Exviera uputstvo za upotrebu

+:-----------------------------------:+:------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+----------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+----------------------------------------------------------------------------------------+
| Exviera, film tableta, 250 mg, |
| |
| blister, 56 film tableta (7x2 u kutiji, 4 kutije u zbirnoj kutiji) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Proizvođač: | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Adresa: | Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Njemačka |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Društvo za trgovinu na veliko farmaceutskim |
| | proizvodima |
| | |
| | "Glosarij" d.o.o. - Podgorica |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+

[] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti odjeljak 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Exviera, 250 mg, film tableta

INN: dasabuvir

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna film tableta sadrži 250 mg dasabuvira (u obliku dasabuvir natrijum
monohidrata).

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: svaka film tableta sadrži
44,94 mg laktoze (u obliku laktoza monohidrata).

Za potpun popis pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta (tableta).

Bež boje, ovalnog oblika sa dimenzijama 14.0 mm x 8.0 mm i sa utisnutim
„AV2“ na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Exviera je indikovan u kombinaciji sa drugim ljekovima za
liječenje odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C (vidjeti
odjeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Za aktivnost protiv pojedinih genotipova virusa hepatitisa C (HCV)
vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1.

4.2. Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Exviera mora započeti i nadzirati ljekar sa iskustvom
u liječenju hroničnog hepatitisa C.

Doziranje

Preporučena doza dasabuvira je 250 mg (jedna tableta) dva puta na dan
(ujutro i uveče).

Lijek Exviera se ne smije uzimati kao monoterapija. Lijek Exviera se
mora uzimati u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje hepatitisa C
(HCV) (vidjeti odjeljak 5.1). Pročitajte Sažetak karakteristika lijeka
za ljekove koji se primjenjuju u kombinaciji sa lijekom Exviera.

Preporučeni lijek(ovi) za istovremenu primjenu sa lijekom Exviera, kao i
trajanje kombinovanog liječenja, navedeni su u Tabeli 1.

Tabela 1. Preporučeni lijek(ovi) za istovremenu primjenu sa lijekom
Exviera, kao i trajanje liječenja prema grupama pacijenata

+:-----------------------:+:---------------------------------:+:-----------------------:+
| Populacija pacijenata | Liječenje* | Trajanje liječenja |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------+
| Pacijenti sa genotipom | Exviera + | 12 nedjelja |
| 1b, | | |
| | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir | |
| bez ciroze ili sa | | |
| kompezovanom cirozom | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------+
| Pacijenti sa genotipom | Exviera + | 12 nedjelja |
| 1a, | | |
| | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir | |
| bez ciroze | + | |
| | | |
| | ribavirin* | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------+
| Pacijenti sa genotipom | Exviera + | 24 nedjelje (vidjeti |
| 1a, | | odjeljak 5.1.) |
| | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir | |
| sa kompenzovanom | + | |
| cirozom | | |
| | ribavirin* | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------+
| *Napomena: Za pacijente sa infekcijom genotipom 1 nepoznatog podtipa ili mješovitom |
| infekcijom genotipom 1preporučuje se slijediti uputstva navedena za liječenje |
| pacijenata sa infekcijom genotipom 1a. |
+---------------------------------------------------------------------------------------+

Propuštene doze

Ukoliko pacijent propusti da primijeni dozu lijeka Exviera, propisana
doza može da se uzme unutar narednih 6 sati. Ako je prošlo više od 6
sati od uobičajenog vremena uzimanja doze lijeka Exviera, propuštena
doza se NE smije uzeti, nego pacijent treba da nastavi sa sljedećom
dozom po propisanom rasporedu. Pacijente treba upozoriti da ne uzimaju
dvostruku dozu.

Posebne populacije

Koinfekcija HIV-om tipa 1

Slijedite preporuke za doziranje iz Tabele 1. Za preporuke o doziranju
antivirusnih ljekova za HIV, vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5. Za dodatne
informacije, vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1.

Pacijenti sa transplantiranom jetrom

Kod pacijenata sa transplantiranom jetrom se preporučuje primjena
ljekova Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u kombinaciji sa
ribavirinom tokom 24 nedjelje. Na početku liječenja može biti adekvatna
primjena manje doze ribivarina. U ispitivanju sprovedenom na
ispitanicima nakon transplantacije jetre, doza ribavirina određivala se
pojedinačno, a većina ispitanika primala je 600 mg/dan do 800 mg/dan
(vidjeti odjeljak 5.1). Za preporuke o doziranju sa inhibitorima
kalcineurina, vidjeti odjeljak 4.5.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Exviera kod starijih pacijenata
(vidjeti odjeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Exviera kod pacijenata sa
blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti
odjeljak 5.2). Za pacijente kojima je potreban ribavirin, pogledati
Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin za informacije koje se odnose
za upotrebu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Exviera kod pacijenata sa blagim
oštećenjem jetre (Child-Pugh stadijum A). Lijek Exviera se ne
preporučuje kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh
stadijum B) (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8). Lijek Exviera se ne smije
primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh
stadijum C) (vidjeti odjeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nije ustanovljena bezbjednost niti efikasnost dasabuvira kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina. Nema podataka o primjeni kod djece.

Način primjene

Film tablete namijenjene su za oralnu primjenu. Pacijente treba
savjetovati da tablete progutaju cijele (tj. pacijent ne smije da žvaće,
lomi niti rastvara tabletu). Kako bi se maksimalno poboljšala
resorpcija, lijek Exviera treba uzimati sa hranom, nezavisno od procenta
masti i kalorijske vrijednosti obroka (vidjeti odjeljak 5.2).

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.

Primjena ljekova koji sadrže etinilestradiol, poput onih koji se
najčešće koriste u kombinovanoj peroralnoj kontracepciji ili
kontracepcijskim vaginalnim prstenovima (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).

Pri istovremenoj primjeni lijeka Exviera sa ljekovima koji su snažni ili
umjereni induktori enzima, očekuje se snižavanje koncentracije
dasabuvira u plazmi, pa time i smanjenje njegovog terapijskog efekta
(vidjeti odjeljak 4.5). Primjeri kontraindikovanih induktora navode se u
nastavku.

Induktori enzima:

- karbamazepin, fenitoin, fenobarbital

- efavirenz, nevirapin, etravirin

- enzalutamid

- mitotan

- rifampicin

- kantarion (Hypericum perforatum)

Ljekovi koji su snažni inhibitori CYP2C8 mogu povećati koncentracije
desabuvira u plazmi, pa se ne smiju primjenjivati istovremeno sa lijekom
Exviera (vidjeti odjeljak 4.5). Primjeri kontraindikovanih inhibitora
CYP2C8 navode se u nastavku.

CYP2C8 inhibitor:

- gemfibrozil

Lijek Exviera se primjenjuje zajedno sa
ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. Za kontraindikacije
ombitasvira/paritaprevira/ritonavira vidite njihov Sažetak
karakteristika lijeka.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Opšte

Lijek Exviera se ne preporučuje za primjenu u monoterapiji već mora da
se primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje infekcije
virusom hepatitisa C (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.1).

Rizik od dekompenzacije jetre i insuficijencije jetre kod pacijenata s
cirozom

Nakon stavljanja lijeka u promet, kod pacijenata liječenih lijekom
Exviera u kombinaciji s lijekom ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i u
kombinaciji s lijekom ribavirin ili bez njega, prijavljeni su
dekompenzacija jetre i otkazivanja jetre, uključujući slučajeve koji su
završili transplantacijom jetre ili smrtnim ishodom. Kod većine
pacijenata s tim teškim ishodima postojali su znakovi uznapredovale ili
dekompenzirane ciroze prije početka terapije. Iako je zbog podležeće
uznapredovale bolesti jetre teško utvrditi uzročnu povezanost, mogući
rizik se ne može isključiti.

Primjena lijeka Exviera se ne preporučuje kod pacijenata s umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadijum B). Lijek Exviera se ne
smije koristiti kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child
Pugh stadijum C) (vidjeti odjeljke 4.2, 4.8 i 5.2).

Za pacijente sa cirozom:

- Potreban je nadzor zbog moguće pojave kliničkih znakova i simptoma
dekompenzacije jetre (kao što su ascites, hepatična encefalopatija i
krvarenje iz varikoziteta).

- Potrebno je uraditi laboratorijske pretrage parametara jetre,
uključujući vrijednosti direktnog bilirubina, na početku liječenja, za
vrijeme prve 4 nedjelje liječenja, i u skladu sa kliničkom potrebom
nakon toga.

- Kod pacijenata kod kojih se razviju znakovi dekompenzacije jetre,
liječenje se mora prekinuti.

Povišeni nivoi parametra ALT

Tokom kliničkih ispitivanja sa dasabuvirom u kombinaciji sa
ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom sa ribavirinom ili bez njega,
prolazno povišenje nivoa ALT-a više od 5 puta iznad gornje granice
normale (GGN) primijećeno je kod oko 1% ispitanika (kod 35 od ukupno
3.039 ispitanika). Povišenja nivoa ALT-a bila su asimptomatska i
uglavnom su se javljala tokom prve četiri nedjelje liječenja, bez
istovremenih povišenja nivoa bilirubina, a normalizovala bi se u roku od
oko dvije nedjelje nakon povišenja pri nepromijenjenoj dozi dasabuvira u
kombinaciji sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom, sa ribavirinom
ili bez njega.

Povišeni nivoi ALT-a češće su primijećeni u podgrupi ispitanica koje su
primale ljekove koji sadrže etinilestradiol, poput onih sadržanih u
kombinovanim oralnim kontraceptivima ili kontracepcijskim vaginalnim
prstenovima (kod 6 od ukupno 25 ispitanica) (vidjeti odjeljak 4.3).
Međutim, stopa povišenog nivoa ALT-a kod ispitanica koje su koristile
ljekove koji sadrže druge oblike estrogena, koji se uobičajeno nalaze u
ljekovima za hormonsku supstitucionu terapiju (npr. peroralni i
topikalni preparati sa estradiolom i konjugovanim estrogenima), bila je
ista kao stopa povišenja nivoa ALT-a primijećena kod ispitanica koje
nisu koristile ljekove koji sadrže estrogen (oko 1% ispitanica u svakoj
grupi).

Pacijentkinje koje uzimaju ljekove koji sadrže etinilestradiol (kao
većina kombinovanih oralnih kontraceptiva ili kontracepcijski vaginalni
prstenovi) moraju preći na alternativne kontraceptivne metode (npr. samo
progestinska terapija ili nehormonalne metode kontracepcije) prije
početka liječenja lijekom Exviera u kombinaciji sa
ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5).

Iako su povišeni nivoi ALT-a povezani sa primjenom dasabuvira u
kombinaciji sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom asimptomatski,
pacijente bi trebalo upozoriti da obrate pažnju na uočavanje ranih
simptoma upale jetre kao što su umor, slabost, gubitak apetita, mučnina
i povraćanje, kao i na kasnije simptome poput žutice i promjene boje
fecesa, i da se u slučaju pojave navedenih simptoma bez odlaganja jave
ljekaru. Rutinsko praćenje enzima jetre nije potrebno kod pacijenata
koji nemaju cirozu (za pacijente sa cirozom vidjeti prethodno navedeno).
Prevremeni prekid liječenja može razviti rezistenciju na lijek, ali
uticaj na buduće liječenje nije poznat.

Trudnoća i istovremena primjena sa ribavirinom

Vidjeti odjeljak 4.6.

Kada se lijek Exviera primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom,
pacijentkinje i kao i partnerke pacijenata muškog pola moraju koristiti
posebne mjere opreza da izbjegnu trudnoću tokom liječenja; vidjeti
odjeljak 4.6 i vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin za
dodatne informacije.

Specifičnosti liječenja u zavisnosti od genotipa

Za preporučene režime liječenja prema različitim genotipovima virusa
HCV, vidjeti odjeljak 4.2. Za dodatne informacije o virusološkom
odgovoru i kliničkom pristupu zavisno od genotipa, vidjeti odjeljak 5.1.

Efikasnost dasabuvira utvrđena je samo kod pacijenata koji imaju
infekciju virusom hepatitisa C genotipa 1, a ne i kod drugih genotipova
virusa HCV. Lijek Exviera se ne primjenjuje za liječenje pacijenata koji
imaju infekciju virusom HCV bilo kog drugog genotipa osim genotipa 1.

Istovremena primjena sa drugim antiviroticima koji djeluju direktno na
HCV

Utvrđena je bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Exviera u
kombinaciji sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom, sa ili bez
ribavirina. Istovremena primjena lijeka Exviera sa drugim antiviroticima
nije ispitivana, pa se stoga ne može preporučiti.

Ponovljeno liječenje

Efikasnost dasabuvira nije ustanovljena kod pacijenata koji su već
ranije liječeni dasabuvirom ili ljekovima za koje se očekuje da su
unakrsno rezistentni (engl. „cross-resistance“).

Primjena sa statinima

Rosuvastatin

Očekuje se da primjena dasabuvira u kombinaciji sa
ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom povećava izloženost
rosuvastatinu više nego trostruko. Ukoliko je istovremeno liječenje
rosuvastatinom neophodno, maksimalna dnevna doza rosuvastatina smije
biti 5 mg (vidjeti odjeljak 4.5, Tabela 2).

Pitavastatin i fluvastatin

Interakcije sa pitavastatinom i fluvastatinom nisu ispitane. Teoretski,
dasabuvir bi sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom mogao povećati
izloženost pitavastatinu i fluvastatinu. Preporučuje se privremen prekid
primjene pitavastatina/fluvastatina tokom liječenja
ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. Ukoliko je liječenje statinima
neophodno tokom perioda liječenja, moguće je smanjenje doze
pravastatina/rosuvastatina (vidjeti odjeljak 4.5, Tabela 2).

Liječenje pacijenata sa istovremenom infekcijom HIV-om

Lijek Exviera se preporučuje u kombinaciji sa
paritaprevirom/ombitasvirom/ritonavirom, a ritonavir se može izabrati
kod rezistencije na inhibitore proteaze (PI) kod pacijenata sa
koinfekcijom HIV-om ako istovremeno ne uzimaju antiretrovirusne ljekove.
Pacijenti sa koinfekcijm HIV-om bez primjene supresivnog
antiretrovirusnog liječenja ne smiju se liječiti dasabuvirom.
Interakcije ljekova moraju se pažljivo razmotriti kod pacijenata koji
imaju istovremenu infekciju HIV-om (za detalje vidjeti odjeljak 4.5,
Tabela 2).

Atazanavir se smije koristiti u kombinaciji sa dasabuvirom sa
ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom ukoliko se primjenjuje
istovremeno. Potrebno je uzeti u obzir da se atanazavir mora
primjenjivati bez ritonavira, jer se doza od 100 mg ritonavira unosi
dnevno kao dio kombinovanog liječenja
ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom u fiksnim dozama. Ova
kombinacija predstavlja povećani rizik od hiperbilirubinemije
(uključujući okularni ikterus), posebno kada je ribivarin sastavni dio
terapijskog režima kod liječenja infekcije hepatitisom C.

Darunavir, u dozi od 800 mg jedanput dnevno, ukoliko se primjenjuje
istovremeno sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom, smije se
koristiti ukoliko kod pacijenata nema izražene rezistentnosti na
inhibitor proteinaze (PI) (smanjena izloženost darunaviru). Potrebno je
uzeti u obzir da se darunavir mora primjenjivati bez ritonavira, jer se
doza od 100 mg ritonavira unosi dnevno kao dio kombinovanog liječenja
ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom u fiksnim dozama.

Za korišćenje inhibitora proteaze koji se primjenjuju u liječenju
infekcije HIV-om, osim atazanavira i darunavira, pogledajte Sažetak
karakteristika lijeka za ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Izloženost raltegraviru je značajno porasla (dva puta). Kombinacija se
nije povezala ni sa kojim posebnim sigurnosnim pitanjima u ograničenoj
grupi ispitanika koji su se liječili od 12 do 24 nedjelje.

Izloženost rilpivirinu značajno je porasla (3 puta) kada se rilpivirin
primijenio u kombinaciji sa dasabuvirom sa
ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom, uz posljedično moguće
produženje QT-intervala. Dodavanje inhibitora proteaze HIV-a
(atazanavir, darunavir) ovoj kombinaciji ljekova se ne preporučuje, jer
se izloženost rilpivirinu može još povećati. Rilpivirin se mora
primjenjivati sa oprezom, uz redovno praćenje EKG-a.

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) osim
rilpivirina, (efavirenz, etravirin i nevirapin) su kontraindikovani
(vidjeti odjeljak 4.3).

Reaktivacija virusa hepatitisa B

Tokom ili nakon liječenja antiviroticima koji djeluju direktno,
zabilježeni su slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), neki od
njih sa smrtnim ishodom. HBV skrining se mora sprovesti kod svih
pacijenata prije početka liječenja. Pacijenti koji su istovremeno
zaraženi HCV-om i HBV-om izloženi su riziku od reaktivacije HBV, te ih
stoga treba pratiti i liječiti u skladu sa važećim kliničkim
smjernicama.

Pedijatrijska populacija

Nisu ustanovljene efikasnost i bezbjednost dasabuvira kod djece mlađe od
18 godina. Nema podataka o primjeni kod djece.

Laktoza

Lijek Exviera sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze
ili malapsorpcije glukoze i galaktoze, ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Dasabuvir se uvijek mora uzimati zajedno sa
ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. Kombinovanom primjenom, ove
supstance međusobno djeluju jedne na druge (vidjeti odeljak 5.2) Stoga
se interakcija supstanci mora posmatrati kao kombinacija.

Farmakodinamske interakcije

Istovremena primjena sa induktorima enzima može povećati rizik od
neželjenih dejstava i povisiti nivo ALT-a (vidjeti Tabelu 2.).

Istovremena primjena sa etinilestradiolom može povećati rizik od
povišenog nivoa ALT-a (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4). Kontraindikovani
induktori enzima navedeni su u odjeljku 4.3.

Farmakokinetička interakcija

Mogući uticaj lijeka Exviera na farmakokinetiku drugih ljekova

U in vivo ispitivanjima interakcije ljekova procjenjivan je neto efekat
kombinovane terapije, uključujući ritonavir. U nastavku ovog odjeljkaa
opisuju se specifični transporteri i metabolišući enzimi na koje djeluje
dasabuvir kada se primjenjuje sa
ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. U Tabeli 2 navode se smjernice
o mogućim interakcijama ljekova i preporuke za doziranje lijeka Exviera
u kombinaciji sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom.

Ljekovi koji se metabolišu posredstvom CYP3A4

Za detalje pročitajte Sažetak karakteristika lijeka za
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (takođe vidjeti Tabelu 2).

Ljekovi koji se prenose putem OATP grupe

Vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir za detalje o supstratima OATP1B1,
OATP1B3 kao i OATP2B1 (takođe vidjeti Tabelu 2).

Ljekovi koji se prenose putem BCRP-a

Dasabuvir je inhibitor BCRP-a in vivo. Istovremena primjena dasabuvira
sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom zajedno sa ljekovima koji su
supstrati za BCRP može povećati koncentraciju ljekova koji su supstrati
prenosnika u plazmi, što može zahtijevati prilagođavanje doze/kliničko
praćenje. Ti ljekovi uključuju sulfasalazin, imatinib i neke statine
(vidjeti Tabelu 2). Takođe vidjeti Tabelu 2 za određene preporuke za
rosuvastatin koji je ocijenjen u studiji interakcija.

Ljekovi koji se prenose putem P-gp-a u crijevima

Iako je dasabuvir in vitro inhibitor P-gp-a, nije primijećena značajna
promjena izloženosti digoksinu, supstratu za P-gp, kada se primjenjivao
istovremeno sa lijekom Exviera u kombinaciji s
ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. Ne može se isključiti da
dasabuvir povećava sistemsku izloženost dabigatran eteksilatu zbog
inhibicije P-gp-a u crijevima.

Ljekovi koji se metabolišu glukoronidacijom

Dasabuvir je inhibitor UGT1A1 in vivo. Istovremena primjena dasabuvira
sa ljekovima koji se prvenstveno metabolišu posredstvom UGT1A1 povećava
koncentraciju tih ljekova u plazmi. Preporučuje se rutinski klinički
nadzor za ljekove uskog terapijskog indeksa (npr. levotiroksin).

Vidjeti takođe Tabelu 2 za određene preporuke za raltegravir i
buprenorfin koji su ocijenjeni u studijama interakcija. Nađeno je da
dasabuvir inhibira UGT1A4, 1A6 i intestinalni UGT2B7 in vitro pri in
vivo značajnim koncentracijama.

Ljekovi koji se metabolišu posredstvom CYP2C19

Istovremena primjena dasabuvira sa
ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom može smanjiti izloženost
ljekovima koji se metabolišu posredstvom CYP2C19 (npr. lansoprazol,
esomeprazol, s-mefentoin) zbog čega može biti potrebno prilagođavanje
doze/klinički nadzor. Supstrati za CYP2C19 koji su ispitivani u
studijama interakcije ljekova uključuju omeprazol i escitalopram (Tabela
2).

Ljekovi koji se metabolišu posredstvom CYP2C9

Dasabuvir u kombinaciji sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom nije
uticao na izloženost varfarinu, supstratu za CYP2C9. Za ostale supstrate
za CYP2C9 (NSAIL (npr. ibuprofen), antidijabetici (npr. glimepirid,
glipizid)) se ne očekuje da će biti potrebno prilagođavanje doze.

Ljekovi koji se metabolišu posredstvom CYP2D6 ili CYP1A2

Istovremena primjena dasabuvira sa
ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom nije imala efekta na izloženost
duloksetinu, supstratu za CYP2D6/CYP1A2. Izloženost ciklobenzaprinu,
supstratu za CYP1A2, bila je smanjena. Za ostale supstrate za CYP1A2
(npr. ciprofloksacin, ciklobenzaprin, teofilin i kafein) mogu biti
potrebni klinički nadzor i prilagođavanje doze. Za supstrate za CYP2D6
(npr. desipramin, metoprolol i dekstrometorfan) se ne očekuje da će biti
potrebno prilagođavanje doze.

Ljekovi koji se izlučuju putem prenosnih proteina u bubrezima

Dasabuvir ne inhibira organski anjonski prenosnik (OAT1) in vivo, što je
pokazao izostanak interakcije sa tenofovirom (supstrat za OAT1).
Ispitivanja in vitro pokazala su da dasabuvir nije inhibitor organskih
katjonskih prenosnika (OCT2), organskih anjonskih prenosnika (OAT3) ili
proteina za istiskivanje višestrukih ljekova i toksina (MATE1 i MATE2K)
pri klinički značajnim koncentracijama.

Ne očekuje se da će dasabuvir imati efekat na ljekove koji se
prvenstveno izlučuju putem bubrega ovim prenosiocima (vidjeti odeljak
5.2).

Mogući uticaj drugih ljekova na farmakokinetska svojstva dasabuvira

Ljekovi koji inhibiraju CYP2C8

Istovremena primjena dasabuvira i ljekova koji inhibiraju CYP2C8 (npr.
teriflunomid, deferasiroks) može povećati koncentracije dasabuvira u
plazmi. Snažni inhibitori CYP2C8 su kontraindikovani sa dasabuvirom
(vidjeti odeljak 4.3 i Tabelu 2).

Induktori enzima

Očekuje se da će istovremena primjena dasabuvira sa ljekovima koji su
umjereni ili jaki induktori enzima smanjiti plazmatske koncentracije
dasabuvira i tako oslabiti njegov terapijski efekat. Kontraindikovani
induktori enzima navedeni su u odjeljku 4.3 i Tabeli 2.

Dasabuvir je in vitro supstrat za P-gp i BCRP, dok je njegov glavni
metabolit M1 supstrat za OCT1. Ne očekuje se da će inhibicija P-gp-a i
BCRP-a uzrokovati klinički značajna povećanja izloženosti desabuviru
(Tabela 2).

Metabolit desabuvira M1 kvantitativno je određivan u studijama
interakcija između ljekova. Promjene u izloženosti metabolitima su
uglavnom bile u skladu sa uočenom izloženošću desabuviru, osim u
ispitivanjima gemfibrozila, koji je inhibitor CYP2C8, pri čemu se
izloženost metabolitima smanjila i do 95%, dok je kod karbamazepina kao
induktora CYP3A zabilježeno smanjenje izloženosti metabolitima samo do
39%.

Pacijenti liječeni antagonistima vitamina K

Kako se funkcija jetre može mijenjati tokom liječenja lijekom Exviera
primijenjenog sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom, preporučuje se
pažljivo praćenje vrijednosti „International Normalised Ratio“ (INR).

Ispitivanja interakcija između ljekova

Preporuke za istovremenu primjenu lijeka Exviera sa
ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom sa nizom drugih ljekova se
nalaze u Tabeli 2.

Ako pacijent već uzima lijek(ove) ili tokom liječenja ljekovima Exviera
i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir počne da uzima neki drugi lijek za
koji se očekuje moguća interakcija, potrebno je razmotriti
prilagođavanje doze istovremeno primijenjenih ljekova ili odgovarajući
klinički nadzor (Tabela 2).

Ako se zbog liječenja ljekovima Exviera i
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir prilagode doze istovremeno
primijenjenih ljekova, te se doze moraju ponovno prilagoditi nakon što
liječenje ljekovima Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir završi.

U Tabeli 2 navodi se efekat odnosa srednjih vrijednosti dobijenih
metodom najmanjih kvadrata (90% interval pouzdanosti) na koncentraciju
dasabuvira i ombitasvira/paritaprevira/ritonavira i istovremeno
primijenjenih ljekova. Smjer strelice označava smjer promjene
izloženosti (Cmax i AUC) u paritapreviru, ombitasviru, dasabuviru i
istovremeno primijenjenom lijeku (↑= povećanje za više od 20%, ↓ =
smanjenje za više od 20%, ↔ = nema promjene ili je promjena manja od
20%).

Ovo nije isključivi popis. Lijek Exviera se primjenjuje sa
ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. Za interakcije
ombitasvira/paritaprevira/ritonavira vidjeti njihov Sažetak
karakteristika lijeka.

Tabela 2. Interakcije između lijeka Exviera s
ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom i drugih ljekova

+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Lijek/ | PRIMIJE- | EFEKAT | Cmax | AUC | Cmin | Klinička napomena | |
| | | | | | | | |
| mogući mehanizam | NJEN | | | | | | |
| interakcije | | | | | | | |
| | UZ | | | | | | |
+=========================+===================================+===================+===================+===================+===================+===================+===================+===================+===================+===================+===================+===================+===================+===================+===================+=======================+====================================+=================+
| AMINOSALICILATI | |
+-------------------------+-------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Sulfasalazin | Exviera + ombitasvir/ | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Sulfasalazin se mora primjenjivati s oprezom kod | |
| | | | istovremenene primjene s ljekovima Exviera + | |
| Mehanizam: | paritaprevir/ | ↑ sulfasalazin | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
| | | | | |
| BCRP inhibicija | ritonavir | | | |
| paritapre- | | | | |
| | | | | |
| virom, ritonavirom i | | | | |
| dasabuvirom | | | | |
+-------------------------+-------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| ANTIARITMICI | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Digoksin | Exviera + ombitasvir/ | ↔ digoksin | 1,15 | 1,16 | 1,01 | Iako nije potrebno prilagođavati dozu digoksina, | |
| | paritaprevir/ ritonavir | | | (1,09-1,23) | | preporučuje se odgovarajući nadzor koncentracije digoksina | |
| 0,5 mg pojedinačna doza | | | (1,04-1,27) | | (0,97-1,05) | u serumu. | |
| | | | | | | | |
| Mehanizam: inhibicija | | | | | | | |
| P-gp-a koju uzrokuju | | | | | | | |
| dasabuvir, paritaprevir | | | | | | | |
| i ritonavir | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ dasabuvir | 0,99 | 0,97 | 0,99 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,92-1,07) | (0,91-1,02) | (0,92-1,07) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ ombitasvir | 1,03 | 1,00 | 0,99 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,97-1,10) | (0,98-1,03) | (0,96-1,02) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ | 0,92 | 0,94 | 0,92 | | |
| | | | | | | | |
| | | paritaprevir | (0,80-1,06) | (0,81-1,08) | (0,82-1,02) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| ANTIBIOTICI (SISTEMSKA PRIMJENA) | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------+-----------------+
| Sulfametoksazol, | Exviera + | ↑ Sulfametoksazol, | 1,21 | 1,17 | 1,15 | Nije potrebno prilagođavati dozu za ljekove Exviera + | |
| trimetoprim | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir | | (1,15-1,28) | (1,14-1,20) | (1,10-1,20) | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
| | | | | | | | |
| 800/160 mg dvaput na | | | | | | | |
| dan | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| Mehanizam: povećanje | | | | | | | |
| izloženosti dasabuviru | | | | | | | |
| kao moguća posljedica | | | | | | | |
| inhibicije CYP2C8 | | | | | | | |
| trimetoprimom | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↑ trimetoprim | 1,17 | 1,22 | 1,25 | | |
| | | | (1,12-1,22) | (1,18-1,26) | (1,19-1,31) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↑ dasabuvir | 1,15 | 1,33 | NP | | |
| | | | (1,02-1,31) | (1,23-1,44) | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ ombitasvir | 0,88 | 0,85 | NP | | |
| | | | (0,83-0,94) | (0,80-0,90) | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↓ paritaprevir | 0,78 | 0,87 | NP | | |
| | | | (0,61-1,01) | (0,72-1,06) | | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------+-----------------+
| ANTITUMORSKI LJEKOVI | |
+-------------------------+-----------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Enzalutamid | Exviera + ombitasvir | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti odjeljak | |
| | /paritaprevir/ ritonavir | | 4.3). | |
| Mitotan | | ↓ dasabuvir | | |
| | | | | |
| Mehanizam: CYP3A4 | | ↓ombitasvir | | |
| indukcija enzalutami- | | | | |
| | | ↓ paritaprevir | | |
| dom ili mitotanom. | | | | |
+-------------------------+-----------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Imatinib | Exviera + ombitasvir/ | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Preporučuje se kliničko praćenje i smanjenje doze | |
| | paritaprevir/ ritonavir | | imatiniba. | |
| Mehanizam: BCRP | | ↑ imatinib | | |
| inhibicija | | | | |
| paritapre-virom, | | | | |
| ritonavirom i | | | | |
| dasabuvirom. | | | | |
+-------------------------+-----------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| ANTIKOAGULANSI | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Varfarin | Exviera + ombitasvir/ | ↔ | 1,05 | 0,88 | 0,94 | Iako nije očekivana promjena farmakokinetike varfarina, | |
| | paritaprevir/ ritonavir | | | | | preporučuje se pažljiv nadzor internacionalnog | |
| 5 mg pojedinačna doza i | | R-varfarin | (0,95-1,17) | (0,81-0,95) | (0,84-1,05) | normalizovanog odnosa (INR) kod primjene svih antagonista | |
| drugi antagonisti | | | | | | vitamina K. To je posljedica promjene funkcije jetre | |
| vitamina K | | | | | | prilikom liječenja ljekovima Exviera + | |
| | | | | | | ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir. | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ | 0,96 | 0,88 | 0,95 | | |
| | | | | | | | |
| | | S-varfarin | (0,85-1,08) | (0,81-0,96) | (0,88-1,02) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ | 0,97 | 0,98 | 1,03 | | |
| | | | | | | | |
| | | dasabuvir | (0,89-1,06) | (0,91-1,06) | (0,94-1,13) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ | 0,94 | 0,96 | 0,98 | | |
| | | | | | | | |
| | | ombitasvir | (0,89-1,00) | (0,93-1,00) | (0,95-1,02) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ | 0,98 | 1,07 | 0,96 | | |
| | | | | | | | |
| | | paritaprevir | (0,82-1,18) | (0,89-1,27) | (0,85-1,09) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Dabigatran eteksilat | Exviera + ombitasvir/ | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir može povećati | |
| | paritaprevir/ ritonavir | | koncentracije dabigatran eteksilata u plazmi. | |
| Mehanizam: crijevna | | ↑ dabigatran eteksilat | Primjenjivati s oprezom. | |
| P-gp inhibicija | | | | |
| paritapre-virom i | | | | |
| ritonavirom. | | | | |
+-------------------------+-----------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| ANTIKONVULZIVI | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Karbamaze-pin | Exviera + ombitasvir/ | ↔ karbamaze-pin | 1,10 | 1,17 | 1,35 | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti | |
| | paritaprevir/ ritonavir | | | | | odjeljak 4.3). | |
| 200 mg jedanput na dan, | | | (1,07-1,14) | (1,13-1,22) | (1,27-1,45) | | |
| pa onda 200 mg dvaput | | | | | | | |
| na dan | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| Mehanizam: indukcija | | | | | | | |
| CYP3A4 karbamaze-pinom. | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↓ karbamaze-pin 10, 11-epoksid | 0,84 | 0,75 | 0,57 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,82-0,87) | (0,73-0,77) | (0,54-0,61) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↓ | 0,45 | 0,30 | NP | | |
| | | | | | | | |
| | | dasabuvir | (0,41-0,50) | (0,27-0,33) | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↓ | 0,69 | 0,69 | NP | | |
| | | | | | | | |
| | | ombitasvir | (0,61-0,78) | (0,64-0,74) | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↓ | 0,34 | 0,30 | NP | | |
| | | | | | | | |
| | | paritaprevir | (0,25-0,48) | (0,23-0,38) | | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Fenobarbital | Exviera + ombitasvir/ | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti | |
| | paritaprevir /ritonavir | | odjeljak 4.3). | |
| Mehanizam: indukcija | | ↓ dasabuvir | | |
| CYP3A4 fenobarbita-lom. | | | | |
| | | ↓ paritaprevir | | |
| | | | | |
| | | ↓ ombitasvir | | |
+-------------------------+-----------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Fenitoin | Exviera + ombitasvir/ | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti | |
| | paritaprevir/ ritonavir | | odjeljak 4.3). | |
| Mehanizam: indukcija | | ↓ dasabuvir | | |
| CYP3A4 fenitoinom | | | | |
| | | ↓ paritaprevir | | |
| | | | | |
| | | ↓ ombitasvir | | |
+-------------------------+-----------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| S-mefenitoin | Exviera + ombitasvir/ | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Može biti potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze | |
| | paritaprevir/ ritonavir | | | |
| Mehanizam: indukcija | | ↓ S-mefenitoin | S-mefenitoina. | |
| CYP2C19 ritonavirom. | | | | |
+-------------------------+-----------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| ANTIDEPRESIVI |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Escitalopram10 mg | Exviera + ombitasvir/ | ↔ escitalopram | 1,00 | 0,87 | NP | Nije potrebno prilagođavati dozu escitaloprama. | |
| pojedinačna doza | paritaprevir/ ritonavir | | | | | | |
| | | | (0,96-1,05) | (0,80-0,95) | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↑ S-desmetil-citalopram | 1,15 | 1,36 | NP | | |
| | | | | | | | |
| | | | (1,10-1,21) | (1,03-1,80) | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ | 1,10 | 1,01 | 0,89 | | |
| | | | | | | | |
| | | dasabuvir | (0,95-1,27) | (0,93-1,10) | (0,79-1,00) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ | 1,09 | 1,02 | 0,97 | | |
| | | | | | | | |
| | | ombitasvir | (1,01-1,18) | (1,00-1,05) | (0,92-1,02) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↑ | 1,12 | 0,98 | 0,71 | | |
| | | | | | | | |
| | | paritaprevir | (0,88-1,43) | (0,85-1,14) | (0,56-0,89) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Duloksetin | Exviera + ombitasvir/ | ↓ | 0,79 | 0,75 | NP | Nije potrebno prilagođavati dozu duloksetina. | |
| | paritaprevir/ ritonavir | | | | | | |
| 60 mg pojedinačna doza | | duloksetin | (0,67-0,94) | (0,67-0,83) | | Nije potrebno prilagođavati dozu za ljekove Exviera + | |
| | | | | | | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ | 0,94 | 0,92 | 0,88 | | |
| | | | | | | | |
| | | dasabuvir | (0,81-1,09) | (0,81-1,04) | (0,76-1,01) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ | 0,98 | 1,00 | 1,01 | | |
| | | | | | | | |
| | | ombitasvir | (0,88-1,08) | (0,95-1,06) | (0,96-1,06) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↓ | 0,79 | 0,83 | 0,77 | | |
| | | | | | | | |
| | | paritaprevir | (0,53-1,16) | (0,62-1,10) | (0,65-0,91) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| ANTIFUNGICIDI | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Ketokonazol | Exviera + ombitasvir/ | ↑ ketokonazol | 1,15 | 2,17 | NP | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti Sažetak | |
| | paritaprevir/ ritonavir | | | | | karakteristika lijeka za | |
| 400 mg jedanput na dan | | | (1,09-1,21) | (2,05-2,29) | | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) | |
| | | | | | | | |
| Mehanizam: ketokonazol | | | | | | | |
| i paritaprevir/ | | | | | | | |
| ritonavir/ ombitasvir | | | | | | | |
| inhibiraju CYP3A4/P-gp. | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↑ | 1,16 | 1,42 | NP | | |
| | | | | | | | |
| | | dasabuvir | (1,03-1,32) | (1,26-1,59) | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ | 0,98 | 1,17 | NP | | |
| | | ombitasvir | | | | | |
| | | | (0,90-1,06) | (1,11-1,24) | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↑ | 1,37 | 1,98 | NP | | |
| | | | | | | | |
| | | paritaprevir | (1,11-1,69) | (1,63-2,42) | | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| HIPOLIPEMICI |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Gemfibrozil | Exviera + ombitasvir/ | ↑ dasabuvir | 2,01 | 11,25 | NP | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti | |
| | paritaprevir/ ritonavir | | | | | odjeljak 4.3). | |
| 600 mg dvaput na dan | | | (1,71-2,38) | (9,05-13,99) | | | |
| | | | | | | | |
| Mehanizam: povećanje | | | | | | | |
| izloženosti dasabuviru | | | | | | | |
| posljedica je | | | | | | | |
| inhibicije CYP2C8, a | | | | | | | |
| povećanje izloženosti | | | | | | | |
| paritapreviru moglo bi | | | | | | | |
| biti posljedica | | | | | | | |
| inhibicije OATP1B1 | | | | | | | |
| gemfibro-zilom. | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↑ | 1,21 | 1,38 | NP | | |
| | | | (0,94-1,57) | | | | |
| | | paritaprevir | | (1,18-1,61) | | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| ANTIMIKOBAKTERICI | |
+-------------------------+-----------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Rifampicin | Exviera + ombitasvir/ | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti | |
| | paritaprevir/ ritonavir | | odjeljak 4.3). | |
| Mehanizam: | | ↓ dasabuvir | | |
| CYP3A4/CYP2C8 indukcija | | | | |
| rifampici-nom. | | ↓ ombitasvir | | |
| | | | | |
| | | ↓ paritaprevir | | |
+-------------------------+-----------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| BIGVANIDNI ORALNI ANTIHIPERGLIKEMICI | |
+-------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------+-----------------+
| Metformin | Exviera + | ↓ metformin | 0,77 | 0,90 | NP | Nije potrebno prilagođavati dozu | |
| | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir | | (0,71-0,83) | (0,84-0,97) | | metformina kada se primjenjuje | |
| 500 mg pojedinačna doza | | | | | | istovremeno s ljekovima Exviera + | |
| | | | | | | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
| | +-----------------------------------------------------------+---------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ dasabuvir | 0,83 | 0,86 | 0,95 | | |
| | | | (0,74-0,93) | (0,78-0,94) | (0,84-1,07) | | |
| | +-----------------------------------------------------------+---------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ ombitasvir | 0,92 | 1,01 | 1,01 | | |
| | | | (0,87-0,98) | (0,97-1,05) | (0,98-1,04) | | |
| | +-----------------------------------------------------------+---------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↓ paritaprevir | 0,63 | 0,80 | 1,22 | | |
| | | | (0,44-0,91) | (0,61-1,03) | (1,13-1,31) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------+-----------------+
| BLOKATORI KALCIJUMSKIH KANALA | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Amlodipin 5 mg | Exviera + ombitasvir/ | ↑ amlodipin | 1,26 | 2,57 | NP | Smanjenje doze amlodipina za 50% i nadzor kliničkih | |
| pojedinačna doza | paritaprevir/ ritonavir | | | | | efekata kod pacijenata. | |
| | | | (1,11-1,44) | (2,31-2,86) | | | |
| Mehanizam: inhibicija | | | | | | | |
| CYP3A4 ritonavirom. | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ dasabuvir | 1,05 | 1,01 | 0,95 | | |
| | | | | | (0,89-1,01) | | |
| | | | (0,97-1,14) | (0,96-1,06) | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ ombitasvir | 1,00 | 1,00 | 1,00 | | |
| | | | | | (0,97-1,04) | | |
| | | | (0,95-1,06) | (0,97-1,04) | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↓ | 0,77 | 0,78 | 0,88 | | |
| | | | | | (0,80-0,95) | | |
| | | paritaprevir | (0,64-0,94) | (0,68-0,88) | | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| KONTRACEPTIVI | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Etinilestra-diol/ | Exviera + ombitasvir | ↔ etinilestra-diol | 1,16 | 1,06 | 1,12 | Primjena oralnih kontraceptiva koji sadrže etinilestradiol | |
| norgestimat 0,035/0,25 | /paritaprevir/ ritonavir | | | | | je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3) | |
| mg jedanput na dan | | | (0,90-1,50) | (0,96-1,17) | (0,94-1,33) | | |
| | | | | | | | |
| Mehanizam: mogao bi | | | | | | | |
| biti posljedica | | | | | | | |
| inhibicije UGT-a koju | | | | | | | |
| uzrokuju paritaprevir, | | | | | | | |
| ombitasvir i dasabuvir. | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | Metaboliti norgestimata: | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↑ norgestrel | 2,26 | 2,54 | 2,93 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (1,91-2,67) | (2,09-3,09) | (2,39-3,57) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↑ norelgestro-min | 2,01 | 2,60 | 3,11 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (1,77-2,29) | (2,30-2,95) | (2,51-3,85) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↓ dasabuvir | 0,51 | 0,48 | 0,53 | | |
| | | | | | (0,30- 0,95) | | |
| | | | (0,22-1,18) | (0,23-1,02) | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ ombitasvir | 1,05 | 0,97 | 1,00 | | |
| | | | | | (0,88- 1,12) | | |
| | | | (0,81-1,35) | (0,81-1,15) | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↓ | 0,70 | 0,66 | 0,87 | | |
| | | | | | (0,67-1,14) | | |
| | | paritaprevir | (0,40-1,21) | (0,42-1,04) | | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Noretindron (pilula | Exviera + ombitasvir/ | ↔ noretindron | 0,83 | 0,91 | 0,85 | Nije potrebno prilagođavati dozu za noretindron ili | |
| koja sadrži samo | paritaprevir/ ritonavir | | | | | ljekove Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
| progestin) | | | (0,69-1,01) | (0,76-1,09) | (0,64-1,13) | | |
| | | | | | | | |
| 0,35 mg jedanput na dan | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ dasabuvir | 1,01 | 0,96 | 0,95 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,90-1,14) | (0,85-1,09) | (0,80-1,13) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ ombitasvir | 1,00 | 0,99 | 0,97 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,93-1,08) | (0,94-1,04) | (0,90-1,03) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↑ | 1,24 | 1,23 | 1,43 | | |
| | | | | | (1,13-1,80) | | |
| | | paritaprevir | (0,95-1,62) | (0,96-1,57) | | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| DIURETICI | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Furosemid | Exviera + ombitasvir/ | ↑ furosemid | 1,42 | 1,08 | NP | Nadzor kliničkih efekata kod pacijenata; može biti | |
| | paritaprevir /ritonavir | | | | | potrebno smanjenje doze furosemida do 50%. | |
| 20 mg pojedinačna doza | | | (1,17-1,72) | (1,00-1,17) | | | |
| | | | | | | Nije potrebno prilagođavati dozu za ljekove Exviera + | |
| Mehanizam: mogao bi | | | | | | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
| biti posljedica | | | | | | | |
| inhbicije UGT1A1 koju | | | | | | | |
| uzrokuju paritaprevir, | | | | | | | |
| ombitasvir i dasabuvir. | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ dasabuvir | 1,12 | 1,09 | 1,06 | | |
| | | | | | (0,98-1,14) | | |
| | | | (0,96-1,31) | (0,96-1,23) | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ ombitasvir | 1,14 | 1,07 | 1,12 | | |
| | | | | | (1,08-1,16) | | |
| | | | (1,03-1,26) | (1,01-1,12) | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ | 0,93 | 0,92 | 1,26 | | |
| | | | | | (1,16-1,38) | | |
| | | paritaprevir | (0,63-1,36) | (0,70-1,21) | | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE HCV-a | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------+-----------------+
| Sofosbuvir | Exviera + | ↑ sofosbuvir | 1,61 | 2,12 | NP | Nije potrebno prilagođavati dozu sofosbuvira kada se primjenjuje s ljekovima | |
| | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir | | | | | Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
| 400 mg jedanput na dan | | | (1,38-1,88) | (1,91-2,37) | | | |
| | | | | | | | |
| Mehanizam: BCRP i P-gp | | | | | | | |
| inhibicija | | | | | | | |
| paritaprevirom, | | | | | | | |
| ritonavirom i | | | | | | | |
| dasabuvirom | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↑ GS-331007 | 1,02 | 1,27 | NP | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,90-1,16) | (1,14-1,42) | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ dasabuvir | 1,09 | 1,02 | 0,85 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,98-1,22) | (0,95-1,10) | (0,76-0,95) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ ombitasvir | 0,93 | 0,93 | 0,92 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,84-1,03) | (0,87-0,99) | (0,88-0,96) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ paritaprevir | 0,81 | 0,85 | 0,82 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,65-1,01) | (0,71-1,01) | (0,67-1,01) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------+-----------------+
| BILJNI LJEKOVI | |
+-------------------------+-----------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Kantarion (hypericum | Exviera + ombitasvir/ | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti | |
| perforatum) | paritaprevir/ ritonavir | | odjeljak 4.3). | |
| | | ↓ dasabuvir | | |
| Mehanizam: | | | | |
| CYP3A4 indukcija | | ↓ ombitasvir | | |
| kantarionom | | | | |
| | | ↓ paritaprevir | | |
+-------------------------+-----------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE HIV‑a: INHIBITORI PROTEAZE | |
| | |
| Za opšta upustva o liječenju pacijenata s istovremenom infekcijom HIV-om, uključujući informacije o različitim kombinacijama liječenja, vidjeti odjeljak 4.4 (Liječenje pacijenata s istovremenom infekcijom HIV-om) i Sažetak karakteristika lijeka za ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Atazanavir | Exviera + ombitasvir/ | ↔ atazanavir | 0,91 | 1,01 | 0,90 | Preporučena doza atazanavira je 300 mg bez primjene | |
| | paritaprevir/ ritonavir | | | | | ritonavira u kombinaciji sa ljekovima Exviera + | |
| 300 mg jedanput na dan | | | (0,84-0,99) | (0,93-1,10) | (0,81-1,01) | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Atazanavir se mora | |
| (primijenjen u isto | | | | | | primjenjivati u isto vrijeme s ljekovima Exviera + | |
| vrijeme) | | | | | | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Doza ritonavira u | |
| | | | | | | ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru će djelovati kao | |
| Mehanizam: povećanje | | | | | | farmakokinetički pojačivač atazanavira. | |
| izloženosti | | | | | | | |
| paritapreviru moglo bi | | | | | | Nije potrebno prilagođavati dozu za ljekove Exviera + | |
| biti posljedica | | | | | | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
| inhibicije OATP-a koju | | | | | | | |
| uzrokuje atazanavir. | | | | | | Kombinacija atazanavir i | |
| | | | | | | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir povećava | |
| | | | | | | koncentraciju bilirubina, pogotovo u slučaju kada je | |
| | | | | | | ribavirin dio režima liječenja hepatitisa C; vidjeti | |
| | | | | | | odjeljke 4.4 i 4.8. | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ dasabuvir | 0,83 | 0,82 | 0,79 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,71-0,96) | (0,71-0,94) | (0,66-0,94) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↓ ombitasvir | 0,77 | 0,83 | 0,89 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,70-0,85) | (0,74-0,94) | (0,78-1,02) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↑ | 1,46 | 1,94 | 3,26 | | |
| | | | | | | | |
| | | paritaprevir | (1,06-1,99) | (1,34-2,81) | (2,06-5,16) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| Atazanavir/ ritonavir | Exviera + ombitasvir | ↔ atazanavir | 1,02 | 1,19 | 1,68 | | |
| | /paritaprevir/ ritonavir | | | | | | |
| 300/100 mg jedanput na | | | (0,92-1,13) | (1,11-1,28) | (1,44-1,95) | | |
| dan | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| (primijenjen uveče) | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| Mehanizam: povećanje | | | | | | | |
| izloženosti | | | | | | | |
| paritapreviru moglo bi | | | | | | | |
| biti posljedica | | | | | | | |
| inhibicije OATP1B1/ B3 | | | | | | | |
| i CYP3A koju uzrokuje | | | | | | | |
| atazanavir, i | | | | | | | |
| inhibicije CYP3A koju | | | | | | | |
| uzrokuje dodatna doza | | | | | | | |
| ritonavira. | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ dasabuvir | 0,81 | 0,81 | 0,80 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,73-0.91) | (0,71-0,92) | (0,65-0,98) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ ombitasvir | 0,83 | 0,90 | 1,00 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,72-0,96) | (0,78-1,02) | (0,89-1,13) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↑ paritaprevir | 2,19 | 3,16 | 11,95 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (1,61-2,98) | (2,40-4,17) | (8,94-15,98) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Darunavir | Exviera + ombitasvir/ | ↓ darunavir | 0,92 | 0,76 | 0,52 | Preporučena doza darunavira je 800 mg jedanput na dan bez | |
| | paritaprevir/ ritonavir | | | | | ritonavira kada se primjenjuje u isto vrijeme s | |
| 800 mg jedanput na dan | | | (0,87-0,98) | (0,71-0,82) | (0,47-0,58) | ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom + dasabuvir (doza | |
| (primijenjen u isto | | | | | | ritonavira u ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru će | |
| vrijeme) | | | | | | djelovati kao farmakokinetički pojačivač darunavira). Ovaj | |
| | | | | | | režim može se primjenjivati u odsustvu opsežne | |
| Mehanizam: nepoznat | | | | | | rezistencije na PI (tj. ako nema mutacija povezanih s | |
| | | | | | | rezistencijom na darunavir); takođe vidjeti dio 4.4. | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | Kombinacija darunavira s ombitasvirom/ paritaprevirom/ | |
| | | | | | | ritonavirom i dasabuvirom se ne preporučuje kod pacijenata | |
| | | | | | | s opsežnom rezistencijom na PI. | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | Nije potrebno prilagođavati dozu za ljekove Exviera + | |
| | | | | | | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ dasabuvir | 1,10 | 0,94 | 0,90 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,88-1,37) | (0,78-1,14) | (0,76-1,06) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ | 0,86 | 0,86 | 0,87 | | |
| | | | | | | | |
| | | ombitasvir | (0,77-0,95) | (0,79-0,94) | (0,82-0,92) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↑ | 1,54 | 1,29 | 1,30 | | |
| | | | | | | | |
| | | paritaprevir | (1,14-2,09) | (1,04-1,61) | (1,09-1,54) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| Darunavir/ ritonavir | Exviera + ombitasvir/ | ↔ darunavir | 0,87 | 0,80 | 0,57 | | |
| 600/100 mg dvaput na | paritaprevir/ ritonavir | | | | | | |
| dan | | | (0,79-0,96) | (0,74-0,86) | (0,48-0,67) | | |
| | | | | | | | |
| Mehanizam: nepoznat | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↓ dasabuvir | 0,84 | 0,73 | 0,54 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,67-1,05) | (0,62-0,86) | (0,49-0,61) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↓ ombitasvir | 0,76 | 0,73 | 0,73 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,65-0,88) | (0,66-0,80) | (0,64-0,83) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↓ paritaprevir | 0,70 | 0,59 | 0,83 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,43-1,12) | (0,44-0,79) | (0,69-1,01) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| Darunavir/ ritonavir | Exviera + | ↑ darunavir | 0,79 | 1,34 | 0,54 | | |
| | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir | | | | | | |
| 800/100 mg jedanput na | | | (0,70-0,90) | (1,25-1,43) | (0,48-0,62) | | |
| dan (primijenjen uveče) | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| Mehanizam: nepoznat | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↓ dasabuvir | 0,75 | 0,72 | 0,65 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,64-0,88) | (0,64-0,82) | (0,58-0,72) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ | 0,87 | 0,87 | 0,87 | | |
| | | | | | | | |
| | | ombitasvir | (0,82-0,93) | (0,81-0,93) | (0,80-0,95) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↓ paritaprevir | 0,70 | 0,81 | 1,59 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,50-0,99) | (0,60-1,09) | (1,23-2,05) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | | | | | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Lopinavir / ritonavir | Exviera + ombitasvir/ | ↔ lopinavir | 0,87 | 0,94 | 1,15 | Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvaput na dan ili | |
| 400/100 mg dvaput na | paritaprevir/ ritonavir | | | | | 800/200 mg jednaput na dan je kontraindikovan u | |
| dan¹ | | | (0,76-0,99) | (0,81-1,10) | (0,93-1,42) | kombinaciji s dasabuvirom i ombitasvirom/ paritaprevirom/ | |
| | | | | | | ritonavirom zbog povećanja izloženosti paritapreviru | |
| Mehanizam: povećanje | | | | | | (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za | |
| izloženosti | | | | | | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ). | |
| paritapreviru moglo bi | | | | | | | |
| biti posljedica | | | | | | | |
| inhibicije CYP3A/ | | | | | | | |
| efluksnih prenosnika | | | | | | | |
| koju uzrokuju lopinavir | | | | | | | |
| i viša doza ritonavira. | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ dasabuvir | 0,99 | 0,93 | 0,68 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,75-1,31) | (0,75-1,15) | (0,57-0,80) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ ombitasvir | 1,14 | 1,17 | 1,24 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (1,01-1,28) | (1,07-1,28) | (1,14-1,34) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↑ | 2,04 | 2,17 | 2,36 | | |
| | | | | | | | |
| | | paritaprevir | (1,30-3,20) | (1,63-2,89) | (1,00-5,55) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE HIV-a: NENUKLEOZIDNI INHIBITORI REVERZNE TRANSKRIPTAZE | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Rilpivirin² | Exviera + ombitasvir/ | ↑ rilpivirin | 2,55 | 3,25 | 3,62 | Istovremena primjena ljekova Exviera i | |
| | paritaprevir/ ritonavir | | | | | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s rilpivirinom jedanput | |
| 25 mg jedanput na dan | | | (2,08-3,12) | (2,80-3,77) | (3,12-4,21) | na dan smije se uzeti u obzir jedino kod pacijenata bez | |
| primijenjen ujutro s | | | | | | poznatog produženja QT intervala, i bez drugih produženja | |
| hranom | | | | | | QT intervala zbog istovremeno primijenjenih ljekova. Ako | |
| | | | | | | se primjenjuje kombinacija, mora se često raditi EKG | |
| Mehanizam: inhibicija | | | | | | praćenje; vidjeti odjeljak 4.4. | |
| CYP3A uzrokovana | | | | | | | |
| ritonavirom. | | | | | | Nije potrebno prilagođavati dozu za ljekove Exviera + | |
| | | | | | | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ dasabuvir | 1,18 | 1,17 | 1,10 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (1,02-1,37) | (0,99-1,38) | (0,89-1,37) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ ombitasvir | 1,11 | 1,09 | 1,05 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (1,02-1,20) | (1,04-1,14) | (1,01-1,08) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↑ paritaprevir | 1,30 | 1,23 | 0,95 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,94-1,81) | (0,93-1,64) | (0,84-1,07) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Efavirenz/ | Exviera + | Istovremena primjena režima zasnovanih na efavirenzu (induktoru enzima) s paritaprevirom/ritonavirom + dasabuvir dovela je do povišenja vrijednosti ALT-a, što je uzrokovalo rani prekid ispitivanja. | Istovremena primjena s režimima koji sadrže efavirenz je | |
| emtricitabin/tenofovir | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir | | kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). | |
| disoproksil fumarat | | | | |
| 600/300/ 200 mg | | | | |
| jednaput na dan | | | | |
| | | | | |
| Mehanizam: moguće je da | | | | |
| efavirenz indukuje | | | | |
| enzime. | | | | |
+-------------------------+-----------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Nevirapin | Exviera + ombitasvir/ | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti | |
| | paritaprevir /ritonavir | | odjeljak 4.3). | |
| etravirin | | ↓ dasabuvir | | |
| | | | | |
| | | ↓ ombitasvir | | |
| | | | | |
| | | ↓ paritaprevir | | |
+-------------------------+-----------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE HIV-a: INIHIBITOR PRENOSA LANCA INTEGRAZE | |
+-------------------------+-----------------------------------+---------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Dolutegravir | Exviera + ombitasvir/ | ↑ dolutegravir | 1,22 | 1,38 | 1,36 | Nije potrebno prilagođavati dozu za dolutegravir kada se | |
| | paritaprevir /ritonavir | | | | | primjenjuje sa ljekovima Exviera + ombitasvir/ | |
| 50 mg jednom dnevno | | | (1,15-1,29) | (1,30-1,47) | (1,19-1,55) | paritaprevir /ritonavir | |
| | | | | | | | |
| Mehanizam: moguće | | | | | | | |
| usljed UGT1A1 | | | | | | | |
| inhibicije od strane | | | | | | | |
| paritaprevira, | | | | | | | |
| dasabuvira i | | | | | | | |
| ombitasvira i Cyp3A4 | | | | | | | |
| inhibicije od strane | | | | | | | |
| ritonavira | | | | | | | |
| | +---------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ | 1,01 | 0,98 | 0,92 | | |
| | | | | | | | |
| | | dasabuvir | (0,92-1,11) | (0,92-1,05) | (0,85-0,99) | | |
| | +---------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ ombitasvir | 0,96 | 0,95 | 0,92 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,89-1,03) | (0,90-1,00) | (0,87-0,98) | | |
| | +---------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ paritaprevir | 0,89 | 0,84 | 0,66 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,69-1,14) | (0,67-1,04) | (0,59-0,75) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+---------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Raltegravir | Exviera + ombitasvir/ | ↑ raltegravir | 2,33 | 2,34 | 2,00 | Nije potrebno prilagođavati dozu za raltegravir ili | |
| | paritaprevir/ ritonavir | | | | | ljekove Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
| 400 mg dvaput na dan | | | (1,66-3,27) | (1,70-3,24) | (1,17-3,42) | | |
| | | | | | | | |
| Mehanizam: inhibicija | | | | | | | |
| UGT1A1 koju uzrokuju | | | | | | | |
| paritaprevir, | | | | | | | |
| ombitasvir i dasabuvir. | | | | | | | |
| | +---------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | Kod istovremene primjene nisu primijećene klinički značajne promjene izloženosti dasabuviru, paritapreviru i ombitasviru (na osnovu poređenja sa podacima iz prethodnih ispitivanja). | | |
+-------------------------+-----------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE HIV-a: NUKLEOZIDNI INHIBITORI | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Abakavir/ lamivudin | Exviera + | ↔ abakavir | 0,87 | 0,94 | NP | Nije potrebno prilagođavati dozu abakavira ili lamivudina | |
| | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir | | (0,78-0,98) | (0,90-0,99) | | kada se primjenjuju s ljekovima Exviera + | |
| 600/300 mg jedanput na | | | | | | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
| dan | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↓ lamivudin | 0,78 | 0,88 | 1,29 | | |
| | | | (0,72-0,84) | (0,82-0,93) | (1,05-1,58) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ dasabuvir | 0,94 | 0,91 | 0,95 | | |
| | | | (0,86-1,03) | (0,86-0,96) | (0,88-1,02) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ ombitasvir | 0,82 | 0,91 | 0,92 | | |
| | | | (0,76-0,89) | (0,87-0,95) | (0,88-0,96) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ paritaprevir | 0,84 | 0,82 | 0,73 | | |
| | | | (0,69-1,02) | (0,70-0,97) | (0,63-0,85) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Emtricitabin/ tenofovir | Exviera + ombitasvir/ | ↔ emtricitabin | 1,05 | 1,07 | 1,09 | Nije potrebno prilagođavati dozu za emtricitabin/tenofovir | |
| | paritaprevir/ ritonavir | | | | | i ljekove Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
| 200 mg jedanput na dan/ | | | (1,00-1,12) | (1,00-1,14) | (1,01-1,17) | | |
| 300 mg jedanput na dan | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ tenofovir | 1,07 | 1,13 | 1,24 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,93-1,24) | (1,07-1,20) | (1,13-1,36) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ dasabuvir | 0,85 | 0,85 | 0,85 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,74-0,98) | (0,75-0,96) | (0,73-0,98) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ ombitasvir | 0,89 | 0,99 | 0,97 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,81-0,97) | (0,93-1,05) | (0,90-1,04) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↓ paritaprevir | 0,68 | 0,84 | 1,06 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,42-1,11) | (0,59-1,17) | (0,83-1,35) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| INHIBITORI HMG CoA REDUKTAZE | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Rosuvastatin | Exviera + ombitasvir/ | ↑ rosuvastatin | 7,13 | 2,59 | 0,59 | Makismalna dnevna doza rosuvastatina smije biti 5 mg | |
| | paritaprevir/ ritonavir | | | | | (vidjeti odjeljak 4.4). | |
| 5 mg jedanput na dan | | | (5,11-9,96) | (2,09-3,21) | (0,51-0,69) | | |
| | | | | | | Nije potrebno prilagođavati dozu za ljekove Exviera + | |
| Mehanizam: paritaprevir | | | | | | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
| inhibira OATP1B, a | | | | | | | |
| dasabuvir, | | | | | | | |
| paritaprevir, ritonavir | | | | | | | |
| inhibiraju BCRP. | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ dasabuvir | 1,07 | 1,08 | 1,15 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,92-1,24) | (0,92-1,26) | (1,05-1,25) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ ombitasvir | 0,92 | 0,89 | 0,88 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,82-1,04) | (0,83-0,95) | (0,83-0,94) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↑ paritaprevir | 1,59 | 1,52 | 1,43 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (1,13-2,23) | (1,23-1,90) | (1,22-1,68) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Pravastatin | Exviera + ombitasvir/ | ↑ pravastatin | 1,37 | 1,82 | NP | Smanjiti dozu pravastatina za 50%. | |
| | paritaprevir/ ritonavir | | | | | | |
| 10 mg jedanput na dan | | | (1,11-1,69) | (1,60-2,08) | | Nije potrebno prilagođavati dozu za ljekove Exviera + | |
| | | | | | | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
| Mehanizam: paritaprevir | | | | | | | |
| inhibira OATP1B1 | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ dasabuvir | 1,00 | 0,96 | 1,03 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,87-1,14) | (0,85-1,09) | (0,91-1,15) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ ombitasvir | 0,95 | 0,94 | 0,94 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,89-1,02) | (0,89-0,99) | (0,89-0,99) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ paritaprevir | 0,96 | 1,13 | 1,39 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,69-1,32) | (0,92-1,38) | (1,21-1,59) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Fluvastatin | Exviera + ombitasvir/ | Nije ispitivano. Očekuje se: | Ne preporučuje se istovremena primjena s fluvastatinom i | |
| | paritaprevir/ ritonavir | | pitavastatinom (vidjeti odjeljak 4.4). | |
| Mehanizam: paritaprevir | | ↑ fluvastatin | | |
| inhibira OATP1B/ BCRP | | | Preporučuje se privremeni prekid uzimanja fluvastatina i | |
| | | ↑ pitavastatin | pitavastatina za vrijeme liječenja. Ako je tokom liječenja | |
| Pitavastatin | | | potrebno liječenje statinima, moguć je prelazak na manju | |
| | | ↔ dasabuvir | dozu pravastatina ili rosuvastatina. | |
| Mehanizam: paritaprevir | | | | |
| inhibira OATP1B | | ↔ ombitasvir | Nije potrebno prilagođavati dozu za ljekove Exviera + | |
| | | | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
| | | ↔ paritaprevir | | |
+-------------------------+-----------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| IMUNOSUPRESIVI | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Ciklosporin | Exviera + ombitasvir/ | ↑ ciklosporin | 1,01 | 5, 82 | 15,8 | Kada se započinje istovremena primjena s ljekovima Exviera | |
| | paritaprevir/ ritonavir | | | | | i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, primijeniti jednu | |
| 30 mg jednom dnevno u | | | (0,85-1,20) | (4,73-7,14) | (13,81-18,09) | petinu ukupne dnevne doze ciklosporina jedanput na dan s | |
| pojedinačnoj dozi³ | | | | | | ombitasvirom/ pariteprivirom/ ritonavirom. Pratiti | |
| | | | | | | vrijednosti ciklosporina i po potrebi prilagoditi dozu | |
| Mehanizam: Efekat na | | | | | | i/ili učestalost primjene. | |
| ciklosporin posljedica | | | | | | | |
| je inhibicije CYP3A4 | | | | | | Nije potrebno prilagođavati dozu za ljekove Exviera + | |
| ritonavirom, dok bi | | | | | | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
| povećanje izloženosti | | | | | | | |
| paritapreviru moglo | | | | | | | |
| biti posljedica | | | | | | | |
| inhibicije | | | | | | | |
| OATP-a/BCRP-a/ P-gp-a | | | | | | | |
| uzrokovane primjenom | | | | | | | |
| ciklosporina. | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↓ dasabuvir | 0,66 | 0,70 | 0,76 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,58-0,75) | (0,65-0,76) | (0,71-0,82) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ ombitasvir | 0,99 | 1,08 | 1,15 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,92-1,07) | (1,05-1,11) | (1,08-1,23) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↑ paritaprevir | 1,44 | 1,72 | 1,85 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (1,16-1,78) | (1,49-1,99) | (1,58-2,18) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Takrolimus | Exviera + ombitasvir/ | ↑ takrolimus | 3,99 | 57,1 | 16,6 | Kada se započinje istovremena primjena s dasabuvirom i | |
| | paritaprevir /ritonavir | | | | | ombitasvirom/ paritaprevirom/ ritonavirom, primijeniti | |
| 2 mg pojedinačna doza⁴ | | | (3,21-4,97) | (45,5-71,7) | (13,0-21,2) | 0,5 mg takrolimusa jedanput sedmično. Pratiti | |
| | | | | | | koncentracije takrolimusa i po potrebi prilagoditi dozu | |
| Mehanizam: efekat na | | | | | | i/ili učestalost primjene. | |
| takrolimus posljedica | | | | | | | |
| je inhibicije CYP3A4 | | | | | | Nije potrebno prilagođavati dozu za ljekove Exviera + | |
| ritonavirom. | | | | | | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ dasabuvir | 0,85 | 0,90 | 1,01 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,73-0,98) | (0,80-1,02) | (0,91-1,11) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ ombitasvir | 0,93 | 0,94 | 0,94 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,88-0,99) | (0,89-0,98) | (0,91-0,96) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↓ paritaprevir | 0,57 | 0,66 | 0,73 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,42-0,78) | (0,54-0,81) | (0,66-0,80) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| HELATI GVOŽĐA | |
+-------------------------+-----------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Deferasiroks | Exviera + ombitasvir/ | Nije ispitivano. Očekuje se: | Deferasiroks može povećati izloženost dasabuviru i | |
| | paritaprevir/ ritonavir | | potrebno ga je primjenjivati s oprezom. | |
| | | ↑ dasabuvir | | |
+-------------------------+-----------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| LJEKOVI ZA LIJEČENJE MULTIPLE SKLEROZE | |
+-------------------------+-----------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Terifluno-mid | Exviera + ombitasvir/ | Nije ispitivano. Očekuje se: | Teriflunomid može povećati izloženost dasabuviru i | |
| | paritaprevir/ ritonavir | | potrebno ga je primjenjivati s oprezom. | |
| | | ↑ dasabuvir | | |
+-------------------------+-----------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| OPIOIDI | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Metadon | Exviera + ombitasvir/ | ↔ R-metadon | 1,04 | 1,05 | 0,94 | Nije potrebno prilagođavati dozu za metadon i ljekove | |
| | paritaprevir/ ritonavir | | | | | Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
| 20-120 mg jedanput na | | | (0,98-1,11) | (0,98-1,11) | (0,87-1,01) | | |
| dan⁵ | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ S-metadon | 0,99 | 0,99 | 0,86 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,91-1,08) | (0,89-1,09) | (0,76-0,96) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ ombitasvir/paritaprevir i dasabuvir (na osnovu poređenja podataka iz različitih ispitivanja) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| buprenorfin/ nalokson | Exviera + ombitasvir/ | ↑ buprenorfin | 2,18 | 2,07 | 3,12 | Nije potrebno prilagođavati dozu za buprenorfin/nalokson i | |
| | paritaprevir/ ritonavir | | | | | ljekove Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
| 4-24 mg/ 1-6 mg | | | (1,78-2,68) | (1,78-2,40) | (2,29-4,27) | | |
| jedanput na dan⁵ | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| Mehanizam: ritonavir | | | | | | | |
| inhibira CYP3A4 a | | | | | | | |
| paritaprevir, | | | | | | | |
| ombitasvir i dasabuvir | | | | | | | |
| inhibiraju UGT. | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↑ norbupre-norfin | 2,07 | 1,84 | 2,10 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (1,42-3,01) | (1,30-2,60) | (1,49- 2,97) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↑ nalokson | 1,18 | 1,28 | NP | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,81-1,73) | (0,92-1,79) | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ ombitasvir/paritaprevir i dasabuvir (na osnovu poređenja podataka iz različitih ispitivanja) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| MIŠIĆNI RELAKSANSI | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------+
| Karisoprodol 250 mg | Exviera + | ↓ Karisoprodol | 0,54 | 0,62 | NP | Nije potrebno prilagođavati dozu za karisoprodol; primijeniti veću dozu ako je to klinički | |
| pojedinačnadoza | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir | | | (0,55-0,70) | | indikovano. | |
| | | | (0,47-0,63) | | | | |
| Mehanizam: indukcija | | | | | | | |
| CYP2C19 ritonavirom | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ dasabuvir | 0,96 | 1,02 | 1,00 | | |
| | | | (0,91-1,01) | (0,97-1,07) | (0,92-1,10) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ ombitasvir | 0,98 | 0,95 | 0,96 | | |
| | | | (0,92-1,04) | (0,92-0,97) | (0,92-0,99) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ paritaprevir | 0,88 | 0,96 | 1,14 | | |
| | | | (0,75-1,03) | (0,85-1,08) | (1,02-1,27) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------+
| Ciklobenzaprin 5 mg | Exviera + | ↓ ciklobenzaprin | 0,68 | 0,60 | NP | Nije potrebno prilagođavati dozu za ciklobenzaprin; primijeniti veću dozu ako je to klinički | |
| pojedinačnadoza | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir | | | (0,53-0,68) | | indikovano. | |
| | | | (0,61-0,75) | | | | |
| Mehanizam: smanjenje | | | | | | | |
| kao moguća posljedica | | | | | | | |
| indukcije CYP1A2 | | | | | | | |
| ritonavirom | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ dasabuvir | 0,98 | 1,01 | 1,13 | | |
| | | | (0,90-1,07) | (0,96-1,06) | (1,07-1,18) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ ombitasvir | 0,98 | 1,00 | 1,01 | | |
| | | | (0,92-1,04) | (0,97-1,03) | (0,98-1,04) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ paritaprevir | 1,14 | 1,13 | 1,13 | | |
| | | | (0,99-1,32) | (1,00-1,28) | (1,01-1,25) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------+
| NARKOTIČKI ANALGETICI | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------+
| Paracetamol | Exviera + | ↔ | 1,02 | 1,17 | NP | Nije potrebno prilagođavati dozu za paracetamol kada se primjenjuje s ljekovima Exviera + | |
| (primijenjen kao fiksna | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir | | | | | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
| kombinacija | | paracetamol | (0,89-1,18) | (1,09-1,26) | | | |
| hidrokodon/paracetamol) | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| 300 mg pojedinačnadoza | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ dasabuvir | 1,13 | 1,12 | 1,16 | | |
| | | | (1,01-1,26) | (1,05-1,19) | (1,08-1,25) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ ombitasvir | 1,01 | 0,97 | 0,93 | | |
| | | | (0,93-1,10) | (0,93-1,02) | (0,90-0,97) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ paritaprevir | 1,01 | 1,03 | 1,10 | | |
| | | | (0,80-1,27) | (0,89-1,18) | (0,97-1,26) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------+
| Hidrokodon (primijenjen | Exviera + | ↑  hidrokodon | 1,27 | 1,90 | NP | Mora se razmotriti smanjenje doze hidrokodona za 50% i/ili kliničko praćenje kada se primjenujuje | |
| kao fiksna kombinacija | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir | | | | | s ljekovima Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
| hidrokodon/paracetamol) | | | (1,14-1,40) | (1,72-2,10) | | | |
| | | | | | | | |
| 5 mg pojedinačnadoza | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| Mehanizam: CYP3A4 | | | | | | | |
| inhibicija ritonavirom | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | Promjene za dasabuvir i ombitasvir, paritaprevir su iste kao što je prikazano iznad za paracetamol. | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------+
| INHIBITORI PROTONSKE PUMPE | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Omeprazol | Exviera + ombitasvir/ | ↓ omeprazol | 0,62 | 0,62 | NP | Primijeniti veće doze omeprazola ako je to klinički | |
| | paritaprevir /ritonavir | | | | | indikovano. | |
| 40 mg jedanput na dan | | | (0,48-0,80) | (0,51-0,75) | | | |
| | | | | | | Nije potrebno prilagođavati dozu za ljekove Exviera + | |
| Mehanizam: indukcija | | | | | | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
| CYP2C19 ritonavirom. | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ dasabuvir | 1,13 | 1,08 | 1,05 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (1,03-1,25) | (0,98-1,20) | (0,93-1,19) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ ombitasvir | 1,02 | 1,05 | 1,04 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,95-1,09) | (0,98-1,12) | (0,98-1,11) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ paritaprevir | 1,19 | 1,18 | 0,92 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (1,04-1,36) | (1,03-1,37) | (0,76-1,12) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Esomeprazol | Exviera + ombitasvir/ | Nije ispitivano. Očekuje se: | Mogu biti potrebne veće doze esomeprazola/ lanzoprazola, | |
| | paritaprevir/ ritonavir | | ako je to klinički indikovano. | |
| Lanzoprazol | | ↓ esomeprazol, lanzoprazol | | |
| | | | | |
| Mehanizam: indukcija | | | | |
| CYP2C19 ritonavirom | | | | |
+-------------------------+-----------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| SEDATIVI / HIPNOTICI | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Zolpidem | Exviera + ombitasvir/ | ↔ zolpidem | 0,94 | 0,95 | NP | Nije potrebno prilagođavati dozu zolpidema. | |
| | paritaprevir/ ritonavir | | | | | | |
| 5 mg pojedinačna doza | | | (0,76-1,16) | (0,74-1,23) | | Nije potrebno prilagođavati dozu za ljekove Exviera + | |
| | | | | | | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ dasabuvir | 0,93 | 0,95 | 0,92 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,84-1,03) | (0,84-1,08) | (0,83-1,01) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ ombitasvir | 1,07 | 1,03 | 1,04 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (1,00-1,15) | (1,00-1,07) | (1,00-1,08) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↓ paritaprevir | 0,63 | 0,68 | 1,23 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,46-0,86) | (0,55-0,85) | (1,10-1,38) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Diazepam | Exviera + | ↓diazepam | 1,18 | 0,78 | NP | Nije potrebno prilagođavati dozu za diazepam; primijeniti | |
| | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir | | | | | veću dozu ako je to klinički indikovano. | |
| 2 mg pojedinačna doza | | | (1,07-1,30) | (0.73-0.82) | | | |
| | | | | | | | |
| Mehanizam: CYP2C19 | | | | | | | |
| indukcija ritonavirom | | | | | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↓ nordiazepam | 1,10 | 0,56 | NP | | |
| | | | | | | | |
| | | | (1,03-1,19) | (0,45-0,70) | | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ dasabuvir | 1,05 | 1,01 | 1,05 | | |
| | | | (0,98-1,13) | (0,94-1,08) | (0,98-1,12) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ ombitasvir | 1,00 | 0,98 | 0,93 | | |
| | | | (0,93-1,08) | (0,93-1,03) | (0,88-0,98) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ paritaprevir | 0,95 | 0,91 | 0,92 | | |
| | | | (0,77-1,18) | (0,78-1,07) | (0,82-1,03) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Alprazolam | Exviera + ombitasvir/ | ↑ alprazolam | 1,09 | 1,34 | NP | Preporučuje se klinički nadzor pacijenata. Na osnovu | |
| | paritaprevir/ ritonavir | | | | | kliničkog odgovora može se razmotriti smanjenje doze | |
| 0,5 mg pojedinačna doza | | | (1,03-1,15) | (1,15-1,55) | | alprazolama. | |
| | | | | | | | |
| Mehanizam: inhibicija | | | | | | Nije potrebno prilagođavati dozu za ljekove Exviera + | |
| CYP3A4 ritonavirom | | | | | | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ dasabuvir | 0,93 | 0,98 | 1,00 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,83-1,04) | (0,87-1,11) | (0,87-1,15) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ ombitasvir | 0,98 | 1,00 | 0,98 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,93-1,04) | (0,96-1,04) | (0,93-1,04) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+ +-----------------+
| | | ↔ paritaprevir | 0,91 | 0,96 | 1,12 | | |
| | | | | | | | |
| | | | (0,64-1,31) | (0,73-1,27) | (1,02-1,23) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| TIREOIDNI HORMONI | |
+-------------------------+-----------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| Levotiroksin | Exviera + ombitasvir/ | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Može biti potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze | |
| | paritaprevir/ ritonavir | | levotiroksina. | |
| Mehanizam: | | ↑ levotiroksin | | |
| UGT1A1 inhibicija | | | | |
| paritapre-virom, | | | | |
| ombitasvi-rom i | | | | |
| dasabuvirom. | | | | |
+-------------------------+-----------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+-----------------+
| 1. Doza lopinavira/ritonavira od 800/200 mg jedanput na dan (primijenjena uveče) primjenjivala se i sa dasabuvirom sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. Efekat na Cmax i AUC antivirusnih ljekova direktnog djelovanja i lopinavira bila je slična kao i kad se doza od 400/100 mg lopinavira/ritonavira primijenila dvaput dnevno s dasabuvirom i ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. | |
| | |
| 2. U kliničkom ispitivanju, rilpivirin se uzimao i s hranom uveče i 4 sata nakon večere, sa ljekovima Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Efekat izloženosti rilpivirinu bio je sličan kao i kada se rilpivirin primjenjivao ujutro, sa hranom, sa ljekovima Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
| | |
| 3. Samostalna doza od 100 mg ciklosporina i doza od 30 mg ciklosporina primijenjena sa ljekovima Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Normalizovan odnos doze ciklosporina prikazan je u interakciji sa ljekovima Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
| | |
| 4. Samostalna doza od 2 mg takrolimusa i doza od 2 mg primijenjena sa ljekovima Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Normalizovan odnos doze takrolimusa prikazan je u interakciji s ljekovima Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | |
| | |
| 5. Normalizovani parametri zabilježeni za metadon, buprenorfin i nalokson. | |
| | |
| Napomena: primijenjene doze ljekova Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bile su: ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg, jedanput na dan, i dasabuvir 400 mg dvaput na dan ili 250 mg dvaput na dan. Izloženost dasabuviru postignuta s 400 mg formulacijom ili 250 mg tabletama je slična. Ljekovi Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir su se primjenjivali u višestrukim | |
| dozama u svim ispitivanjima interakcija ljekova, osim u ispitivanju interakcije s karbamazepinom, gemfibrozilom, ketokonazolom i sulfametoksazol/trimetoprimom. | |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------+

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja

Žene u reproduktivnom periodu / kontracepcija kod muškaraca i žena

Moraju se preduzeti vanredne mjere opreza kako bi se izbjegla trudnoća
kod pacijentkinja i partnerki pacijenata muškoga pola kada se lijek
Exviera primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom. Kod svih životinjskih
vrsta izloženih ribavirinu primijećeni su značajni teratogeni i/ili
embriocidni efekti; stoga je primjena ribavirina kontraindikovana kod
trudnica i muškaraca čije su partnerke trudne. Vidjeti Sažetak
karakteristika lijeka za ribavirin za dodatne informacije.

Pacijenti ženskog pola: u reproduktivnom periodu ne smiju primati
ribavirin, osim ako ne koriste efikasnu metodu kontracepcije tokom
liječenja ribavirinom i 4 mjeseca po njegovom završetku.

Pacijenti muškog pola i njihove partnerke: I muški pacijenti i njihove
partnerke u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivne mjere
kontracepcije tokom liječenja ribavirinom i 7 mjeseci po njegovom
završetku.

Etinilestradiol je kontraindikovan u kombinaciji sa lijekom Exviera
(vidjeti odjeljak 4.3). Vidjeti dodatne informacije o određenim
hormonskim kontraceptivima u odjeljcima 4.3 i 4.4.

Trudnoća

Podaci o primjeni lijeka Exviera kod trudnica su vrlo ograničeni.
Istraživanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne
efekte u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti odjeljak 5.3). Kao
mjeru opreza, poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Exviera u
trudnoći.

Ako se ribavirin primjenjuje istovremeno sa ljekovima Exviera i
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, primjenjuju se kontraindikacije koje
se odnose na primjenu ribavirina tokom trudnoće (vidjeti i Sažetak
karakteristika lijeka za ribavirin).

Dojenje

Nije poznato da li se dasabuvir i njegovi metaboliti izlučuju u majčino
mlijeko. Dostupni farmakokinetički podaci iz istraživanja na životinjama
pokazali su da se dasabuvir i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko
(vidjeti odjeljak 5.3). Budući da lijek može uzrokovati neželjena
dejstva kod odojčadi koja se prehranjuju majčinim mlijekom, mora se
donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili obustaviti liječenje
lijekom Exviera, uzimajući u obzir važnost terapije za majku.
Pacijentkinje koji primaju ribavirin moraju pročitati i Sažetak
karakteristika lijeka za ribavirin.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju dasabuvira na plodnost kod ljudi.
Istraživanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte na plodnost
(vidjeti odjeljak 5.3).

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama

Pacijente treba upozoriti da je tokom liječenja lijekom Exviera u
kombinaciji sa lijekom ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i ribavirinom
prijavljen umor (vidjeti odjeljak 4.8).

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Sažetak bezbjednosnog profila zasniva se na objedinjenim podacima iz
kliničkih ispitivanja druge i treće faze, u kojima je učestvovalo više
od 2600 ispitanika liječenih ljekovima Exviera i
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u kombinaciji sa ribavirinom ili bez
njega.

Kod ispitanika koji su primali ljekove Exviera i
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ribavirinom, najčešće prijavljivana
neželjena dejstva (prijavljena kod više od 20% ispitanika) bila su umor
i mučnina. Udio ispitanika koji su trajno obustavili liječenje zbog
neželjenih dejstava iznosio je 0,2% (5/2044). Kod 4,8% (99/2044)
ispitanika je zbog neželjenih dejstava smanjena doza ribavirina.

Kod ispitanika koji su primali lijek Exviera i
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bez ribavirina neželjene reakcije
povezane sa ribavirinom (mučnina, nesanica, anemija) bile su manje
učestale i nije bilo ispitanika (0/588) koji su trajno prekinuli
liječenje zbog neželjenih dejstava.

Uz izuzetak povećane učestalosti pojave privremene hiperbilirubinemije,
bezbjednosni profili ljekova Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
u kombinaciji sa ribavirinom kod ispitanika koji imaju kompenzovanu
cirozu bio je sličan onome zabilježenom kod ispitanika bez ciroze.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

U Tabeli 3 navode se neželjena dejstva za koja se može sa razumnom
vjerovatnoćom smatrati da su povezana sa primjenom dasabuvira u
kombinaciji sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom, sa ili bez
ribavirina. Većina neželjenih dejstava navedenih u Tabeli 3 bila je 1.
stepena težine u režimima liječenja koji su sadržali ljekove Exviera i
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Neželjena dejstva u nastavku razvrstana su prema organskim sistemima i
učestalosti ispoljavanja. Učestalost je definisana kao: veoma često (≥
1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko
(≥ 1/10 000 i < 1/1000) ili veoma rijetko (< 1/10 000).

Tabela 3. Neželjena dejstva utvrđena kod primjene lijeka Exviera u
kombinaciji sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom ili
ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom i ribavirinom

+--------------------+--------------------+:---------------------------------:+:---------------------------------:+
| Učestalost | Exviera i | Exviera i |
| | | |
| | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir |
| | | |
| | + ribavirin* | N = 588 |
| | | |
| | N = 2044 | |
+-----------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-----------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Često | Anemija | |
+-----------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-----------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Veoma često | Nesanica | |
+-----------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji gastrointestinalnog sistema |
+-----------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Veoma često | Mučnina | |
+-----------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-----------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Veoma često | Pruritus | |
+-----------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Često | | Pruritus |
+--------------------+--------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Rijetko | Angioedem | Angioedem |
+--------------------+--------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-----------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Veoma često | Astenija | |
| | | |
| | Umor | |
+-----------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+

*Podaci uključuju sve ispitanike sa genotip 1- infekcijom iz ispitivanja
faze 2 i 3, uključujući ispitanike sa cirozom. Napomena: odstupanja u
laboratorijskim vrijednostima navode se u Tabeli 4.

Opis određenih neželjenih dejstava

Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima

Promjene odabranih laboratorijskih parametara opisane su u Tabeli 4.
Podaci su navedeni uporedno u tabeli radi jednostavnijeg prikaza; ne
smiju se direktno upoređivati podaci iz različito dizajniranih
ispitivanja.

Tabela 4. Odabrana odstupanja u laboratorijskim vrijednostima
zabilježena tokom liječenja

+:------------------:+-------------------------+------------------------+:-----------------------:+
| Laboratorijski | SAPPHIRE I i II | PEARL II, III i IV | TURQUOISE II |
| parametri | | | |
| | | | (ispitanici sa |
| | | | |
| | | | cirozom) |
| +-------------------------+------------------------+-------------------------+
| | Exviera i | Exviera i | Exviera i |
| | | | |
| | ombitasvir/paritaprevir | ombitasvir/paritapreir | ombitasvir/paritaprevir |
| | | /ritonavir | /ritonavire +ribavirin |
| | /ritonavir + ribavirin | | |
| | | 12 nedjelja | 12 ili 24 nedjelje |
| | 12 nedjelja | | |
| | | N = 509 | N = 380 |
| | N = 770 | | |
| | | n (% | n (%) |
| | n (%) | | |
+--------------------+-------------------------+------------------------+-------------------------+
| ALT | | | |
+--------------------+-------------------------+------------------------+-------------------------+
| >5-20 × GGN* | 6/765 (0,8%) | 1/509 (0,2%) | 4/380 (1,1%) |
| | | | |
| (3. stepen) | | | |
+--------------------+-------------------------+------------------------+-------------------------+
| >20 × GGN | 3/765 (0,4%) | 0 | 2/380 (0,5%) |
| | | | |
| (4. stepen) | | | |
+--------------------+-------------------------+------------------------+-------------------------+
| Hemoglobin | | | |
+--------------------+-------------------------+------------------------+-------------------------+
| <100-80 g/L | 41/765 (5,4%) | 0 | 30/380 (7,9%) |
| | | | |
| (2. stepen) | | | |
+--------------------+-------------------------+------------------------+-------------------------+
| <80-65 g/L | 1/765 (0,1%) | 0 | 3/380 (0,8%) |
| | | | |
| (3. stepen) | | | |
+--------------------+-------------------------+------------------------+-------------------------+
| <65 g/L | 0 | 0 | 1/380 (0,3%) |
| | | | |
| (4. stepen) | | | |
+--------------------+-------------------------+------------------------+-------------------------+
| Ukupni bilirubin | | | |
+--------------------+-------------------------+------------------------+-------------------------+
| >3-10 × GGN | 19/765 (2,5%) | 2/509 (0,4%) | 37/380 (9,7%) |
| | | | |
| (3. stepen) | | | |
+--------------------+-------------------------+------------------------+-------------------------+
| >10 × GGN | 1/765 (0,1%) | 0 | 0 |
| | | | |
| (4. stepen) | | | |
+--------------------+-------------------------+------------------------+-------------------------+
| *GGN: gornja granica normale |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------+

Povišeni nivoi ALT-a u serumu

Analizom objedinjenih podataka iz sprovedenih kliničkih ispitivanja
lijeka Exviera u kombinaciji sa lijekom
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, sa i bez ribivarina, kod 1%
ispitanika je zabilježeno povišenje nivoa ALT-a više od 5 puta iznad
gornje granice normale (GGN) nakon početka liječenja. S obzirom da je
ovo povišenje zabilježeno kod 26% ispitanica koje su istovremeno uzimale
ljekove koji sadrže etinilestradiol, ti ljekovi su kontraindikovani za
primjenu uz lijek Exviera u kombinaciji sa lijekom
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Kod ispitanica koje su primale druge
vrste sistemskih ljekova koji sadrže estrogene i uobičajeno se koriste u
hormonskom supstitucionom liječenju (npr. estradiol i konjugovani
estrogeni), povišenje nivoa ALT-a nije zabilježeno. Povišenja nivoa
ALT-a su bila asimptomatska, obično su se javljala tokom prve 4 nedjelje
liječenja (u prosjeku nakon 20 dana, sa rasponom od 8 do 57 dana) i
većinom su se normalizovala sa nastavkom liječenja. Dva su pacijenta
prestala da uzimaju lijek Exviera u kombinaciji sa
ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom zbog povišenih nivoa ALT-a
uključujući jednog na etinilestradiolu. Tri su pacijenta prestala da
uzimaju lijek Exviera u kombinaciji sa
ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom na jedan do sedam dana,
uključujući jednog na etinilestradiolu. Većina povišenja nivoa ALT-a
bila su prolaznog karaktera i povezana sa primjenom lijeka Exviera u
kombinaciji sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. Povišenja ALT-a
generalno nisu bila povezana sa povišenjima nivoa bilirubina u serumu.
Ciroza nije bila faktor rizika za povišene nivoe ALT-a (vidjeti odjeljak
4.4)

Povišeni nivoi bilirubina u serumu

Kod ispitanika koji su primali ljekove Exviera i
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u kombinaciji sa ribavirinom,
primijećena su prolazna povišenja nivoa bilirubina u serumu (najčešće
indirektnog bilirubina), što je bilo povezano sa inhibicijom
bilirubinskih prenosnika OATP1B1/1B3 koju uzrokuje paritaprevir i
hemolizom indukovanom primjenom ribavirina. Povišenja nivoa bilirubina
nastupila su nakon uvođenja liječenja, najvišu vrijednost dosegla su
do 1. nedjelje ispitivanja, a obično bi se povukla sa nastavkom
terapije. Povišenja nivoa bilirubina nisu bila povezana sa povišenjem
nivoa aminotransferaza. Učestalost povišenja nivoa indirektnog
bilirubina bila je manja kod ispitanika koji nisu primali ribavirin.

Ispitanici sa transplantiranom jetrom

Ukupan bezbjednosni profil kod ispitanika sa presađenom jetrom sa
infekcijom HCV-om koji su liječeni lijekom Exviera i
ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom i ribavirinom (uz
imunosupresivne ljekove) bio je sličan onome kod ispitanika liječenih
lijekom Exviera i ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom i ribavirinom
u fazi III kliničkih ispitivanja iako su neka neželjena dejstva imala
veću učestalost. Kod 10 ispitanika (29,4%) zabilježena je barem jedna
vrijednost hemoglobina od manje od 10 g/dL u odnosu na početnu. Kod 10
od 34 ispitanika (29,4%) je prilagođena doza ribavirina zbog smanjenja
vrijednosti hemoglobina pa je u 2,9% (1/34) prekinuto liječenje
ribavirinom. Prilagođavanje doze ribavirina nije uticalo na nivoe SVR-a.
Kod 5 ispitanika je bila potrebna primjena eritropoetina, s tim da je
kod njih početna doza ribavirina bila 1000 do 1200 mg na dan. Nijedan
ispitanik nije primio transfuziju krvi.

Ispitanici sa koinfekcijom hepatitisom C i HIV-om

Ukupan bezbjednosni profil kod ispitanika sa koinfekcijom hepatitisom C
i HIV-om tipa 1 bio je sličan onome kod ispitanika sa monoinfekcijom
HCV-om. Kod 17 ispitanika (27,0%) je zabilježeno prolazno povišenje
ukupnog bilirubina >3 x GGN, većinom indirektno, a 15 od tih ispitanika
je uzimalo atazanavir. Ni kod jednog ispitanika sa hiperbilirubinemijom
nije zabilježeno istovremeno povišenje aminotransferaza.

Neželjena dejstva nakon stavljanja lijeka u promet

Poremećaji jetre i žuči: dekompenzacija jetre i insuficijencija jetre
primijećeni su za vrijeme liječenja lijekom Exviera u kombinaciji s
ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom, u kombinaciji s ribavirinom ili
bez njega (vidjeti odjeljak 4.4). Učestalost tih događaja je nepoznata.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost primjene lijeka Exviera kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina nije još utvrđena. Nema podataka o primjeni kod djece i
adolescenata.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.calims.me

nezeljenadejstva@calims.me

putem IS zdravstvene zaštite

4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti

Najveća dokumentovana pojedinačna doza dasabuvira primijenjena kod
zdravih dobrovoljaca iznosila je 2 g. Nisu zabilježena neželjena dejstva
povezana sa primjenom ispitivanog lijeka, ni klinički značajna
odstupanja u laboratorijskim vrijednostima. U slučaju predoziranja,
preporučuje se nadzor pacijenata zbog mogućih znakova ili simptoma
neželjenih dejstava ili štetnih efekata, i odmah uvesti odgovarajuće
simptomatsko liječenje.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antivirotici za sistemsku upotrebu;
antivirotici koji djeluju direktno

ATC kod: J05AX16

Mehanizam djelovanja

Dasabuvir je nenukleozidni inhibitor RNK polimeraze zavisne od HCV RNK,
koju kodira gen NS5B, neophodan za replikaciju virusnog genoma.

Istovremena primjena dasabuvira sa
ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom kombinuje tri antivirotika koji
djeluju direktno na HCV u različitim fazama životnog ciklusa virusa, sa
posebnim mehanizmima djelovanja i profilima rezistencije koji se ne
preklapaju. Za informacije o farmakološkim svojstvima ljekova koji
sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir pročitati njihov Sažetak
karakteristika lijeka.

Djelovanje u ćelijskoj kulturi i biohemijskim ispitivanjima

U testovima replikona HCV-a u ćelijskoj kulturi, EC₅₀ dasabuvira protiv
sojeva genotipa 1a-H77 iznosio je 7,7 nM, a protiv sojeva genotipa
1b-Con1 1,8 nM. Aktivnost replikona dasabuvira je oslabljena 12 do 13
puta u prisustvu 40% ljudske plazme. U testu replikona HCV-a u ćelijskoj
kulturi, srednja vrijednost EC₅₀ dasabuvira protiv replikona koji sadrže
NS5B iz palete izolata genotipa 1a odnosno 1b prikupljenih od prethodno
neliječenih ispitanika iznosila je 0,77 nM (raspon: 0,4 do 2,1 nM; n=11)
odnosno 0,46 nM (raspon: 0,2 do 2 nM; n=10). U biohemijskim testovima je
dasabuvir inhibirao paletu polimeraza genotipa 1a i 1b uz srednju
vrijednost IC50 od 4,2 nM (raspon: 2,2 do 10,7 nM; n=7).

U testovima replikona HCV-a u ćelijskoj kulturi, EC₅₀ metabolita M1
desavubira protiv sojeva genotipa 1a-H77 iznosio je 39 nM, a protiv
sojeva genotipa 1b-Con1 8 nM, dok je djelovanje metabolita M1 protiv
replikona bilo 3 do 4 puta slabije u prisustvu 40% ljudske plazme.
Biohemijskim testovima dokazana je smanjena aktivnost desabuvira protiv
NS5B polimeraza genotipa 2a, 2b, 3a i 4a (raspon vrijednosti IC₅₀ u
rasponu od 900 nM do >20 μM).

Rezistencija

U ćelijskoj kulturi

Rezistencija na dasabuvir uzrokovana varijantama u proteinima NS5B,
izdvojenim u ćelijskoj kulturi ili identifikovanim u kliničkim
ispitivanjima faze 2b i 3, bila je fenotipski okarakterisana u
odgovarajućim replikonima genotipa 1a ili 1b.

Kod genotipa 1a, supstitucije C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R
i Y561H u proteinu NS5B HCV-a smanjile su osjetljivost na dasabuvir. U
replikonu genotipa 1a, supstitucije M414T, S556G i Y561H smanjile su
aktivnost dasabuvira 21 do 32 puta, supstitucije A553T, G554S i S556R
152 do 261 puta, supstitucija C316Y 1472 puta, a supstitucija Y448H 975
puta. Supstitucije G558R i D559G/N primijećene su kao supstitucije
nastale tokom liječenja, ali djelovanje dasabuvira protiv tih varijanti
nije se moglo ocijeniti zbog slabe sposobnosti replikacije. Kod genotipa
1b, supstitucije C316N, C316Y, M414T, Y448H i S556G u NS5B HCV-a
smanjile su osjetljivost na dasabuvir. U replikonu genotipa 1b,
supstitucija C316N smanjila je aktivnost dasabuvira 5 puta, supstitucija
S556G 11 puta, supstitucije M414T i Y448H 46 puta, a supstitucija C316Y
1569 puta. Dasabuvir je zadržao punu efikasnost protiv replikona koji su
imali supstituciju S282T na mjestu vezivanja nukleozida, supstituciju
M432T u donjem „palac“ (engl. „thumb“) domenu i supstituciju P495A/S,
P496S ili V499A u gornjem 'palac' domenu.

Efekat supstitucija/polimorfizama HCV-a prisutnih na početku ispitivanja
na odgovor na liječenje

Analiza objedinjenih podataka prikupljenih u kliničkim ispitivanjima
faze 2b i 3 kod ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1 liječenih
dasabuvirom, ombitasvirom i paritaprevirom, u kombinaciji sa ribivarinom
ili bez njega, sprovedena je kako bi se istražila povezanost između
supstitucija/polimorfizama NS3/4A, NS5A ili NS5B prisutnih na početku
ispitivanja i ishoda liječenja tim preporučenim režimima.

U više od 500 analiziranih uzoraka genotipa 1a prikupljenih na početku
ispitivanja, najčešće primijećene varijante povezane sa rezistencijom
bile su M28V (7,4%) u NS5A i S556G (2,9%) u NS5B. Q80K, iako uvjerljivo
najzastupljeniji polimorfizam proteina NS3 (41,2% uzoraka), uzrokuje
minimalnu rezistenciju na paritaprevir. Varijante na aminokiselinskim
položajima R155 i D168 u NS3, povezane sa rezistencijom, rijetko su
primijećene (u manje od 1% slučajeva) na početku ispitivanja. U više od
200 analiziranih uzoraka genotipa 1b prikupljenih na početku
ispitivanja, najčešće primijećene varijante povezane sa rezistencijom
bile su Y93H (7,5%) u NS5A i C316N (17,0%) i S556G (15%) u NS5B. S
obzirom na niske stope virusološkog neuspjeha primijećene uz preporučene
režime liječenja kod ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1a i 1b,
čini se da prisutnost varijanti na početku ispitivanja malo utiče na
vjerovatnost postizanja stabilnog virusološkog odgovora (engl. sustained
virological response, SVR).

U kliničkim ispitivanjima

Od 2510 ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1 koji su u kliničkim
ispitivanjima faze 2b i 3 liječeni režimima koji su sadržali dasabuvir,
paritaprevir i ombitasvir, u kombinaciji sa ribavirinom ili bez njega
(tokom 8, 12 ili 24 nedjelja), ukupno je njih 74 (3%) doživjelo
virusološki neuspjeh (prvenstveno relaps nakon liječenja). Varijante
nastale tokom liječenja i njihova prevalencija u tim populacijama sa
virusološkim neuspjehom prikazane su u Tabeli 5. Među 67 ispitanika s
infekcijom genotipom 1a, varijante NS3 primijećene su kod 50 ispitanika,
varijante NS5A kod 46 ispitanika, varijante NS5B kod 37 ispitanika, a
varijante nastale tokom liječenja na ciljnim mjestima sva tri lijeka
primijećene su kod 30 ispitanika. Među 7 ispitanika sa infekcijom
genotipom 1b, kod 4 ispitanika su varijante nastale tokom liječenja
primijećene u NS3, u 2 ispitanika u NS5A, a kod 1 ispitanika i u NS3 i u
NS5A. Ni kod jednog ispitanika sa infekcijom genotipom 1b nisu se tokom
liječenja razvile varijante na ciljnim mjestima sva tri lijeka.

Tabela 5. Aminokiselinske supstitucije nastale tokom liječenja
primijećene u analizi objedinjenih podataka za režime liječenja
ljekovima Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, sa ribavirinom
ili bez njega, u kliničkim ispitivanjima faze 2b i faze 3 (N=2510)

+--------+-----------------------------------+----------+-------------+
| Ciljno | Aminokiselinske supstitucije | Genotip | Genotip 1b |
| mjesto | nastale tokom liječenja* | 1a | |
| | | | N=7 |
| | | N=67^(b) | |
| | | | % (n) |
| | | % (n) | |
+--------+-----------------------------------+----------+-------------+
| NS3 | V55I^(c) | 6 (4) | -- |
| +-----------------------------------+----------+-------------+
| | Y56H^(c) | 9 (6) | 42,9 |
| | | | (3)^(d) |
| +-----------------------------------+----------+-------------+
| | I132V^(c) | 6 (4) | -- |
| +-----------------------------------+----------+-------------+
| | R155K | 13,4 (9) | -- |
| +-----------------------------------+----------+-------------+
| | D168A | 6 (4) | -- |
| +-----------------------------------+----------+-------------+
| | D168V | 50,7 | 42,9 |
| | | (34) | (3)^(d) |
| +-----------------------------------+----------+-------------+
| | D168Y | 7,5 (5) | -- |
| +-----------------------------------+----------+-------------+
| | V36A^(c), V36M^(c), F43L^(c), | < 5% | -- |
| | D168H, E357K^(c) | | |
+--------+-----------------------------------+----------+-------------+
| NS5A | M28T | 20,9 | -- |
| | | (14) | |
| +-----------------------------------+----------+-------------+
| | M28V^(e) | 9(6) | -- |
| +-----------------------------------+----------+-------------+
| | Q30R^(e) | 40,3 | -- |
| | | (27) | |
| +-----------------------------------+----------+-------------+
| | Y93H | | 28,6 (2) |
| +-----------------------------------+----------+-------------+
| | H58D, H58P, Y93N | < 5% | -- |
+--------+-----------------------------------+----------+-------------+
| NS5B | A553T | 6,1 (4) | -- |
| +-----------------------------------+----------+-------------+
| | S556G | 33,3 | -- |
| | | (22) | |
| +-----------------------------------+----------+-------------+
| | C316Y, M414T, G554S, S556R, | < 5% | -- |
| | G558R, | | |
| | | | |
| | D559G, D559N, Y561H | | |
+--------+-----------------------------------+----------+-------------+

a. Primijećeno kod najmanje 2 ispitanika sa istim podtipom.

b. N=66 za ciljno mjesto NS5B.

c. Supstitucije su primijećene u kombinaciji sa drugim supstitucijama
nastalima tokom liječenja u NS3 na položajima R155 ili D168.

d. Primijećeno u kombinaciji kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1b.

e. Primijećeno u kombinaciji kod 6% (4/67) ispitanika.

Napomena: Sljedeće su varijante izdvojene u ćelijskoj kulturi, ali nisu
se pojavile tokom liječenja: NS3 varijante A1567T u genotipu 1a i R155Q
i D168H u genotipu 1b; NS5A varijante Y93C/H u genotipu 1a i L31F/V ili
Y93H u kombinaciji sa L28M, L31F/V ili P58S u genotipu 1b; NS5B
varijante Y448H u genotipu 1a i M414T i Y448H u genotipu 1b.

Postojanost supstitucija povezanih sa rezistencijom

Postojanost aminokiselinskih supstitucija u NS5B, NS5A i NS3, odnosno
povezanih sa rezistencijom na dasabuvir, ombitasvir i paritaprevir,
ocijenjena je kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1a u kliničkim
ispitivanjima faze 2b. Varijante M414T, G554S, S556G, G558R ili D559G/N
nastale u NS5B tokom liječenja dasabuvirom primijećene su kod 34
ispitanika. Varijante M28T, M28V ili Q30R nastale u NS5A tokom liječenja
ombitasvirom primijećene su kod 32 ispitanika. Varijante V36A/M, R155K
ili D168V u NS3 nastale tokom primjene paritaprevira primijećene su kod
47 ispitanika.

NS3 varijante V36A/M i R155K i NS5B varijante M414T i S556G bile su
mjerljive u 48. nedjelji nakon liječenja, dok NS3 varijanta D168V i sve
ostale varijante NS5B nisu bile primijećene u 48. nedjelji nakon
liječenja. Sve varijante u NS5A nastale tokom liječenja bile su
mjerljive u 48. nedjelji nakon liječenja. Zbog visokih stopa SVR-a kod
genotipa 1b, za taj se genotip nisu mogli utvrditi trendovi postojanosti
varijanti nastalih tokom liječenja.

To što virus sa supstitucijom povezanom sa rezistencijom više nije
mjerljiv, ne znači da rezistentan virus više nije prisutan u klinički
značajnim količinama. Nije poznat dugoročan klinički uticaj pojave ili
postojanosti virusa koji sadrži supstitucije povezane sa rezistencijom
na ljekove Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Ukrštena rezistencija

Očekuje se ukrštena rezistencija između inhibitora NS5A, inhibitora
NS3/4A proteaze i nenukleozidnih inhibitora NS5B, prema grupama ljekova.
Nije ispitivan uticaj prethodnog liječenja dasabuvirom, ombitasvirom ili
paritaprevirom na efikasnost drugih inhibitora NS5A, inhibitora NS3/4A
proteaze ili inhibitora NS5B.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost i bezbjednost lijeka Exviera u kombinaciji sa lijekom
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (sa ribavirinom ili bez njega)
ocijenjene su u sedam randomizovanih kliničkih ispitivanja faze 3,
uključujući jedno ispitivanje u kojem su učestvovali isključivo
ispitanici sa kompenzovanom cirozom (Child-Pugh stadijum A), sa više od
2360 ispitanika sa hroničnom infekcijom hepatitisom C genotipa, kao što
je sažeto prikazano u Tabeli 6.

Tabela 6. Randomizovana, globalna, multicentrična ispitivanja faze 3
sprovedena sa ljekovima Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, u
kombinaciji sa ribavirinom (RBV) ili bez njega

+-----------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanje Broj liječenih Genotip Sažetak dizajna ispitivanja |
| |
| Ispitanika (GT) HCV-a |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Prethodno neliječeni ispitanici ⁴ bez ciroze |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Grupa A: Exviera i |
| |
| SAPPHIRE I 631 GT1 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + |
| |
| RBV |
| |
| Grupa B: placebo |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Grupa A: Exviera i |
| |
| ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + |
| |
| PEARL III 419 GT1b RBV |
| |
| Grupa B: Exviera i |
| |
| ombitasvir/paritaprevir/ritonavir |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Grupa A: Exviera i |
| |
| ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + |
| |
| PEARL IV 305 GT1a RBV |
| |
| Grupa B: Exviera i |
| |
| ombitasvir/paritaprevir/ritonavir |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ispitanici prethodno liječeni kombinacijom peginterferon+ribavirin, |
| bez ciroze |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Grupa A: Exviera i |
| |
| ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + |
| |
| SAPPHIRE II 394 GT1 RBV |
| |
| Grupa B: placebo |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Grupa A: Exviera i |
| |
| PEARL II ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + |
| |
| (otvoreno 179 GT1b RBV |
| |
| ispitivanje) Grupa B:Exviera i |
| |
| ombitasvir/paritaprevir/ritonavir |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Prethodno neliječeni ispitanici i ispitanici prethodno liječeni |
| kombinacijom |
| |
| peginterferon + ribavirin, sa kompenzovanom cirozom |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Grupa A: Exviera i |
| |
| ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + |
| |
| RBV |
| |
| TURQUOISE II (12 nedjelja) (otvoreno 380 GT1 Grupa B: Exviera i |
| |
| ispitivanje) ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + |
| |
| RBV |
| |
| (24 nedjelje) |
| |
| TURQUOISE III 60 GT1b Exviera i |
| |
| ombitasvir/paritaprevir/ritonavir |
| |
| (12 nedjelja) |
+-----------------------------------------------------------------------+

U svih sedam ispitivanja je doza lijeka Exviera iznosila 250 mg dvaput
na dan, a doza lijeka ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100
mg jedanput na dan. Kod ispitanika koji su primali ribavirin, doza
ribavirina iznosila je 1000 mg na dan kod ispitanika tjelesne težine
manje od 75 kg, odnosno 1200 mg na dan kod ispitanika tjelesne težine od
75 kg ili više.

Stabilan virusološki odgovor (SVR) bio je primarna mjera ishoda za
utvrđivanje stope izliječenja od HCV-a u ispitivanjima faze 3, a
definisan je kao nivo HCV RNK ispod nivoa kvantifikacije ili
mjerljivosti 12 nedjelja nakon završetka liječenja (SVR12). Trajanje
liječenja je u svakom ispitivanju bilo fiksno i nije se vodilo prema
nivoima HCV RNK kod ispitanika (nije se primjenjivao algoritam liječenja
prema odgovoru). Vrijednosti HCV RNK u plazmi mjerene su tokom kliničkih
ispitivanja COBAS TaqMan HCV testom (verzija 2.0), namijenjenim za
upotrebu sa High Pure System. Donja granica kvantifikacije (engl. lower
limit of quantification, LLOQ) testa iznosila je 25 i.j./mL.

Klinička ispitivanja kod prethodno neliječenih odraslih ispitanika

SAPPHIRE-I – prethodno neliječeni ispitanici sa infekcijom genotipom 1

SAPPHIRE-I bilo je randomizovano, globalno, multicentrično, dvostruko
slijepo, placebo kontrolisano

ispitivanje sprovedeno kod 631 prethodno neliječenog odraslog ispitanika
sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C genotipa 1 bez ciroze.
Ljekovi Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir primjenjivali su se
tokom 12 nedjelja liječenja u kombinaciji sa ribavirinom. Ispitanici
randomizovani u grupu koja je primala placebo dobijali su placebo tokom
12 nedjelja, a nakon toga su u otvorenom dijelu ispitivanja tokom 12
nedjelja primali ljekove Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u
kombinaciji sa ribavirinom.

Medijana starosti liječenih ispitanika (N=631) iznosila je 52 godine
(raspon: 18 do 70); 54,5% bili su muškarci; 5,4% bili su crnci; 16,2%
imalo je indeks tjelesne mase od najmanje 30 kg/m2; 15,2% imalo je
depresiju ili bipolarni poremećaj u anamnezi; 69,3% imalo je IL28B
non-CC genotip; 79,1% imalo je početne nivoe HCV RNK od najmanje 800 000
i.j./mL; 15,4% imalo je portalnu fibrozu (F2), a 8,7% premošćujuću
fibrozu (F3); 67,7% imalo je infekciju HCV-om genotipa 1a; 32,3% imalo
je infekciju HCV-om genotipa 1b.

U Tabeli 7 prikazane su stope SVR12 za prethodno neliječene ispitanike
sa infekcijom genotipom 1 koji su primali ljekove Exviera i
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u kombinaciji sa ribavirinom tokom 12
nedjelja u ispitivanju SAPPHIRE-I.

Tabela 7. SVR12 za prethodno neliječene ispitanike sa infekcijom
genotipom 1 u ispitivanju SAPPHIRE-I

_____________________________________________________________________

Exviera i

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s

Ishod liječenja RBV-om tokom 12 nedjelja____

_________________________________________n/N______%_______95% CI____

Ukupan SVR12 456/473 96,4 94,7; 98,1

HCV genotip 1a 308/322 95,7 93,4; 97,9

______________________________________________________________________

HCV genotip 1b__________________________148/151____98,0_____95,8;
100,0___

Ishodi za ispitanike bez
SVR12_____________________________________________

Virusološki neuspjeh tokom liječenja^(a) 1/473 0,2

Relaps 7/463 1,5

Ostalo^(b) 9/473 1,9

________________________________________________________________________

a. Virusološki neuspjeh tokom liječenja definisao se kao potvrđen nivo
HCV-a od ≥ 25 i.j./mL nakon što je HCV RNK tokom liječenja bio < 25
i.j./mL, potvrđeno povećanje HCV RNK od 1 log₁₀ i.j./mL u odnosu na
najnižu zabilježenu vrijednosti (nadir) ili postojan nivo HCV RNK od ≥
25 i.j./mL tokom najmanje 6 nedjelja liječenja.

b.Ostalo uključuje ispitanike koji nisu postigli SVR12, kojima je ranije
prekinuta terapija ali nisu doživjeli virusološki neuspjeh tokom
liječenja niti relaps, i ispitanici za koje nedostaju podaci o nivoima
HCV RNK u periodu određivanja SVR12.

Nijedan ispitanik sa infekcijom HCV-om genotipa 1b nije doživio
virusološki neuspjeh tokom liječenja, a jedan je ispitanik sa infekcijom
HCV-om genotipa 1b doživio relaps.

PEARL-III – prethodno neliječeni ispitanici sa infekcijom genotipom 1b

PEARL-III bilo je randomizovano, globalno, multicentrično, dvostruko
slijepo, kontrolisano ispitivanje sprovedeno na 419 prethodno
neliječenih odraslih ispitanika sa hroničnom infekcijom virusom
hepatitisa C genotipa 1b bez ciroze. Ispitanici su bili randomizovani u
odnosu 1:1 za primanje ljekova Exviera i
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, sa ribavirinom ili bez njega, tokom
12 nedjelja liječenja.

Medijana starosti liječenih ispitanika (N=419) iznosila je 50 godina
(raspon: 19 do 70); 45,8% bili su muškarci; 4,8% bili su crnci; 16,5%
imalo je indeks tjelesne mase od najmanje 30 kg/m²; 9,3% imalo je
depresiju ili bipolarni poremećaj u anamnezi; 79,0% imalo je IL28B
non-CC genotip; 73,3% imalo je početni nivo HCV RNK od najmanje 800 000
i.j./mL; 20,3% imalo je portalnu fibrozu (F2), a 10,0% premošćujuću
fibrozu (F3).

U Tabeli 8 prikazane su stope SVR12 za prethodno neliječene ispitanike
sa infekcijom genotipom 1b koji su primali ljekove Exviera i
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, sa ribavirinom ili bez njega, tokom
12 nedjelja u ispitivanju PEARL III. U tom su ispitivanju stope SVR12 uz
primjenu ljekova Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bez
ribavirina (100%) bile slične onima postignutim uz primjenu ljekova
Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u kombinaciji sa ribavirinom
(99,5%).

Tabeli 8. SVR12 za prethodno neliječene ispitanike sa infekcijom
genotipom 1b u ispitivanju PEARL III

____________________________________________________________________________

___Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tokom 12 nedjelja

Ishod liječenja _________sa_RBV-om__________________bez_RBV-a_________

________________________n/N______%____95%CI_______n/N_____%_____95%CI__

Ukupan
SVR12_________209/210___99,5___98,6;100,0____209/209__100____98,2;100,0

Ishodi za ispitanike bez
SVR12_________________________________________________

Virusološki neuspjeh

tokom liječenja 1/210 0,5 0/209 0

Relaps 0/210 0 0/209 0

Ostalo 0/210 0 0/209 0____________

PEARL-IV – prethodno neliječeni ispitanici sa infekcijom genotipom 1a

PEARL-IV bilo je randomizovano, globalno, multicentrično, dvostruko
slijepo, kontrolisano ispitivanje sprovedeno kod 305 prethodno
neliječenih odraslih ispitanika sa hroničnom infekcijom virusom
hepatitisa C genotipa 1a bez ciroze. Ispitanici su bili randomizovani u
odnosu 1:2 za primanje ljekova Exviera i
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, u kombinaciji sa ribavirinom ili bez
njega, tokom 12 nedjelja liječenja.

Medijana starosti liječenih ispitanika (N=305) iznosila je 54 godine
(raspon: 19 do 70); 65,2% bili su muškarci; 11,8% bili su crnci; 19,7%
imalo je indeks tjelesne mase od najmanje 30 kg/m2; 20,7% imalo je
depresiju ili bipolarni poremećaj u anamnezi; 69,2% imalo je IL28B
non-CC genotip; 86,6% imalo je početne nivoe HCV RNK od najmanje 800 000
i.j./mL; 18,4% imalo je portalnu fibrozu (F2), a 17,7% premošćujuću
fibrozu (F3).

U Tabeli 9 prikazane su stope SVR12 za prethodno neliječene ispitanike
sa infekcijom genotipom 1a koji su primali ljekove Exviera i
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u kombinaciji sa ribavirinom ili bez
njega, tokom 12 nedjelja u ispitivanju PEARL IV. Ljekovi Exviera i
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bez ribavirina nisu bili neinferiorni
u odnosu na kombinaciju ljekova Exviera i
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ribavirinom.

Tabela 9. SVR12 za prethodno neliječene ispitanike sa infekcijom
genotipom 1a u ispitivanju PEARL IV

______________________________________________________________________________

Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tokom

12 nedjelja_________________

Ishod liječenja ____sa RBC-om_________________bez RBV-a_____

________________________________n/N____%_____95%CI______n/N____%____95%CI_

Ukupan
SVR12_________________97/100__97,0___93,7;100,0___185/205__90,2__86,2;94,3_

Ishodi za ispitanike bez
SCR12____________________________________________________

Virusološki neuspjeh 1/100 1,0 6/205 2,9

tokom liječenja

Relaps 1/98 1,0 10/194 5,2

Ostalo 1/100 1,0 4/205 2,0__________

Klinička ispitivanja kod odraslih ispitanika prethodno liječenih
kombinacijom peginterferon+ribavirin

SAPPHIRE-II – ispitanici sa infekcijom genotipom 1 prethodno liječeni
kombinacijom peginterferon+ribavirin

SAPPHIRE-II bilo je randomizovano, globalno, multicentrično, dvostruko
slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje sprovedeno kod 394 ispitanika
sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C genotipa 1 bez ciroze koji
nisu postigli SVR uz prethodno liječenje kombinacijom pegIFN/RBV.
Ljekovi Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u kombinaciji sa
ribavirinom primjenjivali su se tokom 12 nedjelja liječenja. Ispitanici
randomizovani u grupu koja je primala placebo dobijali su placebo tokom
12 nedjelja, a nakon toga su tokom 12 nedjelja primali ljekove Exviera i
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u kombinaciji sa ribavirinom.

Medijana starosti liječenih ispitanika (N=394) iznosila je 54 godine
(raspon: 19 do 71); 49,0% nije ostvarilo odgovor na prethodno liječenje
kombinacijom pegIFN/RBV, 21,8% ostvarilo je djelimičan odgovor na
prethodno liječenje kombinacijom pegIFN/RBV, a 29,2% doživjelo je relaps
nakon prethodnog liječenja kombinacijom pegIFN/RBV; 57,6% ispitanika
bili su muškarci; 8,1% bili su crnci; 19,8% imalo je indeks tjelesne
mase od najmanje 30 kg/m2; 20,6% imalo je depresiju ili bipolarni
poremećaj u anamnezi; 89,6% imalo je IL28B non-CC genotip; 87,1% imalo
je početni nivo HCV RNK od najmanje 800 000 i.j. po mL; 17,8% imalo je
portalnu fibrozu (F2), a 14,5% premošćujuću fibrozu (F3); 58,4% imalo je
infekciju HCV-om genotipa 1a; 41,4% imalo je infekciju HCV-om genotipa
1b.

U Tabeli 10 prikazane su stope SVR12 za prethodno liječene ispitanike sa
infekcijom genotipom 1 koji su primali ljekove Exviera i
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u kombinaciji sa ribavirinom tokom 12
nedjelja u ispitivanju SAPPHIRE-II.

Tabela 10. SVR12 za ispitanike sa infekcijom genotipom 1 prethodno
liječene kombinacijom

peginterferon+ribavirin u ispitivanju SAPPHIRE-II

_______________________________________________________________________________

Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

_________sa RBV-om tokom 12 nedjelja_______

Ishod
liječenja____________________________n/N_________%__________95%CI________

Ukupan SVR12_________________________286/297______96,3____ ____94,1;
98,4_______

HCV genotipa 1a________________________166/173______96,0_________93,0;
98,9_______

Bez odgovora na prethodno liječenje

kombinacijom pegIFN/RBV 83/87 95,4 91,0; 99,8

Djelimičan odgovor na prethodno liječenje

kombinacijom pegIFN/RBV 36/36 100 100,0; 100,0

Relaps nakon prethodnog liječenja

kombinacijom pegIFN/RBV 47/50 94,0 87,4; 100,0_____

HCV genotipa 1b______________________119/123______96,7__________93,6;
99,9______

Bez odgovora na prethodno liječenje

kombinacijom pegIFN/RBV 56/59 94,9 89,3; 100,0

Djelimičan odgovor na prethodno liječenje

kombinacijom pegIFN/RBV 28/28 100 100,0; 100,0

Relaps nakon prethodnog liječenja

kombinacijom pegIFN/RBV 35/36 97,2 91,9; 100,0_____

Ishodi za ispitanike bez
SVR12___________________________________________________

Virusološki neuspjeh tokom liječenja 0/297 0

Relaps 7/293 2,4

Ostalo 4/297 1,3________________________

Nijedan ispitanik sa HCV infekcijom genotipa 1b nije doživio virusološki
neuspjeh tokom liječenja, dok se relaps dogodio kod 2 ispitanika sa HCV
infekcijom genotipa 1b.

PEARL-II – ispitanici sa infekcijom genotipom 1b prethodno liječeni
kombinacijom peginterferon+ribavirin

PEARL-II bilo je randomizovano, globalno, multicentrično, otvoreno
ispitivanje sprovedeno kod 179 odraslih ispitanika sa hroničnom
infekcijom virusom hepatitisa C genotipa 1b bez ciroze koji nisu
postigli SVR uz prethodno liječenje kombinacijom pegIFN/RBV. Ispitanici
su bili randomizovani u odnosu 1:1 za primanje ljekova Exviera i
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, s ribavirinom ili bez njega, tokom 12
nedjelja liječenja.

Medijana starosti liječenih ispitanika (N=179) iznosila je 57 godina
(raspon: 26 do 70); 35,2% nije ostvarilo odgovor na prethodno liječenje
kombinacijom pegIFN/RBV, 28,5% ostvarilo je djelimičan odgovor na
prethodno liječenje kombinacijom pegIFN/RBV, a 36,3% doživjelo je relaps
nakon prethodnog liječenja kombinacijom pegIFN/RBV; 54,2% ispitanika
bili su muškarci; 3,9% bili su crnci; 21,8% imalo je indeks tjelesne
mase od najmanje 30 kg/m2; 12,8% imalo je depresiju ili bipolarni
poremećaj u anamnezi; 90,5% imalo je IL28B non-CC genotip; 87,7% imalo
je početne nivoe HCV RNK od najmanje 800 000 i.j./mL; 17,9% imalo je
portalnu fibrozu (F2), a 14,0% premošćujuću fibrozu (F3).

U Tabeli 11 prikazane su stope SVR12 za prethodno liječene ispitanike sa
infekcijom genotipom 1b koji su primali ljekove Exviera i
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, sa ribavirinom ili bez njega, tokom
12 nedjelja u ispitivanju PEARL II. U tom je ispitivanju stopa SVR12 uz
primjenu ljekova Exviera i

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bez ribavirina (100%) bila slična onoj
postignutoj uz primjenu ljekova Exviera i
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u kombinaciji sa ribavirinom (97,7%).

Tabela 11. SVR12 za ispitanike sa infekcijom genotipom 1b prethodno
liječene kombinacijom

peginterferon+ribavirin u ispitivanju PEARL II

_______________________________________________________________________________

Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

_________________tokom 12 nedjelja________________

Ishod liječenja _sa RBV-om________________bez RBV-a_____________

______________________________n/N_____%_____95%CI_______n/N____%_____95%CI_

Ukupan SCR12________________86/88____97,7___94,6;
100,0____91/91___100___95,9; 100,0

Bez odgovora na prethodno 30/31 96,8 90,6; 100,0 32/32 100 89,3; 100,0

liječenje kombinacijom

pegIFN/RBV

Djelimičan odgovor na 24/25 96,0 88,3; 100,0 26/26 100 87,1; 100,0

prethodno liječenje

kombinacijom pegIFN/RBV

Relaps nakon predhodnog 32/32 100 89,3; 100,0 33/33 100 89,6; 100,0

Liječenja kombinacijom

pegIFN/RBV_____________________________________________________________________

Ishodi za ispitanike bez
SVR12______________________________________________________

Virusološki neuspjeh tokom 0/88 0 0/91 0

liječenja

Relaps 0/88 0 0/91 0

Ostalo 2/88 2,3 0/91 0____________

Klinička ispitivanja kod ispitanika sa kompenzovanom cirozom

TURQUOISE-II – ispitanici sa infekcijom genotipom 1 i kompenzovanom
cirozom, prethodno neliječeni ili prethodno liječeni kombinacijom
peginterferon+ribavirin

TURQUOISE-II bilo je randomizovano, globalno, multicentrično, otvoreno
ispitivanje sprovedeno isključivo kod 380 ispitanika sa infekcijom
genotipom 1 i kompenzovanom cirozom (Child-Pugh stadijum A) koji
prethodno nisu bili liječeni ili nisu postigli SVR uz prethodno
liječenje kombinacijom pegIFN/RBV. Ljekovi Exviera i
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir primjenjivali su se u kombinaciji sa
ribavirinom tokom 12 ili 24 nedjelje liječenja.

Medijana starosti liječenih ispitanika (N=380) iznosila je 58 godina
(raspon: 21 do 71); 42,1% prethodno nije bilo liječeno; 36,1% nije
ostvarilo odgovor na prethodno liječenje kombinacijom pegIFN/RBV; 8,2%
ostvarilo je djelimičan odgovor na prethodno liječenje kombinacijom
pegIFN/RBV; 13,7% doživjelo je relaps nakon prethodnog liječenja
kombinacijom pegIFN/RBV; 70,3% ispitanika bili su muškarci; 3,2% bili su
crnci; 28,4% imalo je indeks tjelesne mase od najmanje 30 kg/m2; 14,7%
imalo je broj trombocita manji od 90 x 109/L, 49,7% imalo je nivo
albumina manji od 40 g/L; 86,1% imalo je početne nivoe HCV RNK od
najmanje 800 000 i.j. po mL; 81,8% imalo je IL28B non-CC genotip; 24,7%
imalo je depresiju ili bipolarni poremećaj u anamnezi; 68,7% imalo je
infekciju HCV-om genotipa 1a; 31,3% imalo je infekciju HCV-om genotipa
1b.

U Tabeli 12 prikazane su stope SVR12 za ispitanike sa infekcijom
genotipom 1 i kompenzovanom cirozom koji prethodno nisu bili liječeni
ili su primali pegIFN/RBV

Tabela 12. SVR12 za ispitanike sa infekcijom genotipom 1 i kompenzovanom
cirozom koji prethodno nisu bili liječeni ili su primali pegIFN/RBV

__________________________________________________________________________________

Ishod liječenja Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavirsaRBV-om__

______12 nedjelja________________24 nedjelja___________

______________________________n/N___ __%____ _CI^(a)______ _n/N___
_%_____CI^(a)_____

Ukupan SCR12_______________191/108____91,8___87,6;
96,1____166/172__96,5___93,4; 99,6_

HCV genotip 1a 124/140___ 88,6 83,3; 93,8 115/121 95,0 91,2; 98,9_

Prethodno neliječeni 59/64 92,2 53/56 94,6

ispitanici

Bez odgovora na 40/50 80,0 39/42 92,9

prethodno liječenje

kombinacijom pegIFN/RBV

Djelimičan odgovor na 11/11 100 10/10 100

prethodno liječenje

kombinacijom pegIFN/RBV

Relaps nakon predhodnog 14/15 93,3 13/13 100

liječenja kombinacijom

pegIFN/RBV_______________________________________________________________________

HCV genotip 1b_______________ 67/68_____98,5__95,7; 100 51/51 100 93,0,
100__

Prethodno neliječeni 22/22 100 18/18 100

ispitanici

Bez odgovora na 25/25 100 20/20 100

prethodno liječenje

kombinacijom pegIFN/RBV

Djelimičan odgovor na 6/7 85,7 3/3 100

prethodno liječenje

kombinacijom pegIFN/RBV

Relaps nakon predhodnog 14/14 100 10/10 100

liječenja kombinacijom

pegIFN/RBV_______________________________________________________________________

Efekti za ispitanike bez
SVR12________________________________________________________

Virusološki neuspjeh 1/208 0,5 3/172 1,7

tokom liječenja^(a)

Relaps 12/203 5,9 1/164 0,6

Ostalo 4/208 1,9 2/172 1,21__________

a. Za primarnu mjeru ishoda za efikasnost (ukupna stopa SVR12) koriste
se intervali pouzdanosti od 97,5%; za dodatne mjere ishoda za efikasnost
(stope SVR12 kod ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1a i 1b)
koriste se intervali pouzdanosti od 95%.

Stope relapsa kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1a i cirozom u
odnosu na početne laboratorijske vrijednosti prikazane su u Tabeli 13.

Tabela 13. TURQUOISE-II: Stope relapsa u odnosu na početne
laboratorijske vrijednosti kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1a i
kompenzovanom cirozom nakon 12 i 24 nedjelje liječenja

+-------------------------+:---------------------------------:+:---------------------------------:+
| | Exviera i | Exviera i |
| | | |
| | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir | ombitasvir/paritaprevir/ritonavir |
| | | |
| | sa RBV-om | sa RBV-om |
| | | |
| | grupa liječena 12 nedjelja | grupa liječena 24 nedjelje |
+-------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Broj ispitanika sa | 135 | 113 |
| | | |
| odgovorom na liječenje | | |
| na | | |
| | | |
| završetku ispitivanja | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| AFP* < 20 nanograma/mL, broj trombocita ≥ 90 x 10⁹/L, i albumin ≥ 35 g/L prije početka |
| liječenja |
+-------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Da (po sva tri navedena | 1/87 (1%) | 0/68 (0%) |
| | | |
| parametra) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Ne (za neki od | 10/48 (21%) | 1/45 (2%) |
| | | |
| navedenih parametara) | | |
+-------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| *AFP= α-fetoprotein u serumu |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------+

Kod ispitanika koji su prije početka liječenja ispunjavali kriterijume
za vrijednosti po sva tri parametra (AFP < 20 nanograma/mL, broj
trombicita ≥ 90 x 10⁹/L, i albumin ≥ 35 g/L), stope relapsa bile su
slične kod ispitanika iz grupe koja je liječena 12 ili 24 nedjelje.

TURQUOISE-III: Ispitanici sa infekcijom genotipom 1 i cirozom, prethodno
neliječeni ribavirinom

TURQUOISE-III je otvoreno, multicentrično ispitivanje faze 3b sa jednom
grupom, koje je posmatralo efikasnost i bezbjednost ljekova Exviera i
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (bez ribavirina) koji su se
primjenjivali tokom 12 nedjelja kod odraslih ispitanika sa kompezovanom
cirozom i sa infekcijom HCV genotipom 1, koji prethodno nisu bili
liječeni, ili koji su prethodno liječeni kombinacijom pegIFN/RBV.

60 pacijenata je bilo randomizovano i liječeno, i 60/60 (100%) su
postigli SVR12. Glavne karakteristike su pokazane ispod.

Tabela 14. Glavne demografske karakteristike u TURQUOISE-III

----------------------------------------------- -----------------------
Karakteristike N = 60

Uzrast, srednja vrijednost (raspon) godina 60,5 (26-78)

Muški pol, n (%) 37 (61)

IL28B Ne –CC genotip, n (%) 50 (83)

Prethodno liječeni HCV:

Nisu liječeni, n (%) 27 (45)

Peg-INF +RBV, n (%) 33(55)

Početna vrijednost albumina, srednja vrijednost 40,0
g/L

< 35, n (%) 10(17)

≥ 35, n (%) 50(83)

Početna vrijednost broja trombocita, srednja 132,0
vrijednost (x10⁹/L)

< 90, n (%) 13(22)

≥ 90, n (%) 47(78)
----------------------------------------------- -----------------------

Analiza objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja

Postojanost odgovora

Ukupno je 660 ispitanika u kliničkim ispitivanjima faze 2 i 3 postiglo
željene nivoe HCV RNK i u trenutku određivanja SVR12 i u trenutku
određivanja SVR24. Među tim je ispitanicima pozitivna prediktivna
vrijednost SVR12 za SVR24 iznosila 99,8%.

Analiza objedinjenih podataka o efikasnosti

U kliničkim ispitivanjima faze 3, 1075 ispitanika (uključujući 181
ispitanika sa kompenzovanom cirozom) primalo je preporučen režim
liječenja (vidjeti odjeljak 4.2). U Tabeli 15 su prikazane stope SVR-a
za te ispitanike.

Među ispitanicima koji su primali preporučeni režim, njih je 97%
postiglo ukupan SVR (181 pacijenata sa kompenzovanom cirozom postigla su
97% SVR-a), dok je kod 0,5% ispitanika nastupio virusološki proboj, a
1,2% ispitanika doživjelo je relaps nakon liječenja.

Tabela 15. Stope SVR12 za preporučene režime liječenja prema populaciji
pacijenata

+:-----------:+:-----------:+:-----------:+:---------:+:---------:+:---------:+:---------:+--------:+-------------+
| HCV genotipa 1b | HCV genotipa 1a | |
| | | |
| Exviera i | Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir | |
| ombitasvir/paritaprevir/ritonavir | | |
+-------------+---------------------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Bez ciroze | Sa | Bez ciroze | Sa | |
| | | | | |
| | kompenzovanom | | kompenzovan | |
| | | | | |
| | cirozom | | om cirozom | |
+-------------+---------------------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| 12 nedjelja | 12 nedjelja | 12 nedjelja | 12 nedjelja | |
+-------------+-------------+-------------+-----------+-----------+-----------+-----------+---------+-------------+
| Prethodno neliječeni | | | | |
| | | | | |
| Vrijeme terapije | | | | |
| | | | | |
| isanici | | | | |
+---------------------------+-------------------------+-----------------------+---------------------+-------------+
| | 100%(210/210) | 100%(27/27) | 96% (403/420) | 95% (53/56) |
+---------------------------+-------------------------+-----------------------+---------------------+-------------+
| Ispitanici prethodno | 100% (91/91) | 100% (33/33) | 96% (166/173) | 95% |
| | | | | (62/65)* |
| liječeni sa pegIFN + | | | | |
| | | | | |
| RBV | | | | |
+---------------------------+-------------------------+-----------------------+---------------------+-------------+
| Relaps nakon | 100% (33/33) | 100% (3/3) | 94% (47/50) | 100% |
| | | | | (13/13) |
| prethodnog liječenja | | | | |
+---------------------------+-------------------------+-----------------------+---------------------+-------------+
| Djelimičan | 100% (26/26) | 100% (5/5) | 100% (36/36) | 100% |
| | | | | (10/10) |
| odgovor na | | | | |
| | | | | |
| prethodno liječenje | | | | |
+---------------------------+-------------------------+-----------------------+---------------------+-------------+
| Bez odgovora na | 100% (32/32) | 100% (7/7) | 95% (83/87) | 93% (39/42) |
| | | | | |
| prethodno liječenje | | | | |
+---------------------------+-------------------------+-----------------------+---------------------+-------------+
| Ostali pegINF/RBV | 0 | 100% (18/18)⁺ | 0 | 0 |
| neuspjesi | | | | |
+---------------------------+-------------------------+-----------------------+---------------------+-------------+
| UKUPNO | 100% (301/301) | 100% (60/60) | 96% (569/593) | 95% |
| | | | | (115/121) |
+---------------------------+-------------------------+-----------------------+---------------------+-------------+

⁺ Ostali tipovi pegIFN/RBV neuspjesi sadrže manje dobro dokumentovane
izostanke odgovora, relapse/proboje ili ostale pegIFN neuspjehe

Uticaj prilagođavanja doze ribavirina na vjerovatnoću postizanja SVR-a

U kliničkim ispitivanjima faze 3, kod 91,5% ispitanika nije bilo
potrebno prilagođavati dozu ribavirina tokom terapije. Kod 8,5%
ispitanika kojima je doza ribavirina prilagođena tokom terapije, stopa
SVR-a (98,5%) bila je uporediva sa onom postignutom kod ispitanika koji
su tokom čitavog liječenja primali početnu dozu ribavirina.

Kliničko ispitivanje sa ispitanicima koji imaju infekciju genotipom 1
HCV-a i istovremenu infekciju virusom HIV -1

U otvorenom kliničkom ispitivanju (TURQUOISE-I) ispitivala se efikasnost
i bezbjednost liječenja primjenom lijeka Exviera u kombinaciji sa
ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom i ribavirinom, tokom 12 ili 24
nedjelje kod 63 ispitanika koji imaju hroničnu infekciju virusom
hepatitisa C genotipa 1 i istovremenu infekciju virusom HIV-1.Vidjeti
odjeljak 4.2 za preporuke o određivanju doza lijeka kod pacijenata sa
istovremenim infekcijama virusom HCV-a i virusom HIV-1. Ispitanici su
bili na stalnom režimu liječenja antiretroviroticima koji uključuje
atazanavir ili raltegravir, čiju koncentraciju povećava ritonavir, uz
istovremenu primjenu nosača tenofovira plus emtricitabin ili lamivudin.

Medijana starosti liječenih ispitanika (N=63) iznosila je 51 godinu
(raspon: 31 do 69); 24% ispitanika bili su crnci, 81% ispitanika imalo
je IL28B non-CC genotip, 19 % je imalo kompenzovanu cirozu, 67%
ispitanika nije prethodno liječilo infekciju HCV-om, 33% nije ostvarilo
odgovor na prethodno liječenje kombinacijom pegIFN/RBV, 89% ispitanika
imalo je infekciju HCV-om genotipa 1a.

Tabela 16 prikazuje stope SVR12 kod ispitanika sa infekcijom virusom
hepatitisa C genotipa 1 i istovremenu infekciju virusom HIV-1 u
TURQUOISE-I.

Tabela 16. Stopa SVR12 kod ispitanika koji imaju istovremenu infekciju
virusom HIV-1 u kliničkom ispitivanju TURQUOISE-I

_________________________________________________________________________________

Grupa A Grupa B

12 nedjelja 24 nedjelje

Krajnja tačka N=31 N=32_________

SVR12, n/N (%) [95% CI] 29/31 (93,5) [79,3, 98,2] 29/32 (90,6) [75,8,
96,8]___

Ishod za ispitanike bez SVR12

Virusološki neuspjeh tokom liječenja 0 1

Relaps nakon liječenja 1 2^(a)

Ostalo 1 0___________

a. Virusološki neuspjeh je, vjerovatno, rezultat ponovne infekcije, s
obzirom na rezultate analize uzoraka uzetih prije liječenja i nakon
virusološkog neuspjeha.

U kliničkom ispitivanju TURQUISE-I, stopa SVR12 kod ispitanika koji
imaju istovremenu infekciju HCV-om i virusom HIV-1 bila je ista kao i
stopa SVR12 zabilježena u fazi 3 ovog ispitivanja kod ispitanika koji
imaju monoinfekciju HCV-om. Svi ispitanici (7 od 7) sa infekcijom
genotipom 1b i 51 od 56 ispitanika sa infekcijom genotipom 1a postigli
su SRV12. 5 od 6 ispitanika sa kompenzovanom cirozom u svakoj grupi
ostvarili su SVR12.

Klinička ispitivanja kod pacijenata sa transplantiranom jetrom

U CORAL-1 ispitivanju, ocjenjivala se efikasnost i bezbjednost ljekova
Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u kombinaciji sa
ribivarinom, tokom 24 nedjelje liječenja, kod 34 pacijenta sa
transplantiranom jetrom koji imaju infekciju HCV-om genotipa 1 i kojima
je u trenutku uključivanja u ispitivanje prošlo više od 12 mjeseci od
transplantacije. Dozu ribivarina za svakog ispitanika pojedinačno
određivao je sam ispitivač, pri čemu je većina pacijenata primala od 600
do 800 mg kao početnu dozu, a većina je dozu od 600 do 800 mg/dan
primala i na kraju ispitivanja.

U ispitivanje je uključeno 34 ispitanika (29 sa infekcijom HCV-om
genotipa 1a, i 5 sa infekcijom HCV-om genotipa 1b) koji nakon
transplantacije nisu primali terapiju za infekciju HCV-om i koji su
imali fibrozu stepena F2 ili manje po METAVIR skali. 33 ispitanika od 34
(97,1%) postigli su SRV12 (96,6% ispitanika sa infekcijom HCV-om
genotipa 1a i 100% ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1b). Kod
jednog ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1a zabilježen je relaps
nakon liječenja.

Kliničko ispitivanje kod hroničnih zavisnika od opijata koji primaju
supstitucionu terapiju

U multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 2 sa jednom grupom od 38
neliječenih ispitanika ili liječenih kombinacijom pegIFN/RBV, bez
ciroze, sa infekcijom HCV-om genotipa 1 koji uzimaju stalnu dozu
metadona (N=19) ili buprenorfina sa ili bez naloksona (N=19), ispitanici
su tokom 12 nedjelja primali ljekove Exviera i
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u kombinaciji sa ribavirinom.

Medijana starosti liječenih ispitanika iznosila je 51 godinu (raspon:
26 - 64 godine); 65,8% muškaraca, 5,3% crnaca. Većina ispitanika (86,8%)
imalo je početni nivo HCV RNA najmanje 800,000 i.j./mL, a većina (84,2%)
je imala infekciju HCV-om genotipa 1a, 68,4% je imalo IL28B non-CC
genotipa, 15,8% je imalo portalnu fibrozu (F2), a 5,3% premošćujuću
(engl. „bridging“) fibrozu (F3), dok 94,7% ispitanika nije prethodno
liječilo infekciju HCV-om.

Sve ukupno, 37 (97,4%) od 38 ispitanika postiglo je SRV12. Ni kod jednog
ispitanika nije zabilježen virusološki neuspjeh niti relaps.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja ljekova Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u jednoj
ili više podgrupa pedijatrijske populacije u liječenju hroničnog
hepatitisa C (vidjeti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj
primjeni).

5.2. Farmakokinetički podaci

Farmakokinetička svojstva kombinacije ljekova Exviera i
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ocijenjena su kod zdravih odraslih
ispitanika i kod ispitanika sa hroničnim hepatitisom C. U Tabeli 17
navode se srednje vrijednosti Cmax i AUC-a lijeka Exviera u dozi od 250
mg dvaput na dan u kombinaciji sa lijekom
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u dozi od 25 mg/150 mg/100 mg jedanput
na dan nakon višestrukih doza primijenjenih sa hranom kod zdravih
dobrovoljaca.

Tabela 17. Geometrijske srednje vrijednosti C_(max) i AUC-a nakon
višestrukih doza lijeka Exviera 250 mg dvaput na dan i lijeka
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg jedanput na dan
primijenjenih sa hranom kod zdravih dobrovoljaca

--------------- ---------------------------- --------------------------
C_(max) (nanograma/mL) (CV%) AUC (nanograma*h/mL) (CV%)

Dasabuvir 1030 (31) 6840 (32)
--------------- ---------------------------- --------------------------

Resorpcija

Nakon peroralne primjene, dasabuvir se resorbovao uz srednju vrijednost
T_(max) od približno 4 do 5 sati. Izloženost dasabuviru povećavala se
proporcionalno dozi, uz minimalnu kumulaciju.

Farmakokinetičko stanje dinamičke ravnoteže za dasabuvir, kad se
primjenjuje istovremeno sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom,
postiže se nakon približno 12 dana primjene.

Uticaji hrane

Dasabuvir je potrebno primjenjivati sa hranom. Sva klinička ispitivanja
dasabuvira sprovedena su nakon njegove primjene sa hranom.

U odnosu na primjenu natašte, hrana je povećala izloženost (AUC)
dasabuviru do 30%. Povećanje izloženosti bilo je slično nezavisno od
vrste obroka (npr. obrok sa visokim udjelom masnoća naspram obroka sa
umjerenim udjelom masnoća) ili njegovoj kalorijskoj vrijednosti
(približno 600 kcal naspram približno 1000 kcal). Kako bi se maksimalno
poboljšala resorpcija, lijek Exviera treba uzimati sa hranom, nezavisno
od udjela masti ili kalorijske vrijednosti obroka.

Distribucija

Dasabuvir se u velikoj mjeri veže za proteine u plazmi. Vezivanje za
proteine u plazmi nije značajno izmijenjeno kod pacijenata sa oštećenjem
bubrežne ili funkcije jetre. Kod ljudi su se odnosi između koncentracije
u krvi i koncentracije u plazmi kretali u rasponu od 0,5 do 0,7, što
upućuje na to da se dasabuvir prvenstveno raspodjeljuje u plazmatski dio
pune krvi. Više od 99,5% dasabuvira i 94,5% M1 glavnog metabolita
dasabuvira vezalo se za proteine u ljudskoj plazmi pri rasponu
koncentracija od 0,05 do 5 mikrograma/mL. Pri ravnotežnim
koncentracijama, odnos izloženosti M1 u odnosu na dasabuvir je otprilike
0,6. Uzimajući u obzir vezivanje za proteine i in vitro aktivnost M1
protiv genotipa 1 HCV-a, očekivan je doprinos efikasnosti sličan onome
dasabuvira. Dodatno, M1 je supstrat transporterima jetre iz grupe OATP i
OCT1, i na taj način koncentracija hepatocita i njihov doprinos
efikasnosti može biti veći nego dasabuvira.

Biotransformacija

Dasabuvir se najvećim dijelom metaboliše posredstvom CYP2C8, a u manjoj
mjeri posredstvom CYP3A. Nakon primjene doze od 400 mg ¹⁴C-dasabuvira
kod ljudi, neizmijenjeni dasabuvir bio je glavna komponenta (približno
60%) radioaktivnosti povezane sa lijekom u plazmi. U plazmi je pronađeno
sedam metabolita. Najzastupljeniji metabolit u plazmi bio je M1, koji je
činio 21% cirkulišuće radioaktivnosti povezane sa lijekom (AUC) nakon
primjene jednokratne doze; M1 se formira oksidativnim metabolizmom
uglavnom putem CYP2C8.

Eliminacija

Nakon primjene dasabuvira sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom,
srednja vrijednost poluvremena eliminacije dasabuvira u plazmi iznosila
je približno 6 sati. Nakon primjene doze od 400 mg ¹⁴C-dasabuvira,
približno 94% radioaktivnosti pronađeno je u fecesu, a ograničena
količina radioaktivnosti (približno 2%) u urinu. Nepromijenjeni
dasabuvir iznosio je 26,2%, a M1 31,5% ukupne doze u fecesu. M1 se
uglavnom izlučuje direktnom bilijarnom ekskrecijom, uz doprinos
glukuronidacije posredovane UGT-om i u manjoj mjeri oksidativnog
metabolizma.

Dasabuvir ne inhibira transporter organskih anjona (OAT1) in vivo pa se
ne očekuje da će inhibirati transportere organskih katjona (OCT2),
transportere organskih anjona (OAT3) niti proteine za izlučivanje više
ljekova i toksina (MATE1 i MATE2K) pri klinički značajnim
koncentracijama; stoga lijek Exviera ne utiče na prenos ljekova tim
proteinima.

Posebne populacije

Starije osobe

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka iz kliničkih
studija faze 3, povećanje od 10 godina, ili smanjenje u starostnom
uzrastu od 54 godina (medijana starosti u studijama faze 3) rezultuje u
<10% promjene u izloženosti dasabuviru. Nema farmakokinetičkih podataka
kod pacijenata >75 godina.

Pol ili tjelesna masa

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize f podataka iz kliničkih
studija faze 3, ženski ispitanici imaju otprilike 14 do 30% višu
izloženost dasabuviru u odnosu na muške ispitanike. Promjena od 10 kg
pri tjelesnoj masi od 76 kg (medijana težine u ispitivanjima faze 3)
rezultuje u <10% promjene u izloženosti dasabuviru.

Rasa ili etničko porijeklo

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka iz kliničkih
ispitivanja faze 3, Azijati su imali 29% do 39% višu izloženost
dasabuviru od onih koji nisu Azijati.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika kombinacije ombitasvira u dozi od 25 mg, paritaprevira u
dozi od 150 mg i ritonavira u dozi od 100 mg, sa dasabuvirom u dozi od
400 mg, ocijenjena je kod ispitanika sa blagim (CrCl: 60 do 89 mL/min),
umjerenim (CrCl: 30 do 59 mL/min) i teškim (CrCl: 15 do 29 mL/min)
oštećenjem bubrežne funkcije u odnosu na ispitanike sa normalnom
funkcijom bubrega.

Kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega srednje vrijednosti
AUC-a bile su povišene za 21%, kod onih sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega za 37%, dok su kod onih sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
bile povišene za 50%. Vrijednosti AUC-a za M1 dasabuvira bile su snižene
za 6%, 10%, odnosno 13%.

Promjene u izloženosti dasabuviru kod pacijenata sa blagim, umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije bubrega se ne smatraju klinički
značajnim. Ograničeni podaci kod pacijenata sa završnim stadijumom
bubrežne bolesti ukazuju na nepostojanje klinički značajnih promjena u
izloženosti u ovoj grupi pacijenata. Nije potrebno prilagođavati dozu
lijeka Exviera kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem
funkcije bubrega, ili kod pacijenata sa završnim stadijumom bubrežne
bolesti koji su na dijalizi (vidjeti odjeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika kombinacije dasabuvira u dozi od 400 mg sa ombitasvirom
u dozi od 25 mg, paritaprevira u dozi od 200 mg i ritonavirom u dozi od
100 mg, ocijenjena je kod ispitanika sa blagim (Child-Pugh stadijum A),
umjerenim (Child-Pugh stadijum B) i teškim (Child-Pugh stadijum C)
oštećenjem jetre u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre.

Kod ispitanika sa blagim oštećenjem jetre, srednje vrijednosti AUC-a
bile su povišene za 17%, kod onih sa umjerenim oštećenjem bubrega 16%
niže, dok su kod onih sa teškim oštećenjem jetre bile povišene za 325%.
Vrijednosti AUC M1 metabolita dasabuvira bile su nepromijenjene, 57%
niže, odnosno za 77% povišene. Vezivanje dasabuvira i M1 metabolita za
proteine plazme nije bilo značajno različito u odnosu na kontrolnu grupu
(vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 4.8).

Pedijatrijska populacija

Nije ispitivana farmakokinetika ljekova Exviera i
ombitasvira/paritaprevira/ritonavira kod pedijatrijskih pacijenata
(vidjeti odjeljak 4.2).

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Dasabuvir nije bio genotoksičan u nizu in vitro ili in vivo testova,
uključujući test mutagenosti na bakterijama, test hromozomskih aberacija
na limfocitima iz ljudske periferne krvi i in vivo mikronukleusni test
na pacovima.

U 6-mjesečnom istraživanju na transgeničnim miševima, dasabuvir nije bio
kancerogen ni pri najvišoj ispitivanoj dozi (2 g/kg/dan), koja je dovela
do približno 39 puta veće izloženosti dasabuviru (određene na osnovu
AUC-a) od izloženosti koja se postiže kod ljudi nakon primjene
preporučene doze od 500 mg (250 mg dvaput na dan).

Slično, dasabuvir nije bio karcinogen u dvogodišnjoj studiji sa pacovina
sa testiranom najvišom dozom (800 mg/kg/dan), koja je dovela do
izloženosti dasabuviru otprilike 19 puta veće nego kod ljudi sa
primijenjenom dozom od 500 mg.

Dasabuvir nije uticao na vitalnost embriona/fetusa niti na plodnost
glodara i nije bio teratogen kod dvije vrste. Nisu prijavljeni štetni
efekti na ponašanje, reprodukciju ili razvoj mladunčadi. Najveća
ispitivana doza dasabuvira dovela je do izloženosti 16 do 24 puta veće
(pacov) odnosno 16 puta veće (kunić) od izloženosti kod ljudi nakon
primjene maksimalne preporučene kliničke doze.

Dasabuvir je bio najzastupljenija komponenta primijećena u mlijeku ženki
pacova u laktaciji, ali nije imao efekta na mladunčad koja su sisala.
Poluvrijeme eliminacije u mlijeku pacova bilo je nešto kraće nego u
plazmi, dok je AUC bio dvostruko veći nego u plazmi. S obzirom da je
dasabuvir BCRP supstrat, distribucija u mlijeko se može mijenjati
ukoliko je prenosnik inhibiran ili indukovan istovremenom primjenom
drugih ljekova. Materije potekle od dasabuvira u minimalnoj su mjeri
prolazile kroz placentu skotnih ženki pacova.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Jezgro tablete:

celuloza, mikrokristalna (E460(i))

laktoza monohidrat

kopovidon

kroskarmeloza natrijum

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)

magnezijum stearat (E470b)

Film omotač - Opadry® II Beige (85F97497):

polivinil alkohol (E1203)

titan dioksid (E171)

makrogol 3350

talk (E553b)

gvožđe oksid, žuti (E172)

gvožđe oksid, crveni (E172)

gvožđe oksid, crni (E172)

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3. Rok upotrebe

3 godine

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Exviera film tablete dostupne su u PVC/PE/PCTFE blister pakovanjima
prekrivenim aluminijskom folijom.

56 tableta (zbirno pakovanje koje sadrži 4 intermedijerna pakovanja
(kutije), sa po 14 tableta (7 blistera sa po 2 tablete)).

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka

Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa
važećim propisima.

6.7. Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

7. NOSILAC DOZVOLE

Društvo za trgovinu na veliko farmaceutskim proizvodima "Glosarij"
d.o.o. - Podgorica

Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Njemačka

8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE

Exviera, film tableta, 250 mg, blister, 56 film tableta: 2030/17/84 -
3795

9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE

Exviera, film tableta, 250 mg, blister, 56 film tableta: 28.02.2017.
godine

10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA

Februar, 2017. godine