+:-----------------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Exforge HCT^(®), film tableta, 160mg+5mg+12,5mg, blister, 28 film tableta (2 x 14) |
| |
| Exforge HCT^(®), film tableta, 160mg+10mg+12,5mg, blister, 28 film tableta (2 x 14) |
| |
| Exforge HCT^(®,) film tableta, 160mg+5mg+25 mg, blister, 28 film tableta (2 x 14) |
| |
| Exforge HCT^(®), film tableta, 160mg+10mg+25 mg, blister, 28 film tableta (2 x 14) |
+-------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođači: | Novartis Farmaceutica S.A. |
| | |
| | Novartis Pharma Stein AG |
+-------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Ronda de Santa Maria 158, Barbera del Valles |
| | (Barcelona), Španija |
| | |
| | Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Švajcarska |
+-------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva |
| | Podgorica |
+-------------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Ul. Svetlane Kane Radović br 3, Podgorica |
+-------------------------------------------+------------------------------------------------------+
+-----------------------------------+-----------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Exforge HCT ^(®) 160mg + 5mg + 12,5mg ; film tableta |
| |
| Exforge HCT ^(®) 160mg + 10mg + 12,5mg; film tableta |
| |
| Exforge HCT ^(®) 160mg + 5mg + 25mg; film tableta |
| |
| Exforge HCT ^(®) 160mg + 10 mg + 25 mg; film tableta |
| |
| INN: valsartan+ amlodipin + hidrohlortiazid |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 160mg + 5mg + 12,5mg: |
| |
| Jedna film tableta sadrži: 160 mg valsartana, 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata) i |
| |
| 12,5 mg hidrohlortiazida. |
| |
| 160mg + 10mg + 12,5mg: |
| |
| Jedna film tableta sadrži: 160 mg valsartana, 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata) i |
| |
| 12,5 mg hidrohlortiazida. |
| |
| 160mg + 5mg + 25mg: |
| |
| Jedna film tableta sadrži: 160 mg valsartana, 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata) i |
| |
| 25 mg hidrohlortiazida. |
| |
| 160mg + 10 mg + 25 mg: |
| |
| Jedna film tableta sadrži: 160 mg valsartana, 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata) i |
| |
| 25 mg hidrohlortiazida. |
| |
| Za kompletan spisak pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tableta. |
| |
| 160mg + 5mg + 12,5mg: bijela, ovalna, bikonveksna tableta, fasetiranih ivica, sa jedne strane utisnuta je oznaka “NVR”, a sa druge |
| strane oznaka “VCL” . |
| |
| 160mg + 10mg + 12,5mg: blijedo žuta, ovalna, bikonveksna tableta, fasetiranih ivica, sa jedne strane utisnuta je oznaka “NVR”, a sa |
| druge strane oznaka “VDL” . |
| |
| 160mg + 5mg + 25mg: žuta, ovalna, bikonveksna tableta, fasetiranih ivica, sa jedne strane utisnuta je oznaka “NVR”, a sa druge |
| strane oznaka “VEL”. |
| |
| 160mg + 10 mg + 25mg: braonžuta, ovalna, bikonveksna tableta, fasetiranih ivica, sa jedne strane utisnuta je oznaka “NVR”, a sa |
| druge strane oznaka “VHL” . |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Terapija esencijalne hipertenzije kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata čiji je krvni pritisak adekvatno kontrolisan |
| kombinacijom amlodipina, valsartana i hidrohlortiazida (HCT), uzetih bilo u obliku tri jednokomponentne formulacije ili u obliku |
| dvokomponentne i jednokomponentne formulacije. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doziranje |
| |
| Preporučena doza lijeka Exforge HCT je jedna tableta dnevno, koju je najbolje uzeti ujutro. |
| |
| Prije prelaska na terapiju lijekom Exforge HCT, pacijenti treba da budu kontrolisani sa stabilnim dozama monokomponenti koje se |
| uzimaju u isto vrijeme. Doza lijeka Exforge HCT treba da se zasniva na dozi pojedinih komponenti koje se koriste u kombinaciji, u |
| vrijeme prelaska na lijek Exforge HCT. |
| |
| Maksimalna preporučena doza lijeka Exforge HCT je 320mg/10mg/25mg. |
| |
| Specijalne populacije |
| |
| Poremećaj funkcije bubrega |
| |
| Zbog komponente hidrohlortiazida, Exforge HCT je kontraindikovan kod pacijenata sa anurijom (vidjeti odjeljak 4.3.) i kod pacijenata |
| sa teškim poremećajem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije |
| |
| (GFR) <30 ml/ min/1,73m² ) (vidjeti odjeljak 4.3, 4.4. i 5.2). |
| |
| Nije potrebno podešavanje početne doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 4.4. i |
| 5.2.). |
| |
| Poremećaj funkcije jetre |
| |
| Zbog komponente valsartana, Exforge HCT je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (vidjeti odjeljak |
| 4.3). Kod pacijenata s blagim do umjerenim poremećajem funkcije jetre, bez holestaze, maksimalna preporučena doza valsartana je |
| 80 mg i zato Exforge HCT nije pogodan za ovu grupu pacijenata (vidjeti odjeljak 4.3., 4.4. i 4.5.). Preporuke za doziranje |
| amlodipina kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije jetre nijesu ustanovljene. |
| |
| Srčana insuficijencija i bolest koronarnih arterija |
| |
| Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i bolešću koronarnih arterija postoji ograničeno iskustvo sa primjenom lijeka Exforge |
| HCT, posebno pri maksimalnoj dozi. Preporučuje se oprez kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i bolešću koronarnih arterija, |
| posebno pri maksimalnoj dozi lijeka Exforge HCT THCTod 320mg/10mg/25mg. |
| |
| Starije osobe (starosti 65 godina ili stariji) |
| |
| Opreznost sa češćim praćenjem krvnog pritiska se preporučuje kod starijih pacijenata, posebno pri maksimalnoj dozi lijeka Exforge |
| HCT, 320mg/10mg/25mg, zbog ograničenog broja dostupnih podataka u ovoj populaciji pacijenata. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Nema relevantne primjene lijeka Exforge HCT u pedijatrijskoj populaciji (pacijenti ispod 18 godina) u indikaciji esencijalne |
| hipertenzije. |
| |
| Način primjene |
| |
| Oralna primjena. |
| |
| Exforge HCT se može uzimati sa hranom ili bez nje. Tablete treba progutati cijele uz malo vode, u isto vrijeme u toku dana i |
| najbolje ujutro. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - Preosjetljivost na aktivne supstance, druge sulfonamidske derivate, derivate dihidropridina, ili na bilo koju od pomoćnih |
| supstanci navedenih u odjeljku 6.1. |
| |
| - Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti odjeljak 4.4. i 4.6). |
| |
| - Poremećaj funkcije jetre, bilijarna ciroza i holestaza. |
| |
| - Težak poremećaj funkcije bubrega (GFR < 30 ml /min/1,73 m²), anurija i kod pacijenata na dijalizi. |
| |
| - Istovremena primjena lijeka Exforge HCT sa ljekovima koji sadrže aliskiren kontraindikovana je kod pacijenata sa diabetes mellitus |
| ili poremećajem funkcije bubrega (GFR < 60 ml /min/1,73 m²) (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1.). |
| |
| - Refraktarna hipokalijemija, hiponatrijemija, hiperkalcijemija i simptomatska hiperurikemija. |
| |
| - Teška hipotenzija. |
| |
| - Šok (uključujući kardiogeni šok). |
| |
| - Opstrukcija izlaznog dijela lijeve komore (npr. hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija i aortna stenoza visokog stepena). |
| |
| - Hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija poslije akutnog infarkta miokarda. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bezbjednost i efikasnost amlodipina u hipertenzivnoj krizi nijesu utvrđene. |
| |
| Pacijenti sa smanjenom količinom natrijuma i/ili smanjenim cirkulatornim volumenom |
| |
| Izražena hipotenzija, uključujući ortostatsku hipotenziju, bila je zabilježena kod 1,7% pacijenata na terapiji maksimalnom dozom |
| lijeka Exforge HCT (320mg/10mg/25mg) u poređenju sa 1,8 % pacijenata na terapiji valasartan/ hidrohlortiazid (320 mg/25mg), 0, 4 % |
| pacijenata na terapiji amlodipin/valsartan (10 mg/320mg) i 0, 2 % pacijenata na terapiji hidrohlortiazid /amlodipin (25 mg/10 mg) u |
| kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa umjerenom do teškom nekomplikovanom hipertenzijom. |
| |
| Kod pacijenata sa smanjenom količinom natrijuma i/ili smanjenim cirkulatornim volumenom, kao što su oni koji primaju visoke doze |
| diuretika, nakon početka terapije lijekom Exforge HCT, se može javiti simptomatska hipotenzija. Exforge HCT se može koristiti tek |
| poslije korigovanja smanjenjenog nivoa natrijuma i/ili smanjenja cirkulatornog volumena. |
| |
| Ako dođe do pojave izražene hipotenzije u toku primjene lijeka Exforge HCT, pacijenta treba staviti u ležeći položaj i po potrebi, |
| mu dati i.v. infuziju fiziološkog rastvora. Terapija se može nastaviti kad se krvni pritisak stabilizuje. |
| |
| Promjena serumskih elektrolita |
| |
| Amlodipin,valsartan, hidrohlortiazid |
| |
| U kontrolisanoj studiji sa lijekom Exforge HCT, suprotni efekti 320 mg valsartana i 25 mg hidrohlortiazida na nivo kalijuma u serumu |
| približno su se uravnotežili kod mnogih pacijenata. Kod drugih pacijenata, jedan od ova dva efekta može biti dominantan. Periodično |
| određivanje serumskih elektrolita bi trebalo raditi u odgovarajućim vremenskim intervalima radi otkrivanja mogućeg elektrolitnog |
| disbalansa. |
| |
| Periodično određivanje serumskih elektrolita i naročito kalijuma bi trebalo raditi u odgovarajućim vremenskim intervalima radi |
| otkrivanja mogućeg elektrolitnog disbalansa posebno kod pacijenata kod kojih postoje i drugi faktori rizika kao što su poremećaj |
| funkcije bubrega, terapija drugim ljekovima ili elektrolitni disbalans u anamnezi. |
| |
| Valsartan |
| |
| Ne preporučuje se istovremena primjena sa suplementima kalijuma, diureticima koji štede kalijum, zamjenama za so koje sadrže kalijum |
| ili drugim ljekovima koji mogu da povise nivoe kalijuma (heparin, itd.). Potrebno je odgovarajuće praćenje nivoa kalijuma u serumu. |
| |
| Hidrohlortiazid |
| |
| Terapija lijekom Exforge HCT se može započeti samo poslije otklanjanja hipokalijemije i bilo koje istovremeno prisutne |
| hipomagnezijemije. Tiazidni diuretici mogu da ubrzaju pojavu novonastale hipokalijemije ili pogoršati već postojeću hipokalijemiju. |
| Tiazidne diuretike treba primjenjivati oprezno kod pacijenata sa simptomima koji obuhvataju povećani gubitak kalijuma, npr. |
| nefropatije sa gubitkom soli i prerenalnog (kardiogenog) poremećaja funkcije bubrega. Ako se tokom primjene hidrohlortiazida razvije |
| hipokalijemija, terapiju lijekom Exforge HCT treba prekinuti dok se ne postigne stabilna korekcija ravnoteže kalijuma. |
| |
| Tiazidni diuretici mogu da ubrzaju pojavu novonastale hiponatrijemije i hipohloremijske alkaloze ili da pogoršaju postojeću |
| hiponatrijemiju. Zabilježena je hiponatrijemija, praćena neurološkim simptomima (mučnina, progresivna dezorijentacija, apatija). |
| Terapija hidrohlortiazidom se može započeti tek poslije otklanjanja postojeće hiponatrijemije. U slučaju da se prilikom terapije |
| lijekom Exforge HCT razvije teška i nagla hiponatrijemija, terapiju treba prekinuti do normalizacije natrijemije. |
| |
| Svi pacijenti koji primaju tiazidne diuretike bi trebalo da budu periodično praćeni zbog elektrolitnog disbalansa, posebno kalijuma, |
| natrijuma i magnezijuma. |
| |
| Poremećaj funkcije bubrega |
| |
| Tiazidni diuretici mogu ubrzati nastanak azotemije kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega. Kada se lijek Exforge HCT koristi |
| kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega, preporučuje se periodično praćenje serumskih elektrolita (uključujući kalijum), |
| kreatinina i nivoa mokraćne kiseline. Exforge HCT je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega, anurijom i kod |
| pacijenata na dijalizi (vidjeti odjeljak 4.3). |
| |
| Nije potrebno podešavanje doze lijeka Exforge HCT kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije bubrega (GFR≥ 30 ml |
| /min/1,73 m²). |
| |
| Stenoza renalne arterije |
| |
| Exforge HCT treba oprezno primjenjivati u terapiji hipertenzije kod pacijenata sa jednostranom ili obostranom stenozom bubrežne |
| arterije ili stenozom bubrežne arterije kod postojanja samo jednog bubrega, s obzirom da se kod ovih pacijenata može povisiti nivoi |
| uree u krvi i serumskog kreatinina. |
| |
| Transplantacija bubrega |
| |
| Nema dovoljnog iskustva sa bezbjednom primjenom lijeka Exforge HCT kod pacijenata kojima je nedavno obavljena transplantacija |
| bubrega. |
| |
| Poremećaj funkcije jetre |
| |
| Valsartan se uglavnom eliminiše nepromijenjen preko žuči. Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo i PIK vrijednosti su više |
| kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre; nijesu utvrđene preporuke za doziranje. Kod pacijenata sa blagim do umjerenim |
| poremećajem funkcije jetre bez holestaze, maksimalna preporučena doza valsartana je 80 mg i zbog toga Exforge HCT nije preporučljiv |
| za ovu grupu pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2, 4.3 i 5.2). |
| |
| Angioedem |
| |
| Kod pacijenata na terapiji valsartanom zabilježen je angioedem, uključujući oticanje larinksa i glotisa, koji dovodi do opstrukcije |
| disajnih puteva i/ili oticanja lica, usana, farinksa i/ili jezika. Neki od ovih pacijenata su i ranije imali angioedem sa drugim |
| ljekovima, uključujući inhibitore angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE). Kod pacijenata kod kojih se javi angioedem, potrebno je |
| odmah obustaviti primjenu lijeka Exforge HCT i više ga ne smiju ponovo uzimati. |
| |
| Srčana insuficijencija i bolest koronarnih arterija/stanje poslije infarkta miokarda |
| |
| Kao posljedica inhibicije renin-angiotenzin-aldosteron sistema, promjene u bubrežnoj funkciji se mogu predvidjeti kod određenih |
| pojedinaca. Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom, čija bubrežna funkcija zavisi od sistema |
| renin-angiotenzin-aldosteron, terapija ACE inhibitorima i antagonistima angiotenzinskih receptora može dovesti do oligurije i/ili |
| (rijetko) progresivne azotemije sa akutnom bubrežnom insuficijencijom i/ili smrću. Slični ishodi prijavljeni su za valsartan. |
| Evaluacija pacijenata sa srčanom insuficijencijom ili poslije infarkta miokarda uvijek mora uključivati i procjenu funkcije bubrega. |
| |
| U dugotrajnoj, placebo-kontrolisanoj studiji (PRAISE-2) amlodipina kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom ne-ishemijske |
| etiologije, III i IV stepena prema NYHA (New York Heart Association Classification), amlodipin je bio povezan sa učestalim |
| prijavljivanjem plućnog edema, uprkos beznačajnoj razlici u incidenci pogoršanja srčane insuficijencije u poređenju sa placebom. |
| |
| Blokatore kalcijumovih kanala, uključujući amlodipin, treba oprezno koristiti kod pacijenata sa kongestivnom srčanom |
| insuficijencijom, s obzirom da mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta. |
| |
| Preporučuje se oprez kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i bolešću koronarnih arterija, posebno pri maksimalnoj dozi lijeka |
| Exforge HCT, 320mg/10mg/25mg, s obzirom da su podaci za ovu populaciju pacijenata ograničeni. |
| |
| Stenoza aortne i mitralne valvule |
| |
| Kao i sa drugim vazodilatatorima, potreban je poseban oprez kod pacijenata sa mitralnom stenozom ili značajnom aortnom stenozom koja |
| nije visokog stepena. |
| |
| Trudnoća |
| |
| Primjena antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA) ne smije se započeti tokom trudnoće. Osim ukoliko se smatra da je nastavak |
| terapije AIIRA-om neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja |
| ima utvrđen bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje AIIRA-om treba odmah prekinuti i ako je |
| prikladno, započeti alternativnu terapiju (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.6). |
| |
| Primarni hiperaldosteronizam |
| |
| Kod pacijenata sa primarnim hiperaldosteronizmom ne bi trebalo primjenjivati antagonste angiotenizina II valsartan jer njihov |
| renin-angiotenzinski sistem nije aktivan. Stoga se ne preporučuje upotreba lijeka Exforge HCT kod ove populacije. |
| |
| Sistemski lupus eritematozus |
| |
| Zabilježeno je da tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid pogoršavaju ili aktiviraju sistemski lupus eritematozus. |
| |
| Drugi metabolički poremećaji |
| |
| Tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, mogu da izmijene toleranciju na glukozu i povećaju serumske nivoe holesterola, |
| triglicerida i mokraćne kiseline. Kod pacijenata sa dijabetesom može biti potrebno prilagođavanje doze insulina ili oralnih |
| hipoglikemijskih ljekova. |
| |
| Zbog komponente hidrohlortiazida, Exforge HCT je kontraindikovan kod simtpomatske hiperurikemije. Hidrohlortiazid može povećati nivo |
| mokraćne kiseline u serumu zbog smanjenog klirensa mokraćne kiseline i može prouzrokovati ili pogoršati hiperurikemiju, kao i |
| podstaknuti pojavu gihta kod osjetljivih pacijenata. |
| |
| Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma mokraćom, te prouzrokovati povremena i blaga povećanja kalcijuma u serumu iako nijesu |
| prisutni poznati poremećaji metabolizma kalcijuma. Exforge HCT je kontraindikovan kod pacijenata sa hiperkalcijemijom i može se |
| koristiti samo poslije otklanjanja bilo koje prethodno postojeće hiperkalcijemije. Terapiju lijekom Exforge HCT treba prekinuti ako |
| se razvije hiperkalcijemija tokom liječenja. Nivo kalcijuma u serumu treba periodično pratiti tokom terapije tiazidima. Značajna |
| hiperkalcijemija može biti dokaz skrivenog hiperparatireoidizma. Primjenu tiazida treba prekinuti prije ispitivanja paratireoidne |
| funkcije. |
| |
| Fotosenzitivnost |
| |
| Zabilježeni su slučajevi fotosenzitivnih reakcija sa tiazidnim diureticima (vidjeti odjeljak 4.8). Ako se tokom terapije lijekom |
| Exforge HCT jave fotosenzitivne reakcije, preporučuje se prekid terapije. Ako se ponovna primjena diuretika smatra neophodnom, |
| preporučuje se zaštita izložene kože od sunca ili vještačkog UVA zračenja. |
| |
| Akutni glaukom zatvorenog ugla |
| |
| Primjena hidrohlortiazida, sulfonamida, povezuje se sa idiosinkrazijskom reakcijom koja dovodi do akutne prolazne miopije i akutnog |
| glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutno novonastalo smanjenje oštrine vida ili bol u oku i obično nastaju nekoliko sati |
| do jedne nedjelje nakon uvođenja lijeka. Neliječen akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. |
| |
| Primarno je potrebno prekinuti uzimanje hidrohlortiazida, što je prije moguće. Ukoliko intraokularni pritisak ostane nekontrolisan |
| trebalo bi razmotriti hitno medicinsko ili hirurško liječenje. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu |
| uključiti i alergiju na sulfonamide ili penicilin u anamnezi. |
| |
| Opšta upozorenja |
| |
| Potreban je oprez kod pacijenata koji su već bili preosjetljivi na druge antagoniste angiotenzin II receptora. |
| |
| Reakcije preosjetljivosti na hidrohlortiazid su vjerovatnije kod pacijenata sa alergijom i astmom. |
| |
| Starije osobe (starosti 65 godina ili stariji) |
| |
| Preporučuje se opreznost, uključujući češće praćenje krvnog pritiska kod starijih pacijenata posebno pri maksimalnoj dozi lijeka |
| Exforge HCT, 320mg/10mg/25mg, s obzirom da su podaci iz ove grupe pacijenata ograničeni. |
| |
| Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) |
| |
| Pokazano je da istovremena primjena ACE inhibitora, antagonista angiotenzinskih receptora (ARBs) ili aliskirena povećava rizik od |
| hipotenzije, hiperkalijemije, i smanjenja bubrežne funkcije (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Zbog toga se ne |
| preporučuje dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombinovanom primjenom ACE inhibitora, antagonista |
| angiotenzinskih receptora ili aliskirena. |
| |
| Ukoliko je apsolutno neophodna terapija dvostrukom blokadom, trebalo bi da se sprovodi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo |
| praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska. Kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom ACE inhibitori i antagonisti |
| angiotenzinskih receptora ne smiju se primjenjivati istovremeno. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nijesu obavljena formalna ispitivanja interakcija lijeka Exforge HCT sa drugim ljekovima. Stoga, u ovom odjeljku su date informacije |
| o interakcijama sa drugim ljekovima koje su poznate za pojedinačne aktivne supstance. |
| |
| Međutim, veoma je bitno uzeti u obzir da lijek Exforge HCT može povećati hipotenzivni efekat drugih antihipertenzivnih ljekova. |
| |
| Ne preporučuje se istovremena upotreba |
| |
| ----------------------------------------------------------------------------- |
| Exforge HCT Poznate Efekti interakcija sa drugim ljekovima |
| pojedinačne interakcije sa |
| komponenete sljedećim |
| ljekovima |
| ----------------- ---------------- ------------------------------------------ |
| Valsartan i Litijum Reverzibilno povećanje koncentracije |
| hidrohlortiazid litijuma u serumu i toksičnost su bili |
| prijavljivani tokom istovremene primjene |
| litijuma sa ACE inhibitorima, |
| antagonistima angiotenzin II receptora |
| uključujući valsartan ili tizaidima. S |
| obzirom da je klirens litijuma snižen zbog |
| tiazida, rizik od toksičnosti litijuma |
| vjerovatno se može povećati sa daljom |
| primjenom lijeka Exforge HCT. Zbog toga se |
| preporučuje pažljivo praćenje nivoa |
| litijuma u serumu tokom istovremene |
| primjene. |
| |
| Valsartan Diuretici koji Ukoliko se smatra da je lijek koji utiče |
| štede kalijum, na nivoe kalijuma u serumu neophodan u |
| suplementi kombinaciji sa valsartanom, savjetuje se |
| kalijuma, češće praćenje nivoa kalijuma u plazmi. |
| zamjene za soli |
| koje sadrže |
| kalijum ili |
| drugi ljekovi |
| koji mogu da |
| povise nivoe |
| kalijuma |
| |
| Amlodipin Grejpfrut ili Ne preporučuje se primjena amlodipina sa |
| sok od grejpfrutom ili sokom od grejpfruta, s |
| grejpfruta obzirom da bioraspoloživost može biti |
| povećana kod nekih pacijenata, što dovodi |
| do povećanog efekta snižavanja krvnog |
| pritiska. |
| ----------------------------------------------------------------------------- |
| |
| Potreban je oprez prilikom istovremene upotrebe |
| |
| +-----------------+--------------------+-----------------------------------------+ |
| | Exforge HCT | Poznate | Efekti interakcija sa drugim ljekovima | |
| | pojedinačne | interakcije sa | | |
| | komponente | sljedećim | | |
| | | ljekovima | | |
| +=================+:===================+:========================================+ |
| | Amlodipin | CYP3A4 inhibitori | Istovremena primjena amlodipinima sa | |
| | | | jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 | |
| | | (npr. ketokonazol, | (inhibitori proteaze, azolni | |
| | | itrakonazol, | antimikotici, makrolidi kao što su | |
| | | ritonavir) | eritromicin ili klaritromicin, | |
| | | | verapamil ili diltiazem) mogu dovesti | |
| | | | do značajnog povećanja izloženosti | |
| | | | amlodipinu. Klinički značaj ovih | |
| | | | farmakokoinetičkih varijacija može biti | |
| | | | više izražen kod starijih. Stoga može | |
| | | | biti potrebno kliničko praćenje i | |
| | | | podešavanje doze. | |
| | +--------------------+-----------------------------------------+ |
| | | CYP3A4 induktori | Nema dostupnih podataka o efektu CYP3A4 | |
| | | (antikonvulzivni | induktora na amlodipin. Istovremena | |
| | | ljekovi [npr. | primjena CYP3A4 induktora (npr. | |
| | | karbamazepin, | rifampicin, kantarion) može dovesti do | |
| | | fenobarbiton, | smanjene koncentracije amlodipina u | |
| | | fenitoin, | plazmi. Amlodipin bi trebalo oprezno | |
| | | fosfenitoin, | koristiti zajedno sa CYP3A4 | |
| | | primidon], | induktorima. | |
| | | rifampicin, | | |
| | | Hypericum | | |
| | | perforatum | | |
| | | (kantarion) | | |
| | +--------------------+-----------------------------------------+ |
| | | Simvastatin | Istovremena primjena višestrukih doza | |
| | | | 10 mg amlodipina sa 80 mg simvastatina | |
| | | | je rezultovala povećanjem izloženosti | |
| | | | simvastatinu za 77% u poređenju sa | |
| | | | samostalnim simvastatinom. Preporučuje | |
| | | | se ograničenje doze simvastatina na 20 | |
| | | | mg dnevno kod pacijenata na amlodipinu. | |
| | +--------------------+-----------------------------------------+ |
| | | Dantrolen | Kod životinja su zabilježene letalna | |
| | | (infuzija) | ventrikularna fibrilacija i | |
| | | | kardiovaskularni kolaps povezani sa | |
| | | | hiperkalijemijom nakon primjene | |
| | | | verapamila i intravenskog dantorlena. | |
| | | | Zbog rizika od hiperkalijemije, | |
| | | | preporučuje se da se istovremena | |
| | | | primjena blokatora kalcijumovih kanala, | |
| | | | poput amlodipina, izbjegava kod | |
| | | | pacijenata osjetljivih na malignu | |
| | | | hipertermiju i kod zbrinjavanja maligne | |
| | | | hipertermije. | |
| +-----------------+--------------------+-----------------------------------------+ |
| | Valsartan i | Nesteoridni | Kada se angiotenzin II antagonisti i | |
| | hidrohlortiazid | antiinflamatorni | hidrohlortiazid primjenjuju istovremeno | |
| | | ljekovi (NSAIL), | sa NSAIL, može doći do umanjenja | |
| | | uključujući i | antihipertenzivnog dejstva. Šta više, | |
| | | selektivne COX-2 | istovremena upotreba Exforge HCT i | |
| | | inhibitore, | NSAIL-a može dovesti do pogoršanja | |
| | | acetilsalicilnu | bubrežne funkcije i povećanja serumskog | |
| | | kiselinu | kalijuma. Zbog toga, se preporučuje | |
| | | (>3g/dan), i drugi | praćenje bubrežne funkcije na početku | |
| | | neselektivni NSAIL | terapije, kao i adekvatna hidratacija | |
| | | | pacijenata. | |
| +-----------------+--------------------+-----------------------------------------+ |
| | Valsartan | Inhibitori | Rezultati in vitro studije sa tkivom | |
| | | transportera | humane jetre pokazuju da je valsartan | |
| | | preuzimanja | supstrat jetrinog transportera | |
| | | (rifampicin, | preuzimanja OATP1B1 i jetrenog | |
| | | ciklosporin) ili | efluksnog transportera MRP2. | |
| | | efluksnog | Istovremena primjena inhibitora | |
| | | transportera | transportera preuzimanja (rifampicin, | |
| | | (ritonavir) | ciklosporin) ili efluksnog transportera | |
| | | | (ritonavir) može povećati sistemsku | |
| | | | izloženost valsartanu. | |
| +-----------------+--------------------+-----------------------------------------+ |
| | Hidrohlortiazid | Alkohol, | Istovremena primjena tiazidnih | |
| | | barbiturati ili | diuretika sa ljekovima koji takođe | |
| | | narkotici | imaju efekat na snižavanje krvnog | |
| | | | pritiska ( npr. smanjujući aktivnost | |
| | | | simpatičkog centralnog nervnog sistema | |
| | | | ili direktnom vazodilatacijom) može | |
| | | | potencirati ortostatsku hipotenziju. | |
| | +--------------------+-----------------------------------------+ |
| | | Amantadin | Tiazidi, uključujući i hidrohlortiazid, | |
| | | | mogu povećati rizik od neželjenih | |
| | | | dejstava izazvanih amantadinom. | |
| | +--------------------+-----------------------------------------+ |
| | | Antiholinergici i | Bioraspoloživost tiazidnih diuretika | |
| | | drugi ljekovi koji | može se povećati antiholinergijskim | |
| | | utiču na | ljekovima (npr. atropin, biperiden), | |
| | | gastrointestinalni | vjerovatno zbog smanjenja | |
| | | motilitet | gastrointestinalnog motiliteta i brzine | |
| | | | pražnjenja želuca. Nasuprot tome, | |
| | | | očekuje se da prokinetski ljekovi kao | |
| | | | što je cisaprid mogu smanjiti | |
| | | | bioraspoloživost tiazidnih diuretika. | |
| | +--------------------+-----------------------------------------+ |
| | | Antidijabetici | Tiazidi mogu uticati na toleranciju | |
| | | (npr, insulin i | glukoze. Može biti potrebno | |
| | | oralni ljekovi) | prilagođavanje doze antidijabetika. | |
| | +--------------------+-----------------------------------------+ |
| | | - Metformin | Metformin treba oprezno primjenjivati | |
| | | | zbog rizika od laktatne acidoze | |
| | | | izazvane mogućom funkcionalnom | |
| | | | insuficijencijom bubrega povezanom sa | |
| | | | hidrohlortiazidom. | |
| | +--------------------+-----------------------------------------+ |
| | | Beta blokatori i | Istovremena primjena tiazidnih | |
| | | diazoksid | diuretika, uključujući hidrohlortiazid, | |
| | | | sa beta-blokatorima može povećati rizik | |
| | | | od hiperglikemije. Tiazidni diuretici, | |
| | | | uključujući hidrohlortiazid, mogu | |
| | | | pojačati hiperglikemijski efekat | |
| | | | diazoksida. | |
| +-----------------+--------------------+-----------------------------------------+ |
| | | Ciklosporin | Istovremena terapija ciklosporinom može | |
| | | | povećati rizik od hiperurikemije i | |
| | | | komplikacija tipa gihta. | |
| +-----------------+--------------------+-----------------------------------------+ |
| | | Citotoksični | Tiazidi, uključujući i hidrohlortiazid, | |
| | | lijekovi | mogu smanjiti izlučivanje citotoksičnih | |
| | | | ljekova (npr. ciklofosfamid, | |
| | | | metotreksat) i pojačati njihove | |
| | | | mijelosupresivne efekte. | |
| +-----------------+--------------------+-----------------------------------------+ |
| | | Glikozidi | Hipokalijemija indukovana tiazidom ili | |
| | | digitalisa | hipomagnezijemija mogu se pojaviti kao | |
| | | | neželjena dejstva koja podstiču | |
| | | | nastanak srčanih aritmija izazvanih | |
| | | | digitalisom. | |
| +-----------------+--------------------+-----------------------------------------+ |
| | | Jodna kontrastna | U slučaju dehidratacije izazvane | |
| | | sredstva | diuretikom postoji povećan rizik od | |
| | | | akutne insuficijencije bubrega, posebno | |
| | | | kod primjene visokih doza sredstava sa | |
| | | | jodom. Pacijente je potrebno | |
| | | | rehidrirati prije primjene. | |
| +-----------------+--------------------+-----------------------------------------+ |
| | | Smole sa jonskom | Resorpcija tiazidnih diuretika, | |
| | | razmjenom | uključujući i hidrohlortiazid, je | |
| | | | umanjena u prisustvu holestiramina ili | |
| | | | holestipola. Ovo može dovesti do | |
| | | | smanjenog terapijskog efekta tiazidnih | |
| | | | diuretika. Međutim, promjena u | |
| | | | doziranju hidrohlortiazida i smola tako | |
| | | | da se hidrohlortiazid uzima najmanje 4 | |
| | | | sata prije ili 4-6 sati nakon smola | |
| | | | potencijalno bi umanjila interakciju. | |
| +-----------------+--------------------+-----------------------------------------+ |
| | | Ljekovi koji utiču | Hipokalijemijski efekat | |
| | | na nivo kalijuma u | hidrohrortiazida se može povećati | |
| | | serumu | istovremenom primjenom sa diureticima | |
| | | | koji ne štede kalijum, | |
| | | | kortikosteroidima, laksativima, ACTH, | |
| | | | amfotericinom, karbenoksolonom, | |
| | | | penicilinom G, derivatima salicilne | |
| | | | kiseline i antiaritmicima. | |
| | | | | |
| | | | Ukoliko se ovi ljekovi propisuju sa | |
| | | | kombinacijom | |
| | | | amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid, | |
| | | | preporučuje se praćenje nivoa kalijuma | |
| | | | u plazmi (vidjeti odjeljak 4.4). | |
| +-----------------+--------------------+-----------------------------------------+ |
| | | Ljekovi koji utiču | Hiponatremijski efekat diuretika može | |
| | | na nivo natrijuma | biti povećan istovremenom primjenom sa | |
| | | u serumu | ljekovima kao što su antidepresivi, | |
| | | | antipsihotici, antiepileptici, itd. | |
| | | | Savjetuje se oprez pri dugotrajnoj | |
| | | | primjeni ovih ljekova. | |
| +-----------------+--------------------+-----------------------------------------+ |
| | | Ljekovi koji mogu | Zbog rizika od hipokalijemije, | |
| | | izazvati „torsade | hidrohlortiazid treba oprezno | |
| | | de pointes„ | primjenjivati sa ljekovima koji mogu | |
| | | | izazvati „torsade de pointes“, naročito | |
| | | | antiaritmici klase Ia i klase III i | |
| | | | nekim antipsihoticima | |
| +-----------------+--------------------+-----------------------------------------+ |
| | | Ljekovi koji se | Može biti potrebno prilagođavanje doze | |
| | | koriste za | urikozurika obzirom da hidrohlortiazid | |
| | | terapiju gihta | može povećati nivo mokraćne kiseline u | |
| | | (probenecid, | serumu. Može biti potrebno povećanje | |
| | | sulfinpirazon i | doze probenecida ili sulfinpirazona. | |
| | | alopurinol) | | |
| | | | Istovremena primjena sa tiazidnim | |
| | | | diureticima, uključujući i | |
| | | | hidrohlortiazid, može povećati | |
| | | | učestalost reakcija preosjetljivosti na | |
| | | | alopurinol. | |
| +-----------------+--------------------+-----------------------------------------+ |
| | | Metildopa | Postoje izolovani izveštaji o | |
| | | | hemolitičkoj anemiji, nastaloj kod | |
| | | | istovremene primjene hidrohlortiazida i | |
| | | | metildope. | |
| +-----------------+--------------------+-----------------------------------------+ |
| | | Nedepolarizujući | Tiazidi, uključujući i hidrohlortiazid, | |
| | | mišićni relaksansi | pojačavaju dejstvo mišićnih relaksanasa | |
| | | (npr. tubokurarin) | kao što su derivati kurarea. | |
| | +--------------------+-----------------------------------------+ |
| | | Drugi | Tiazidi potenciraju antihipertenzivnu | |
| | | antihipertenzivni | aktivnost drugih antihipertenzivnih | |
| | | ljekovi | ljekova (npr. gvanetidin, metildopa, | |
| | | | beta‑blokatori, vazodilatatori, | |
| | | | blokatori kalcijumovih kanala, ACE | |
| | | | inhibitori, ARB-i i direktni inhibitori | |
| | | | renina [DRIs]). | |
| | +--------------------+-----------------------------------------+ |
| | | Presorni amini | Hidrohlortiazid može smanjiti odgovor | |
| | | (npr. | presornih amina kao što je | |
| | | noradrenalin, | noradrenalin. Klinički značaj ovog | |
| | | adrenalin) | efekta nije siguran i nije dovoljan da | |
| | | | bi se spriječila njegova upotreba. | |
| | +--------------------+-----------------------------------------+ |
| | | Vitamin D i | Davanje tiazidnih diuretika, | |
| | | kalcijumove soli | uključujući hidrohlortiazid, sa | |
| | | | vitaminom D ili solima kalcijuma može | |
| | | | da potencira povećanje serumskog | |
| | | | kalcijuma. Istovremena primjena | |
| | | | tiazidnih diuretika sa solima kalcijuma | |
| | | | može izazvati hiperkalcijemiju kod | |
| | | | pacijenata predisponiranih za | |
| | | | hiperkalcijemiju (npr. | |
| | | | hiperparatireoidizam, malignitet ili | |
| | | | vitaminom-D posredovana stanja) | |
| | | | povećanjem tubularne reapsorpcije | |
| | | | kalcijuma. | |
| +-----------------+--------------------+-----------------------------------------+ |
| |
| Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) sa blokatorima angiotenzinskih receptora (ARBs), inhibitorima |
| angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) ili aliskirenom |
| |
| Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombinovanom primjenom |
| ACE inhibitora, blokatora angiotenzinskih receptora (ARBs) ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih dejstava kao što |
| su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u odnosu na primjenu |
| jednog lijeka koji djeluje na RAAS. (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.1.) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Amlodipin |
| |
| Nije utvrđena bezbjednost amlodipina u trudnoći kod ljudi. U ispitivanjima na životinjama, zabilježena je reproduktivna toksičnost |
| pri visokim dozama (vidjeti odjeljak 5.3). Primjena u trudnoći se preporučuje samo kada ne postoji bezbjednija alternativa i kada |
| sama bolest nosi veći rizik za majku i fetus. |
| |
| Valsartan |
| |
| Ne preporučuje se primjena antagonista angiotenzin II receptora (AIIRs) tokom prvog trimestra trudnoće (vidjeti odjeljak 4.4). |
| Primjena AIIRAs je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti odjeljak 4.3. i 4.4.) |
| |
| Nije dat ubjedljiv epidemiološki dokaz rizika teratogenosti nakon izlaganja ACE-inhibitorima tokom prvog trimestra; međutim, mali |
| porast rizika se ne može isključiti. Dok god nema kontrolisanih epidemioloških podataka o riziku s antagonistima angitenzin II |
| receptora (AIIRA), sličan rizik može postojati i za ovu klasu ljekova. Osim ukoliko se smatra da je nastavak terapije AIIRA-om |
| neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen |
| bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje AIIRA-om treba odmah prekinuti i ako je prikladno, |
| započeti alternativnu terapiju. |
| |
| Poznato je da izloženost terapiji AIIRA-ima tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće kod ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjenu |
| funkciju bubrega, oligohidramnione, retardaciju okoštavanja lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, |
| hiperkalijemiju) (vidjeti odjeljak 5.3.). |
| |
| Ako je do izloženosti AIIRA-ima došlo od drugog trimestra trudnoće nadalje, savjetuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i |
| lobanje. |
| |
| Odojčad čije su majke uzimale AIIRA-e treba pažljivo pratiti zbog hipotenzije (vidjeti odjeljak 4.3. i 4.4.). |
| |
| Hidrohlortiazid |
| |
| Postoji ograničeno iskustvo sa hidrohlortiazidom tokom trudnoće, posebno tokom prvog trimestra. Ispitivanja na životinjama nijesu |
| dovoljna. |
| |
| Hidrohlortiazid prolazi placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma djelovanja hidrohlortiazida njegova primjena tokom drugog i |
| trećeg trimestra može ugroziti feto-placentnu perfuziju te može izazvati fetalne i neonatalne efekte poput žutice, poremećaja |
| ravnoteže elektrolita i trombocitopenije. |
| |
| Amlodipn/ valsartan/ hidrohlortiazid |
| |
| Nema iskustva u primjeni lijeka Exforge HCT kod trudnica. Prema postojećim podacima o komponentama, upotreba lijeka Exforge HCT se |
| ne preporučuje tokom prvog trimestra i kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra (vidjeti odjeljak 4.3. i 4.4) |
| |
| Dojenje |
| |
| Nijesu dostupne informacije o primjeni valsartana i/ili amlodipina tokom dojenja. Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mlijeko u |
| malim količinama. Tiazidni diuretici u većim dozama izazivaju intenzivnu diurezu koja može inhibirati ekskreciju mlijeka. Primjena |
| lijeka Exforge HCT tokom dojenja se ne preporučuje. Ako se lijek Exforge HCT koristi tokom dojenja, doze moraju biti najmanje |
| moguće. Tokom dojenja se savjetuje alternativno liječenje sa bolje utvrđenim bezbjednosnim profilom, posebno kod dojenja |
| novorođenčeta ili nedonoščeta. |
| |
| Plodnost |
| |
| Nema kliničkih ispitivanja o djelovanju lijeka Exforge HCT na plodnost. |
| |
| Valsartan |
| |
| Valsartan nije imao neželjenih dejstava na reprodukciju mužjaka i ženki pacova pri oralnim dozama do 200 mg/kg/dan. Ova doza je 6 |
| puta veća od maksimalne preporučene humane doze, izražene u mg/m² (na osnovu pretpostavljene oralne doze od 320 mg/dan kod |
| pacijenata tjelesne mase 60 kg). |
| |
| Amlodipin |
| |
| Reverzibilne biohemijske promjene na glavi spermatozoida kod nekih pacijenata koji su primali blokatore kalcijumskih kanala. |
| Nedovoljni su klinički podaci o potencijalnom efektu amlodipina na plodnost. U jednoj studiji na pacovima, zabilježena su neželjena |
| dejstva na plodnost mužjaka (vidjeti odjeljak 5.3). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pacijenti koji uzimaju lijek Exforge HCT i upravljaju motornim vozilima ili rukuju mašinama trebalo bi da imaju u vidu da se mogu |
| povremeno javiti ošamućenost i osjećaj umora. |
| |
| Amlodipin može imati blagi do umjereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kod pacijenata koji |
| primjenjuju Exforge HCT a boluju od vrtoglavice, glavobolje, zamora ili mučnine, sposobnost reagovanja može biti smanjena. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
| |
| Bezbjednosni profil lijeka Exforge HCT je zasnovan na kliničkim studijama sa lijekom Exforge HCT i poznatom bezbjednosnom profilu |
| individualnih komponenti amlodipina, valsartana i hidrohlortiazida. |
| |
| Sažetak bezbjednosnog profila |
| |
| Bezbjednost primjene lijeka Exforge HCT je ispitivana pri maksimalnoj dozi od 320mg/10mg/25mg u jednoj kontrolisanoj kratkoročnoj |
| studiji (8 nedjelja) sa 2271 pacijenata, od čega je 582 pacijenta primalo valsartan u kombinaciji sa amlodipinom i |
| hidrohlortiazidom. Neželjene reakcije su uglavnom bile umjerene i prolazne po prirodi i samo rijetke su zahtijevale prekid terapije. |
| U ovoj aktivno kontrolisanoj kliničkoj studiji, najčešći razlog za prekid terapije lijekom Exforge HCT su bile vrtoglavica i |
| hipotenzija (0,7%). |
| |
| U osmonedjeljnoj kontrolisanoj kliničkoj studiji nijesu primijećene značajne nove ili neočekivane neželjene reakcije sa trojnom |
| terapijom u odnosu na poznate efekte komponenata u monoterapiji ili dvojnoj terapiji. |
| |
| U osmonedjeljnoj kontrolisanoj kliničkoj studiji, primijećene promjene laboratorijskih parametara kod lijeka Exforge HCT su minorne |
| i konzistentne u odnosu na farmakološki mehanizam i djelovanje monoterapijskih ljekova. Prisustvo valsartana u trojnoj kombinaciji |
| smanjuje hipokalemijski efekat hidrohlortiazida. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabelarni prikaz neželjenih reakcija |
| |
| Sljedeće neželjene reakcije, razvrstane prema učestalosti u skladu sa MedDRA sistemom klasifikacije organa i učestalošću, se tiču |
| lijeka Exforge HCT (amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid) i amlodipina, valsartana i hidrohlortiazida, individualno. |
| |
| Veoma često ≥1/10; često ≥1/100 do <1/10; povremeno ≥1/1000 do <1/100; rijetko ≥1/10000 do <1/1000; veoma rijetko <1/10000, |
| nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). |
| |
| +--------------------+-----------------------+:----------:+:---------:+:---------:+:---------:+ |
| | MeDRA organski | Neželjene reakcije | Učestalost | | | | |
| | sistem | | | | | | |
| | | +------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | | Exforge | Amlodipin | Valsartan | HCT | |
| | | | HCT | | | | |
| +--------------------+-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | Poremećaji krvi i | Agranulocitoza, | -- | -- | -- | Veoma | |
| | limfnog sistema | depresija kostne srži | | | | rijetko | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Smanjenje hemoglobina | -- | -- | Nepoznato | -- | |
| | | i hematokrita | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Hemolitička anemija | -- | -- | -- | Veoma | |
| | | | | | | rijetko | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Leukopenija | -- | Veoma | -- | Veoma | |
| | | | | rijetko | | rijetko | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Neutropenija | -- | -- | Nepoznato | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Trombocitopenija, | -- | Veoma | Nepoznato | Rijetko | |
| | | ponekad sa purpurom | | rijetko | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Aplastična anemija | -- | -- | -- | Nepoznato | |
| +--------------------+-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | Poremećaji imunog | Preosjetljivost | -- | Veoma | Nepoznato | Veoma | |
| | sistema | | | rijetko | | rijetko | |
| +--------------------+-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | Poremećaji | Anoreksija | Povremeno | ~~--~~ | -- | -- | |
| | metabolizma i | | | | | | |
| | ishrane | | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Hiperkalcemija | Povremeno | -- | -- | Rijetko | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Hiperglikemija | -- | Veoma | -- | Rijetko | |
| | | | | rijetko | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Hiperlipidemija | Povremeno | -- | -- | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Hiperurikemija | Povremeno | -- | -- | Često | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Hipohloremijska | -- | -- | -- | Veoma | |
| | | alkaloza | | | | rijetko | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Hipokalijemija | Često | -- | -- | Veoma | |
| | | | | | | često | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Hipomagnezijemija | -- | -- | -- | Često | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Hiponatrijemija | Povremeno | -- | -- | Često | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Pogoršanje | -- | -- | -- | Rijetko | |
| | | dijabetičkog | | | | | |
| | | metaboličkog stanja | | | | | |
| +--------------------+-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | Psihijatrijski | Depresija | -- | Povremeno | -- | Rijetko | |
| | poremećaji | | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Insomnija/poremećaji | Povremeno | Povremeno | -- | Rijetko | |
| | | spavanja | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Promjene raspoloženja | -- | Povremeno | -- | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Konfuzija | -- | Rijetko | -- | -- | |
| +--------------------+-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | Poremećaji nervnog | Abnormalna | Povremeno | -- | -- | -- | |
| | sistema | koordinacija | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Vrtoglavica | Često | Često | -- | Rijetko | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Posturalna | Povremeno | -- | -- | -- | |
| | | vrtoglavica, | | | | | |
| | | vrtoglavica pri | | | | | |
| | | naporu | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Disgezija | Povremeno | Povremeno | -- | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Ekstrapiramidalni | -- | Nepoznato | -- | -- | |
| | | sindrom | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Glavobolja | Često | Često | -- | Rijetko | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Hipertonija | -- | Veoma | -- | -- | |
| | | | | rijetko | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Letargija | Povremeno | -- | -- | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Parestezija | Povremeno | Povremeno | -- | Rijetko | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Periferna | Povremeno | Veoma | -- | -- | |
| | | neuropatija, | | rijetko | | | |
| | | neuropatija | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Somnolencija | Povremeno | Često | -- | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Sinkopa | Povremeno | Povremeno | -- | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Tremor | -- | Povremeno | -- | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Hipoestezija | -- | Povremeno | -- | -- | |
| +--------------------+-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | Poremećaji oka | Akutni glaukom | -- | -- | -- | Nepoznato | |
| | | zatvorenog ugla | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Poremećaji vida | -- | Povremeno | -- | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Oštećenje vida | Povremeno | Povremeno | -- | Rijetko | |
| +--------------------+-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | Poremećaji uva i | Tinitus | -- | Povremeno | -- | -- | |
| | labirinta | | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Vertigo | Povremeno | -- | Povremeno | -- | |
| +--------------------+-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | Srčani poremećaji | Palpitacije | -- | Često | -- | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Tahikardija | Povremeno | -- | -- | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Aritmije (uključujući | -- | Veoma | -- | Rijetko | |
| | | bradikardiju, | | rijetko | | | |
| | | ventrikularnu | | | | | |
| | | tahikardiju i | | | | | |
| | | atrijalnu | | | | | |
| | | fibrilaciju) | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Infarkt miokarda | -- | Veoma | -- | -- | |
| | | | | rijetko | | | |
| +--------------------+-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | Vaskularni | Naleti vrućine | -- | Često | -- | -- | |
| | poremećaji | | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Hipotenzija | Često | Povremeno | -- | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Ortostatska | Povremeno | -- | -- | Često | |
| | | hipotenzija | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Flebitis, | Povremeno | -- | -- | -- | |
| | | thromboflebitis | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Vaskulitis | -- | Veoma | Nepoznato | -- | |
| | | | | rijetko | | | |
| +--------------------+-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | Respiratorni, | Kašalj | Povremeno | Veoma | Povremeno | -- | |
| | torakalni i | | | rijetko | | | |
| | medijastinalni | | | | | | |
| | poremećaji | | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Dispnea | Povremeno | Povremeno | -- | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Respiratorni distres, | -- | -- | -- | Veoma | |
| | | edem pluća, | | | | rijetko | |
| | | pneumonitis | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Rinitis | -- | Povremeno | -- | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Iritacija grla | Povremeno | -- | -- | -- | |
| +--------------------+-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | Gastrointestinalni | Nelagodnost u | Povremeno | Često | Povremeno | Rijetko | |
| | poremećaji | stomaku, bol u | | | | | |
| | | gornjem dijelu | | | | | |
| | | stomaka | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Zadah iz usta | Povremeno | -- | -- | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Promjena u pražnjenju | -- | Povremeno | -- | -- | |
| | | crijeva | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Konstipacija | -- | -- | -- | Rijetko | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Smanjen apetit | -- | -- | -- | Često | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Dijareja | Povremeno | Povremeno | -- | Rijetko | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Suva usta | Povremeno | Povremeno | -- | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Dispepsija | Često | Povremeno | -- | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Gastritis | -- | Veoma | -- | -- | |
| | | | | rijetko | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Hiperplazija gingive | -- | Veoma | -- | -- | |
| | | | | rijetko | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Mučnina | Povremeno | Često | -- | Često | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Pankreatitis | -- | Veoma | -- | Veoma | |
| | | | | rijetko | | rijetko | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Povraćanje | Povremeno | Povremeno | -- | Često | |
| +--------------------+-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | Poremećaji jetre i | Porast jetrenih | -- | Veoma | Nepoznato | -- | |
| | žuči | enzima, uključujući | | rijetko** | | | |
| | | serumski bilirubin | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Hepatitis | -- | Veoma | -- | -- | |
| | | | | rijetko | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Intrahepatička | -- | Veoma | -- | Rijetko | |
| | | holestaza, žutica | | rijetko | | | |
| +--------------------+-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | Poremećaji kože i | Alopecija | -- | Povremeno | -- | | |
| | potkožnog tkiva | | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Angioedem | -- | Veoma | Nepoznato | -- | |
| | | | | rijetko | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Bulozni dermatitis | -- | -- | Nepoznato | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Kožne reakcije nalik | -- | -- | -- | Veoma | |
| | | eritematoznom lupusu, | | | | rijetko | |
| | | reaktivacija kožnog | | | | | |
| | | eritematoznog lupusa | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Multiformni eritem | -- | Veoma | -- | Nepoznato | |
| | | | | rijetko | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Egzantem | -- | Povremeno | -- | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Hiperhidroza | Povremeno | Povremeno | -- | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Reakcija | -- | Veoma | -- | Rijetko | |
| | | fotosenzitivnosti^(*) | | rijetko | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Svrab | Povremeno | Povremeno | Nepoznato | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Purpura | -- | Povremeno | -- | Rijetko | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Osip | -- | Povremeno | Nepoznato | Često | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Obezbojenost kože | -- | Povremeno | -- | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Urtikarija i drugi | -- | Veoma | -- | Često | |
| | | oblici osipa | | rijetko | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Nekrotični vaskulitis | -- | -- | -- | Veoma | |
| | | i toksična | | | | rijetko | |
| | | epidermalna nekroliza | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Eksfolijativni | -- | Veoma | -- | -- | |
| | | dermatitis | | rijetko | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Stevens-Johnson | -- | Veoma | -- | -- | |
| | | sindrom | | rijetko | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Kvinkeov edem | -- | Veoma | -- | -- | |
| | | | | rijetko | | | |
| +--------------------+-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | Poremećaji | Artralgija | -- | Povremeno | -- | -- | |
| | mišićno-koštanog | | | | | | |
| | sistema i vezivnog | | | | | | |
| | tkiva | | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Bol u leđima | Povremeno | Povremeno | -- | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Oticanje zglobova | Povremeno | -- | -- | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Mišićni spazam | Povremeno | Povremeno | -- | Nepoznato | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Mišićna slabost | Povremeno | -- | -- | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Mialgija | Povremeno | Povremeno | Nepoznato | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Bol u ekstremitetima | Povremeno | -- | -- | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Oticanje članaka | -- | Često | -- | -- | |
| +--------------------+-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | Poremećaji bubrega | Porast serumskog | Povremeno | -- | Nepoznato | -- | |
| | i mokraćnog | kreatinina | | | | | |
| | sistema | | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Poremećaj mikturacije | | Povremeno | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Nokturija | -- | Povremeno | -- | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Polakiurija | Često | Povremeno | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Disfunkcija bubrega | -- | -- | -- | Nepoznato | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Akutna bubrežna | Povremeno | -- | -- | Nepoznato | |
| | | insuficijencija | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Insuficijencija i | -- | -- | Nepoznato | Rijetko | |
| | | oštećenje bubrega | | | | | |
| +--------------------+-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | Poremećaji | Impotencija | Povremeno | Povremeno | -- | Često | |
| | reproduktivnog | | | | | | |
| | sistema i dojki | | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Ginekomastija | | Povremeno | -- | -- | |
| +--------------------+-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | Opšti poremećaji i | Abazija, poremećaj | Povremeno | -- | -- | -- | |
| | reakcije na mjestu | hoda | | | | | |
| | primjene | | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Astenija | Povremeno | Povremeno | -- | Nepoznato | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Nelagoda, slabost | Povremeno | Povremeno | -- | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Zamor | Često | Često | Povremeno | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Nekardijalna bol u | Povremeno | Povremeno | -- | -- | |
| | | grudima | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Edem | Često | Često | -- | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Bol | -- | Povremeno | -- | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Pireksija | -- | -- | -- | Nepoznato | |
| +--------------------+-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | Ispitivanja | Povećanje lipida | | -- | | Veoma | |
| | | | | | | često | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Povećanje azota iz | Povremeno | -- | -- | -- | |
| | | ureje u krvi | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Povećanje mokraćne | Povremeno | -- | -- | | |
| | | kiseline u krvi | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Glikozurija | | | | Rijetko | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Smanjenje serumskog | Povremeno | -- | -- | -- | |
| | | kalijuma | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Porast serumskog | -- | -- | Nepoznato | -- | |
| | | kalijuma | | | | | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Porast tjelesne mase | Povremeno | Povremeno | -- | -- | |
| | +-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Smanjenje tjelesne | -- | Povremeno | -- | -- | |
| | | mase | | | | | |
| +--------------------+-----------------------+------------+-----------+-----------+-----------+ |
| |
| *Vidjeti odjeljak 4.4. Fotosenzitivnost |
| |
| **Uglavnom konzistentno sa holestazom |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije |
| |
| Prijavljivanje neželjenih reakcija nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist |
| /rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lijek Agenciji za ljekove i |
| medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS): |
| |
| Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| fax: +382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.calims.me |
| |
| nezeljenadejstva@calims.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
| |
| Simptomi |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ne postoji kliničko iskustvo sa predoziranjem lijeka Exforge HCT. Glavni simptom predoziranja valsartana je izražena hipotenzija, |
| praćena vrtoglavicom. Predoziranje lijekom amlodipina može da dovede do pretjerane periferne vazodilatacije i moguće refleksne |
| tahikardije. Opisani su slučajevi izražene i potencijalno produžene sistemske hipotenzije, uključujući i stanje šoka sa fatalnim |
| ishodom. |
| |
| Terapija |
| |
| Amlodipin/Valsartan/Hidrohlortiazid |
| |
| Klinički značajna hipotenzija, kao rezultat predoziranja lijekom Exforge HCT, podrazumijeva primjenu suportivnih kardioloških mjera, |
| uključujući čestu kontrolu kardijalne i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta uz pažljivo praćenje volumena cirkulišuće |
| tečnosti i mokrenja. Vazokonstriktor može da bude od pomoći u uspostavljanju normalnog vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, uz |
| pretpostavku da nema kontraindikacija za njegovu primjenu. Kalcijum glukonat, primjenjen intravenski, može da bude od koristi u |
| poništavanju efekata blokade kalcijumskih kanala. |
| |
| Amlodipin |
| |
| Ako od ingestije visokih doza lijeka nije prošlo mnogo vremena, indikovana je indukcija povraćanja i gastrična lavaža. Primjena |
| aktivnog uglja zdravim dobrovoljcima neposredno ili do dva sata od ingestije amlodipina dovela je do značajnog smanjenja resorpcije |
| lijeka. |
| |
| Amlodipin se ne može ukloniti iz organizma hemodijalizom. |
| |
| Valsartan |
| |
| Valsartan se ne može ukloniti iz organizma hemodijalizom. |
| |
| Hidrohlortiazid |
| |
| Predoziranje lijekom hidrohlortiazid je povezano sa smanjenjem elektrolita (hipokalijemija, hipohlorijemija) i hipovolemijom koja |
| dovodi do itenzivne diureze. Najčešći znaci i simtpomi predoziranja su mučnina i pospanost. Hipokalijemija može dovesti do mišićnih |
| spazama i/ ili istaknute aritmije koja je povezana sa istovremenom upotrebom glikozida digitalisa ili određenih antiartmijskih |
| ljekova. |
| |
| Stepen ukljanjanja hidrohlortiazida hemodijalizom nije utvrđen. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
| |
| Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin sistem; antagonisti angitenzina II, ostale kombinacije |
+-----------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| ATC kod: | C09DX01 |
+-----------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Mehanizam djelovanja |
| |
| Exforge HCT sadrži kombinaciju tri antihipertenzivna lijeka sa komplementarnim mehanizmima za kontrolu krvnog pritiska kod |
| pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom: amlodipin pripada grupi kalcijumskih antagonista, a valsartan grupi antagonista |
| angiotenzina II i hidrohlotiazid koji pripada grupi tiazidnih diuretika. Kombinacija ovih ljekova ima aditivan antihipertenzivni |
| efekat. |
| |
| Amlodipin/Valsartan/Hidrohlortiazid |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost |
| |
| Exforge HCT je ispitivan u dvostruko-slijepoj, aktivno kontrolisanoj studiji kod hipertenzivnih pacijenata. Ukupno 2271 pacijenata |
| sa umjerenom do teškom hipertenzijom (srednja vrijednost sistolnog/ dijastonlog pritiska na početku je bila 170/107 mmHg) su primali |
| terapiju amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid |
| |
| 10 mg/320mg/25mg, valsartan/hidrohlortiazid 320mg/25mg, amlodipin/valsartan 10 mg/320 mg, ili hidrohlortiazid/amlodipin 25 mg/10 mg. |
| Na početku studije pacijentima su propisane niže doze kombinovanih ljekova koje su titrirane do pune doze liječenja za 2 nedjelje. |
| |
| U osmoj nedjelji srednja vrijednost sniženja sistolnog/ dijastonog pritiska je bila 39,7/24,7 mmHg sa lijekom Exforge HCT, 32,0/19,7 |
| mmHg sa kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid, 33,5/21,5 mmHg sa kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid i 31,5/19,5 mmHg sa |
| kombinacijom amlodipin/hidrihlortiazid. Trojna kombinacija je je bila statistički superniornija u odnosu na na svaku od tri dvojne |
| terapijske kombinacije u smanjenju dijastolnog i sistolnog krvnog pritiska. Sniženje sistolnog/ dijastolnog krvnog pritiska sa |
| lijekom Exforge HCT je bilo 7,6/5,0 mmHg više od kombinacije valsartan/hidrohlortiazid, 6,2/3,3, mmHg više od kombinacije |
| amlodipin/valsartan, i 8,2/5,3 mmHg veće od kombinacije amlodipin/hidrohlortiazid. Potpuni efekat sniženja krvnog pritiska se |
| postiže nakon dvije nedjelje primjene najviše doze lijeka Exforge HCT. Statistički veća proporcija pacijenata postigla je kontrolu |
| krvnog pritiska ( <140/90 mmHg) sa lijekom Exforge HCT (71%) u poređenju sa primjenom bilo koje od tri dvojne terapije ( 45-54%) ( |
| p<0,0001). |
| |
| U podgrupi od 283 pacijenta fokusinarnih na praćenje krvnog pritiska u ambulanti, zabilježeno je klinički i statistički superiornije |
| sniženje 24-časovnog sistolnog i dijastonog krvnog pritiska sa trojnom kombinacijom u poređenju sa kombinacijama: |
| valsartan/hidrohlortiazid, amlodipin/valsartan, amlodipin/hidrohlortiazid. |
| |
| Amlodipin |
| |
| Mehanizam djelovanja |
| |
| Amlodipin, komponenta lijeka Exforge HCT, inhibira transmembranski ulazak jona kalcijuma u srčani i vaskularni glatki mišić. |
| Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina uključuje direktni relaksirajući efekt na glatke mišiće krvnih sudova izazivajući |
| smanjenje perifernog vaskularnog otpora i sniženje krvnog pritiska. |
| |
| Farmakodinamski efekti |
| |
| Eksperimentalni podaci ukazuju da se amlodipin vezuje i za dihidropiridinska i ne-dihidropiridinska vezna mjesta. Kontraktilni |
| procesi u srčanom i vaskularnom glatkom mišiću zavise od protoka ekstracelularnih jona kalcijuma u ćelije ovih mišića kroz |
| specifične jonske kanale. |
| |
| Poslije primjene terapijskih doza amlodipina pacijentima sa hipertenzijom, amlodipin dovodi do vazodilatacije sa rezultujućim |
| sniženjem krvnog pritiska i u ležećem i u uspravnom položaju. Ovo sniženje pritiska nije propraćeno značajnijim promjenama u |
| frekvenciji srca ili nivoima kateholamina u plazmi tokom dugotrajne primjene. |
| |
| Koncentracije lijeka u plazmi su u korelaciji sa postignutim efektom i kod mlađih i kod starijih pacijenata. |
| |
| Kod pacijenata s hipertenzijom i normalnom funkcijom bubrega, terapijske doze amlodipina dovode do smanjenja renalnog vaskularnog |
| otpora i do povećanja stepena glomerularne filtracije i efektivnog renalnog protoka plazme, bez promjena u filtracionoj frakciji ili |
| proteinuriji. |
| |
| Kao i kod drugih blokatora kalcijumskih kanala, hemodinamska mjerenja srčane funkcije u mirovanju i u naporu kod pacijenata sa |
| normalnom ventrikularnom funkcijom liječenih amlodipinom pokazala su generalno mali porast kardijalnog indeksa bez značajnijeg |
| uticaja na dP/dt ili na krajnji dijastolni pritisak ili volumen lijeve komore. U hemodinamskim studijama, primjena amlodipina nije |
| bila udružena sa negativnim inotropnim efektom kada se lijek primjenjivao u terapijskim dozama kod zdravih životinja i ljudi, čak i |
| kada se u ljudi primjenjivao u kombinaciji sa beta-blokatorima. |
| |
| Amlodipin ne mijenja funkciju sinoatrijalnog čvora niti atrioventrikularnog sprovođenje kod zdravih životinja ili ljudi. U kliničkim |
| studijama u kojima je amlodipin primjenjivan u kombinaciji sa beta-blokatorima pacijentima sa hipertenzijom ili anginom pektoris, |
| nijesu zabilježeni neželjeni efekti na elektrokardiografske parametre. |
| |
| Amlodipin je ispitivan kod pacijenata sa hroničnom stabilnom anginom, vazospastičnom anginom i angiografski potvrđenom bolešću |
| koronarnih arterija. |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost |
| |
| Primjena kod pacijenata sa hipertenzijom |
| |
| Randomizovano dvostruko-slijepo ispitivanje morbiditeta-mortaliteta pod nazivom Studija antihipertenzivne i lipid-snižavajuće |
| terapije za prevenciju srčanog udara (eng. Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial -ALLHAT) je |
| sprovedena radi poređenja novijih terapija: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumskih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan |
| (ACE-inhibitor) kao terapija prve linije u poređenju sa tiazidnim diuretikom, hlorotalidonom 12,5-25 mg/dan kod blage do umjerene |
| hipertenzije. |
| |
| Randomizovano je ukupno 33,357 hipertenzivnih pacijenata starosti 55 godina ili starijih u terapijske grupe i praćeno u prosjeku 4,9 |
| godina. Pacijenti su imali barem jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca, uključujući: prethodni infarkt miokarda ili |
| moždani udar (> 6 mjeseci prije uključivanja) ili dokumentovanu drugu aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest (ukupno 51,5%), |
| dijabetes tipa 2 (36,1%), lipoprotein velike gustine-holesterol <35 mg/dl ili <0,906 mmol/l (11,6%), hipertrofiju lijeve komore |
| dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), aktivni status pušača (21,9%). |
| |
| Primarni parametar efikasnosti je bio udruženost fatalne koronarne bolesti srca ili infarkt miokarda bez smrtnog ishoda. Nije bilo |
| značajne razlike u primarnom parametru efikasnosti između terapije amlodipinom i terapije hlorotalidonom: stopa rizika (RR) 0,98 95% |
| CI (0,90-1,07) p=0,65. Među sekundarnim parametrima, incidenca insuficijencije srca (komponenta udruženosti kombinovana sa |
| kardiovaskularnim parametrom) je bila značajno viša u grupi sa amlodipinom u poređenju sa grupom na hlorotalidonu (10,2% naspram |
| 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Međutim, nije bilo značajne razlike u mortalitetu sveukupnog uzroka između terapije |
| zasnovane na amlodipinu i hlorotalidonu RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20. |
| |
| Valsartan |
| |
| Mehanizam djelovanja |
| |
| Valsartan je lijek aktivan pri oralnoj primjeni, potentan i specifičan antagonist receptora za angiotenzin II. Djeluje selektivno na |
| AT₁ podtip receptora koji je odgovoran za poznato dejstvo angiotenzina II. |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost |
| |
| Primjena valsartana na pacijentima sa hipertenzijom dovodi do u sniženja krvnog pritiska bez uticaja na brzinu pulsa. |
| |
| Kod većine pacijenta, poslije primjene pojedinačne oralne doze lijeka, početak antihipertenzivne aktivnosti javlja se unutar 2 sata, |
| a maksimalno sniženje krvnog pritiska postiže se unutar 4-6 sati od uzimanja lijeka. Antihipertenzivni efekt traje više od 24 sata |
| od primjene. Za vrijeme ponovljene primjene, maksimalno sniženje krvnog pritiska sa bilo kojom dozom postiže se unutar 2-4 nedjelje. |
| |
| Hidrohlortiazid |
| |
| Mehanizam djelovanja |
| |
| Mjesto djelovanja tiazidnih diuretika je primarno u distalnim bubrežnim tubulima. Pokazano je da u bubrežnom korteksu postoji |
| receptor visokog afiniteta, kao primarno mjesto vezivanja, za dejstvo tiazidnog diuretika i inhibiciju transporta NaCl u distalnim |
| tubulima. Način djelovanja tiazida je preko inhibicije Na⁺Cl^(–) kotransportera, vjerovatno kompeticijom za mjesto vezivanja Cl^(–) |
| koji utiče na mehanizam reapsorpcije elektrolita: direktnim povećanjem ekskrecije natrijuma i hlorida u približno jednakim |
| količinama, i indirektno, diuretskim djelovanjem koje smanjuje volumen plazme, sa posljedičnim povećanjima reninske aktivnosti u |
| plazmi, sekrecije aldosterona i izlučivanja kalijuma putem urina i smanjenjem serumskog kalijuma. |
| |
| Pedijatrisjka populacija |
| |
| Evropska Agencija za ljekove je obustavila obavezu podnošenja rezultata studija sa lijekom Exforge HCT u svim podgrupama |
| pedijatrijske populacije kod esencijalne hipertenzije. Pogledati odjeljak 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni. |
| |
| Ostalo: Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) |
| |
| Dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global |
| Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE |
| inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora (ARBs). |
| |
| ONTARGET je ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa diabetes |
| mellitus-om tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljnih organa. |
| |
| VA NEPHRON-D je ispitivanje kod pacijenata sa diabetes mellitus-om tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. |
| |
| Ova ispitivanja nijesu pokazala značajan povoljan efekat na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a uočen je povećani |
| rizik od hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na slične |
| farmakodinamske osobine, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzinskih receptora (ARBs). |
| |
| Zbog toga se ACE inhibitori i blokatori angiotenzinskih receptora (ARBs) ne smiju istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa |
| dijabetičkom nefropatijom (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je ispitivanje dizajnirano za |
| testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE inhibitorom ili blokatorima angiotenzinskih receptora (ARBs) kod |
| pacijenata sa diabetes mellitus-om tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo |
| prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su numerički bili učestaliji |
| u grupi koja je primala aliskiren u odnosu na onu koja je primala placebo, a ozbiljni neželjeni događaji od značaja |
| (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u grupi koja je primala aliskiren u odnosu na |
| onu koja je primala placebo. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Linearnost |
| |
| Amlodipin, valsartan i hidrohlortiazid pokazuju lineranu farmakokinetiku. |
| |
| Amlodipin/Valsartan/Hidrohlortiazid |
| |
| Poslije oralne primjene lijeka Exforge HCT kod normalnih zdravih osoba, maksimalne koncentracije u plazmi amlodipina se postižu za |
| 6-8h, valsartana za 3h i hidrohlrotiazida za 2h. Veličina i obim resorpcije amlodipina, valsartana i hidrohlortiazida u lijeku |
| Exforge HCT su iste kao kada su primijenjene u obliku pojedinačnih formulacija. |
| |
| Amlodipin |
| |
| Resorpcija: Poslije samostalne oralne primjene terapijskih doza amlodipina, maksimalne koncentracije lijeka u plazmi postižu se |
| unutar 6-12h. Apsolutna biološka raspoloživost amlodipina je izračunata između 64% i 80%. Hrana ne utiče na bioraspoloživost |
| amlodipina. |
| |
| Raspodjela: Volumen raspodjele amlodipina iznosi otprilike 21 L/kg. U in vitro studijama pokazano je da je otprilike 97,5% |
| cirkulišućeg lijeka vezano za proteine plazme. |
| |
| Metabolizam: Amlodipin se opsežno (otprilike 90%) metaboliše u jetri, do neaktivni metaboliti. |
| |
| Izlučivanje: Izlučivanje amlodipina iz plazme je bifazičan proces sa terminalnim poluvremenom eliminacije od otprilike 30-50h. Nivoi |
| ravnotežnog stanja u plazmi postižu se poslije 7-8 dana nakon kontinuirane primjene lijeka. Urinom se izluči 10% nepromijenjenog |
| lijeka i 60% njegovih metabolita. |
| |
| Valsartan |
| |
| Resorpcija: Poslije pojedinačne oralne primjene valsartana, njegove maksimalne koncentracije u plazmi postižu se za 2-4 sata. |
| Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti iznosi 23%. Hrana smanjuje izloženost (mjereno preko PIK-a) valsartanu za oko 40% i |
| maksimalnu koncentraciju u plazmi (C_(max)) za oko 50%, mada za otprilike 8h poslije primjene, koncentracije valsartana u plazmi su |
| slične i kod pacijenta koji su lijek uzimali sa hranom i kod onih koji su ga uzimali natašte. Smanjenje PIK-a, međutim, nije praćeno |
| sa klinički značajnim smanjenjem terapijskog dejstva, pa se valsartan može uzimati i sa hranom i bez nje. |
| |
| Raspodjela: Volumen raspodjele valsartana u ravnotežnom stanju poslije i.v. primjene iznosi oko 17 L, ukazujući da valsartan ne |
| prelazi u tkiva u većoj mjeri. Valsartan se u visokom procentu vezuje za proteine seruma (94-97%), uglavnom za albumin. |
| |
| Metabolizam: Valsartan ne podliježe u većoj mjeri metaboličkoj transformaciji i samo oko 20% date doze izluči se u obliku |
| metabolita. Hidroksi metabolit je identifikovan u plazmi u niskoj koncentraciji (manje od 10% PIK-a valsartana). Ovaj metabolit je |
| farmakološki neaktivan. |
| |
| Izlučivanje: Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku (t_(1/2α) < 1 h i t_(1/2β) oko 9 h). Valsartan se primarno eliminiše u |
| nepromijenjenom obliku fecesom (oko 83% date doze) i urinom (oko 13% date doze). Poslije i.v. primjene, klirens u plazmi valsartana |
| iznosi oko 2 l/h, a njegov renalni klirens 0,62 l/h (oko 30% od ukupnog klirensa). Poluvrijeme eliminacije valsartana je 6h. |
| |
| Hidrohlortiazid |
| |
| Resorpcija:Resorpcija hidrohlortiazida poslije oralne doze je brza (T_(max) oko 2 sata). Povećanje srednje vrijednosti PIK-a je |
| linearno i proporcionalno dozi u terapijskom opsegu. |
| |
| Efekat hrane na resorpciju hidrohlortiazida, ako postoji, ima mali klinički značaj. Apsolutna bioraspoloživost hidrohlortiazida je |
| 70% nakon oralne primjene. |
| |
| Raspodjela: Prividni volumen raspodjele je 4-8 l/kg. Cirkulišući hidrohlortiazid je vezan za serumske proteine (40-70%) uglavnom za |
| serumski albumin. Hidrohlortiazid se takođe akumulira u eritrocitima približno 3 puta više od nivoa u plazmi. |
| |
| Metabolizam: Hidrohlortiazid se eliminiše pretežno kao nepromijenjen lijek. |
| |
| Izlučivanje:. Hidrohlortiazid se eliminiše iz plazme sa prosječnim poluvremenom eliminacije od 6 do 15h u terminalnoj fazi |
| eliminacije. Nema promjene u kinetici hidrohlortiazida pri ponovljenom doziranju, a akumulacija je minimalna kada se dozira jednom |
| dnevno. Više od 95% resorbovane doze se izlučuje u nepromijenjenom obliku urinom. Bubrežni klirens se odvija pasivnom filtracijom i |
| aktivnim izlučivanjem u bubrežnim tubulima. |
| |
| Specijalne populacije |
| |
| Pedijatrijska populacija (ispod 18 godina) |
| |
| Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o primjeni lijeka u pedijatrijskoj populaciji. |
| |
| Starije osobe ( starosti 65 godina i stariji) |
| |
| Vrijeme za postizanje maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi je slično i kod mlađih i kod starijih pacijenta. Kod starijih |
| pacijenta, klirens amlodipina pokazuje tendenciju smanjenja, prouzrokujući povećanje PIK-a i produženje poluvremena eliminacije. |
| Srednja sistemska vrijednost PIK-a valsartana veća je za 70% kod starijih osoba nego kod mlađih osoba, pa je stoga potreban oprez |
| pri povećavanju doze. |
| |
| Sistemska izloženost valsartanu je neznatno povećana kod starijih u poređenju sa mlađim osobama, ali nije pokazano da da ima bilo |
| kakav klinički značaj. |
| |
| Ograničeni podaci ukazuju na to da je sistemsko izlučivanje hidrohlortiazida smanjeno kod zdravih i kod pacijenata sa hipertenzijom |
| u poređenju sa mlađim zdravim dobrovoljcima. |
| |
| S obzirom da se tri komponenete podjednako dobro tolerišu kod mlađih i starijih pacijenata, preporučuju se normalni režimi doziranja |
| (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Poremećaj funkcije bubrega |
| |
| Poremećaj funkcije bubrega ne utiče značajnije na farmakokinetiku amlodipina kao što je očekivano, za jedinjenja čiji je bubrežni |
| klirens samo 30% ukupnog klirensa iz plazme, nije uočena povezanost između funkcije bubrega i sistemske izloženosti valsartanu. |
| |
| Pacijenti sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije bubrega mogu prema tome primiti uobičajenu početnu dozu (vidjeti odjeljak 4.2. |
| i 4.4.). |
| |
| Kod poremećaja funkcije bubrega, srednje maksimalne vrijednosti u plazmi i PIK vrijednosti hidrohlortiazida su povećane a |
| izlučivanje urina smanjeno. Kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije bubrega, zapaženo je 3 puta veće povećanje |
| PIK-a hidrohlortiazida. Kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije bubrega zabilježeno je da se PIK povećao 8 puta. Exforge HCT |
| je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije bubrega, anurijom i kod pacijenata na dijalizi (vidjeti odjeljak |
| 4.3). |
| |
| Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre |
| |
| Dostupni su veoma ograničeni klinički podaci o primjeni amlodipina kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre. Pacijenti sa |
| poremećajem funkcije jetre imaju smanjen klirens amlodipina što dovodi do povećanja PIK za otprilike 40-60%. U prosjeku, kod |
| pacijenata sa blagim do umjerenim hroničnim oboljenjem jetre, izloženost (određeno preko PIK vrijednosti) valsartanu je dva puta |
| viša u odnosu na onu određenu kod zdravih dobrovoljaca (odgovarajućih godina, pola i tjelesne mase). Zbog komponente valsartana, |
| Exforge HCT je kontraindikovan kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (vidjeti odjeljak 4.2 i 4.3). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Amlodipin/ Valsartan/ Hidrohlortiazid |
| |
| U različitim pretkliničkim studijama bezbjednosti sprovedenim na nekoliko životinjskih vrsta sa amlodipinom, valsartanom, |
| hidrohlortiazidom, kombinacijama valsartan/hidrohlortiazid, amlodipin/valsartan i amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid (Exforge HCT), |
| nema dokaza o sistemskoj ili toksičnosti ciljnog organa koji bi negativno uticali na razvoj lijeka Exforge HCT za kliničkuz |
| primjenu. |
| |
| Sprovedene su pretkliničke studije bezbjednosti sa kombinacijom amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid u trajanju do 13 nedjelja kod |
| pacova. Ova kombinacija je dovela do očekivanog smanjenja ukupne mase crvenih krvnih ćelija (eritrocita, hemoglobina, hematokrita i |
| retikulocita) , povećanja uree u serumu, povećanje kreatinina u serumu, povećanje kalijuma u serumu, jusktaglomerularne (JG) |
| hiperplazije u bubrezima i fokalne erozije u žlezdanom dijelu želuca kod pacova. Sve ove promjene su nestale poslije perioda od 4 |
| nedjelje oporavka i smatraju se pretjeranim farmakološkim efektima. |
| |
| Kombinacija amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid nije ispitivana na genotoksičnost ili karcinogenost i nema dokaza o interakciji |
| između ovih supstanci, koje su dugo vremena na tržištu. Međutim, amlodipin, valsartan i hidrohlortiazid su ispitivani pojedinačno na |
| genotoksičnsot i karcinogenost sa negativnim rezultatima. |
| |
| Amlodipin |
| |
| Reproduktivna toksičnost |
| |
| Reproduktivne studije na pacovima i miševima su pokazala odložen datum okota, duže trajanje koćenja i smanjeno preživljavanje |
| mladunčadi u dozama približno 50 puta većim od maksimalne preporučene doze za ljude izražene u mg/kg. |
| |
| Poremećaj plodnosti |
| |
| Nije bilo uticaja na plodnost pacova tretiranih sa amlodipinom (mužjaci 64 dana i ženke 14 dana prije parenja) u dozama od najviše |
| 10 mg/kg/dan (8 puta više* od maksimalne preporučene humane doza od 10 mg izražene u mg/m²). U drugoj studiji sa pacovima u kojoj su |
| mužjaci tretirani s amlodipin besilatom tokom 30 dana u dozi uporedivoj sa humanom dozom izraženoj u mg/kg, zabilježeni su smanjeni |
| nivoi folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi, kao i smanjenje gustine sperme i broja zrelih spermatozoida i |
| Sertolijevih ćelija. |
| |
| Karcinogeneza, mutageneza |
| |
| Pacovi i miševi tretirani amlodipinom u hrani tokom dvije godine, u koncentracijama izračunatim da bi se osigurali nivoi dnevnih |
| doza 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nijesu pokazali dokaze o karcinogenosti. Najviša doza (za miševe slična, a za pacove jednaka |
| dvostrukoj, * maksimalnoj preporučenoj kliničkoj dozi od 10 mg izraženoj u mg/m²) bila je blizu maksimalne doze koju su miševi |
| tolerisali, ali ne i pacovi. |
| |
| Ispitivanja mutagenosti su pokazala da nema efekata povezanih s lijekom na nivou gena ili hromozoma. |
| |
| * zasnovano na pacijentu težine 50 kg |
| |
| Valsartan |
| |
| Pretklinički podaci nijesu otkrili nikakvu posebnu opasnost za ljude na osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, |
| toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala. |
| |
| Kod pacova, toksične doze valsartana za majku (600 mg/kg/dan) tokom zadnjih dana gestacije i laktacije dovele su do smanjenog |
| preživljavanja, manjeg porasta težine i odloženog razvoja (odvajanje ušne školjke i otvaranje ušnog kanala) kod mladunčadi (vidjeti |
| odjeljak 4.6). Te doze kod pacova (600 mg/kg/dan) su približno 18 puta veće od maksimalne preporučene humane doze izražene u mg/m² |
| (proračuni podrazumevaju oralnu dozu od 320 mg/dan i pacijenta od 60 kg). |
| |
| U pretkliničkim bezbjednosnim studijama, visoke doze valsartana (200 do 600 mg/kg tjelesne težine) izazvale su kod pacova sniženje |
| parametara crvenih krvnih ćelija (eritrocita, hemoglobina, hematokrita) i dokazale promjene u bubrežnoj hemodinamici (blago povećana |
| urea u plazmi i renalna tubularna hiperplazija i bazofilija u mužjaka). Takve doze kod pacova (200 i 600 mg/kg /dan) su oko 6 i 18 |
| puta veće od maksimalne preporučene humane doze izražene u mg/m² (proračuni podrazumjevaju oralnu dozu od 320 mg/dan i pacijenta od |
| 60 kg). |
| |
| Kod marmozet majmuna, pri sličnim dozama, promjene su slične, iako puno ozbiljnije, posebno u bubrezima gdje su se promjene razvile |
| u nefropatiju koja uključuje povećanu ureu i kreatinin. |
| |
| Kod obje vrste, takođe je zabiljeležena hipertrofija renalnih jukstaglomerularnih ćelija. Smatra se da su sve promjene uzrokovane |
| farmakološkim djelovanjem valsartana koji dovodi do dugotrajne hipotenzije, posebno kod marmozet majuna. Čini se da za terapijske |
| doze valsartana kod ljudi, hipertrofija renalnih jukstaglomerularnih ćelija nije značajna. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pomoćne supstance su (navedene posebno za svaku jačinu): |
| |
| 160mg + 5mg + 12,5mg : |
| |
| Jezgro tablete: |
| |
| celuloza, mikrokristalna |
| |
| krospovidon |
| |
| silicijum dioksid, koloidni, bezvodni |
| |
| magnezijum stearat |
| |
| Omotač tablete: |
| |
| Pigmentna mješavina, bijela |
| |
| Prečišćena voda |
| |
| Sastav pigmentne mješavine, bijele: |
| |
| hipromeloza |
| |
| titan dioksid (E171) |
| |
| makrogol 4000 |
| |
| talk |
| |
| 160mg + 10mg + 12,5mg : |
| |
| Jezgro tablete: |
| |
| celuloza, mikrokristalna |
| |
| krospovidon |
| |
| silicijum dioksid, koloidni, bezvodni |
| |
| magnezijum stearat |
| |
| Omotač tablete: |
| |
| Pigmentna mješavina, bijela |
| |
| Pigmentna mješavina, žuta |
| |
| Pigmentne mješavina, crvena |
| |
| Prečišćena voda |
| |
| Sastav pigmentne mješavine, bijele: |
| |
| hipromeloza |
| |
| titan dioksid (E171) |
| |
| makrogol 4000 |
| |
| talk |
| |
| Sastav pigmentne mješavine, žute: |
| |
| hipromeloza |
| |
| gvožđe oksid, žuti (E172) |
| |
| makrogol 4000 |
| |
| talk |
| |
| Sastav pigmentne mješavine, crvene: |
| |
| hipromeloza |
| |
| gvožđe oksid, crveni (E172) |
| |
| makrogol 4000 |
| |
| talk |
| |
| 160mg + 5mg + 25mg: |
| |
| Jezgro tablete: |
| |
| celuloza, mikrokristalna |
| |
| krospovidon |
| |
| silicijum dioksid, koloidni, bezvodni |
| |
| magnezijum stearat |
| |
| Omotač tablete: |
| |
| Pigmentna mješavina, bijela |
| |
| Pigmentna mješavina, žuta |
| |
| Prečišćena voda |
| |
| Sastav pigmentne mješavine, bijele: |
| |
| hipromeloza |
| |
| titan dioksid (E171) |
| |
| makrogol 4000 |
| |
| talk |
| |
| Sastav pigmentne mješavine, žute: |
| |
| hipromeloza |
| |
| gvožđe oksid, žuti (E172) |
| |
| makrogol 4000 |
| |
| talk |
| |
| 160mg + 10mg + 25 mg: |
| |
| Jezgro tablete: |
| |
| celuloza, mikrokristalna |
| |
| krospovidon |
| |
| silicijum dioksid, koloidni, bezvodni |
| |
| magnezijum stearat |
| |
| Omotač tablete: |
| |
| Pigmentna mješavina, žuta |
| |
| Prečišćena voda |
| |
| Sastav pigmentne mješavine, žute: |
| |
| hipromeloza |
| |
| gvožđe oksid, žuti (E172) |
| |
| makrogol 4000 |
| |
| talk |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenljivo. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2 godine. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati van domašaja i vidokruga djece. |
| |
| Čuvati na temperaturi do 30° C. |
| |
| Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pakovanje: ukupno 28 film tableta, blister, 2x14 kom. |
| |
| Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC blister. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
| |
| Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. |
| |
| 6.7. Režim izdavanja lijeka |
| |
| Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica |
| |
| Ul. Svetlane Kane Radović br 3, Podgorica |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Exforge HCT®, film tableta, 160mg+5mg+12,5mg, blister, 28 film tableta: 2030/14/316 - 5331 |
| |
| Exforge HCT®, film tableta, 160mg+10mg+12,5mg, blister, 28 film tableta: 2030/14/318 - 5332 |
| |
| Exforge HCT®, film tableta, 160mg+5mg+25mg, blister, 28 film tableta: 2030/14/317 - 3489 |
| |
| Exforge HCT®, film tableta, 160mg+10mg+25mg, blister, 28 film tableta: 2030/14/319 - 3490 |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Exforge HCT®, film tableta, 160mg+5mg+12,5mg, blister, 28 film tableta: 19.09.2014. godine |
| |
| Exforge HCT®, film tableta, 160mg+10mg+12,5mg, blister, 28 film tableta: 19.09.2014. godine |
| |
| Exforge HCT®, film tableta, 160mg+5mg+25mg, blister, 28 film tableta: 19.09.2014. godine |
| |
| Exforge HCT®, film tableta, 160mg+10mg+25mg, blister, 28 film tableta: 19.09.2014. godine |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Septembar, 2014.