Eylea uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Eylea, 40 mg/ml, rastvor za injekciju

INN: aflibercept

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 ml rastvora za injekciju sadrži 40 mg aflibercepta*.

Jedna bočica sadrži iskoristivu zapreminu od najmanje 0,1 ml, što
odgovara najmanje 4 mg aflibercepta. Ovo obezbjeđuje upotrebljivu
količinu za primjenu pojedinačne doze od 0,05 ml, koja sadrži 2 mg
aflibercepta.

*Fuzioni protein, koji se sastoji od djelova ekstracelularnih domena 1 i
2 humanog VEGF (faktor rasta vaskularnog endotela) receptora, koji su
spojeni na Fc segment humanog IgG1, a proizvodi se u K1 ćelijama
ovarijuma kineskog hrčka (CHO - Chinese hamster ovary) tehnologijom
rekombinantne DNK.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Rastvor za injekciju.

Bistar, bezbojan do blijedožut, izoosmotski rastvor.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Eylea je indikovan kod odraslih osoba u terapiji

• neovaskularne (vlažne) senilne degeneracije makule (AMD – engl.
Age-related Macular Degeneration) (vidjeti dio 5.1),

• oštećenja vida nastalog zbog makularnog edema koji se javlja kao
posljedica okluzije retinalne vene (okluzije grane retinalne vene (BRVO
– engl. Branch Retinal Vein Occlussion) ili centralne retinalne vene
(CRVO – engl. Central Retinal Vein Occlusion)) (vidjeti dio 5.1),

• oštećenja vida nastalog zbog dijabetičkog makularnog edema (DME –
engl. Diabetic Macular Oedema) (vidjeti dio 5.1),

• oštećenja vida nastalog usljed horoidalne neovaskularizacije
uzrokovane miopijom (miopna CNV – engl. Myopic Choroidal
Neovascularisation) (vidjeti dio 5.1)

4.2. Doziranje i način primjene

Lijek Eylea se isključivo primjenjuje putem intravitrealne injekcije.

Lijek Eylea smije da primjenjuje isključivo kvalifikovan ljekar sa
iskustvom u primjeni intravitrealnih injekcija.

Doziranje

Vlažna senilna degeneracija makule (AMD)

Preporučena doza lijeka Eylea je 2 mg aflibercepta, što odgovara
količini od 0,05 ml lijeka.

Terapija lijekom Eylea započinje jednom injekcijom mjesečno tokom prva
tri mjeseca. Nakon toga, terapijski interval se može produžiti na dva
mjeseca.

Na osnovu procjene rezultata pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna
od strane ljekara, režim doziranja se može održavati na dva mjeseca ili
dalje produžiti režimom doziranja „liječi i produži” (engl. treat and
extend) u kome se intervali primjene lijeka produžavaju u koracima za po
2 ili 4 nedjelje kako bi se održali stabilni rezultati pregleda oštrine
vida i pregleda očnog dna.

Ako se rezultati pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna pogoršaju,
interval primjene lijeka treba skratiti u skladu sa tim.

Nema potrebe za praćenjem pacijenta između injekcija. Ljekar na osnovu
svoje procjene može zakazati dodatne kontrole radi praćenja, koje mogu
biti češće od rasporeda davanja injekcija.

Primjena lijeka u terapijskim intervalima dužim od četiri mjeseca ili
kraćim od četiri nedjelje nije ispitivana (vidjeti dio 5.1).

Makularni edem kao posljedica okluzije retinalne vene RVO (grane
retinalne vene (BRVO) ili centralne retinalne vene (CRVO))

Preporučena doza lijeka Eylea je 2 mg aflibercepta, što odgovara
količini od 0,05 ml lijeka.

Nakon prve injekcije, lijek se primjenjuje jednom mjesečno. Interval
između dvije doze ne bi trebao da bude kraći od jednog mjeseca.

Ukoliko nema poboljšanja u oštrini vida i kod pregleda očnog dna
prilikom nastavka liječenja, liječenje lijekom Eylea treba prekinuti.

Liječenje se nastavlja u mjesečnim intervalima sve dok se ne postigne
maksimalna oštrina vida i/ili dok nema znakova aktivnosti bolesti. Možda
će biti potrebne tri ili više uzastopnih mjesečnih injekcija.

Liječenje se tada može nastaviti režimom doziranja „liječi i produži” uz
postepeno produžavanje intervala između doza kako bi se oštrina vida i
rezultati pregleda očnog dna održali stabilnim. Međutim, nema dovoljno
podataka na osnovu kojih bi se zaključilo o tačnoj dužini tih intervala.
Ukoliko se oštrina vida i rezultati pregleda očnog dna pogoršaju,
intervale između terapije treba skratiti u skladu sa tim.

Raspored kontrolnih pregleda i terapije određuje nadležni ljekar na
osnovu individualnog odgovora pacijenta.

Kontrolni pregledi mogu uključiti kliničko ispitivanje, funkcionalne
testove vida ili druge metode (kao što su optička koherentna tomografija
ili angiografija fluoresceinom).

Dijabetički makularni edem (DME)

Preporučena doza lijeka Eylea je 2 mg aflibercepta, što odgovara
količini od 0,05 ml lijeka.

Terapija lijekom Eylea započinje jednom injekcijom mjesečno tokom prvih
pet mjeseci, nakon čega slijedi primjena jedne injekcije na svaka dva
mjeseca.

Na osnovu procjene rezultata pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna
od strane ljekara, terapijski interval može biti održavan na dva
mjeseca, ili može biti individualizovan, na primjer režimom doziranja
„liječi i produži” kojim se intervali primjene lijeka produžavaju za još
2 nedjelje, kako bi se održali stabilni vidni i anatomski ishodi.
Postoje ograničeni podaci o terapijskim intervalima dužim od 4 mjeseca.
Ako se rezultati pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna pogoršaju,
interval primjene lijeka treba skratiti u skladu s tim. Intervali
liječenja između injekcija kraći od 4 nedjelje nijesu proučavani
(vidjeti dio 5.1).

Dalji raspored kontrolnih pregleda treba da odredi ljekar koji liječi
pacijenta.

Ukoliko nema poboljšanja u oštrini vida i kod pregleda očnog dna,
terapiju lijekom Eylea treba prekinuti.

Horoidalna neovaskularizacija uzrokovana miopijom (mCNV)

Preporučena doza lijeka Eylea je jedna intravitrealna injekcija 2 mg
aflibercepta, što odgovara količini od 0,05 ml lijeka.

Dodatne doze lijeka mogu biti primijenjene, ukoliko rezultati pregleda
oštrine vida i pregleda očnog dna ukazuju na to da bolest perzistira.
Recidive treba liječiti kao novonastalu manifestaciju bolesti.

Raspored vršenja kontrolnih pregleda treba da odredi ordinirajući
ljekar.

Interval između dvije primljene doze ne treba da bude kraći od mjesec
dana.

Posebne populacije

Oštećenje jetre i/ili bubrega

Nijesu sprovedena specifična ispitivanja za primjenu lijeka Eylea kod
pacijenata sa oštećenjem jetre i/ili bubrega.

Dostupni podaci ne ukazuju na potrebu prilagođavanja doze lijeka Eylea
kod ovih pacijenata (vidjeti dio 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potreban poseban oprez. Postoji ograničeno iskustvo u primjeni
lijeka Eylea kod pacijenata sa DME starijih od 75 godina.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Eylea kod djece i adolescenata
nije ustanovljena. Ne postoji odgovarajuća primjena lijeka Eylea kod
pedijatrijske populacije za indikacije vlažna AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV
uzrokovana miopijom.

Način primjene

Primjena intravitrealne injekcije mora se sprovesti u skladu sa
medicinskim standardima i važećim smjernicama, od strane kvalifikovanog
ljekara koji ima iskustva u davanju intravitrealnih injekcija. U
principu, treba obezbijediti adekvatnu anesteziju i mjere asepse,
uključujući topikalnu primjenu mikrobicida širokog spektra (na primjer,
primjena povidon joda na kožu periokularne regije, kapka i površinu
oka). Preporučuje se hirurška dezinfekcija ruku, upotreba sterilnih
rukavica, sterilne komprese i sterilnog spekuluma za očne kapke (ili
ekvivalentnog instrumenta).

Iglu injekcije treba uvesti u vitrealnu šupljinu 3,5-4,0 mm posteriorno
od limbusa, izbjegavajući horizontalni meridijan i usmjeravajući je u
pravcu centra očne jabučice. Potom se ubrizgava 0,05 ml rastvora za
injekciju; za sljedeću injekciju treba koristiti drugo mjesto na
beonjači.

Neposredno nakon intravitrealne injekcije treba provjeriti da li je kod
pacijenta došlo do povećanja vrijednosti intraokularnog pritiska.
Odgovarajuća kontrola može se sastojati i od provjere perfuzije papile
optičkog nerva ili tonometrije. Ako je potrebno, treba da bude dostupna
sterilna oprema za paracentezu.

Nakon intravitrealne injekcije, pacijente treba uputiti da bez odlaganja
prijave simptome koji ukazuju na endoftalmitis (na primjer bol u oku,
crvenilo oka, fotofobija, zamagljen vid).

Jednu bočicu treba koristiti samo za terapiju jednog oka. Ekstrahovanje
više doza iz jedne bočice može dovesti do povećanog rizika od
kontaminacije i posljedično do infekcije.

Bočica sadrži više od preporučene doze od 2 mg aflibercepta (što
odgovara 0,05 ml rastvora za injekciju). Iskoristiva zapremina bočice je
zapremina koja se može izvući iz bočice i koja ne treba da se iskoristi
u cijelosti. Za bočicu lijeka Eylea iskoristiva zapremina je najmanje
0,1 ml. Višak zapremine tečnosti mora se istisnuti prije injektovanja
preporučene doze (vidjeti dio 6.6).

Injektovanje cjelokupne zapremine bočice moglo bi da dovede do
predoziranja. Da bi se vazdušni mjehurići izbacili zajedno sa viškom
lijeka, polako pritiskati klip dok se ravna ivica klipa ne izravna sa
linijom koja obilježava 0,05 ml na špricu (što odgovara 0,05 ml, odnosno
2 mg aflibercepta) (vidjeti djelove 4.9 i 6.6).

Nakon injekcije, neiskorišćeni ostatak lijeka treba baciti.

Za rukovanje lijekom prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu aflibercept ili na bilo koju od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Postojanje akutne ili suspektne infekcije oka ili periokularne regije.

Akutna teška intraokularna inflamacija.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Slijedivost

Kako bi se poboljšala slijedivost bioloških ljekova, potrebno je jasno
evidentirati naziv i broj serije primijenjenog lijeka.

Reakcije povezane sa primjenom intravitrealne injekcije

Intravitrealne injekcije, uključujući i injekcije lijeka Eylea, su
povezane sa nastankom endoftalmitisa, intraokularne inflamacije,
regmatogenom ablacijom retine, rascijepom retine i jatrogenom
traumatskom kataraktom (vidjeti dio 4.8). Prilikom primjene lijeka
Eylea, uvijek se moraju koristiti odgovarajuće aseptične tehnike
primjene injekcije. Dodatno, pacijente treba pratiti nedjelju dana nakon
primanja injekcije da bi se moglo brzo reagovati u slučaju nastanka
infekcije. Pacijente treba savjetovati da bez odlaganja, prijave svaki
simptom koji ukazuje na endoftalmitis ili bilo koju od gore navedenih
pojava.

Bočica sadrži više od preporučene doze od 2 mg aflibercepta (što
odgovara 0,05 ml). Višak zapremine tečnosti mora se istisnuti prije
primjene lijeka (vidjeti djelove 4.2 i 6.6).

Povećanje intraokularnog pritiska zapaženo je u periodu od 60 minuta
nakon davanja intravitrealne injekcije, uključujući i one sa lijekom
Eylea (vidjeti dio 4.8). Poseban oprez je potreban kod pacijenata sa
slabo kontrolisanim glaukomom (ne ubrizgavati lijek Eylea ako je
intraokularni pritisak ≥ 30 mmHg). U svim slučajevima moraju se
kontrolisati intraokularni pritisak, kao i perfuzija papile optičkog
nerva, i liječiti na odgovarajući način.

Imunogenost

Kako je ovo protein koji se terapijski primjenjuje, postoji mogućnost za
razvoj imunogenosti pri primjeni lijeka Eylea (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba uputiti da prijave znake ili simptome intraokularne
inflamacije, npr. bol, fotofobiju, ili crvenilo, što mogu biti klinički
znaci koji se mogu pripisati hipersenzitivnosti.

Sistemska dejstva

Nakon intravitrealne injekcije VEGF inhibitora prijavljeni su sistemski
neželjeni događaji, uključujući i krvarenja izvan oka i arterijsku
tromboemboliju, i teorijski postoji rizik da se to može odnositi na VEGF
inhibiciju. Postoje ograničeni podaci o bezbjednosti primjene kod
pacijenata sa CRVO, BRVO, DME ili CNV uzrokovanom miopijom koji u
anamnezi imaju moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak ili infarkt
miokarda tokom posljednjih 6 mjeseci. Ove pacijente treba liječiti sa
oprezom.

Ostalo

Kao i za druge intravitrealne anti-VEGF ljekove namijenjene za primjenu
kod AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV uzrokovane miopijom, važi sljedeće:

- Bezbjednost i efikasnost terapije lijekom Eylea pri istovremenoj
primjeni u oba oka nije sistematski proučavana (vidjeti dio 5.1).
Ukoliko se terapija primjenjuje istovremeno u oba oka, može dovesti do
veće sistemske izloženosti, koja može da poveća rizik od pojave
sistemskih neželjenih događaja.

- Istovremena upotreba druge anti-VEGF terapije (faktor rasta
vaskularnog endotela).

Nema raspoloživih podataka o istovremenoj upotrebi lijeka Eylea sa
drugim anti-VEGF ljekovima (sistemskim ili okularnim).

- Faktori rizika povezani sa razvojem rascijepa pigmentnog epitela
retine poslije primjene anti-VEGF terapije kod vlažne AMD, uključuju
veliku i/ili visoku ablaciju pigmentnog epitela retine. Kada se
započinje terapija lijekom Eylea, treba preduzeti mjere opreza kod
pacijenata sa faktorima rizika za razvoj rascijepa pigmentnog epitela
retine.

- Terapiju treba odložiti kod pacijenata sa regmatogenom ablacijom
retine ili makularnim rupama 3. ili 4. stepena.

- U slučaju retinalnog rascijepa dozu treba odložiti, a terapiju ne
treba nastavljati dok se rascijep adekvatno ne sanira.

- Dozu treba odložiti, a terapiju ne treba nastavljati prije sljedećeg
zakazanog termina terapije u slučaju:

- smanjene najbolje korigovane oštrine vida (engl. best corrected
visual acuity (BCVA)) od ≥ 30 slova, u poređenju sa posljednjom
procjenom oštrine vida;

- subretinalne hemoragije koja zahvata centar fovee, ili ako je
veličina hemoragije ≥ 50% ukupne površine lezije.

- Dozu ne treba primjenjivati u periodu od 28 dana prije planirane ili
nakon izvršene intraokularne hirurške intervencije.

- Lijek Eylea ne treba primjenjivati tokom trudnoće osim ako
potencijalna korist od terapije nadmašuje potencijalni rizik za fetus
(vidjeti dio 4.6).

- Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivnu metodu
kontracepcije tokom terapije i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje
intravitrealne injekcije aflibercepta (vidjeti dio 4.6).

- Iskustva u terapiji pacijenata sa ishemijskim CRVO i BRVO su
ograničena. Kod pacijenata koji pokazuju kliničke znake ireverzibilnog
ishemijskog gubitka funkcije vida liječenje se ne preporučuje.

Populacije sa ograničenim podacima

Postoje samo ograničeni podaci o terapiji DME kod osoba sa dijabetesom
tipa I ili kod pacijenata sa dijabetesom i HbA1c preko 12% ili sa
proliferativnom dijabetičkom retinopatijom.

Ne postoje ispitivanja o primjeni lijeka Eylea kod pacijenata sa akutnim
sistemskim infekcijama ili kod pacijenta sa već postojećim drugim
oboljenjima oka, kao što je ablacija retine ili ruptura makule. Takođe,
ne postoje podaci o primjeni lijeka Eylea kod pacijenata sa dijabetesom
koji imaju nekontrolisanu hipertenziju. Ljekar treba da uzme u obzir
nedostatak podataka, pri liječenju ovih pacijenata.

Nema iskustva o primjeni lijeka Eylea u terapiji CNV uzrokovane miopijom
kod pacijenata koji nijesu azijskog porijekla, kod pacijenata koji su
prethodno već bili podvrgnuti terapiji CNV uzrokovane miopijom, kao ni
kod pacijenata sa lezijama izvan fovee.

Informacije o ekscipijensima

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj.
suštinski je „bez natrijuma“.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija sa drugim ljekovima.

Dopunska primjena fotodinamske terapije (PDT) verteporfinom uz lijek
Eylea nije ispitana, zbog toga bezbjednosni profil nije ustanovljen.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivnu metodu
kontracepcije tokom terapije i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje
intravitrealne injekcije aflibercepta (vidjeti dio 4.4)

Trudnoća

Nema podataka o primjeni aflibercepta kod trudnica.

Ispitivanja na životinjama su pokazala embrio-fetalnu toksičnost
(vidjeti dio 5.3).

Iako je sistemska izloženost nakon okularne primjene vrlo niska, lijek
Eylea ne treba primjenjivati tokom trudnoće, osim ako potencijalna
korist od terapije prevazilazi potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Na osnovu vrlo ograničenih podataka kod ljudi, aflibercept se može
izlučiti u majčino mlijeko u niskim nivoima. Aflibercept je veliki
proteinski molekul, pa se očekuje da će količina lijeka koju odojče
apsorbuje biti minimalna. Efekti aflibercepta na novorođenčad/odojčad
koja doje nijesu poznati.

Kao mjera opreza, dojenje se ne preporučuje tokom primjene lijeka Eylea.

Plodnost

Rezultati ispitivanja sprovedenih na životinjama uz visoku sistemsku
izloženost ukazuju da aflibercept može da ošteti plodnost mužjaka i
ženki (vidjeti dio 5.3). Ovakva dejstva se ne očekuju nakon okularne
primjene uz vrlo nisku sistemsku izloženost.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Injekcija lijeka Eylea ima manji uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima ili rukovanje mašinama zbog mogućih privremenih poremećaja vida
udruženih bilo sa davanjem injekcije ili sa pregledom oka. Pacijenti ne
treba da voze ili da rukuju mašinama dok se funkcija njihovog vida ne
oporavi dovoljno.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Ukupno 3102 pacijenta je činilo populaciju za ispitivanje bezbjednosti,
koja je praćena u 8 ispitivanja faze III. Od ukupnog broja pacijenata,
2501 pacijent je liječen preporučenom dozom od 2 mg.

Ozbiljne neželjene reakcije na ispitivanom oku vezane za proceduru
primjene injekcije bile su uočene u manje od 1 na 1900 intravitrealnih
injekcija lijeka Eylea, a uključivale su sljepilo, endoftalmitis,
ablaciju retine, traumatsku kataraktu, kataraktu, vitrealno krvarenje,
ablaciju staklastog tijela i povećanje intraokularnog pritiska (vidjeti
dio 4.4).

Najčešće neželjene reakcije (kod najmanje 5% pacijenata kojima je
primijenjen lijek Eylea) bile su konjunktivalna hemoragija (25%),
retinalna hemoragija (11%), smanjenje oštrine vida (11%), bol u oku
(10%), katarakta (8%), povećanje intraokularnog pritiska (8%), ablacija
staklastog tijela (7%) i pokretne tačke u staklastom tijelu (7%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbjednosni podaci, čiji opis slijedi, uključuju sve neželjene reakcije
iz 8 ispitivanja faze III za vlažnu AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV
uzrokovanu miopijom, uz logičnu mogućnost uzročne povezanosti sa
procedurom primjene injekcije ili sa samim lijekom.

Neželjene reakcije su navedene po klasama sistema organa i učestalosti
korišćenjem sljedeće klasifikacije:

veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do
<1/100), rijetko (≥1/10000 do < 1/1000 pacijenata).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane
redoslijedom prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Sve neželjene reakcije povezane sa terapijom, prijavljene kod
pacijenata u ispitivanjima faze III (podaci dobijeni iz ispitivanja faze
III za indikacije vlažna AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV uzrokovana
miopijom), ili tokom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet

+------------+----------------+------------------+--------------------+------------+
| Klasa | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko |
| sistema | | | | |
| organa | | | | |
+============+================+==================+====================+============+
| Poremećaji | | | Preosjetljivost*** | |
| imunog | | | | |
| sistema | | | | |
+------------+----------------+------------------+--------------------+------------+
| Poremećaji | Smanjena | Rascijep | Endoftalmitis**, | Sljepilo, |
| oka | oštrina vida, | pigmentnog | | |
| | | epitela retine*, | Ablacija retine, | Traumatska |
| | Retinalna | | | katarakta, |
| | hemoragija, | Ablacija | Rasijcjep retine, | |
| | | pigmentnog | | Vitritis, |
| | Konjunktivalna | epitela retine, | Iritis, | |
| | hemoragija, | | | Hipopion |
| | | Degeneracija | Uveitis, | |
| | Bol u oku | retine, | | |
| | | | Iridociklitis, | |
| | | Krvarenje u | | |
| | | staklastom | Zamućenje očnog | |
| | | tijelu, | sočiva, | |
| | | | | |
| | | Katarakta, | Defekt epitela | |
| | | | rožnjače, | |
| | | Kortikalna | | |
| | | katarakta, | Iritacija na | |
| | | | mjestu injekcije, | |
| | | Nuklearna | | |
| | | katarakta, | Abnormalan osjećaj | |
| | | | u oku, | |
| | | Supkapsularna | | |
| | | katarakta, | Iritacija očnih | |
| | | | kapaka, | |
| | | Erozija | | |
| | | rožnjače, | Zapaljenje prednje | |
| | | | komore, | |
| | | Abrazija | | |
| | | rožnjače, | Edem rožnjače | |
| | | | | |
| | | Povećanje | | |
| | | intraokularnog | | |
| | | pritiska, | | |
| | | | | |
| | | Zamućenje vida, | | |
| | | | | |
| | | Plutajuće tačke | | |
| | | u staklastom | | |
| | | tijelu, | | |
| | | | | |
| | | Ablacija | | |
| | | staklastog | | |
| | | tijela, | | |
| | | | | |
| | | Bol na mjestu | | |
| | | injekcije, | | |
| | | | | |
| | | Osjećaj | | |
| | | prisustva | | |
| | | stranog tijela u | | |
| | | oku, | | |
| | | | | |
| | | Pojačana | | |
| | | lakrimacija, | | |
| | | | | |
| | | Edem očnih | | |
| | | kapaka, | | |
| | | | | |
| | | Krvarenje na | | |
| | | mjestu | | |
| | | injekcije, | | |
| | | | | |
| | | Punkcijski | | |
| | | keratitis, | | |
| | | | | |
| | | Konjunktivalna | | |
| | | hiperemija, | | |
| | | | | |
| | | Okularna | | |
| | | hiperemija | | |
+------------+----------------+------------------+--------------------+------------+

* Stanja za koja se zna da su povezana sa vlažnom AMD. Primijećeno samo
u ispitivanjima vlažne AMD.

** Endoftalmitis sa pozitivnom kulturom kao i sa negativnom kulturom
mikroorganizama

*** Tokom perioda nakon stavljanja lijeka u promet, izvještaji o
preosjetljivosti uključivali su ospu, pruritus, urtikariju kao i
izolovane slučajeve teških anafilaktičkih/anafilaktoidnih reakcija.

Opis izabranih neželjenih reakcija

U ispitivanjima faze III za vlažnu AMD, postojala je povećana incidenca
konjunktivalne hemoragije kod pacijenata koji su primali antitrombotičnu
terapiju. Ova povećana incidenca bila je slična između pacijenata
liječenih ranibizumabom i lijekom Eylea.

Arterijski tromboembolijski događaji (ATE) su neželjeni događaji koji
potencijalno mogu biti povezani sa sistemskom VEGF inhibicijom. Postoji
teorijski rizik za razvoj arterijskih tromboembolijskih događaja,
uključujući moždani udar i infarkt miokarda, nakon intravitrealne
primjene VEGF inhibitora.

Zapažena je niska incidenca arterijskih tromboembolijskih događaja u
kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa vlažnom AMD, DME, RVO i CNV
uzrokovanom miopijom. U okviru svih indikacija nije zapažena značajna
razlika između grupa liječenih afliberceptom i odgovarajućih grupa
liječenih komparatorom.

Kao i svi drugi proteini koji se koriste u terapijske svrhe i lijek
Eylea ima imunogeni potencijal.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima bile su primijenjene doze do 4 mg u mjesečnim
intervalima, a izolovani slučajevi predoziranja pojavili su se sa dozom
8 mg.

Predoziranje sa povećanom zapreminom injekcije može povećati
intraokularni pritisak. Zbog toga, u slučajevima predoziranja treba
pratiti intraokularni pritisak, i ukoliko ordinirajući ljekar smatra
neophodnim, treba započeti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 6.6).

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na oko; antineovaskularni
agensi

ATC kod: S01LA05

Aflibercept je rekombinantni fuzioni protein, koji se sastoji od djelova
ekstracelularnih domena 1 i 2 humanog VEGF (faktor rasta vaskularnog
endotela) receptora, koji su spojeni na Fc segment humanog IgG1.

Aflibercept se proizvodi u K1 ćelijama ovarijuma kineskog hrčka (CHO -
Chinese hamster ovary) tehnologijom rekombinantne DNK.

Aflibercept se kao rastvorljivi lažni receptor vezuje za VEGF-A i PlGF
sa većim afinitetom nego prirodni receptori i zbog toga može da spriječi
vezivanje i aktivaciju tih srodnih VEGF receptora.

Mehanizam dejstva

Faktor rasta vaskularnog endotela-A (VEGF-A) i faktor rasta placente
(PlGF) su članovi VEGF porodice angiogenih faktora koji mogu djelovati
kao potentni mitogeni, hemotaksijski faktori i faktori vaskularne
propustljivosti za ćelije endotela. VEGF djeluje preko dva tirozin
kinaza receptora: VEGFR-1 i VEGFR-2 koji su prisutni na površini
endotelnih ćelija. PlGF se vezuje samo za VEGFR-1 koji je prisutan i na
površini leukocita. Pretjerana aktivacija ovih receptora preko VEGF-A
može rezultovati patološkom neovaskularizacijom i pretjeranom
propustljivosti krvnih sudova. PlGF i VEGF-A mogu djelovati
sinergistički u ovim procesima, a takođe je poznato da pospješuju
infiltraciju leukocita i vaskularnu inflamaciju.

Farmakodinamska dejstva

Vlažna AMD

Vlažnu AMD karakteriše patološka neovaskularizacija horioideje (CNV).
Isticanje krvi i tečnosti iz CNV može izazvati zadebljanje retine ili
edem i/ili subretinalnu, odnosno intraretinalnu hemoragiju, što
rezultuje gubitkom oštrine vida.

Kod pacijenata koji su liječeni lijekom Eylea (jednom injekcijom
mjesečno tokom prva tri mjeseca, nakon čega slijedi primjena jedne
injekcije na svaka dva mjeseca), centralna debljina retine (CRT - engl.
Central Retinal Thickness) je smanjena ubrzo nakon započinjanja
terapije, i srednja veličina lezije CNV je smanjena, u skladu sa
rezultatima viđenim kod primjene ranibizumaba 0,5 mg svakog mjeseca.

U ispitivanju VIEW1 primjenom optičke koherentne tomografije (OCT)
nađena su srednja smanjenja CRT (-130 mikrona u 52. nedjelji za grupu
ispitanika koja je primala lijek Eylea u dozi 2 mg svakog drugog mjeseca
i -129 mikrona u 52. nedjelji za grupu ispitanika koja je primala
ranimizumab u dozi 0,5 mg svakog mjeseca). Takođe, u 52. nedjelji
ispitivanja VIEW2 nađene su srednje vrijednosti smanjenja CRT primjenom
OCT (-149 mikrona za grupu koja je primala lijek Eylea 2 mg svakog
drugog mjeseca i -139 mikrona za grupu koja je primala lijek ranimizumab
0,5 mg svakog mjeseca). Smanjenje veličina CNV i smanjenje CRT se
uglavnom održavaju u drugoj godini ispitivanja.

ALTAIR ispitivanje, koje je vršeno na pacijentima iz Japana sa prethodno
neliječenom vlažnom AMD, pokazalo je slične ishode onima iz VIEW
ispitivanja pri primjeni tri inicijalne mjesečne injekcije lijeka Eylea
u dozi od 2 mg, nakon čega je sljedeća injekcija primijenjena nakon dva
mjeseca, a dalje liječenje je nastavljeno režimom „liječi i produži” sa
promjenljivim terapijskim intervalima (produžavanje u koracima za po 2
ili 4 nedjelje), sve do maksimalnog intervala od 16 nedjelja, u skladu
sa prethodno određenim kriterijumima. U 52. nedjelji ispitivanja nađene
su srednje vrijednosti smanjenja CRT primjenom OCT od -134,4 mikrona za
grupu kod koje je interval produžavan za po 2 nedjelje, odnosno -126,1
mikrona za grupu kod koje je interval produžavan za po 4 nedjelje.
Procenat pacijenata bez tečnosti na OCT u 52. nedjelji bio je 68,3% u
grupi kod koje je interval produžavan za po 2 nedjelje, odnosno 69,1% u
grupi kod koje je interval produžavan za po 4 nedjelje. Smanjenje CRT
generalno se zadržalo u obje terapijske grupe u drugoj godini ALTAIR
ispitivanja.

ARIES ispitivanje je dizajnirano da ispita neinferiornost režima
doziranja „liječi i produži“ lijeka Eylea od 2 mg, započetog odmah nakon
primjene 3 početne injekcije jednom mjesečno i jedne dodatne injekcije
nakon 2 mjeseca, a u odnosu na režim doziranja „liječi i produži“
započet nakon godinu dana liječenja. Kod pacijenata kojima je bilo
potrebno učestalije doziranje od Q8 (svakih 8 nedjelja) barem jednom
tokom ispitivanja, CRT je ostao viši, ali je srednje smanjenje CRT
vrijednosti od početka do 104. nedjelje iznosilo -160,4 mikrometra,
slično kao kod pacijenata liječenih svakih 8 nedjelja ili u rjeđim
intervalima.

Makularni edem kao posljedica CRVO i BRVO

Kod CRVO i BRVO dolazi do ishemije mrežnjače što signalizira oslobađanje
VEGF-a koji onda destabilizuje čvrste spojeve i podstiče proliferaciju
ćelija endotela. Ushodna regulacija VEGF-a povezana je sa raspadom
barijere između krvi i mrežnjače, povećanom vaskularnom permeabilnošću,
edemom mrežnjače i komplikacijama neovaskularizacije.

Kod pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Eylea u dozi jedna
injekcija 2 mg svakog mjeseca tokom šest mjeseci, postojao je dosljedan,
brz i robustan odgovor u pogledu morfologije (mjereno kao poboljšanje
srednje vrijednosti CRT). U 24. nedjelji, smanjenje CRT bilo je
statistički superiornije u odnosu na kontrolu u sva tri ispitivanja
(COPERNICUS u CRVO: -457 u odnosu na -145 mikrona; GALILEO u CRVO: -449
prema -169 mikrona; VIBRANT u BRVO: -280 u odnosu na -128 mikrona). Ovo
smanjenje CRT u odnosu na početne vrijednosti održalo se do kraja sva
tri ispitivanja, odnosno 100. nedjelje u COPERNICUS, 76. nedjelje u
GALILEO i 52. nedjelje u VIBRANT ispitivanju.

Dijabetički makularni edem

Dijabetički makularni edem je posljedica dijabetičke retinopatije i
karakteriše ga povećana vazopermeabilnost i oštećenje kapilara retine
koje može dovesti do gubitka oštrine vida.

Kod pacijenata liječenih lijekom Eylea, od kojih je većina označena da
ima dijabetes tipa II zabilježen je brz i snažan odgovor u pogledu
morfologije (vrijednost CRT i DRSS – engl. Diabetic Retinopathy Severity
Scale).

U ispitivanjima VIVID^(DME) i VISTA^(DME), zabilježena je statistički
značajno veća srednja vrijednost smanjenja CRT u odnosu na početne
vrijednosti kod pacijenata liječenih lijekom Eylea u odnosu na kontrolnu
grupu na terapiji laserom, -192,4 mikrona i -183,1 mikron u 52. nedjelji
u grupama na terapiji lijekom Eylea primijenjenim u dozi od 2 mg svakih
8 nedjelja, odnosno -66,2 mikrona i -73,3 mikrona u kontrolnim grupama.
U 100. nedjelji, smanjenje je bilo održano uz vrijednosti od -195,8
mikrona, odnosno -191,1 mikron u grupama na terapiji lijekom Eylea
primijenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 nedjelja i -85,7 mikrona, odnosno
-83,9 mikrona u kontrolnim grupama u ispitivanjima VIVID^(DME) odnosno
VISTA^(DME).

U ispitivanjima VIVID^(DME) i VISTA^(DME), procijenjeno je poboljšanje
od ≥ 2 stepena prema DRSS na unaprijed utvrđen način. Rezultat prema
DRSS skali se mogao procijeniti kod 73,7% pacijenata u ispitivanju
VIVID^(DME), odnosno kod 98,3% pacijenata u ispitivanju VISTA^(DME). U
52. nedjelji, poboljšanje od ≥ 2 stepena po DRSS skali je zabilježeno
kod 27,7% i 29,1% u grupama liječenim lijekom Eylea primijenjenim u dozi
od 2 mg svakih 8 nedjelja, odnosno 7,5% i 14,3% u kontrolnim grupama. U
100. nedjelji, odgovarajući procenti su bili 32,6% i 37,1% u grupama
liječenim lijekom Eylea primijenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 nedjelja,
odnosno 8,2% i 15,6% u kontrolnim grupama.

U ispitivanju VIOLET upoređivana su tri različita režima doziranja
lijeka Eylea od 2 mg za liječenje DME-a poslije najmanje godinu dana
liječenja u fiksnim intervalima, kada je liječenje započinjano sa 5
uzastopnih mjesečnih doza nakon kojih su slijedile doze na svaka 2
mjeseca. U 52. i 100. nedjelji ispitivanja, odnosno u drugoj i trećoj
godini liječenja, srednje vrijednosti promjene CRT-a su bile klinički
slične za 2 mg u režimu doziranja “liječi i produži” (2T&E), 2 mg u
režimu pro re nata (2PRN) i 2 mg u režimu 2Q8 (doziranje od 2 mg svakih
osam nedjelja, odnosno -2,1, 2,2 i -18,8 mikrona u 52. nedjelji, i 2,3,
-13,9 i -15,5 mikrona u 100. nedjelji.

Horoidalna neovaskularizacija uzrokovana miopijom

Horoidalna neovaskularizacija uzrokovana miopijom (miopna CNV) je čest
uzročnik gubitka vida kod odraslih sa patološkom miopijom. Do njenog
razvoja dolazi po principu mehanizma zarastanja rane nakon rupture
Bruhove membrane i predstavlja događaj koji najviše ugrožava vid kod
pacijenata sa patološkom miopijom.

Kod pacijenata liječenih lijekom Eylea u MYRROR ispitivanju (jedna
injekcija je davana na početku terapije, uz dodatne injekcije u slučaju
perzistiranja ili ponovnog javljanja bolesti), CRT se smanjila ubrzo
nakon početka terapije, u korist lijeka Eylea u 24. nedjelji (-79
mikrona u grupi na terapiji lijekom Eylea primijenjenim u dozi od 2 mg,
odnosno -4 mikrona u kontrolnoj grupi), što je održano do 48. nedjelje.
Dodatno, prosječna veličina CNV lezije bila je smanjena.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Vlažna AMD

Bezbjednost i efikasnost lijeka Eylea bili su procijenjeni u dva
randomizovana, multicentrična, duplo maskirana, aktivno kontrolisana
ispitivanja kod pacijenata sa vlažnom AMD (VIEW1 i VIEW2), gdje je
ukupno liječeno 2412 pacijenta kod kojih se mogla procijeniti efikasnost
(1817 je primalo lijek Eylea). Starost pacijenata se kretala u rasponu
od 49 do 99 godina, a prosječna starost je bila 76 godina. U ovim
ispitivanjima približno 89% (1616/1817) pacijenata randomizovanih da
primaju lijek Eylea bili su starosti 65 ili više godina, a priližno 63%
(1139/1817) bilo je starosti 75 ili više godina. U svakom ispitivanju
pacijentima je nasumično dodijeljen, u odnosu 1:1:1:1, jedan od četiri
režima doziranja:

1) Lijek Eylea primijenjen u dozi 2 mg svakih 8 nedjelja nakon 3 početne
mjesečne doze (Eylea 2Q8)

2) Lijek Eylea primijenjen u dozi 2 mg svake 4 nedjelje (Eylea 2Q4)

3) Lijek Eylea primijenjen u dozi 0,5 mg svake 4 nedjelje (Eylea 0,5Q4)
i

4) Ranibizumab primijenjen u dozi 0,5 mg svake 4 nedjelje (ranibizumab
0,5Q4).

U drugoj godini ispitivanja, pacijenti su nastavljali da primaju istu
dozu koja im je inicijalno dodijeljena, ali je raspored primanja
određene doze izmijenjen, rukovodeći se procjenom rezultata pregleda
oštrine vida i pregleda očnog dna, pri čemu je protokolom definisani
maksimalni interval za primanje doze bio 12 nedjelja.

U oba ispitivanja, ključni parametar primarne efikasnosti bila je
proporcija pacijenata koja je zadržala vid, što je prema protokolu
definisano kao gubitak manji od 15 slova oštrine vida u 52. nedjelji
terapije, u odnosu na početne vrijednosti.

U ispitivanju VIEW1, u 52. nedjelji, 95,1% pacijenata u grupi Eylea 2Q8
zadržalo je vid u poređenju sa 94,4% pacijenata u ranibizumab 0,5Q4
grupi. U ispitivanju VIEW2, u 52. nedjelji, 95,6 % pacijenata u grupi
Eylea 2Q8 zadržalo je vid u poređenju sa 94,4% pacijenata u ranibizumab
0,5Q4 grupi. U oba ispitivanja pokazano je da terapija lijekom Eylea
nije inferiorna, odnosno da je bila klinički ekvivalentna terapiji u
ranibizumab 0,5Q4 grupi.

Detaljni rezultati iz kombinovane analize oba ispitivanja prikazani su u
nastavku, u tabeli 2 i na slici 1.

Tabela 2: Rezultati efikasnosti u 52. nedjelji (primarna analiza) i u
96. nedjelji udruženi podaci iz ispitivanja VIEW1 i VIEW2^(B))

+---------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Rezultat | Eylea 2Q8^(E)) | Ranibizumab 0,5Q4 |
| efikasnosti | | |
| | (Lijek Eylea u dozi 2 mg | (ranibizumab u dozi 0,5 |
| | svakih 8 nedjelja nakon 3 | mg svake 4 nedjelje) |
| | početne mjesečne doze) | |
| | | (N=595) |
| | (N=607) | |
+=====================+:============:+:============:+:==========:+:==========:+
| | 52. nedjelja | 96. nedjelja | 52. | 96. |
| | | | nedjelja | nedjelja |
+---------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Prosječan broj | 7,6 | 11,2 | 12,3 | 16,5 |
| injekcija od | | | | |
| početka | | | | |
+---------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Prosječan broj | | 4,2 | | 4,7 |
| injekcija (od 52 do | | | | |
| 96 nedjelje) | | | | |
+---------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Udio pacijenata sa | 95,33%^(B) | 92,42% | 94,42%^(B) | 91,60% |
| gubitkom od <15 | | | | |
| slova od početne | | | | |
| vrijednosti (PPS) | | | | |
| (PPS^(A)) | | | | |
+---------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Razlika^(C)) | 0,9% | 0,8% | | |
| | | | | |
| (95% CI)^(D)) | (-1,7; | (-2,3; | | |
| | 3,5)^(F)) | 3,8)^(F)) | | |
+---------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Prosječna promjena | 8,40 | 7,62 | 8,74 | 7,89 |
| BCVA mjereno prema | | | | |
| ETDRS^(A)) | | | | |
| rezultatu slova u | | | | |
| odnosu na početne | | | | |
| vrijednosti | | | | |
+---------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Razlika LS^(A)) | -0,32 | -0,25 | | |
| | | | | |
| prosječna promjena | (-1,87; | (-1,98; | | |
| (ETDRS slova)^(C)) | 1,23) | 1,49) | | |
| | | | | |
| (95% CI)^(D)) | | | | |
+---------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Udio pacijenata | 30,97% | 33,44% | 32,44% | 31,60% |
| koji su postigli | | | | |
| najmanje 15 slova u | | | | |
| vidu u odnosu na | | | | |
| početne vrijednosti | | | | |
+---------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Razlika ^(C)) | -1,5% | 1,8% | | |
| | | | | |
| (95% CI) ^(D)) | (-6,8; 3,8) | (-3,5; 7,1) | | |
+---------------------+--------------+--------------+------------+------------+

^(A)) BCVA (Best Corrected Visual Acuity) - najbolja korigovana oštrina
vida

ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) – ispitivanje ranog
liječenja dijabetičke retinopatije

LS (Least square) – najmanji kvadrat srednje vrijednosti iz ANCOVA

PPS (Per Protocol Set) – prema protokolu

^(B)) Potpuni set podataka za analizu (Full Analysis Set FAS), Zadnje
mjerenje preneseno unaprijed (Last Observation Carried Forward LOCF) za
sve analize osim za udio pacijenata sa očuvanom oštrinom vida u 52.
nedjelji, što je određeno protokolom (PPS),

^(C)) Razlika je vrijednost grupe Eylea minus vrijednost ranimizumab
grupe. Pozitivna vrijednost favorizuje lijek Eylea

^(D)) Interval povjerenja (CI) obračunato sa normalnom aproksimacijom

^(E)) Nakon početne terapije od tri mjesečne doze

^(F)) Interval povjerenja leži u potpunosti iznad 10%, što ukazuje da
Eylea nije inferiorna u odnosu na ranimizumab

Slika 1: Srednja promjena oštrine vida od početka do 96. nedjelje za
kombinovane podatke iz ispitivanja VIEW1 i VIEW2

[]

Ranibizumab 0,5 mg svake 4 nedjelje

EYLEA 2 mg svakih 8 nedjelja

Nedjelje

Srednja promjena oštrine vida

(slova)

U udruženoj analizi podataka VIEW1 i VIEW2 ispitivanja, terapija lijekom
Eylea pokazala je klinički značajne promjene u odnosu na početne
vrijednosti kao unaprijed određenom sekundarnom parametru efikasnosti,
prema Upitniku o vidnoj funkciji Nacionalnog očnog instituta (National
Eye Institure Visual Function Questionnaire - NEI VFQ-25), bez klinički
značajnih razlika u odnosu na ranibizumab. Raspon ovih promjena bio je
sličan onim u prethodno publikovanim ispitivanjima, što je odgovaralo
postignuću od 15 slova u najboljoj korigovanoj oštrini vida (BCVA).

U drugoj godini ispitivanja, efikasnost je uglavnom održana na osnovu
posljednje procjene u 96. nedjelji, 2-4% pacijenata je imalo potrebu da
sve injekcije dobija na mjesečnom nivou, a trećina pacijenata je imala
potrebu da prima najmanje jednu injekciju u intervalu od samo mjesec
dana.

Smanjenje srednje CNV oblasti bilo je očigledno u svim doznim grupama i
u oba ispitivanja.

Rezultati efikasnosti u svim dostupnim podgrupama (npr. starost, pol,
rasa, početna oštrina vida, tip lezije, veličina lezije) u pojedinačnim
ispitivanjima i u analizi zajedničkih podataka bili su konzistentni sa
rezultatima cjelokupne populacije.

ALTAIR je bilo multicentrično, randomizovano, otvoreno ispitivanje na
247 japanskih pacijenata sa prethodno neliječenom vlažnom AMD koje je
trajalo 96 nedjelja, dizajnirano tako da procijeni efikasnost i
bezbjednost lijeka Eylea nakon primjene dva različita načina
produžavanja terapijskog intervala (produžavanje u koracima za po 2 ili
4 nedjelje) u režimu doziranja „liječi i produži”.

Svi pacijenti su primali dozu lijeka Eylea od 2 mg jednom mjesečno tokom
3 mjeseca, iza čega je slijedila jedna injekcija nakon 2 mjeseca. U 16.
nedjelji pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 u dvije terapijske
grupe: 1) lijek Eylea „liječi i produži” sa koracima produženja
intervala doziranja za po 2 nedjelje i 2) lijek Eylea „liječi i produži”
sa koracima produženja intervala doziranja za po 4 nedjelje. Odluka o
skraćenju ili produžavanju terapijskog intervala donošena je na osnovu
rezultata pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna, kako je definisano
protokolom, s tim da je maksimalni interval doziranja za obje grupe bio
16 nedjelja.

Ključni parametar primarne efikasnosti bila je srednja vrijednost
promjene u BCVA od početne vrijednosti u 52. nedjelji. Sekundarni
parametri efikasnosti bili su udio pacijenata koji nijesu izgubili ≥15
slova i udio pacijenata koji su dobili ≥15 slova na BCVA od početne
vrijednosti u 52. nedjelji.

U 52. nedjelji pacijenti u grupi „liječi i produži” sa koracima
produženja intervala doziranja za po 2 nedjelje imali su srednju
vrijednost povećanja od 9,0 slova u odnosu na početnu vrijednost, dok su
pacijenti u grupi „liječi i produži” sa koracima produženja intervala
doziranja za po 4 nedjelje imali srednju vrijednost povećanja od 8,4
slova [LS srednja razlika u slovima (95% CI): -0,4 (-3,8, 3,0), ANCOVA].
Udio pacijenata koji nijesu izgubili ≥15 slova u dvije ispitivane grupe
bio je sličan (96,7% u grupi sa koracima promjene intervala za po 2
nedjelje i 95,9% u grupi sa koracima promjene intervala doziranja za po
4 nedjelje). Udio pacijenata koji su dobili ≥15 slova u 52. nedjelji bio
je 32,5% u grupi sa koracima promjene intervala za po 2 nedjelje i 30,9%
u grupi sa koracima promjene intervala doziranja za po 4 nedjelje. Udio
pacijenata kod kojih je interval doziranja produžen na 12 ili više
nedjelja bio je 42,3% u grupi sa koracima promjene intervala za po 2
nedjelje i 49,6 % u grupi sa koracima promjene intervala doziranja za po
4 nedjelje. Dalje, u grupi kod koje je interval doziranja mijenjan u
koracima po 4 nedjelje, kod 40,7% pacijenata interval doziranja je
produžen do 16 nedjelja. U posljednjoj posjeti do 52. nedjelje, 56,8%
pacijenata kod kojih je interval doziranja mijenjan za po 2 nedjelje i
57,8% pacijenata kod kojih je interval doziranja mijenjan za po 4
nedjelje imali su sljedeći zakazani termin za injekciju u intervalu od
12 ili više nedjelja.

U drugoj godini ispitivanja, efikasnost je generalno održana do 96.
nedjelje, uključujući posljednju procjenu u toj nedjelji, sa srednjim
poboljšanjem od 7,6 slova u odnosu na početnu vrijednost u grupi sa
koracima promjene intervala za po 2 nedjelje i 6,1 slovo u grupi sa
koracima promjene intervala doziranja za po 4 nedjelje. Udio pacijenata
kod kojih je interval doziranja produžen na 12 nedjelja ili više bio je
56,9% u grupi sa koracima promjene intervala doziranja za po 2 nedjelje
i 60,2% u grupi sa koracima promjene intervala doziranja za po 4
nedjelje. U posljednjoj posjeti prije 96. nedjelje 64,9% pacijenata kod
kojih je interval doziranja mijenjan za po 2 nedjelje i 61,2% pacijenata
kod kojih je interval doziranja mijenjan za po 4 nedjelje imali su
sljedeći zakazani termin za injekciju u intervalu od 12 ili više
nedjelja. Tokom druge godine liječenja pacijenti kod kojih je interval
doziranja mijenjan za po 2 nedjelje primili su u prosjeku 3,6 injekcija,
a pacijenti kod kojih je interval doziranja mijenjan za po 4 nedjelje
primili su u prosjeku 3,7 injekcija. Tokom 2 godine liječenja pacijenti
su u prosjeku primili 10,4 injekcije.

Sistemski i bezbjednosni profil na oku bili su slični onima zabilježenim
u pivot ispitivanjima VIEW1 i VIEW2.

ARIES je bilo multicentrično, randomizovano, otvoreno, aktivno
kontrolisano ispitivanje kod 269 prethodno neliječenih pacijenata sa
vlažnom AMD, koje je trajalo 104 nedjelje, dizajnirano da procijeni
neinferiornost u smislu efikasnosti, kao i bezbjednost primjene režima
doziranja „liječi i produži” započetog nakon 3 uzastopne mjesečne doze,
nakon čega slijedi produženje na dvomjesečni interval primjene, u odnosu
na režim doziranja „liječi i produži“ koji se započinje nakon prve
godine liječenja.

ARIES ispitivanje takođe je istraživalo procenat pacijenata kojima je
bilo potrebno češće doziranje od svakih 8 nedjelja, na osnovu procjene
istraživača. Od 269 pacijenata, 62 pacijenta su primila češće doziranje
bar jednom tokom trajanja ispitivanja. Ti pacijenti su ostali u
ispitivanju i primali su terapiju prema najboljoj kliničkoj procjeni
istraživača, ali ne češće od svake 4 nedjelje, a njihovi intervali
doziranja mogli su biti nakon toga ponovo produženi. Prosječni interval
doziranja nakon odluke o češćoj primjeni bio je 6,1 nedjelja. Vrijednost
BCVA u 104. nedjelji bila je niža kod pacijenata kod kojih je bilo
potrebno češće doziranje bar jednom tokom ispitivanja u poređenju sa
pacijentima kod kojih to nije bio slučaj, a srednja vrijednost promjene
BCVA od početne vrijednosti do kraja ispitivanja bila je +2,3 ± 15,6
slova. Među pacijentima kod kojih je primijenjeno češće doziranje 85,5%
je zadržalo vid, odnosno izgubilo je manje od 15 slova, a 19,4% je
dobilo 15 ili više slova. Bezbjednosni profil kod pacijenata koji su
primali doziranje češće od svakih 8 nedjelja bio je uporediv sa podacima
o bezbjednosti iz ispitivanja VIEW1 i VIEW2.

Makularni edem kao posljedica CRVO

Bezbjednost i efikasnost lijeka Eylea procijenjivani su u dva
randomizovana, multicentrična, dvostruko maskirana, lažnom primjenom
injekcije kontrolisana ispitivanja kod pacijenata sa makularnim edemom
kao posljedicom CRVO (COPERNICUS i GALILEO) u kojima je ukupno bilo
liječeno 358 pacijenata kod kojih se mogla procijeniti efikasnost (217
liječeno lijekom Eylea). Starost pacijenata kretala se u rasponu od 22
do 89 godina, a srednja vrijednost je iznosila 64 godine. U
ispitivanjima za CRVO, približno je 52% (112/217) pacijenata
randomizovanih u grupe liječene lijekom Eylea bilo starosti od 65 ili
više godina, a približno ih je 18% (38/217) bilo starosti od 75 ili više
godina. U oba ispitivanja pacijenti su bili randomizacijom podijeljeni u
dvije grupe u odnosu 3:2 u grupu koja je primala 2 mg lijeka Eylea svake
4 nedjelje (2Q4) ili kontrolnu grupu koja je prividno primala injekcije
svake 4 nedjelje do ukupno 6 injekcija.

Nakon 6 uzastopnih mjesečnih injekcija pacijenti su primali terapiju
samo ukoliko su zadovoljili unaprijed definisane kriterijume za
ponavljanje liječenja, osim pacijenata u kontrolnoj grupi u ispitivanju
GALILEO koji su nastavili prividno primati lijek (kontrola kontrole) do
52. nedjelje. Nakon te vremenske tačke pacijentima je bilo ponuđeno
liječenje ako su zadovoljavali unaprijed definisane kriterijume.

U oba ispitivanja primarni ishod efikasnosti bio je udio pacijenata sa
povećanjem od najmanje 15 slova kod najbolje korigovane oštrine vida
(BCVA) u 24. nedjelji u poređenju sa početnom vrijednošću. Sekundarna
varijabla efikasnosti bila je promjena u oštrini vida u 24. nedjelji u
poređenju sa početnom vrijednošću.

Razlika između terapijskih grupa bila je statistički značajna u korist
lijeka Eylea u oba ispitivanja. U oba ispitivanja maksimalno poboljšanje
oštrine vida postignuto je nakon 3 mjeseca sa kasnijom stabilizacijom
oštrine vida i CRT do 6. mjeseca. Statistički značajna razlika održala
se do 52. nedjelje.

Detaljni rezultati analize u oba ispitivanja prikazani su u nastavku u
tabeli 3 i na slici 2 .

Tabela 3: Ishodi efikasnosti u 24. nedjelji, 52. nedjelji i 76/100.
nedjelji (analiza svih podataka uz prenošenje posljednje zabilježene
vrijednosti [LOCF]^(c)) u ispitivanjima COPERNICUS i GALILEO

+------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Ishod efikasnosti | COPERNICUS | GALILEO |
| +----------------------+---------------------------+-------------------------------+----------------------+----------------------+-----------------------------+
| | 24. nedjelja | 52. nedjelja | 100. nedjelja | 24. nedjelja | 52. nedjelja | 76. nedjelja |
| +----------+-----------+----------+----------------+------------+------------------+----------+-----------+----------+-----------+------------+----------------+
| | Eylea 2 | Kontrolna | Eylea 2 | Kontrolna^(E)) | Eylea^(F)) | Kontrolna^(E,F)) | Eylea 2 | Kontrolna | Eylea | Kontrolna | Eylea^(G)) | Kontrolna^(G)) |
| | mg Q4 | | mg | | | | mg Q4 | | | | | |
| | | (N = 73) | | (N = 73) | 2 mg | (N = 73) | | (N = 68) | 2 mg | (N = 68) | 2 mg | (N = 68) |
| | (N = | | (N = | | | | (N = | | | | | |
| | 114) | | 114) | | (N = 114) | | 103) | | (N = | | (N = 103) | |
| | | | | | | | | | 103) | | | |
+========================+:========:+:=========:+:========:+:==============:+:==========:+:================:+:========:+:=========:+:========:+:=========:+:==========:+:==============:+
| Udio pacijenata | 56% | 12% | 55% | 30% | 49,1% | 23,3% | 60% | 22% | 60% | 32% | 57,3% | 29,4% |
| povećanjem ≥15 slova | | | | | | | | | | | | |
| od početne vrijednosti | | | | | | | | | | | | |
+------------------------+----------+-----------+----------+----------------+------------+------------------+----------+-----------+----------+-----------+------------+----------------+
| Ponderisana | 44,8% | | 25,9% | | 26,7% | | 38,3% | | 27,9% | | 28.0% | |
| razlika^(A,B,E)) | | | | | | | | | | | | |
| | (33,0; | | (11,8; | | (13,1; | | (24,4; | | (13,0; | | (13,3; | |
| (95% CI) | 56,6) | | 40,1) | | 40,3) | | 52,1) | | 42,7) | | 42,6) | |
| | | | | | | | | | | | | |
| p-vrijednost | p<0,0001 | | p=0,0006 | | p=0,0003 | | p<0,0001 | | p=0,0004 | | p=0,0004 | |
+------------------------+----------+-----------+----------+----------------+------------+------------------+----------+-----------+----------+-----------+------------+----------------+
| Srednja vrijednost | 17,3 | -4,0 | 16,2 | 3,8 | 13,0 | 1,5 | 18,0 | 3,3 | 16,9 | 3,8 | 13,7 | 6,2 |
| promjene u BCVA^(C)) | | | | | | | | | | | | |
| od početne vrijednosti | (12,8) | (18,0) | (17,4) | (17,1) | (17,7) | (17,7) | (12,2) | (14,1) | (14,8) | (18,1) | (17,8) | (17,7) |
| mjereno pomoću | | | | | | | | | | | | |
| ETDRS^(C)) skale za | | | | | | | | | | | | |
| slova (SD) | | | | | | | | | | | | |
+------------------------+----------+-----------+----------+----------------+------------+------------------+----------+-----------+----------+-----------+------------+----------------+
| Razlika u LS srednjoj | 21,7 | | 12,7 | | 11,8 | | 14,7 | | 13,2 | | 7,6 (2,1; | |
| vrijednosti^(A,C,D,E)) | | | | | | | | | | | 13,1) | |
| | (17,4; | | (7,7; | | (6,7; | | (10,8; | | (8,2; | | | |
| (95% CI) | 26,0) | | 17,7) | | 17,0) | | 18,7) | | 18,2) | | p=0,0070 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| p-vrijednost | p<0,0001 | | p<0,0001 | | p<0,0001 | | p<0,0001 | | p<0,0001 | | | |
+------------------------+----------+-----------+----------+----------------+------------+------------------+----------+-----------+----------+-----------+------------+----------------+

A) Razlika je Eylea 2 mg svake 4 nedjelje minus kontrolna.

B) Razlika i interval pouzdanosti (CI) izračunati su pomoću
Cochran-Mantel-Haenszelovog (CMH) testa prilagođenog za region
(Amerika naspram ostatka svijeta u ispitivanju COPERNICUS i Evropa
naspram Azija/Pacifik u ispitivanju GALILEO) i početnu BCVA
kategoriju (> 20/200 i ≤ 20/200)

C) BCVA: najbolje korigovana oštrina vida

ETDRS: Ispitivanje ranog liječenja dijabetičke retinopatije

LOCF: Posljednje mjerenje preneseno dalje

SD: Standardna devijacija

LS: Najmanji kvadrat prosjeka izveden iz ANCOVA-e

D) LS projsečne razlike i intervala pouzdanosti na osnovu ANCOVA modela
sa faktorima terapijske grupe, regiona (Amerika naspram ostatka
svijeta u ispitivanju COPERNICUS i Evropa naspram Azija/Pacifik u
ispitivanju GALILEO) i početnom BCVA kategorijom (> 20/200 i ≤
20/200)

E) U ispitivanju COPERNICUS, pacijenti u kontrolnoj grupi mogli su
primiti lijek Eylea po potrebi sa učestalošću i na svake 4 nedjelje
u periodu od 24. do 52. nedjelje; pacijenti su imali kontrolne
preglede na svake 4 nedjelje.

F) U ispitivanju COPERNICUS, i kontrolna grupa i pacijenti liječeni
lijekom Eylea od 2 mg primali su lijek Eylea od 2 mg po potrebi sa
učestalošću od čak svake 4 nedjelje počevši od 52. do 96. nedjelje
pacijenti su imali obavezne kvartalne kontrolne preglede, ukoliko je
bilo potrebe, pregledi su obavljani i na svake četiri nedjelje.

G) U ispitivanju GALILEO, i kontrolna grupa i pacijenti liječeni
lijekom Eylea od 2 mg primali su lijek Eylea od 2 mg po potrebi
svakih 8 nedjelja počevši od 52. do 68. nedjelje pacijenti su imale
obavezne kontrolne preglede na svakih 8 nedjelja.

Slika 2: Srednja promjena od početne vrijednosti do 76/100. nedjelje u
oštrini vida po terapijskim grupama u ispitivanju COPERNICUS i
ispitivanju GALILEO (analiza svih podataka)

[]

PRN uz praćenje svakih mjesec dana

fiksna mjesečna doza

PRN uz praćenje svakih mjesec dana

fiksna mjesečna doza

Srednja promjena oštrine vida

(slova)

Srednja promjena oštrine vida

(slova)

U ispitivanju GALILEO 86,4% pacijenata (n = 89) u grupi koja je dobijala
lijek Eylea i 79,4% pacijenata (n = 54) u grupi koja je prividno primala
lijek (placebo) imali su perfuziju CRVO na početku liječenja. U 24.
nedjelji ovi udijeli su iznosili 91,8% (n = 89) u grupi na terapiji
lijekom Eylea, i 85,5% (n = 47) u grupi koja je prividno primala lijek.
Ovi udijeli su održani do 76. nedjelje sa 84,3% (n = 75) u grupi na
terapiji lijekom Eylea, i 84,0% (n = 42) u grupi koja je prividno
primala lijek.

U ispitivanju COPERNICUS 67,5% pacijenata (n = 77) u grupi liječenoj
lijekom Eylea i 68,5% pacijenata (n=50) u grupi koja je prividno primala
lijek imali su perfuziju CRVO na početku liječenja. U 24. nedjelji, to
je iznosilo 87,4% (n=90) u grupi koja je liječena lijekom Eylea i 58,6%
(n=34) u grupi koja je prividno dobijala lijek. Ovi udijeli su održani
do 100. nedjelje, sa 76,8% (n=76) u grupi koja je liječena lijekom Eylea
i 78% (n=39) u grupi koja je prividno dobijala lijek. Pacijenti koji su
bili u grupi koja je primala placebo bili su pogodni za primanje lijeka
Eylea od 24. nedjelje.

Korisno dejstvo lijeka Eylea na funkciju vida bilo je slično u početnim
podgrupama pacijenata sa i bez perfuzije. Dejstva liječenja kod svih
procijenjenih podgrupa (npr. po starosti, polu, rasi, početnoj oštrini
vida, stanju perfuzije mrežnjače, trajanju CRVO) u svakom ispitivanju
bila su generalno usklađena sa rezultatima ukupne populacije ispitanika.

U kombinovanoj analizi podataka iz kliničkih ispitivanja GALILEO i
COPERNICUS, lijek Eylea je pokazao klinički značajne promjene u odnosu
na početne vrijednosti u unaprijed određenom sekundarnom ishodu
efikasnosti prema Upitniku funkcije vida Nacionalnog zavoda za oči
(engl. National Eye Institute Visual Function Questionnaire – NEI
VFQ-25). Raspon tih promjena bio je sličan onome u objavljenim
ispitivanjima, a odgovarao je povećanju za 15 slova kod najbolje
korigovane oštrine vida (BCVA).

Makularni edem kao posljedica BRVO

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Eylea je procijenjena u
randomizovanom, multicentričnom, dvostruko maskiranom aktivno
kontrolisanom ispitivanju (VIBRANT) kod pacijenata sa makularnim edemom,
nastalim kao posljedica BRVO, koja je uključivala hemi-retinalnu vensku
okluziju. U VIBRANT ispitivanju liječen je ukupno 181 pacijent (od kojih
je 91 liječen lijekom Eylea) uz procjenu efikasnosti. Godine pacijenata
su se kretale od 42 do 94, sa srednjom vrijednošću od 65 godina. U BRVO
ispitivanju, približno 58% (53/91) pacijenata randomizovanih na terapiju
lijekom Eylea imali su 65 i više godina, i približno 23% (21/91)
pacijenata je bilo starosti 75 i više godina. U okviru ovog ispitivanja,
pacijenti su nasumično podijeljeni u dvije grupe u odnosu 1:1, od kojih
je jedna dobijala 2 mg lijeka Eylea na svakih 8 nedjelja, nakon čega su
narednih 6 mjeseci primali injekciju jednom mjesečno; dok je druga grupa
od početka bila na terapiji laserskom fotokoagulacijom (laserska
kontrolna grupa). Pacijenti iz laserske kontrolne grupe su, po potrebi,
mogli da prime i dodatnu terapiju laserske fotokaogulacije (nazvanu
pomoćno lasersko liječenje), počevši od 12. nedjelje. Minimalni interval
između dvije terapije je bio 12 nedjelja. Počevši od 24. nedjelje,
pacijenti iz laserske kontrolne grupe su, po potrebi, mogli da prime
pomoćnu terapiju u vidu 2 mg lijeka Eylea, primjenjivanu svake 4
nedjelje tokom 3 mjeseca, što je bilo praćeno intravitrealnim
injekcijama na svakih 8 nedjelja, bazirano na unaprijed određenim
kriterijumima.

U ispitivanju VIBRANT primarni parametar efikasnosti bio je udio
pacijenata koji su dobili najmanje 15 slova prema BCVA mjereno u 24.
nedjelji u odnosu na početnu vrijednost, a grupa koja je primala lijek
Eylea bila je superiornija u odnosu na kontrolnu grupu.

Sekundarni parametar efikasnosti bila je promjena u oštrini vida u 24.
nedjelji u poređenju sa početnom vrijednošću, i ona je bila statistički
značajna u korist lijeka Eylea u ispitivanju VIBRANT. Poboljšanje vida
bilo je brzo, sa maksimumom poboljšanja u 3. mjesecu i održavanjem tog
dejstva do 12. mjeseca.

U grupi na terapiji laserom, 67 pacijenata je primilo pomoćnu terapiju
lijekom Eylea, počevši od 24. nedjelje (aktivna kontrola/grupa koja
prima 2 mg lijeka Eylea), što je rezultovalo popravljanjem oštrine vida
za otprilike 5 slova od 24. do 52. nedjelje.

Detaljan prikaz rezultata analize VIBRANT ispitivanja su pokazani u
nastavku u Tabeli 4 i na Slici 3.

Tabela 4: Ishodi efikasnosti u 24. i 52. nedjelji (analiza svih podataka
uz LOCF) u VIBRANT ispitivanju

+----------------------+-------------------------------------------------------------+
| Ishodi efikasnosti | VIBRANT |
+======================+:============:+:============:+:=============:+:=============:+
| | 24. nedjelja | 52. nedjelja |
+----------------------+--------------+--------------+---------------+---------------+
| | Eylea 2 mg | Aktivna | Eylea 2 mg Q8 | Aktivna |
| | Q4 | kontrolna | | kontrolna |
| | | grupa | (N=91)^(D)) | grupa |
| | (N=91) | (laser) | | (laser)/Eylea |
| | | | | 2mg^(E)) |
| | | (N=90) | | |
| | | | | (N=90) |
+----------------------+--------------+--------------+---------------+---------------+
| Udio pacijenata kod | 52,7% | 26,7% | 57,1% | 41,1% |
| kojih je zabilježeno | | | | |
| povećanje ≥15 slova | | | | |
| u odnosu na početne | | | | |
| vrijednosti (%) | | | | |
+----------------------+--------------+--------------+---------------+---------------+
| Ponderisana razlika | 26,6% | | 16,2% | |
| ^(A,B)) (%) | | | | |
| | (13,0; 40,1) | | (2,0; 30,5) | |
| (95% CI) | | | | |
| | p= 0,0003 | | P=0,0296 | |
| p-vrijednost | | | | |
+----------------------+--------------+--------------+---------------+---------------+
| Srednja vrijednost | 17,0 | 6,9 | 17.1 | 12,2 (11,9) |
| promjene u BCVA od | | | | |
| početne vrijednosti | (11,9) | (12,9) | (13.1) | |
| mjereno pomoću ETDRS | | | | |
| skale za slova (SD) | | | | |
+----------------------+--------------+--------------+---------------+---------------+
| Razlika u LS | 10,5 | | 5,2 | |
| srednjoj vrijednosti | | | | |
| ^(A,C=) | (7,1; 14,0) | | (1,7; 8,7) | |
| | | | | |
| (95% CI) | p<0,0001 | | p=0,0035^(F)) | |
| | | | | |
| p-vrijednost | | | | |
+----------------------+--------------+--------------+---------------+---------------+

^(A)) Razlika je Eylea 2 mg svake 4 nedjelje minus laserska kontrolna.

^(B)) Razlika i 95% CI izračunati su pomoću Mantel-Haenszelovog testa
prilagođenog za region (Severna Amerika naspram Japana) i početne BCVA
kategorije (> 20/200 i ≤ 20/200)

^(C)) LS prosječne razlike i 95% CI na osnovu ANCOVA modela sa
terapijskom grupom, početnom BCVA kategorijom (> 20/200 i ≤ 20/200) i
regiona (Severna Amerika naspram Japana) kao fiksnim efektima i sa
početnim BCVA mjerenjima kao kovarijabilom

^(D)) Od 24. nedjelje interval terapije u grupi liječenoj lijekom Eylea
je produžen za sve ispitanike sa 4 na 8 nedjelja do 48. nedjelje

^(E)) Počevši od 24 nedjelje ispitanici iz laserske grupe su mogli da
prime pomoćnu terapiju lijekom Eylea, ukoliko su ispunjavali bar jedan
od unaprijed određenih kriterijuma. U okviru ove grupe, ukupno 67
ispitanika je primilo pomoćnu terapiju lijekom Eylea. Fiksni režim
primanja pomoćne terapije lijeka Eylea je bio tri puta 2 mg lijeka Eylea
svake 4 nedjelje, pa zatim na svakih 8 nedjelja

^(F)) Nominalna p-vrijednost

Slika 3: Srednja vrijednost promjene u BCVA u odnosu na početnu
vrijednost, mjereno pomoću ETDRS slovnog rezultata do 52. nedjelje u
okviru VIBRANT ispitivanja

[Eylea]

Nedjelje

Srednja promjena oštrine vida

(slova)

Na početku odnos pacijenata sa perfuzijom u grupi koja je liječena
lijekom Eylea i u grupi koja je liječena laserom je bio 60% odnosno 68%.
U 24. nedjelji ovi odnosi su bili 80% odnosno 67%. U grupi pacijenata
liječenih lijekom Eylea, odnos pacijenata sa perfuzijom je zadržan do
52. nedjelje. U grupi koja je liječena laserom, gdje su pacijenti mogli
da dobiju pomoćnu terapiju lijekom Eylea počevši od 24. nedjelje, udio
pacijenata sa perfuzijom je porastao na 78% do 52. nedjelje

Dijabetički makularni edem

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Eylea je procijenjena u dva
randomizovana, multicentrična, dvostruko maskirana, aktivno kontrolisana
ispitivanja kod pacijenata sa DME (VIVID^(DME) i VISTA^(DME)).
Efikasnost je procijenjena na osnovu ukupno 862 randomizovana i liječena
pacijenta, od čega je 576 pacijenata primalo lijek Eylea. Starost
pacijenata se kretala u rasponu od 23 do 87 godina, a prosječna starost
je bila 63 godine. U DME ispitivanjima, približno 47% (268/576)
pacijenata randomizovanih na terapiju lijekom Eylea imali su 65 i više
godina, i približno 9% (52/576) pacijenata je bilo starosti 75 i više
godina. Većina pacijenata u oba ispitivanja je imala dijabetes tip II.

U oba ispitivanja pacijentima je nasumično dodijeljen u odnosu 1:1:1,
jedan od tri režima doziranja:

1) Lijek Eylea primijenjen u dozi od 2 mg na svakih 8 nedjelja, nakon 5
početnih injekcija jednom mjesečno (Eylea 2Q8)

2) Lijek Eylea primijenjen u dozi od 2 mg na svake 4 nedjelje
(Eylea2Q4); i

3) laserska fotokoagulacija makule (aktivna kontrola)

Počevši od 24. nedjelje, pacijenti kod kojih je zabilježen unaprijed
definisani stepen gubitka vida, bili su pogodni za primanje dodatne
terapije: pacijenti u grupama koje su primale lijek Eylea su mogli da
dobiju terapiju laserom, dok su pacijenti u kontrolnoj grupi mogli da
dobiju lijek Eylea.

U oba ispitivanja, primarni parametar praćenja efikasnosti je bio
srednja vrijednost promjene BCVA u odnosu na početnu vrijednost, mjereno
u 52. nedjelji, i u obje grupe koje su primale lijek Eylea, Eylea 2Q8 i
Eylea 2Q4, pokazana je efikasnost, statistički značajno superiornija u
odnosu na kontrolnu grupu. Ovakav pozitivan ishod je održan do 100.
nedjelje.

Detaljni rezultati analize ispitivanja VIVID^(DME) i VISTA^(DME)
prikazani su u nastavku u tabeli 5 i na slici 4.

Tabela 5: Ishodi efikasnosti u 52. i 100. nedjelji (analiza svih
podataka sa LOCF) u ispitivanjima VIVID^(DME) i VISTA^(DME)

+---------------------+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
| Ishod | VIVID^(DME) | VISTA^(DME) |
| | | |
| efikasnosti | | |
| +----------------------------+----------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| | 52 nedjelje | 100 nedjelja | 52 nedjelje | 100 nedjelja |
| +--------+--------+----------+--------+--------+----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| | Eylea | Eylea | Aktivna | Eylea | Eylea | Aktivna | Eylea | Eylea | Aktivna | Eylea | Eylea | Aktivna |
| | | | kontrola | | | kontrola | | | kontrola | | | kontrola |
| | 2 mg | 2 mg | | 2 mg | 2 mg | | 2 mg | 2 mg Q4 | | 2 mg | 2 mg Q4 | |
| | Q8^(A) | Q4 | (laser) | Q8^(A) | Q4 | (laser) | Q8^(A) | | (laser) | Q8^(A) | | (laser) |
| | | | | | | | | (N = 154) | | | (N = 154) | |
| | (N = | (N = | (N = | (N = | (N = | (N = | (N = 151) | | (N = 154) | (N = 151) | | (N = 154) |
| | 135) | 136) | 132) | 135) | 136) | 132) | | | | | | |
+=====================+:======:+:======:+:========:+:======:+:======:+:========:+:=========:+:=========:+:=========:+:=========:+:=========:+:=========:+
| Srednja vrijednost | 10,7 | 10,5 | 1,2 | 9,4 | 11,4 | 0,7 | 10,7 | 12,5 | 0,2 | 11,1 | 11,5 | 0,9 |
| promjene BCVA | | | | | | | | | | | | |
| mjereno pomoću | | | | | | | | | | | | |
| ETDRS^(E)) slovnog | | | | | | | | | | | | |
| rezultata u odnosu | | | | | | | | | | | | |
| na početne | | | | | | | | | | | | |
| vrijednosti | | | | | | | | | | | | |
+---------------------+--------+--------+----------+--------+--------+----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Razlika u LS | 9,1 | 9,3 | | 8,2 | 10,7 | | 10,45 | 12,19 | | 10,1 | 10,6 | |
| srednjoj | | | | | | | | | | | | |
| vrijednosti^(B,C,E) | (6,3; | (6,5; | | (5,2; | (7,6; | | (7,7; | (9,4; | | (7,0; | (7,1; | |
| | 11,8) | 12,0) | | 11,3) | 13,8) | | 13,2) | 15,0) | | 13,3) | 14,2) | |
| (97.5% CI) | | | | | | | | | | | | |
+---------------------+--------+--------+----------+--------+--------+----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Udio pacijenata sa | 33% | 32% | 9% | 31,1% | 38,2% | 12,1% | 31% | 42% | 8% | 33,1% | 38,3% | 13,0% |
| poboljšanjem ≥15 | | | | | | | | | | | | |
| slova u odnosu na | | | | | | | | | | | | |
| početnu vrijednost | | | | | | | | | | | | |
+---------------------+--------+--------+----------+--------+--------+----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Prilagođena | 24% | 23% | | 19,0% | 26,1% | | 23% | 34% | | 20,1% | 25,8% | |
| razlika^(D,C,E) | | | | | | | | | | | | |
| | (13,5; | (12,6; | | (8,0; | (14,8; | | (13,5; | (24,1; | | (9,6; | (15,1; | |
| (97,5% CI) | 34,9) | 33,9) | | 29,9) | 37,5) | | 33,1) | 44,4) | | 30,6) | 36,6) | |
+---------------------+--------+--------+----------+--------+--------+----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+

^(A) Poslije početne terapije od 5 mjesečnih doza

^(B) LS srednja vrijednost intervala pouzdanosti na osnovu ANCOVA modela
sa početnim BCVA mjerenjima kao kovarijabilom i faktorom u terapijskoj
grupi. Dodatno, regija (Evropa/Australija u odnosu na Japan) je bila
uključena kao faktor u VIVID^(DME) ispitivanju, a postojanje u anamnezi
MI i/ili CVA kao faktor u VISTA^(DME) ispitivanju.

^(C) Razlika je Eylea grupa od 2mg minus kontrolna (laser) grupa

^(D) Razlika i interval pouzdanosti (CI) izračunati su pomoću
Cochran-Mantel-Haenszel-ovog (CMH) testa prilagođenog za regiju (Evropa
/Australija u odnosu na Japan) za VIVID^(DME) ispitivanje a postojanje u
anamnezi MI ili CVA za VISTA^(DME) ispitivanje

^(E) BCVA: najbolje korigovana oštrina vida (engl. Best Corrected Visual
Acuity)

ETDRS: ispitivanje rane terapije u dijabetičnoj retinopatiji (engl.
Early Treatement Diabetic Retinopathy Study)

LOCF: Posljednje mjerenje preneseno dalje (engl. Last Observation
Carried Forward)

LS: Najmanji kvadrat prosjeka izveden iz ANCOVA-e

CI: Interval pouzdanosti

Slika 4: Srednja vrijednost promjene BCVA mjereno pomoću ETDRS slovnog
rezultata u 100. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost u ispitivanjima
VIVID^(DME) i VISTA^(DME)

[]

nedjelja

nedjelja

Nedjelje

Nedjelje

Srednja promjena oštrine vida

(slova)

Srednja promjena oštrine vida

(slova)

Terapijska dejstva u svim dostupnim podgrupama (npr. starost, pol, rasa,
početna HbA1c, početna oštrina vida, prethodna anti-VEGF terapija) u
pojedinačnim ispitivanjima i u kombinovanoj analizi bila su konzistentna
sa rezultatima cjelokupne populacije.

U ispitivanjima VIVID^(DME) i VISTA^(DME), 36 (9%) pacijenata, odnosno
197 (43%) koji su prethodno primali anti-VEGF terapiju, bili su najmanje
3 mjeseca, prije uključivanja u ispitivanje, bez anti-VEGF terapije.
Terapijska dejstva u podgrupi pacijenata koji su prije ispitivanja
liječeni VEGF inhibitorima, bila su slična rezultatima pacijenata koji
nikada nijesu koristili VEGF inhibitore prije ispitivanja.

Pacijenti koji su imali bolest oba oka, mogli su da primaju anti-VEGF
terapiju u oba oka, ukoliko je ljekar procijenio da je to neophodno. U
ispitivanju VISTA^(DME), 217 (70,7%) pacijenata liječenih lijekom Eylea
su primali injekciju lijeka Eylea u oba oka do 100. nedjelje; u
VIVID^(DME) ispitivanju, 97 (35,8%) pacijenata liječenih lijekom Eylea
su primali drugu anti-VEGF terapiju za drugo oko.

U nezavisnom komparativnom ispitivanju (DRCR.net Protocol T) primijenjen
je fleksibilan režim doziranja koji se zasnivao na strogim OCT i
vizuelnim kriterijumima za ponovno liječenje. U grupi koja je liječena
afliberceptom (n=224) u 52. nedjelji, ovaj režim liječenja rezultovao je
prosječnom primjenom 9,2 injekcije kod pacijenata, što je slično
primijenjenom broju doza u grupi na režimu lijeka Eylea 2Q8 u
ispitivanjima VIVID^(DME) i VISTA^(DME), dok je ukupna efikasnost u
grupi liječenoj afliberceptom u Protokolu T bila uporediva sa primjenom
lijeka Eylea u režimu 2Q8 u ispitivanjima VIVID^(DME) i VISTA^(DME). U
Protokolu T zabilježeno je prosječno povećanje od 13,3 slova, sa 42%
pacijenata kojima se povećao broj vidljivih slova za najmanje 15 od
početne vrijednosti. Ishodi bezbjednosti pokazali su da je ukupna
incidenca okularnih i neokularnih neželjenih događaja (uključujući
arterijske tromboembolijske događaje) bila uporediva u svim terapijskim
grupama u svakom od ispitivanja, kao i među ispitivanjima.

Ispitivanje VIOLET, 100-nedjeljno multicentrično, randomizovano,
otvoreno ispitivanje s aktivnom kontrolom kod pacijenata sa DME,
upoređivalo je tri različita režima doziranja lijekom Eylea u dozi od 2
mg u liječenju DME, a nakon najmanje godinu dana liječenja u fiksnim
intervalima, kada je liječenje započinjano sa 5 uzastopnih mjesečnih
doza, nakon kojih su slijedile doze na svaka 2 mjeseca. Ispitivanje je
procijenjivalo neinferiornost lijeka Eylea 2 mg u režimu doziranja
“liječi i produži” (režim 2T&E, kod kojeg su intervali injekcija
zadržani na minimalno 8 nedjelja i postepeno povećavani na osnovu
kliničkih i anatomskih ishoda), zatim lijeka Eylea 2 mg doziranog prema
potrebi (režim 2 mg pro re nata, 2PRN, kada su pacijenti posmatrani
svake 4 nedjelje i primali su injekciju kada je bilo potrebno prema
kliničkim i anatomskim ishodima), u poređenju sa lijekom Eylea 2 mg
doziranim svakih 8 nedjelja (režim 2Q8), tokom druge i treće godine
liječenja.

Primarni ishod efikasnosti (promjena BCVA od početne do vrijednosti u
52. nedjelji) bio je 0,5 ± 6,7 slova u 2T&E grupi, 1,7 ± 6,8 slova u
2PRN grupi, u poređenju sa 0,4 ± 6,7 slova u 2Q8 grupi, postižući
statističku neinferiornost (p<0.0001 u oba poređenja; NI granica 4
slova). Promjene BCVA od početne do vrijednosti u 100. nedjelji bile su
u skladu sa rezultatima iz 52. nedjelje: -0,1 ± 9,1 slova u 2T&E grupi i
1,8 ± 9,0 slova u 2PRN grupi, a u poređenju sa 0,1 ± 7,2 slova u 2Q8
grupi. Srednja vrijednost broja injekcija tokom 100 nedjelja bila je
12,3, 10,0 i 11,5 kod 2Q8, 2T&E i 2PRN, pojedinačno.

Okularni i sistemski bezbjednosni profili kod sve 3 terapijske grupe
bili su slični onim uočenim u pivotalnim ispitivanjima VIVID i VISTA.

U 2T&E grupi, produženje i skraćivanje intervala između injekcija
zasnivalo se na procjeni ispitivača; u ispitivanju su bila preporučena
produženja u koracima od 2 nedjelje.

Horoidalna neovaskularizacija uzrokovana miopijom

Bezbjednost i efikasnost lijeka Eylea su procijenjene u randomizovanom,
multicentičnom, dvostruko maskiranom, placebo postupkom kontrolisanom
ispitivanju, kod pacijenata azijskog porijekla sa miopnom CNV, koji
nijesu prethodno bili na terapiji. Ukupno 121 pacijent je podvrgnut
terapiji i kod svih pacijenata se mogla procijeniti efikasnost (90
pacijenata u grupi sa lijekom Eylea). Njihova starost je varirala od 27
do 83 godine sa srednjom vrijednosti od 58 godina. U ispitivanju
sprovedenom kod CNV uzrokovane miopijom, približno 36% (33/91)
pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala terapiju lijekom Eylea
su bili starosti 65 godina ili stariji, a približno 10% (9/91) su bili
starosti 75 godina ili stariji.

Pacijenti su randomizovani u odnosu 3:1, tako da su primili ili 2 mg
lijeka Eylea intravitrealno, ili su pak prividno primili injekciju
(placebo injekcija), jednom na početku ispitivanja, a potom dodatne
injekcije na mjesečnom nivou u slučaju perzistiranja ili ponovnog
javljanja bolesti, zaključno sa 24. nedjeljom, kada je izvršena prva
procjena. U 24. nedjelji, pacijenti koji su inicijalno raspoređeni u
grupu koja je primala placebo injekciju, smatrali su se pogodnim da
prime prvu dozu lijeka Eylea. Nakon toga su se pacijenti iz obje grupe
smatrali pogodnim da prime dodatne injekcije u slučaju perzistiranja ili
ponovnog javljanja bolesti.

Razlika u efikasnosti između terapijskih grupa je statistički značajno
bila u korist lijeka Eylea u odnosu na primarni parametar praćenja
(promjena u BCVA) kao i u odnosi na konfirmatorni sekundarni parametar
praćenja (odnos pacijenata kod kojih se BCVA povećao za 15 slova) u 24.
nedjelji u poređenju sa početnim vrijednostima. Razlike u oba parametra
praćenja su održane do 48. nedjelje.

Detaljni rezultati analize MYRROR ispitivanja su prikazani ispod u
Tabeli 6 i Slici 5.

Tabela 6: Ishodi efikasnosti na kraju 24. nedjelje (primarna analiza) i
48. nedjelje u MYRROR ispitivanju (kompletna analiza sa LOCF^(A)))

+-------------------+------------------------------------------------------------+
| Ishodi | MYRROR |
| efikasnosti | |
| +-----------------------------+------------------------------+
| | 24. nedjelja | 48. nedjelja |
| +--------------+--------------+--------------+---------------+
| | Eylea 2mg | Placebo | Eylea 2mg | Placebo/Eylea |
| | | | | 2mg |
| | (N = 90) | (N = 31) | (N = 90) | |
| | | | | (N = 31) |
+===================+:============:+:============:+:============:+:=============:+
| Srednja | 12,1 | -2,0 | 13,5 | 3,9 |
| vrijednost | | | | |
| promjene BCVA^(B) | (8,3) | (9,7) | (8,8) | (14,3) |
| u broju slova | | | | |
| mjereno prema | | | | |
| ETDRS u odnosu na | | | | |
| početne | | | | |
| vrijednosti | | | | |
| (SD)^(B) | | | | |
+-------------------+--------------+--------------+--------------+---------------+
| Razlika u LS | 14,1 | | 9,5 | |
| srednjoj | | | | |
| vrijednosti | (10,8; 17,4) | | (5,4; 13.7) | |
| ^(C,D,E)) | | | | |
| | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------+--------------+--------------+--------------+---------------+
| Procenat | 38,9% | 9,7% | 50,0% | 29,0% |
| pacijenata sa | | | | |
| poboljšanjem ≥15 | | | | |
| slova u odnosu na | | | | |
| početnu | | | | |
| vrijednost | | | | |
+-------------------+--------------+--------------+--------------+---------------+
| Procijenjena | 29,2% | | 21,0% | |
| razlika^(D,F)) | | | | |
| | (14,4; 44,0) | | (1,9; 40,1) | |
| (97.5% CI) | | | | |
+-------------------+--------------+--------------+--------------+---------------+

^(A)) LOCF: Posljednje mjerenje preneseno dalje (engl. Last Observation
Carried Forward)

^(B)) BCVA: Najbolje korigovana oštrina vida (engl. Best Corrected
Visual Acuity)

ETDRS: Ispitivanje rane terapije u dijabetičnoj retinopatiji (engl.
Early Treatement Diabetic Retinopathy Study)

SD; Standardna devijacija

^(C)) srednja vrijednost LS: srednja vrijednost dobijena metodom
najmanjih kvadrata iz ANCOVA metode

^(D)) CI: Interval pouzdanosti

^(E)) Razlika LS srednje vrijednosti i intervala pouzdanosti (95% CI) na
osnovu ANCOVA modela u kom su terapijska grupa i zemlja (oznake zemalja)
bile fiksni efekti, a početni BCVA kovarijabila.

^(F)) Razlika i interval pouzdanosti (95% CI) izračunati su pomoću
Cochran-Mantel-Haenszel-ovog (CMH) testa prilagođenog za zemlju (oznaka
zemlje)

Slika 5: Srednja vrijednost promjene oštrine vida terapijske grupe od
početka do 48. nedjelje u okviru MYRROR ispitivanja (kompletna analiza,
LOCF)

Srednja promjena u oštrini vida

(slova)

[]

Eylea 2 mg Kontrolna grupa

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja sa lijekom Eylea za vlažnu AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV
uzrokovanu miopijom u svim podgrupama pedijatrijske populacije (za
informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji vidjeti dio 4.2).

5.2. Farmakokinetički podaci

Lijek Eylea se primjenjuje direktno u staklasto tijelo da bi ispoljio
lokalno dejstvo u oku.

Resorpcija/distribucija

Aflibercept se nakon intravitrealne primjene polako resorbuje iz oka u
sistemsku cirkulaciju i u njoj se uglavnom opaža kao stabilan, neaktivan
kompleks sa VEGF; međutim samo je „slobodan aflibercept“ sposoban da
veže endogeni VEGF.

U farmakokinetičkom podispitivanju kod 6 pacijenata sa neovaskularnom
vlažnom AMD sa čestim uzorkovanjem, maksimalne plazma koncentracije
slobodnog aflibercepta (sistemski C_(max)) bile su niske, uz srednju
vrijednost od približno 0,02 mikrograma/ml (raspon 0 do 0,054) u periodu
između prvog i trećeg dana nakon intravitrealne injekcije od 2 mg, i
bile su nedetektabilne nakon dvije nedjelje od davanja doze, kod skoro
svih pacijenata. Aflibercept se ne akumulira u plazmi kada se
primjenjuje intravitrealno na svake 4 nedjelje.

Srednja vrijednost maksimalnih koncentracija slobodnog aflibercepta u
plazmi je približno 50 do 500 puta ispod koncentracije aflibercepta
potrebne da za 50% inhibira biološku aktivnost sistemskog VEGF u
modelima na životinjama, kod kojih su promjene krvnog pritiska bile
zapažene nakon što je nivo aflibercepta u cirkulaciji dostizao približno
10 mikrograma/ml, a vraćale su se na početne vrijednosti kada bi nivo
pao ispod približno 1 mikrogram/ml. Procijenjuje se da je nakon
intravitrealne primjene 2 mg pacijentima, srednja vrijednost maksimalne
plazma koncentracije slobodnog aflibercepta niža za više od 100 puta od
koncentracije aflibercepta potrebne da upola-maksimalno veže sistemski
VEGF (2,91 mikrogram/ml) u ispitivanju na zdravim dobrovoljcima. Zbog
toga su sistemski farmakodinamski efekti, kao što je promjena krvnog
pritiska, malo vjerovatni.

Ovi farmakokinetički rezultati bili su potvrđeni u farmakokinetičkim
podispitivanjima kod pacijenata sa CRVO, BRVO, DME ili CNV uzrokovanom
miopijom srednja vrijednost C_(max) slobodnog aflibercepta u plazmi je
bila slična vrijednostima u rasponu: 0,03 do 0,05 mikrograma/ml, dok
pojedinačne vrijednosti ne prevazilaze 0,14 mikrograma/ml. Nakon toga,
koncentracije slobodnog aflibercepta u plazmi su obično u roku od
nedjelju dana pale do vrijednosti koje su bile blizu ili niže od donje
granice kvantifikacije, koncentracije koje nije moguće odrediti
dostignute su prije sljedeće primjene nakon 4 nedjelje kod svih
pacijenata.

Eliminacija

Kako je lijek Eylea u osnovi protein, ispitivanja metabolizma nijesu
sprovođena.

Slobodni aflibercept vezuje VEGF formirajući stabilan, neaktivan
kompleks. Kao i kod drugih velikih proteina, za oba, i slobodni i vezani
aflibercept, se pretpostavlja da se eliminišu proteolitičkim
katabolizmom.

Oštećenje funkcije bubrega

Nijesu sprovođena posebna ispitivanja sa lijekom Eylea kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega.

Farmakokinetička analiza kod pacijenata u VIEW2 ispitivanju, od kojih je
40% imalo oštećenje funkcije bubrega (24% blago, 15% umjereno i 1%
teško) nije otkrila razlike u odnosu na koncentracije aktivnog lijeka u
plazmi nakon intravitrealne primjene na svakih 4 ili 8 nedjelja.

Slični rezultati su bili zapaženi kod pacijenata sa CRVO u ispitivanju
GALILEO, kod pacijenata sa DME u VIVID^(DME) ispitivanju i kod
pacijenata sa CNV uzrokovanom miopijom u MYRROR ispitivanju.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

U pretkliničkim ispitivanjima, uticaji ponovljenih doza na toksičnost,
koji su bili uočeni samo pri sistemskoj izloženosti, imaju mali značaj
za kliničku upotrebu jer se smatra da značajno premašuju maksimalnu
izloženost nakon intravitrealne primjene predviđene kliničke doze kod
ljudi.

Erozije i ulceracije respiratornog epitela nozdrva kod majmuna liječenih
afliberceptom intravitrealno bile su uočene kod sistemske izloženosti
koja premašuje maksimalnu izloženost kod ljudi. Sistemska izloženost za
slobodni aflibercept je bila približno 200 puta viša na osnovu C_(max) i
700 puta viša na osnovu PIK-a, kada se uporedi sa odgovarajućim
vrijednostima uočenim kod ljudi nakon intravitrealne doze od 2 mg. Na
nivou na kome se ne uočavaju neželjeni efekti (NOAEL) od 0,5mg/oku kod
majmuna, sistemska izloženost je bila 42 puta veća na osnovu C_(max) i
56 puta viša na osnovu PIK-a.

Ispitivanja o mutagenom i karcinogenom potencijalu aflibercepta nijesu
sprovedena.

Uticaj aflibercepta na intrauterini razvoj pokazan je u ispitivanjima
uticaja na embriofetalni razvoj kod skotnih ženki kunića pri
intravenskoj (3 do 60 mg/kg) kao i subkutanoj (0,1 do 1 mg/kg) primjeni.
NOAEL za skotne ženke bila je doza od 3 mg/kg odnosno 1 mg/kg. Razvojni
NOAEL nije bio utvrđen. Pri dozi od 0,1 mg/kg, sistemska izloženost na
osnovu C_(max) slobodnog aflibercepta bila je 17 puta, a kumulativnog
PIK-a slobodnog aflibercepta 10 puta veća kad se uporedi sa
odgovarajućim vrijednostima uočenim kod ljudi nakon intravitrealne doze
od 2 mg.

Uticaj na mušku i žensku plodnost je bio procijenjen na osnovu
šestomjesečnog ispitivanja na majmunima, intravitrealnom primjenom
aflibercepta u dozama od 3 do 30 mg/kg. Odsustvo ili iregularni mjesečni
ciklusi bili su udruženi sa izmjenama nivoa ženskih polnih hormona, kao
i promjenama u morfologiji i motilitetu sperme, što je bilo uočeno kod
svih nivoa doze. Na osnovu C_(max) i PIK-a za slobodni aflibercept i
intravensku dozu od 3 mg/kg uočena je sistemska izloženost približno
4900-puta odnosno 1500-puta viša od izloženosti uočene kod ljudi nakon
intravitrealne doze od 2 mg. Sve promjene su bile reverzibilne.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Polisorbat 20 (E432);

Natrijum dihidrogen fosfat, monohidrat (za podešavanje pH);

Dinatrijum hidrogen fosfat, heptahidrat (za podešavanje pH);

Natrijum hlorid;

Saharoza;

Voda za injekcije.

6.2. Inkompatibilnosti

U nedostatku ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima.

6.3. Rok upotrebe

2 godine.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Neotvorena bočica može se čuvati van frižidera na temperaturi do 25°C do
24 časa. Nakon otvaranja bočice, postupak treba nastaviti pod aseptičnim
uslovima.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje lijeka je staklena bočica (staklo tip I) sa
zatvaračem od elastomer gume u kojoj se nalazi iskoristiva zapremina od
najmanje 0,1 ml rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 bočica, jedna 18 G filter igla i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Bočica je namijenjena isključivo za jednokratnu upotrebu u jedno oko.

Bočica sadrži više od preporučene doze od 2 mg aflibercepta (što
odgovara 0,05 ml rastvora za injekciju). Višak zapremine tečnosti mora
se istisnuti prije primjene lijeka.

Rastvor prije primjene treba vizuelno pregledati na prisustvo stranih
čestica, promjenu boje ili neku promjenu fizičkog izgleda. U slučaju da
se primijeti bilo šta od navedenog, lijek treba odbaciti.

Filter igla:

BD tupa filter igla (igla za izvlačenje lijeka iz bočice), nije za
injekciju na koži.

Nemojte sterilisati u autoklavu BD tupu filter iglu (iglu za izvlačenje
lijeka iz bočice).

Filter igla je apirogena. Nemojte koristiti filter iglu ako je
pojedinačno pakovanje oštećeno.

Odbacite iskorišćenu BD tupu filter iglu (iglu za izvlačenje lijeka iz
bočice) u odobrenu posudu za sakupljanje oštrih predmeta.

Oprez: Ponovna upotreba filter igle može dovesti do infekcije ili druge
bolesti/povrede.

Za intravitrealnu injekciju treba koristiti injekcionu iglu od 30 G x ½
inča.

Uputstvo za upotrebu bočice:

[]1. Uklonite plastični poklopac i dezinfikujte spoljašnju površinu
gumenog zatvarača bočice

[]2. Pričvrstite 18 G 5-mikronsku filter-iglu priloženu u kartonskom
pakovanju na sterilni Luer-lock špric zapremine 1 ml.

3. Gurajte filter-iglu kroz centar zatvarača bočice sve dok cijela igla
ne bude u bočici, tako da joj vrh dodiruje dno ili donju ivicu bočice.

4. Koristeći aseptičnu tehniku izvucite cjelokupni sadržaj bočice lijeka
Eylea u špric držeći bočicu u uspravnom položaju i blago nagnutu kako bi
se olakšalo potpuno izvlačenje sadržaja. Kako biste spriječili uvlačenje
vazduha obezbijedite da zakošeni vrh filter-igle bude uronjen u tečnost.
Nastavite da naginjete bočicu tokom izvlačenja rastvora držeći zakošen
vrh filter-igle potopljen u tečnost.

[] []

Kosi vrh igle usmjeren na dolje

Rastvor

5. Pazite da dovoljno izvučete klip dok praznite bočicu, kako bi se u
potpunosti ispraznila filter-igla.

6. Izvadite filter-iglu i pravilno je odložite.

Napomena: Filter-igla se ne koristi za intravitrealne injekcije

[]

7. Koristeći aseptičnu tehniku čvrsto pričvrstite iglu-30 G x ½ inča na
vrh Luer-lock šprica.

[]8. Držeći špric s iglom okrenutom na gore, provjerite da li ima
mjehurića vazduha u špricu. Ukoliko ima mjehurića nježno kuckajte špric
prstom dok se mjehurići ne podignu na vrh.

9. Istisnite sve mjehuriće i višak lijeka, sporim potiskivanjem klipa
dok se ravna ivica klipa ne poravna sa linijom koja označava 0,05 ml na
špricu.

[][]

Rastvor nakon istiskivanja mjehurića vazduha i viška lijeka

Linija doziranja za 0,05 ml

Ravna ivica klipa

10. Bočica je namijenjena isključivo za jednokratnu upotrebu.
Ekstrahovanje više doza iz jedne bočice može dovesti do povećanog
rizika od kontaminacije i posljedično do infekcije.

Neiskorišćen lijek ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa
važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/24/6771 – 7003

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Datum prve dozvole: 11.05.2015. godine

Datum posljednje obnove dozvole: 19.12.2024. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Decembar, 2024. godine