Ezrusta uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Ezrusta 10 mg + 10 mg, film tableta

Ezrusta 20 mg + 10 mg, film tableta

INN: rosuvastatin, ezetimib

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Ezrusta 10 mg + 10 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 10 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin
kalcijuma) i 10 mg ezetimiba.

Ezrusta 20 mg + 10 mg film tableta:

Jedna film tableta sadrži 20 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin
kalcijuma) i 10 mg ezetimiba.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:

Ezrusta 10 mg + 10 mg, film tableta: Jedna film tableta sadrži 200,5 mg
laktoze, monohidrat i 1,669 mg natrijuma.

Ezrusta 20 mg + 10 mg, film tableta: Jedna film tableta sadrži 200,5 mg
laktoze, monohidrat i 1,669 mg natrijuma.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Ezrusta 10 mg+10 mg film tablete: okrugle, bikonveksne film tablete
svijetlosmeđe boje, prečnika oko 10 mm, sa utisnutom oznakom „EL 4“ sa
jedne strane.

Ezrusta 20 mg+10 mg film tablete: okrugle, bikonveksne film tablete žute
boje, prečnika oko 10 mm, sa utisnutom oznakom „EL 3“ sa jedne strane.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Primarna hiperholesterolemija

Lijek Ezrusta je indikovan kao supstituciona terapija kod odraslih
pacijenata koji su adekvatno kontrolisani kada su rosuvastatin i
ezetimib primjenjivani istovremeno, u istoj dozi kao što je doza u
fiksnoj kombinaciji, ali kao zasebni ljekovi, kao dodatna terapija uz
dijetu za liječenje primarne hiperholesterolemije.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Lijek Ezrusta je indikovan kao supstituciona terapija kod odraslih
pacijenata koji su adekvatno kontrolisani kada su rosuvastatin i
ezetimib primjenjivani istovremeno, u istoj dozi kao što je doza u
fiksnoj kombinaciji, ali kao zasebni ljekovi, za smanjenje rizika od
kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca
(KBS) i ranijom pojavom akutnog koronarnog sindroma (AKS)

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Potrebno je da pacijent bude na adekvatnoj dijeti za snižavanje lipida i
da nastavi sa ovom dijetom tokom primjene lijeka Ezrusta.

Lijek Ezrusta nije pogodan za započinjanje terapije. Ukoliko je to
neophodno, započinjanje liječenja ili prilagođavanje doze treba raditi
samo sa monokomponentnim ljekovima, a tek nakon utvrđivanja njihovih
odgovarajućih doza moguć je prelazak na kombinaciju fiksnih doza
odgovarajuće jačine.

Pacijent treba da koristi jačinu koja odgovara njegovoj prethodnoj
terapiji. Preporučena doza je jedna tableta dnevno.

Lijek Ezrusta može biti dat u dozama 10mg+10mg i 20mg+10mg i kao takav
nije pogodan za liječenje pacijenata kojima je potrebna doza
rosuvastatina od 5 mg ili 40 mg.

Istovremena primjena sa adsorbensima žučnih kisjelina

Lijek Ezrusta treba da se uzima ili ≥ 2 sata prije ili ≥ 4 sata nakon
primjene adsorbensa žučnih kisjelina (vidjeti dio 4.5).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Ezrusta kod djece mlađe od 18 godina još
uvijek nijesu utvrđeni. Trenutno raspoloživi podaci su navedeni u
djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali ne mogu da se daju preporuke za doziranje.

Primjena kod starijih pacijenata

Kod pacijenata starijih od 70 godina, preporučuje se početna doza
rosuvastatina od 5 mg (vidjeti dio 4.4).

Ova kombinacija nije pogodna za započinjanje terapije. Ukoliko je
neophodno, započinjanje liječenja ili prilagođavanje doze treba raditi
samo sa monokomponentnim ljekovima, a tek nakon utvrđivanja njihovih
odgovarajućih doza moguć je prelazak na kombinaciju fiksnih doza
odgovarajuće jačine.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno
prilagođavanje doze.

Preporučena početna doza je 5 mg rosuvastatina kod pacijenata sa
umjerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatina < 60 ml/min).
Doza od 40 mg+10 mg kontraindikovana je kod pacijenata sa umjerenom
bubrežnom insuficijencijom.

Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega, upotreba lijeka
Ezrusta je kontraindikovana u svim dozama (vidjeti djelove 4.3 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh skor 5 do 6)
nije potrebno prilagođavanje doze.

Ne preporučuje se primjena lijeka Ezrusta kod pacijenata sa umjerenom
(Child-Pugh skor 7 do 9) ili sa teškom (Child-Pugh skor > 9)
insuficijencijom jetre (vidjeti djelove 4.4. i 5.2) Primjena lijeka
Ezrusta je kontraindikovana kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre
(vidjeti dio 4.3).

Rasa

Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu zabilježena je kod azijske
populacije (vidjeti djelove 4.4. i 5.2). Kod pacijenata azijskog
porijekla preporučuje se početna doza rusovastatina od 5 mg. Doza od 40
mg + 10 mg je kontraindikovana kod nekih od ovih pacijenata (vidjeti
djelove 4.3 i 5.2)

Genetski polimorfizam

Poznato je da određeni tipovi genetskog polimorfizma mogu da dovedu do
povećane izloženosti rusovastatinu (vidjeti dio 5.2). Kod pacijenata za
koje se zna da imaju takve specifične tipove polimorfizma preporučuje se
manja dnevna doza lijeka Ezrusta.

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju

Kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za pojavu miopatije,
preporučena početna doza rosuvastatina je 5 mg (vidjeti dio 4.4).
Kombinacija fiksnih doza nije pogodna za početak terapije. Za
započinjanje terapije ili za modifikaciju doze treba koristiti
monokomponentne ljekove. Doza od 40 mg+10 mg je kontraindikovana kod
nekih od ovih pacijenata (vidjeti dio 4.3).

Istovremena primjena drugih ljekova

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr.OATP1B1 i
BCRP). Rizik za pojavu miopatije (uključujući rabdomiolizu) je povećan
kada se lijek Ezrusta daje istovremeno sa određenim ljekovima koji mogu
da povećaju koncentraciju rosuvastatina u plazmi usljed interakcija sa
ovim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori
proteaze, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom,
lopinavirom i /ili tipranavirom; vidjeti djelove 4.4. i 4.5).

Kad god je to moguće, trebalo bi razmotriti primjenu drugih ljekova i
ukoliko je neophodno, razmotriti mogućnost privremenog prekida terapije
lijekom Ezrusta. U situaciji kada je primjena ovih ljekova u kombinaciji
sa lijekom Ezrusta neizbježna, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i
rizika istovremene terapije i pažljivo razmotriti prilagođavanje doze
rousovastatina (vidjeti dio 4.5).

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Lijek Ezrusta treba da se uzima jednom dnevno, u isto vrijeme svakog
dana, sa ili bez hrane.

Tabletu progutati cijelu, sa vodom.

4.3. Kontraindikacije

- preosjetljivost na aktivne supstance (rosuvastatin, ezetimib) ili na
bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka (vidjeti dio 6.1),

- aktivno oboljenje jetre, uključujući neobjašnjiv i uporan porast
vrijednosti transaminaza u serumu i svaki porast transaminaza u serumu
koji prekoračuje trostruku vrijednost gornje granice normalnih
vrijednosti (GGN) (vidjeti dio 4.4),

- trudnoća, dojenje i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste
odgovarajuće kontraceptivne mjere (vidjeti dio 4.6),

- teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min)
(vidjeti dio 4.4),

- kod pacijenata sa miopatijom (vidjeti dio 4.4),

- kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin (vidjeti dio 4.5),

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Uticaj na skeletne mišiće

Prijavljen je uticaj na skeletne mišiće, npr. mialgija, miopatija i,
rijetko rabdomioliza, kod pacijenata kod kojih je primjenjivan
rosuvastatin u svim dozama, naročito u dozama >20 mg. Kao i kod drugih
inhibitora HMG-CoA reduktaze, incidenca prijavljivanja rabdomiolize
povezane sa upotrebom rosuvastatina u postmarketinškom periodu, veća je
pri primjeni doze od 40 mg.

Nakon stavljanja lijeka sa ezentimibom u promet, zabilježeni su
slučajevi miopatije i rabdomiolize.

Međutim, rabdomioliza je veoma rijetko zabilježena kod pacijenata koji
su uzimali ezetimib kao monoterapiju, ili kao dodatnu terapiju uz druge
ljekove za koje se zna da su povezani sa povećavanim rizikom za pojavu
rabdomiolize.

Ukoliko postoji sumnja na prisustvo miopatije na osnovu mišićnih
simptoma, ili ukoliko je miopatija potvrđena na osnovu vrijednosti
kreatin kinaze, odmah treba prekinuti terapiju lijekom Ezrusta i bilo
kojim drugim ljekovima koje pacijent istovremeno uzima, a za koje se zna
da mogu biti povezani sa povećanim rizikom od pojave rabdomiolize. Svim
pacijentima koji započinju terapiju treba reći da odmah prijave pojavu
bilo kakvog neobjašnjivog bola u mišićima ili pojavu slabosti ili
osjetljivosti u mišićima (vidjeti dio 4.8).

Mjerenje vrijednosti kreatin kinaze

Mjerenje vrijednosti kreatin kinaze (CK) se ne preporučuje nakon naporne
fizičke aktivnosti ili u prisustvu nekog drugog faktora koji može
dovesti do povećanja vrijednosti CK, što može dovesti do pogrešnog
tumačenja rezultata.

Ako su vrijednosti CK značajno povišene na početku (više od pet puta od
gornje granice normalnih vrijednosti), ovaj parametar treba provjeriti
nakon 5-7 dana da bi se potvrdili rezultati. Ako se potvrdi da su
vrijednosti CK više od pet puta od gornje granice normalnih vrijednosti,
ne treba započinjati terapiju.

Prije terapije

Treba biti oprezan kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za
pojavu miopatije/rabdomiolize pri propisivanju lijeka Ezrusta, kao i kod
ostalih ljekova koji sadrže inhibitore HMG-CoA reduktaze. U ove faktore
spadaju:

- oštećenje funkcije bubrega,

- hipotiroidizam,

- lična ili porodična anamneza nasljednih mišićnih poremećaja,

- mišićna toksičnost pri primjeni nekih drugih inhibitora HMG-CoA
reduktaze ili fibrata u anamnezi,

- zloupotreba alkohola,

- starosna dob preko 70 godina,

- situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije lijeka u
plazmi (vidjeti djelove 4.2, 4.5 i 5.2),

- istovremena primjena fibrata.

Kod ovih pacijenata, potrebno je da se rizik terapije sagleda u odnosu
na moguću korist i preporučuje se kliničko praćenje. Ako su vrijednosti
CK značajno povišene na početku (više od pet puta od gornje granice
normalnih vrijednosti), ne treba započinjati terapiju.

Tokom terapije

Pacijente treba savjetovati da odmah prijave neobjašnjive bolove u
mišićima, slabost ili grčeve, posebno ako su povezani sa malaksalošću
ili povišenom tjelesnom temperaturom. Kod ovih pacijenata treba odrediti
vrijednosti CK i prekinuti terapiju ako su vrijednosti CK značajno
povišene (više od pet puta od gornje granice normalnih vrijednosti) ili
ako dođe do pojave jakih i neprijatnih mišićnih simptoma (čak i ako su
vrijednosti CK povišene manje od pet puta od gornje granice normalnih
vrijednosti). Ako se simptomi povuku i vrijednosti CK vrate na normalu,
može se razmotriti ponovno započinjanje terapije rosuvastatinom ili
alternativnim inhibitorom HMG-CoA reduktaze, primjenom najnižih doza i
uz pažljivo praćenje. Nije neophodno rutinsko praćenje CK vrijednosti
kod pacijenata bez simptoma.

Zabilježeni su vrlo rijetki izvještaji o imunski-posredovanoj
nekrotizirajućoj miopatiji (IMNM) za vrijeme ili nakon terapije
statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM je klinički okarakterisana
proksimalnom mišićnom slabošću i povišenim vrijednostima kreatin kinaze
u serumu, koje se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U kliničkim ispitivanja nije dokazan povećan uticaj na skeletne mišiće
kod malog broja pacijenata koji su primili rosuvastatin uporedo sa
drugom terapijom. Ipak, zabilježena je povećana incidenca miozitisa i
miopatije kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA
reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline, kao što su
gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni fungicidi,
inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik
od miopatije, ako se primjenjuje istovremeno sa nekim od inhibitora
HMG-CoA reduktaze. Stoga se ne preporučuje istovremena primjena
rosuvastatina i gemfibrozila. Treba pažljivo procijeniti korist od
daljih promjena koncentracije lipida usljed istovremene primjene
rosuvastatina i fibrata ili niacina u odnosu na moguće rizike koje imaju
takve kombinacije. Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana sa
istovremenom upotrebom fibrata (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).

Lijek Ezrusta ne treba primjenjivati kod pacijenata sa akutnim, teškim
stanjem koje ukazuje na miopatiju ili koji imaju predispozicije za
razvoj bubrežne insuficijencije usljed rabdomiolize (npr. sepsa,
hipotenzija, veće hirurške intervencije, trauma, teški poremećaji
metabolizma, endokrinog sistema i elektrolita; ili nekontrolisani
epileptični napadi).

Uticaj na funkciju jetre

U kontrolisanim ispitivanjima istovremene primjene ezetimiba i statina,
kod pacijenata je uočeno uzastopno povećanje vrijednosti transaminaza
(jednako ili 3 puta veće iznad gornje granice od normalih vrijednosti).

Preporučuje se provjera funkcije jetre prije započinjanja terapije i 3
mjeseca nakon započinjanja terapije. Ukoliko su vrijednosti transaminaza
u serumu više od 3 puta od gornje granice normalnih vrijednosti, treba
prekinuti terapiju rosuvastatinom ili smanjiti dozu. Stopa prijavljenih
teških hepatičkih događaja u postmarketinškom periodu (koji se uglavnom
sastoje od povišenih vrijednosti transaminaza jetre) je veća pri
primjeni doze od 40 mg.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom izazvanom
hipotiroidizmom ili nefrotskim sindromom, treba liječiti osnovnu bolest
prije započinjanja terapije rosuvastatinom.

Pošto nijesu poznati efekti povećane izloženosti ezetimibu kod
pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, ne
preporučuje se uzimanje lijeka Ezrusta kod tih pacijenata (vidjeti dio
5.2).

Ozbiljne kožne neželjene reakcije

Pri primjeni rosuvastatina prijavljene su ozbiljne kožne neželjene
reakcije, uključujući Steven-Johnson-ov sindrom (SJS) i kožnu reakciju
sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje mogu biti životno
ugrožavajuće ili dovesti do smrtnog ishoda. Pri propisivanju lijeka,
pacijenta treba upozoriti na znake i simptome ozbiljnih kožnih reakcija
i pažljivo ga pratiti. Ukoliko se pojave simptomi i znaci koji ukazuju
na ove reakcije, rosuvastatin treba odmah ukinuti i razmotriti primjenu
druge terapije.

Ukoliko se kod pacijenta pri primjeni rosuvastatina ispolji teška kožna
reakcija kao što je SJS ili DRESS, ovaj lijek se više nikada ne smije
primjenjivati.

Bolesti jetre i alkohol

Lijek Ezrusta treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji konzumiraju
prekomjerne količine alkohola i/ili imaju bolesti jetre u anamnezi.

Uticaj na funkciju bubrega

Proteinurija, otkrivena test trakom, pretežno tubularnog porijekla,
primijećena je kod pacijenata kod kojih su primjenjivane veće doze
rosuvastatina, posebno doze od 40 mg, i u većini slučajeva je bila
prolazna i periodična. Nije dokazano da je proteinurija pokazatelj
akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (vidjeti dio 4.8). U
postmarketinškom periodu, stopa prijavljivanja ozbiljnih neželjenih
reakcija povezanih sa renalnim sistemom je veća pri dozi od 40 mg. Treba
razmotriti procjenu bubrežne funkcije tokom rutinskog praćenja
pacijenata koji primaju dozu 40 mg.

Intersticijalna bolest pluća

Prijavljeni su rijetki slučajevi intersticijalne bolesti pluća tokom
primjene nekih statina, posebno tokom dugotrajne terapije (vidjeti dio
4.8), što se manifestuje pojavom dispneje, neproduktivnog kašlja i
pogoršanjem opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak tjelesne mase i
groznica). Ukoliko postoji sumnja da se kod pacijenata razvila
intersticijalna bolest pluća, terapiju statinima treba prekinuti.

Dijabetes melitus

Neki dokazi ukazuju na to da statini kao klasa ljekova mogu povećati
vrijednosti glukoze u krvi kod pacijenata sa rizikom za razvoj
dijabetesa, a mogu dovesti i do hiperglikemije tamo gde je dijabetes
odgovarajuće regulisan. Međutim, redukcija vaskularnog rizika primjenom
statina prevazilazi rizik od pojave hiperglikemije, i stoga ne bi
trebalo da bude razlog za obustavu terapije statinima. Pacijente sa
povećanim rizikom (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m²,
povišeni trigliceridi, hipertenzija) bi trebalo pratiti i klinički, i
biohemijski u skladu sa nacionalnim vodičima.

U JUPITER studiji, zabilježena je ukupna učestalost dijabetes melitusa
2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u placebo
grupi, uglavnom kod pacijenata sa vrijednostima glukoze natašte 5,6 do
6,9 mmol/l.

Antikoagulansi

Ako se lijek Ezrusta uzima kao dodatna terapija uz varfarin, neki drugi
kumarinski antikoagulans ili fluindion, treba pažljivo pratiti
vrijednosti INR (engl. International Normalised Ratio) (vidjeti dio
4.5).

Ciklosporin: vidjeti djelove 4.3 i 4.5

Fibrati

Bezbjednost i efikasnost primjene ezetimiba u kombinaciji sa fibratima
nije utvrđena (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).

Ukoliko postoji sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji primaju lijek
Ezrusta i fenofibrat, potrebno je da se urade pregledi žučne kese, a
terapiju ovim lijekom treba prekinuti (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).

Fusidinska kiselina

Ezrusta se ne smije primjenjivati istovremeno sa fusidinskom kiselinom
ili u periodu od 7 dana nakon prekida terapije fusidinskom kiselinom.
Ukoliko je terapija fusidinskom kiselinom neophodna, mora se prekinuti
terapija statinima za vrijeme trajanja terapije fusidinskom kiselinom.
Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtne slučajeve)
prilikom istovremene primjene ove kombinacije (vidjeti dio 4.5).
Pacijente treba savjetovati da se odmah obrate ljekaru ukoliko osjete
bilo kakve simptome mišićne slabosti, bola ili osjetljivosti. Terapija
statinima se može ponovo uvesti 7 dana nakon primjene posljednje doze
fusidinske kiseline.

U posebnim okolnostima, kada je neophodna produžena primjena fusidinske
kiseline, npr. za liječenje teških infekcija, mogućnost istovremene
primjene lijeka Ezrusta i fusidinske kiseline treba razmotriti od
slučaja do slučaja i pod strogim ljekarskim nadzorom.

Inhibitori proteaze

Prilikom istovremene primjene rosuvastatina i inhibitora proteaza u
kombinaciji sa ritonavirom uočena je povećana sistemska izloženost
rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti odnos koristi od sniženja nivoa
lipida primjenom lijeka Ezrusta kod HIV pozitivnih pacijenata koji su na
terapiji inhibitorima proteaza i potencijala za povećanje koncentracije
rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i titriranja doze
rosuvastatina kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza.
Ukoliko doza rosuvastatina nije pažljivo podešena, ne preporučuje se
istovremena primjena sa inhibitorima proteaza (vidjeti djelove 4.2 i
4.5).

Rasa

Rezultati farmakokinetičkih studija su pokazali da je veća izloženost
rosuvastatinu kod pacijenata azijskog porijekla u poređenju sa
pripadnicima bijele rase (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Ezrusta kod djece mlađe od 18 godina još
uvijek nijesu utvrđeni i stoga se ne preporučuje njegova primjena u tom
uzrastu.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol Na po tableti, u suštini „bez
natrijuma“.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Kontraindikacije

Ciklosporin: Istovremena primjena lijeka Ezrusta i ciklosporina je
kontraindikovana, zbog rosuvastatina (vidjeti dio 4.3). Tokom
istovremene terapije sa rosuvastatinom i ciklosporinom, vrijednosti PIK
rosuvastatina bile su u prosjeku 7 puta veće nego vrijednosti
zabilježene kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti dio 4.3). Istovremena
primjena nije uticala na koncentracije ciklosporina u plazmi.

U ispitivanju koje je sprovedeno na osam pacijenata nakon presađivanja
bubrega, koji su primali stabilnu dozu ciklosporina, a kod kojih je
klirens kreatinina bio > 50 ml/min, pojedinačna primjena ezetimiba u
dozi od 10 mg dovela je do povećanja srednje vrijednosti PIK ukupnog
ezetimiba od 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9 puta), u poređenju sa
kontrolnom grupom u drugom ispitivanju u kojoj su bili zdravi
dobrovoljci koji su primali samo ezetimib (n=17). U jednom drugom
ispitivanju, jedan pacijent sa presađenim bubregom i teškom
insuficijencijom bubrega koji je primao ciklosporin i više drugih
ljekova, ispoljio je čak 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu u
poređenju sa istovremenom kontrolnom grupom u kojoj su ispitanici
primali samo ezetimib. U unakrsnom ispitivanju sprovedenom kroz dva
perioda na 12 zdravih dobrovoljaca, primjena ezetimiba u dozi od 20 mg
dnevno, tokom 8 dana, sa pojedinačnom dozom ciklosporina od 100 mg
sedmog dana ispitivanja, rezultiralo je prosječnim povećanjem PIK
vrijednosti ciklosporina od 15 % (raspon od 10% smanjenja do 51%
povećanja) u poređenju sa pojedinačnom primjenom samog ciklosporina u
dozi od 100 mg. Nije sprovedeno kontrolisano ispitivanje dejstva
istovremeno primijenjenog ezetimiba na izloženost ciklosporinu kod
pacijenata sa presađenim bubregom.

Kombinacije koje se ne preporučuju

Inhibitori proteaze: iako tačan mehanizam interakcije nije poznat,
istovremeno davanje inhibitora proteaze može snažno da poveća izloženost
rosuvastatinu (vidjeti Tabelu 1). Na primjer, u jednoj farmakokinetičkoj
studiji, istovremeno davanje 10 mg rosuvastatina i fiksne kombinacije
dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/ 100 mg ritonavira) zdravim
dobrovoljcima bilo je povezano sa približno trostrukim povećanjem
vrijednosti PIK rosuvastatina odnosno, sedmostrukim povećanjem
vrijednosti C_(max) rosuvastatina u ravnotežnom stanju. Prema tome,
istovremena primjena rosuvastatina i određenih kombinacija inhibitora
proteaze, može se razmotriti samo poslije pažljivog prilagođavanja doze
rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu
(vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 4.5 - Tabelu).

Inhibitori transportnih proteina: rosuvastatin je supstrat određenih
transportnih proteina uključujući i transportni protein za hepatičko
preuzimanje OATP1B1 i efluksni transportni protein BCRP. Istovremena
primjena rosuvastatina sa ljekovima koji djeluju kao inhibitori ovih
transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracije
rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika od miopatije (vidjeti djelove
4.2, 4.4 i 4.5 -Tabelu).

Gemfibrozil i drugi preparati za smanjenje koncentracije lipida:

Istovremena primjena rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do
dvostrukog povećanja vrijednosti Cmax i PIK rosuvastatina (vidjeti dio
4.4). Istovremena primjena gemfibrozila umjereno povećava ukupnu
koncentraciju ezetimiba (približno 1,7 puta)

Na osnovu podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija, ne očekuje se
relevantna farmakokinetička interakcija rosuvastatina sa fenofibratom,
ali može da dođe do farmakodinamičke interakcije.

Istovremena primjena fenofibrata umjereno povećava ukupnu koncentraciju
ezetimiba (približno 1,5 puta).

Fenofibrat, i drugi fibrati povećavaju rizik za pojavu miopatije kada se
daju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, vjerovatno jer mogu
da prouzrokuju miopatiju i kada se daju u monoterapiji.

Kod pacijenata koji primaju fenofibrat i ezetimib, ljekari treba da
imaju na umu da postoji mogući rizik za razvoj holelitijaze i oboljenja
žučne kese (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Ako postoji sumnja na
holelitijazu kod pacijenata koji uzimaju ezetimib i fenofibrat, potrebno
je uraditi laboratorijske testove kako bi se utvrdilo u kakvom je stanju
žučna kesa a primjenu ove terapije treba prekinuti (vidjeti dio 4.8).
Istovremena primjena ezetimiba sa drugim fibratima nije ispitana.

Fibrati mogu da povećaju izlučivanje holesterola u žuč, što dovodi do
pojave holelitijaze. U ispitivanjima na životinjama, ezetimib je
povremeno doveo do povećanja koncentracije holesterola u žuči žučne
kese, ali ovaj efekat nije uočen kod svih životinjskih vrsta (vidjeti
dio 5.3). Ipak, ne može se isključiti mogućnost rizika za stvaranje
žučnih kamenaca tokom primjene ezetimiba u terapijskim dozama.

Kontraindikovana je primjena doze 40 mg + 10 mg zajedno sa fibratima
(vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Fusidinska kiselina: Rizik od pojave miopatije, uključujući
rabdomiolizu, može da se poveća ako se sistemska primjena fusidinske
kiseline kombinuje sa istovremeno primijenjenim statinima. Mehanizam ove
interakcije (bilo da je farmakodinamska, farmakokinetička, ili i jedna i
druga) još uvijek nije poznat. Zabilježeni su slučajevi rabdomiolize
(uključujući i nekoliko smrtnih slučajeva) kod pacijenata koji su
primali ovu kombinaciju.

Ako je sistemska primjena fusidinske kiseline neophodna, treba
obustaviti terapiju rosuvastatinom tokom cijelokupnog trajanja terapije
fusidinskom kiselinom. Takođe vidjeti dio 4.4.

Ostale interakcije

Antacidi: Istovremena primjena rosuvastatina sa antacidnom suspenzijom
koja sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid dovodi do smanjenja
koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Ovo dejstvo je ublaženo
kada se antacid daje 2 sata poslije primjene rosuvastatina. Klinički
značaj ove interakcije nije proučavan.

Istovremena primjena antacida smanjila je brzinu resorpcije ezetimiba,
ali nije imala uticaj na njegovu bioraspoloživost. Ovo smanjenje brzine
resorpcije, ne smatra se klinički značajnim.

Eritromicin: Istovremena primjena rosuvastatina i eritromicina dovela je
do 20% smanjenja PIK(0-t) i 30% smanjenja Cmax rosuvastatina. Ova
interakcija može biti posljedica povećanog motiliteta crijeva izazvanog
eritromicinom.

Enzimi citohroma P450: Rezultati iz in vitro i in vivo ispitivanja
pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti induktor izoenzima
citohroma P450. Pored toga, rosuvastatin je slab supstrat ovih
izoenzima. Zbog toga se ne očekuju interakcije usljed metabolizma
posredovanog enzimima citohroma P450. Nijesu zabilježene klinički
relevantne interakcije između rosuvastatina, flukonazola (inhibitor
CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Pretklinička ispitivanja pokazala su da ezetimib ne indukuje enzime
citohroma P450 koji učestvuju u metabolizmu ljekova. Nijesu zabilježene
nikakve klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba
i ljekova koji se metabolišu putem citohroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i
3A4, ili putem N-acetiltransferaze.

Antagonisti vitamina K: Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze,
uvođenje rosuvastatina ili povećanje doze kod pacijenata koji
istovremeno primaju antagoniste vitamina K (npr varfarin ili drugi
kumarinski antikoagulansi) može dovesti do povećanja vrijednosti INR.
Ukidanje rosuvastatina ili snižavanje doze može dovesti do sniženja
vrijednosti INR. U ovim situacijama neophodna je odgovarajuća kontrola
INR vrijednosti.

U ispitivanju na 12 zdravih odraslih dobrovoljaca muškog pola,
istovremena primjena ezetimiba (10 mg jednom dnevno) nije imala značajan
efekat na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vrijeme. Međutim, u
periodu nakon stavljanja lijeka u promet, bilo je izvještaja o povećanim
vrijednostima Međunarodnog normalizovanog odnosa (engl.International
Normalized Ratio – INR) kod pacijenata koji su primali ezetimibe kao
dodatnu terapiju uz varfarin ili fluindion. Ukoliko se lijek Ezrusta
daje kao dodatna terapija uz varfarin, neki drugi kumarinski
antikoagulans ili fluindion, potrebno je da se obezbijedi odgovarajuće
praćenje vrijednosti INR (vidjeti dio 4.4).

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena
upotreba rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovela je do povećanja
PIK etinil estradiola od 26% i norgestrela od 34%. Ove povećane
koncentracije ljekova u plazmi treba imati na umu kada se bira doza
oralnog kontraceptiva. Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka za
ispitanice koje istovremeno uzimaju rosuvastatin i HST, pa se ne mogu
isključiti slična dejstva. Međutim, ova kombinacija je bila dosta
primjenjivana na ženama u kliničkim ispitivanjima i dobro se podnosila.

U kliničkim ispitivanjima interakcija ljekova, ezetimib nije uticao na
farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinil estradiol i
levonorgestrel).

Holestiramin: Istovremena primjena sa holestiraminom dovela je do pada
srednje vrijednosti površine ispod krive (PIK) ukupnog ezetimiba
(ezetimib + ezetimib glukuronid) za oko 55%. Ako se ezetimib doda
holestiraminu, usljed njihove interakcije može da dođe do slabijeg
dodatnog smanjenja vrijednosti holesterola u lipoproteinima niske
gustine (LDL-C) (vidjeti dio 4.2).

Ezetimib/rosuvastatin: istovremena primjena 10 mg rosuvastatina i 10 mg
ezetimiba dovela je do povećanja PIK rosuvastatina 1,2 puta kod
pacijenata sa hiperholesterolemijom (vidjeti Tabelu niže).
Farmakodinamske interakcije između rosuvastatina i ezetimiba, u smislu
neželjenih reakcija, ne mogu se isključiti (vidjeti dio 4.4).

Tikagrelor: Tikagrelor može uticati na bubrežno izlučivanje
rosuvastatina, povećavajući rizik od akumulacije rosuvastatin. Iako
tačan mehanizam nije poznat, u nekim slučajevima istovremena primjena
tikagrelora i rosuvastatin doveli su do smanjenja bubrežne funkcije,
povećanja nivoa CPK i rabdomiolize.

Drugi ljekovi: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne
očekuje se klinički relevantna interakcija rosuvastatina sa digoksinom.

U kliničkim ispitivanjima interakcija ljekova, tokom istovremene
primjene, ezetimib nije uticao na farmakokinetiku dapsona,
dekstrometorfana, digoksina, glipizida, tolbutamida ili midazolama. Kada
je primjenjivan istovremeno sa ezetimibom, cimetidin nije uticao na
bioraspoloživost ezetimiba.

Interakcije koje zahtijevaju podešavanje doze rosuvastatina (vidjeti
Tabelu 1):

U situacijama kada je neophodno primijeniti rosuvastatin sa drugim
ljekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti
rosuvastatinu, treba prilagoditi dozu rosuvastatina. Maksimalnu dnevnu
dozu rosuvastatina treba prilagoditi tako da očekivana izloženost
rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primjene 40 mg
rosuvastatina dnevno bez ljekova sa kojima bi mogao da stupi u
interakciju, na primjer doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom
(povećanje 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina sa kombinacijom
atazanavir/ritonavir (povećanje 3,1 puta).

Tabela 1: Efekti istovremeno primijenjenih ljekova na izloženost
rosuvastatinu (PIK; po opadajućem efektu) iz objavljenih kliničkih
studija

+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Režim doziranja lijeka koji | Režim doziranja | Promjena u vrijednosti |
| stupa u | | |
| | rosuvastatina | PIK* rosuvastatina |
| interakciju sa | | |
| rosuvastatinom | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ciklosporin 75 mg BID do | 10 mg OD, 10 dana | 7,1 puta↑ |
| 200 mg BID, 6 | | |
| | | |
| mjeseci | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Regorafenib 160 mg, OD, 14 | 5 mg, pojedinačna doza | 3,8 puta↑ |
| dana | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Atazanavir 300 mg/ritonavir | 10 mg, pojedinačna doza | 3,1 puta↑ |
| 100 mg, OD, 8 dana | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simeprevir 150 mg OD, 14 | 10 mg pojedinačna doza | 2,8 puta ↑ |
| dana | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Velpatasvir 100 mg OD | 10 mg, pojedinačna doza | 2,7 puta↑ |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ombitasvir 25 | 5 mg, pojedinačna doza | 2,6 puta↑ |
| mg/paritaprevir 150 | | |
| | | |
| mg/ritonavir 100 mg OD/ | | |
| dasabuvir 400 | | |
| | | |
| mg BID, 14 dana | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Grazoprevir 200 mg/ | 10 mg, pojedinačna doza | 2,3 puta↑ |
| elbasvir 50 mg OD, 11 dana | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Glecaprevir 400 mg/ | 5 mg OD, 7 dana | 2,2 puta↑ |
| pibrentasvir 120 mg | | |
| | | |
| OD, 7 dana | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Lopinavir 400 mg/ritonavir | 20 mg OD, 7 dana | 2,1 puta↑ |
| 100 mg, BID, 17 | | |
| | | |
| dana | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Clopidogrel 300 mg | 20 mg, pojedinačna doza | 2 puta↑ |
| inicijalna doza, i 75 mg | | |
| | | |
| nakon 24 sata | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 | 80 mg, pojedinačna doza | 1,9 puta↑ |
| dana | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Eltrombopag 75 mg OD, 5 | 10 mg, pojedinačna doza | 1,6 puta↑ |
| dana | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Darunavir 600 mg/ritonavir | 10 mg OD, 7 dana | 1,5 puta↑ |
| 100 mg, BID, 7 | | |
| | | |
| dana | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tipranavir 500 mg/ritonavir | 10 mg, pojedinačna doza | 1,4 puta↑ |
| 200 mg, BID, 11 | | |
| | | |
| dana | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dronedaron 400 mg BID | Nije dostupno | 1,4 puta↑ |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Itrakonazol 200 mg OD, 5 | 10 mg, pojedinačna doza | 1,4 puta↑ ** |
| dana | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ezetimib 10 mg OD, 14 dana | 10 mg, OD, 14 dana | 1,2 puta ↑ |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Fosamprenavir 700 | 10 mg, pojedinačna doza | ↔ |
| mg/ritonavir 100 mg | | |
| | | |
| BID, 8 dana | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Aleglitazar 0.3 mg, 7 dana | 40 mg, 7 dana | ↔ |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Silymarin 140 mg TID, 5 | 10 mg, pojedinačna doza | ↔ |
| dana | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Fenofibrat 67 mg TID, 7 | 10 mg, 7 dana | ↔ |
| dana | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Rifampicin 450 mg OD, 7 | 20 mg, pojedinačna doza | ↔ |
| dana | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ketokonazol 200 mg BID, 7 | 80 mg, pojedinačna doza | ↔ |
| dana | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Flukonazol 200 mg OD, 11 | 80 mg, pojedinačna doza | ↔ |
| dana | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Eritromicin 500 mg QID, 7 | 80 mg, pojedinačna doza | 20% ↓ |
| dana | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Baicalin 50 mg TID, 14 dana | 20 mg, pojedinačna doza | 47% ↓ |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| * Podaci dati u formatu x-puta promjena predstavlja jednostavan odnos između |
| koadministracije i primjene samo rosuvastatina. Podaci prikazani kao % promjena |
| predstavljaju % relativne razlike u odnosu na primjenu samo rosuvastatina. |
| Povećanje je označeno kao “↑“, bez promjene „↔“, smanjenje “↓“ |
| |
| ** Nekoliko studija interakcija izvedeno je sa različitim dozama rosuvastatina, |
| tabela prikazuje najznačajniji odnos. |
| |
| OD= jednom dnevno; BID= dva puta dnevno; TID= tri puta dnevno; QID=četiri puta |
| dnevno |
+---------------------------------------------------------------------------------+

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Lijek Ezrusta je kontarindikovan u trudnoći i tokom perioda dojenja
(vidjeti dio 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće metode
kontracepcije.

Trudnoća

Rosuvastatin

Pošto su holesterol i ostali proizvodi biosinteze holesterola neophodni
za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze je
veći od koristi terapije tokom trudnoće. Studije na životinjama pružaju
ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ako
pacijentkinja zatrudni tokom primjene ovog lijeka, terapija se mora
odmah prekinuti.

Ezetimib

Nema raspoloživih kliničkih podataka o primjeni ezetimiba u periodu
trudnoće.

Ispitivanja ezetimiba na životinjama, primijenjenog kao monoterapija,
nijesu pokazala direktno ili indirektno štetno dejstvo lijeka na
trudnoću, razvoj embriona i fetusa, porođaj, ili postnatalni razvoj
(vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Rosuvastatin

Rosuvastatin se kod pacova izlučuje u majčino mlijeko. Nema podataka o
izlučivanju u majčino mlijeko kod ljudi (vidjeti dio 4.3).

Ezetimib

Ezetimib se kod pacova izlučuje u majčino mlijeko. Nema podataka o
izlučivanju ezetimiba u majčino mlijeko kod ljudi.

Plodnost

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o uticaju ezetimiba ili
rosuvastatina na plodnost kod ljudi. Ezetimib nije pokazao uticaj na
plodnost kod mužjaka ili ženki pacova, rosuvastatin je u većim dozama
pokazao toksićno dejstvo na testise majmuna i pasa (vidjeti dio 5.3).

4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama

Lijek Ezrusta nema ili ima zanemarljiv uticaj na upravljanje vozilima i
rukovanje mašinama. Nije sprovedeno ispitivanje uticaja ovog lijeka na
sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom
upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da,
tokom primjene ovog lijeka, može da dođe do pojave vrtoglavice.

4.8. Neželjena dejstva

Kratak opis bezbjednosnog profila

Neželjene reakcije na lijek koje se javljaju pri primjeni rosuvastatina
su po pravilu blage i prolazne. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima,
manje od 4% pacijenata liječenih rosuvastatinom prestalo je da uzima
terapiju zbog neželjenih reakcija.

U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 112 nedjelja, ezetimib, u dozi
od 10 mg dnevno, primjenjivan je kao monoterapija kod 2396 pacijenata,
ili u kombinaciji sa statinom kod 11308 pacijenata, ili sa fenofibratom
kod 185 pacijenata. Neželjena dejstva su obično bila blaga i prolazna.
Ukupna učestalost neželjenih dejstava je bila slična između ezetimiba i
placeba. Između ezetimiba i placeba takođe je zabilježena i slična
učestalost prekida učešća u ispitivanju zbog neželjenih dejstava.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Navedene neželjene reakcije klasifikovane su na osnovu učestalosti
javljanja i klase sistema organa.

Učestalost neželjenih reakcija je klasifikovana na sljedeći način: često
(≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 i
< 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2. Neželjene reakcije na osnovu podataka iz kliničkih studija i
postmarketinškog iskustva

+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Sistem organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji krvi i | Rijetko | Trombocitopenija ² |
| limfnog sistema | | |
| | Nepoznato | Trombocitopenija ⁵ |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji imunskog | Rijetko | Reakcije preosjetljivosti |
| sistema | | |
| | Nepoznato | uključujući angioedem² |
| | | |
| | | Reakcije preosjetljivosti |
| | | (uključujući osip, urtikarija, |
| | | anafilaksa i angioedem)⁵ |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Endokrini poremećaji | Često | Diabetes melitus ^(1, 2) |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Povremeno | Smanjenje apetita ³ |
| i ishrane | | |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Psihijatrijski | Nepoznato | Depresija ^(2, 5) |
| poremećaji | | |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja ^(2,4), vrtoglavica² |
| sistema | | |
| | Povremeno | Parestezija ⁴ |
| | | |
| | Veoma rijetko | Polineuropatija², gubitak |
| | | pamćenja ² |
| | Nepoznato | |
| | | Periferna neuropatija ², |
| | | |
| | | Poremećaji spavanja |
| | | (uključujući insomniju i |
| | | |
| | | noćne more)²,vrtoglavica ⁵, |
| | | parestezija ⁵ |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Povremeno | Naleti vrućine³, hipertenzija³ |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Respiratorni, torakalni | Povremeno | Kašalj³ |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | Nepoznato | Kašalj ², dispneja ^(2,5) |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Zatvor ², mučnina ², |
| poremećaji | | |
| | Povremeno | Abdominalni bol ^(2,3), |
| | | dijareja³, |
| | Rijetko | |
| | | Nadimanje ³ |
| | Nepoznato | |
| | | Dispepsija ³, gastroezofagealni |
| | | refluks³, mučnina³,suva |
| | | usta⁴,gastritis ⁴ |
| | | |
| | | Pankreatitis² |
| | | |
| | | Dijareja ² pankreatitis ⁵, |
| | | zatvor⁵ |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Hepatobilijarni | Rijetko | Povišene vrijednosti |
| | | transaminaza² |
| poremećaji | Veoma rijetko | |
| | | Žutica², hepatitis ² |
| | Nepoznato | |
| | | Hepatitis ⁵, holelitijaza⁵, |
| | | holecistitis⁵ |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Poremaćaji kože | Povremeno | Pruritus ^(2,4) , osip ^(2,4), |
| | | urtikarija ^(2,4) |
| i potkožnog tkiva | Nepoznato | |
| | | Stevens-Johnson sindrom ², |
| | | Eritema multiforme ⁵ Kožna |
| | | reakcija sa eozinofilijom i |
| | | sistemskim simptomima (DRESS) |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji | Često | Mialgija ^(2, 4) |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | Povremeno | Artralgija³, mišićni spazam³, |
| tkiva | | bol u vratu ³, bol u leđima⁴, |
| | Rijetko | mišićna slabost⁴, bol u |
| | | ekstremitetima ⁴ |
| | Veoma rijetko | |
| | | Miopatija (uključujući |
| | Nepoznato | miozitis)², |
| | | |
| | | Rabdomioliza², sindrom sličan |
| | | Lupusu, ruptura mišića |
| | | |
| | | Artralgija² |
| | | |
| | | Imunski posredovana |
| | | nekrotizirajuća miopatija², |
| | | Poremećaji tetiva, |
| | | |
| | | ponekad komplikovani |
| | | rupturama², mijalgija ⁵, |
| | | miopatija/rabdomioliza ⁵ |
| | | |
| | | (vidjeti dio 4.4) |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Veoma rijetko | Hematurija ² |
| urinarnog sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Poremaćaji | Veoma rijetko | Ginekomastija² |
| reproduktivnog | | |
| | | |
| sistema i dojki | | |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Ispitivanja | Često | Povećane vrijednosti ALT i / |
| | | ili AST ⁴ |
| | | |
| | | Povećane vrijednosti ALT i / |
| | | ili AST ³, povišene vrijednosti |
| | | CPK (kreatin-fosfokinaza) u |
| | | krvi³, povećane vrijednosti |
| | | gama-glutamiltransferaza³, |
| | | abnormalne vrijednosti |
| | | laboratorijskih testova |
| | | funkcije jetre³ |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Opšti poremećaji | Često | Astenija², umor ³ |
| | | |
| i reakcije na mjestu | Povremeno | Bol u grudima³, bol ^(3,) |
| primjene lijeka | | astenija⁴, periferni edem⁴ |
| | Nepoznato | |
| | | Edem², astenija⁵ |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| ¹ Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (nivo glukoze u |
| krvi prije obroka ≥ 5,6 |
| |
| mmol/l, BMI > 30kg/m² , povišeni trigliceridi, hipertenzija u istoriji bolesti)-za |
| rosuvastatin. |
| |
| ²Profil neželjenih reakcija za rosuvastatin na osnovu podataka iz kliničkih studija |
| i opsežnog iskustva nakon stavljanja lijeka u promet. |
| |
| ³Ezetimib u monoterapiji. Kod pacijenata koji su primali ezetimib (n=2396) |
| zabilježena je veća učestalost neželjenih dejstava nego kod onih koji su primali |
| placebo (n=1159). |
| |
| ⁴Istovremena primjena ezetimiba i statina. Kod pacijenata koji su istovremeno |
| primali ezetimib i statin |
| |
| (n=11308) zabilježena je veća učestalost neželjenih dejstava nego kod onih koji su |
| primali samo statin |
| |
| (n=9361). |
| |
| ⁵Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježena su dodatna neželjena dejstva |
| ezetimibe (sa ili bez statina). |
+-------------------------------------------------------------------------------------+

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, učestalost neželjenih
reakcija na lijek ima tendenciju da bude dozno zavisna.

Uticaj na funkciju bubrega: kod pacijenata kod kojih je primjenjivan
rosuvastatin, zabilježena je proteinurija, detektovana test trakom,
pretežno tubularnog porijekla. Promjene vrijednosti proteina u urinu od
potpunog odsustva ili prisustva „u tragovima“ do „++“ ili više,
zabilježene su kod < 1% pacijenata tokom terapije dozama od 10 mg i 20
mg, i kod 3% pacijenata koji su primali dozu od 40 mg. Manji porast
vrijednosti od potpunog odsustva ili prisustva „u tragovima“ do „+“,
zabilježen je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva, proteinurija se
smanjuje ili nestaje spontano tokom nastavka terapije. Podaci iz
kliničkih studija i postmarketinškog iskustva ne ukazuju na povezanost
između proteinurije i akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega.

Kod pacijenata kod kojih je primjenjivan rosuvastatin, zabilježena je
pojava hematurije, a podaci iz kliničkih studija pokazuju da je stopa
pojavljivanja niska.

Uticaj na skeletne mišiće: uticaj na skeletne mišiće, npr. mialgija,
miopatija (uključujući miozitis) i rijetko, rabdomioliza, sa ili bez
akutne bubrežne insuficijencije, prijavljeni su kod pacijenata pri
primjeni svih doza rosuvastatina, posebno kod doza > 20 mg.

Porast koncentracije CK koji zavisi od doze, zabilježen je kod
pacijenata koji primaju rosuvastatin; ali je u većini slučajeva ta
pojava bila blaga, bez simptoma i kratkotrajna. Ukoliko su vrijednosti
CK povišene u početku (više od pet puta od gornje granice normalnih
vrijednosti), terapiju treba prekinuti (vidjeti dio 4.4).

Uticaj na funkciju jetre: kao i kod svih ostalih inhibitora HMG-CoA
reduktaze, porast transaminaza u zavisnosti od doze, zabilježen je kod
malog broja pacijenata koji su primali rosuvastatin; ali je u većini
slučajeva ta pojava bila blaga, bez simptoma i kratkotrajna.

Sljedeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebi nekih statina:

- seksualna disfunkcija,

- u izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća,
posebno kod dugoročne terapije (vidjeti dio 4.4).

Prijavljene stope rabdomiolize, teških bubrežnih događaja i teških
hepatičkih događaja (koji se uglavnom ispoljavaju porastom vrijednosti
transaminaza jetre) veće su sa dozom od 40 mg.

Laboratorijske vrijednosti

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima monoterapije, incidenca klinički
značajnih povećanja vrijednosti transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥ 3
puta iznad gornje granice normalih vrijednosti, uzastopno) bila je
slična među grupama koje su primale ezetimib (0,5%), i placeba (0,3%). U
ispitivanjima istovremene terapije, incidenca povećanja vrijednosti
transaminaza kod pacijenata koji su uz ezetimib primali i statin bila je
1,3%, dok je kod pacijenata koji su primali samo statin ta incidenca
bila 0,4%. Ova povećanja su uglavnom bila asimptomatska i nijesu bila
povezana sa holestazom, a vrijednosti su se vratile na početnu
vrijednost nakon prekida terapije ili nastavka kontinuiranog liječenja
(vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima zabilježene su povećane vrijednosti kreatin
fosfokinaze (CPK) (više od 10 puta iznad gornje granice normalnih
vrijednosti) kod 4 od 1674 (0,2%) pacijenta koji su primali samo
ezetimib, u poređenju sa 1 od 786 (0,1%) pacijenata koji su primali
placebo, zatim kod 1 od 917 (0,1%) pacijenata koji su istovremeno
primali ezetimib i statin, u poređenju sa 4 od 929 (0,4%) pacijenata
koji su primali samo statin. Nije zabilježen porast miopatije ili
rabdomiolize povezan sa primjenom ezetimiba u poređenju sa odgovarajućom
kontrolnom grupom (placebo ili sam statin) (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija: Bezbjednost i efikasnost lijeka Ezrusta kod
djece mlađe od 18 godina još uvijek nijesu potvrđeni (vidjeti dio 5.1).

Rosuvastatin:

U jednom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedjelje, primijećeno
je da se porast vrijednosti kreatin kinaze (CK) > 10 puta iznad gornje
granice normalnih vrijednosti i mišićni simptomi koji se javljuju nakon
fizičkog napora ili povećane fizičke aktivnosti, češće se javljaju kod
djece i adolescenata nego kod odraslih. U svakom drugom pogledu,
bezbjednosni profil rosuvastatina kod djece i adolescenata bio je sličan
kao kod odraslih.

Ezetimib:

U jednoj studiji u kojoj su učestvovali pedijatrijski pacijenti (uzrasta
od 6 do 10 godina), sa heterozigotnom familijarnom ili nefamilijarnom
hiperholesterolemijom (n=138), povećanje vrijednosti ALT i/ili AST (≥ 3
puta iznad gornje granice normalih vrijednosti, uzastopno) uočeno je kod
1,1% pacijenata (1 pacijent) koji su uzimali ezetimib, u poređenju sa 0%
pacijenata u grupi koja je primala placebo. Nijesu zabilježena povećanja
vrijednosti kreatin fosfokinaze (≥ 10 puta iznad granice normalnih
vrijednosti). Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije.

U drugoj studiji sprovedenoj na pacijentima u adolescenciji (uzrasta od
10 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom
(n=248), primijećeno je povećanje vrijednosti ALT i/ili AST (≥ 3 puta
iznad gornje granice normalnih vrijednosti, uzastopno) kod 3% pacijenata
(4 pacijenta) koji su uzimali ezetimib sa simvastatinom, u poređenju sa
2% (2 pacijenta) pacijenata koji su uzimali samo simvastatin; 2% (2
pacijenta) koji su primal ezetimib sa simvastatinom odnosno 0%
pacijenata koji su primali samo simvastatin imalo je povećane
vrijednosti kreatin fosfokinaze (≥ 10 puta iznad gornje granice
normalnih vrijednosti) Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije.

Ova klinička ispitivanja nijesu bila prikladna za poređenje rijetkih
neželjenih dejstava na lijek između ispitivanih grupa.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite

4.9. Predoziranje

U slučaju predoziranja, pacijente treba liječiti simptomatski i ako je
potrebno uvesti i druge suportivne mjere.

Ezetimib

U kliničkim ispitivanjima na 15 zdravih dobrovoljaca koji su primali
ezetimib u dozi od 50 mg dnevno, tokom do 14 dana, ili na 18 pacijenata
sa primarnom hiperholesterolemijom koji su primali ezetimib u dozi od 40
mg dnevno tokom do 56 dana, ezetimib se uopšteno dobro podnosio. Kod
životinja nijesu zabilježeni toksični efekti nakon davanja pojedinačnih
oralnih doza ezetimiba od 5000 mg/kg kod pacova i miševa, odnosno 3000
mg/kg kod pasa. Zabilježeno je samo nekoliko slučajeva predoziranja
ezetimibom, a većina tih slučajeva nije bila povezana sa neželjenim
dejstvima. Prijavljena neželjena dejstva nijesu bila ozbiljna.

Rosuvastatin

Potrebno je pratiti funkciju jetre i vrijednosti CK. Hemodijaliza nije
od koristi u ovom slučaju.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: inhibitori HMG CoA reduktaze u kombinaciji sa
drugim ljekovima koji modifikuju lipide u serumu,

ATC kod: C10BA06

Mehanizam dejstva

Lijek Ezrusta sadrži ezetimib i rosuvastatin, dva jedinjenja za
snižavanje koncentracije lipida sa komplementarnim mehanizmom
djelovanja. Lijek Ezrusta smanjuje povišeni ukupni holesterol, LDL– C,
apolipoprotein B (ApoB), trigliceride (TG), holesterol koji isključuje
holesterol sadržan u lipoproteinima visoke gustine (engl.
non-high-density lipoprotein cholesterol, non-HDL-C) i povećava
holesterol sadržan u lipoproteinima visoke gustine HDL-C dvostrukom
inhibicijom resorpcije i sinteze holesterola.

Rosuvastatin

Mehanizam dejstva

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze,
enzima kojim se ograničava brzina kojom se konvertuje
3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u mevalonat, koji je prekursor
holesterola. Primarno mjesto djelovanja rosuvastatina je jetra, ciljni
organ za sniženje holesterola.

Rosuvastatin dovodi do povećanja broja hepatičnih LDL receptora na
površini ćelije, pojačava preuzimanje i katabolizam LDL čestica i
inhibira hepatičnu sintezu VLDL čestica, i na taj način smanjuje ukupan
broj VLDL i LDL čestica.

Farmakodinamsko dejstvo

Rosuvastatin snižava vrijednosti povišenog LDL holesterola, ukupnog
holesterola i triglicerida i povećava vrijednosti HDL holesterola.
Rosuvastatin takođe snižava vrijednosti apolipoproteina B, non-HDL
holesterola, VLDL-holesterola, VLDL triglicerida, i povećava vrijednosti
apolipoproteina A-I (vidjeti Tabelu 2). Rosuvastatin smanjuje i odnos
LDL holesterol/HDL holesterol, ukupni holesterol/HDL holesterol, kao i
odnose non-HDL holesterol/HDL holesterol i ApoB/ApoA-I.

Terapijski odgovor kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom
(tip IIa i IIb) u zavisnosti od doze (prilagođena srednja vrijednost
promjene u procentima u odnosu na početne vrijednosti).

+:-------:+:----:+:----------:+:----------:+:----------:+:----:+:----------:+:-----:+:------:+
| Doza | Br. | LDL- | Total- | HDL- | TG | non-HDL- | ApoB | ApoA-1 |
| | | | | | | | | |
| | | holesterol | holesterol | holesterol | | holesterol | | |
+---------+------+------------+------------+------------+------+------------+-------+--------+
| Placebo | 13 | -7 | -5 | 3 | -3 | -7 | -3 | 0 |
+---------+------+------------+------------+------------+------+------------+-------+--------+
| 5 mg | 17 | -45 | -33 | 13 | -35 | -44 | -38 | 4 |
+---------+------+------------+------------+------------+------+------------+-------+--------+
| 10 mg | 17 | -52 | -36 | 14 | -10 | -48 | -42 | 4 |
+---------+------+------------+------------+------------+------+------------+-------+--------+
| 20 mg | 17 | -55 | -40 | 8 | -23 | -51 | -46 | 5 |
+---------+------+------------+------------+------------+------+------------+-------+--------+
| 40 mg | 18 | -63 | -46 | 10 | -28 | -60 | -54 | 0 |
+---------+------+------------+------------+------------+------+------------+-------+--------+

Terapijski efekat je postignut tokom prve nedjelje od započinjanja
terapije, a 90% maksimalnog odgovora je postignuto za 2 nedjelje.
Maksimalan odgovor se obično postiže nakon 4 nedjelje i nakon toga se
održava.

Ezetimib

Mehanizam dejstva

Ezetimib pripada novoj klasi ljekova za snižavanje holesterola koji
inhibira crijevnu resorpciju holesterola i srodnih biljnih sterola.
Ezetimib je lijek za oralnu primjenu i ima mehanizam dejstva koji se
razlikuje od mehanizma dejstva drugih grupa ljekova koji smanjuju
vrijednosti holesterola (npr. statini, absorbensi žučnih kisjelina
(smole), derivatima fibrinske kiseline i biljni stanoli). Ciljni molekul
ezetimiba je sterolni transporter Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), koji
je odgovoran za preuzimanje holesterola i fitosterola u crijevima.

Ezetimib se vezuje na četkastoj prevlaci na crijevnim resicama tankog
crijeva i inhibiše resorpciju holesterola, što dovodi do smanjenog
prenosa holesterola iz crijeva u jetru. Sa druge strane, statini
smanjuju sintezu holesterola u jetri tako da zajedno, različitim
mehanizmima dejstva i komplementarnim efektom, ova kombinacija dovodi do
smanjenih vrijednosti holesterola. U dvonedjeljnom kliničkom ispitivanju
na 18 pacijenata sa hiperholesterolemijom ezetimib je, u odnosu na
placebo grupu, inhibirao resorpciju holesterola iz crijeva za 54%.

Farmakodinamički efekti

Sprovedeno je više pretkliničkih ispitivanja sa ciljem da se ustanovi
selektivnost ezetimiba u inhibiciji resorpcije holesterola. Ezetimib je
inhibirao resorpciju holesterola označenog radioaktivnim izotopom 14C, a
da pri tome nije uticao na resorpciju triglicerida, masnih kisjelina,
žučnih kisjelina, progesterona, etinil estradiola, ili liposolubilnih
vitamina A i D.

Epidemiološka istraživanja utvrdila su da mortalitet i morbiditet od
kardiovaskularnih bolesti direktno zavise od vrijednosti ukupnog
holesterola (total-C) i holesterola u lipoproteinima niske gustine
(LDL-C), a da su obrnuto proporcionalni vrijednostima holesterola u
lipoproteinima visoke gustine (HDL-C). Primjena ezetimiba sa statinom je
efikasna u smanjenju od kardiovaskularnih poremećaja kod pacijenata sa
koronarnom bolesti srca i ACS u anamnezi.

Istovremena primjena rosuvastatina i ezetimiba

Klinička efikasnost

U 6-nedjeljnom, randomizovanom, dvostruko-slijepom kliničkom ispitivanju
sa paralelnim grupama, procjenjivana je bezbjednost i efikasnost
ezetimiba (u dozi od 10 mg), koji je primjenjivan kao dopuna terapiji
rosuvastatinom u stabilnoj dozi, a u poređenju sa rosuvastatinom čija je
doza titriranjem povećana sa 5 mg na 10 mg ili sa 10 mg na 20 mg
(n=440). Zbirni podaci su pokazali da je ezetimib, kada je primjenjivan
kao dopuna terapiji rosuvastatinom u stabilnoj dozi od 5 mg ili 10 mg,
smanjio vrijednosti LDL holesterola za 21%. Nasuprot tome, dvostruko
povećanje doze rosuvastatina na 10 mg ili 20 mg, dovelo je do smanjenja
vrijednosti LDL holesterola za 5,7%. (razlika između grupa 15,2%,
p<0,001).

Pojedinačno, terapija ezetimibom u kombinaciji sa rosuvastatinom u dozi
od 5 mg dovela je do većeg smanjenja vrijednosti LDL holesterola nego
terapija rosuvastatinom u dozi od 10 mg (razlika od 12,3%, p<0,001), a
terapija ezetimibom u kombinaciji sa rosuvastatinom u dozi od 10 mg
dovela je do većeg smanjenja vrijednosti LDL holesterola nego terapija
rosuvastatinom u dozi od 20 mg (razlika od 17,5%, p<0,001).

6-nedjeljna randomizovana studija dizajnirana je da ispita efikasnost i
bezbjednost rosuvastatina u dozi od 40 mg, primijenjenog kao
monoterapija ili u kombinaciji sa 10 mg ezetimiba, kod pacijenata sa
visokim rizikom od koronarne bolesti srca (n=469). Značajno više
pacijenata koji su primali rosuvastatin/ezetimib u odnosu na pacijente
koji su primali sam rosuvastatin je postiglo ciljanu vrijednost LDL
prema ATP III (< 100 mg/dl, 94,0% vs 79,1% p<0,001).

Rosuvastatin u dozi od 40 mg je bio efikasan u poboljšanjeu aterogenog
lipidnog prifila kod visoko rizične populacije.

U randomizovanoj, otvorenoj, 12-nedjeljnoj studiji ispitivan je stepen
sniženja LDL u različitim terapijskim grupama (rosuvastatin 10
mg+ezetimib 10 mg, rosuvastatin 20 mg+ezetimib 10 mg, simvastatin 40
mg/ezetimib 10 mg, simvastatin 80 mg / ezetimib 10 mg). Sniženje u
odnosu na početnu vrijednost bilo je značajno veće u grupi koja je
primala nižu dozu rosuvastatina (59,7%) u odnosu na grupu koja je
primala nižu dozu simvastatina /55,2%) (p<0,05).

Kombinovana terapija sa većom dozom rosuvastatina dovela je do sniženja
LDL od 63,5% u odnosu na sniženje kod primjene kombinacije sa većom
dozom simvastatina (57,4%) (p<0,001).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je odustala od zahtjeva za podnošenje
rezultata studija sa lijekom Ezrusta u svim podgrupama pedijatrijske
populacije u liječenju povećanih vrijednosti holesterola (vidjeti dio
4.2).

5.2. Farmakokinetički podaci

Kombinovana primjena rosuvastatina i ezetimiba

Istovremena primjena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba dovela je do
povećanja PIK rosuvastatina 1,2 puta kod pacijenata sa
hiperholesterolemijom. Mogućnost farmakodinamskih interakcija između
rosuvastatina i ezetimiba, u smislu neželjenih reakcija, ne može se
isključiti.

Rosuvastatin

Resorpcija: Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi se postižu
približno 5 sati nakon oralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost je
oko 20%.

Distribucija: Rosuvastatin se u velikoj mjeri preuzima od strane jetre,
koja je primarno mjesto sinteze holesterola i klirensa LDL holesterola.
Volumen distribucije rosuvastatina je oko 134 l. Oko 90% rosuvastatina
se vezuje za proteine plazme, uglavnom za albumin.

Metabolizam: Rosuvastatin podliježe ograničenom metabolizmu (približno
10%). Rezultati in vitro studija metabolizma u kojima su korišćeni
humani hepatociti, pokazuju da je rosuvastatin slab supstrat za
metabolizam preko citohroma P450. CYP2C9 izoenzim je najviše uključen, a
2C19, 3A4 i 2D6 su uključeni u manjoj mjeri. Osnovni metaboliti su
N-desmetil i laktonski metaboliti. N-desmetil metabolit je za oko 50%
manje aktivan od rosuvastatina, dok se laktonski oblik smatra klinički
neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% aktivnosti
cirkulišućeg inhibitora HMG-CoA reduktaze.

Eliminacija: Oko 90% doze rosuvastatina se izlučuje nepromijenjeno u
feces (u obliku resorbovane i neresorbovane aktivne supstance), a
preostali dio se izlučuje u urin. Oko 5% se izlučuje nepromijenjeno u
urin. Prosječno poluvrijeme eliminacije u plazmi je oko 19 sati.
Poluvrijeme eliminacije se ne povećava pri većim dozama. Vrijednost
geometrijske sredine plazma klirensa je oko 50 l/sat (koeficijent
vaijacije 21,7%). Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze,
hepatično preuzimanje rosuvastatina uključuje membranski transport OATP
holesterola. Ovaj transport je važan u hepatičnoj eliminaciji
rosuvastatina.

Linearnost: Sistemska izloženost rosuvastatina raste proporcionalno sa
dozom. Nema promjena u farmakokinetičkim parametrima nakon višestrukih
dnevnih doza.

Posebne grupe pacijenata

Starost i pol: Starost i pol nemaju klinički značajan uticaj na
farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Izloženost djece i
adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom jedanaka
je ili niža u odnosu na izloženost odraslih pacijenata sa dislipidemijom
(vidjeti (Pedijatrijska populacija“ u tekstu niže).

Rasa: Rezultati farmakokinetičkih studija pokazuju dvostruko povećanje
srednje vrijednosti PIK i C_(max) kod pacijanata azijskog porijekla
(Japanaca, Kineza, Filipinaca, Vijetnamaca i Korejanaca) u odnosu na
pripadnike bijele rase; kod Indijaca azijskog porijekla su srednje
vrijednosti PIK i C_(max) veće oko 1,3 puta.

Populacione farmakokinetičke analize nijesu pokazale klinički značajne
razlike u farmakokinetici između pripadnika bijele i crne rase.

Oštećenja funkcije bubrega: U jednoj studiji koja je obuhvatila
pacijente sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega, pokazalo
se da blago do umjereno oboljenje bubrega ne utiče na koncentracije
rosuvastatina i N-desmetil metabolita u plazmi. Kod pacijenata sa teškim
oštećenjem (CrCl <30 ml/min) koncentracija u plazmi je bila trostruko
veća, a koncentracija N-desmetil metabolita 9 puta veća u odnosu na
zdrave dobrovoljce. Koncentracije rosuvastatina u plazmi u ravnotežnom
stanju kod pacijenata koji su podvrgnuti hemodijalizi, su bile oko 50%
veće u odnosu na zdrave dobrovoljce.

Oštećenje jetre: u jednoj studiji koja je obuhvatila pacijente sa
različitim stepenima oštećenja funkcije jetre, nije se javila veća
izloženost rosuvastatinu kod pacijenata sa Child-Pugh skorom 7 i manjim.
Ipak, kod dva pacijenta sa Child-Pugh skorom 8 i 9, došlo je do najmanje
dvostrukog povećanja sistemske izloženosti u odnosu na pacijente sa
nižim Child-Pugh skorom. Nema iskustava sa pacijentima sa Child-Pugh
skorom iznad 9.

Genetski polimorfizam: Raspoloživost inhibitora HMG-CoA reduktaze,
uključujući i rosuvastatin, povezana je sa transportnim proteinima
OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata sa SLCO1B1(OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP)
genetskim polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti
rosuvastatinu.

Individualni polimorfizam SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA dovodi se u
vezu sa povećanom izloženošću rosuvastatinu (PIK) u poređenju sa SLCO1B1
c.521TT i ABCG2 c.421CC genotipovima. Ova specifična genotipizacija nije
dobijena u kliničkoj praksi, već se kod pacijenata za koje je poznato da
imaju ove tipove polimorfizma preporučuje niža dnevna doza lijeka
Ezrusta.

Pedijatrijska populacija: Dvije farmakokinetičke studije sa
rosuvastatinom (datim u tabletama) kod pedijatrijskih pacijenata sa
familijarnom heterozigotnom hiperholesterolemijom, uzrasta 10-17 ili
6-17 godina (ukupno 214 pacijenata) pokazale su da je izloženost lijeku
kod pedijatrijskih pacijenata uporediva ili niža u odnosu na odrasle
pacijente. Izloženost rosuvastatinu je bila predvidiva u odnosu na
primijenjenu dozu i vrijeme, u periodu od dvije godine.

Ezetimib

Resorpcija: Nakon oralne primjene, ezetimib se brzo resorbuje i u
velikoj mjeri se konjuguje u farmakološki aktivan fenolni glukuronid
(ezetimib-glukuronid). Srednja vrijednost maksimalne koncentracije u
plazmi ezetimibe-glukuronida (Cmax) postiže se za 1-2 sata, a ezetimiba
za 4-12 sati. Nije moguće odrediti apsolutnu bioraspoloživost ezetimiba
jer ovo jedinjenje gotovo uopšte nije rastvorljivo u vodenim rastvorima
koji su pogodni za injekcije.

Istovremena primjena sa hranom (hrana bogata mastima, ili nemasni
obroci) nije uticala na oralnu bioraspoloživost ezetimiba, kada se uzima
u obliku 10 mg tableta. Ezetimib može da se uzima sa hranom, ili bez
nje.

Distribucija: 99,7% ezetimiba i 88% do 92% ezetimib glukuronida se
vezuje za proteine u plazmi čoveka.

Metabolizam: Ezetimib se primarno metaboliše u tankom crijevu i u jetri
glukuronidnom konjugacijom (reakcija faze II), a nakon toga se izlučuje
u žuči. Kod svih ispitivanih vrsta uočen je minimalni oksidativni
metabolizam (reakcija faze I). Ezetimib i ezetimib glukuronid su
najvažniji derivati lijeka uočeni u plazmi.

Ezetimib čini približno 10-20%, a ezetimib glukuronid 80-90% ukupnog
lijeka u plazmi. I ezetimib i ezetimibglukuronid, se sporo eliminišu iz
plazme pri čemu je uočeno značajno enterohepatičko kruženje. Poluvrijeme
eliminacije ezetimiba i ezetimib glukuronida iznosi oko 22 sata.

Eliminacija: Nakon oralne primjene ezetimiba označenog radioizotopom 14C
(u dozi od 20 mg) kod ljudi, ukupni ezetimib činio je oko 93% ukupne
radioaktivnosti u plazmi. Tokom 10-dnevnog perioda, oko 78% unijete
radioaktivnosti izmjereno je u fecesu, a oko 11% u urinu. Nakon 48 sati
nije bilo mjerljivih vrijednosti radioaktivnosti u plazmi.

Posebne grupe pacijenata

Starost i pol: Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi su oko 2 puta
veće kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) nego kod mlađih pacijenata
(18 do 45 godina života). Smanjene koncentracije LDL-C i profil
bezbjednosti lijeka su slični kod starijih i mlađih pacijenata koji
primaju ezetimib. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu lijeka kod
starijih pacijenata.

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi malo su više kod žena (oko 20%)
nego kod muškaraca. Smanjene koncentracije LDL-C i profil bezbjednosti
lijeka isti su kod muškaraca i žena koji uzimaju ezetimib. Stoga nije
potrebno prilagođavati dozu lijeka prema polu pacijenta.

Poremećaj funkcije bubrega Nakon uzimanja pojedinačne doze od 10 mg
ezetimiba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (n=8,
srednja vrijednost klirensa kreatinina ClCR ≤ 30 ml/min/1,73 m2) srednja
vrijednost PIK ukupnog ezetimiba povećala se oko 1,5 puta u odnosu na
zdrave dobrovoljce (n=9). Ovaj rezultat se ne smatra klinički značajnim.
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa insuficijencijom
bubrega. U ovoj studiji, samo kod jednog naknadno uključenog pacijenta
(nakon presađivanja bubrega, a koji je primao više različitih ljekova,
uključujući i ciklosporin) došlo je do 12 puta veće izloženosti ukupnom
ezetimibu.

Poremećaji funkcije jetre: Nakon primjene pojedinačne doze od 10 mg
ezetimiba, srednja vrijednost PIK za ukupni ezetimib kod pacijenata sa
blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5 ili 6) povećala se
oko 1,7 puta u odnosu na zdrave dobrovoljce. Prvog i četrnaestog dana
14-dnevnog ispitivanja sa ponovljenim dozama ezetimiba (10 mg dnevno),
kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh skor 7 do
9), srednja vrijednost PIK ukupnog ezetimiba bila je oko četiri puta
veća nego kod zdravih dobrovoljaca. Nije potrebno prilagođavati dozu kod
pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre. Pošto nijesu poznati efekti
povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umjerenim ili teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor >9), ne preporučuje se
davanje lijeka Ezrusta ovim pacijentima (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija: Farmakokinetika ezetimiba je slična kod djece
uzrasta ≥ 6 godina i kod odraslih osoba. Nema podataka o farmakokinetici
lijeka kod djece mlađe od 6 godina. Klinička iskustva sa djecom i
adolescentima uključuju pacijente sa familijarnom homozigotnom
hiperholesterolemijom, familijarnom heterozigotnom
hiperholesterolemijom, ili sitosterolemijom.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

U ispitivanjima istovremene terapije ezetimibom i statinima uočeni
toksični efekti uglavnom su se odnosili na one karakteristično povezane
sa primjenom statina. Neki od toksičnih efekata bili su izraženiji od
onih zabilježenih tokom primjene statina u monoterapiji. Ovo se
pripisuje farmakokinetičkim i farmakodinamičkim interakcijama do kojih
dolazi tokom istovremene terapije. U kliničkim ispitivanjima nijesu
uočene ovakve interakcije. Kod pacova je zabilježena miopatija tek nakon
njihovog izlaganja dozama koje su bile nekoliko puta veće od terapijskih
doza za ljude (oko 20 puta veće od vrijednosti PIK za statine i 500 do
2000 puta veće od vrijednosti PIK za aktivne metabolite).

U seriji in vivo i in vitro istraživanja ezetimib, primjenjivan kao
monoterapija ili u kombinaciji sa nekim od statina, nije ispoljio
genotoksični potencijal.

Istovremena primjena ezetimiba i statina nije imala teratogeni efekat
kod pacova. Kod skotnih ženki kunića uočen je manji broj deformiteta
skeleta ploda (spojeni torakalni i kaudalni pršljenovi, smanjen broj
kaudalnih pršljenova).

Rosuvastatin:

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik kod ljudi, na osnovu
standardnih studija bezbjednosne farmakologije, genotoksičnosti i
karcinogenog potencijala. Nijesu vršeni specifični testovi uticaja na
hERG. Neželjene reakcije nijesu uočene u kliničkim studijama, ali su se
javile kod životinja pri sličnoj izloženosti kao u kliničkim uslovima,
na sljedeći način: u studijama toksičnosti nakon ponovljene doze,
primijećene su histopatološke promjene na jetri, vjerovatno zbog
farmakološkog dejstva rosuvastatina, kod miševa, pacova, a u manjoj
mjeri sa uticajem na žučnu kesu kod pasa, ali ne i kod majmuna. Pored
toga, primijećena je testikularna toksičnost kod majmuna i pasa pri
većim dozama. Reproduktivna toksičnost je uočena kod pacova praćena
smanjenom veličinom i težinom okota i smanjenim preživljavanjem
mladunaca pri dozama toksičnim za majku, i sistemskoj izloženosti
nekoliko puta većoj od terapijske izloženosti.

Ezetimib:

Ispitivanja hronične toksičnosti ezetimiba na životinjama nijesu
utvrdila postojanje ciljnog organa za toksične efekte. Kod pasa koji su
ezetimib primali 4 nedjelje (u dozi od 0,03 mg/kg dnevno), koncentracija
holesterola u cističnom kanalu i žučnoj kesici porasla je sa 2,5 na 3,5.
Međutim, jednogodišnje ispitivanje sa dozama ezetimiba i do 300 mg/kg
dnevno kod pasa nije pokazalo povećanu učestalost holelitijaze, ili
drugih efekata na jetru i žuč. Nije poznato kakav je značaj ovih
podataka za ljude. Ipak, ne može se isključiti postojanje rizika za
stvaranje žučnih kamenaca povezanih sa davanjem ezetimiba u terapijskim
dozama.

Ezetimib nije ispoljio nikakav efekat na plodnost mužjaka ili ženki
pacova, niti se pokazao teratogenim kod pacova ili kunića, i nije uticao
na njihov prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prolazio kroz
placentalnu barijeru kod skotnih ženki pacova i kunića koje su primale
ponovljene doze lijeka od 1000 mg/kg na dan. Istovremena primjena
ezetimiba i rosuvastatina imala je embrioletalni efekat.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Tabletno jezgro:

Laktoza, monohidrat;

Kroskarmeloza natrijum;

Povidon;

Natrijum laurilsulfat;

Celuloza, mikrokristalna;

Hipromeloza;

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

Magnezijum stearat.

Film obloga:

Hipromeloza;

Gvožđe(III) oksid žuti;

Titan dioksid;

Makrogol 4000;

Talk.

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

3 godine

6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage. Lijek
ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je blister od OPA/Al/PVC i Al trake sa 10 film
tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera (30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

GLK Pharma d.o.o. Podgorica

ul. Svetozara Markovića br. 46,

81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Ezrusta 10 mg + 10 mg, film tableta: 2030/22/3035 - 5026

Ezrusta 20 mg + 10 mg, film tableta: 2030/22/3036 - 5028

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

09.11.2022. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Novembar, 2022. godine