Exelon uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Exelon, 4,6 mg/24h, transdermalni flaster
Exelon, 9,5 mg/24h, transdermalni flaster
INN: rivastigmin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Exelon, 4,6 mg/24h, transdermalni flaster oslobađa 4,6 mg rivastigmina
za 24h. Svaki flaster je površine 5 cm² i sadrži 9 mg rivastigmina.
Exelon, 9,5 mg/24h, transdermalni flaster oslobađa 9,5 mg rivastigmina
za 24h. Svaki flaster je površine 10 cm² i sadrži 18 mg rivastigmina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Transdermalni flaster.
Exelon, 4,6 mg/24h, transdermalni flaster je tanki transdermalni flaster
matriksnog tipa koji se sastoji od tri sloja. Zadnji sloj je bež boje,
sa natpisom "EXELON 4,6 mg/24h AMCX".
Exelon, 9,5 mg/24h, transdermalni flaster je tanki transdermalni flaster
matriksnog tipa koji se sastoji od tri sloja. Zadnji sloj je bež boje,
sa natpisom "EXELON 9,5 mg/24h BHDI".
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Simptomatska terapija pacijenata sa blago do umjereno teškom demencijom
Alchajmerovog tipa.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Terapiju treba da uvodi i nadzire ljekar sa iskustvom u
dijagnostikovanju i terapiji Alchajmerove demencije. Dijagnozu treba
postavljati u skladu sa tekućim smjernicama. Kao i kod započinjanja
svake terapije kod pacijenata sa demencijom, terapija rivastigminom se
započinje samo ako lice koje brine o pacijentu može redovno da daje
lijek pacijentu i da prati terapiju.
Doziranje
-------------------------- --------------------------------------------
Transdermalni flaster Nivo rivastigmina in vivo oslobođen za 24h
Exelon 4,6mg/24h 4,6 mg
Exelon 9,5mg/24h 9,5 mg
Exelon 13,3mg/24h 13,3 mg
-------------------------- --------------------------------------------
Početna doza
Terapiju treba početi sa 4,6 mg/24h.
Doza održavanja
Nakon najmanje 4 nedjelje terapije i ako ljekar procijeni da se lijek
dobro podnosi, ova doza treba da se poveća sa 4,6 mg/24h na 9,5
mg/24h, koja se preporučuje kao efektivna doza koja treba da se
nastavi sve dok pacijent dobija terapijsku korist.
Povećanje doze
9,5 mg/24h je preporučena dnevna doza održavanja koja može da se
nastavi sve dok pacijent dobija terapijsku korist. Ukoliko se lijek
dobro podnosi i nakon najmanje 6 mjeseci kontinuirane primjene
terapije sa 9,5 mg/24h, ordinirajući ljekar može uzeti u obzir
povećanje doze na 13,3 mg/24h kod pacijenata sa značajnim kognitivnim
pogoršanjem (npr. opadanje MMSE) i/ili funkcionalno smanjenje
(zasnovano na procjeni ljekara) dok uzimaju preporučenu dnevnu
efektivnu dozu od 9,5 mg/24h (vidjeti dio 5.1).
Klinički benefit rivastigmina treba da se procjenjuje na redovnom
nivou. Treba uzeti u obzir prekid terapije ukoliko izostaje terapijski
efekat pri optimalnoj dozi.
Terapiju treba privremeno prekinuti, ako se pojave gastrointestinalne
neželjene reakcije, dok ove reakcije ne prestanu. Terapija
transdermalnim flasterom može biti nastavljena sa istom dozom ako
prekid terapije nije trajao više od tri dana. Ako to nije slučaj,
terapiju treba ponovo započeti sa 4,6 mg/24h.
Prelazak sa kapsula ili oralnog rastvora na transdermalni flaster
Prema poređenju izloženosti između oralno i transdermalno primjenjenog
rivastigmina (vidjeti dio 5.2), pacijenti koji su liječeni sa Exelon
kapsulama ili oralnim rastvorom se mogu prebaciti na Exelon
transdermalni flaster prema sljedećem:
- Pacijent na dozi od 3 mg/dnevno rivastigmina datog oralno se može
prebaciti na 4,6 mg/24h transdermalni flaster.
- Pacijent na dozi od 6 mg/dnevno rivastigmina datog oralno se može
prebaciti na 4,6 mg/24h transdermalni flaster.
- Pacijent na stabilnoj i dobro tolerisanoj dozi od 9 mg/dnevno
rivastigmina datog oralno može se prebaciti na 9,5 mg/24h
transdermalni flaster. Ako oralna doza od 9 mg/dnevno nije stabilna i
dobro tolerisana, preporučuje se prebacivanje na 4,6 mg/24h
transdermalni flaster.
- Pacijent na dozi od 12 mg/dnevno rivastigmina datog oralno se može
prebaciti na 9,5 mg/24h transdermalni flaster.
Nakon prebacivanja na 4,6mg/24h transdermalni flaster, uz obezbjeđenu
dobru toleranciju poslije najmanje 4 nedjelje terapije, doza od
4,6mg/24h bi trebalo da se poveća na 9,5mg/24h, što je i preporučena
efektivna doza.
Preporučuje se da stavljanje prvog transdermalnog flastera bude dan
nakon posljednje oralne doze.
Posebne populacije
- Pedijatrijska populacija: ne postoje relevanti podaci o upotrebi
lijeka Exelon u pedijatrijskoj populaciji u liječenju Alchajmerove
bolesti
- Pacijenti čija je tjelesna masa ispod 50 kg: posebno treba biti
oprezan u titraciji doze kod pacijenata čija je tjelesna masa ispod 50
kg ispod preporučene efektivne doze od 9,5 mg/24h (vidjeti dio 4.4).
Oni mogu imati više neželjenih reakcija i imaju veće šanse za prekidom
terapije zbog pojave neželjenih reakcija.
- Oštećenje jetre: Zbog povećane izloženosti pacijenata kod blagog do
umjerenog oštećenja jetre, kao što je zabilježeno kod oralnih
formulacija, preporuke za titriranjem doze prema individualnoj
toleranciji trebalo bi pažljivo pratiti. Kod pacijenata sa klinički
značajnim oštećenjem jetre može se javiti više neželjenih reakcija
zavisnih od doze. Pacijenti sa ozbiljnim oštećenjem jetre nisu
ispitivani. Posebna opreznost je potrebna u titriranja doze kod ovih
pacijenata (vidjeti dio 4.4 i 5.2).
- Oštećenje bubrega: Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa
oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Transdermalni flaster treba staviti jednom dnevno na čistu, suvu,
intaktnu zdravu kožu, bez dlačica, u gornjem ili donjem dijelu leđa, na
nadlakticu ili grudi, na mjesto na kome neće biti skinut tijesnom
odjećom. Ne preporučuje se stavljanje transdermalnog flastera na bedra
ili stomak zbog smanjene bioraspoloživosti rivastigmina koja je
primijećena kada je transdermalni flaster stavljan na ove djelove
tijela.
Transdermalni flaster ne treba stavljati na kožu koja je crvena,
iritirana ili sa posjekotinom. Ponovno stavljanje flastera na isto
mjesto na koži u toku 14 dana treba izbjegavati da bi se smanjio
potencijalni rizik od iritacije kože.
Pacijenti i staratelji treba da dobiju uputstva o važnim
administrativnim instrukcijama :
- Potrebno je skinuti prethodni transdermalni flaster, prije nego što se
stavi novi (vidjeti dio 4.9).
- Transdermalni flaster treba zamijeniti novim nakon 24h. Može se nositi
samo jedan transdermalni flaster (vidjeti dio 4.9).
- Transdermalni flaster treba čvrsto pritisnuti dlanom tokom 30 sekundi
dok se ivice dobro ne zalijepe.
- Ukoliko se transdermalni flaster odlijepi, trebalo bi staviti novi za
ostatak tog dana, a onda bi ga trebalo zamijeniti novim u isto
uobičajeno vrijeme sljedećeg dana.
- Transdermalni flaster se može koristiti u svakodnevnim situacijama,
uključujući kupanje i za vrijeme toplog vremena.
- Transdermalni flaster ne treba izlagati spoljašnjim izvorima toplote
(npr. prekomjerno izlaganje suncu, saune, solarijumi) tokom dužeg
vremenskog perioda
- Transdermalni flaster ne treba sjeći na dijelove.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu rivastigmin, druge derivate
karbamata i na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Anamnestički podaci o reakciji na mjestu aplikacije koja sugeriše na
alergijski kontaktni dermatitis na flaster rivastigmina (vidjeti dio
4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Incidenca i težina neželjenih reakcija po pravilu raste sa većim dozama,
posebno kod promjena doza. Ako se terapija prekine na više od nekoliko
dana, treba je ponovo započeti sa dozom od 4,6 mg/24h.
Zloupotreba lijeka i greške u doziranju koje dovode do predoziranja
Zloupotreba lijeka i greške u doziranju Exelon transdermalnog flastera
su dovele do ozbiljnih neželjenih reakcija, u nekim slučajevima je bila
potrebna hospitalizacija, a rijetko je dovodila do smrti (vidjeti dio
4.9). Većina slučajeva zloupotrebe lijeka i greške u doziranju su
nastale zbog ne uklanjanja starog transdermalnog flastera prilikom
stavljanja novog transdermalnog flastera i korišćenje više flastera u
isto vrijeme. Pacijenti i njihovi staratelji treba da dobiju uputstva o
važnim administrativnim instrukcijama o primjeni Exelon transdermalnog
flastera (vidjeti dio 4.2).
Gastrointestinalni poremećaji
Gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje i dijareja
su vezani za dozu, i mogu se javiti pri započinjanju terapije i/ili
povećanju doze (vidjeti dio 4.8). Ove neželjene reakcije se javljaju
češće kod žena. Pacijenti koji pokazuju znake ili simptome dehidratacije
nastale zbog dugotrajnog povraćanja ili dijareje mogu se liječiti
intravenskom infuzijom i smanjenjem doze ili prekidom terapije, ako je
dehidratacija odmah prepoznata i adekvatno liječena. Dehidratacija može
biti povezana sa ozbiljnim ishodima.
Gubitak tjelesne mase
Pacijenti sa Alchajmerovom bolešću mogu oslabiti za vrijeme uzimanja
inhibitora holinesteraze, uključujući i rivastigmin. Treba pratiti
tjelesnu masu pacijenta za vrijeme terapije Exelon transdermalnim
flasterom.
Bradikardija
Produženje QT intervala na EKG se može javiti kod pacijenata liječenih
sa nekim od inhibitora holinesteraze uključujući rivastigmin.
Rivastigmin može da dovede do bradikardije koja predstavlja faktor
rizika za pojavu torsade de pointes, naročito kod pacijenata sa
faktorima rizika. Savjetuje se oprez kod pacijenata sa prethodno
postojećim, ili pozitivnom porodičnom anamnezom za, QTC produženjem ili
sa velikim rizikom od razvoja torsade de pointes; na primjer, pacijenti
sa dekompenzovanom srčanom insuficijencijom, nedavnim infarktom
miokarda, bradiaritmijama, predispozicijom za hipokalemiju ili
hipomagnezemiju ili koji istovremeno koriste ljekove za koje je poznato
da indukuju produženje QT-intervala i/ili torsades de pointes. Možda će
biti potrebno kliničko praćenje (EKG) (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).
Ostale neželjene reakcije
Treba biti oprezan kod propisivanja Exelon transdermalnih flastera:
- Kod pacijenata sa sindromom bolesnog sinusa ili poremećajima
sprovodljivosti (sino-atrijalni blok, atrio-ventrikularni blok)
(vidjeti dio 4.8.)
- Kod pacijenata sa aktivnim ulkusom na želucu ili dvanaestopalačnom
crijevu ili kod pacijenata predisponiranih za ova stanja jer
rivastigmin može da pojača sekreciju želudačne kiseline (vidjeti dio
4.8)
- Kod pacijenata predisponiranih za urinarnu opstrukciju ili epileptične
napade, jer holinomimetici mogu da izazovu ili pogoršaju ove bolesti
- Kod pacijenata sa anamnestičkim podacima o astmi ili opstruktivnim
plućnim bolestima
Kožne reakcije na mjestu primjene
Kožne reakcije na mjestu primjene se mogu javiti prilikom primjene
rivastigmin transdermalnog flastera i obično su blagog ili umjerenog
intenziteta. Pacijenti i staratelji treba da budu upoznati sa tim.
Ove reakcije nijesu same po sebi pokazatelj osjetljivosti. Međutim,
upotreba rivastigmin trandermalnih flastera može dovesti do kontaktnog
alergijskog dermatitisa.
Na kontaktni alergijski dermatitis treba posumnjati ako se alergijska
reakcija proširi izvan površine veličine flastera, ako postoje dokazi o
intenzivnim lokalnim reakcijama (npr. intezivni eritem, edem, papule,
vezikule) i ako se simptomi značajno ne povuku u roku od 48 sati nakon
uklanjanja transdermalnog flastera. U ovakvim slučajevima, terapiju
treba prekinuti (vidjeti dio 4.3)
Pacijentima kod kojih se jave kožne reakcije na mjestu primjene sa
nagovještajima kontaktnog alergijskog dermatitisa na rivastigmin
transdermalni flaster i kojima je još uvijek potrebna terapija
rivastigminom, treba promijeniti terapiju na oralnu primjenu
rivastigmina nakon negativnog alergijskog testiranja i uz strogi
medicinski nadzor. Moguće je da neki pacijenti, koji su već
senzibilisani rivastigminom nakon izloženosti rivastigmin transdermalnom
flasteru, nijesu u mogućnosti da prime rivastigmin ni u jednom obliku.
Postoje rijetki postmarketinški izvještaji o pacijentima koji su imali
(diseminovani) alergijski dermatitis kada je rivastigmin primjenjivan
bez obzira na način primjene (oralno, dermalno). U ovim slučajevima,
terapija treba da se prekine (vidjeti dio 4.3).
Ostala upozorenja i mjere opreza
Rivastigmin može da pogorša ili izazove ekstrapiramidalne simptome.
Izbjegavajte kontakt sa očima nakon rukovanja sa Exelon transdermalnim
flasterom (vidjeti dio 5.3). Potrebno je oprati ruke sapunom i vodom
nakon uklanjanja flastera. U slučaju kontakta sa očima ili pojave
crvenila očiju nakon rukovanja sa flasterom, potrebno je odmah isprati
sa dosta vode i zatražiti savjet ljekara ukoliko se simptomi ne povuku.
Posebne populacije
- Pacijenti sa tjelesnom masom ispod 50 kg mogu da osjete više
neželjenih reakcija i vjerovatno će zbog njih prekinuti terapiju
(vidjeti dio 4.2). Potrebno je pažljivo titrirati dozu i pratiti
pacijente na pojavu neželjenih reakcija (npr. pretjerana mučnina ili
povraćanje) i razmotriti smanjenje doze održavanja transdermalnog
flastera na 4,6mg/24h ukoliko se pojave neželjene reakcije.
- Oštećenje jetre: Pacijenti sa klinički značajnim oštećenjem jetre mogu
imati više neželjenih dejstava. Preporuke za titriranje doze prema
individualnom tolerisanju moraju se pažljivo pratiti. Pacijenti sa
teškim oštećenjem jetre nisu ispitivani. Posebna opreznost je
neophodna prilikom titriranja kod ovih pacijenata (vidjeti dio 4.2 i
5.2).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nisu sprovedena posebna ispitivanja interakcija sa Exelon,
transdermalnim flasterima.
Kao inhibitor holinesteraze, rivastigmin može prekomjerno pojačati
dejstvo mišićnih relaksanasa tipa sukcinilholina, tokom anestezije.
Neophodan je oprez pri odabiru anestetika. Po potrebi, može se
razmotriti podešavanje doze ili privremena obustava terapije.
Sa aspekta njegovog farmakodinamskog dejstva i mogućih aditivnih
efekata, rivastigmin se ne smije davati istovremeno sa drugim
holinomimeticima. Rivastigmin može da utiče na aktivnost
antiholinergičkih ljekova (npr. oksibutin, tolterodin).
Aditivni efekti koji dovode do bradikardije (koja može dovesti do
sinkope) su prijavljivani kod kombinovane primjene različitih
beta-blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Očekuje se da su
kardiovaskularni beta-blokatori povezani sa povećanim rizikom, ali
izvještaji su dobijani i od pacijenata koji su primjenjivali druge
beta-blokatore. Zbog toga je potrebna opreznost kada se rivastigmin
koristi u kombinaciji sa beta-blokatorima i drugim ljekovima koji
stvaraju bradikardiju (npr. III klasa antiaritmika, antagonisti
kalcijumskih kanala, glikozidi digitalisa, pilokarpin).
S obzirom da bradikardija predstavlja faktor rizika za pojavu torsade de
pointes, kombinacije rivastigmina sa ljekovima koji izazivaju produženje
QT intervala ili torsade de pointes – uključujući ljekove kao što su
antipsihotici npr. neki fenotiazini (hlorpromazin, levomepromazin),
benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid),
pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil,
eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i
mofloksacin treba pratiti sa opreznošću i takođe će možda biti neophodno
i kliničko praćenje (EKG).
Nije zabilježena farmakokinetička interakcija između rivastigmina koji
je primijenjen oralno i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina
u studijama na zdravim dobrovoljcima. Oralna primjena rivastigmina nije
uticala na produženje protrombinskog vremena uzrokovano varfarinom.
Nijesu zabilježena neželjena dejstva na srčanu sprovodljivost po
istovremenom davanju digoksina i rivastigmina, primijenjenog oralno.
Istovremena primjena rivastigmina sa ljekovima koji se uobičajeno
propisuju kao što su antacidi, antiemetici, antidijabetici,
antihipertenzivi sa centralnim djelovanjem, blokatori kalcijumskih
kanala, inotropni ljekovi, ljekovi za liječenje angine pektoris,
nesteroidni antiiniflamatorni ljekovi, estrogeni, analgetici,
benzodiazepini i antihistaminici nije povezana sa izmijenjenom kinetikom
rivastigmina ili sa povećanim rizikom od klinički značajnih neželjenih
efekata.
Uzimajući u obzir metabolizam ovog lijeka, metaboličke interakcije sa
drugim ljekovima su malo vjerovatne, iako rivastigmin može da inhibira
metabolizam drugih supstanci koji se odvija preko butirilholinesteraze.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Rivastigmin i/ili metaboliti prolaze placentu kod gravidnih životinja.
Nije poznato da li se to dešava i kod ljudi. Nema kliničkih podataka o
primjeni rivastigmina u trudnoći. U peri/postnatalnim studijama kod
pacova zabilježeno je produženo vrijeme gestacije. Rivastigmin se ne
smije upotrebljavati tokom trudnoće osim ako postoji jasna potreba.
Dojenje
Kod životinja, rivastigmin se izlučuje u mlijeko. Nije poznato da li se
rivastigmin izlučuje u humano mlijeko. Prema tome, žene koje primaju
rivastigmin ne smiju da doje.
Plodnost
Kod pacova nisu zabilježena neželjena dejstva na plodnost i
reproduktivnu sposobnost (vidjeti dio 5.3.). Nisu poznati efekti
rivastigmina na plodnost ljudi.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Alchajmerova bolest može da izazove postepeno slabljenje sposobnosti za
upravljanje vozilom i rukovanje mašinama. Štaviše, rivastigmin može da
izazove sinkopu ili delirijum. Kao posljedica ovoga, rivastigmin ima
neznatno ili umjereno dejstvo na sposobnost za upravljanje vozilom i
rukovanje mašinama. Prema tome, kod pacijenata sa demencijom koji se
liječe rivastigminom, sposobnost da nastave da upravljaju vozilom i
rukuju složenim mašinama treba rutinski da procijeni ordinirajući
ljekar.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Reakcije na mjestu primjene na koži (obično blagi do umjereni eritem na
mjestu primjene), su najčešće neželjene reakcije zabilježene pri
primjeni Exelon, transdermalnog flastera. Sljedeće najčešće neželjene
reakcije su gastrointestinalne prirode, uključujući mučninu i
povraćanje.
Neželjene reakcije u Tabeli 1 su navedene prema MedDRA sistemu klase
organa i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane
prema sljedećoj konvenciji: veoma česte (≥1/10); česte (≥1/100 do
<1/10); povremene (≥1/1000 do <1/100); rijetke (≥1/10000 do <1/1000);
veoma rijetke (<1/10000) i nepoznate (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 1 su prikazane neželjene reakcije koje su prijavljene kod 1670
pacijenata sa Alchajmerovom demencijom liječenih u randomizovanim,
dvostruko-slijepim, placebo i aktivno kontrolisanim kliničkim studijama
sa Exelon, transdermalnim flasterima, u trajanju od 24-48 nedjelja, kao
i iz podataka nakon stavljanja lijeka u promet.
Tabela 1
+:--------------------------+:-----------------------------------------+
| Infekcije i infestacije | Infekcije urinarnog trakta |
| | |
| Često: | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | Anoreksija, smanjen apetit |
| ishrane | |
| | Dehidratacija |
| Često: | |
| | |
| Povremeno: | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Anksioznost, depresija, delirijum, |
| | agitacija |
| Često: | |
| | Agresija |
| Povremeno: | |
| | Halucinacije, nemir, noćne more |
| Nepoznato: | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja, sinkopa, vrtoglavica |
| sistema | |
| | Psihomotorna hiperaktivnost |
| Često: | |
| | Ekstrapiramidalni simptomi |
| Povremeno: | |
| | Pogoršanje simptoma Parkinsonove |
| Veoma rijetko: | bolesti, epileptični napadi, tremor, |
| | somnolencija, pleurototonus (Piza |
| Nepoznato: | sindrom) |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Bradikardija |
| | |
| Povremeno: | Atrioventrikularni blok, atrijalna |
| | fibrilacija, tahikardija, sindrom |
| Nepoznato: | bolesnog sinusnog čvora |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Hipertenzija |
| | |
| Nepoznato: | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina, povraćanje, dijareja, |
| poremećaji | dispepsija, abdominalni bol |
| | |
| Često: | Ulkus na želucu |
| | |
| Povremeno: | Pankreatitis |
| | |
| Nepoznato: | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Hepatobilijarni | Hepatitis, povišene vrijednosti |
| poremećaji | funkcionalnih testova jetre |
| | |
| Nepoznato: | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože | Osip |
| i potkožnog tkiva | |
| | Svrab , eritem, urtikarija, vezikule, |
| Često: | diseminovani alergijski dermatitis |
| | |
| Nepoznato: | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou | Urinarna inkontinencija |
| bubrega i urinarnog | |
| trakta | |
| | |
| Često: | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Reakcija kože na mjestu aplikacije (npr. |
| reakcije na mjestu | crvenilo na mjestu aplikacije*, svrab na |
| primjene | mjestu aplikacije*, edem na mjestu |
| | aplikacije*, dermatitis na mjestu |
| Često: | aplikacije, iritacija na mjestu |
| | aplikacije), astenična stanja (npr. |
| Rijetko: | umor, astenija), pireksija, gubitak |
| | tjelesne mase |
| | |
| | Padovi |
+---------------------------+------------------------------------------+
*U 24-nedjeljnom kontrolisanom ispitivanju kod pacijenata japanskog
porijekla, zabilježeni su eritem na mjestu primjene, edem na mjestu
primjene i pruritus na mjestu primjene sa učestalošću „veoma često“.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Kada su korišćene doze veće od 13,3 mg/24h u gore pomenutoj placebom
kontrolisanoj studiji, nesanica i srčana insuficijencija su se javljale
češće nego primjenom doze od 13,3 mg/24h ili placeba, što ukazuje na
povezanost između primijenjene doze i dejstva. Međutim, ovi događaji se
nijesu javljali sa većom učestalošću kod primjene Exelon 13,3 mg/24h
transdermalnih flastera u odnosu na placebo.
Sljedeća neželjena dejstva su zabilježena jedino primjenom lijeka Exelon
u obliku kapsula i oralnog rastvora, a ne u kliničkim studijama sa
Exelon, transdermalnim flasterima: osjećaj slabosti, konfuzija, pojačano
znojenje (često); ulkus na dvanaestopalačnom crijevu, angina pektoris
(rijetko); gastrointestinalna hemoragija (veoma rijetko); i pojedini
slučajevi ozbiljnog povraćanja koje je povezano sa rupturom jednjaka
(nepoznato).
Iritacija kože
U dvostruko slijepim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, reakcije na
mjestu primjene su bile uglavnom blage do umjerene po težini. Incidenca
kožnih reakcija na mjestu primjene koje su dovele do prekida terapije
bila je ≤ 2,3% kod pacijenata liječenih Exelon transdermalnim
flasterima. Incidenca kožnih reakcija na mjestu primjene koje su dovele
do prekida terapije bila je viša u azijskoj populaciji sa 4,9% i 8,4% u
kineskoj, odnosno japanskoj populaciji.
U dva 24-nedjeljna dvostruko slijepa, placebom kontrolisana klinička
ispitivanja, kožne reakcije su procjenjivane pri svakoj posjeti,
korišćenjem skale za određivanje stepena iritacije kože. Kada je uočena,
kod pacijenata liječenih Exelon, transdermalnim flasterima, iritacija
kože je uglavnom bila neznatna ili blaga. Bila je procijenjena kao teška
kod ≤ 2,2% pacijenata u tim ispitivanjima i kod ≤ 3,7% pacijenata
liječenih Exelon transdermalnim flasterima u ispitivanju sprovedenom na
japanskoj populaciji.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Većina slučajeva nenamjernog predoziranja primjenom rivastigmina oralnim
putem nije povezivana ni sa kakvim kliničkim znacima i simptomima i
skoro svi ovi pacijenti su nastavili terapiju rivastigminom 24 sata
nakon predoziranja.
Kod umjerenog oblika trovanja prijavljena je holinergička toksičnost sa
muskarinskim simptomima, kao što su mioza, crvenilo, poremećaji
gastrointestinalnog sistema kao što su bol u trbuhu, mučnina, povraćanje
i proliv, bradikardija, bronhospazam i povećana bronhijalna sekrecija,
hiperhidroza, nevoljno mokrenje i/ili defekacija, suzenje, hipotenzija i
hipersekrecija pljuvačke.
U težim slučajevima mogu se razviti i nikotinski efekti kao što su
mišićna slabost, fascikulacije, epileptični napadi i respiratorni arest
sa mogućim smrtnim ishodom.
Dodatno, zabilježeni su i postmarketinški slučajevi vrtoglavice,
tremora, glavobolje, somnolencije, stanja konfuzije, hipertenzije,
halucinacija i slabosti. Predoziranje sa Exelon, transdermalnim
flasterom, nastalo zbog pogrešne primjene/doziranja (aplikacija više
flastera istovremeno), je prijavljivano u postmarketinškom ispitivanju i
rijetko u kliničkim studijama.
Vođenje terapije
Budući da rivastigmin ima poluvrijeme eliminacije u plazmi od oko 3,4
sata, a da je trajanje inhibicije acetiholinesteraze oko 9 sati,
preporučuje se da u slučaju asimptomatskog predoziranja svi Exelon,
transdermalni flasteri budu odmah uklonjeni i da se ne smiju stavljati u
naredna 24 sata. Kada je predoziranje praćeno teškom mučninom i
povraćanjem, trebalo bi razmotriti uvođenje antiemetika. Ako je
neophodno, treba dati i drugu simptomatsku terapiju u slučaju pojave
neželjenih reakcija.
Kod masivnog predoziranja može se koristiti atropin. Preporučuje se
početna doza od 0,03 mg/kg intravenskog atropin-sulfata, a potom davati
dodatne doze na osnovu kliničkog odgovora. Ne preporučuje se upotreba
skopolamina kao antidota.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antiholinesteraze
ATC kod: N06DA03
Rivastigmin je inhibitor acetil- i butirilholinesteraze karbamatnog tipa
za koji se smatra da olakšava holinergičku neurotransmisiju tako što
usporava degradaciju acetilholina koji oslobađaju funkcionalno intaktni
holinergički neuroni. Prema tome, rivastigmin može da ima povoljno
dejstvo na holinergički posredovani kognitivni deficit u demenciji
povezanoj sa Alchajmerovom bolešću.
Rivastigmin ulazi u interakciju sa ciljnim enzimima tako što stvara
kovalentno vezani kompleks koji privremeno inaktivira te enzime. Kod
mladih zdravih muškaraca, oralna doza od 3 mg smanjivala je aktivnost
acetilholinesteraze (AChE) u likvoru za otprilike 40% u prvih 1,5 h po
davanju. Aktivnost enzima vraća se na početni nivo, otprilike 9 h pošto
se postigne maksimalno inhibitorno dejstvo. Kod pacijenata sa
Alchajmerovom bolešću, inhibicija AChE u likvoru pri oralnoj primjeni
rivastigmina, bila je dozno-zavisna do doze od 6 mg dva puta na dan, što
je najveća ispitivana doza. Inhibicija aktivnosti butirilholinesteraze u
likvoru kod 14 pacijenata s Alchajmerovom bolešću na terapiji sa oralno
primjenjenim rivastigminom bila je slična kao sa AChE.
Kliničke studije kod Alchajmerove demencije
Efikasnost Exelon transdermalnog flastera kod pacijenata sa demencijom
Alchajmerovog tipa je prikazana u 24-nedjeljnoj dvostruko-slijepoj
placebom kontrolisanoj core studiji i u otvorenoj proširenoj fazi i u
48-nedjeljnoj dvostruko slijepoj komparativnoj studiji.
24-nedjeljna placebo-kontrolisana studija
Pacijenti koji su učestvovali u placebo-kontrolisanoj studiji su imali
MMSE (Mini-Mental State Examination) od 10 do 20. Efikasnost je određena
korišćenjem nezavisnog, domen-specifičnog instrumenta za procjenu koji
je primjenjivan u pravilnim intervalima tokom perioda terapije od 24
nedjelje. Ovo uključuje ADAS-Cog (mjerenje kognicije koje je bazirano na
učinku) i ADCS-CGIC (sveobuhvatna globalna procjena pacijenta od strane
ljekara uključujući i mišljenje lica koje vodi brigu o pacijentu), i
ADCS-ADL (procjena od strane lica koje vodi brigu o pacijentu koja se
odnosi na svakodnevne aktivnosti, uključujući održavanje lične higijene,
hranjenje, oblačenje, obične kućne poslove kao što su odlazak u
kupovinu, zadržavanje sposobnosti orijentisanja u okruženju, kao i
uključivanje u aktivnosti koje se odnose na upravljanje novcem).
Rezultati nakon 24 nedjelje za tri instrumenta za procjenu su obuhvaćeni
u Tabeli 2.
Tabela 2
+:------------------------------+:--------------+:----------+:---------+
| ITT-LOCF populacija | Exelon | Exelon | Placebo |
| | transdermalni | kapsule | |
| | flaster 9,5 | | N=282 |
| | mg/24h | 12 | |
| | | mg/dnevno | |
| | N=251 | | |
| | | N=256 | |
+-------------------------------+---------------+-----------+----------+
| ADAS-Cog | (n=248) | (n=253) | (n=281) |
| | | | |
| Srednja vrijednost na početku | 27,0 ± 10,3 | 27,9 ± | 28,6 ± |
| terapije ± SD | | 9,4 | 9,9 |
| | -0,6 ± 6,4 | | |
| Srednja promjena u 24 | | -0,6 ± | 1,0 ± |
| nedjelji ± SD | 0,005*¹ | 6,2 | 6,8 |
| | | | |
| Vrijednost p u odnosu na | | 0,003*¹ | |
| placebo | | | |
+-------------------------------+---------------+-----------+----------+
| ADCS-CGIC | (n=248) | (n=253) | (n=278) |
| | | | |
| Prosječni rezultat ± SD | 3,9 ± 1,20 | 3,9 ± | 4,2 ± |
| | | 1,25 | 1,26 |
| Vrijednost p u odnosu na | 0,010*² | | |
| placebo | | 0,009*² | |
+-------------------------------+---------------+-----------+----------+
| ADCS-ADL | (n=247) | (n=254) | (n=281) |
| | | | |
| Srednja vrijednost na početku | 50,1 ± 16,3 | 49,3 ± | 49,2 ± |
| terapije ± SD | | 15,8 | 16,0 |
| | -0,1 ± 9,1 | | |
| Srednja promjena u 24 | | -0,5 ± | -2,3 ± |
| nedjelji ± SD | 0,013*¹ | 9,5 | 9,4 |
| | | | |
| Vrijednost p u odnosu na | | 0,039*¹ | |
| placebo | | | |
+-------------------------------+---------------+-----------+----------+
*p≤0,05 u odnosu na placebo
ITT: Namjera da se liječi; LOCF: Prenijeto posljednje opažanje
¹ Na osnovu ANCOVA sa terapijom i zemljom kao faktorima, i vrijednošću
na početku terapije kao kovarijablom. Negativne promjene u ADAS-Cog
ukazuju na poboljšanje. Pozitivne ADCS-ADL promjene ukazuju na
poboljšanje.
² Zasnovano na CMH testu (van Elteren test) blokiranja za zemlju.
ADCS-CGIC rezultati < 4 ukazuju na poboljšanje.
Rezultati kod klinički relevantnih odgovora u toku 24-nedjeljne
placebom-kontrolisane studije predstavljeni su u Tabeli 3.
Klinički značajno poboljšanje je definisano prije svega kao
poboljšanje od najmanje 4 poena ADAS-Cog-a, bez pogoršanja ADCS-CGIC i
ADCS-ADL.
Tabela 3
+:----------------------------+:---------------+:---------------+:---------------+
| | Pacijenti sa klinički značajnim odgovorom (%) |
+-----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| ITT-LOCF populacija | Exelon | Exelon kapsule | Placebo |
| | transdermalni | | |
| | flaster | 12mg/dnevno | N=282 |
| | 9,5mg/24h | | |
| | | N=256 | |
| | N=251 | | |
+-----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poboljšanje od najmanje 4 | 17,4 | 19,0 | 10,5 |
| poena ADAS -Cog-a, | | | |
| | 0,037* | 0,004* | |
| bez pogoršanja ADCS-CGIC | | | |
| i ADCS-ADL. | | | |
| | | | |
| p-vrijednost u odnosu na | | | |
| placebo | | | |
+-----------------------------+----------------+----------------+----------------+
*p<0,05 u odnosu na placebo
Kako je predloženo po pregradnom modelu, 9,5 mg/24h transdermalni
flaster ispoljava sličnu izloženost koja se dobija kod oralne doze od
12 mg/dnevno.
48-nedjeljna aktivno komparativna kontrolisana studija
Pacijenti koji su učestvovali u aktivno komparativnoj kontrolisanoj
studiji su imali početni osnovni MMSE rezultat (Mini-Mental State
Examination) od 10 do 24. Studija je sprovedena da uporedi efikasnost
Exelon transdermalnog flastera 13,3 mg/24h i Exelon transdermalnog
flastera 9,5 mg/24h tokom 48-nedjeljne dvostruko-slijepe terapijske faze
kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću koji su pokazali značajno
funkcionalno i kognitivno pogoršanje nakon početne 24-48-nedjeljne
otvorene terapijske faze dok su bili na dozi održavanja trandermalnog
flastera 9,5 mg/24h. Funkcionalno smanjenje je ispitivano od strane
istrživača i kognitivno pogoršanje je definisano kao smanjenje MMSE
rezultata od ≥ 2 poena od prethodne posjete ili smanjenje od ≥ 3 poena
od početne vrijednosti. Efikasnost je određena korišćenjem ADAS-Cog
(mjerenje kognicije koje je bazirano na učinku) i ADCS-CGIC
(sveobuhvatna globalna procjena pacijenta od strane ljekara uključujući
i mišljenje lica koje vodi brigu o pacijentu), i ADCS-ADL (procjena od
strane lica koje vodi brigu o pacijentu koja se odnosi na svakodnevne
aktivnosti) uključivanje u aktivnosti koje se odnose na upravljanje
novcem, pripremanje hrane, odlazak u kupovinu, sposobnost orijentisanja
u okruženju, sposobnost pri ostajanju bez nadzora. Rezultati nakon 48
nedjelja za dva instrumenta za procjenu su obuhvaćeni u Tabeli 4.
+:-------------------+:--------------+:--------------+:--------------+:--------------+:--------------+:--------------+:--------------+:--------------+
| Populacija/posjeta | | Exelon 15 cm² | Exelon 10 cm² | Exelon 15 cm² | Exelon 10 cm² |
| | | | | | |
| | | N=265 | N=271 | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | | n | srednja vrij. | n | srednj. | DLSM | 95%Cl | p-vrijednost |
| | | | | | | | | |
| | | | | | vrij. | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| ADAS-Cog |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| LOCF | Početna | 264 | 34,4 | 268 | 34,9 | -0,8 | (-2,1, 0,5) | 0,227 |
| | vrijednost | | | | | | | |
| DB- nedjelja 48 | | 264 | 38,5 | 268 | 39,7 | | | |
| | Vrijednost | | | | | | | |
| | | 264 | 4,1 | 268 | 4,9 | | | |
| | Promjena | | | | | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| ADCS-IADL |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| LOCF | Početna | 265 | 27,5 | 271 | 25,8 | 2,2 | (0,8, 3,6) | 0,002* |
| | vrijednost | | | | | | | |
| nedjelja 48 | | 265 | 23,1 | 271 | 19,6 | | | |
| | Vrijednost | | | | | | | |
| | | 265 | -4,4 | 271 | -6,2 | | | |
| | Promjena | | | | | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
CI- interval povjerenja
DLSM- razlika u posljednjim vrijednostima
LOCF- posljednje posmatranje
ADAS-cog rezultati: Negativna razlika u DLSM pokazatelj je poboljšanja
sa Exelon 15cm² u odnosu na Exelon 10 cm²
ADCS-IADL rezultati: Pozitivna razlika u DLSM pokazatelj je poboljšanja
sa Exelon 15cm² u odnosu na Exelon 10 cm²
N je broj pacijenata sa osnovnom procjenom (posljednja procjena u
početnoj označenoj fazi) i sa najmanje 1 osnovnom procjenom (za LOCF).
DLSM, 95% Cl, i p-vrijednost zasnovane su na ANCOVA (analiza
kovarijanse) model prilagođen za zemlju i osnovni rezultat ADAS-a.
*p˂0,05
Izvor: Studija D2340-Tabela 11-6 i Tabela 11-7.
Evropska Agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
istraživanja sa lijekom Exelon u svim podgrupama pedijatrijske
populacije u liječenju demencije Alchajmerovog tipa (vidjeti dio 4.2. za
informacije o upotrebi kod djece).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Resorpcija rivastigmina iz Exelon, transdermalnih flastera je spora.
Nakon prve doze, mjerljive koncentracije u plazmi zabilježene su nakon
0,5-1 sat. C_(max) je dostignuta poslije 10-16 sati. Nakon postizanja
maksimalne, koncentracija u plazmi je sporo opadala u toku preostalih 24
sata od aplikacije. Kod višestrukih doza (kao što je pri ravnotežnom
stanju), nakon što je stari transdermalni flaster zamijenjen novim,
koncentracija u plazmi u početku opada sporo, prosječno oko 40 minuta,
sve dok resorpcija iz novog transdermalnog flastera ne postane brža od
eliminacije, a koncentracije u plazmi počnu ponovo da rastu da bi
dostigle maksimum za oko 8 sati. U ravnotežnom stanju, najniže
koncentracije su u prosjeku 50% od maksimalnih koncentracija, za razliku
od oralne primjene, gdje koncentracije između doza gotovo da padnu na
nulu. Iako je manje izražena nego kod oralnih oblika, izloženost
rivastigminu (C_(max) i PIK) se povećava neproporcionalno za faktor od
2,6 i 4,9 pri povećanju doze sa 4,6 mg/24h na 9,5 mg/24h, odnosno na
13,3 mg/24 h. Indeks fluktuacije (FI), mjera relativne razlike između
maksimalnih i minimalnih koncentracija ((C_(max) - C_(min))/C_(avg)), je
bio 0,58 za Exelon 4,6 mg/24h transdermalni flaster i 0,77 za Exelon 9,5
mg/24h transdermalni flaster i 0,72 za Exelon 13,3 mg/24h transdermalni
flaster, što ukazuje na mnogo manje fluktuacije između minimalne i
maksimalne koncentracije nego kod oralnih oblika (FI=3,96 (6 mg/dnevno)
i 4,15 (12 mg/dnevno)).
Doze rivastigmina oslobođene iz transdermalnih flastera u toku 24 sata
(mg/24h) ne mogu se direktno izjednačavati sa količinom (mg)
rivastigmina koji sadrže kapsule uzimajući u obzir koncentraciju u
plazmi koja se postiže u toku 24 sata.
Varijabilnost u farmakokinetičkim parametrima između ispitanika
primjenom pojedinačne doze rivastigmina (normalizovane prema doza/kg
tjelesne mase) je bila 43% (C_(max)) i 49% (PIK _(0-24h)) poslije
transdermalne primjene u odnosu na 74% i 103%, poslije primjene oralnog
oblika. Varijabilnost između pacijenata u studiji stanja ravnoteže kod
Alchajmerove demencije je bila najviše 45% (C_(max)) i 43% (PIK
_(0-24h)) nakon primjene transdermalnog flastera i 71% i 73% poslije
primjene oralnog oblika.
Kod pacijenata sa Alchajmerovom demencijom posmatrana je povezanost
između izloženosti aktivnoj supstanci u ravnotežnom stanju (rivastigmin
i metabolit NAP226-90) i tjelesne mase. Poređenjem pacijenata sa
tjelesnom masom od 65 kg, koncentracija rivastigmina u ravnotežnom
stanju kod pacijenta sa tjelesnom masom od 35 kg je približno duplirana,
dok je kod pacijenata sa tjelesnom masom od 100 kg koncentracija
približno prepolovljena. Efekat tjelesne mase na izloženost aktivnoj
supstanci zahtijeva posebnu pažnju kod pacijenata sa veoma niskom
tjelesnom masom u toku titriranja doze (vidjeti dio 4.4).
Izloženost (PIK_(∞)) rivastigminu (i metabolitu NAP266-90) je bila
najviša kada je transdermalni flaster primjenjivan na gornji dio leđa,
grudi ili nadlakticu i približno 20-30% niža kada je stavljan na stomak
ili bedra.
Nije postojalo značajno nakupljanje rivastigmina ili metabolita
NAP226-90 u plazmi pacijenata sa Alchajmerovom bolešću, sa izuzetkom
viših koncentracija u plazmi drugog dana terapije sa transdermalnim
flasterom nego prvog dana.
Distribucija
Rivastigmin se slabo vezuje za proteine plazme (približno 40%).
Rivastigmin lako prolazi krvno-moždanu barijeru i ima prividni volumen
distribucije u rasponu od 1,8–2,7 l/kg.
Biotransformacija
Rivastigmin se brzo i u velikoj mjeri metaboliše, sa prividnim
poluvremenom eliminacije od približno
3,4 sata nakon uklanjanja transdermalnog flastera. Eliminacija je
ograničena sa resorpcijom (flip-flop kinetika), koja objašnjava duže
poluvrijeme eliminacije nakon primjene transdermalnog flastera (3,4
sata) nasuprot oralne ili intravenske primjene (1,4 do 1,7 sati).
Metaboliše se putem hidrolize posredovane holinesterazom do metabolita
NAP226-90. In vitro, ovaj metabolit pokazuje minimalnu inhibiciju
acetilholinesteraze (< 10%).
Na osnovu in vitro studija, ne očekuju se farmakokinetičke reakcije sa
ljekovima koji se metabolišu preko sljedećih citohromskih izoenzima:
CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ili CYP2B6. Na
osnovu nalaza iz studija na životinjama, većina izoenzima citohroma P450
minimalno učestvuje u metabolizmu rivastigmina. Ukupni klirens
rivastigmina iznosi pribiližno 130 l/h poslije intravenske doze od 0,2
mg i opada na 70 l/h poslije intravenske doze od 2,7 mg, što je u skladu
sa nelinearnom, neproporcionalnom farmakokinetikom rivastigmina zbog
zasićenja njegove eliminacije.
Odnos PIK _(∞) metabolita u odnosu na osnovni lijek je bio oko 0,7
poslije primjene transdermalnog flastera nasuprot 3,5 poslije oralne
primjene, ukazujući da se mnogo manje metaboliše poslije dermalne
primjene u odnosu na oralnu terapiju. Manje NAP226-90 se formira poslije
aplikacije transdermalnog flastera, vjerovatno zbog zaobilaženja
presistemskog metabolizma u jetri (prvi prolaz kroz jetru), za razliku
od oralne primjene.
Eliminacija
Neizmijenjen rivastigmin se u tragovima nalazi u urinu; glavni put
izlučivanja nakon primjene transdermalnih flastera je renalnom
ekskrecijom. Poslije oralne primjene ¹⁴C-rivastigmina, bubrežna
eliminacija je brza i u suštini potpuna (> 90%) u toku 24 sata. Manje od
1% primijenjene doze se eliminiše fecesom.
Populacijska farmakokinetička analiza je pokazala da primjena nikotina
povećava oralni klirens rivastigmina za 23% kod pacijenata sa
Alchajmerovom bolešću (n=75 pušača i 549 nepušača) nakon oralne doze
kapsula rivastigmina do 12 mg/dan.
Posebne populacije
Starije osobe
Starost pacijenata nema uticaj na izloženost rivastigminu kod pacijenata
sa Alchajmerovom bolešću koji su liječeni sa Exelon, transdermalnim
flasterom.
Oštećenje jetre
Nije sprovedena nijedna studija sa Exelon, transdermalnim flasterima kod
ispitanika sa oštećenjem jetre. Poslije oralne primjene, C_(max)
rivastigmina je bila približno 60% viša i vrijednost PIK rivastigmina je
bila više nego dvostruka kod ispitanika sa blagim do umjerenim
oštećenjem jetre, nego kod zdravih ispitanika.
Nakon oralno uzete doze od 3 mg ili 6 mg, srednji oralni klirens
rivastigmina je bio približno za 46-63% niži kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem jetre (n=10, Child-Pugh rezultat 5-12, potvrđen
biopsijom) nego kod zdravih ispitanika (n=10).
Oštećenje bubrega
Nije sprovedena nijedna studija sa Exelon, transdermalnim flasterima kod
ispitanika sa oštećenjem bubrega. Na osnovu populacione analize, klirens
kreatinina nije pokazao nikakav jasan efekat na koncentraciju
rivastigmina ili njegovih metabolita u ravnotežnom stanju. Nije potrebno
prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrega (vidjeti dio
4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studije oralne i topikalne toksičnosti ponovljenih doza kod miševa,
pacova, kunića, pasa i mini svinja otkrile su samo dejstva povezana sa
prekomjernim farmakološkim dejstvom. Nije primijećen nijedan organ
ciljne toksičnosti. Zbog osjetljivosti korišćenog životinjskog modela
oralna i lokalna doziranja u studijama na životinjama su bile
ograničene.
Rivastigmin se nije pokazao mutagenim u standardnoj bateriji testova in
vitro i in vivo, osim u testu hromozomskih aberacija na humanim
perifernim limfocitima u dozi koja je 10⁴ puta veća od maksimalne
kliničke izloženosti. I mikronukleusni test in vivo bio je negativan.
Glavni metabolit NAP226-90 takođe nije pokazao genotoksični potencijal.
Nije bilo dokaza o karcinogenosti oralno i lokalno primijenjenog
rivastigmina u studijama na miševima i u studijama oralno i lokalno
primijenjenog rivastigmina na pacovima pri maksimalno tolerisanoj dozi.
Izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila je približno
ekvivalentna humanoj izloženosti sa najvišim dozama rivastigmin kapsula
i transdermalnih flastera.
Kod životinja, rivastigmin prolazi placentalnu barijeru i izlučuje se u
mlijeku. Studije sa oralno primijenjenim rivastigminom kod bremenitih
ženki pacova i kunića nijesu ukazale na teratogeni potencijal
rivastigmina. U oralnim ispitivanjima na mužjacima i ženkama pacova
nijesu zabilježena neželjena dejstva rivastigmina na plodnost ili
reproduktivnu sposobnost roditeljske generacije ili potomaka roditelja.
Specifične studije o dermalnoj primjeni kod bremenitih životinja nijesu
sprovedene.
Rivastigmin transdermalni flasteri nijesu fototoksični i smatra se da
nijesu senzibilizatori. U nekim drugim studijama o dermalnoj
toksičnosti, zabilježeno je blago iritativno dejstvo na kožu
laboratorijskih životinja, uključujući i kontrolne. Ovo može da ukazuje
na potencijal Exelon transdermalnih flastera da izazovu blago crvenilo
kod pacijenata.
Blagi potencijal rivastigmina za iritaciju oka/sluznice je zabilježen u
ispitivanju na zečevima. Zbog toga, pacijent/lice koje se brine o
pacijentu treba da izbjegava kontakt sa očima nakon rukovanja sa
transdermalnim flasterom (vidjeti dio 4.4).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Zadnji sloj:
- polietilen tereftalat film, lakiran.
Matriks s lijekom:
- alfa tokoferol,
- poli (butilmetakrilat, metilmetakrilat)
- akrilni kopolimer.
Adhezivni matriks:
- alfa tokoferol
- ulje, silikonsko
- dimetikon.
Sloj koji se uklanja prije upotrebe flastera: poliesterski film, obložen
fluoropolimerom.
6.2. Inkompatibilnosti
Da bi se spriječio uticaj na adhezivne karakteristike transdermalnog
flastera, ne smije se stavljati krema, losion ili puder na dio kože gdje
se stavlja transdermalni flaster.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25ºC.
Čuvati transdermalni flaster u vrećici do trenutka korišćenja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Exelon 9 mg/5 cm² i 18 mg/10 cm² transdermalni flasteri su pojedinačno
pakovani u kesice sa sigurnosnom zaštitom za djecu, zatvorene toplotom i
napravljene od papir/polietilentereftalat/aluminijum/poliakrilnitril
(PAN) višeslojnog materijala (papir/PET/alu/PAN) ili u kesice sa
sigurnosnom zaštitom za djecu, zatvorene toplotom i napravljene od
papir/polietilentereftalat/polietilen/aluminijum/poliamid višeslojnog
materijala (papir/PET/PE/alu/PA). Jedna vrećica sadrži jedan
transdermalni flaster.
Vrećice su pakovane u kartonsku kutiju. Pakovanje sadrži 30 vrećica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Korišćene transdermalne flastere savite na pola, sa ljepljivom stranom
ka unutra, stavite u originalnu vrećicu i odložite bezbjedno van
domašaja i vidokruga djece. Svaki korišćeni ili neiskorišćeni
transdermalni flaster treba uništiti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG”, dio stranog društva Podgorica
Ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Exelon, transdermalni flaster, 4,6 mg/24h, vrećica, 30 transdermalnih
flastera: 2030/24/6553 - 7358
Exelon, transdermalni flaster, 9,5 mg/24h, vrećica, 30 transdermalnih
flastera: 2030/24/6554 - 7361
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 31.07.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 06.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Exelon, 4,6 mg/24h, transdermalni flaster
Exelon, 9,5 mg/24h, transdermalni flaster
INN: rivastigmin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Exelon, 4,6 mg/24h, transdermalni flaster oslobađa 4,6 mg rivastigmina
za 24h. Svaki flaster je površine 5 cm² i sadrži 9 mg rivastigmina.
Exelon, 9,5 mg/24h, transdermalni flaster oslobađa 9,5 mg rivastigmina
za 24h. Svaki flaster je površine 10 cm² i sadrži 18 mg rivastigmina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Transdermalni flaster.
Exelon, 4,6 mg/24h, transdermalni flaster je tanki transdermalni flaster
matriksnog tipa koji se sastoji od tri sloja. Zadnji sloj je bež boje,
sa natpisom "EXELON 4,6 mg/24h AMCX".
Exelon, 9,5 mg/24h, transdermalni flaster je tanki transdermalni flaster
matriksnog tipa koji se sastoji od tri sloja. Zadnji sloj je bež boje,
sa natpisom "EXELON 9,5 mg/24h BHDI".
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Simptomatska terapija pacijenata sa blago do umjereno teškom demencijom
Alchajmerovog tipa.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Terapiju treba da uvodi i nadzire ljekar sa iskustvom u
dijagnostikovanju i terapiji Alchajmerove demencije. Dijagnozu treba
postavljati u skladu sa tekućim smjernicama. Kao i kod započinjanja
svake terapije kod pacijenata sa demencijom, terapija rivastigminom se
započinje samo ako lice koje brine o pacijentu može redovno da daje
lijek pacijentu i da prati terapiju.
Doziranje
-------------------------- --------------------------------------------
Transdermalni flaster Nivo rivastigmina in vivo oslobođen za 24h
Exelon 4,6mg/24h 4,6 mg
Exelon 9,5mg/24h 9,5 mg
Exelon 13,3mg/24h 13,3 mg
-------------------------- --------------------------------------------
Početna doza
Terapiju treba početi sa 4,6 mg/24h.
Doza održavanja
Nakon najmanje 4 nedjelje terapije i ako ljekar procijeni da se lijek
dobro podnosi, ova doza treba da se poveća sa 4,6 mg/24h na 9,5
mg/24h, koja se preporučuje kao efektivna doza koja treba da se
nastavi sve dok pacijent dobija terapijsku korist.
Povećanje doze
9,5 mg/24h je preporučena dnevna doza održavanja koja može da se
nastavi sve dok pacijent dobija terapijsku korist. Ukoliko se lijek
dobro podnosi i nakon najmanje 6 mjeseci kontinuirane primjene
terapije sa 9,5 mg/24h, ordinirajući ljekar može uzeti u obzir
povećanje doze na 13,3 mg/24h kod pacijenata sa značajnim kognitivnim
pogoršanjem (npr. opadanje MMSE) i/ili funkcionalno smanjenje
(zasnovano na procjeni ljekara) dok uzimaju preporučenu dnevnu
efektivnu dozu od 9,5 mg/24h (vidjeti dio 5.1).
Klinički benefit rivastigmina treba da se procjenjuje na redovnom
nivou. Treba uzeti u obzir prekid terapije ukoliko izostaje terapijski
efekat pri optimalnoj dozi.
Terapiju treba privremeno prekinuti, ako se pojave gastrointestinalne
neželjene reakcije, dok ove reakcije ne prestanu. Terapija
transdermalnim flasterom može biti nastavljena sa istom dozom ako
prekid terapije nije trajao više od tri dana. Ako to nije slučaj,
terapiju treba ponovo započeti sa 4,6 mg/24h.
Prelazak sa kapsula ili oralnog rastvora na transdermalni flaster
Prema poređenju izloženosti između oralno i transdermalno primjenjenog
rivastigmina (vidjeti dio 5.2), pacijenti koji su liječeni sa Exelon
kapsulama ili oralnim rastvorom se mogu prebaciti na Exelon
transdermalni flaster prema sljedećem:
- Pacijent na dozi od 3 mg/dnevno rivastigmina datog oralno se može
prebaciti na 4,6 mg/24h transdermalni flaster.
- Pacijent na dozi od 6 mg/dnevno rivastigmina datog oralno se može
prebaciti na 4,6 mg/24h transdermalni flaster.
- Pacijent na stabilnoj i dobro tolerisanoj dozi od 9 mg/dnevno
rivastigmina datog oralno može se prebaciti na 9,5 mg/24h
transdermalni flaster. Ako oralna doza od 9 mg/dnevno nije stabilna i
dobro tolerisana, preporučuje se prebacivanje na 4,6 mg/24h
transdermalni flaster.
- Pacijent na dozi od 12 mg/dnevno rivastigmina datog oralno se može
prebaciti na 9,5 mg/24h transdermalni flaster.
Nakon prebacivanja na 4,6mg/24h transdermalni flaster, uz obezbjeđenu
dobru toleranciju poslije najmanje 4 nedjelje terapije, doza od
4,6mg/24h bi trebalo da se poveća na 9,5mg/24h, što je i preporučena
efektivna doza.
Preporučuje se da stavljanje prvog transdermalnog flastera bude dan
nakon posljednje oralne doze.
Posebne populacije
- Pedijatrijska populacija: ne postoje relevanti podaci o upotrebi
lijeka Exelon u pedijatrijskoj populaciji u liječenju Alchajmerove
bolesti
- Pacijenti čija je tjelesna masa ispod 50 kg: posebno treba biti
oprezan u titraciji doze kod pacijenata čija je tjelesna masa ispod 50
kg ispod preporučene efektivne doze od 9,5 mg/24h (vidjeti dio 4.4).
Oni mogu imati više neželjenih reakcija i imaju veće šanse za prekidom
terapije zbog pojave neželjenih reakcija.
- Oštećenje jetre: Zbog povećane izloženosti pacijenata kod blagog do
umjerenog oštećenja jetre, kao što je zabilježeno kod oralnih
formulacija, preporuke za titriranjem doze prema individualnoj
toleranciji trebalo bi pažljivo pratiti. Kod pacijenata sa klinički
značajnim oštećenjem jetre može se javiti više neželjenih reakcija
zavisnih od doze. Pacijenti sa ozbiljnim oštećenjem jetre nisu
ispitivani. Posebna opreznost je potrebna u titriranja doze kod ovih
pacijenata (vidjeti dio 4.4 i 5.2).
- Oštećenje bubrega: Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa
oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Transdermalni flaster treba staviti jednom dnevno na čistu, suvu,
intaktnu zdravu kožu, bez dlačica, u gornjem ili donjem dijelu leđa, na
nadlakticu ili grudi, na mjesto na kome neće biti skinut tijesnom
odjećom. Ne preporučuje se stavljanje transdermalnog flastera na bedra
ili stomak zbog smanjene bioraspoloživosti rivastigmina koja je
primijećena kada je transdermalni flaster stavljan na ove djelove
tijela.
Transdermalni flaster ne treba stavljati na kožu koja je crvena,
iritirana ili sa posjekotinom. Ponovno stavljanje flastera na isto
mjesto na koži u toku 14 dana treba izbjegavati da bi se smanjio
potencijalni rizik od iritacije kože.
Pacijenti i staratelji treba da dobiju uputstva o važnim
administrativnim instrukcijama :
- Potrebno je skinuti prethodni transdermalni flaster, prije nego što se
stavi novi (vidjeti dio 4.9).
- Transdermalni flaster treba zamijeniti novim nakon 24h. Može se nositi
samo jedan transdermalni flaster (vidjeti dio 4.9).
- Transdermalni flaster treba čvrsto pritisnuti dlanom tokom 30 sekundi
dok se ivice dobro ne zalijepe.
- Ukoliko se transdermalni flaster odlijepi, trebalo bi staviti novi za
ostatak tog dana, a onda bi ga trebalo zamijeniti novim u isto
uobičajeno vrijeme sljedećeg dana.
- Transdermalni flaster se može koristiti u svakodnevnim situacijama,
uključujući kupanje i za vrijeme toplog vremena.
- Transdermalni flaster ne treba izlagati spoljašnjim izvorima toplote
(npr. prekomjerno izlaganje suncu, saune, solarijumi) tokom dužeg
vremenskog perioda
- Transdermalni flaster ne treba sjeći na dijelove.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu rivastigmin, druge derivate
karbamata i na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Anamnestički podaci o reakciji na mjestu aplikacije koja sugeriše na
alergijski kontaktni dermatitis na flaster rivastigmina (vidjeti dio
4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Incidenca i težina neželjenih reakcija po pravilu raste sa većim dozama,
posebno kod promjena doza. Ako se terapija prekine na više od nekoliko
dana, treba je ponovo započeti sa dozom od 4,6 mg/24h.
Zloupotreba lijeka i greške u doziranju koje dovode do predoziranja
Zloupotreba lijeka i greške u doziranju Exelon transdermalnog flastera
su dovele do ozbiljnih neželjenih reakcija, u nekim slučajevima je bila
potrebna hospitalizacija, a rijetko je dovodila do smrti (vidjeti dio
4.9). Većina slučajeva zloupotrebe lijeka i greške u doziranju su
nastale zbog ne uklanjanja starog transdermalnog flastera prilikom
stavljanja novog transdermalnog flastera i korišćenje više flastera u
isto vrijeme. Pacijenti i njihovi staratelji treba da dobiju uputstva o
važnim administrativnim instrukcijama o primjeni Exelon transdermalnog
flastera (vidjeti dio 4.2).
Gastrointestinalni poremećaji
Gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje i dijareja
su vezani za dozu, i mogu se javiti pri započinjanju terapije i/ili
povećanju doze (vidjeti dio 4.8). Ove neželjene reakcije se javljaju
češće kod žena. Pacijenti koji pokazuju znake ili simptome dehidratacije
nastale zbog dugotrajnog povraćanja ili dijareje mogu se liječiti
intravenskom infuzijom i smanjenjem doze ili prekidom terapije, ako je
dehidratacija odmah prepoznata i adekvatno liječena. Dehidratacija može
biti povezana sa ozbiljnim ishodima.
Gubitak tjelesne mase
Pacijenti sa Alchajmerovom bolešću mogu oslabiti za vrijeme uzimanja
inhibitora holinesteraze, uključujući i rivastigmin. Treba pratiti
tjelesnu masu pacijenta za vrijeme terapije Exelon transdermalnim
flasterom.
Bradikardija
Produženje QT intervala na EKG se može javiti kod pacijenata liječenih
sa nekim od inhibitora holinesteraze uključujući rivastigmin.
Rivastigmin može da dovede do bradikardije koja predstavlja faktor
rizika za pojavu torsade de pointes, naročito kod pacijenata sa
faktorima rizika. Savjetuje se oprez kod pacijenata sa prethodno
postojećim, ili pozitivnom porodičnom anamnezom za, QTC produženjem ili
sa velikim rizikom od razvoja torsade de pointes; na primjer, pacijenti
sa dekompenzovanom srčanom insuficijencijom, nedavnim infarktom
miokarda, bradiaritmijama, predispozicijom za hipokalemiju ili
hipomagnezemiju ili koji istovremeno koriste ljekove za koje je poznato
da indukuju produženje QT-intervala i/ili torsades de pointes. Možda će
biti potrebno kliničko praćenje (EKG) (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).
Ostale neželjene reakcije
Treba biti oprezan kod propisivanja Exelon transdermalnih flastera:
- Kod pacijenata sa sindromom bolesnog sinusa ili poremećajima
sprovodljivosti (sino-atrijalni blok, atrio-ventrikularni blok)
(vidjeti dio 4.8.)
- Kod pacijenata sa aktivnim ulkusom na želucu ili dvanaestopalačnom
crijevu ili kod pacijenata predisponiranih za ova stanja jer
rivastigmin može da pojača sekreciju želudačne kiseline (vidjeti dio
4.8)
- Kod pacijenata predisponiranih za urinarnu opstrukciju ili epileptične
napade, jer holinomimetici mogu da izazovu ili pogoršaju ove bolesti
- Kod pacijenata sa anamnestičkim podacima o astmi ili opstruktivnim
plućnim bolestima
Kožne reakcije na mjestu primjene
Kožne reakcije na mjestu primjene se mogu javiti prilikom primjene
rivastigmin transdermalnog flastera i obično su blagog ili umjerenog
intenziteta. Pacijenti i staratelji treba da budu upoznati sa tim.
Ove reakcije nijesu same po sebi pokazatelj osjetljivosti. Međutim,
upotreba rivastigmin trandermalnih flastera može dovesti do kontaktnog
alergijskog dermatitisa.
Na kontaktni alergijski dermatitis treba posumnjati ako se alergijska
reakcija proširi izvan površine veličine flastera, ako postoje dokazi o
intenzivnim lokalnim reakcijama (npr. intezivni eritem, edem, papule,
vezikule) i ako se simptomi značajno ne povuku u roku od 48 sati nakon
uklanjanja transdermalnog flastera. U ovakvim slučajevima, terapiju
treba prekinuti (vidjeti dio 4.3)
Pacijentima kod kojih se jave kožne reakcije na mjestu primjene sa
nagovještajima kontaktnog alergijskog dermatitisa na rivastigmin
transdermalni flaster i kojima je još uvijek potrebna terapija
rivastigminom, treba promijeniti terapiju na oralnu primjenu
rivastigmina nakon negativnog alergijskog testiranja i uz strogi
medicinski nadzor. Moguće je da neki pacijenti, koji su već
senzibilisani rivastigminom nakon izloženosti rivastigmin transdermalnom
flasteru, nijesu u mogućnosti da prime rivastigmin ni u jednom obliku.
Postoje rijetki postmarketinški izvještaji o pacijentima koji su imali
(diseminovani) alergijski dermatitis kada je rivastigmin primjenjivan
bez obzira na način primjene (oralno, dermalno). U ovim slučajevima,
terapija treba da se prekine (vidjeti dio 4.3).
Ostala upozorenja i mjere opreza
Rivastigmin može da pogorša ili izazove ekstrapiramidalne simptome.
Izbjegavajte kontakt sa očima nakon rukovanja sa Exelon transdermalnim
flasterom (vidjeti dio 5.3). Potrebno je oprati ruke sapunom i vodom
nakon uklanjanja flastera. U slučaju kontakta sa očima ili pojave
crvenila očiju nakon rukovanja sa flasterom, potrebno je odmah isprati
sa dosta vode i zatražiti savjet ljekara ukoliko se simptomi ne povuku.
Posebne populacije
- Pacijenti sa tjelesnom masom ispod 50 kg mogu da osjete više
neželjenih reakcija i vjerovatno će zbog njih prekinuti terapiju
(vidjeti dio 4.2). Potrebno je pažljivo titrirati dozu i pratiti
pacijente na pojavu neželjenih reakcija (npr. pretjerana mučnina ili
povraćanje) i razmotriti smanjenje doze održavanja transdermalnog
flastera na 4,6mg/24h ukoliko se pojave neželjene reakcije.
- Oštećenje jetre: Pacijenti sa klinički značajnim oštećenjem jetre mogu
imati više neželjenih dejstava. Preporuke za titriranje doze prema
individualnom tolerisanju moraju se pažljivo pratiti. Pacijenti sa
teškim oštećenjem jetre nisu ispitivani. Posebna opreznost je
neophodna prilikom titriranja kod ovih pacijenata (vidjeti dio 4.2 i
5.2).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nisu sprovedena posebna ispitivanja interakcija sa Exelon,
transdermalnim flasterima.
Kao inhibitor holinesteraze, rivastigmin može prekomjerno pojačati
dejstvo mišićnih relaksanasa tipa sukcinilholina, tokom anestezije.
Neophodan je oprez pri odabiru anestetika. Po potrebi, može se
razmotriti podešavanje doze ili privremena obustava terapije.
Sa aspekta njegovog farmakodinamskog dejstva i mogućih aditivnih
efekata, rivastigmin se ne smije davati istovremeno sa drugim
holinomimeticima. Rivastigmin može da utiče na aktivnost
antiholinergičkih ljekova (npr. oksibutin, tolterodin).
Aditivni efekti koji dovode do bradikardije (koja može dovesti do
sinkope) su prijavljivani kod kombinovane primjene različitih
beta-blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Očekuje se da su
kardiovaskularni beta-blokatori povezani sa povećanim rizikom, ali
izvještaji su dobijani i od pacijenata koji su primjenjivali druge
beta-blokatore. Zbog toga je potrebna opreznost kada se rivastigmin
koristi u kombinaciji sa beta-blokatorima i drugim ljekovima koji
stvaraju bradikardiju (npr. III klasa antiaritmika, antagonisti
kalcijumskih kanala, glikozidi digitalisa, pilokarpin).
S obzirom da bradikardija predstavlja faktor rizika za pojavu torsade de
pointes, kombinacije rivastigmina sa ljekovima koji izazivaju produženje
QT intervala ili torsade de pointes – uključujući ljekove kao što su
antipsihotici npr. neki fenotiazini (hlorpromazin, levomepromazin),
benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid),
pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil,
eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i
mofloksacin treba pratiti sa opreznošću i takođe će možda biti neophodno
i kliničko praćenje (EKG).
Nije zabilježena farmakokinetička interakcija između rivastigmina koji
je primijenjen oralno i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina
u studijama na zdravim dobrovoljcima. Oralna primjena rivastigmina nije
uticala na produženje protrombinskog vremena uzrokovano varfarinom.
Nijesu zabilježena neželjena dejstva na srčanu sprovodljivost po
istovremenom davanju digoksina i rivastigmina, primijenjenog oralno.
Istovremena primjena rivastigmina sa ljekovima koji se uobičajeno
propisuju kao što su antacidi, antiemetici, antidijabetici,
antihipertenzivi sa centralnim djelovanjem, blokatori kalcijumskih
kanala, inotropni ljekovi, ljekovi za liječenje angine pektoris,
nesteroidni antiiniflamatorni ljekovi, estrogeni, analgetici,
benzodiazepini i antihistaminici nije povezana sa izmijenjenom kinetikom
rivastigmina ili sa povećanim rizikom od klinički značajnih neželjenih
efekata.
Uzimajući u obzir metabolizam ovog lijeka, metaboličke interakcije sa
drugim ljekovima su malo vjerovatne, iako rivastigmin može da inhibira
metabolizam drugih supstanci koji se odvija preko butirilholinesteraze.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Rivastigmin i/ili metaboliti prolaze placentu kod gravidnih životinja.
Nije poznato da li se to dešava i kod ljudi. Nema kliničkih podataka o
primjeni rivastigmina u trudnoći. U peri/postnatalnim studijama kod
pacova zabilježeno je produženo vrijeme gestacije. Rivastigmin se ne
smije upotrebljavati tokom trudnoće osim ako postoji jasna potreba.
Dojenje
Kod životinja, rivastigmin se izlučuje u mlijeko. Nije poznato da li se
rivastigmin izlučuje u humano mlijeko. Prema tome, žene koje primaju
rivastigmin ne smiju da doje.
Plodnost
Kod pacova nisu zabilježena neželjena dejstva na plodnost i
reproduktivnu sposobnost (vidjeti dio 5.3.). Nisu poznati efekti
rivastigmina na plodnost ljudi.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Alchajmerova bolest može da izazove postepeno slabljenje sposobnosti za
upravljanje vozilom i rukovanje mašinama. Štaviše, rivastigmin može da
izazove sinkopu ili delirijum. Kao posljedica ovoga, rivastigmin ima
neznatno ili umjereno dejstvo na sposobnost za upravljanje vozilom i
rukovanje mašinama. Prema tome, kod pacijenata sa demencijom koji se
liječe rivastigminom, sposobnost da nastave da upravljaju vozilom i
rukuju složenim mašinama treba rutinski da procijeni ordinirajući
ljekar.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Reakcije na mjestu primjene na koži (obično blagi do umjereni eritem na
mjestu primjene), su najčešće neželjene reakcije zabilježene pri
primjeni Exelon, transdermalnog flastera. Sljedeće najčešće neželjene
reakcije su gastrointestinalne prirode, uključujući mučninu i
povraćanje.
Neželjene reakcije u Tabeli 1 su navedene prema MedDRA sistemu klase
organa i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane
prema sljedećoj konvenciji: veoma česte (≥1/10); česte (≥1/100 do
<1/10); povremene (≥1/1000 do <1/100); rijetke (≥1/10000 do <1/1000);
veoma rijetke (<1/10000) i nepoznate (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 1 su prikazane neželjene reakcije koje su prijavljene kod 1670
pacijenata sa Alchajmerovom demencijom liječenih u randomizovanim,
dvostruko-slijepim, placebo i aktivno kontrolisanim kliničkim studijama
sa Exelon, transdermalnim flasterima, u trajanju od 24-48 nedjelja, kao
i iz podataka nakon stavljanja lijeka u promet.
Tabela 1
+:--------------------------+:-----------------------------------------+
| Infekcije i infestacije | Infekcije urinarnog trakta |
| | |
| Često: | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | Anoreksija, smanjen apetit |
| ishrane | |
| | Dehidratacija |
| Često: | |
| | |
| Povremeno: | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Anksioznost, depresija, delirijum, |
| | agitacija |
| Često: | |
| | Agresija |
| Povremeno: | |
| | Halucinacije, nemir, noćne more |
| Nepoznato: | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja, sinkopa, vrtoglavica |
| sistema | |
| | Psihomotorna hiperaktivnost |
| Često: | |
| | Ekstrapiramidalni simptomi |
| Povremeno: | |
| | Pogoršanje simptoma Parkinsonove |
| Veoma rijetko: | bolesti, epileptični napadi, tremor, |
| | somnolencija, pleurototonus (Piza |
| Nepoznato: | sindrom) |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Bradikardija |
| | |
| Povremeno: | Atrioventrikularni blok, atrijalna |
| | fibrilacija, tahikardija, sindrom |
| Nepoznato: | bolesnog sinusnog čvora |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Hipertenzija |
| | |
| Nepoznato: | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina, povraćanje, dijareja, |
| poremećaji | dispepsija, abdominalni bol |
| | |
| Često: | Ulkus na želucu |
| | |
| Povremeno: | Pankreatitis |
| | |
| Nepoznato: | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Hepatobilijarni | Hepatitis, povišene vrijednosti |
| poremećaji | funkcionalnih testova jetre |
| | |
| Nepoznato: | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože | Osip |
| i potkožnog tkiva | |
| | Svrab , eritem, urtikarija, vezikule, |
| Često: | diseminovani alergijski dermatitis |
| | |
| Nepoznato: | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou | Urinarna inkontinencija |
| bubrega i urinarnog | |
| trakta | |
| | |
| Često: | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Reakcija kože na mjestu aplikacije (npr. |
| reakcije na mjestu | crvenilo na mjestu aplikacije*, svrab na |
| primjene | mjestu aplikacije*, edem na mjestu |
| | aplikacije*, dermatitis na mjestu |
| Često: | aplikacije, iritacija na mjestu |
| | aplikacije), astenična stanja (npr. |
| Rijetko: | umor, astenija), pireksija, gubitak |
| | tjelesne mase |
| | |
| | Padovi |
+---------------------------+------------------------------------------+
*U 24-nedjeljnom kontrolisanom ispitivanju kod pacijenata japanskog
porijekla, zabilježeni su eritem na mjestu primjene, edem na mjestu
primjene i pruritus na mjestu primjene sa učestalošću „veoma često“.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Kada su korišćene doze veće od 13,3 mg/24h u gore pomenutoj placebom
kontrolisanoj studiji, nesanica i srčana insuficijencija su se javljale
češće nego primjenom doze od 13,3 mg/24h ili placeba, što ukazuje na
povezanost između primijenjene doze i dejstva. Međutim, ovi događaji se
nijesu javljali sa većom učestalošću kod primjene Exelon 13,3 mg/24h
transdermalnih flastera u odnosu na placebo.
Sljedeća neželjena dejstva su zabilježena jedino primjenom lijeka Exelon
u obliku kapsula i oralnog rastvora, a ne u kliničkim studijama sa
Exelon, transdermalnim flasterima: osjećaj slabosti, konfuzija, pojačano
znojenje (često); ulkus na dvanaestopalačnom crijevu, angina pektoris
(rijetko); gastrointestinalna hemoragija (veoma rijetko); i pojedini
slučajevi ozbiljnog povraćanja koje je povezano sa rupturom jednjaka
(nepoznato).
Iritacija kože
U dvostruko slijepim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, reakcije na
mjestu primjene su bile uglavnom blage do umjerene po težini. Incidenca
kožnih reakcija na mjestu primjene koje su dovele do prekida terapije
bila je ≤ 2,3% kod pacijenata liječenih Exelon transdermalnim
flasterima. Incidenca kožnih reakcija na mjestu primjene koje su dovele
do prekida terapije bila je viša u azijskoj populaciji sa 4,9% i 8,4% u
kineskoj, odnosno japanskoj populaciji.
U dva 24-nedjeljna dvostruko slijepa, placebom kontrolisana klinička
ispitivanja, kožne reakcije su procjenjivane pri svakoj posjeti,
korišćenjem skale za određivanje stepena iritacije kože. Kada je uočena,
kod pacijenata liječenih Exelon, transdermalnim flasterima, iritacija
kože je uglavnom bila neznatna ili blaga. Bila je procijenjena kao teška
kod ≤ 2,2% pacijenata u tim ispitivanjima i kod ≤ 3,7% pacijenata
liječenih Exelon transdermalnim flasterima u ispitivanju sprovedenom na
japanskoj populaciji.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Većina slučajeva nenamjernog predoziranja primjenom rivastigmina oralnim
putem nije povezivana ni sa kakvim kliničkim znacima i simptomima i
skoro svi ovi pacijenti su nastavili terapiju rivastigminom 24 sata
nakon predoziranja.
Kod umjerenog oblika trovanja prijavljena je holinergička toksičnost sa
muskarinskim simptomima, kao što su mioza, crvenilo, poremećaji
gastrointestinalnog sistema kao što su bol u trbuhu, mučnina, povraćanje
i proliv, bradikardija, bronhospazam i povećana bronhijalna sekrecija,
hiperhidroza, nevoljno mokrenje i/ili defekacija, suzenje, hipotenzija i
hipersekrecija pljuvačke.
U težim slučajevima mogu se razviti i nikotinski efekti kao što su
mišićna slabost, fascikulacije, epileptični napadi i respiratorni arest
sa mogućim smrtnim ishodom.
Dodatno, zabilježeni su i postmarketinški slučajevi vrtoglavice,
tremora, glavobolje, somnolencije, stanja konfuzije, hipertenzije,
halucinacija i slabosti. Predoziranje sa Exelon, transdermalnim
flasterom, nastalo zbog pogrešne primjene/doziranja (aplikacija više
flastera istovremeno), je prijavljivano u postmarketinškom ispitivanju i
rijetko u kliničkim studijama.
Vođenje terapije
Budući da rivastigmin ima poluvrijeme eliminacije u plazmi od oko 3,4
sata, a da je trajanje inhibicije acetiholinesteraze oko 9 sati,
preporučuje se da u slučaju asimptomatskog predoziranja svi Exelon,
transdermalni flasteri budu odmah uklonjeni i da se ne smiju stavljati u
naredna 24 sata. Kada je predoziranje praćeno teškom mučninom i
povraćanjem, trebalo bi razmotriti uvođenje antiemetika. Ako je
neophodno, treba dati i drugu simptomatsku terapiju u slučaju pojave
neželjenih reakcija.
Kod masivnog predoziranja može se koristiti atropin. Preporučuje se
početna doza od 0,03 mg/kg intravenskog atropin-sulfata, a potom davati
dodatne doze na osnovu kliničkog odgovora. Ne preporučuje se upotreba
skopolamina kao antidota.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antiholinesteraze
ATC kod: N06DA03
Rivastigmin je inhibitor acetil- i butirilholinesteraze karbamatnog tipa
za koji se smatra da olakšava holinergičku neurotransmisiju tako što
usporava degradaciju acetilholina koji oslobađaju funkcionalno intaktni
holinergički neuroni. Prema tome, rivastigmin može da ima povoljno
dejstvo na holinergički posredovani kognitivni deficit u demenciji
povezanoj sa Alchajmerovom bolešću.
Rivastigmin ulazi u interakciju sa ciljnim enzimima tako što stvara
kovalentno vezani kompleks koji privremeno inaktivira te enzime. Kod
mladih zdravih muškaraca, oralna doza od 3 mg smanjivala je aktivnost
acetilholinesteraze (AChE) u likvoru za otprilike 40% u prvih 1,5 h po
davanju. Aktivnost enzima vraća se na početni nivo, otprilike 9 h pošto
se postigne maksimalno inhibitorno dejstvo. Kod pacijenata sa
Alchajmerovom bolešću, inhibicija AChE u likvoru pri oralnoj primjeni
rivastigmina, bila je dozno-zavisna do doze od 6 mg dva puta na dan, što
je najveća ispitivana doza. Inhibicija aktivnosti butirilholinesteraze u
likvoru kod 14 pacijenata s Alchajmerovom bolešću na terapiji sa oralno
primjenjenim rivastigminom bila je slična kao sa AChE.
Kliničke studije kod Alchajmerove demencije
Efikasnost Exelon transdermalnog flastera kod pacijenata sa demencijom
Alchajmerovog tipa je prikazana u 24-nedjeljnoj dvostruko-slijepoj
placebom kontrolisanoj core studiji i u otvorenoj proširenoj fazi i u
48-nedjeljnoj dvostruko slijepoj komparativnoj studiji.
24-nedjeljna placebo-kontrolisana studija
Pacijenti koji su učestvovali u placebo-kontrolisanoj studiji su imali
MMSE (Mini-Mental State Examination) od 10 do 20. Efikasnost je određena
korišćenjem nezavisnog, domen-specifičnog instrumenta za procjenu koji
je primjenjivan u pravilnim intervalima tokom perioda terapije od 24
nedjelje. Ovo uključuje ADAS-Cog (mjerenje kognicije koje je bazirano na
učinku) i ADCS-CGIC (sveobuhvatna globalna procjena pacijenta od strane
ljekara uključujući i mišljenje lica koje vodi brigu o pacijentu), i
ADCS-ADL (procjena od strane lica koje vodi brigu o pacijentu koja se
odnosi na svakodnevne aktivnosti, uključujući održavanje lične higijene,
hranjenje, oblačenje, obične kućne poslove kao što su odlazak u
kupovinu, zadržavanje sposobnosti orijentisanja u okruženju, kao i
uključivanje u aktivnosti koje se odnose na upravljanje novcem).
Rezultati nakon 24 nedjelje za tri instrumenta za procjenu su obuhvaćeni
u Tabeli 2.
Tabela 2
+:------------------------------+:--------------+:----------+:---------+
| ITT-LOCF populacija | Exelon | Exelon | Placebo |
| | transdermalni | kapsule | |
| | flaster 9,5 | | N=282 |
| | mg/24h | 12 | |
| | | mg/dnevno | |
| | N=251 | | |
| | | N=256 | |
+-------------------------------+---------------+-----------+----------+
| ADAS-Cog | (n=248) | (n=253) | (n=281) |
| | | | |
| Srednja vrijednost na početku | 27,0 ± 10,3 | 27,9 ± | 28,6 ± |
| terapije ± SD | | 9,4 | 9,9 |
| | -0,6 ± 6,4 | | |
| Srednja promjena u 24 | | -0,6 ± | 1,0 ± |
| nedjelji ± SD | 0,005*¹ | 6,2 | 6,8 |
| | | | |
| Vrijednost p u odnosu na | | 0,003*¹ | |
| placebo | | | |
+-------------------------------+---------------+-----------+----------+
| ADCS-CGIC | (n=248) | (n=253) | (n=278) |
| | | | |
| Prosječni rezultat ± SD | 3,9 ± 1,20 | 3,9 ± | 4,2 ± |
| | | 1,25 | 1,26 |
| Vrijednost p u odnosu na | 0,010*² | | |
| placebo | | 0,009*² | |
+-------------------------------+---------------+-----------+----------+
| ADCS-ADL | (n=247) | (n=254) | (n=281) |
| | | | |
| Srednja vrijednost na početku | 50,1 ± 16,3 | 49,3 ± | 49,2 ± |
| terapije ± SD | | 15,8 | 16,0 |
| | -0,1 ± 9,1 | | |
| Srednja promjena u 24 | | -0,5 ± | -2,3 ± |
| nedjelji ± SD | 0,013*¹ | 9,5 | 9,4 |
| | | | |
| Vrijednost p u odnosu na | | 0,039*¹ | |
| placebo | | | |
+-------------------------------+---------------+-----------+----------+
*p≤0,05 u odnosu na placebo
ITT: Namjera da se liječi; LOCF: Prenijeto posljednje opažanje
¹ Na osnovu ANCOVA sa terapijom i zemljom kao faktorima, i vrijednošću
na početku terapije kao kovarijablom. Negativne promjene u ADAS-Cog
ukazuju na poboljšanje. Pozitivne ADCS-ADL promjene ukazuju na
poboljšanje.
² Zasnovano na CMH testu (van Elteren test) blokiranja za zemlju.
ADCS-CGIC rezultati < 4 ukazuju na poboljšanje.
Rezultati kod klinički relevantnih odgovora u toku 24-nedjeljne
placebom-kontrolisane studije predstavljeni su u Tabeli 3.
Klinički značajno poboljšanje je definisano prije svega kao
poboljšanje od najmanje 4 poena ADAS-Cog-a, bez pogoršanja ADCS-CGIC i
ADCS-ADL.
Tabela 3
+:----------------------------+:---------------+:---------------+:---------------+
| | Pacijenti sa klinički značajnim odgovorom (%) |
+-----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| ITT-LOCF populacija | Exelon | Exelon kapsule | Placebo |
| | transdermalni | | |
| | flaster | 12mg/dnevno | N=282 |
| | 9,5mg/24h | | |
| | | N=256 | |
| | N=251 | | |
+-----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poboljšanje od najmanje 4 | 17,4 | 19,0 | 10,5 |
| poena ADAS -Cog-a, | | | |
| | 0,037* | 0,004* | |
| bez pogoršanja ADCS-CGIC | | | |
| i ADCS-ADL. | | | |
| | | | |
| p-vrijednost u odnosu na | | | |
| placebo | | | |
+-----------------------------+----------------+----------------+----------------+
*p<0,05 u odnosu na placebo
Kako je predloženo po pregradnom modelu, 9,5 mg/24h transdermalni
flaster ispoljava sličnu izloženost koja se dobija kod oralne doze od
12 mg/dnevno.
48-nedjeljna aktivno komparativna kontrolisana studija
Pacijenti koji su učestvovali u aktivno komparativnoj kontrolisanoj
studiji su imali početni osnovni MMSE rezultat (Mini-Mental State
Examination) od 10 do 24. Studija je sprovedena da uporedi efikasnost
Exelon transdermalnog flastera 13,3 mg/24h i Exelon transdermalnog
flastera 9,5 mg/24h tokom 48-nedjeljne dvostruko-slijepe terapijske faze
kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću koji su pokazali značajno
funkcionalno i kognitivno pogoršanje nakon početne 24-48-nedjeljne
otvorene terapijske faze dok su bili na dozi održavanja trandermalnog
flastera 9,5 mg/24h. Funkcionalno smanjenje je ispitivano od strane
istrživača i kognitivno pogoršanje je definisano kao smanjenje MMSE
rezultata od ≥ 2 poena od prethodne posjete ili smanjenje od ≥ 3 poena
od početne vrijednosti. Efikasnost je određena korišćenjem ADAS-Cog
(mjerenje kognicije koje je bazirano na učinku) i ADCS-CGIC
(sveobuhvatna globalna procjena pacijenta od strane ljekara uključujući
i mišljenje lica koje vodi brigu o pacijentu), i ADCS-ADL (procjena od
strane lica koje vodi brigu o pacijentu koja se odnosi na svakodnevne
aktivnosti) uključivanje u aktivnosti koje se odnose na upravljanje
novcem, pripremanje hrane, odlazak u kupovinu, sposobnost orijentisanja
u okruženju, sposobnost pri ostajanju bez nadzora. Rezultati nakon 48
nedjelja za dva instrumenta za procjenu su obuhvaćeni u Tabeli 4.
+:-------------------+:--------------+:--------------+:--------------+:--------------+:--------------+:--------------+:--------------+:--------------+
| Populacija/posjeta | | Exelon 15 cm² | Exelon 10 cm² | Exelon 15 cm² | Exelon 10 cm² |
| | | | | | |
| | | N=265 | N=271 | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | | n | srednja vrij. | n | srednj. | DLSM | 95%Cl | p-vrijednost |
| | | | | | | | | |
| | | | | | vrij. | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| ADAS-Cog |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| LOCF | Početna | 264 | 34,4 | 268 | 34,9 | -0,8 | (-2,1, 0,5) | 0,227 |
| | vrijednost | | | | | | | |
| DB- nedjelja 48 | | 264 | 38,5 | 268 | 39,7 | | | |
| | Vrijednost | | | | | | | |
| | | 264 | 4,1 | 268 | 4,9 | | | |
| | Promjena | | | | | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| ADCS-IADL |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| LOCF | Početna | 265 | 27,5 | 271 | 25,8 | 2,2 | (0,8, 3,6) | 0,002* |
| | vrijednost | | | | | | | |
| nedjelja 48 | | 265 | 23,1 | 271 | 19,6 | | | |
| | Vrijednost | | | | | | | |
| | | 265 | -4,4 | 271 | -6,2 | | | |
| | Promjena | | | | | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
CI- interval povjerenja
DLSM- razlika u posljednjim vrijednostima
LOCF- posljednje posmatranje
ADAS-cog rezultati: Negativna razlika u DLSM pokazatelj je poboljšanja
sa Exelon 15cm² u odnosu na Exelon 10 cm²
ADCS-IADL rezultati: Pozitivna razlika u DLSM pokazatelj je poboljšanja
sa Exelon 15cm² u odnosu na Exelon 10 cm²
N je broj pacijenata sa osnovnom procjenom (posljednja procjena u
početnoj označenoj fazi) i sa najmanje 1 osnovnom procjenom (za LOCF).
DLSM, 95% Cl, i p-vrijednost zasnovane su na ANCOVA (analiza
kovarijanse) model prilagođen za zemlju i osnovni rezultat ADAS-a.
*p˂0,05
Izvor: Studija D2340-Tabela 11-6 i Tabela 11-7.
Evropska Agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
istraživanja sa lijekom Exelon u svim podgrupama pedijatrijske
populacije u liječenju demencije Alchajmerovog tipa (vidjeti dio 4.2. za
informacije o upotrebi kod djece).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Resorpcija rivastigmina iz Exelon, transdermalnih flastera je spora.
Nakon prve doze, mjerljive koncentracije u plazmi zabilježene su nakon
0,5-1 sat. C_(max) je dostignuta poslije 10-16 sati. Nakon postizanja
maksimalne, koncentracija u plazmi je sporo opadala u toku preostalih 24
sata od aplikacije. Kod višestrukih doza (kao što je pri ravnotežnom
stanju), nakon što je stari transdermalni flaster zamijenjen novim,
koncentracija u plazmi u početku opada sporo, prosječno oko 40 minuta,
sve dok resorpcija iz novog transdermalnog flastera ne postane brža od
eliminacije, a koncentracije u plazmi počnu ponovo da rastu da bi
dostigle maksimum za oko 8 sati. U ravnotežnom stanju, najniže
koncentracije su u prosjeku 50% od maksimalnih koncentracija, za razliku
od oralne primjene, gdje koncentracije između doza gotovo da padnu na
nulu. Iako je manje izražena nego kod oralnih oblika, izloženost
rivastigminu (C_(max) i PIK) se povećava neproporcionalno za faktor od
2,6 i 4,9 pri povećanju doze sa 4,6 mg/24h na 9,5 mg/24h, odnosno na
13,3 mg/24 h. Indeks fluktuacije (FI), mjera relativne razlike između
maksimalnih i minimalnih koncentracija ((C_(max) - C_(min))/C_(avg)), je
bio 0,58 za Exelon 4,6 mg/24h transdermalni flaster i 0,77 za Exelon 9,5
mg/24h transdermalni flaster i 0,72 za Exelon 13,3 mg/24h transdermalni
flaster, što ukazuje na mnogo manje fluktuacije između minimalne i
maksimalne koncentracije nego kod oralnih oblika (FI=3,96 (6 mg/dnevno)
i 4,15 (12 mg/dnevno)).
Doze rivastigmina oslobođene iz transdermalnih flastera u toku 24 sata
(mg/24h) ne mogu se direktno izjednačavati sa količinom (mg)
rivastigmina koji sadrže kapsule uzimajući u obzir koncentraciju u
plazmi koja se postiže u toku 24 sata.
Varijabilnost u farmakokinetičkim parametrima između ispitanika
primjenom pojedinačne doze rivastigmina (normalizovane prema doza/kg
tjelesne mase) je bila 43% (C_(max)) i 49% (PIK _(0-24h)) poslije
transdermalne primjene u odnosu na 74% i 103%, poslije primjene oralnog
oblika. Varijabilnost između pacijenata u studiji stanja ravnoteže kod
Alchajmerove demencije je bila najviše 45% (C_(max)) i 43% (PIK
_(0-24h)) nakon primjene transdermalnog flastera i 71% i 73% poslije
primjene oralnog oblika.
Kod pacijenata sa Alchajmerovom demencijom posmatrana je povezanost
između izloženosti aktivnoj supstanci u ravnotežnom stanju (rivastigmin
i metabolit NAP226-90) i tjelesne mase. Poređenjem pacijenata sa
tjelesnom masom od 65 kg, koncentracija rivastigmina u ravnotežnom
stanju kod pacijenta sa tjelesnom masom od 35 kg je približno duplirana,
dok je kod pacijenata sa tjelesnom masom od 100 kg koncentracija
približno prepolovljena. Efekat tjelesne mase na izloženost aktivnoj
supstanci zahtijeva posebnu pažnju kod pacijenata sa veoma niskom
tjelesnom masom u toku titriranja doze (vidjeti dio 4.4).
Izloženost (PIK_(∞)) rivastigminu (i metabolitu NAP266-90) je bila
najviša kada je transdermalni flaster primjenjivan na gornji dio leđa,
grudi ili nadlakticu i približno 20-30% niža kada je stavljan na stomak
ili bedra.
Nije postojalo značajno nakupljanje rivastigmina ili metabolita
NAP226-90 u plazmi pacijenata sa Alchajmerovom bolešću, sa izuzetkom
viših koncentracija u plazmi drugog dana terapije sa transdermalnim
flasterom nego prvog dana.
Distribucija
Rivastigmin se slabo vezuje za proteine plazme (približno 40%).
Rivastigmin lako prolazi krvno-moždanu barijeru i ima prividni volumen
distribucije u rasponu od 1,8–2,7 l/kg.
Biotransformacija
Rivastigmin se brzo i u velikoj mjeri metaboliše, sa prividnim
poluvremenom eliminacije od približno
3,4 sata nakon uklanjanja transdermalnog flastera. Eliminacija je
ograničena sa resorpcijom (flip-flop kinetika), koja objašnjava duže
poluvrijeme eliminacije nakon primjene transdermalnog flastera (3,4
sata) nasuprot oralne ili intravenske primjene (1,4 do 1,7 sati).
Metaboliše se putem hidrolize posredovane holinesterazom do metabolita
NAP226-90. In vitro, ovaj metabolit pokazuje minimalnu inhibiciju
acetilholinesteraze (< 10%).
Na osnovu in vitro studija, ne očekuju se farmakokinetičke reakcije sa
ljekovima koji se metabolišu preko sljedećih citohromskih izoenzima:
CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ili CYP2B6. Na
osnovu nalaza iz studija na životinjama, većina izoenzima citohroma P450
minimalno učestvuje u metabolizmu rivastigmina. Ukupni klirens
rivastigmina iznosi pribiližno 130 l/h poslije intravenske doze od 0,2
mg i opada na 70 l/h poslije intravenske doze od 2,7 mg, što je u skladu
sa nelinearnom, neproporcionalnom farmakokinetikom rivastigmina zbog
zasićenja njegove eliminacije.
Odnos PIK _(∞) metabolita u odnosu na osnovni lijek je bio oko 0,7
poslije primjene transdermalnog flastera nasuprot 3,5 poslije oralne
primjene, ukazujući da se mnogo manje metaboliše poslije dermalne
primjene u odnosu na oralnu terapiju. Manje NAP226-90 se formira poslije
aplikacije transdermalnog flastera, vjerovatno zbog zaobilaženja
presistemskog metabolizma u jetri (prvi prolaz kroz jetru), za razliku
od oralne primjene.
Eliminacija
Neizmijenjen rivastigmin se u tragovima nalazi u urinu; glavni put
izlučivanja nakon primjene transdermalnih flastera je renalnom
ekskrecijom. Poslije oralne primjene ¹⁴C-rivastigmina, bubrežna
eliminacija je brza i u suštini potpuna (> 90%) u toku 24 sata. Manje od
1% primijenjene doze se eliminiše fecesom.
Populacijska farmakokinetička analiza je pokazala da primjena nikotina
povećava oralni klirens rivastigmina za 23% kod pacijenata sa
Alchajmerovom bolešću (n=75 pušača i 549 nepušača) nakon oralne doze
kapsula rivastigmina do 12 mg/dan.
Posebne populacije
Starije osobe
Starost pacijenata nema uticaj na izloženost rivastigminu kod pacijenata
sa Alchajmerovom bolešću koji su liječeni sa Exelon, transdermalnim
flasterom.
Oštećenje jetre
Nije sprovedena nijedna studija sa Exelon, transdermalnim flasterima kod
ispitanika sa oštećenjem jetre. Poslije oralne primjene, C_(max)
rivastigmina je bila približno 60% viša i vrijednost PIK rivastigmina je
bila više nego dvostruka kod ispitanika sa blagim do umjerenim
oštećenjem jetre, nego kod zdravih ispitanika.
Nakon oralno uzete doze od 3 mg ili 6 mg, srednji oralni klirens
rivastigmina je bio približno za 46-63% niži kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem jetre (n=10, Child-Pugh rezultat 5-12, potvrđen
biopsijom) nego kod zdravih ispitanika (n=10).
Oštećenje bubrega
Nije sprovedena nijedna studija sa Exelon, transdermalnim flasterima kod
ispitanika sa oštećenjem bubrega. Na osnovu populacione analize, klirens
kreatinina nije pokazao nikakav jasan efekat na koncentraciju
rivastigmina ili njegovih metabolita u ravnotežnom stanju. Nije potrebno
prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrega (vidjeti dio
4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studije oralne i topikalne toksičnosti ponovljenih doza kod miševa,
pacova, kunića, pasa i mini svinja otkrile su samo dejstva povezana sa
prekomjernim farmakološkim dejstvom. Nije primijećen nijedan organ
ciljne toksičnosti. Zbog osjetljivosti korišćenog životinjskog modela
oralna i lokalna doziranja u studijama na životinjama su bile
ograničene.
Rivastigmin se nije pokazao mutagenim u standardnoj bateriji testova in
vitro i in vivo, osim u testu hromozomskih aberacija na humanim
perifernim limfocitima u dozi koja je 10⁴ puta veća od maksimalne
kliničke izloženosti. I mikronukleusni test in vivo bio je negativan.
Glavni metabolit NAP226-90 takođe nije pokazao genotoksični potencijal.
Nije bilo dokaza o karcinogenosti oralno i lokalno primijenjenog
rivastigmina u studijama na miševima i u studijama oralno i lokalno
primijenjenog rivastigmina na pacovima pri maksimalno tolerisanoj dozi.
Izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila je približno
ekvivalentna humanoj izloženosti sa najvišim dozama rivastigmin kapsula
i transdermalnih flastera.
Kod životinja, rivastigmin prolazi placentalnu barijeru i izlučuje se u
mlijeku. Studije sa oralno primijenjenim rivastigminom kod bremenitih
ženki pacova i kunića nijesu ukazale na teratogeni potencijal
rivastigmina. U oralnim ispitivanjima na mužjacima i ženkama pacova
nijesu zabilježena neželjena dejstva rivastigmina na plodnost ili
reproduktivnu sposobnost roditeljske generacije ili potomaka roditelja.
Specifične studije o dermalnoj primjeni kod bremenitih životinja nijesu
sprovedene.
Rivastigmin transdermalni flasteri nijesu fototoksični i smatra se da
nijesu senzibilizatori. U nekim drugim studijama o dermalnoj
toksičnosti, zabilježeno je blago iritativno dejstvo na kožu
laboratorijskih životinja, uključujući i kontrolne. Ovo može da ukazuje
na potencijal Exelon transdermalnih flastera da izazovu blago crvenilo
kod pacijenata.
Blagi potencijal rivastigmina za iritaciju oka/sluznice je zabilježen u
ispitivanju na zečevima. Zbog toga, pacijent/lice koje se brine o
pacijentu treba da izbjegava kontakt sa očima nakon rukovanja sa
transdermalnim flasterom (vidjeti dio 4.4).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Zadnji sloj:
- polietilen tereftalat film, lakiran.
Matriks s lijekom:
- alfa tokoferol,
- poli (butilmetakrilat, metilmetakrilat)
- akrilni kopolimer.
Adhezivni matriks:
- alfa tokoferol
- ulje, silikonsko
- dimetikon.
Sloj koji se uklanja prije upotrebe flastera: poliesterski film, obložen
fluoropolimerom.
6.2. Inkompatibilnosti
Da bi se spriječio uticaj na adhezivne karakteristike transdermalnog
flastera, ne smije se stavljati krema, losion ili puder na dio kože gdje
se stavlja transdermalni flaster.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25ºC.
Čuvati transdermalni flaster u vrećici do trenutka korišćenja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Exelon 9 mg/5 cm² i 18 mg/10 cm² transdermalni flasteri su pojedinačno
pakovani u kesice sa sigurnosnom zaštitom za djecu, zatvorene toplotom i
napravljene od papir/polietilentereftalat/aluminijum/poliakrilnitril
(PAN) višeslojnog materijala (papir/PET/alu/PAN) ili u kesice sa
sigurnosnom zaštitom za djecu, zatvorene toplotom i napravljene od
papir/polietilentereftalat/polietilen/aluminijum/poliamid višeslojnog
materijala (papir/PET/PE/alu/PA). Jedna vrećica sadrži jedan
transdermalni flaster.
Vrećice su pakovane u kartonsku kutiju. Pakovanje sadrži 30 vrećica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Korišćene transdermalne flastere savite na pola, sa ljepljivom stranom
ka unutra, stavite u originalnu vrećicu i odložite bezbjedno van
domašaja i vidokruga djece. Svaki korišćeni ili neiskorišćeni
transdermalni flaster treba uništiti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG”, dio stranog društva Podgorica
Ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Exelon, transdermalni flaster, 4,6 mg/24h, vrećica, 30 transdermalnih
flastera: 2030/24/6553 - 7358
Exelon, transdermalni flaster, 9,5 mg/24h, vrećica, 30 transdermalnih
flastera: 2030/24/6554 - 7361
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 31.07.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 06.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine