |
| kontraceptivi, rifampicin, azatioprin, fenitoin |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ljekovi sa varijabilnim dejstvom |
+-----------------------------------------------------------------------+
| kortikosteroidi, nevirapin, ritonavir |
+-----------------------------------------------------------------------+
Interakcije sa ostalim ljekovima
Antibiotici širokog spektra mogu pojačati dejstvo varfarina dovodeći do
smanjenja digestivne flore koja stvara vitamin K. Slično tome, orlistat
može da smanji resorpciju K vitamina. Moguće je da holestiramin i
sukralfat smanjuju resorpciju varfarina.
Povećana vrijednost INR je zabilježena kod pacijenata koji su uzimali
glukozamin i varfarin. Ova kombinacija ljekova se ne preporučuje.
Interakcije sa biljnim preparatima
Biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) se ne
smiju uzimati tokom primjene varfarina zbog dokazanog rizika od
smanjenja koncentracije varfarina u plazmi i slabljenja njegovog
kliničkog dejstva.
Mnogi drugi biljni proizvodi imaju teorijski uticaj na varfarin, međutim
većina ovih interakcija nije dokazana. Uopšteno govoreći, pacijenti koji
koriste varfarin, trebalo bi da izbjegavaju istovremenu primjenu biljnih
ljekova i dodataka ishrani. Treba im reći da potraže savjet ljekara ako
uzimaju nešto od navedenog, pošto se u tom slučaju preporučuje češći
monitoring.
Alkohol
Akutna ingestija velike količine alkohola može da inhibira metabolizam
varfarina i poveća vrijednost INR. Nasuprot tome, hronični unos velikih
količina alkohola može da indukuje metabolizam varfarina. Umjereno
konzumiranje alkohola se može dozvoliti.
Interakcije sa hranom i dodacima ishrani
Individualni slučajevi ukazuju na moguće interakcije varfarina i soka od
brusnice; u većini slučajeva vode ka povećanju INR ili epizodi
krvarenja. Pacijente treba savjetovati da izbjegavaju proizvode od
brusnice. Pojačan nadzor i kontrolu INR treba uzeti u obzir za svakog
pacijenta koji koristi varfarin i redovno uzima sok od brusnice.
Ograničeni dokazi ukazuju na to da sok od grejpfruta može da uzrokuje
blag porast vrijednosti INR kod nekih pacijenata koji uzimaju varfarin.
Neke vrste hrane kao što su: džigerica, brokoli, prokelj i zeleno
lisnato povrće, sadrže velike količine vitamina K. Iznenadne promjene u
ishrani mogu potencijalno da utiču na kontrolu antikoagulacije. Stoga,
pacijente treba informisati o potrebi da potraže savjet ljekara prije
nego što uvedu velike izmjene u ishrani.
Podaci o mogućim interakcijama sa glukozaminom su ograničeni, ali je
zabilježen porast INR sa oralnim antagonistima vitamina K. Pažljivije
treba pratiti pacijente koji su na oralnoj terapiji antagonistima
vitamina K u vrijeme započinjanja ili prekida terapije glukozaminom.
Mnogi drugi dodaci ishrani (suplementi) imaju teorijski uticaj na
varfarin; međutim većina ovih interakcija nije dokazana. Uopšteno
govoreći, pacijenti koji koriste varfarin, trebalo bi da izbjegavaju
istovremenu primjenu dodataka ishrani. Treba im reći da potraže savjet
ljekara ako uzimaju neki od dodataka ishrani, pošto se u tom slučaju
preporučuje češći monitoring.
Laboratorijski testovi
Heparini i danaparoid mogu da produže protrombinsko vrijeme, te je
potreban dovoljan vremenski interval nakon njihove primjene da bi se
izveo test.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Na osnovu iskustva kod ljudi, varfarin dovodi do kongenitalnih
malformacija i smrti ploda kada se upotrebljava u toku trudnoće.
Varfarin je kontraindikovan za vrijeme trudnoće u prvom i trećem
trimestru.
Žene u reproduktivnom periodu koje uzimaju varfarin moraju da koriste
efektivnu kontracepciju tokom terapije.
Dojenje
Varfarin se izlučuje u majčino mlijeko u maloj količini. Međutim, ne
očekuje se da će terapijske doze varfarina imati dejstvo na odojče.
Varfarin se može koristiti u toku dojenja.
Plodnost
Nema raspoloživih podataka.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Varfarin ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sljedeće neželjene reakcije su klasifikovane po klasama sistema organa i
rangirane po učestalosti, koja je definisana kao: veoma često (≥1/10);
često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko
(≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000) i nepoznato (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+------------------------+-----------------+---------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjene reakcije |
+:=======================+:================+:==========================+
| Infekcije i | Nepoznata | Groznica |
| infestacije | | |
+------------------------+-----------------+---------------------------+
| Poremećaji imunog | Nepoznata | Preosjetljivost |
| sistema | | |
+------------------------+-----------------+---------------------------+
| Poremećaji nervnog | Nepoznata | Cerebralna hemoragija; |
| sistema | | |
| | | Cerebralni subduralni |
| | | hematom |
+------------------------+-----------------+---------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Nepoznata | Hemoragija |
+------------------------+-----------------+---------------------------+
| Respiratorni, | Nepoznata | Hemotoraks, epistaksa |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+------------------------+-----------------+---------------------------+
| Gastrointestinalni | Nepoznata | Gastrointestinalna |
| poremećaji | | hemoragija, rektalna |
| | | hemoragija, hematemeza, |
| | | pankreatitis, dijareja, |
| | | mučnina, povraćanje, |
| | | melena |
+------------------------+-----------------+---------------------------+
| Hepatobilijarni | Nepoznata | Žutica, poremećaj |
| poremećaji | | funkcije jetre |
+------------------------+-----------------+---------------------------+
| Poremećaji kože i | Nepoznata | Osip, alopecija, purpura, |
| potkožnog tkiva | | sindrom „plavičastih |
| | | prstiju”, eritematozne |
| | | otečene promjene na koži |
| | | koje vode ka ekhimozi, |
| | | infarkt i nekroza kože, |
| | | kalcifilaksa |
+------------------------+-----------------+---------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Nepoznata | Nefropatija povezana sa |
| urinarnog sistema | | antikoagulansima (vidjeti |
| | | dio 4.4), |
| | | |
| | | Hematurija |
+------------------------+-----------------+---------------------------+
| Ispitivanja | Nepoznata | Neobjašnjiv pad |
| | | vrijednosti hematokrita, |
| | | smanjenje vrijednosti |
| | | hemoglobina |
+------------------------+-----------------+---------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Korist od pražnjenja želuca nije sigurna. Ukoliko se pacijent pojavio u
roku od jednog sata od unosa više od 0,25 mg/kg lijeka ili više nego što
je njegova terapijska doza, razmotriti primjenu aktivnog uglja (50 g kod
odraslih; 1 g/kg kod djece).
U slučaju krvarenja opasnih po život
Prekinuti primjenu varfarina, dati koncentrat protrombinskog kompleksa
(faktori II, VII, IX i X) 30-50 jedinica/kg ili (ako koncentrat nije
dostupan) svježu smrznutu plazmu 15 ml/kg. Konsultovati hematologa ili
Nacionalni centar za trovanje ili oboje.
Kod krvarenja koja ne ugrožavaju život pacijenta
Kada se antikoagulantno dejstvo može obustaviti, daje se fitomenadion
(vitamin K₁) u vidu spore i.v. injekcije, 10- 20 mg kod odraslih (250
mikrograma/kg kod djece).
Tamo gdje je poželjna brza ponovna antikoagulacija (npr. kod zamjene
srčanih zalistaka), dati koncentrat protrombinskog kompleksa (faktori
II, VII, IX i X) 30- 50 jedinica/kg ili (ako koncentrat nije dostupan)
svježu smrznutu plazmu 15 ml/kg.
Pratiti INR da bi se odredilo kada ponovo započeti normalnu terapiju.
INR kontrolisati najmanje 48 sati nakon predoziranja.
Kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji varfarinom i bez velikih
krvarenja
Kada je INR >8,0, bez krvarenja ili je ono malo, prekida se primjena
varfarina, daje se fitomenadion (vitamin K₁), 0,5-1 mg za odrasle,
0,015-0,030 mg/kg (15-30 mikrograma/kg) za djecu, sporom i.v. injekcijom
ili 5 mg oralno (za djelimičnu reverziju antikoagulacije dati niže
oralne doze fitomenadiona, npr. 0,5-2,5 mg koristeći intravenski
preparat oralno); ponoviti dozu fitomenadiona ako je INR previsok i
nakon 24 sata. Visoke doze fitomenadiona mogu u potpunosti preokrenuti
dejstvo varfarina i učiniti da ponovno uspostavljanje antikoagulantnog
dejstva bude otežano.
Kada je INR 6,0-8,0, bez krvarenja ili je ono malo, prekida se primjena
varfarina, ponovo se nastavlja kad je INR <5,0.
Kada je INR <6,0 ali više od 0,5 jedinica iznad ciljne vrijednosti,
smanjuje se ili prekida primjena varfarina, ponovo se nastavlja kad je
INR <5,0.
Kod pacijenata koji nisu na dugotrajnoj terapiji varfarinom i nemaju
velika krvarenja
Odrediti INR (protrombinsko vrijeme) po dolasku i potom svakih 24-48
sati nakon ingestije, zavisno od početne doze i početnog INR.
Ako INR ostaje normalan u toku 24-48 sati i ne postoje dokazi o
krvarenju, nema potrebe za daljim monitoringom.
Dati vitamin K₁ (fitomenadion) ako:
a) nema aktivnog krvarenja i pacijent je unio više od 0,25 mg/kg
ili
b) protrombinsko vrijeme je već znatno produženo (INR >4,0).
Doze vitamina K₁ za odrasle su 10-20 mg oralno (250 mikrograma/kg
tjelesne mase za djecu). Odložiti oralnu primjenu vitamina K₁ najmanje 4
sata nakon davanja aktivnog uglja. Ponoviti INR za 24 sata i razmotriti
dalju primjenu K₁ vitamina.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antikoagulansi, antagonisti vitamina K
ATC kod: B01AA03
Mehanizam dejstva
Varfarin je sintetski kumarinski oralni antikoagulans koji inhibira
sintezu aktivnih faktora koagulacije II, VII, IX i X.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Varfarin se brzo resorbuje iz gastrointestinalnog trakta.
Distribucija
Poluvrijeme eliminacije je oko 40 sati.
Biotransformacija
Metaboliše se u jetri.
Eliminacija
Izlučuje se putem urina uglavnom u vidu metabolita.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nema dodatnih podataka od značaja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
laktoza monohidrat;
skrob, kukuruzni;
celuloza, mikrokristalna;
povidon;
magnezijum stearat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
6.5. Priroda i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister od Alu/PVC trake i tvrde PVC trake sa po
10 tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o., ul. Svetozara Markovića br. 46, 81000 Podgorica, Crna
Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/2504 - 3517
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 14.02.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 29.04.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine