Falipan uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Falipan, 2 mg/ml, rastvor za infuziju

INN: flukonazol

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan mililitar rastvora za infuziju sadrži 2 mg flukonazola.

Jedna kesa sa 100 ml rastvora za infuziju sadrži 200 mg flukonazola.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: natrijum 3.54 mg/ml.

Jedna kesa sa 100 ml rastvora za infuziju sadrži 354 mg natrijuma
(ekvivalentno 15,4 mmol natrijuma)

(vidjeti dio 4.4).

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Rastvor za infuziju.

Bistar i bezbojan rastvor.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Falipan rastvor za infuziju je indikovan za liječenje sljedećih
gljivičnih infekcija (vidjeti dio 5.1.):

Falipan rastvor za infuziju je kod odraslih pacijenata indikovan za
liječenje:

- kriptokoknog meningitisa (vidjeti dio 4.4.)

- kokcidioidomikoze (vidjeti dio 4.4.)

- invazivne kandidijaze

- kandidijaze sluzokože, uključujući kandidijazu usta i ždrijela,
kandidijazu jednjaka, kandiduriju i hroničnu mukokutanu kandidijazu

- hronične oralne atrofične kandidijaze (povezane sa zubnim protezama)
ako nisu dovoljni higijena zuba ili lokalno liječenje

Falipan rastvor za infuziju je kod odraslih pacijenata indikovan za
profilaktičku primjenu:

- za sprečavanje ponovne pojave kriptokoknog meningitisa kod pacijenata
s visokim rizikom od recidiva

- za sprečavanje ponovne pojave kandidijaze usta, ždrijela ili jednjaka
kod pacijenata zaraženih virusom HIV-a s visokim rizikom od recidiva

- za sprečavanje infekcija kandidom kod pacijenata s dugotrajnom
neutropenijom (npr. kod pacijenata s hematološkim malignim bolestima
koji primaju hemoterapiju ili primalaca transplantiranih
hematopoetskih matičnih ćelija (vidi dio 5.1.)).

Falipan rastvor za infuziju je indikovan za liječenje terminske
novorođenčadi, dojenčadi, male djece, djece i adolescenata starosti od 0
do 17 godina.

Falipan rastvor za infuziju se primjenjuje za liječenje kandidijaze
sluzokože (kandidijaze usta i ždrijela, kandidijaze jednjaka), invazivne
kandidijaze, kriptokoknog meningitisa i za sprečavanje infekcija
kandidom kod imunokompromitovanih pacijenata. Falipan se može koristiti
kao terapija održavanja za sprečavanje ponovne pojave kriptokoknog
meningitisa kod djece s visokim rizikom od recidiva (vidjeti dio 4.4.).

Liječenje može započeti prije nego što su poznati rezultati kultura i
drugih laboratorijskih testova;

međutim, nakon dobijanja tih rezultata treba na odgovarajući način
prilagoditi terapiju.

Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice o pravilnom korištenju
antimikotika.

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Dozu treba odrediti prema prirodi i težini gljivične infekcije.
Liječenje infekcija koje zahtijevaju primjenu višekratnih doza treba
nastaviti sve dok klinički parametri ili laboratorijski testovi ne
pokažu da se aktivna gljivična infekcija povukla. Nedovoljno dugo
vrijeme liječenja može dovesti do ponovne pojave aktivne infekcije.

Odrasli

+--------------------------------------+---------------+------------------------+
| Indikacije | Doziranje | Trajanje liječenja |
+:==================+:=================+:==============+:=======================+
| Kriptokokoza | liječenje | Udarna doza: | Obično najmanje 6 do 8 |
| | kriptokoknog | | sedmica. U po život |
| | | 400 mg prvi | opasnim infekcijama, |
| | meningitisa | dan | dnevna doza se može |
| | | | povećati na 800 mg. |
| | | Sljedeće | |
| | | doze: | |
| | | | |
| | | 200 mg do 400 | |
| | | mg | |
| | | | |
| | | jednom dnevno | |
+-------------------+------------------+---------------+------------------------+
| | terapija | 200 mg jednom | Neograničeno vrijeme u |
| | održavanja radi | dnevno | dozi od 200 mg dnevno. |
| | sprečavanja | | |
| | ponovne pojave | | |
| | kriptokoknog | | |
| | meningitisa kod | | |
| | pacijenata s | | |
| | visokim rizikom | | |
| | od recidiva | | |
+-------------------+------------------+---------------+------------------------+
| Kokcidioidomikoza | | 200 mg do 400 | 11 do 24 mjeseca ili |
| | | mg | duže, zavisno od |
| | | | pacijenta. |
| | | jednom dnevno | |
| | | | Za neke infekcije, |
| | | | naročito ako su |
| | | | zahvaćene moždane |
| | | | ovojnice, može se |
| | | | razmotriti doza od 800 |
| | | | mg dnevno. |
+-------------------+------------------+---------------+------------------------+
| Invazivna | | Udarna doza: | Uopšteno je |
| kandidijaza | | | preporučeno trajanje |
| | | 800 mg prvog | liječenja kandidemije |
| | | dana. | još 2 sedmice nakon |
| | | | prvih negativnih |
| | | Sljedeće | nalaza hemokulture i |
| | | doze: | prestanka znakova i |
| | | | simptoma kandidemije. |
| | | 400 mg jednom | |
| | | dnevno | |
+-------------------+------------------+---------------+------------------------+
| Liječenje | kandidijaza usta | Udarna doza: | 7. do 21. dan (dok |
| kandidijaze | i ždrijela | | kandidijaza usta i |
| sluznice | | 200 mg do 400 | ždrijela ne uđe u |
| | | mg prvog | remisiju). |
| | | dana. | |
| | | | Liječenje može trajati |
| | | Sljedeće | duže kod pacijenata s |
| | | doze: | teško kompromitovanom |
| | | | funkcijom imunog |
| | | 100 mg do 200 | sistema. |
| | | mg jednom | |
| | | dnevno | |
+-------------------+------------------+---------------+------------------------+
| | kandidijaza | Udarna doza: | 14 do 30 dana (dok |
| | jednjaka | | kandidijaza jednjaka |
| | | 200 mg do 400 | ne uđe u remisiju). |
| | | mg prvog dana | |
| | | | Liječenje može trajati |
| | | Sljedeće | duže kod pacijenata s |
| | | doze: | teško kompromitovanom |
| | | | funkcijom imunog |
| | | 100 mg do 200 | sistema. |
| | | mg jednom | |
| | | dnevno | |
+-------------------+------------------+---------------+------------------------+
| | kandidurija | 200 mg do 400 | 7 do 21 dan. |
| | | mg | |
| | | | Liječenje može trajati |
| | | jednom dnevno | duže kod pacijenata s |
| | | | teško kompromitovanom |
| | | | funkcijom imunog |
| | | | sistema. |
+-------------------+------------------+---------------+------------------------+
| | hronična | 50 mg jednom | 14 dana |
| | atrofična | dnevno | |
| | | | |
| | kandidijaza | | |
+-------------------+------------------+---------------+------------------------+
| | hronična | 50 mg do 100 | Do 28 dana. |
| | mukokutana | jednom mg | |
| | kandidijaza | dnevno | Duže liječenje zavisi |
| | | | od težine infekcije te |
| | | | od postojeće |
| | | | imunokompromitovanosti |
| | | | i infekcije. |
+-------------------+------------------+---------------+------------------------+
| Prevencija | kandidijaza usta | 100 mg do 200 | Neograničeno vrijeme |
| ponovne pojave | i ždrijela | mg | za pacijente s |
| kandidijaze | | | hroničnom supresijom |
| sluzokože kod | | jednom dnevno | imunog sistema. |
| pacijenata | | ili 200 mg 3 | |
| zaraženih virusom | | puta sedmično | |
| HIV-a s visokim | | | |
| rizikom od | | | |
| recidiva | | | |
+-------------------+------------------+---------------+------------------------+
| | kandidijaza | 100 mg do 200 | Neograničeno vrijeme |
| | jednjaka | mg | za pacijente s |
| | | | hroničnom supresijom |
| | | jednom dnevno | imunog sistema. |
| | | ili 200 mg 3 | |
| | | puta sedmično | |
+-------------------+------------------+---------------+------------------------+
| Profilaksa | | 200 mg do 400 | Liječenje treba |
| infekcija | | mg | započeti nekoliko dana |
| | | | prije predviđene |
| kandidom | | jednom dnevno | pojave neutropenije i |
| | | | nastaviti još 7 dana |
| | | | nakon oporavka od |
| | | | neutropenije, kad broj |
| | | | neutrofila naraste |
| | | | iznad 1000 ćelija po |
| | | | mm3. |
+-------------------+------------------+---------------+------------------------+

Posebne populacije

Starije osobe

Doziranje treba prilagoditi prema bubrežnoj funkciji (vidjeti "Oštećenje
funkcije bubrega").

Oštećenje funkcije bubrega

Falipan se uglavnom izlučuje putem urina kao nepromijenjena aktina
supstanca. Kod liječenja jednokratnom dozom nije potrebno prilagođavanje
doziranja. Kod pacijenata (uključujući pedijatrijsku populaciju) s
oštećenjem funkcije bubrega koji će primati višekratne doze flukonazola,
potrebno je primijeniti početnu dozu od 50 mg do 400 mg, zavisno od
preporučene dnevne doze za određenu indikaciju. Nakon te početne udarne
doze, dnevna se doza (prema indikaciji) treba odrediti prema sljedećoj
tabeli:

-----------------------------------------------------------------------
Klirens kreatinina (ml/min) Postotak preporučene doze
----------------------------------- -----------------------------------
> 50 100%

≤ 50 (bez hemodijalize) 50%

Hemodijaliza 100% nakon svake dijalize
-----------------------------------------------------------------------

Pacijenti na hemodijalizi moraju primiti 100% preporučene doze nakon
svake dijalize; u danima kad nema dijalize, pacijenti trebaju primiti
dozu umanjenu u skladu s klirensom kreatinina.

Oštećenje funkcije jetre

Podaci o pacijentima s oštećenjem funkcije jetre su ograničeni, stoga
flukonazol treba primjenjivati uz

oprez pcijentima s poremećajem jetrene funkcije (vidjeti djelove 4.4. i
4.8.)

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj se populaciji ne smije prekoračiti maksimalna doza od
400 mg dnevno.

Kao kod sličnih infekcija kod odraslih, trajanje liječenja zavisi od
kliničkog i mikološkog odgovora. Falipan se primjenjuje u jednoj dnevnoj
dozi.

Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega
vidjeti u dijelu "Oštećenje funkcije bubrega". Nije ispitivana
farmakokinetika flukonazola u pedijatrijskoj populaciji s
insuficijencijom bubrega (za "terminsku novorođenčad" koja često ima
primarnu nezrelost bubrega, vidjeti niže u tekstu).

Odojčad, mala djeca i djeca (starosti od 28 dana do 11 godina):

+--------------------------+----------------+-------------------------+
| Indikacija | Doziranje | Preporuke |
+:=========================+:===============+:========================+
| kandidijaza sluzokoža | Početna doza: | Prvog dana se može |
| | 6 mg/kg | primijeniti početna |
| | | doza da bi se brže |
| | Sljedeće doze: | postiglo stanje |
| | 3 mg/kg jednom | dinamičke ravnoteže. |
| | dnevno | |
+--------------------------+----------------+-------------------------+
| invazivna kandidijaza | Doza: | Zavisno od težine |
| | | bolesti |
| kriptokokni meningitis | 6 do 12 mg/kg | |
| | jednom dnevno | |
+--------------------------+----------------+-------------------------+
| terapija održavanja radi | Doza: | Zavisno od težine |
| sprečavanja ponovne | | bolesti |
| pojave kriptokoknog | 6 mg/kg jednom | |
| meningitisa kod | dnevno | |
| pacijenata s visokim | | |
| rizikom od recidiva | | |
+--------------------------+----------------+-------------------------+
| profilaksa infekcije | Doza: | Zavisno od opsega i |
| kandidom kod | | trajanja indukovane |
| imunokompromitovanih | 3 do 12 mg/kg | neutropenije (vidjeti |
| pacijenata | jednom dnevno | doziranje kod |
| | | odraslih). |
+--------------------------+----------------+-------------------------+

Adolescenti (od 12 do 17 godina):

Ljekar koji propisuje lijek mora procijeniti koje je doziranje (za
odrasle ili za djecu) najprikladnije, zavisno od tjelesne mase i
pubertetskog razvoja. Klinički podaci ukazuju na to da djeca imaju viši
klirens flukonazola nego odrasle osobe. Doze od 100, 200 i 400 mg kod
odraslih odgovaraju dozama od 3, 6 i 12 mg/kg kod djece kako bi se
postigla uporediva sistemska izloženost.

Terminska novorođenčad (0 do 27 dana):

Novorođenčad sporo izlučuju flukonazol. Malo je farmakokinetičkih
podataka koji bi poduprli ovo doziranje kod terminske novorođenčadi
(vidjeti dio 5.2.).

-----------------------------------------------------------------------
Starosna grupa Doziranje Preporuke
------------------- --------------------------- -----------------------
Terminska Istu dozu u mg/kg kao za Ne smije se prekoračiti
novorođenčad (0 dojenčad, malu djecu i maksimalna doza od 12
do14 dana) djecu treba primijeniti mg/kg svaka 72 sata
svaka 72 sata.

Terminska Istu dozu u mg/kg kao za Ne smije se prekoračiti
novorođenčad (15 do dojenčad, malu djecu i maksimalna doza od 12
27 dana) djecu treba primijeniti mg/kg svakih 48 sati.
svakih 48 sati.
-----------------------------------------------------------------------

Način primjene

Falipan se može dati oralno ili intravenski, u zavisnosti od kliničkog
stanja pacijenta. Prilikom prelaska sa intravenskog na oralni način
primjene i obrnuto, nije potrebno mijenjati dnevnu dozu.

Ljekar treba propisati najprikladniji farmaceutski oblik i jačinu, u
zavisnosti od starosti, tjelesne težine i doze.

Infuzija se treba primjenjivati u venu brzinom koja ne prelazi 10
ml/min. U sastavu lijeka Falipan je 0,9% rastvor natrijumhlorida za
infuziju (9 mg/ml); svakih 200 mg (kesa 100 ml) sadrži 15 mmola Na+ i 15
mmola Cl⁻ . Kako je Falipan dostupan u obliku razblaženog rastvora
natrijum hlorida, kod pacijenata koji su na dijeti s ograničenim unosom
natrijuma ili tečnosti, potreban je oprez s obzirom na brzinu primjene.
Za upute o pripremi lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu, srodne azolne supstance ili neku
od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Na osnovu rezultata ispitivanja interakcije kod primjene višekratnih
doza, kontraindikovana je istovremena primjena terfenadina kod
pacijenata koji primaju Falipan u višekratnim dozama od 400 mg ili više
na dan. Kod pacijenata koji primaju flukonazol kontraindikoavan je
istovremena primjena drugih lijekova koji produžavaju QT-interval i koji
se metabolišu putem enzima CYP3A4 citohroma P450, kao što su cisaprid,
astemizol, pimozid, hinidin i eritromicin (vidjeti djelove 4.4. i 4.5.).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Tinea capitis

Ispitivana je primjena flukonazola u liječenju tinea capitis kod djece.
Pokazalo se da flukonazol nije bolji od grizeofulvina, a ukupna stopa
uspješnosti bila je manja od 20%. Stoga se Falipan ne smije koristiti za
liječenje infekcije tinea capitis.

Kriptokokoza

Nema dovoljno dokaza o efikasnosti flukonazola u liječenju kriptokokoze
na drugim mjestima (npr. plućna i kožna kriptokokoza), zbog čega ne
postoje preporuke za doziranje.

Duboka endemska mikoza

Nema dovoljno dokaza o efikasnosti flukonazola u liječenju drugih oblika
endemskih mikoza kao što su paracoccidioidomycosis, lymphocutaneous
sporotrichosis i histoplasmosis, zbog čega ne postoje specifične
preporuke za doziranje.

Oštećenje funkcije bubrega

Falipan se mora primjenjivati uz oprez pacijentima s poremećajem
funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2.).

Insuficijencija nadbubrežne žlijezde

Poznato je da ketokonazol uzrokuje insuficijenciju nadbubrežne žlijezde,
te se ta tvrdnja, iako rijetko, može primijeniti i na flukonazol.
Insuficijencija nadbubrežne žlijezde koja je povezana s istovremenim
liječenjem s prednizonom je opisana u dijelu 4.5.

Hepatobilijarni sistem

Falipan se mora primjenjivati uz oprez pacijentima s poremećajem jetrene
funkcije (vidjeti dio 4.2.).

Falipan je povezan s rijetkim slučajevima ozbiljne hepatotoksičnosti,
uključujući smrtne ishode, prvenstveno kod pacijenata s ozbiljnim
osnovnim bolestima. U slučajevima hepatotoksičnosti povezane s
flukonazolom nije opažena direktna povezanost s ukupnom dnevnom dozom,
trajanjem liječenja, polom niti starošću pacijenta. Hepatotoksičnost
uzrokovana flukonazolom obično je reverzibilna nakon prekida terapije.

Pacijente kod kojih tokom liječenja flukonazolom dođe do poremećaja
vrijednosti testova jetrene funkcije treba pomno nadzirati kako bi se
uočili znakovi ozbiljnijeg oštećenja jetre.

Pacijenta treba upoznati sa simptomima koji ukazuju na ozbiljno
oštećenje jetre (izrazita astenija, anoreksija, stalna mučnina,
povraćanje i žutica). Liječenje flukonazolom mora se odmah prekinuti, a
pacijent se mora javiti ljekaru.

Kardiovaskularni sistem

Neki azoli, uključujući i flukonazol, povezani su s produženjem
QT-intervala na elektrokardiogramu. Flukonazol uzrokuje produženje
QT-intervala inhibicijom jonskih struja kalijumovih kanala (Ikr).
Produženje QT-intervala uzrokovano drugim ljekovima (poput amiodarona)
može se povećati inhibicijom citohroma P450 (CYP) 3A4. U ispitivanjima
nakon stavljanja lijeka u promet vrlo su rijetko zabilježeni slučajevi
produženja QT-intervala i torsade de pointes kod pacijenata koji su
uzimali flukonazol. Izvještaji su obuhvatala teško bolesne pacijente s
više nepovezanih faktora rizika poput strukturnih bolesti srca,
poremećaja elektrolita i istovremene primjene drugih ljekova koji su
mogli doprinijeti stanju. Pacijenti s hipokalijemijom i uznapredovalim
zatajenjem srca pod povećanim su rizikom od pojave po život opasnih
ventrikularnih aritmija i torsades de pointes.

Falipan se mora primjenjivati uz oprez pacijentima koji su u takvim
potencijalno proaritmijskim stanjima. Kontraindikovana je istovremena
primjena drugih lijekova koji produžavaju QT-interval i koji se
metabolišu putem citohroma P450 (CYP) 3A4 (vidjeti djelove 4.3. i 4.5.).

Halofantrin

Pokazalo se da halofantrin u preporučenoj terapijskoj dozi produžava
QTc-interval i da je supstrat CYP3A4. Stoga se istovremena primjena
flukonazola i halofantrina ne preporučuje (vidjeti dio 4.5.).

Dermatološke reakcije

Tokom liječenja flukonazolom rijetko su se razvile eksfolijativne kožne
reakcije, kao što su Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna
nekroliza. Prijavljena je reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim
simptomima (DRESS). Pacijenti s AIDS-om skloniji su razvoju teških
kožnih reakcija na mnoge ljekove. Ako se osip, koji bi se mogao
pripisati primjeni flukonazola, pojavi kod pacijenata koji se liječe
zbog površinske gljivične infekcije, treba prekinuti dalje liječenje
ovim lijekom. Ako se osip pojavi kod pacijenata s invazivnom/sistemskom
gljivičnom infekcijom, treba ih pažljivo nadzirati te prekinuti
liječenje flukonazolom ako se razviju bulozne lezije ili multiformni
eritem.

Preosjetljivost

Zabilježeni su rijetki slučajevi anafilakse (vidjeti dio 4.3.).

Citohrom P450

Flukonazol je umjeren inhibitor CYP2C9 i CYP3A4. Flukonazol je takođe
snažan inhibitor CYP2C19. Treba nadzirati pacijente koji se istovremeno
liječe lijekom Falipan i ljekovima s uskom terapijskom širinom koji se
metabolišu putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (vidjeti dio 4.5.).

Terfenadin

Istovremenu primjenu flukonazola u dozama nižim od 400 mg dnevno s
terfenadinom treba pažljivo nadzirati (vidjeti djelove 4.3. i 4.5.).

Kandidijaza

Ispitivanja su pokazala povećanje prevalencije infekcija prouzrokovanih
vrstama iz roda Candida, isključujući C. albicans. One su često
inherentno rezistentne (npr. C. krusei i C. auris) ili pokazuju smanjenu
osjetljivost na flukonazol (C. glabrata). Takve infekcije mogu
zahtijevati drugu antifungalnu terapiju zbog neuspjeha u liječenju.
Stoga se propisivačima savjetuje da uzmu u obzir prevalencu rezistencije
raznih vrsta iz roda Candida na flukonazol.

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži 354 mg natrijuma na 100 ml, što odgovara 17,7%
maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma, prema preporukama SZO za
odraslu osobu. 17 mmol (391 mg) iznosi oko 20% preporučene dnevne doze
za odraslu osobu prema SZO i smatra se visokim sadržajem natrijuma.

Jedna doza od 100 ml (200 mg) je najmanji broj jediničnih doza kojima se
dostiže preporučeni dnevni unos natrijuma od 17 mmol (391 mg). (Vidjeti
dio 2)

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Istovremena primjena sljedećih ljekova je kontraindikovana:

Cisaprid: Kod pacijenata koji su istovremeno primali flukonazol i
cisaprid zabilježeni su srčani događaji, uključujući torsades de
pointes. U kontrolisanom ispitivanju ustanovljeno je da istovremena
primjena flukonazola u dozi od 200 mg jednom na dan i cisaprida u dozi
od 20 mg četiri puta na dan dovodi do značajnog porasta nivoa cisaprida
u plazmi i produženja QTc-intervala. Istovremeno liječenje cisapridom i
flukonazolom je kontraindikovano (vidjeti dio 4.3.).

Terfenadin: Sprovedena su ispitivanja interakcija zbog pojave ozbiljnih
srčanih disritmija kao posljedice produženja QTc-intervala kod
pacijenata koji su primali druge antimikotike iz grupe azola zajedno s
terfenadinom. U jednom ispitivanju flukonazol u dnevnoj dozi od 200 mg
nije izazvao produženje QTc intervala. Drugo ispitivanje s dnevnim
dozama flukonazola od 400 mg i 800 mg pokazalo je da flukonazol u dozama
od 400 mg ili više na dan značajno povećava koncentraciju terfenadina u
plazmi kad se uzimaju istovremeno. Primjena flukonazola u dozi od 400 mg
ili većoj u kombinaciji s terfenadinom je kontraindikovana (vidjeti dio
4.3.). Istovremenu primjenu flukonazola u dozama nižim od 400 mg dnevno
s terfenadinom treba pažljivo nadzirati.

Astemizol: Istovremena primjena flukonazola s astemizolom može smanjiti
klirens astemizola. Rezultat su povećane vrijednosti astemizola u
plazmi, koje mogu dovesti do produženja QT-intervala i rijetkih
slučajeva torsades de pointes. Istovremena primjena flukonazola i
astemizola je kontrindikovana (vidjeti dio 4.3.).

Pimozid: Iako nisu sprovedena ispitivanja in vitro niti in vivo,
istovremena primjena flukonazola s pimozidom može imati za posljedicu
inhibiciju metabolizma pimozida. Povećana koncentracija pimozida u
plazmi može dovesti do produženja QT-intervala i rijetkih pojava
torsades de pointes. Istovremena primjena flukonazola i pimozida je
kontraindikovana (vidjeti dio 4.3.).

Hinidin: Iako nisu sprovedena ispitivanja in vitro niti in vivo,
istovremena primjena flukonazola s hinidinom može imati za posljedicu
inhibiciju metabolizma hinidina. Primjena hinidina povezana je s
produženjem QT-intervala i rijetkim pojavama torsades de pointes.
Istovremena primjena flukonazola i hinidina je kontraindikovana (vidjeti
dio 4.3.).

Eritromicin: Istovremena primjena flukonazola i eritromicina može
povećati rizik od kardiotoksičnosti (produžen QT-interval, torsades de
pointes) i posljedično iznenadnu srčanu smrt. Istovremena primjena
flukonazola i eritromicina je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3.).

Istovremena primjena sljedećih ljekova ne može se preporučiti:

Halofantrin: Flukonazol može povećati koncentraciju halofantrina u
plazmi zbog inhibitornog efekta na CYP3A4. Istovremena primjena
flukonazola i halofantrina može povećati rizik od kardiotoksičnosti
(produžen QT-interval, torsades de pointes) i posljedično iznenadnu
srčanu smrt. Ovu kombinaciju treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4.).

Istovremena primjena kod koje je potreban oprez:

Amiodaron: Istovremena primjena flukonazola s amiodaronom može povećati
produženje QT-intervala. Potreban je oprez kod istovremene primjene
flukonazola i amiodarona, naročito s visokom dozom flukonazola (800 mg).

Istovremena primjena sljedećih ljekova zahtijeva oprez i prilagođavanje
doze:

Uticaj drugih ljekova na flukonazol

Rifampicin: Istovremena primjena flukonazola i rifampicina smanjila je
AUC flukonazola za 25% i skratila njegovo poluvrijeme eliminacije za
20%. Kod pacijenata koji istovremeno primaju rifampicin, treba
razmotriti povećanje doze flukonazola.

Ispitivanja interakcija pokazala su da nema klinički značajnog
poremećaja apsorpcije flukonazola nakon njegove oralne primjene
istovremeno s hranom, cimetidinom i antacidima kao ni nakon ozračivanja
cijelog tijela zbog transplantacije koštane srži.

Hidrohlorotiazid: U ispitivanju farmakokinetičke interakcije,
istovremena primjena višestrukih doza hidrohlorotiazida kod zdravih
dobrovoljaca koji primaju flukonazol, povisila je koncentraciju
flukonazola u plazmi za 40%. Efekat ovakvog značaja ne zahtijeva
promjenu u režimu doziranja flukonazola kod osoba koje istovremeno
primaju diuretike.

Uticaj flukonazola na druge ljekove

Flukonazol je umjeren inhibitor izoenzima CYP2C9 citohroma P450 i
CYP3A4. Flukonazol je takođe snažan inhibitor izoenzima CYP2C19. Uz
opažene/dokumentovane interakcije opisane u daljnjem tekstu, postoji
rizik od povišenja plazmatskih koncentracija drugih ljekova koji se
metabolišu putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 kad se primjenjuju istovremeno
s flukonazolom. Stoga je kod primjene tih kombinacija potreban oprez, a
pacijente treba pažljivo nadzirati. Zbog dugog poluvremena eliminacije
flukonazola, inhibitorni efekat flukonazola na enzime traje još 4-5 dana
nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.3.).

Abrocitinib: Flukonzol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) je povećao
izloženost aktivnom dijelu abrocitiniba za 155%. Ukoliko se primenjuje
istovremeno sa flukonazolom, treba prilagoditi dozu abrocitiniba prema
uputstvima iz Sažetka karakteristika ovog lijeka.

Alfentanil: Tokom istovremene primjene flukonazola (400 mg) i
alfentanila primijenjenog intravenski (20 µg/kg) kod zdravih
dobrovoljaca, PIK alfentanila je udvostručen, vjerovatno kao posljedica
inhibicije CYP3A4. Može biti potrebno prilagođavanje doze alfentanila.

Amitriptilin, nortriptilin: Flukonazol pojačava efekat amitriptilina i
nortriptilina. 5-nortriptilin i/ili S-amitriptilin mogu biti izmjereni
na početku istovremene terapije i nakon jedne sedmice. Ako je potrebno,
treba prilagoditi dozu amitriptilina/nortriptilina.

Amfotericin B: Istovremena primjena flukonazola i amfotericina B kod
inficiranih normalnih i imunosuprimiranih miševa pokazala je sljedeće
rezultate: slab dodatni antifungalni efekat u sistemskim infekcijama s
C. albicans, izostanak interakcije kod intrakranijalne infekcije s
Cryptococcus neoformans te antagonizam dva lijeka u sistemskim
infekcijama s A. fumigatus. Klinički značaj rezultata dobijenih u ovom
ispitivanju nije poznat.

Antikoagulansi: U postmarketinškom praćenju, kao i kod drugih azolnih
antimikotika, zabilježeni su slučajevi krvarenja (modrice, epistaksa,
krvarenje u probavnom sistemu, hematurija i melena) kao posljedica
produženog protrombinskog vremena kod pacijenata koji su flukonazol
primali istovremeno s varfarinom. Tokom istovremenog liječenja
flukonazolom i varfarinom protrombinsko vrijeme produženo je i do dva
puta, vjerovatno usljed inhibicije metabolizma varfarina putem CYP2C9.
Treba pažljivo nadzirati protrombinsko vrijeme kod pacijenata koji
primaju antikoagulanse kumarinskog tipa ili derivate indandiona u
kombinaciji s flukonazolom. Može biti potrebno prilagođavanje doze
antikoagulansa.

Benzodiazepini (kratkog djelovanja), npr. midazolam, triazolam: Nakon
peroralne primjene midazolama, flukonazol je značajno povećao
koncentracije midazolama i pojačao psihomotorne efekte. Istovremena
oralna primjena 200 mg flukonazola i 7,5 mg midazolama dovela je do
povećanja PIK midazolama 3,7 puta i produženja njegovog poluvremena
eliminacije za 2,2 puta. Flukonazol u dozi od 200 mg dnevno primijenjen
zajedno s triazolamom 0,25 mg oralno, povećao je PIK triazolama 4,4 puta
te 2,3 puta produžio njegovo poluvrijeme eliminacije. Opaženi su
pojačani i produženi efekti triazolama kod istovremenog liječenja s
flukonazolom. Ako je kod pacijenata liječenih flukonazolom neophodna
istovremena terapija benzodiazepinom, treba razmotriti smanjivanje doze
benzodiazepina, a pacijente treba pomno nadzirati.

Karbamazepin: Flukonazol inhibira metabolizam karbamazepina te je
zabilježen porast koncentracije karbamazepina u serumu za 30%. Postoji
rizik za razvoj toksičnosti karbamazepina. Zavisno od izmjerene
koncentracije, odnosno efekta, može biti potrebno prilagođavanje doze
karbamazepina.

Blokatori kalcijumovih kanala: Neki antagonisti kalcijumovih kanala
(nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil i felodipin) metabolišu se
putem CYP3A4. Flukonazol može povećati sistemsku izloženost
antagonistima kalcijumovih kanala. Preporučuje se češći nadzor zbog
mogućih neželjenih dejstava.

Celekoksib: Tokom istovremenog liječenja flukonazolom (200 mg dnevno) i
celekoksibom (200 mg), c_(max) celekoksiba povećala se za 68%, a PIK za
134%. Može biti potrebno prepoloviti dozu celekoksiba kad se primjenjuje
u kombinaciji s flukonazolom.

Ciklofosfamid: Kombinovano liječenje ciklofosfamidom i flukonazolom
dovodi do porasta bilirubina i kreatinina u serumu. Ova se kombinacija
može koristiti, ali treba obratiti veću pažnju na rizik od povišenog
serumskog bilirubina i kreatinina.

Fentanil: Zabilježen je jedan slučaj smrtonosnog trovanja fentanilom kao
posljedica moguće interakcije fentanila i flukonazola. Kod zdravih se
dobrovoljaca pokazalo da je flukonazol značajno odgodio eliminaciju
fentanila. Povišena koncentracija fentanila može dovesti do respiratorne
depresije. Pacijente treba pomno nadzirati zbog mogućeg rizika od
respiratorne depresije. Može biti potrebno prilagođavanje doze
fentanila.

Inhibitori HMG CoA reduktaze: Povećava se rizik od miopatije i
rabdomiolize (zavisno od doze) kad se flukonazol primjenjuje zajedno s
inhibitorima HMG-CoA reduktaze koji se metabolišu putem CYP3A4, kao
atorvastatin i simvastatin ili putem CYP2C9, kao fluvastatin (smanjeni
metabolizam statina u jetri). Ako je istovremeno liječenje neophodno,
pacijenta treba nadzirati kako bi se uočili simptomi miopatije i
rabdomiolize, a treba kontrolisati vrijednosti kreatin kinaze. Liječenje
inhibitorima HMG-CoA reduktaze mora se prekinuti ako se uoči izrazit
porast nivoa kreatin kinaze ili se dijagnostikuje ili posumnja na
miopatiju, odnosno rabdomiolizu. Niže doze inhibitora HMG-CoA reduktaze
mogu biti potrebne prema uputstvima u informacijama o propisivanju
statina.

Ibrutinib: Umjereni inhibitori CYP3A4 poput flukonazola povećavaju
koncentraciju ibrutiniba u plazmi i mogu povećati rizik od toksičnost.
Ako se ta kombinacija ne može izbjeći, potrebno je smanjiti dozu
ibrutiniba na 280 mg jednom dnevno (dvije kapsule) za vrijeme trajanja
primjene inhibitora i osigurati pomno kliničko praćenje.

Ivakaftor (sam ili u kombinaciji s drugim ljekovima iz iste terapijske
grupe): Istovremena primjena s ivakaftorom, pojačivačem transmembranskog
regulatora provodljivosti kod cistične fibroze (engl. cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator, CFTR), povećala je izloženost
ivakaftoru 3 puta, a izloženost hidroksimetil-ivakaftoru (M1) 1,9 puta.
Potrebno je smanjiti dozu ivakaftora (samog ili u kombinaciji) prema
uputstvima u informacijama o propisivanju ivakaftora (samog ili
kombinovanog).

Olaparib: Umjereni inhibitori CYP3A4 poput flukonazola povećavaju
koncentracije olapariba u plazmi; istovremena primjena se ne
preporučuje. Ako se ta kombinacija ne može izbjeći, potrebno je
ograničiti dozu olapariba na 200 mg dvaput dnevno.

Imunosupresivi (npr. ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus):

Ciklosporin: Flukonazol značajno povećava koncentraciju i PIK
ciklosporina. Tokom istovremenog liječenja flukonazolom 200 mg dnevno i
ciklosporinom (2,7 mg/kg/dan) PIK ciklosporina povećao se 1,8 puta. Ova
se kombinacija može koristiti tako da se doza ciklosporina smanji
zavisno od njegove koncentracije.

Everolimus: Iako ova interakcija nije ispitivana in vivo niti in vitro,
flukonazol inhibicijom CYP3A4 može povisiti koncentraciju everolimusa u
serumu.

Sirolimus: Flukonazol povećava koncentraciju sirolimusa u plazmi,
pretpostavlja se inhibicijom metabolizma sirolimusa putem CYP3A4 i
P-glikoproteina. Ova se kombinacija može koristiti tako da se doza
sirolimusa prilagodi zavisno od efekta, odnosno izmjerene koncentracije.

Takrolimus: Flukonazol može do 5 puta povećati koncentraciju oralno
primijenjenog takrolimusa usljed inhibicije metabolizma takrolimusa
putem CYP3A4 u crijevima. Nijesu opažene značajne farmakokinetičke
promjene kad je takrolimus primijenjen intravenski. Povišeni nivoi
takrolimusa povezuju se s nefrotoksičnošću. Dozu oralno primijenjenog
takrolimusa treba smanjiti zavisno od koncentracije takrolimusa.

Losartan: Flukonazol inhibira metabolizam losartana u njegov aktivni
metabolit (E-31 74), koji je odgovoran za najveći dio antagonističkog
djelovanja na receptore angiotenzina II, do kojeg dolazi tokom liječenja
losartanom. Pacijentima treba kontinuirano kontrolisati krvni pritisak.

Lurasidon: Umjereni inhibitori CYP3A4 kao što je flukonazol mogu
povećati koncentracije lurasidona u plazmi. Ako se istovremena primjena
ne može izbjeći, potrebno je smanjiti dozu lurasidona prema
informacijama o propisivanju lurasidona.

Metadon: Flukonazol može povećati koncentraciju metadona u serumu. Može
biti potrebno prilagođavanje doze metadona.

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi: c_(max) flurbiprofena povećana je
za 23%, a PIK za 81%, kad je primijenjen zajedno s flukonazolom, u
odnosu na primjenu samog flurbiprofena. Slično tome, kad je flukonazol
primijenjen zajedno s racemskim ibuprofenom (400 mg), c_(max)
farmakološki aktivnog izomera [S-(+)-ibuprofen] povećana je za 15%, a
PIK za 82% u poređenju s primjenom samog racemskog ibuprofena.

Iako to nije posebno ispitivano, flukonazol može povećati sistemsku
izloženost drugim nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima koji se
metametabolišu putem CYP2C9 (npr. naproksen, lornoksikam, meloksikam,
diklofenak). Preporučuju se česte kontrole zbog mogućih neželjenih
dejstava i toksičnosti povezanih s nesteroidnim antiinflamatornim
ljekovima. Može biti potrebno prilagođavanje doze nesteroidnih
antiinflamatornih ljekova.

Fenitoin: Flukonazol inhibira metabolizam fenitoina u jetri. Ponovljena
istovremena primjena 200 mg flukonazola i 250 mg fenitoina intravenski,
izazvala je povećanje PIK24 fenitoina za 75% i C_(min) za 128%. Kod
istovremene primjene treba pratiti nivo koncentracije fenitoina u serumu
kako bi se izbjegla toksičnost fenitoina.

Prednizon: Zabilježen je slučaj pacijenta s transplantiranom jetrom koji
je liječen prednizonom i koji je razvio akutnu insuficijenciju kore
nadbubrežne žlijezde nakon prekida tromjesečne terapije flukonazolom.
Pretpostavlja se da je prekid primjene flukonazola uzrokovao pojačanu
aktivnost CYP3A4, što je dovelo do povećanog metabolizma prednizona.
Pacijente koji se dugotrajno liječe flukonazolom i prednizonom treba
pažljivo nadzirati zbog moguće insuficijencije kore nadbubrežne žlijezde
nakon prestanka primjene flukonazola.

Rifabutin: Flukonazol povećava koncentraciju rifabutina u serumu, što
povećava PIK rifabutina do 80%. Kod pacijenata koji su istovremeno
primali flukonazol i rifabutin zabilježeni su slučajevi uveitisa. Pri
kombinovanom liječenju treba uzeti u obzir simptome toksičnosti
rifabutina.

Sakvinavir: Flukonazol povećava PIK sakvinavira za približno 50%, a
C_(max) za približno 55%, usljed inhibicije metabolizma sakvinavira u
jetri putem CYP3A4 i inhibicije P-glikoproteina. Interakcija sa
sakvinavirom/ritonavirom nije ispitivana i može biti još izraženija.
Može biti potrebno prilagođavanje doze sakvinavira.

Derivati sulfonilureje: Pokazalo se da flukonazol kod zdravih
dobrovoljaca produžava serumski poluvijek istovremeno primijenjenih
oralnih derivata sulfonilureje (npr. klorpropamid, glibenklamid,
glipizid, tolbutamid). Tokom istovremene primjene preporučuju se česte
kontrole glukoze u krvi i odgovarajuće smanjenje doze derivata
sulfonilureje.

Teofilin: U placebo kontrolisanom ispitivanju interakcije, primjena 200
mg flukonazola tokom 14 dana uzrokovala je 18%-tno smanjenje prosječne
brzine klirensa teofilina iz plazme. Pacijente koji primaju visoke doze
teofilina ili koji inače imaju povećan rizik za toksičnost teofilina,
treba pratiti tokom liječenja flukonazolom zbog moguće teofilinske
toksičnosti. Ako se pojave znakovi toksičnosti, terapiju treba
modifikovati.

Tofacitinib: Izloženost tofacitinibu se povećava kada se tofacitinib
daje istovremeno s ljekovima koji dovode do umjerene inhibicije CYP3A4 i
do jake inhibicije CYP2C19 (npr. flukonazol). Stoga se preporučuje
smanjenje doza tofacitiniba do 5 mg jednom dnevno kada se kombinuje s
tim ljekovima.

Tolvaptan: Izloženost tolvaptanu je značajno povećana (200% AUC; 80%
Cmax) kada je tolvaptan, supstrat CYP3A4, primijenjen istovremeno s
flukonazolom, umjerenim inhibitorom CYP3A4, s rizikom od značajnog
povećanja neželjenih dejstava, posebno značajne diureze, dehidracije i
akutnog zatajenja funkcije bubrega. U slučaju istovremene primjene, dozu
tolvaptana je potrebno smanjiti prema uputstvima u informacijama o
propisivanju tolvaptana, a pacijenta je potrebno često nadzirati zbog
bilo kakvih neželjenih dejstava povezanih s tolvaptanom.

Vinka alkaloidi: Iako to nije ispitano, flukonazol može povećati
koncentraciju vinka alkaloida u plazmi (npr. vinkristina i vinblastina),
što može dovesti do neurotoksičnosti. Moguće je da je to posljedica
inhibitornog uticaja na CYP3A4.

Vitamin A: Na osnovu izveštaja o slučaju jednog pacijenta koji je primao
kombinovanu terapiju sa all-trans-retinoinskom kiselinom (kiseli oblik
vitamina A) i flukonazolom, došlo je do razvoja neželjenih dejstava
povezanih sa CNS-om, u obliku pseudotumora cerebri, koji je nestao nakon
prekida terapije flukonazolom. Ova kombinacija se može koristiti, ali
treba imati u vidu incidenciju neželjenih dejstava povezanih sa CNS-om.

Vorikonazol: (CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor): Istovremena oralna
primjena vorikonazola (400 mg na svakih 12 sati tokom 1 dana, a zatim
200 mg na svakih 12 sati tokom 2,5 dana) i oralna primjena flukonazola
(400 mg 1. dana, a zatim 200 mg na svaka 24 sata tokom 4 dana) kod 8
zdravih ispitanika muškog pola dovela je do povećanja C_(max) i PIK
vorikonazola za prosječno 57% (90% interval pouzdanosti: 20%, 107%)
odnosno 79% (90% interval pouzdanosti: 40%, 128%). Nije dokazano da će
smanjenje doze i/ili učestalosti doziranja vorikonazola i flukonazola
dovesti do nestanka ovog efekta. Praćenje neželjenih događaja povezanih
sa vorikonazolom preporučuje se ukoliko se vorikonazol primjenjuje
sekvencijalno nakon flukonazola.

Zidovudin: Flukonazol povećava C_(max) zidovudina za 84%, a PIK za 74%,
zbog približno 45%-tnog smanjenja klirensa oralno primijenjenog
zidovudina. Nakon kombinovane primjene s flukonazolom produženo je i
poluvrijeme eliminacije zidovudina za približno 128%. Pacijente koji
primaju ovu kombinaciju treba nadzirati zbog mogućeg razvoja neželjenih
događaja povezanih sa zidovudinom. Može se razmotriti sniženje doze
zidovudina.

Azitromicin: U otvorenom, randomizovanom, trostruko unakrsnom
ispitivanju s 18 zdravih ispitanika ocjenjivalo se dejstvo jednokratne
oralne doze azitromicina od 1200 mg na farmakokinetiku jednokratne
oralne doze flukonazola od 800 mg kao i dejstvo flukonazola na
farmakokinetiku azitromicina. Nije bilo značajnih farmakokinetičkih
interakcija između flukonazola i azitromicina.

Oralni kontraceptivi: Sprovedena su dva farmakokinetička ispitivanja s
kombinovanim oralnim kontraceptivom i višekratnom primjenom flukonazola.
Nije bilo značajnih efekata na nivoe hormona u ispitivanju s 50 mg
flukonazola, dok je pri dozi od 200 mg dnevno PIK etinilestradiola
povećan za 40%, a levonorgestrela za 24%. Stoga nije vjerojatno da
višekratna primjena flukonazola u tim dozama utiče na učinkovitost
kombinovanog oralnog kontraceptiva.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

U jednoj opservacionoj studiji je pokazano da postoji povećan rizik od
spontanog pobačaja kod žena liječenih flukonazolom tokom prvog trimestra
trudnoće.

Podaci dobijeni kod nekoliko hiljada trudnica koje su liječene
kumulativnim dozama od ≤ 150 mg flukonazola primijenjenog u prvom
trimestru, nisu pokazali da postoji povećan ukupni rizik od razvoja
malformacija kod fetusa. U jednoj velikoj opservacionoj kohort studiji,
izloženost oralno primijenjenom flukonazolu tokom prvog trimestra bila
je povezana sa malim povećanjem rizika od malformacija mišićno-koštanog
sistema, što odgovara približno 1 dodatnom slučaju kod 1000 žena
liječenih kumulativnim dozama ≤ 450 mg flukonazola, u poređenju sa
ženama liječenim azolima za topikalnu primjenu, kao i približno 4
dodatna slučaja kod 1000 žena liječenih kumulativnim dozama flukonazola
većim od 450 mg. Podešena vrijednost relativnog rizika iznosila je 1,29
(95% interval pouzdanosti od 1,05 do 1,58) kod oralne primjene 150 mg
flukonazola i 1,98 (95% interval pouzdanosti od 1,23 do 3,17) kod
primjene flukonazola u dozama većim od 450 mg.

Postoje izvještaji o višestrukim kongenitalnim anomalijama (uključujući
brahicefaliju, displaziju uha, gigantsku anteriornu fontanelu, femoralnu
anteverziju i radio-humeralnu sinostozu) kod odojčadi čije su majke
liječene najmanje tri ili više mjeseci sa velikim dozama (400-800 mg
dnevno) flukonazola zbog kokcidioidomikoze. Veza između primjene
flukonazola i ovih događaja nije jasna.

Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Prije nego što pacijentkinja zatrudni, preporučuje se da se obezbijedi
period od oko jedne sedmice bez primjene lijeka (tzv. washout period
odnosno period eliminacije lijeka iz organizma, koji odgovara 5-6
poluvremena eliminacije) nakon pojedinačne doze ili prekida terapije
flukonazolom (vidjeti dio 5.2).

Flukonazol u standardnim dozama i kratkoročnim terapijama ne treba
primjenjivati u trudnoći, izuzev ukoliko je to nedvosmisleno neophodno.

Flukonazol u velikim dozama i/ili produženim terapijskim režimima ne
treba primjenjivati u trudnoći, izuzev u slučaju potencijalno
životno-ugrožavajućih infekcija.

Dojenje

Flukonazol prelazi u majčino mlijeko i dostiže koncentracije slične
onima u plazmi (videti dio 5.2). Dojenje se može nastaviti nakon
primjene pojedinačne doze od 150 mg flukonazola. Dojenje se ne
preporučuje nakon ponovljene primjene ili nakon velike doze flukonazola.
Treba uzeti u obzir povoljan uticaj dojenja na mentalni razvoj i
zdravlje djeteta, korist od terapije lijekom Falipan za majku, kao i
moguće neželjene efekte lijeka Falipan ili primarnog stanja majke na
dijete.

Plodnost

Flukonazol nije uticao na plodnost mužjaka ili ženki pacova (vidjeti dio
5.3).

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja flukonazola na sposobnost
upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti
na potencijalnu pojavu vrtoglavice ili konvulzija (vidjeti dio 4.8) dok
uzimaju lijek Falipan i treba ih savjetovati da ne upravljaju vozilima
ili rukuju mašinama ukoliko se javi bilo koji od ovih simptoma.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Prijavljene su reakcije na lijek sa eozinofilijom i sistemskim
simptomima (DRESS) povezane sa primjenom flukonazola (vidjeti dio 4.4).

Najčešće (učestalost ≥1/100 do 0) prijavljene neželjene reakcije su
glavobolja, bol u stomaku, dijareja, mučnina, povraćanje, povećanje
vrijednosti alanin-aminotransferaze, aspartat-aminotransferaze i
alkalne-fosfataze u krvi, kao i osip.

Sljedeće neželjene reakcije zabilježene su i prijavljene tokom terapije
flukonazolom sa sljedećom učestalošću: veoma često (≥1/10); često
(≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do
<1/1000); veoma rijetko (<1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

+--------------------+---------------------------+---------------+------------------------+---------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznate |
| organa | | | | učestalosti |
+:===================+:=========================:+:=============:+:======================:+:=============:+
| Poremećaji krvi i | | Anemija | Agranulocitoza, | |
| limfnog sistema | | | leukopenija, | |
| | | | trombocitopenija, | |
| | | | neutropenija | |
+--------------------+---------------------------+---------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji imunog | | | Anafilaksa | |
| sistema | | | | |
+--------------------+---------------------------+---------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji | | Smanjen | Hiperholesterolemija, | |
| metabolizma i | | apetit | hipertrigliceridemija, | |
| ishrane | | | hipokalemija | |
+--------------------+---------------------------+---------------+------------------------+---------------+
| Psihijatrijski | | Pospanost, | | |
| poremećaji | | nesanica | | |
+--------------------+---------------------------+---------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Konvulzije, | Tremor | |
| sistema | | parestezija, | | |
| | | vrtoglavica, | | |
| | | poremećaj | | |
| | | ukusa | | |
+--------------------+---------------------------+---------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji uha i | | Vertigo | | |
| labirinta | | | | |
+--------------------+---------------------------+---------------+------------------------+---------------+
| Kardiološki | | | Torsades de pointes | |
| poremećaji | | | (vidjeti dio 4.4), | |
| | | | produženje QT | |
| | | | intervala (vidjeti dio | |
| | | | 4.4) | |
+--------------------+---------------------------+---------------+------------------------+---------------+
| Gastrointestinalni | Abdominalni bol, | Konstipacija, | | |
| poremećaji | povraćanje, dijareja, | dispepsija, | | |
| | mučnina | gasovi, suva | | |
| | | usta | | |
+--------------------+---------------------------+---------------+------------------------+---------------+
| Hepatobilijarni | Povećana vrijednost | Holestaza | Insuficijencija jetre | |
| poremećaji | alanin -aminotranferaze | (vidjeti dio | (vidjeti dio 4.4), | |
| | (vidjeti dio 4.4), | 4.4), žutica | hepatocelularna | |
| | povećana vrijednost | (vidjeti dio | nekroza (vidjeti dio | |
| | aspartat-aminotransferaze | 4.4), | 4.4), hepatitis | |
| | (vidjeti dio 4.4), | povećanje | (vidjeti dio 4.4), | |
| | povećana vrijednost | vrijednosti | hepatocelularno | |
| | alkalne fosfataze u krvi | bilirubina | oštećenje (vidjeti dio | |
| | (vidjeti dio 4.4) | (vidjeti dio | 4.4) | |
| | | 4.4) | | |
+--------------------+---------------------------+---------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji kože i | Osip (vidjeti dio 4.4) | Erupcija | Toksična epidermalna | Reakcije na |
| | | izazvana | nekroliza (vidjeti dio | lijek sa |
| potkožnog tkiva | | lijekom* | 4.4), Stevens-Johnson | eozinofilijom |
| | | (vidjeti dio | ov sindrom (vidjeti | i sistemskim |
| | | 4.4), | dio 4.4), akutna | simptomima |
| | | urtikarija | generalizovana | (engl. Drug |
| | | (vidjeti dio | egzantematozna | reaction with |
| | | 4.4), | pustuloza (vidjeti dio | eosinophilia |
| | | pruritus, | 4.4), eksfolijativni | and systemic |
| | | pojačano | dermatitis, angioedem, | symptoms |
| | | znojenje | edem lica, alopecija | -DRESS) |
+--------------------+---------------------------+---------------+------------------------+---------------+
| Poremećaji | | Mijalgija | | |
| mišićno-koštanog | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | |
+--------------------+---------------------------+---------------+------------------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | | Zamor, | | |
| reakcije na mjestu | | slabost, | | |
| primjene | | astenija, | | |
| | | groznica | | |
+--------------------+---------------------------+---------------+------------------------+---------------+

* uključujući reakciju na koži koja se javlja uvijek na istoj
lokalizaciji pri ponovljenoj primjeni lijeka (eng. fixed drug eruption)

Pedijatrijska populacija

Obrazac i učestalost neželjenih reakcija i laboratorijskih poremećaja
zabilježenih tokom kliničkih ispitivanja na pedijatrijskoj populaciji su
slični onima zabilježenim kod odraslih osoba.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

Zabilježeni su slučajevi predoziranja flukonazolom. Istovremeno su
zabilježene halucinacije i paranoidno ponašanje.

U slučaju predoziranja, treba primijeniti simptomatsku terapiju (uz
suportivne mjere i ispiranje želuca ako je to neophodno).

Flukonazol se uglavnom izlučuje putem urina; forsirana diureza bi
vjerovatno ubrzala eliminaciju. Dijaliza u trajanju od 3 sata smanjuje
koncentracije u plazmi za oko 50%.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primjenu; derivati
triazola

ATC kod: J02AC01

Mehanizam dejstva

Flukonazol je antimikotik iz grupe triazola. Njegovo primarno dejstvo je
inhibicija demetilacije 14-alfa lanosterola preko glivičnog citohroma
P-450, esencijalnog koraka u biosintezi gljivičnog ergosterola.
Nakupljanje 14-alfa-metil sterola je u korelaciji sa posljedičnim
gubitkom ergosterola u ćelijskoj membrani gljivica i može biti odgovorno
za antigljivično djelovanje flukonazola. Pokazano je da je flukonazol
selektivniji za fungalne citohrom P-450 enzime u odnosu na različite
citohrom P-450 enzimske sisteme sisara.

Pokazano je da primjena flukonazola u dozi od 50 mg dnevno u periodu do
28 dana ne utiče na koncentracije testosterona u plazmi muškaraca, niti
na koncentracije steroida u plazmi žena u reproduktivnom periodu.
Flukonazol u dozi od 200 mg do 400 mg dnevno nema klinički značajan
uticaj na vrijednosti endogenih steroida ili na odgovor stimulisan ACTH
kod zdravih dobrovoljaca muškog pola. Ispitivanja interakcije sa
antipirinom ukazuju da pojedinačne ili višestruke doze flukonazola od 50
mg ne utiču na njegov metabolizam.

Osetljivost in vitro

In vitro, flukonazol ispoljava antigljivičnu aktivnost protiv većine
klinički čestih Candida vrsta (uključujući C. albicans, C. parapsilosis,
C. tropicalis). C. glabrata pokazuje smanjenu osjetljivost na
flukonazol, dok su C. krusei i C. auris rezistentne na flukonazol.
Minimalna inhibitorna koncentracija (engl. minimal inhibitory
concentration, MIC) i epidemiološka granična vrijednost (engl.
epidemiological cut-off value, ECOFF) flukonazola za C. Gilliermondii su
veće nego za C. albicans.

Flukonazol takođe ispoljava aktivnost in vitro protiv Cryptococcus
neoformans i Cryptococcus gattii, kao i endemskih plijesni Blastomyces
dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i
Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinetičko/farmakodinamski odnos

U ispitivanjima sprovedenim na životinjama ustanovljena je korelacija
između MIC (minimalna inhibitorna koncentracija) vrijednosti i
efikasnosti protiv eksperimentalnih mikoza izazvanih sa Candida spp. U
kliničkim ispitivanjima ustanovljena je skoro 1:1 linearna veza između
PIK i doze flukonazola. Takođe, postoji direktna ali nesavršena veza
između PIK ili doze i uspješnog kliničkog odgovora na oralnu kandidijazu
i, u manjoj mjeri, veza između kandidemije i terapije. Prema tome,
izlječenje je manje vjerovatno kod infekcija prouzrokovanih sojevima sa
većim MIC vrijednostima za flukonazol.

Mehanizmi rezistencije

Candida spp. su razvile više sistema rezistencije na antigljivične
ljekove iz grupe azola. Poznato je da sojevi gljivica koji su razvili
jedan ili više ovih mehanizama rezistencije imaju veće vrijednosti MIC
za flukonazol, što negativno utiče na in vivo i kliničku efikasnost.

Kod obično osjetljivih vrsta Candida mehanizam razvoja rezistencije koji
se najčešće javlja, uključuje ciljne enzime azola, koji su odgovorni za
biosintezu ergosterola. Rezistencija može biti uzrokovana mutacijom,
povećanom proizvodnjom enzima, mehanizmima izbacivanja lijeka (engl.
drug efflux) ili razvojem kompezatornih puteva.

Postoje izvještaji o pojavi superinfekcije sa Candida vrstama koje nisu
C. albicans, koje često imaju inherentno smanjenu osjetljivost (C.
glabrata) ili su rezistentne na flukonazol (npr. C. Krusei, C. auris i).
Takve infekcije mogu zahtijevati drugu antigljivičnu terapijsku opciju.
Mehanizmi rezistencije nisu potpuno razjašnjeni kod nekih vrsta Candida
koje su u suštini rezistentne (C. krusei) ili su novonastale (C. auris).

Granične vrijednosti (prema EUCAST)

Na osnovu analize farmakokinetičko/farmakodinamskih (PK/PD) podataka,
osjetljivosti in vitro i kliničkog odgovora, EUCAST-AFST (Evropska
komisija za ispitivanje antimikrobne osjetljivosti – podkomitet za
ispitivanje antigljivične osjetljivosti– engl. European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing – Subcommitte on Antifungal
Susceptibility Testing) je odredio granične vrijednosti za flukonazol za
Candida vrste (EUCAST Fluconazole rational document (2020) – version 3;
Evropska komisija za ispitivanje antimikrobne osjetljivosti,
antigljivičnih agenasa, tablice sa graničnim vrijednostima za tumačenje
MIC, verzija 10.0, od 04.02.2020.). One su podijeljene u granične
vrijednosti koje nisu povezane sa vrstom; koje su određene uglavnom na
osnovu PK/PD podataka i ne zavise od MIC distribucije za specifične
vrste i granične vrijednosti koje su povezane sa vrstom, za one vrste
koje se najčešće vezuju za infekciju kod ljudi. Ove granične vrijednosti
su date u sljedećoj tabeli:

+-------------+------------------------------------------------------------------------------+-------------+
| Antimikotik | Granične vrijednosti povezane s vrstom | Granične |
| | | vrijednosti |
| | | koje nisu |
| | | povezane sa |
| | | vrstom^(A) |
| | | |
| | | S ≤/R> u |
| | | mg/l |
+:============+:==========+:=============+:==========+:==========+:=============+:===========+:============+
| | Candida | Candida | Candida | Candida | Candida | Candida | |
| | albicans | dubliniensis | glabrata | krusei | parapsilosis | tropicalis | |
+-------------+-----------+--------------+-----------+-----------+--------------+------------+-------------+
| Flukonazol | 2/4 | 2/4 | 0,001*/16 | -- | 2/4 | 2/4 | 2/4 |
+-------------+-----------+--------------+-----------+-----------+--------------+------------+-------------+

S = osjetljiv, R=rezistentan

^(A) = Granične vrijednosti koje nisu povezane sa vrstom određene su
uglavnom na osnovu PK/PD podataka i ne zavise od MIC distribucije za
specifične vrste. One su za primjenu samo za organizme koji nemaju
specifične granične vrijednosti.

-- = Ispitivanje osjetljivosti se ne preporučuje zbog toga što lijek
nema adekvatno dejstvo na ovu vrstu. *= Cijela vrsta C. glabrata je u
kategoriji I. MIC iznad 16 mg/l za C. glabrata treba tumačiti kao
rezistentan.

Osjetljiva kategorija (≤0,001 mg/l) je uvedena da bi se jednostavno
izbjegla pogrešna klasifikacija „I“ sojeva kao „S“ sojeva.

I - Osjetljiv, povećana izloženost: Mikroorganizam je kategorizovan kao
osjetljiv, a povećana izloženost se odnosi na veliku vjerovatnoću
terapijskog uspjeha, kada se izloženost agensu povećava prilagođavanjem
režima doziranja ili njegovom koncentracijom na mjestu infekcije.

5.2. Farmakokinetički podaci

Farmakokinetičke osobine flukonazola su slične bez obzira da li se
primjenjuje oralno ili intravenski.

Resorpcija

Flukonazol se dobro resorbuje nakon oralne primjene, a postignute
koncentracije lijeka u plazmi (i sistemska biološka raspoloživost)
iznose preko 90% od koncentracija koji se postižu nakon intravenske
primjene. Istovremeno uzimanje hrane ne utiče na resorpciju nakon oralne
primjene. Maksimalne koncentracije u plazmi nakon uzimanja natašte
postižu se 0,5 do 1,5 sati po uzimanju doze. Koncentracije lijeka u
plazmi su proporcionalne primijenjenoj dozi. Od koncentracija koje se
postižu u stanju ravnoteže, 90% se dostigne za 4 do 5 dana svakodnevnom
primjenom doze jednom dnevno. Primjenom udarne doze (prvog dana) koja je
dvostruko veća od uobičajene dnevne doze omogućava se da koncentracije
lijeka u plazmi dostignu približno 90% koncentracije u stanju ravnoteže
do drugog dana.

Distribucija

Prividni volumen distribucije skoro dostiže ukupnu količinu vode u
organizmu. Vezivanje za proteine plazme je slabo (11-12%).

Flukonazol dobro prodire u sve ispitivane tjelesne tečnosti.
Koncentracije flukonazola u pljuvački i u sputumu su slične
koncentracijama u plazmi. Kod pacijenata sa gljivičnim meningitisom,
koncentracije flukonazola u cerebrospinalnoj tečnosti iznose otprilike
80% od odgovarajućih koncentracija u plazmi.

Velike koncentracije flukonazola u koži, veće nego u serumu, postižu se
u stratum corneum-u, epidermisu-dermisu i u ekrinom znoju. Flukonazol se
nagomilava u stratum corneum-u. Pri dozama od 50 mg jednom dnevno,
koncentracija flukonazola poslije 12 dana iznosila je 73 mikrograma/g, a
7 dana po obustavljanju terapije koncentracija je i dalje bila 5,8
mikrograma/g. Pri doziranju 150 mg jednom sedmično, koncentracija
flukonazola u stratum corneum-u sedmog dana iznosila je 23,4
mikrograma/g, a 7 dana po drugoj dozi bila je i dalje 7,1 mikrograma/g.

Koncentracija flukonazola u noktima poslije 4 mjeseca uzimanja 150 mg
jednom sedmično iznosila je 4,05 mikrograma/g u zdravim i 1,8
mikrograma/g u oboljelim noktima. Štaviše, mjerljivi nivoi flukonazola
nalaženi su u uzorcima noktiju 6 mjeseci po prekidu terapije.

Biotransformacija

Flukonazol se metaboliše samo u manjoj mjeri. Od radioaktivne doze, samo
11% se izluči urinom u promijenjenom obliku. Flukonazol je selektivni
inhibitor izoenzima CYP2C9 i CYP3A4 (vidjeti dio 4.5). Takođe,
flukonazol je inhibitor izoenzima CYP2C19.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije flukonazola iz plazme iznosi oko 30 sati. Glavni
put izlučivanja je preko bubrega. U urinu se pojavljuje približno 80%
unijete doze u obliku nepromijenjenog lijeka. Klirens flukonazola je
proporcionalan klirensu kreatinina. Nema podataka o metabolitima u
cirkulaciji. Dugo poluvrijeme eliminacije iz plazme daje osnovu za
terapiju jednom dozom u slučajevima vaginalne kandidijaze, a jednom
dnevno i jednom sedmično za sve druge indikacije.

Farmakokinetika kod oštećenja funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (brzina glomerularne
filtracije, GFR < 20 ml/min), poluvrijeme eliminacije je povećano sa 30
na 98 sati. Posljedično, potrebno je smanjenje doze. Flukonazol se
uklanja hemodijalizom i u manjoj mjeri peritonealnom dijalizom. Nakon
hemodijalize u trajanju 3 dana, oko 50% flukonazola se eliminiše iz
krvi.

Farmakokinetika u toku dojenja

U farmakokinetičkoj studiji koja je sprovedena kod 10 žena u fazi
laktacije, a koje su trenutno ili trajno prekinule sa dojenjem odojčadi,
procjenjivana je koncentracija flukonazola u plazmi i majčinom mlijeku
tokom 48 sati nakon primjene pojedinačne doze flukonazola od 150 mg.
Flukonazol je identifikovan u majčinom mlijeku u prosječnoj
koncentraciji koja je iznosila približno 98% koncentracije u plazmi
majke. Srednja vrijednost maksimalne koncentracije u majčinom mlijeku
5,2 sata nakon primjene doze je bila 2,61 mg/ml. Procijenjena dnevna
doza flukonazola kod odojčadi koja potiče iz majčinog mlijeka (pod
pretpostavkom da je srednja vrijednost unosa mlijeka 150/ml/kg/dan) je
0,39 mg/kg/dan, na osnovu srednje vrijednosti maksimalne koncentracije u
mlijeku, što je približno 40% preporučene doze za novorođenče (uzrasta <
2 nedjelje) ili 13% preporučene doze za odojče kod mukozne kandidijaze.

Farmakokinetika kod djece

Farmakokinetički podaci procjenjivani su za 113 pedijatrijskih
pacijenata u 5 kliničkih ispitivanja: 2 ispitivanja sa pojedinačnom
dozom, 2 ispitivanja sa višestrukom dozom i ispitivanje kod prijevremeno
rođene djece. Podaci iz jednog ispitivanja ne mogu se interpretirati
zbog promjena u predviđenoj formulaciji tokom ispitivanja. Dodatni
podaci bili su dostupni iz compassionate use ispitivanja.

Nakon primjene 2-8 mg/kg flukonazola djeci uzrasta od 9 mjeseci do 15
godina, izmjeren je PIK od oko 38 mikrograma·h/ml po doznoj jedinici od
1 mg/kg. Prosječno poluvrijeme eliminacije flukonazola iz plazme je
variralo između 15 i 18 sati, a volumen distribucije bio je oko 880
ml/kg nakon višestrukih doza. Duže poluvrijeme eliminacije flukonazola
iz plazme od oko 24 sata zabilježeno je nakon pojedinačne doze. Ovo se
može uporediti sa poluvremenom eliminacije flukonazola nakon pojedinačne
primjene 3 mg/kg i.v. kod djece uzrasta od 11 dana do 11 mjeseci.
Volumen distribucije u ovoj uzrasnoj grupi iznosio je oko 950 ml/kg.

Iskustvo sa flukonazolom kod novorođenčadi ograničeno je na
farmakokinetička ispitivanja kod prijevremeno rođene djece. Srednja
vrijednost uzrasta u vrijeme primjene prve doze iznosila je 24 sata
(raspon od 9 do 36 sata), a prosječna tjelesna masa na rođenju iznosila
je 0,9 kg (raspon od 0,75 do 1,10 kg) za 12 prijevremeno rođenih beba
prosječne gestacione starosti oko 28 sedmica. Sedam pacijenata je
završilo protokol; maksimalno pet intravenskih infuzija flukonazola u
dozi od 6 mg/kg primijenjeno je na svaka 72 sata. Srednja vrijednost
poluvremena eliminacije u satima iznosila je 74 (raspon od 44-185) prvog
dana koja se smanjivala tokom vremena do srednje vrednosti od 53 (raspon
od 30-131) sedmog dana i 47 (raspon od 27-68) trinaestog dana. Površina
ispod krive (mikrogram·h/ml) iznosila je 271 (raspon od 173-385) prvog
dana i povećala se do srednje vrijednosti od 490 (raspon od 292-734)
sedmog dana, a zatim smanjila do srednje vrijednosti od 360 (raspon
167-566) trinaestog dana. Volumen distribucije (ml/kg) iznosio je 1183
(raspon od 1070-1470) prvog dana i povećao se tokom vremena do srednje
vrijednosti od 1184 (raspon od 510-2130) sedmog dana i 1328 (raspon od
1040-1680) trinaestog dana.

Farmakokinetika kod starijih osoba

Farmakokinetičko ispitivanje sprovedeno je kod 22 ispitanika starosti 65
ili više godina, koji su primali pojedinačnu oralnu dozu od 50 mg
flukonazola. Deset od ovih pacijenata istovremeno je primalo diuretike.
C_(max) iznosila je 1,54 mikrograma/ml i javila se 1,3 sata nakon doze.
Srednja vrijednost PIK iznosila je 76,4 ± 20,3 mikrograma·h/ml, a
srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije iznosila je 46,2
sata. Ove vrijednosti farmakokinetičkih parametara veće su od analognih
vrijednosti zabilježenih kod zdravih mladih dobrovoljaca muškog pola.
Istovremena primjena diuretika nije značajno mijenjala PIK ili C_(max).
Pored toga, klirens kreatinina (74 ml/min), procenat nepromijenjenog
lijeka koji je detektovan u urinu (0-24 h, 22%) i procijenjena
vrijednost renalnog klirensa flukonazola (0,124 ml/min/kg) kod starijih
osoba, koji su se pokazali manji u odnosu na rezultate kod mladih
dobrovoljaca, izgleda da su povezani sa smanjenom funkcijom bubrega koja
je karakteristična za ovu grupu.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Efekti u pretkliničkim ispitivanjima zabilježeni su samo prilikom
izloženosti koja se smatra značajno većom od izloženosti kod ljudi,
ukazujući na mali značaj za kliničku primjenu.

Karcinogenost

Nema dokaza o karcinogenom potencijalu flukonazola kod miševa i pacova
koji su primali oralno tokom 24 mjeseca doze od 2,5; 5 ili 10 mg/kg/dan
(približno 2-7 puta većim od preporučenih doza za ljude). Pacovi muškog
pola koji su primali doze od 5 i 10 mg/kg/dan imali su povećanu
incidenciju hepatocelularnih adenoma.

Mutagenost

Rezultati testova mutagenosti za flukonazol, sa ili bez metaboličke
aktivacije su bili negativni kod 4 soja bakterije Salmonella
typhimurium, kao i u limfnom sistemu L5178Y miša. Citogenetske studije
in vivo (na ćelijama koštane srži miša nakon oralne primjene
flukonazola) i in vitro (na humanim limfocitima izloženim dozi
flukonazola od 1000 mikrograma/ml) nisu pokazale prisustvo hromozomskih
mutacija.

Reproduktivna toksičnost

Flukonazol nije uticao na plodnost pacova muškog i ženskog pola koji su
primali oralno dnevne doze od 5, 10 ili 20 mg/kg ili parenteralnim
dozama od 5, 25 ili 75 mg/kg. Nije bilo uticaja na fetus pri dozama od 5
ili 10 mg/kg; povećana učestalost fetalnih anatomskih varijanti (veći
broj rebara, dilatacija bubrežne karlice) i odložena osifikacija
zabilježeni su prilikom primjene doza od 25 i 50 mg/kg i većih. Prilikom
primjene doza u rasponu od 80 mg/kg do 320 mg/kg zabilježeno je
povećanje embrioletaliteta i poremećaji fetusa uključujući talasasta
rebra, rascjep nepca i poremećaj kranio-facijalne osifikacije. Neznatno
odlaganje porođaja zabilježeno je pri dozi od 20 mg/kg oralno, a
distocija i produženje porođaja zabilježeni kod nekolicine ženki sa
dozama od 20 mg/kg i 40 mg/kg intravenski. Poremećaj porođaja se
manifestovao kao neznatan porast broja mrtvorođenih mladunaca i
smanjenje neonatalnog preživljavanja pri ovim doznim nivoima. Dejstvo na
porođaj je u skladu sa specifičnim dejstvom velikih doza flukonazola na
smanjenje nivoa estrogena. Ovakva hormonska promjena nije zapažena kod
žena liječenih flukonazolom (vidjeti dio 5.1).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Natrijum hlorid

Voda za injekcije

Hlorovodonična kiselina

6.2. Inkompatibilnosti

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u dijelu 6.6.

6.3. Rok upotrebe

2 godine.

Nakon razblaživanja, rastvor je pokazao fizičku i hemijsku stabilnost
tokom 24 sata na temperaturi od 25°C. S mikrobiološke tačke gledišta,
rastvor treba odmah primijeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah
ne upotrijebi, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost
korisnika, i ne bi smjeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2-8 °C,
osim ako se razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim
uslovima.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi do 25 °C. Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Uslove čuvanja nakon razblaženja lijeka, vidjeti u dijelu 6.3.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je polipropilenska kesa sa 100 ml rastvora za
infuziju, zatvorena gumenim (tip I) zatvaračem i aluminijumskom flip-off
kapicom, koja je smještena u zaštitnu kesu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10
kesa sa 100 ml rastvora (10 x 100ml) i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Rastvor za infuziju je namijenjen samo za jednokratnu primjenu. Svu
neiskorišćenu količinu lijeka treba ukloniti, u skladu sa važećim
propisima.

Prije upotrebe treba vizuelno pregledati da li u rastvoru postoje
čestice ili promjena boje. Rastvor treba upotrijebiti samo ukoliko je
bistar i bez mehaničkih onečišćenja.

Lijek Falipan, rastvor za infuziju se može primijeniti putem infuzionog
sistema sa jednim od navedenih rastvora (u odnosu 1:1) i ne smije se
miješati sa drugim lijekovima u infuzionom rastvoru:

- 0,9% rastvor natrijum hlorida

- 20% rastvor glukoze

- Ringerov laktatni rastvor

- Ringerov rastvor

- 0,3% rastvor kalijum hlorida sa 5% rastvorom glukoze

- 4,2% rastvor natrijum bokarbonata

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81 000
Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/24/2049 - 6740

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

10.04.2024. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

April, 2024. godine