Exjade uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Exjade^(®), tableta za oralnu suspenziju, 125 mg, |
| |
| blister, 4 x 7 tableta za oralnu supenziju |
| |
| Exjade^(®), tableta za oralnu suspenziju, 250 mg, |
| |
| blister, 4 x 7 tableta za oralnu supenziju |
| |
| Exjade^(®), tableta za oralnu suspenziju, 500 mg, |
| |
| blister, 4 x 7 tableta za oralnu supenziju |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Novartis Pharma Stein AG, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Bul. Svetog Petra Cetinjskog br.1, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LIJEKA (INN) |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Exjade^(®), 125 mg, tableta za oralnu suspenziju |
| |
| Exjade^(®), 250 mg, tableta za oralnu suspenziju |
| |
| Exjade^(®), 500 mg, tableta za oralnu suspenziju |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| INN: | deferasiroks |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedna tableta za oralnu suspenziju sadrži 125 mg, 250 mg ili 500 mg aktivne supstance deferasiroksa. |
| |
| Tablete se ne mogu dijeliti. |
| |
| Jedna tableta za oralnu supenziju od 125 mg sadrži 136 mg, laktoze. |
| |
| Jedna tableta za oralnu supenziju od 250 mg sadrži 272 mg, laktoze. |
| |
| Jedna tableta za oralnu supenziju od 500 mg sadrži 544 mg, laktoze. |
| |
| Pomoćne supstance navedene su u odjeljku 6.1. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tableta za oralnu suspenziju. |
| |
| Izgled tableta za oralnu suspenziju: |
| |
| 125 mg: okrugle, ravne tablete fasetiranih ivica bijele do svijetlo žute boje. Na jednoj strani je |
| utisnuta oznaka “J125” a na drugoj strani je utisnuta oznaka “ NVR”. |
| |
| 250 mg: okrugle, ravne tablete fasetiranih ivica bijele do svijetlo žute boje. Na jednoj strani je |
| utisnuta oznaka “J250” a na drugoj strani je utisnuta oznaka “ NVR”. |
| |
| 500 mg: okrugle, ravne tablete fasetiranih ivica bijele do svijetlo žute boje. Na jednoj strani je |
| utisnuta oznaka “J500” a na drugoj strani je utisnuta oznaka “ NVR”. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
| |
| Deferasiroks je indikovan za terapiju hroničnog preopterećenja gvožđem koje je nastalo kao posljedica |
| čestih transfuzija krvi( ≥7ml/kg/mjesec koncentrovanih eritrocita) kod pacijenata sa beta talasemijom |
| major, starosti 6 godina i starijih. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Deferasiroks je takode indikovan za terapiju hroničnog preopterećenja gvožđem koje je nastalo kao |
| posljedica transfuzija krvi kada je terapija deferoksaminom kontraindikovana ili neadekvatna u |
| sljedećim grupama pacijenata: |
| |
| - kod pacijenata sa beta-talasemijom major sa preopterećenjem gvožđem koje je nastalo kao posljedica |
| čestih transfuzija krvi ( ≥7ml/kg/mjesec koncentrovanih eritrocita) starosti 2 do 5 godina, |
| |
| - kod pacijenata sa beta-talasemijom major sa preopterećenjem gvožđem koje je nastalo kao posljedica |
| povremenih transfuzija krvi ( <7ml/kg/mjesec koncentrovanih eritrocita) starosti 2 godine i |
| starijih, |
| |
| - kod pacijenata sa drugim anemijama starosti 2 godine i starijih. |
| |
| 4.2. Doziranje i način primjene |
| |
| Terapiju deferasiroksom bi trebalo da započne i vodi ljekar sa iskustvom u liječenju hroničnog |
| preopterećenja gvožđem koje je posljedica transfuzija krvi. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Primjena lijeka |
| |
| Preporučuje se da se sa terapijom počne poslije transfuzije od oko 20 jedinica koncentrovanih |
| eritrocita (što je oko 100 ml/kg) ili onda kada se, na osnovu kliničkog pregleda, dobije dokaz o |
| postojanju hroničnog preopterećenja gvožđem (na primjer feritin u serumu >1000 mikrogram/l). Doze (u |
| mg/kg) se moraju obračunati i zaokružiti na najbliži cio broj koji se poklapa sa jačinom tablete. |
| |
| Cilj terapije helacije gvožđa je da ukloni količinu gvožđa primljenu u transfuziji i ukoliko je to |
| potrebno smanji postojeće opterećenje gvožđem. |
| |
| Početna doza |
| |
| Preporučena početna dnevna doza lijeka Exjade je 20 mg/kg tjelesne mase. |
| |
| Početna dnevna doza od 30 mg/kg se može primijeniti kod pacijenata kojima je potrebno smanjiti nivo |
| povišenog gvožđa u tijelu i koji takođe primaju više od 14 ml/kg/mjesec koncentrovanih eritrocita |
| (približno > 4 jedinice/mjesec za odrasle). |
| |
| Početna dnevna doza od 10 mg/kg se uzima u obzir kod pacijenata kojima nije potrebno smanjenje nivoa |
| gvožđa u tijelu i koji takođe primaju manje od 7 ml/kg/mjesec koncentrovanih eritrocita (približno < |
| 2 jedinice/mjesec za odrasle). Odgovor pacijenta na terapiju se mora pratiti i trebalo bi razmotriti |
| povećanje doze ako nije postignuta zadovoljavajuća efikasnost (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Za pacijente terapijski dobro regulisane deferoksaminom, početna doza lijeka Exjade koja bi se mogla |
| koristiti je numerički izražena polovina doze deferoksamina (napr. pacijenti kojima primaju 40 |
| mg/kg/dan deferoksamina tokom 5 dana u nedjelji (ili ekvivalentno tome) mogli bi biti prebačeni na |
| početnu dozu lijeka Exjade od 20 mg/kg/dan). Kada se ovo postigne u dnevnoj dozi manjoj od 20 mg/kg |
| tjelesne težine, mora se pratiti odgovor pacijenta na terapiju i trebalo bi razmotriti povećanje doze |
| ako nije postignuta zadovoljavajuća efikasnost (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Doza održavanja |
| |
| Preporučuje se da se vrijednosti feritina u serumu određuju svakog mjeseca i da se, ako je potrebno, |
| doza lijeka Exjade prilagođava na svakih 3 do 6 mjeseci, na osnovu kretanja vrijednosti feritina u |
| serumu. Doza se može povećavati postepeno za po 5 do 10 mg/kg, a najvažnije da se prilagodi odgovoru |
| svakog pacijenta ponaosob, kao i terapijskom cilju (održavanje ili smanjenje opterećenja gvožđem). |
| Kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola sa dozama od 30 mg/kg (npr. vrijednosti |
| serumskog feritina stalno iznad 2500 mikrograma/l koje ne pokazuju opadajući trend vremenom), mogu se |
| razmotriti doze do 40 mg/kg. Trenutno je ograničena dostupnost podataka o efikasnosti i bezbjednosti |
| dugotrajne primjene lijeka Exjade u dozama iznad 30 mg/kg (264 pacijenata je praćeno prosječno 1 |
| godinu nakon povećanja doze). Ako je postignuta veoma slaba kontrola hemosideroze sa dozama do 30 |
| mg/kg, i daljim povećanjem doze (do maksimalnih 40 mg/kg) se ne postigne zadovoljavajuća kontrola, |
| trebalo bi razmotriti izmjenu terapije. Ako se ne postigne zadovoljavajuća kontrola sa dozama iznad |
| 30 mg/kg, terapija sa tolikom dozom ne treba da se nastavi i kada god je moguće trebalo bi razmotriti |
| izmjenu terapije. Doze iznad 40 mg/kg se ne preporučuju zato što sa ovim dozama postoje samo |
| ograničena iskustva. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kod pacijenata koji su liječeni dozama većim od 30 mg/kg, trebalo bi razmotriti smanjivanje doze u |
| koracima od 5mg/kg do 10 mg/kg ako je postignuta kontrola feremije (napr. vrijednosti serumskog |
| feritina stalno ispod 2500 mikrograma/l sa opadajućim trendom tokom vremena). Kod pacijenata kod |
| kojih je postignuta ciljna vrijednost serumskog feritina (obično između 500 i 1000 mikrograma/l), |
| trebalo bi razmotriti smanjivanje doze u koracima od 5 mg/kg do 10 mg/kg da bi se održao ciljni opseg |
| vrijednosti serumskog feritina. Ukoliko nivo feritina u serumu padne ispod 500 mikrograma/l, treba |
| razmotriti mogućnost obustavljanja terapije (vidjeti pod 4.4). |
| |
| Stariji pacijenti (≥65 godina starosti) |
| |
| Preporuke za doziranje kod starijih pacijenata su iste kao i kod mlađih pacijenata. U kliničkim |
| studijama, stariji pacijenti su imali češće neželjene reakcije nego mlađi pacijenti (posebno |
| dijareja) i trebalo bi pažljivo pratiti neželjene reakcije koje zahtijevaju podešavanje doze. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Preporučene doze za pedijatrijske pacijente starosti 2 do 17 godina iste su kao i za odrasle |
| pacijente. Promjene tjelesne mase pedijatrijskih pacijenata tokom vremena, moraju se uzeti u obzir |
| kada se izračunava doza. |
| |
| Kod djece starosti od 2 do 5 godina, izloženost je manja nego kod odraslih (vidjeti odjeljak 5.2). |
| Ova starosna grupa će možda zbog toga zahtijevati veće doze nego one koje su potrebne kod odraslih. |
| Ipak, početna doza je ista kao i kod odraslih, i prati individualnu titraciju. |
| |
| Bezbjednost i efikasnost lijeka Exjade kod djece od rođenja do starosti od 23 mjeseci još uvijek nije |
| utvrđena. Podaci nisu dostupni. |
| |
| Pacijenti sa poremećenom funkcijom bubrega |
| |
| Exjade nije ispitivan kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega i kontraindikovana je kod |
| pacijenata sa klirensom kreatinina <60 ml/min (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4). |
| |
| Pacijenti sa poremećenom funkcijom jetre |
| |
| Exjade se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh Class C). |
| Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh Class B), doza treba da bude |
| značajno smanjena sa naknadnim postepenim povećanjem doze do 50 % (vidjeti odjeljak 4.4 i 5.2) i |
| Exjade se mora oprezno primjenjivati kod takvih pacijenata. Kod svih pacijenata potrebno je |
| kontrolisati funkciju jetre prije započinjanja terapije, svake dvije nedjelje u toku prvog mjeseca |
| terapije i jednom mjesečnom nakon toga (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Priprema |
| |
| Za oralnu primjenu. |
| |
| Exjade se uzima jednom dnevno na prazan stomak, najmanje 30 minuta prije jela, a po mogućstvu svakoga |
| dana u isto vrijeme (vidjeti odjeljak 4.5 i 5.2). |
| |
| Tablete se miješanjem rastvore u čaši vode ili soka od jabuke ili pomorandže (100-200 ml) sve dok se |
| ne dobije fina suspenzija. Nakon što se suspenzija popije, ostatku se doda još malo vode ili soka pa |
| se i to popije. Tablete se ne smiju žvakati ni gutati cijele (vidjeti odjeljak 6.2). |
| |
| 4.3. Kontraindikacije |
| |
| Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kombinovanje sa drugim helatorima gvožđa jer bezbjednost ovakvih kombinacija nije utvrđena (vidjeti |
| odjeljak 4.5). |
| |
| Pacijenti sa procijenjenim klirensom kreatinina <60 ml/min. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bubrežna funkcija |
| |
| Exjade je ispitivan samo kod pacijenata sa početnim vrijednostima serumskog kreatinina u granicama |
| normale za uzrast. |
| |
| Tokom kliničkih studija, porast serumskog kreatinina za >33% u ≥2 uzastopna slučaja, ponekad iznad |
| gornje granice od normalnih vrijednosti, se javio kod oko 36% pacijenata. Ovi porasti su bili dozno |
| zavisni. Kod oko dvije trećine pacijenata serumski kreatinin se vratio na nivo ispod 33% bez |
| podešavanja doze. Kod preostale trećine pacijenata povišeni serumski kreatinin nije uvijek reagovao |
| na smanjenje doze ili obustavu lijeka. Prijavljeni su slučajevi akutne bubrežne insuficijencije u |
| postmarketinškim praćenjima primjene lijeka Exjade (vidjeti odjeljak 4.8). U nekim postmarketinškim |
| slučajevima, pogoršanje bubrežne funkcije je dovelo do akutne bubrežne insuficijencije koja je |
| zahtijevala privremenu ili trajnu dijalizu. |
| |
| Uzroci povišenja serumskog kreatinina nisu razjašnjeni. Treba obratiti posebnu pažnju na praćenje |
| serumskog kreatinina kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ljekove koji slabe bubrežnu funkciju, |
| kod pacijenata koji uzimaju visoke doze lijeka Exjade i/ili primaju mali broj transfuzija (<7 |
| ml/kg/mjesec koncentrovanih eritrocita ili <2 jedinice/mjesec za odrasle). Iako pri primjeni doza |
| većih od 30 mg/kg u kliničkim studijama nije primijećeno povećanje neželjenih reakcija na nivou |
| bubrega, ne može se isključiti povećani rizik od renalnih neželjenih reakcija kada je doza lijeka |
| Exjade iznad 30 mg/kg. |
| |
| Preporučuje se procjena serumskog kreatinina u dva navrata prije započinjanja terapije. Serumski |
| kreatinin, klirens kreatinina (procijenjen po Cockcroft-Gault-u ili MDRD formuli kod odraslih i |
| Schwartz-ovoj formuli kod djece) i/ili nivo cistatina C u plazmi trebalo bi pratiti jednom nedjeljno |
| tokom prvog mjeseca nakon početka terapije ili modifikacije terapije lijekom Exjade, i jednom |
| mjesečno poslije toga. Pacijenti sa prethodnim bubrežnim poremećajima ili pacijenti koji primaju |
| ljekove koji slabe bubrežnu funkciju mogu biti izloženi većem riziku za pojavu komplikacija. Kod |
| pacijenata kod kojih se pojavi dijareja ili povraćanje treba paziti na održavanje adekvatne |
| hidratacije. |
| |
| Dnevna doza lijeka Exjade kod odraslih pacijenata može se smanjiti za 10 mg/kg, ukoliko je na dva |
| uzastopna pregleda porast serumskog kreatinina za >33 % iznad prosječnih vrijednosti izmjerenih prije |
| terapije i ako je izmjereni klirens kreatinina pao ispod donje granice normalnih vrijednosti (<90 |
| ml/min), a koji se ne može pripisati drugim uzrocima (vidjeti odjeljak 4.2). Kod pedijatrijskih |
| pacijenata se doza smanjuje za 10 mg/kg ako je prilikom dva uzastopna pregleda izmjereni klirens |
| kreatinina ispod donje granice normalnih vrijednosti (<90ml/min) i/ili ako je nivo kreatinina u |
| serumu povećan preko gornje granice koja odgovara njihovom uzrastu. |
| |
| Nakon smanjenja doze, kod odraslih i djece, terapija lijekom Exjade se mora obustaviti ukoliko |
| postoji porast serumskog kreatinina >33% iznad gornje granice vrijednosti izmjerenih prije |
| započinjanja terapije i/ili ako izračunati klirens kreatinina padne ispod donje granice normalnih |
| vrijednosti. Terapija se može ponovo uvesti zavisno od individualnog kliničkog stanja. |
| |
| Testovi za proteinuriju se moraju obavljati jedanput mjesečno. Ako je potrebno, mogu se pratiti i |
| |
| dodatni markeri za bubrežnu tubularnu funkciju (napr. glikozurija kod ne-dijabetičara i nizak nivo |
| serumskog kalijuma, fosfata, magnezijuma ili urata, fosfaturija, aminoacidurija). Mora se razmotriti |
| smanjenje doze ili |
| |
| obustava terapije ako postoje poremećaji tubularnih markera i/ili ako je klinički indikovano. |
| Bubrežna tubulopatija prijavljena je uglavnom kod djece i adolescenata s beta-talasemijom liječenih |
| lijekom Exjade. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ako uprkos smanjenju doze ili prekidu terapije, serumski kreatinin ostane značajno povišen i postoje |
| stalni poremećaji drugih markera bubrežne funkcije (napr. proteinurija, Fankonijev sindrom), |
| pacijenta treba uputiti kod nefrologa i treba razmotriti dalja ispitivanja bubrežne funkcije (kao što |
| je biopsija bubrega). |
| |
| Funkcija jetre |
| |
| Primijećeno je povišenje u funkcionalnim testovima jetre kod pacijenata na terapiji lijekom Exjade. U |
| postmarketinškom iskustvu prijavljeni su slučajevi insuficijencije jetre, ponekad fatalni, kod |
| pacijenata na terapiji lijekom Exjade. Najviše izveštaja o insufucijenciji jetre je uključivalo |
| pacijente sa značajnim oboljenjima kao što je prethodno postojeća ciroza jetre. Ipak ne može se |
| isključiti uloga lijeka Exjade kao doprinosećeg ili pogoršavajućeg faktora (vidjeti odjeljak 4.8). |
| |
| Preporučljivo je da se serumske transaminaze, bilirubin i alkalna fosfataza provjere prije uvođenja |
| terapije, na svake dvije nedjelje tokom prvog mjeseca i na dalje jednom mjesečno. Terapija lijekom |
| Exjade se mora obustaviti ukoliko postoji uporan i progresivnan rast vrijednosti serumskih |
| transaminaza koji se ne može pripisati drugim uzrocima. Kada se definitivno utvrdi uzrok poremećaja |
| vrijednosti testova funkcija jetre ili kada se iste vrate na normalni nivo, može se razmisliti o |
| opreznom ponovnom započinjanju terapije sa nižim dozama lijeka koje se mogu postepeno povećavati. |
| |
| Exjade se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh Clas C). |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kod pacijenata sa kratkim vremenom preživljavanja (napr. visokorizični mijelodisplastični sindrom), |
| naročito kada komorbiditetna stanja mogu da povećaju rizik od neželjenih reakcija, korist od lijeka |
| Exjade može biti ograničena i inferiorna u odnosu na rizik. Kao posljedica toga, ne preporučuje se |
| terapija lijekom Exjade kod ovih pacijenata. |
| |
| Treba biti oprezan kod primjene lijeka kod starijih pacijenata zbog češće pojave neželjenih reakcija |
| (posebno, dijareje). |
| |
| Gastrointestinalni sistem |
| |
| Kod pacijenata, uključujući djecu i adolescente, koji su primali Exjade prijavljene su ulceracije i |
| hemoragije u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta. Primijećene su multiple ulceracije kod nekih |
| pacijenata (vidjeti odjeljak 4.8). Prijavljeni su slučajevi fatalnih gastrointestinalnih hemoragija, |
| posebno kod starijih pacijenata koji su imali uznapredovalo hematološko maligno oboljenje i/ili nizak |
| broj trombocita. Ljekari i pacijenti treba da budu oprezni zbog znakova i simptoma |
| gastrointestinalnih ulceracija i hemoragija tokom terapije lijekom Exjade i odmah započnu dodatnu |
| procjenu i terapiju ako se sumnja na ozbiljnu gastrointestinalnu neželjenu reakciju. Treba biti |
| oprezan kod pacijenata koji uzimaju lijek Exjade u kombinaciji sa ljekovima za koje se zna da imaju |
| ulcerogeni potencijal, kao što su NSAIL, kortikosteroidi, ili oralni bifosfonati, kod pacijenata koji |
| primaju antikoagulantnu terapiju i kod pacijenata sa brojem trombocita ispod 50.000 mm³(50 x 10⁹ /l) |
| (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Poremećaji kože |
| |
| U toku terapije lijekom Exjade može se javiti osip po koži. Osip se u većini slučajeva spontano |
| povlači. Ukoliko je neophodno da se terapija obustavi, terapija se može ponovo uvesti kada se osip |
| povuče ali sa nižim dozama koje bi se postepeno povećavale. U teškim slučajevima lijek se ponovo može |
| uvesti u kombinaciji sa kratkotrajnom terapijom oralnim kortikosteroidima. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hipersenzitivne reakcije |
| |
| Prijavljivani su slučajevi teških reakcija preosjetljivosti (kao što su anafilaksa i angioedem) kod |
| pacijenata koji su na terapiji lijekom Exjade, sa početkom javljanja reakcije, u većini slučajeva, u |
| toku prvog mjeseca terapije (vidjeti odjeljak 4.8). Ako se javi ova reakcija, terapiju lijekom Exjade |
| treba prekinuti i primijeniti adekvatnu medicinsku intervenciju. |
| |
| Poremećaji oka i uha |
| |
| Prijavljivani su poremećaji sluha (oslabljen sluh) i vida (zamućenje sočiva) (vidjeti odjeljak 4.8). |
| Ispitivanje sluha i vida (uključujući pregled očnog dna) se preporučuju prije započinjanja terapije i |
| kasnije u redovnim vremenskim intervalima (na 12 mjeseci). Ako se poremećaji uoče tokom terapije, |
| treba razmotriti ukidanje lijeka ili smanjenje doze. |
| |
| Poremećaji krvi |
| |
| Postoje postmarketinški izveštaji o leukopeniji, trombocitopeniji ili pancitopeniji (ili pogoršanja |
| ovih citopenija) i pogoršanoj anemiji kod pacijenata na terapiji lijekom Exjade. Većina ovih |
| pacijenta su imali prethodno hematološke poremećaje koji su često bili povezani sa insuficijencijom |
| kostne srži. Ipak ne može se isključiti uloga lijeka Exjade u doprinosu ili pogoršanju ovih pojava. |
| Terapiju lijekom Exjade bi trebalo prekinuti kod pacijenata kod kojih se pojavi neobnjašnjena |
| citopenija. |
| |
| Ostala upozorenja |
| |
| Preporučuje se da se serumski feritin mjeri svakog mjeseca da bi se procijenio odgovor pacijenta na |
| terapiju (vidjeti odjeljak 4.2). Ukoliko serumski feritin padne ispod 500 mikrograma/l i održava se u |
| tim vrijednostima, potrebno je razmotriti prekid terapije. |
| |
| Rezultate testova serumskog kreatinina, serumskog feritina i serumskih transaminaza bi trebalo |
| bilježiti i blagovremeno vršiti procjenu trendova. Rezultati takođe treba da budu zapisani u |
| pacijentovom bilježniku. |
| |
| Jedna klinička studija je pokazala da lijek Exjade primjenjivan tokom 5 godina ne utiče na rast i |
| seksualni razvoj pedijatrijskih pacijenata. Međutim, potrebne su mjere predostrožnosti u vođenju |
| pedijatrijskih pacijenata sa transfuzijskim preopterećenjem gvožđem u vidu mjerenja tjelesne mase, |
| rasta i njihovog seksualnog razvoja u redovnim vremenskim intervalima (svakih 12 mjeseci). |
| |
| Poremećaj funkcije srca je poznata komplikacija teškog opterećenja gvožđem. Zbog toga se kod |
| pacijenata na dugotrajnoj terapiji Exjade mora kontrolisati funkcija srca. |
| |
| Jedna tableta za oralnu supenziju od 125 mg sadrži 136 mg, laktoze. |
| |
| Jedna tableta za oralnu supenziju od 250 mg sadrži 272 mg, laktoze. |
| |
| Jedna tableta za oralnu supenziju od 500 mg sadrži 544 mg, laktoze. |
| |
| Pacijenti sa rijetkim naslednim problemom nepodnošenja galaktoze, deficitom laktaze (Lapp), |
| malapsorpcijom glukozo-galaktoze ili teškim deficitom laktaze ne treba da uzimaju ovaj lijek. |
| |
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
| |
| Bezbjednost primjene lijeka Exjade u kombinaciji sa drugim helatorima gvožđa nije ustanovljena. Zbog |
| toga se ne smije kombinovati sa drugim helatorima gvožđa (vidjeti odjeljak 4.3). |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Istovremena primjena lijeka Exjade sa ljekovima za koje se zna da imaju ulcerogeni potencijal, kao |
| što su NSAIL (uključujući visoke doze acetilsalicilne kiseline), kortikosteroidi, ili oralni |
| bifosfonati može povećati rizik od gastrointestinalne toksičnosti (vidjeti odjeljak 4.4). Istovremena |
| primjena lijeka Exjade kod pacijenata na antikoagulantnoj terapiji takođe može povećati rizik od |
| pojave gastrointestinalne hemoragije. Potrebno je pažljivo kliničko praćenje kada se deferasiroks |
| kombinuje sa ovim ljekovima. |
| |
| Bioraspoloživost deferasiroksa bila je u različitom stepenu povećana kada je lijek uzet zajedno sa |
| hranom. Zbog toga, Exjade mora da se uzima na prazan stomak, najmanje 30 minuta prije uzimanja hrane, |
| a po mogućnosti svakog dana u isto vrijeme (vidjeti odjeljak 4.2 i 5.2). |
| |
| Metabolizam deferasiroksa zavisi od UGT enzima. U studiji kod zdravih dobrovoljaca, istovremena |
| primjena lijeka Exjade (pojedinačna doza od 30mg/kg) i potentnog UGT induktora, rifampicina |
| (ponavljana doza od 600mg/dnevno) dovela je do smanjenja izloženosti deferasiroksu za 44% (90% CI: |
| 37%-51%). Zbog toga istovremena primjena lijeka Exjade i potentnog UGT induktora (napr. rifampicin, |
| karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton, ritonavir) može dovesti do smanjenja efikasnosti lijeka Exjade. |
| Trebalo bi pratiti serumski feritin pacijenta za vrijeme i poslije kombinacije, i podešavati dozu |
| lijeka Exjade ako je potrebno. |
| |
| Holestiramin značajno smanjuje izloženost deferasiroksu u studiji protoka lijeka za određivanje |
| stepena enterohepatičke recirkulacije (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| U studiji kod zdravih dobrovoljaca, istovremeno davanje lijeka Exjade i midazolama (CYP3A4 probni |
| supstrat) dovelo je do smanjenja izloženosti midazolama za 17% (90% CI: 8% - 26%). U kliničkim |
| situacijama, ovaj efekat može biti još više izražen. Prema tome, zbog mogućeg smanjenja efikasnosti, |
| treba biti oprezan kada se deferaksiroks kombinuje sa supstancama koje se metabolišu preko CYP3A4 |
| (napr. ciklosporin, simvastatin, hormonski kontraceptivi, bepridil, ergotamin). |
| |
| U studiji kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primjena defrasiroksa kao umjerenog CYP2C8 inhibitora |
| (30mg/kg/dnevno) sa repaglinidom, CYP2C8 supstratom, datog kao pojedinačna doza od 0,5mg, povećala je |
| PIK repanglinida za oko 2,3 puta (90% CI [2,03-2,63]), i Cmax za oko 1,6 puta (90%CI [1,42-1,84]). S |
| obzirom da interakcija nije utvrđena sa dozama iznad 0,5 mg repaglinida, trebalo bi izbegavati |
| istovremenu primjenu deferasiroksa sa repaglinidom. Ako je kombinovanje neophodno, pažljivo treba |
| pratiti kliničko stanje i nivo glukoze (vidjeti odjeljak 4.4). Ne može se isključiti ni interakcija |
| između deferasiroksa i drugih CYP2C8 supstrata kao što je paklitaksel. |
| |
| U studiji na zdravim dobrovoljcima, istovremena primjena lijeka Exjade kao CYP1A2 inhibitora |
| (ponavljane doze od 30 mg/kg/dan) i teofilina, supstrata za CYP1A2 (pojedinačna doza od 120 mg) |
| dovela je do povećanja PIK-a teofilina za 84% (90% CI: 73% do 95%). Cmax pojedinačne doze nije |
| promijenjena, ali povećanje Cmax teofilina se očekuje pri hroničnoj primjeni lijeka. Zbog toga, se ne |
| preporučuje istovremena primjena lijeka Exjade i teofilina. Ako se lijek Exjade i teofilin koriste |
| istovremeno, treba pratiti koncentraciju teofilina i treba razmotriti smanjenje doze teofilina. |
| Interakcije između lijeka Exjade i drugih supstrata za CYP1A2 se ne može isključiti. Za ljekove koji |
| se uglavnom metabolišu preko CYP1A2 a koji imaju uzan terapijski indeks (napr. klozapin, tizanidin), |
| treba primjenjivati iste preporuke kao i za teofilin. |
| |
| Istovremena primjena lijeka Exjade i antacida koji sadrže aluminijum nije zvanično ispitivana. Iako |
| deferasiroks ima manji afinitet za aluminijum nego za gvožđe, Exjade tablete se ne smiju uzimati |
| zajedno sa antacidima koji sadrže aluminijum. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Istovremena primjena lijeka Exjade i vitamina C nije zvanično ispitivana. Doze vitamina C do 200 mg |
| dnevno nisu udružene sa neželjenim posljedicama. |
| |
| Kod zdravih dobrovoljaca nije opisana interakcija između Exjade i digoksina. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periode trudnoće i dojenja |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Nisu dostupni klinički podaci vezani za uticaj deferasiroksa na trudnoću. Ispitivanja na životinjama |
| pokazala su izvjesnu reproduktivnu toksičnost pri toksičnim dozama za majku (vidjeti odjeljak 5.3). |
| Nije poznat mogući rizik za ljude. |
| |
| Kao mjera opreza, ne preporučuje se upotreba lijeka Exjade u trudnoći osim ukoliko je zaista |
| neophodno. |
| |
| Exjade može smanjiti efikasnost hormonskih kontraceptiva (vidjeti odeljak 4.5). |
| |
| Dojenje |
| |
| U studijama na životinjama otkriveno je da se deferasiroks brzo i u velikoj mjeri izlučuje u majčino |
| mlijeko. Nije zapaženo djelovanje na potomstvo. Nije poznato da li se deferasiroks izlučuje u humano |
| mlijeko. Upotreba lijeka Exjade se ne preporučuje u toku dojenja. |
| |
| Fertilnost |
| |
| Nisu dostupni podaci o fertilnosti kod ljudi. Kod životinja, nisu pronađeni nikakvi neželjeni efekti |
| na fertilnost mužjaka i ženki (vidjeti odjeljak 5.3). |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ne postoje ispitivanja o djelovanju lijeka Exjade na sposobnost upravljanja motornim vozilima ili |
| rukovanja mašinama. Pacijenti kod kojih se javi povremeno neželjeno dejstvo kao što je vrtoglavica |
| treba da budu oprezni dok voze ili rukuju mašinama (vidjeti odjeljak 4.8). |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
| |
| Sažetak bezbjednosnog profila |
| |
| Najčešće reakcije opisane u toku hronične terapije lijekom Exjade kod odraslih i pedijatrijskih |
| pacijenata obuhvataju poremećaje gastrointestinalnog trakta kod oko 26% pacijenata (uglavnom mučnina, |
| povraćanje, proliv ili bol u abdomenu) kao i osip po koži kod oko 7% pacijenata. Dijareja se češće |
| prijavljuje kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do 5 godina i kod starijih pacijenata. Ove |
| reakcije zavise od primijenjene doze, uglavnom su blage do umjerene, prolazne i u većini slučajeva se |
| povlače iako se nastavi sa terapijom. |
| |
| Tokom kliničkih ispitivanja, porast vrijednosti serumskog kreatinina za >33% u dva ili više |
| uzastopnih mjerenja, ponekad iznad gornje granice normalnih vrijednosti, javlja se kod oko 36% |
| pacijenata. Ova pojava je dozno zavisna. Kod dvije trećine pacijenata sa porastom serumskog |
| kreatinina smanjenje vrijednosti serumskog kreatinina na nivo ispod 33% je postignuto bez podešavanja |
| doze. Kod preostale trećine pacijenata serumski kreatinin nije uvijek reagovao na smanjenje doze ili |
| obustavu terapije. Iako, je u nekim slučajevima jedino poslije smanjivanja doze došlo do |
| stabilizacije vrijednosti serumskog kreatinina (vidjeti odjeljak 4.4). |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabelarni prikaz neželjenih reakcija |
| |
| Neželjene reakcije su rangirane prema sljedećoj konvenciji: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do |
| <1/10), povremene (≥1/1000 do <1/100); rijetke (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetke (< 1/10000), |
| nepoznate (ne mogu se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, |
| redosled neželjenih reakcija dat je prema opadajućoj ozbiljnosti. |
| |
| Tabela 1 |
| |
| Poremećaji krvnog i limfnog sistema |
| |
| Nepoznati: pancitopenija¹, trombocitopenija¹, pogoršana anemija |
| |
| Poremećaji imunog sistema |
| |
| Nepoznati: hipersenzitivne reakcije (uključujući anafilaksu i angioedem)¹ |
| |
| Psihijatrijski poremećaji: |
| |
| Povremeni: anksioznost, poremećaj sna |
| |
| Poremećaji nervnog sistema: |
| |
| Česti: glavobolja |
| |
| Povremeni: vrtoglavica |
| |
| Poremećaji oka: |
| |
| Povremeni: rana katarakta, makulopatija |
| |
| Poremećaji uha i labirinta |
| |
| Povremeni: gubitak sluha |
| |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni |
| |
| poremećaji |
| |
| Povremeni: faringo-laringealni bol |
| |
| Poremećaji gastrointestinalnog trakta |
| |
| Česti: dijareja, opstipacija, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu, |
| |
| abdominalna distenzija, dispesija |
| |
| Povremeni: gastrointestinalna hemoragija, ulkus želuca (uključujući multiple |
| |
| ulceracije), duodenalni ulkus, gastritis |
| |
| Rijetki: ezofagitis |
| |
| Hepatobilijarni poremećaji |
| |
| Česti: porast transaminaza |
| |
| Povremeni: hepatitis, holelitijaza |
| |
| Nepoznati: insuficijencija jetre¹ |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
| |
| Česti: osip, svrab |
| |
| Povremeni: poremećaj pigmentacije |
| |
| Nepoznati: leukocistoklastični vaskulitis¹ , urtikarija¹, erythema multiforme¹, |
| |
| alopecija¹ |
| |
| Poremećaji bubrega i urinarnog trakta |
| |
| Veoma česti: porast kreatinina u krvi |
| |
| Česti: proteinurija |
| |
| Povremeni: renalna tubulopatija (stečeni Fankonijev sindrom), glikozurija |
| |
| Nepoznati: akutna bubrežna insuficijencija¹, tubulointersticijalni nefritis |
| |
| Opšti poremećaji i stanja na mjestu primjene |
| |
| Povremeni: pireksija, edem, zamor |
| |
| ¹ Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog iskustva. Ove su prikupljene iz spontanih |
| prijava za koje nije uvijek moguće pouzdano utvrditi učestalost ili uzročnu povezanost sa izloženošću |
| lijeku. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Žučni konkrementi i poremećaji žučnih puteva su zabilježeni kod oko 2% pacijenata. Porast vrijednosti |
| jetrinih transaminaza kao neželjena reakcija opisana je kod oko 2% pacijenata. Porast transaminaza za |
| više od deset puta u odnosu na normalne vrijednosti, koji bi ukazivao na hepatitis, bio je povremen |
| (0,3%). U postmarketinškom iskustvu, insuficijencija jetre, ponekad fatalna, prijavljivana je kod |
| pacijenata na terapiji lijekom Exjade, posebno kod pacijenata sa prethodno postojećom cirozom |
| (vidjeti odjeljak 4.4). Kao i kod ostalih helatora gvožđa, u toku terapije lijekom Exjade, povremeno |
| se može zapaziti gubitak sluha za visoke frekvencije i zamućenje sočiva (rana katarakta) (vidjeti |
| odjeljak 4.4). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Dijareja je češće prijavljivana kod pedijatrijskih pacijenata starosti 2 do 5 godina nego kod |
| starijih pacijenata. |
| |
| Bubrežna tubulopatija je uglavnom prijavljivana kod djece i adolescenata sa beta-talasemijom koji su |
| na terapiji lijekom Exjade. |
| |
| 4.9. Predoziranje |
| |
| Slučajevi predoziranja (2 do 3 puta više od propisane doze u toku nekoliko nedjelja) su bili |
| prijavljeni. U jednom slučaju, ovo je dovelo do supkliničkog hepatitisa koji se povukao poslije |
| prekida terapije. Pojedinačne doze od 80 mg/kg kod pacijenata sa talasemijom kod kojih postoji |
| preopterećenje gvožđem dovele su do blage mučnine i dijareje. |
| |
| Akutni znaci predoziranja mogu da uključe mučninu, povraćanje, glavobolju i dijareju. Predoziranje se |
| može liječiti izazivanjem povraćanja ili gastričnom lavažom kao i simptomatskom terapijom. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
| |
| Farmakoterapijska grupa: Helirajuća sredstva za gvožđe |
| |
| ATC kod : V03AC03 |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam djelovanja |
| |
| Deferasiroks je oralno aktivan helator koji je veoma selektivan za gvožđe (III). To je tridentatni |
| ligand koji vezuje gvožđe sa visokim afinitetom od 2:1. Deferasiroks pojačava izlučivanje gvožđa, |
| prvenstveno putem stolice. Deferasiroks ima mali afinitet za cink i bakar, a ne dovodi do konstantno |
| niskih nivoa ovih metala u serumu. |
| |
| Farmakodinamski efekti |
| |
| U ispitivanju metaboličke ravnoteže gvožđa kod odraslih osoba sa talasemijom kod kojih je došlo do |
| preopterećenja gvožđem, Exjade u dnevnim dozama od 10, 20 i 40 mg /kg izaziva prosječno neto |
| izlučivanje od 0,119; 0,329, odnosno 0,445 mg Fe/kg tjelesne mase /dnevno. |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost |
| |
| Exjade je ispitivan kod 411 odraslih pacijenata (starosti ≥16 godina) i 292 pedijatrijska pacijenta |
| (starosti od 2 do <16 godina) sa hroničnim preopterećenjem gvožđa zbog transfuzija krvi. Od |
| pedijatrijskih pacijenata 52 su starosti 2 do 5 godina. Postojeća oboljenja kod kojih je potrebna |
| transfuzija obuhvataju: beta-talasemiju, srpastu anemiju i ostale urođene ili stečene anemije |
| (sindrom mijelodisplazije, Diamond-Blackfan sindrom, aplastična anemija i ostale rijetke anemije). |
| |
| Svakodnevna terapija u dozama od 20 i 30 mg/kg tokom godinu dana kod osoba koje često dobijaju |
| transfuzije, bilo da se radi o odraslima ili djeci sa beta talasemijom, dovele su do smanjenja |
| pokazatelja ukupne koncentracije gvožđa u organizmu; koncentracija gvožđa u jetri bila je smanjena u |
| prosjeku za oko -0,4 odnosno -8,9 mg Fe/g jetre (biopsija suve mase) a serumski feritin smanjen je u |
| prosjeku za oko -36 odnosno -926 mikrograma/l . Pri ovim istim dozama odnos izlučivanje gvožđa: unos |
| gvožđa bio je 1,02 (što pokazuje neto ravnotežu gvožđa), odnosno 1,67 (što pokazuje neto uklanjanje |
| gvožđa). Exjade izaziva slične odgovore kod pacijenata sa preopterećenjem gvožđem koji imaju druge |
| vrste anemija. Dnevne doze od 10 mg/kg u toku jedne godine mogu da održavaju koncentracije gvožđa u |
| jetri i serumski feritin i dovedu do ravnoteže ukupnog gvožđa kod pacijenata koji ne dobijaju često |
| transfuzije ili dobijaju eksangvino transfuzije. Serumski feritin, procijenjen na osnovu mjesečnog |
| mjerenja, koji odražava promjene koncentracija gvožđa u jetri i ukazuje na vrijednosti serumskog |
| feritina, može se koristiti za praćenje odgovora na terapiju. |
| |
| Ograničeni klinički podaci (29 pacijenata sa normalnom početnom funkcijom srca) korišćenjem MRI |
| ukazuju da terapija lijekom Exjade 10-30 mg/kg/dnevno tokom 1 godine može takođe smanjiti nivo gvožđa |
| u srcu (u prosjeku, MRI T2* je povećan sa 18,3 na 23,0 milisekunde). |
| |
| Glavna analiza pivotalne komparativne studije kod 586 pacijenata oboljelih od beta-talasemije i |
| transfuzijskog preopterećenja gvožđem nije pokazala ne-inferiornost lijeka Exjade u odnosu na |
| deferoksamin u analizi ukupne populacije pacijenata. U post-hoc analizi ove studije zakjučeno je da |
| je u podgrupi pacijenata sa koncentracijom gvožđa u jetri ≥7 mg Fe/ g (suve mase) na terapiji lijekom |
| Exjade (20 i 30mg/kg) ili deferoksaminom |
| |
| (35 do ≥50 mg/kg), postignut kriterijum ne-inferiornosti. Međutim, kod pacijenata sa koncentracijom |
| gvožđa u jetri <7 mg Fe/g (suve mase) koji su liječeni lijekom Exjade (5 do 10 mg/kg) ili |
| deferoksaminom (20 do 35 mg/kg), nije ustanovljena ne-inferiornost zbog neravnoteže u doziranju ova |
| dva helatora. Ova neravnoteža se pojavila zato što je pacijentima na deferoksaminu dozvoljeno da |
| zadrže pre-studijske doze iako su bile veće od doza propisanih u protokolu. U ovoj pivotalnoj studiji |
| je učestvovalo 56 pacijenata starosti ispod 6 godina, a 28 od njih je uzimalo Exjade. |
| |
| Prema pretkliničkim i kliničkim studijama, Exjade bi mogao da bude aktivan kao i deferoksamin kada se |
| koristi u razmjeri 2:1 (tj. doza lijeka Exjade koja je numerički polovina od doze deferoksamina). |
| Ipak, ova preporuka doziranja nije adekvatno procijenjena u kliničkim studijama. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Dodatno, kod pacijenata sa koncentracijom gvožđa u jetri ≥7 mg Fe/g (suve mase) sa različitim |
| rijetkim anemijama ili srpastom anemijom, primjena lijeka Exjade u dozi 20 i 30 mg/kg dovodi do |
| smanjenja koncentracije gvožđa u jetri i serumskog feritina komparabilno postignutom efektu kod |
| pacijenata sa beta-talasemijom. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija |
| |
| Deferasiroks se resorbuje poslije oralne primjene sa prosječnim vremenom do postizanja maksimalne |
| koncentracije u plazmi (t_(max)) oko 1,5 do 4h. Apsolutna bioraspoloživost (PIK) deferasiroksa koji |
| se nalazi u Exjade tabletama iznosi oko 70% u poređenju sa intravenskom dozom. Ukupna izloženost |
| (PIK) bila je približno udvostručena kada se lijek uzima zajedno sa doručkom bogatim mastima (sadržaj |
| masti >50% kalorija) i za oko 50% kada se uzima zajedno sa standardnim doručkom. |
| |
| Bioraspoloživost (PIK) deferasiroksa bila je skromno povećana (približno 13-25%) kada se uzima 30 |
| minuta prije obroka koji je sadržao normalan ili visok sadržaj masti. |
| |
| Distribucija |
| |
| Deferasiroks se u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme (99%), i to skoro isključivo za serumski |
| albumin, i ima mali volumen distribucije od oko 14 litara kod odraslih. |
| |
| Metabolizam |
| |
| Glukuronidacija je glavni metabolički put deferasiroksa sa naknadnom bilijarnom |
| ekskrecijom.Vjerovatno se |
| |
| u crijevima odvija dekonjugacija glukuronida i naknadna repsorpcija (enterohepatička recirkulacija): |
| u studiji kod zdravih dobrovoljaca, davanje holestiramina poslije pojedinačne doza deferoksamina je |
| rezultovala smanjenjem izloženosti (PIK) deferoksamina za 45%. |
| |
| Glukuronidacija deferasiroksa uglavnom se odvija pomoću UGT1A1 a u manjoj mjeri pomoću UGT1A3. |
| Metabolizam deferasiroksa (oksidativni) koji katalizuje CYP450 kod ljudi je manjeg značaja (oko 8%). |
| Nije opisana inhibicija metabolizma deferasiroksa hidroksiurejom in vitro. |
| |
| Izlučivanje |
| |
| Deferasiroks i njegovi metaboliti se prvenstveno izlučuju putem stolice (84% doze). Izlučivanje |
| deferasiroksa |
| |
| i njegovih metabolita putem bubrega je minimalno (8% doze). Prosječno poluvreme eliminacije (t_(1/2)) |
| je u |
| |
| opsegu između 8 i 16 sati. Nosači MRP2 i MXR (BCRP) su uključeni u izlučivanje deferasiroksa putem |
| žuči. |
| |
| Linearnost/nelinearnost |
| |
| C_(max) i PIK_(0-24h) deferasiroksa raste približno linearno sa porastom doze u uslovima ravnotežnog |
| stanja. Poslije ponovljene primjene lijeka izloženost je porasla za faktor akumulacije od 1,3 do 2,3. |
| |
| Karakteristike pacijenata |
| |
| Pedijatrijski pacijenti |
| |
| Ukupna izloženost adolescenata (12 do ≤17 godina) i djece (2 do <12 godina) u odnosu na deferasiroks |
| poslije pojedinačne i ponovljenih doza niža je nego kod odraslih pacijenata. Kod djece mlađe od 6 |
| godina |
| |
| izloženost je bila za oko 50% niža nego kod odraslih. Ne očekuju se kliničke posljedice pošto je |
| doziranje individualno prilagođeno u zavisnosti od odgovora. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pol |
| |
| Osobe ženskog pola imaju nešto niži klirens deferasiroksa (za 17,5 %) u odnosu na muškarce. Ne |
| očekuju se kliničke posljedice pošto je doziranje individualno prilagođeno u zavisnosti od odgovora. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Stariji pacijenti |
| |
| Farmakokinetika deferasiroksa nije ispitivana kod starijih pacijenata (starosti 65 godina i |
| starijih). |
| |
| Poremećaj funkcije bubrega ili jetre |
| |
| Farmakokinetika deferasiroksa nije ispitivana kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega. |
| |
| Na farmakokinetiku deferasiroksa ne utiče nivo jetrinih transaminaza, ukoliko nisu više od 5 puta |
| povećane |
| |
| u odnosu na normalne vrijednosti. |
| |
| U kliničkoj studiji sa pojedinačnom dozom od 20 mg/kg deferasiroksa, prosječna izloženost je povećana |
| za 16% kod ispitanika sa blagim poremećajem funkcije jetre (Chil-Pugh Class A) i za 76% kod |
| ispitanika sa umjerenim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh Class B) u poređenju sa ispitanicima |
| sa normalnom funkcijom jetre. Prosječna Cmax deferasiroksa kod ispitanika sa blagim do umjerenim |
| poremećajem funkcije jetre je bila povećana za 22%. Izloženost je bila povećana za 2,8 puta kod |
| jednog ispitanika sa teškim poremećajem funkcije jetre |
| |
| (Child-Pugh Class C) (vidjeti odjeljak 4.2 i 4.4). |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Na osnovu standardnih ispitivanja farmakološke sigurnosti, toksičnosti ponovljenih doza, |
| genotoksičnosti ili kancerogenog potencijala, pretklinički podaci nisu otkrili posebne opasnosti za |
| pacijente koji pate od preopterećenja gvožđem. Glavni nalazi bili su bubrežna toksičnost i zamućenje |
| sočiva (katarakta). Slični nalazi zapaženi su kod novorođenih i mladih životinja. Bubrežna toksičnost |
| smatra se uglavnom posljedicom gubitka gvožđa kod životinja koje prethodno nisu bile preopterećene |
| gvožđem. |
| |
| Test genotoksičnosti in vitro je bio ili negativan (Ames-ov test, test hromozomske aberacije) ili |
| pozitivan (V79 screen). Letalne doze deferasiroksa su kod pacova koji nisu preopterećeni gvožđem |
| prouzrokovale formiranje mikronukleusa in vivo u kostnoj srži, ali nisu u jetri. Ovakav efekat nije |
| zabilježen kod pacova koji su |
| |
| preopterećeni gvožđem. Deferasiroks nije pokazao karcinogenost kada je davan pacovima tokom |
| 2-godišnje studije i miševima sa transgenima p53+/-heterozigot tokom 6-mjesečne studije. |
| |
| Potencijalna reproduktivna toksičnost procijenjena je kod pacova i kunića. Deferasiroks nije |
| teratogen, ali izaziva povećanje učestalosti skeletnih varijacija i mrtvorođenih mladunaca pacova pri |
| visokim dozama koje su bile veoma toksične za majke koje nisu bile preopterećene gvožđem. |
| Deferasiroks nije izazvao druge efekte na fertilitet ni na reprodukciju. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
| |
| laktoza, monohidrat |
| |
| krospovidon tip A |
| |
| celuloza, mikrokristalna |
| |
| povidon K30 |
| |
| natrijum laurilsulfat |
| |
| silicijum dioksid, koloidni, bezvodni |
| |
| magnezijum stearat |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
| |
| Ne preporučuje se disperzija u pićima koja sadrže ugljendioksid ili u mlijeku zbog pravljenja pjene |
| odnosno spore disperzije. |
| |
| 6.3. Rok upotrebe |
| |
| 3 godine. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
| |
| Čuvati lijek Exjade van domašaja i vidokruga djece! |
| |
| Čuvati na temperaturi do 30^(○)C u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| PVC/PE/PVDC- Aluminijumski blister. 4 blistera sa po 7 tableta za oralnu suspenziju. |
| |
| Pakovanje sadrži 28 tableta za oralnu suspenziju. |
| |
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
| |
| Nema posebnih mjera. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica |
| |
| Bul. Svetog Petra Cetinjskog br.1, Podgorica |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Exjade^(®), tableta za oralnu supenziju, 125 mg, 28 tableta: 2030/12/164 – 2158 |
| |
| Exjade^(®), tableta za oralnu supenziju, 250 mg, 28 tableta: 2030/12/165 – 2159 |
| |
| Exjade^(®), tableta za oralnu supenziju, 500 mg, 28 tableta: 2030/12/166 – 2160 |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Exjade^(®), tableta za oralnu supenziju, 125 mg, 28 tableta: 15.11.2012. godine |
| |
| Exjade^(®), tableta za oralnu supenziju, 250 mg, 28 tableta: 15.11.2012. godine |
| |
| Exjade^(®), tableta za oralnu supenziju, 500 mg, 28 tableta: 15.11.2012. godine |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Novembar, 2012. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Exjade^(®), tableta za oralnu suspenziju, 125 mg, |
| |
| blister, 4 x 7 tableta za oralnu supenziju |
| |
| Exjade^(®), tableta za oralnu suspenziju, 250 mg, |
| |
| blister, 4 x 7 tableta za oralnu supenziju |
| |
| Exjade^(®), tableta za oralnu suspenziju, 500 mg, |
| |
| blister, 4 x 7 tableta za oralnu supenziju |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Novartis Pharma Stein AG, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Bul. Svetog Petra Cetinjskog br.1, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LIJEKA (INN) |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Exjade^(®), 125 mg, tableta za oralnu suspenziju |
| |
| Exjade^(®), 250 mg, tableta za oralnu suspenziju |
| |
| Exjade^(®), 500 mg, tableta za oralnu suspenziju |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| INN: | deferasiroks |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedna tableta za oralnu suspenziju sadrži 125 mg, 250 mg ili 500 mg aktivne supstance deferasiroksa. |
| |
| Tablete se ne mogu dijeliti. |
| |
| Jedna tableta za oralnu supenziju od 125 mg sadrži 136 mg, laktoze. |
| |
| Jedna tableta za oralnu supenziju od 250 mg sadrži 272 mg, laktoze. |
| |
| Jedna tableta za oralnu supenziju od 500 mg sadrži 544 mg, laktoze. |
| |
| Pomoćne supstance navedene su u odjeljku 6.1. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tableta za oralnu suspenziju. |
| |
| Izgled tableta za oralnu suspenziju: |
| |
| 125 mg: okrugle, ravne tablete fasetiranih ivica bijele do svijetlo žute boje. Na jednoj strani je |
| utisnuta oznaka “J125” a na drugoj strani je utisnuta oznaka “ NVR”. |
| |
| 250 mg: okrugle, ravne tablete fasetiranih ivica bijele do svijetlo žute boje. Na jednoj strani je |
| utisnuta oznaka “J250” a na drugoj strani je utisnuta oznaka “ NVR”. |
| |
| 500 mg: okrugle, ravne tablete fasetiranih ivica bijele do svijetlo žute boje. Na jednoj strani je |
| utisnuta oznaka “J500” a na drugoj strani je utisnuta oznaka “ NVR”. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
| |
| Deferasiroks je indikovan za terapiju hroničnog preopterećenja gvožđem koje je nastalo kao posljedica |
| čestih transfuzija krvi( ≥7ml/kg/mjesec koncentrovanih eritrocita) kod pacijenata sa beta talasemijom |
| major, starosti 6 godina i starijih. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Deferasiroks je takode indikovan za terapiju hroničnog preopterećenja gvožđem koje je nastalo kao |
| posljedica transfuzija krvi kada je terapija deferoksaminom kontraindikovana ili neadekvatna u |
| sljedećim grupama pacijenata: |
| |
| - kod pacijenata sa beta-talasemijom major sa preopterećenjem gvožđem koje je nastalo kao posljedica |
| čestih transfuzija krvi ( ≥7ml/kg/mjesec koncentrovanih eritrocita) starosti 2 do 5 godina, |
| |
| - kod pacijenata sa beta-talasemijom major sa preopterećenjem gvožđem koje je nastalo kao posljedica |
| povremenih transfuzija krvi ( <7ml/kg/mjesec koncentrovanih eritrocita) starosti 2 godine i |
| starijih, |
| |
| - kod pacijenata sa drugim anemijama starosti 2 godine i starijih. |
| |
| 4.2. Doziranje i način primjene |
| |
| Terapiju deferasiroksom bi trebalo da započne i vodi ljekar sa iskustvom u liječenju hroničnog |
| preopterećenja gvožđem koje je posljedica transfuzija krvi. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Primjena lijeka |
| |
| Preporučuje se da se sa terapijom počne poslije transfuzije od oko 20 jedinica koncentrovanih |
| eritrocita (što je oko 100 ml/kg) ili onda kada se, na osnovu kliničkog pregleda, dobije dokaz o |
| postojanju hroničnog preopterećenja gvožđem (na primjer feritin u serumu >1000 mikrogram/l). Doze (u |
| mg/kg) se moraju obračunati i zaokružiti na najbliži cio broj koji se poklapa sa jačinom tablete. |
| |
| Cilj terapije helacije gvožđa je da ukloni količinu gvožđa primljenu u transfuziji i ukoliko je to |
| potrebno smanji postojeće opterećenje gvožđem. |
| |
| Početna doza |
| |
| Preporučena početna dnevna doza lijeka Exjade je 20 mg/kg tjelesne mase. |
| |
| Početna dnevna doza od 30 mg/kg se može primijeniti kod pacijenata kojima je potrebno smanjiti nivo |
| povišenog gvožđa u tijelu i koji takođe primaju više od 14 ml/kg/mjesec koncentrovanih eritrocita |
| (približno > 4 jedinice/mjesec za odrasle). |
| |
| Početna dnevna doza od 10 mg/kg se uzima u obzir kod pacijenata kojima nije potrebno smanjenje nivoa |
| gvožđa u tijelu i koji takođe primaju manje od 7 ml/kg/mjesec koncentrovanih eritrocita (približno < |
| 2 jedinice/mjesec za odrasle). Odgovor pacijenta na terapiju se mora pratiti i trebalo bi razmotriti |
| povećanje doze ako nije postignuta zadovoljavajuća efikasnost (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Za pacijente terapijski dobro regulisane deferoksaminom, početna doza lijeka Exjade koja bi se mogla |
| koristiti je numerički izražena polovina doze deferoksamina (napr. pacijenti kojima primaju 40 |
| mg/kg/dan deferoksamina tokom 5 dana u nedjelji (ili ekvivalentno tome) mogli bi biti prebačeni na |
| početnu dozu lijeka Exjade od 20 mg/kg/dan). Kada se ovo postigne u dnevnoj dozi manjoj od 20 mg/kg |
| tjelesne težine, mora se pratiti odgovor pacijenta na terapiju i trebalo bi razmotriti povećanje doze |
| ako nije postignuta zadovoljavajuća efikasnost (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Doza održavanja |
| |
| Preporučuje se da se vrijednosti feritina u serumu određuju svakog mjeseca i da se, ako je potrebno, |
| doza lijeka Exjade prilagođava na svakih 3 do 6 mjeseci, na osnovu kretanja vrijednosti feritina u |
| serumu. Doza se može povećavati postepeno za po 5 do 10 mg/kg, a najvažnije da se prilagodi odgovoru |
| svakog pacijenta ponaosob, kao i terapijskom cilju (održavanje ili smanjenje opterećenja gvožđem). |
| Kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola sa dozama od 30 mg/kg (npr. vrijednosti |
| serumskog feritina stalno iznad 2500 mikrograma/l koje ne pokazuju opadajući trend vremenom), mogu se |
| razmotriti doze do 40 mg/kg. Trenutno je ograničena dostupnost podataka o efikasnosti i bezbjednosti |
| dugotrajne primjene lijeka Exjade u dozama iznad 30 mg/kg (264 pacijenata je praćeno prosječno 1 |
| godinu nakon povećanja doze). Ako je postignuta veoma slaba kontrola hemosideroze sa dozama do 30 |
| mg/kg, i daljim povećanjem doze (do maksimalnih 40 mg/kg) se ne postigne zadovoljavajuća kontrola, |
| trebalo bi razmotriti izmjenu terapije. Ako se ne postigne zadovoljavajuća kontrola sa dozama iznad |
| 30 mg/kg, terapija sa tolikom dozom ne treba da se nastavi i kada god je moguće trebalo bi razmotriti |
| izmjenu terapije. Doze iznad 40 mg/kg se ne preporučuju zato što sa ovim dozama postoje samo |
| ograničena iskustva. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kod pacijenata koji su liječeni dozama većim od 30 mg/kg, trebalo bi razmotriti smanjivanje doze u |
| koracima od 5mg/kg do 10 mg/kg ako je postignuta kontrola feremije (napr. vrijednosti serumskog |
| feritina stalno ispod 2500 mikrograma/l sa opadajućim trendom tokom vremena). Kod pacijenata kod |
| kojih je postignuta ciljna vrijednost serumskog feritina (obično između 500 i 1000 mikrograma/l), |
| trebalo bi razmotriti smanjivanje doze u koracima od 5 mg/kg do 10 mg/kg da bi se održao ciljni opseg |
| vrijednosti serumskog feritina. Ukoliko nivo feritina u serumu padne ispod 500 mikrograma/l, treba |
| razmotriti mogućnost obustavljanja terapije (vidjeti pod 4.4). |
| |
| Stariji pacijenti (≥65 godina starosti) |
| |
| Preporuke za doziranje kod starijih pacijenata su iste kao i kod mlađih pacijenata. U kliničkim |
| studijama, stariji pacijenti su imali češće neželjene reakcije nego mlađi pacijenti (posebno |
| dijareja) i trebalo bi pažljivo pratiti neželjene reakcije koje zahtijevaju podešavanje doze. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Preporučene doze za pedijatrijske pacijente starosti 2 do 17 godina iste su kao i za odrasle |
| pacijente. Promjene tjelesne mase pedijatrijskih pacijenata tokom vremena, moraju se uzeti u obzir |
| kada se izračunava doza. |
| |
| Kod djece starosti od 2 do 5 godina, izloženost je manja nego kod odraslih (vidjeti odjeljak 5.2). |
| Ova starosna grupa će možda zbog toga zahtijevati veće doze nego one koje su potrebne kod odraslih. |
| Ipak, početna doza je ista kao i kod odraslih, i prati individualnu titraciju. |
| |
| Bezbjednost i efikasnost lijeka Exjade kod djece od rođenja do starosti od 23 mjeseci još uvijek nije |
| utvrđena. Podaci nisu dostupni. |
| |
| Pacijenti sa poremećenom funkcijom bubrega |
| |
| Exjade nije ispitivan kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega i kontraindikovana je kod |
| pacijenata sa klirensom kreatinina <60 ml/min (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4). |
| |
| Pacijenti sa poremećenom funkcijom jetre |
| |
| Exjade se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh Class C). |
| Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh Class B), doza treba da bude |
| značajno smanjena sa naknadnim postepenim povećanjem doze do 50 % (vidjeti odjeljak 4.4 i 5.2) i |
| Exjade se mora oprezno primjenjivati kod takvih pacijenata. Kod svih pacijenata potrebno je |
| kontrolisati funkciju jetre prije započinjanja terapije, svake dvije nedjelje u toku prvog mjeseca |
| terapije i jednom mjesečnom nakon toga (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Priprema |
| |
| Za oralnu primjenu. |
| |
| Exjade se uzima jednom dnevno na prazan stomak, najmanje 30 minuta prije jela, a po mogućstvu svakoga |
| dana u isto vrijeme (vidjeti odjeljak 4.5 i 5.2). |
| |
| Tablete se miješanjem rastvore u čaši vode ili soka od jabuke ili pomorandže (100-200 ml) sve dok se |
| ne dobije fina suspenzija. Nakon što se suspenzija popije, ostatku se doda još malo vode ili soka pa |
| se i to popije. Tablete se ne smiju žvakati ni gutati cijele (vidjeti odjeljak 6.2). |
| |
| 4.3. Kontraindikacije |
| |
| Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kombinovanje sa drugim helatorima gvožđa jer bezbjednost ovakvih kombinacija nije utvrđena (vidjeti |
| odjeljak 4.5). |
| |
| Pacijenti sa procijenjenim klirensom kreatinina <60 ml/min. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bubrežna funkcija |
| |
| Exjade je ispitivan samo kod pacijenata sa početnim vrijednostima serumskog kreatinina u granicama |
| normale za uzrast. |
| |
| Tokom kliničkih studija, porast serumskog kreatinina za >33% u ≥2 uzastopna slučaja, ponekad iznad |
| gornje granice od normalnih vrijednosti, se javio kod oko 36% pacijenata. Ovi porasti su bili dozno |
| zavisni. Kod oko dvije trećine pacijenata serumski kreatinin se vratio na nivo ispod 33% bez |
| podešavanja doze. Kod preostale trećine pacijenata povišeni serumski kreatinin nije uvijek reagovao |
| na smanjenje doze ili obustavu lijeka. Prijavljeni su slučajevi akutne bubrežne insuficijencije u |
| postmarketinškim praćenjima primjene lijeka Exjade (vidjeti odjeljak 4.8). U nekim postmarketinškim |
| slučajevima, pogoršanje bubrežne funkcije je dovelo do akutne bubrežne insuficijencije koja je |
| zahtijevala privremenu ili trajnu dijalizu. |
| |
| Uzroci povišenja serumskog kreatinina nisu razjašnjeni. Treba obratiti posebnu pažnju na praćenje |
| serumskog kreatinina kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ljekove koji slabe bubrežnu funkciju, |
| kod pacijenata koji uzimaju visoke doze lijeka Exjade i/ili primaju mali broj transfuzija (<7 |
| ml/kg/mjesec koncentrovanih eritrocita ili <2 jedinice/mjesec za odrasle). Iako pri primjeni doza |
| većih od 30 mg/kg u kliničkim studijama nije primijećeno povećanje neželjenih reakcija na nivou |
| bubrega, ne može se isključiti povećani rizik od renalnih neželjenih reakcija kada je doza lijeka |
| Exjade iznad 30 mg/kg. |
| |
| Preporučuje se procjena serumskog kreatinina u dva navrata prije započinjanja terapije. Serumski |
| kreatinin, klirens kreatinina (procijenjen po Cockcroft-Gault-u ili MDRD formuli kod odraslih i |
| Schwartz-ovoj formuli kod djece) i/ili nivo cistatina C u plazmi trebalo bi pratiti jednom nedjeljno |
| tokom prvog mjeseca nakon početka terapije ili modifikacije terapije lijekom Exjade, i jednom |
| mjesečno poslije toga. Pacijenti sa prethodnim bubrežnim poremećajima ili pacijenti koji primaju |
| ljekove koji slabe bubrežnu funkciju mogu biti izloženi većem riziku za pojavu komplikacija. Kod |
| pacijenata kod kojih se pojavi dijareja ili povraćanje treba paziti na održavanje adekvatne |
| hidratacije. |
| |
| Dnevna doza lijeka Exjade kod odraslih pacijenata može se smanjiti za 10 mg/kg, ukoliko je na dva |
| uzastopna pregleda porast serumskog kreatinina za >33 % iznad prosječnih vrijednosti izmjerenih prije |
| terapije i ako je izmjereni klirens kreatinina pao ispod donje granice normalnih vrijednosti (<90 |
| ml/min), a koji se ne može pripisati drugim uzrocima (vidjeti odjeljak 4.2). Kod pedijatrijskih |
| pacijenata se doza smanjuje za 10 mg/kg ako je prilikom dva uzastopna pregleda izmjereni klirens |
| kreatinina ispod donje granice normalnih vrijednosti (<90ml/min) i/ili ako je nivo kreatinina u |
| serumu povećan preko gornje granice koja odgovara njihovom uzrastu. |
| |
| Nakon smanjenja doze, kod odraslih i djece, terapija lijekom Exjade se mora obustaviti ukoliko |
| postoji porast serumskog kreatinina >33% iznad gornje granice vrijednosti izmjerenih prije |
| započinjanja terapije i/ili ako izračunati klirens kreatinina padne ispod donje granice normalnih |
| vrijednosti. Terapija se može ponovo uvesti zavisno od individualnog kliničkog stanja. |
| |
| Testovi za proteinuriju se moraju obavljati jedanput mjesečno. Ako je potrebno, mogu se pratiti i |
| |
| dodatni markeri za bubrežnu tubularnu funkciju (napr. glikozurija kod ne-dijabetičara i nizak nivo |
| serumskog kalijuma, fosfata, magnezijuma ili urata, fosfaturija, aminoacidurija). Mora se razmotriti |
| smanjenje doze ili |
| |
| obustava terapije ako postoje poremećaji tubularnih markera i/ili ako je klinički indikovano. |
| Bubrežna tubulopatija prijavljena je uglavnom kod djece i adolescenata s beta-talasemijom liječenih |
| lijekom Exjade. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ako uprkos smanjenju doze ili prekidu terapije, serumski kreatinin ostane značajno povišen i postoje |
| stalni poremećaji drugih markera bubrežne funkcije (napr. proteinurija, Fankonijev sindrom), |
| pacijenta treba uputiti kod nefrologa i treba razmotriti dalja ispitivanja bubrežne funkcije (kao što |
| je biopsija bubrega). |
| |
| Funkcija jetre |
| |
| Primijećeno je povišenje u funkcionalnim testovima jetre kod pacijenata na terapiji lijekom Exjade. U |
| postmarketinškom iskustvu prijavljeni su slučajevi insuficijencije jetre, ponekad fatalni, kod |
| pacijenata na terapiji lijekom Exjade. Najviše izveštaja o insufucijenciji jetre je uključivalo |
| pacijente sa značajnim oboljenjima kao što je prethodno postojeća ciroza jetre. Ipak ne može se |
| isključiti uloga lijeka Exjade kao doprinosećeg ili pogoršavajućeg faktora (vidjeti odjeljak 4.8). |
| |
| Preporučljivo je da se serumske transaminaze, bilirubin i alkalna fosfataza provjere prije uvođenja |
| terapije, na svake dvije nedjelje tokom prvog mjeseca i na dalje jednom mjesečno. Terapija lijekom |
| Exjade se mora obustaviti ukoliko postoji uporan i progresivnan rast vrijednosti serumskih |
| transaminaza koji se ne može pripisati drugim uzrocima. Kada se definitivno utvrdi uzrok poremećaja |
| vrijednosti testova funkcija jetre ili kada se iste vrate na normalni nivo, može se razmisliti o |
| opreznom ponovnom započinjanju terapije sa nižim dozama lijeka koje se mogu postepeno povećavati. |
| |
| Exjade se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh Clas C). |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kod pacijenata sa kratkim vremenom preživljavanja (napr. visokorizični mijelodisplastični sindrom), |
| naročito kada komorbiditetna stanja mogu da povećaju rizik od neželjenih reakcija, korist od lijeka |
| Exjade može biti ograničena i inferiorna u odnosu na rizik. Kao posljedica toga, ne preporučuje se |
| terapija lijekom Exjade kod ovih pacijenata. |
| |
| Treba biti oprezan kod primjene lijeka kod starijih pacijenata zbog češće pojave neželjenih reakcija |
| (posebno, dijareje). |
| |
| Gastrointestinalni sistem |
| |
| Kod pacijenata, uključujući djecu i adolescente, koji su primali Exjade prijavljene su ulceracije i |
| hemoragije u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta. Primijećene su multiple ulceracije kod nekih |
| pacijenata (vidjeti odjeljak 4.8). Prijavljeni su slučajevi fatalnih gastrointestinalnih hemoragija, |
| posebno kod starijih pacijenata koji su imali uznapredovalo hematološko maligno oboljenje i/ili nizak |
| broj trombocita. Ljekari i pacijenti treba da budu oprezni zbog znakova i simptoma |
| gastrointestinalnih ulceracija i hemoragija tokom terapije lijekom Exjade i odmah započnu dodatnu |
| procjenu i terapiju ako se sumnja na ozbiljnu gastrointestinalnu neželjenu reakciju. Treba biti |
| oprezan kod pacijenata koji uzimaju lijek Exjade u kombinaciji sa ljekovima za koje se zna da imaju |
| ulcerogeni potencijal, kao što su NSAIL, kortikosteroidi, ili oralni bifosfonati, kod pacijenata koji |
| primaju antikoagulantnu terapiju i kod pacijenata sa brojem trombocita ispod 50.000 mm³(50 x 10⁹ /l) |
| (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Poremećaji kože |
| |
| U toku terapije lijekom Exjade može se javiti osip po koži. Osip se u većini slučajeva spontano |
| povlači. Ukoliko je neophodno da se terapija obustavi, terapija se može ponovo uvesti kada se osip |
| povuče ali sa nižim dozama koje bi se postepeno povećavale. U teškim slučajevima lijek se ponovo može |
| uvesti u kombinaciji sa kratkotrajnom terapijom oralnim kortikosteroidima. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hipersenzitivne reakcije |
| |
| Prijavljivani su slučajevi teških reakcija preosjetljivosti (kao što su anafilaksa i angioedem) kod |
| pacijenata koji su na terapiji lijekom Exjade, sa početkom javljanja reakcije, u većini slučajeva, u |
| toku prvog mjeseca terapije (vidjeti odjeljak 4.8). Ako se javi ova reakcija, terapiju lijekom Exjade |
| treba prekinuti i primijeniti adekvatnu medicinsku intervenciju. |
| |
| Poremećaji oka i uha |
| |
| Prijavljivani su poremećaji sluha (oslabljen sluh) i vida (zamućenje sočiva) (vidjeti odjeljak 4.8). |
| Ispitivanje sluha i vida (uključujući pregled očnog dna) se preporučuju prije započinjanja terapije i |
| kasnije u redovnim vremenskim intervalima (na 12 mjeseci). Ako se poremećaji uoče tokom terapije, |
| treba razmotriti ukidanje lijeka ili smanjenje doze. |
| |
| Poremećaji krvi |
| |
| Postoje postmarketinški izveštaji o leukopeniji, trombocitopeniji ili pancitopeniji (ili pogoršanja |
| ovih citopenija) i pogoršanoj anemiji kod pacijenata na terapiji lijekom Exjade. Većina ovih |
| pacijenta su imali prethodno hematološke poremećaje koji su često bili povezani sa insuficijencijom |
| kostne srži. Ipak ne može se isključiti uloga lijeka Exjade u doprinosu ili pogoršanju ovih pojava. |
| Terapiju lijekom Exjade bi trebalo prekinuti kod pacijenata kod kojih se pojavi neobnjašnjena |
| citopenija. |
| |
| Ostala upozorenja |
| |
| Preporučuje se da se serumski feritin mjeri svakog mjeseca da bi se procijenio odgovor pacijenta na |
| terapiju (vidjeti odjeljak 4.2). Ukoliko serumski feritin padne ispod 500 mikrograma/l i održava se u |
| tim vrijednostima, potrebno je razmotriti prekid terapije. |
| |
| Rezultate testova serumskog kreatinina, serumskog feritina i serumskih transaminaza bi trebalo |
| bilježiti i blagovremeno vršiti procjenu trendova. Rezultati takođe treba da budu zapisani u |
| pacijentovom bilježniku. |
| |
| Jedna klinička studija je pokazala da lijek Exjade primjenjivan tokom 5 godina ne utiče na rast i |
| seksualni razvoj pedijatrijskih pacijenata. Međutim, potrebne su mjere predostrožnosti u vođenju |
| pedijatrijskih pacijenata sa transfuzijskim preopterećenjem gvožđem u vidu mjerenja tjelesne mase, |
| rasta i njihovog seksualnog razvoja u redovnim vremenskim intervalima (svakih 12 mjeseci). |
| |
| Poremećaj funkcije srca je poznata komplikacija teškog opterećenja gvožđem. Zbog toga se kod |
| pacijenata na dugotrajnoj terapiji Exjade mora kontrolisati funkcija srca. |
| |
| Jedna tableta za oralnu supenziju od 125 mg sadrži 136 mg, laktoze. |
| |
| Jedna tableta za oralnu supenziju od 250 mg sadrži 272 mg, laktoze. |
| |
| Jedna tableta za oralnu supenziju od 500 mg sadrži 544 mg, laktoze. |
| |
| Pacijenti sa rijetkim naslednim problemom nepodnošenja galaktoze, deficitom laktaze (Lapp), |
| malapsorpcijom glukozo-galaktoze ili teškim deficitom laktaze ne treba da uzimaju ovaj lijek. |
| |
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
| |
| Bezbjednost primjene lijeka Exjade u kombinaciji sa drugim helatorima gvožđa nije ustanovljena. Zbog |
| toga se ne smije kombinovati sa drugim helatorima gvožđa (vidjeti odjeljak 4.3). |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Istovremena primjena lijeka Exjade sa ljekovima za koje se zna da imaju ulcerogeni potencijal, kao |
| što su NSAIL (uključujući visoke doze acetilsalicilne kiseline), kortikosteroidi, ili oralni |
| bifosfonati može povećati rizik od gastrointestinalne toksičnosti (vidjeti odjeljak 4.4). Istovremena |
| primjena lijeka Exjade kod pacijenata na antikoagulantnoj terapiji takođe može povećati rizik od |
| pojave gastrointestinalne hemoragije. Potrebno je pažljivo kliničko praćenje kada se deferasiroks |
| kombinuje sa ovim ljekovima. |
| |
| Bioraspoloživost deferasiroksa bila je u različitom stepenu povećana kada je lijek uzet zajedno sa |
| hranom. Zbog toga, Exjade mora da se uzima na prazan stomak, najmanje 30 minuta prije uzimanja hrane, |
| a po mogućnosti svakog dana u isto vrijeme (vidjeti odjeljak 4.2 i 5.2). |
| |
| Metabolizam deferasiroksa zavisi od UGT enzima. U studiji kod zdravih dobrovoljaca, istovremena |
| primjena lijeka Exjade (pojedinačna doza od 30mg/kg) i potentnog UGT induktora, rifampicina |
| (ponavljana doza od 600mg/dnevno) dovela je do smanjenja izloženosti deferasiroksu za 44% (90% CI: |
| 37%-51%). Zbog toga istovremena primjena lijeka Exjade i potentnog UGT induktora (napr. rifampicin, |
| karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton, ritonavir) može dovesti do smanjenja efikasnosti lijeka Exjade. |
| Trebalo bi pratiti serumski feritin pacijenta za vrijeme i poslije kombinacije, i podešavati dozu |
| lijeka Exjade ako je potrebno. |
| |
| Holestiramin značajno smanjuje izloženost deferasiroksu u studiji protoka lijeka za određivanje |
| stepena enterohepatičke recirkulacije (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| U studiji kod zdravih dobrovoljaca, istovremeno davanje lijeka Exjade i midazolama (CYP3A4 probni |
| supstrat) dovelo je do smanjenja izloženosti midazolama za 17% (90% CI: 8% - 26%). U kliničkim |
| situacijama, ovaj efekat može biti još više izražen. Prema tome, zbog mogućeg smanjenja efikasnosti, |
| treba biti oprezan kada se deferaksiroks kombinuje sa supstancama koje se metabolišu preko CYP3A4 |
| (napr. ciklosporin, simvastatin, hormonski kontraceptivi, bepridil, ergotamin). |
| |
| U studiji kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primjena defrasiroksa kao umjerenog CYP2C8 inhibitora |
| (30mg/kg/dnevno) sa repaglinidom, CYP2C8 supstratom, datog kao pojedinačna doza od 0,5mg, povećala je |
| PIK repanglinida za oko 2,3 puta (90% CI [2,03-2,63]), i Cmax za oko 1,6 puta (90%CI [1,42-1,84]). S |
| obzirom da interakcija nije utvrđena sa dozama iznad 0,5 mg repaglinida, trebalo bi izbegavati |
| istovremenu primjenu deferasiroksa sa repaglinidom. Ako je kombinovanje neophodno, pažljivo treba |
| pratiti kliničko stanje i nivo glukoze (vidjeti odjeljak 4.4). Ne može se isključiti ni interakcija |
| između deferasiroksa i drugih CYP2C8 supstrata kao što je paklitaksel. |
| |
| U studiji na zdravim dobrovoljcima, istovremena primjena lijeka Exjade kao CYP1A2 inhibitora |
| (ponavljane doze od 30 mg/kg/dan) i teofilina, supstrata za CYP1A2 (pojedinačna doza od 120 mg) |
| dovela je do povećanja PIK-a teofilina za 84% (90% CI: 73% do 95%). Cmax pojedinačne doze nije |
| promijenjena, ali povećanje Cmax teofilina se očekuje pri hroničnoj primjeni lijeka. Zbog toga, se ne |
| preporučuje istovremena primjena lijeka Exjade i teofilina. Ako se lijek Exjade i teofilin koriste |
| istovremeno, treba pratiti koncentraciju teofilina i treba razmotriti smanjenje doze teofilina. |
| Interakcije između lijeka Exjade i drugih supstrata za CYP1A2 se ne može isključiti. Za ljekove koji |
| se uglavnom metabolišu preko CYP1A2 a koji imaju uzan terapijski indeks (napr. klozapin, tizanidin), |
| treba primjenjivati iste preporuke kao i za teofilin. |
| |
| Istovremena primjena lijeka Exjade i antacida koji sadrže aluminijum nije zvanično ispitivana. Iako |
| deferasiroks ima manji afinitet za aluminijum nego za gvožđe, Exjade tablete se ne smiju uzimati |
| zajedno sa antacidima koji sadrže aluminijum. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Istovremena primjena lijeka Exjade i vitamina C nije zvanično ispitivana. Doze vitamina C do 200 mg |
| dnevno nisu udružene sa neželjenim posljedicama. |
| |
| Kod zdravih dobrovoljaca nije opisana interakcija između Exjade i digoksina. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periode trudnoće i dojenja |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Nisu dostupni klinički podaci vezani za uticaj deferasiroksa na trudnoću. Ispitivanja na životinjama |
| pokazala su izvjesnu reproduktivnu toksičnost pri toksičnim dozama za majku (vidjeti odjeljak 5.3). |
| Nije poznat mogući rizik za ljude. |
| |
| Kao mjera opreza, ne preporučuje se upotreba lijeka Exjade u trudnoći osim ukoliko je zaista |
| neophodno. |
| |
| Exjade može smanjiti efikasnost hormonskih kontraceptiva (vidjeti odeljak 4.5). |
| |
| Dojenje |
| |
| U studijama na životinjama otkriveno je da se deferasiroks brzo i u velikoj mjeri izlučuje u majčino |
| mlijeko. Nije zapaženo djelovanje na potomstvo. Nije poznato da li se deferasiroks izlučuje u humano |
| mlijeko. Upotreba lijeka Exjade se ne preporučuje u toku dojenja. |
| |
| Fertilnost |
| |
| Nisu dostupni podaci o fertilnosti kod ljudi. Kod životinja, nisu pronađeni nikakvi neželjeni efekti |
| na fertilnost mužjaka i ženki (vidjeti odjeljak 5.3). |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ne postoje ispitivanja o djelovanju lijeka Exjade na sposobnost upravljanja motornim vozilima ili |
| rukovanja mašinama. Pacijenti kod kojih se javi povremeno neželjeno dejstvo kao što je vrtoglavica |
| treba da budu oprezni dok voze ili rukuju mašinama (vidjeti odjeljak 4.8). |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
| |
| Sažetak bezbjednosnog profila |
| |
| Najčešće reakcije opisane u toku hronične terapije lijekom Exjade kod odraslih i pedijatrijskih |
| pacijenata obuhvataju poremećaje gastrointestinalnog trakta kod oko 26% pacijenata (uglavnom mučnina, |
| povraćanje, proliv ili bol u abdomenu) kao i osip po koži kod oko 7% pacijenata. Dijareja se češće |
| prijavljuje kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do 5 godina i kod starijih pacijenata. Ove |
| reakcije zavise od primijenjene doze, uglavnom su blage do umjerene, prolazne i u većini slučajeva se |
| povlače iako se nastavi sa terapijom. |
| |
| Tokom kliničkih ispitivanja, porast vrijednosti serumskog kreatinina za >33% u dva ili više |
| uzastopnih mjerenja, ponekad iznad gornje granice normalnih vrijednosti, javlja se kod oko 36% |
| pacijenata. Ova pojava je dozno zavisna. Kod dvije trećine pacijenata sa porastom serumskog |
| kreatinina smanjenje vrijednosti serumskog kreatinina na nivo ispod 33% je postignuto bez podešavanja |
| doze. Kod preostale trećine pacijenata serumski kreatinin nije uvijek reagovao na smanjenje doze ili |
| obustavu terapije. Iako, je u nekim slučajevima jedino poslije smanjivanja doze došlo do |
| stabilizacije vrijednosti serumskog kreatinina (vidjeti odjeljak 4.4). |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabelarni prikaz neželjenih reakcija |
| |
| Neželjene reakcije su rangirane prema sljedećoj konvenciji: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do |
| <1/10), povremene (≥1/1000 do <1/100); rijetke (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetke (< 1/10000), |
| nepoznate (ne mogu se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, |
| redosled neželjenih reakcija dat je prema opadajućoj ozbiljnosti. |
| |
| Tabela 1 |
| |
| Poremećaji krvnog i limfnog sistema |
| |
| Nepoznati: pancitopenija¹, trombocitopenija¹, pogoršana anemija |
| |
| Poremećaji imunog sistema |
| |
| Nepoznati: hipersenzitivne reakcije (uključujući anafilaksu i angioedem)¹ |
| |
| Psihijatrijski poremećaji: |
| |
| Povremeni: anksioznost, poremećaj sna |
| |
| Poremećaji nervnog sistema: |
| |
| Česti: glavobolja |
| |
| Povremeni: vrtoglavica |
| |
| Poremećaji oka: |
| |
| Povremeni: rana katarakta, makulopatija |
| |
| Poremećaji uha i labirinta |
| |
| Povremeni: gubitak sluha |
| |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni |
| |
| poremećaji |
| |
| Povremeni: faringo-laringealni bol |
| |
| Poremećaji gastrointestinalnog trakta |
| |
| Česti: dijareja, opstipacija, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu, |
| |
| abdominalna distenzija, dispesija |
| |
| Povremeni: gastrointestinalna hemoragija, ulkus želuca (uključujući multiple |
| |
| ulceracije), duodenalni ulkus, gastritis |
| |
| Rijetki: ezofagitis |
| |
| Hepatobilijarni poremećaji |
| |
| Česti: porast transaminaza |
| |
| Povremeni: hepatitis, holelitijaza |
| |
| Nepoznati: insuficijencija jetre¹ |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
| |
| Česti: osip, svrab |
| |
| Povremeni: poremećaj pigmentacije |
| |
| Nepoznati: leukocistoklastični vaskulitis¹ , urtikarija¹, erythema multiforme¹, |
| |
| alopecija¹ |
| |
| Poremećaji bubrega i urinarnog trakta |
| |
| Veoma česti: porast kreatinina u krvi |
| |
| Česti: proteinurija |
| |
| Povremeni: renalna tubulopatija (stečeni Fankonijev sindrom), glikozurija |
| |
| Nepoznati: akutna bubrežna insuficijencija¹, tubulointersticijalni nefritis |
| |
| Opšti poremećaji i stanja na mjestu primjene |
| |
| Povremeni: pireksija, edem, zamor |
| |
| ¹ Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog iskustva. Ove su prikupljene iz spontanih |
| prijava za koje nije uvijek moguće pouzdano utvrditi učestalost ili uzročnu povezanost sa izloženošću |
| lijeku. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Žučni konkrementi i poremećaji žučnih puteva su zabilježeni kod oko 2% pacijenata. Porast vrijednosti |
| jetrinih transaminaza kao neželjena reakcija opisana je kod oko 2% pacijenata. Porast transaminaza za |
| više od deset puta u odnosu na normalne vrijednosti, koji bi ukazivao na hepatitis, bio je povremen |
| (0,3%). U postmarketinškom iskustvu, insuficijencija jetre, ponekad fatalna, prijavljivana je kod |
| pacijenata na terapiji lijekom Exjade, posebno kod pacijenata sa prethodno postojećom cirozom |
| (vidjeti odjeljak 4.4). Kao i kod ostalih helatora gvožđa, u toku terapije lijekom Exjade, povremeno |
| se može zapaziti gubitak sluha za visoke frekvencije i zamućenje sočiva (rana katarakta) (vidjeti |
| odjeljak 4.4). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Dijareja je češće prijavljivana kod pedijatrijskih pacijenata starosti 2 do 5 godina nego kod |
| starijih pacijenata. |
| |
| Bubrežna tubulopatija je uglavnom prijavljivana kod djece i adolescenata sa beta-talasemijom koji su |
| na terapiji lijekom Exjade. |
| |
| 4.9. Predoziranje |
| |
| Slučajevi predoziranja (2 do 3 puta više od propisane doze u toku nekoliko nedjelja) su bili |
| prijavljeni. U jednom slučaju, ovo je dovelo do supkliničkog hepatitisa koji se povukao poslije |
| prekida terapije. Pojedinačne doze od 80 mg/kg kod pacijenata sa talasemijom kod kojih postoji |
| preopterećenje gvožđem dovele su do blage mučnine i dijareje. |
| |
| Akutni znaci predoziranja mogu da uključe mučninu, povraćanje, glavobolju i dijareju. Predoziranje se |
| može liječiti izazivanjem povraćanja ili gastričnom lavažom kao i simptomatskom terapijom. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
| |
| Farmakoterapijska grupa: Helirajuća sredstva za gvožđe |
| |
| ATC kod : V03AC03 |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam djelovanja |
| |
| Deferasiroks je oralno aktivan helator koji je veoma selektivan za gvožđe (III). To je tridentatni |
| ligand koji vezuje gvožđe sa visokim afinitetom od 2:1. Deferasiroks pojačava izlučivanje gvožđa, |
| prvenstveno putem stolice. Deferasiroks ima mali afinitet za cink i bakar, a ne dovodi do konstantno |
| niskih nivoa ovih metala u serumu. |
| |
| Farmakodinamski efekti |
| |
| U ispitivanju metaboličke ravnoteže gvožđa kod odraslih osoba sa talasemijom kod kojih je došlo do |
| preopterećenja gvožđem, Exjade u dnevnim dozama od 10, 20 i 40 mg /kg izaziva prosječno neto |
| izlučivanje od 0,119; 0,329, odnosno 0,445 mg Fe/kg tjelesne mase /dnevno. |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost |
| |
| Exjade je ispitivan kod 411 odraslih pacijenata (starosti ≥16 godina) i 292 pedijatrijska pacijenta |
| (starosti od 2 do <16 godina) sa hroničnim preopterećenjem gvožđa zbog transfuzija krvi. Od |
| pedijatrijskih pacijenata 52 su starosti 2 do 5 godina. Postojeća oboljenja kod kojih je potrebna |
| transfuzija obuhvataju: beta-talasemiju, srpastu anemiju i ostale urođene ili stečene anemije |
| (sindrom mijelodisplazije, Diamond-Blackfan sindrom, aplastična anemija i ostale rijetke anemije). |
| |
| Svakodnevna terapija u dozama od 20 i 30 mg/kg tokom godinu dana kod osoba koje često dobijaju |
| transfuzije, bilo da se radi o odraslima ili djeci sa beta talasemijom, dovele su do smanjenja |
| pokazatelja ukupne koncentracije gvožđa u organizmu; koncentracija gvožđa u jetri bila je smanjena u |
| prosjeku za oko -0,4 odnosno -8,9 mg Fe/g jetre (biopsija suve mase) a serumski feritin smanjen je u |
| prosjeku za oko -36 odnosno -926 mikrograma/l . Pri ovim istim dozama odnos izlučivanje gvožđa: unos |
| gvožđa bio je 1,02 (što pokazuje neto ravnotežu gvožđa), odnosno 1,67 (što pokazuje neto uklanjanje |
| gvožđa). Exjade izaziva slične odgovore kod pacijenata sa preopterećenjem gvožđem koji imaju druge |
| vrste anemija. Dnevne doze od 10 mg/kg u toku jedne godine mogu da održavaju koncentracije gvožđa u |
| jetri i serumski feritin i dovedu do ravnoteže ukupnog gvožđa kod pacijenata koji ne dobijaju često |
| transfuzije ili dobijaju eksangvino transfuzije. Serumski feritin, procijenjen na osnovu mjesečnog |
| mjerenja, koji odražava promjene koncentracija gvožđa u jetri i ukazuje na vrijednosti serumskog |
| feritina, može se koristiti za praćenje odgovora na terapiju. |
| |
| Ograničeni klinički podaci (29 pacijenata sa normalnom početnom funkcijom srca) korišćenjem MRI |
| ukazuju da terapija lijekom Exjade 10-30 mg/kg/dnevno tokom 1 godine može takođe smanjiti nivo gvožđa |
| u srcu (u prosjeku, MRI T2* je povećan sa 18,3 na 23,0 milisekunde). |
| |
| Glavna analiza pivotalne komparativne studije kod 586 pacijenata oboljelih od beta-talasemije i |
| transfuzijskog preopterećenja gvožđem nije pokazala ne-inferiornost lijeka Exjade u odnosu na |
| deferoksamin u analizi ukupne populacije pacijenata. U post-hoc analizi ove studije zakjučeno je da |
| je u podgrupi pacijenata sa koncentracijom gvožđa u jetri ≥7 mg Fe/ g (suve mase) na terapiji lijekom |
| Exjade (20 i 30mg/kg) ili deferoksaminom |
| |
| (35 do ≥50 mg/kg), postignut kriterijum ne-inferiornosti. Međutim, kod pacijenata sa koncentracijom |
| gvožđa u jetri <7 mg Fe/g (suve mase) koji su liječeni lijekom Exjade (5 do 10 mg/kg) ili |
| deferoksaminom (20 do 35 mg/kg), nije ustanovljena ne-inferiornost zbog neravnoteže u doziranju ova |
| dva helatora. Ova neravnoteža se pojavila zato što je pacijentima na deferoksaminu dozvoljeno da |
| zadrže pre-studijske doze iako su bile veće od doza propisanih u protokolu. U ovoj pivotalnoj studiji |
| je učestvovalo 56 pacijenata starosti ispod 6 godina, a 28 od njih je uzimalo Exjade. |
| |
| Prema pretkliničkim i kliničkim studijama, Exjade bi mogao da bude aktivan kao i deferoksamin kada se |
| koristi u razmjeri 2:1 (tj. doza lijeka Exjade koja je numerički polovina od doze deferoksamina). |
| Ipak, ova preporuka doziranja nije adekvatno procijenjena u kliničkim studijama. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Dodatno, kod pacijenata sa koncentracijom gvožđa u jetri ≥7 mg Fe/g (suve mase) sa različitim |
| rijetkim anemijama ili srpastom anemijom, primjena lijeka Exjade u dozi 20 i 30 mg/kg dovodi do |
| smanjenja koncentracije gvožđa u jetri i serumskog feritina komparabilno postignutom efektu kod |
| pacijenata sa beta-talasemijom. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija |
| |
| Deferasiroks se resorbuje poslije oralne primjene sa prosječnim vremenom do postizanja maksimalne |
| koncentracije u plazmi (t_(max)) oko 1,5 do 4h. Apsolutna bioraspoloživost (PIK) deferasiroksa koji |
| se nalazi u Exjade tabletama iznosi oko 70% u poređenju sa intravenskom dozom. Ukupna izloženost |
| (PIK) bila je približno udvostručena kada se lijek uzima zajedno sa doručkom bogatim mastima (sadržaj |
| masti >50% kalorija) i za oko 50% kada se uzima zajedno sa standardnim doručkom. |
| |
| Bioraspoloživost (PIK) deferasiroksa bila je skromno povećana (približno 13-25%) kada se uzima 30 |
| minuta prije obroka koji je sadržao normalan ili visok sadržaj masti. |
| |
| Distribucija |
| |
| Deferasiroks se u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme (99%), i to skoro isključivo za serumski |
| albumin, i ima mali volumen distribucije od oko 14 litara kod odraslih. |
| |
| Metabolizam |
| |
| Glukuronidacija je glavni metabolički put deferasiroksa sa naknadnom bilijarnom |
| ekskrecijom.Vjerovatno se |
| |
| u crijevima odvija dekonjugacija glukuronida i naknadna repsorpcija (enterohepatička recirkulacija): |
| u studiji kod zdravih dobrovoljaca, davanje holestiramina poslije pojedinačne doza deferoksamina je |
| rezultovala smanjenjem izloženosti (PIK) deferoksamina za 45%. |
| |
| Glukuronidacija deferasiroksa uglavnom se odvija pomoću UGT1A1 a u manjoj mjeri pomoću UGT1A3. |
| Metabolizam deferasiroksa (oksidativni) koji katalizuje CYP450 kod ljudi je manjeg značaja (oko 8%). |
| Nije opisana inhibicija metabolizma deferasiroksa hidroksiurejom in vitro. |
| |
| Izlučivanje |
| |
| Deferasiroks i njegovi metaboliti se prvenstveno izlučuju putem stolice (84% doze). Izlučivanje |
| deferasiroksa |
| |
| i njegovih metabolita putem bubrega je minimalno (8% doze). Prosječno poluvreme eliminacije (t_(1/2)) |
| je u |
| |
| opsegu između 8 i 16 sati. Nosači MRP2 i MXR (BCRP) su uključeni u izlučivanje deferasiroksa putem |
| žuči. |
| |
| Linearnost/nelinearnost |
| |
| C_(max) i PIK_(0-24h) deferasiroksa raste približno linearno sa porastom doze u uslovima ravnotežnog |
| stanja. Poslije ponovljene primjene lijeka izloženost je porasla za faktor akumulacije od 1,3 do 2,3. |
| |
| Karakteristike pacijenata |
| |
| Pedijatrijski pacijenti |
| |
| Ukupna izloženost adolescenata (12 do ≤17 godina) i djece (2 do <12 godina) u odnosu na deferasiroks |
| poslije pojedinačne i ponovljenih doza niža je nego kod odraslih pacijenata. Kod djece mlađe od 6 |
| godina |
| |
| izloženost je bila za oko 50% niža nego kod odraslih. Ne očekuju se kliničke posljedice pošto je |
| doziranje individualno prilagođeno u zavisnosti od odgovora. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pol |
| |
| Osobe ženskog pola imaju nešto niži klirens deferasiroksa (za 17,5 %) u odnosu na muškarce. Ne |
| očekuju se kliničke posljedice pošto je doziranje individualno prilagođeno u zavisnosti od odgovora. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Stariji pacijenti |
| |
| Farmakokinetika deferasiroksa nije ispitivana kod starijih pacijenata (starosti 65 godina i |
| starijih). |
| |
| Poremećaj funkcije bubrega ili jetre |
| |
| Farmakokinetika deferasiroksa nije ispitivana kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega. |
| |
| Na farmakokinetiku deferasiroksa ne utiče nivo jetrinih transaminaza, ukoliko nisu više od 5 puta |
| povećane |
| |
| u odnosu na normalne vrijednosti. |
| |
| U kliničkoj studiji sa pojedinačnom dozom od 20 mg/kg deferasiroksa, prosječna izloženost je povećana |
| za 16% kod ispitanika sa blagim poremećajem funkcije jetre (Chil-Pugh Class A) i za 76% kod |
| ispitanika sa umjerenim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh Class B) u poređenju sa ispitanicima |
| sa normalnom funkcijom jetre. Prosječna Cmax deferasiroksa kod ispitanika sa blagim do umjerenim |
| poremećajem funkcije jetre je bila povećana za 22%. Izloženost je bila povećana za 2,8 puta kod |
| jednog ispitanika sa teškim poremećajem funkcije jetre |
| |
| (Child-Pugh Class C) (vidjeti odjeljak 4.2 i 4.4). |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Na osnovu standardnih ispitivanja farmakološke sigurnosti, toksičnosti ponovljenih doza, |
| genotoksičnosti ili kancerogenog potencijala, pretklinički podaci nisu otkrili posebne opasnosti za |
| pacijente koji pate od preopterećenja gvožđem. Glavni nalazi bili su bubrežna toksičnost i zamućenje |
| sočiva (katarakta). Slični nalazi zapaženi su kod novorođenih i mladih životinja. Bubrežna toksičnost |
| smatra se uglavnom posljedicom gubitka gvožđa kod životinja koje prethodno nisu bile preopterećene |
| gvožđem. |
| |
| Test genotoksičnosti in vitro je bio ili negativan (Ames-ov test, test hromozomske aberacije) ili |
| pozitivan (V79 screen). Letalne doze deferasiroksa su kod pacova koji nisu preopterećeni gvožđem |
| prouzrokovale formiranje mikronukleusa in vivo u kostnoj srži, ali nisu u jetri. Ovakav efekat nije |
| zabilježen kod pacova koji su |
| |
| preopterećeni gvožđem. Deferasiroks nije pokazao karcinogenost kada je davan pacovima tokom |
| 2-godišnje studije i miševima sa transgenima p53+/-heterozigot tokom 6-mjesečne studije. |
| |
| Potencijalna reproduktivna toksičnost procijenjena je kod pacova i kunića. Deferasiroks nije |
| teratogen, ali izaziva povećanje učestalosti skeletnih varijacija i mrtvorođenih mladunaca pacova pri |
| visokim dozama koje su bile veoma toksične za majke koje nisu bile preopterećene gvožđem. |
| Deferasiroks nije izazvao druge efekte na fertilitet ni na reprodukciju. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
| |
| laktoza, monohidrat |
| |
| krospovidon tip A |
| |
| celuloza, mikrokristalna |
| |
| povidon K30 |
| |
| natrijum laurilsulfat |
| |
| silicijum dioksid, koloidni, bezvodni |
| |
| magnezijum stearat |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
| |
| Ne preporučuje se disperzija u pićima koja sadrže ugljendioksid ili u mlijeku zbog pravljenja pjene |
| odnosno spore disperzije. |
| |
| 6.3. Rok upotrebe |
| |
| 3 godine. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
| |
| Čuvati lijek Exjade van domašaja i vidokruga djece! |
| |
| Čuvati na temperaturi do 30^(○)C u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| PVC/PE/PVDC- Aluminijumski blister. 4 blistera sa po 7 tableta za oralnu suspenziju. |
| |
| Pakovanje sadrži 28 tableta za oralnu suspenziju. |
| |
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
| |
| Nema posebnih mjera. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica |
| |
| Bul. Svetog Petra Cetinjskog br.1, Podgorica |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Exjade^(®), tableta za oralnu supenziju, 125 mg, 28 tableta: 2030/12/164 – 2158 |
| |
| Exjade^(®), tableta za oralnu supenziju, 250 mg, 28 tableta: 2030/12/165 – 2159 |
| |
| Exjade^(®), tableta za oralnu supenziju, 500 mg, 28 tableta: 2030/12/166 – 2160 |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Exjade^(®), tableta za oralnu supenziju, 125 mg, 28 tableta: 15.11.2012. godine |
| |
| Exjade^(®), tableta za oralnu supenziju, 250 mg, 28 tableta: 15.11.2012. godine |
| |
| Exjade^(®), tableta za oralnu supenziju, 500 mg, 28 tableta: 15.11.2012. godine |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Novembar, 2012. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+