Evrysdi uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Evrysdi 0,75 mg/ml prašak za oralni rastvor
INN: risdiplam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka boca sadrži 60 mg risdiplama u 2 g praška za oralni rastvor.
Svaki ml pripremljenog rastvora sadrži 0,75 mg risdiplama.
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:
Svaki ml sadrži 0,38 mg natrijum benzoata (E 211) i 2,97 mg izomalta (E
953).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za oralni rastvor.
Svijetložuti, žuti, sivkasto žuti, zelenkasto žuti ili svijetlozeleni
prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Evrysdi je indikovan za liječenje spinalne mišićne atrofije (SMA)
uzrokovane mutacijom na hromozomu 5q kod pacijenata sa kliničkom
dijagnozom SMA tip 1, tip 2 ili tip 3 ili sa jednom do četiri kopije
gena SMN2.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Evrysdi treba da inicira ljekar sa iskustvom u
liječenju SMA.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Evrysdi koja se uzima jednom dnevno određuje se
na osnovu uzrasta i tjelesne mase (vidjeti tabelu 1). Lijek Evrysdi se
uzima oralnim putem jednom dnevno nakon obroka, otprilike u isto vrijeme
svakog dana.
Tabela 1. Režim doziranja prema godinama života i tjelesnoj masi
---------------------------------------- ------------------------------
Godine života* i tjelesna masa pacijenta Preporučena dnevna doza
< 2 mjeseca života 0,15 mg/kg
2 mjeseca do < 2 godine života 0,20 mg/kg
≥ 2 godine života (< 20 kg) 0,25 mg/kg
≥ 2 godine života (≥ 20 kg) 5 mg
---------------------------------------- ------------------------------
*na osnovu korigovanog uzrasta za nedonoščad
Terapija dnevnom dozom iznad 5 mg nije proučavana.
Odložene ili propuštene doze
Ukoliko se propusti planirana doza, treba je primijeniti što je moguće
prije, ukoliko nije prošlo više od 6 sati od vrijemena za dozu prema
rasporedu. U suprotnom treba preskočiti propuštenu dozu i primijeniti
sljedeću dozu u određeno vrijeme prema rasporedu narednog dana.
Ukoliko se doza ne proguta u potpunosti ili dođe do povraćanja nakon
uzimanja doze lijeka Evrysdi, ne treba uzimati drugu dozu kako bi se
nadoknadila nepotpuna doza. Sljedeću dozu treba primijeniti u redovno
vrijeme prema rasporedu.
Starije osobe
Za starije pacijente nije potrebno podešavanje doze, na osnovu
ograničenih podataka kod ispitanika od 65 godina i starijih (vidjeti dio
5.2.).
Oštećenje funkcije bubrega
Risdiplam nije proučavan u ovoj populaciji. Ne očekuje se da će biti
potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
(vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije
potrebno podešavanje doze. Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre nijesu
proučavani i kod njih se može javiti povećana izloženost risdiplamu
(vidjeti djelove 5.1 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Primjena lijeka Evrysdi kod SMA pacijenata uzrasta 2 mjeseca i mlađih
potkrijepljena je farmakokinetičkim podacima i podacima o bezbjednosti
primjene kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 16 dana i starijih
(vidjeti djelove 4.8, 5.1 i 5.2). Nema dostupnih podataka o
farmakokinetici risdiplama kod pacijenata mlađih od 16 dana.
Način primjene
Oralna upotreba.
Rastvor lijeka Evrysdi mora da pripremi zdravstveni radnik (npr.
farmaceut) prije izdavanja.
Preporučuje se da zdravstveni radnik prije primjene prve doze razgovara
sa pacijentom ili njegovateljem o tome kako se priprema propisana dnevna
doza.
Lijek Evrysdi se uzima oralnim putem jednom dnevno nakon obroka,
otprilike u isto vrijeme svakog dana, pomoću priloženog oralnog šprica
za višekratnu upotrebu. Kod odojčadi koju majke doje, lijek Evrysdi
treba davati nakon dojenja. Evrysdi ne treba miješati sa mlijekom ili
mlijekom u prahu.
Lijek Evrysdi treba uzimati odmah nakon uvlačenja u oralni špric.
Ukoliko se ne uzme u roku od 5 minuta, oralni špric treba isprazniti i
pripremiti novu dozu. Ukoliko se lijek Evrysdi prolije ili dospije u
dodir sa kožom, taj dio treba oprati sapunom i vodom.
Pacijent treba da popije vodu nakon primjene lijeka Evrysdi kako bi
sasvim progutao lijek. Ukoliko pacijent nije u stanju da guta i ima
nazogastričnu sondu ili gastrostomu in situ, lijek Evrysdi može se
davati putem sonde. Sondu treba isprati vodom nakon davanja lijeka
Evrysdi.
Izbor oralnog šprica za propisanu dnevnu dozu:
-----------------------------------------------------------------------
Veličina šprica Zapremina doze Oznake za količinu na
špricu
--------------------- ------------------------- -----------------------
1 ml 0,3 ml do 1 ml 0,01 ml
6 ml 1 ml do 6 ml 0,1 ml
12 ml 6,2 ml do 6,6 ml 0,2 ml
-----------------------------------------------------------------------
Kako bi se izračunala zapremina doze, treba uzeti u obzir oznake na
špricu. Zapreminu doze treba zaokružiti na najbližu oznaku za količinu
na odabranom oralnom špricu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Potencijalna embrio-fetalna toksičnost
Embrio-fetalna toksičnost zabilježena je u studijama na životinjama
(vidjeti dio 5.3). I pacijente i pacijentkinje sa reproduktivnim
potencijalom treba obavijestiti o rizicima i oni moraju da koriste
visoko efikasnu kontracepciju tokom terapije – pacijentkinje bar još 1
mjesec nakon posljednje doze, a pacijenti 4 mjeseca nakon posljednje
doze. Status trudnoće pacijentkinja sa reproduktivnim potencijalom treba
potvrditi prije uvođenja terapije lijekom Evrysdi (vidjeti dio 4.6).
Potencijalna dejstva na plodnost muškaraca
Na osnovu opservacija iz studija na životinjama, pacijenti ne smiju da
doniraju spermu dok su na terapiji i još 4 mjeseca nakon posljednje doze
lijeka Evrysdi. Prije uvođenja terapije, sa pacijentima sa
reproduktivnim potencijalnom treba razgovarati o strategijama očuvanja
plodnosti (vidjeti djelove 4.6 i 5.3). Dejstva lijeka Evrysdi na
plodnost muškog pola nijesu ispitana na ljudima.
Pomoćne supstance
Izomalt
Lijek Evrysdi sadrži izomalt (2,97 mg po ml). Pacijenti sa rijetkim
nasljednim problemima netolerancije na fruktozu ne bi trebalo da uzimaju
ovaj lijek.
Natrijum
Lijek Evrysdi sadrži 0,375 mg natrijum benzoata po ml. Natrijum benzoat
može da pojača žuticu (žutu prebojenost kože i očiju) kod novorođenčadi
(uzrasta do 4 nedjelje).
Lijek Evrysdi sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi od 5 mg,
tj. u suštini je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Risdiplam prvenstveno metabolišu jetreni enzimi flavin-monooksigenaza 1
i 3 (FMO1 i 3), kao i enzimi citohrom P450 (CYP) 1A1, 2J2, 3A4 i 3A7.
Risdiplam nije supstrat humanog proteina 1 koji uzrokuje rezistenciju na
više ljekova (engl. multidrug resistance protein 1, MDR1).
Dejstva drugih ljekova na risdiplam
Istovremena primjena itrakonazola od 200 mg dva puta dnevno, snažnog
inhibitora CYP3A, sa jednom oralnom dozom risdiplama od 6 mg nije
pokazala klinički relevantno dejstvo na farmakokinetičke parametre
risdiplama (povećanje AUC-a za 11%, smanjenje C_(max) za 9%). Kada se
lijek Evrysdi primjenjuje istovremeno sa inhibitorom CYP3A, nijesu
potrebna podešavanja doze.
Ne očekuju se interakcije sa drugim ljekovima posredovane enzimima FMO1
i FMO3.
Dejstva risdiplama na druge ljekove
Risdiplam je slab inhibitor CYP3A. Kod zdravih odraslih ispitanika
oralna primjena risdiplama jednom dnevno u periodu od 2 nedjelje blago
je povećala izloženost midazolamu, osjetljivom supstratu CYP3A (AUC 11%;
C_(max) 16%). Obim te interakcije se ne smatra klinički značajnom i
stoga nije potrebno podešavati dozu supstrata CYP3A.
In vitro studije su pokazale da risdiplam i njegov glavni humani
metabolit M1 ne predstavljaju značajne inhibitore humanog MDR1,
organskog polipeptida koji transportuje anjone 1B1 (engl. organic anion-
transporting polypeptide OATP)1B1, OATP1B3, organskog anjonskog
transportera 1 i 3 (engl. organic
anion transporter OAT 1 i 3). Ipak, risdiplam i njegov metabolit in
vitro inhibiraju humani organski katjonski transporter 2 (engl. organic
cationic transporter 2, OCT2) i transporter za izlučivanje više ljekova
i toksina 1 (engl. multidrug and toxin extrusion protein 1, MATE)1 i
MATE2-K. U terapijskim koncentracijama lijeka ne očekuje se interakcija
sa supstratima transportera OCT2. Dejstva risdiplama koji se istovremeno
primjenjuje na farmakokinetiku supstrata MATE1 i MATE2-K kod ljudi nije
poznata. Na osnovu in vitro podataka risdiplam može da poveća
koncentracije ljekova koji se eliminišu putem MATE1 ili MATE2-K u
plazmi, kao što je metformin. Ukoliko nije moguće izbjeći istovremenu
primjenu, treba pratiti toksičnost povezanu sa lijekom, i po potrebi
uzeti u obzir i smanjenje doze lijeka koji se istovremeno primjenjuje.
Ne postoje podaci o efikasnosti ili bezbjednosti koji idu u prilog
istovremenoj primjeni risdiplama i nusinersena.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Pacijenti i pacijentkinje sa reproduktivnim potencijalom
Kontracepcija kod pacijenata i pacijentkinja
Pacijenti i pacijentkinje sa reproduktivnim potencijalom treba da se
pridržavaju sljedećih zahtjeva kada je u pitanju kontracepcija:
● Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba da osiguraju primjenu
visoko efikasne metode kontracepcije tokom liječenja i najmanje mjesec
dana nakon posljednje doze.
● Pacijenti i njihove partnerke u reproduktivnom periodu treba da
koriste visoko efikasne metode kontracepcije tokom liječenja i najmanje
4 mjeseca nakon posljednje doze.
Testiranje na trudnoću
Status trudnoće pacijentkinja sa reproduktivnim potencijalom treba
potvrditi prije uvođenja terapije lijekom Evrysdi. Trudnicama takođe
treba dobro objasniti potencijalni rizik za fetus.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka Evrysdi kod trudnica. Studije na
životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Lijek Evrysdi se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje mogu da
rađaju a koje ne koriste kontracepciju (vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Nije poznato da li se risdiplam izlučuje u humano majčino mlijeko.
Studije na pacovima pokazuju da se risdiplam izlučuje u mlijeko (vidjeti
dio 5.3). Pošto potencijal za nanošenje štete odojčetu koje se doji nije
poznat, ne preporučuje se dojenje tokom liječenja.
Plodnost
Muškarci
Na osnovu pretkliničkih nalaza, plodnost muškaraca može biti ugrožena
dok su na terapiji. U reproduktivnim organima pacova i majmuna
zabilježeni su degeneracija sperme i smanjeni broj spermatozoida
(vidjeti dio 5.3). Na osnovu opservacija iz studija na životinjama,
očekuje se da dejstva na ćelije sperme budu reverzibilna nakon prekida
primjene risdiplama.
Pacijenti mogu da razmisle o prezervaciji sperme prije početka terapije
ili nakon perioda u kome nijesu primali terapiju najmanje 4 mjeseca.
Pacijenti koji žele da dobiju dijete trebalo bi da prestanu sa terapijom
u periodu od najmanje 4 mjeseca. Terapija se može ponovo započeti nakon
začeća.
Žene
Na osnovu pretkliničkih podataka (vidjeti dio 5.3), ne očekuje se uticaj
risdiplama na plodnost žena.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Evrysdi nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Kod pacijenata kod kojih SMA počinje u infantilnom periodu, najčešće
zabilježene neželjene reakcije u kliničkim studijama sa lijekom Evrysdi
bile su pireksija (54,8%), osip (29,0%) i dijareja (19,4%).
Kod pacijenata kod kojih SMA počinje u kasnijem periodu, najčešće
zabilježene neželjene reakcije u kliničkim studijama sa lijekom Evrysdi
bile su pireksija (21,7%), glavobolja (20,0%), dijareja (16,7%) i osip
(16,7%).
Prethodno pomenute neželjene reakcije javljale su se bez kliničkog ili
vremenskog obrasca i generalno su prolazile uprkos nastavku terapije kod
pacijenata kod kojih SMA počinje u infantilnom i kasnijem periodu.
Na osnovu primarne analize podataka iz studije RAINBOWFISH, bezbjednosni
profil lijeka Evrysdi kod predsimptomatskih pacijenata u skladu je sa
bezbjednosnim profilom lijeka kod pacijenata sa simptomatskom SMA sa
početkom u uzrastu odojčeta i sa kasnijim početkom. U studiju
RAINBOWFISH bilo je uključeno ukupno 26 pacijenata sa predsimptomatskom
SMA uzrasta od 16 do 41 dan pri primjeni prve doze (raspon tjelesne mase
3,1 do 5,7 kg). Medijana trajanja izloženosti iznosila je 20,4 mjeseca
(raspon: 10,6 do 41,9 mjeseci). Dostupni su ograničeni podaci iz perioda
nakon stavljanja lijeka u promet u vezi primjene kod novorođenčadi < 20
dana starosti.
Takođe treba pogledati dio 5.3 radi dejstava lijeka Evrysdi zabilježenih
u pretkliničkim studijama.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju
definisana je na sljedeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do
<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (1/10000 do <1/1000),
veoma rijetko (<1/10000). Neželjene reakcije na lijek iz kliničkih
studija (tabela 2) navedene su prema klasi sistema organa MedDRA.
Tabela 2. Neželjene reakcije na lijek koje su se javljale kod pacijenata
sa početkom SMA u infantilnom i kasnijem periodu na osnovu kliničkih
studija sa lijekom Evrysdi
+:-----------------------:+-------------------------+------------------------:+
| Klasa sistema organa | Početak SMA u | Početak SMA u kasnijem |
| | infantilnom periodu | periodu (tip 2 i 3) |
| | (tip 1) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dijareja | Veoma često | Veoma često |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Mučnina | Nije primjenjivo | Često |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ulceracije u ustima i | Često | Često |
| aftozni ulceri | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Osip* | Veoma često | Veoma često |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Glavobolja | Nije primjenjivo | Veoma često |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pireksija | Veoma često | Veoma često |
| (uključujući | | |
| hiperpireksiju) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Infekcija urinarnog | Često | Često |
| trakta (uključujući | | |
| cistitis) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Artralgija | Nije primjenjivo | Često |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
*Uključuje dermatitis, akneiformni dermatitis, alergijski dermatitis,
eritem, folikulitis, osip, eritematozni osip, makulopapularni osip,
papularni osip
Bezbjednosni profil kod pacijenata prethodno liječenih drugim terapijama
koje modifikuju tok SMA
Na osnovu primarne analize podataka iz studije JEWELFISH, bezbjednosni
profil lijeka Evrysdi kod pacijenata prethodno liječenih terapijama za
SMA koji su primali Evrysdi tokom perioda do 59 mjeseci (uključujući
pacijente prethodno liječene nusinersenom [n=76] ili onasemnogen
abeparvovekom [n=14]) odgovara bezbjednosnom profilu kod pacijenata koji
prethodno nijesu primali terapiju za SMA liječenih lijekom Evrysdi u
okviru studija FIREFISH, SUNFISH i RAINBOWFISH (vidjeti dio 5.1).
Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je kožni vaskulitis.
Simptomi su se povukli nakon trajnog prekida primjene lijeka Evrysdi.
Učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Ne postoji poznati antidot za predoziranje lijekom Evrysdi. U slučaju
predoziranja, pacijenta treba pažljivo posmatrati i uvesti suportivnu
njegu.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali ljekovi za liječenje bolesti
mišićno-koštanog sistema
ATC kod: M09AX10
Mehanizam dejstva
Risdiplam je modifikator prekrajanja pre-mRNK gena za preživljavanja
motornih neurona 2 (engl. survival motor neuron 2, SMN2) dizajniran za
liječenje SMA uzrokovane mutacijama gena SMN1 na hromozomu 5q koje
dovode do deficijencije proteina SMN. Deficijencija funkcionalnog
proteina SMN je direktno povezana sa patofiziologijom SMA koja obuhvata
progresivan gubitak motornih neurona i mišićnu slabost. Risdiplam
koriguje prekrajanje gena SMN2 u cilju prebacivanja ravnoteže sa
ekskluzije egzona 7 na inkluziju egzona 7 u transkript mRNK, što dovodi
do povećane produkcije funkcionalnog i stabilnog proteina SMN. Tako
risdiplam liječi SMA jer povećava i održava nivoe funkcionalnog proteina
SMN.
Farmakodinamska dejstva
U studijama FIREFISH (pacijenti uzrasta od 2 do 7 mjeseci u trenutku
uključivanja u studiju), SUNFISH (pacijenti uzrasta od 2 do 25 godina u
trenutku uključivanja u studiju) i JEWELFISH (pacijenti uzrasta od 1 do
60 godina u trenutku uključivanja u studiju), sprovedenim kod pacijenata
oboljelih od SMA sa početkom u uzrastu odojčeta i SMA sa kasnijim
početkom, risdiplam je doveo do povećanja nivoa proteina SMN u krvi, sa
medijanom promjene u odnosu na početnu vrijednost za više od 2 puta u
periodu od 4 nedjelje od uvođenja terapije u svim ispitivanim tipovima
SMA. To povećanje se održalo tokom perioda liječenja (od najmanje 24
mjeseca).
Elektrofiziologija srca
Uticaj risdiplama na QTc interval procijenjen je u studiji na 47
zdravih, odraslih ispitanika. Pri terapijskoj izloženosti, risdiplam
nije produžio QTc interval.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost lijeka Evrysdi u terapiji pacijenata sa SMA sa početkom u
infantilnom periodu (SMA tip 1) i SMA sa kasnijim početkom (SMA tip 2 i
3) procijenjena je u 2 pivotalne kliničke studije, FIREFISH i SUNFISH.
Podaci o efikasnosti lijeka Evrysdi za liječenje pacijenata sa
predsimptomatskom SMA procjenjivali su se u kliničkoj studiji
RAINBOWFISH. Pacijenti sa kliničkom dijagnozom SMA tip 4 nijesu
ispitivani u kliničkim ispitivanjima.
Početak SMA u infantilnom periodu
Studija BP39056 (FIREFISH) je otvorena, studija iz dva dijela, za
ispitivanje efikasnosti, bezbjednosti, farmakokinetike i farmakodinamike
lijeka Evrysdi kod pacijenata sa simptomatskom SMA tip 1 (svi pacijenti
su imali genetski potvrđenu bolest i 2 kopije gena SMN2). Prvi dio
studije FIREFISH dizajniran je za utvrđivanje doza. Drugi dio studije
FIREFISH koji je služio za potvrdu procjenjivao je efikasnost lijeka
Evrysdi. Pacijenti iz prvog dijela nijesu učestvovali u drugom dijelu.
Krajnja ključna tačka efikasnosti bila je sposobnost sjedenja bez
podrške barem 5 sekundi nakon 12 mjeseci liječenja, a mjerila se stavkom
22. podskale za ocjenu grube motoričke funkcije, koja je dio trećeg
izdanja Bayleyevih skala za ocjenu razvoja odojčadi i djece (engl.
Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition,
BSID-III).
2. dio studije FIREFISH
U drugom dijelu studije FIREFISH bio je uključen 41 pacijent sa SMA
tip 1. Medijana uzrasta u kojima su počeli klinički znaci i simptomi SMA
tip 1 bila je 1,5 mjeseci (u rasponu od 1,0 do 3,0 mjeseca), 54% beba su
bile ženskog pola, 54% bijele, a 34% azijske rase. Medijana uzrasta u
vrijeme uključivanja u studiju bila je 5,3 mjeseca (u rasponu od 2,2 do
6,9 mjeseci) a medijana vrijemena između početka simptoma i prve doze
bila je 3,4 mjeseca (u rasponu od 1,0 do 6,0 mjeseci). Na početku je
medijana rezultata na testu za neuromišićne poremećaje kod odojčadi
Dječije bolnice u Filadelfiji (engl. Children's Hospital of Philadelphia
Infant Test for Neuromuscular Disease, CHOP-INTEND) iznosila 22,0 boda
(u rasponu do 8,0 do 37,0), a medijana rezultata za modul 2
Hammersmithskog neurološkog testa za odojčad (engl. Hammersmith Infant
Neurological Examination Module 2, HINE-2) iznosila je 1,0 bod (u
rasponu od 0,0 do 5,0).
Primarni cilj je bio udio pacijenata sa sposobnošću sjedenja bez podrške
barem 5 sekundi nakon 12 mjeseci liječenja (stavka 22 skale za procjenu
ukupne motoričke sposobnosti BSID-III skala). Ključne tačke efikasnosti
pacijenata liječenih lijekom Evrysdi prikazane su u tabeli 3.
Tabela 3. Sažet pregled ključnih rezultata efikasnosti u 12. i 24.
mjesecu (dio 2. studije FIREFISH)
+-----------------------------------+------------------------------------------------------+
| Krajnje tačke efikasnosti | Procenat pacijenata |
| | |
| | N=41 (90% CI) |
+===================================+:==========================:+:=======================:+
| | 12. mjesec | 24. mjesec |
+-----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Važni događaji u motornoj funkciji i razvoju |
+-----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| BSID-III: sjedenje bez podrške | 29,3% | 61.0% |
| barem 5 sekundi | | |
| | (17,8%, 43,1%) | (46.9%, 73.8%) |
| | | |
| | p <0,0001^(a) | |
+-----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| CHOP-INTEND: 40 ili više bodova | 56,1% | 75.6% |
| | | |
| | (42,1%, 69,4%) | (62.2%, 86.1%) |
+-----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| CHOP-INTEND: povećanje za ≥4 boda | 90,2% | 90.2% |
| u odnosu na početnu vrijednost | | |
| | (79,1%, 96,6%) | (79.1%, 96.6%) |
+-----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| HINE-2: značajni motorički | 78,0% | 85.4% |
| ciljevi – respondenti^(b) | | |
| | (64,8%, 88,0%) | (73.2%, 93.4%) |
+-----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| HINE-2: sjedenje bez podrške^(c) | 24,4% | 53.7% |
| | | |
| | (13,9%, 37,9%) | (39.8%, 67.1%) |
+-----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje i preživljavanje bez događaja | |
+-----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez događaja^(d) | 85,4% | 82.9% |
| | | |
| | (73,4%, 92,2%) | (70.5%, 90.4%) |
+-----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Živi ispitanici | 92,7% | 92.7% |
| | | |
| | (82,2%, 97,1%) | (82.2%, 97.1%) |
+-----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Ishrana | |
+-----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Sposobnosti hranjenja na usta^(e) | 82,9% | 85.4% |
| | | |
| | (70,3%, 91,7%) | (73.2%, 93.4%) |
+-----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
Skraćenice: CHOP‑INTEND=Test za neuromišićne poremećaje kod odojčadi
Dječije bolnice u Filadelfiji; HINE-2=Hamersmit modul 2 Hammersmithskog
neurološkog testa za odojčad.
^(a) p-vrijednost zasnovana je na jednostranom egzaktnom binomnom testu.
Rezultati se porede sa pragom od 5%.
^(b) Prema testu HINE-2: povećanje ≥2 boda [ili maksimalan rezultat] za
sposobnost udaranja nogama, ILI povećanje rezultata za ≥1 bod u
motoričkim značajnim događajima poput kontrole glave, prevrtanja,
sjedenja, puzanja, stajanja ili hodanja, i poboljšanje u većem broju
kategorija značajnih motornih događaja nego onih u kojima je došlo do
pogoršanja definiše se kao respondent u ovoj analizi.
^(c) Sjedenje bez podrške obuhvata pacijente koji su postigli status
„stabilnog sjedenja” (24%, 10/41) i „okretanja oko svoje ose” (29%,
12/41) prema procjeni HINE-2 u 24. mjesecu.
^(d) Događaj se odnosi na postizanje mjere ishoda trajne ventilacije
definisane kao traheostomija ili neinvazivna ventilacija u trajanju od
≥16 sati dnevno ili intubacija tokom > 21 uzastopannog dana u odsustvu,
ili nakon povlačenja, akutnog reverzibilnog događaja. Tri pacijenta su
preminula tokom prva 3 mjeseca od uključivanja u studiju, a četiri
pacijenta zadovoljila su mjeru ishoda trajne ventilacije prije 24.
mjeseca. Kod ta četiri pacijenta CHOP-INTEND rezultat povećao se za
najmanje 4 boda u odnosu na početnu vrijednost.
^(e) Obuhvata pacijente koji su hranjeni isključivo oralnim putem
(ukupno 29 pacijenata) i one hranjene oralnim putem u kombinaciji sa
sondom za hranjenje (ukupno 6 pacijenata) u 24. mjesecu.
U 24. mjesecu je 44% pacijenata steklo sposobnost sjedenja bez podrške
tokom 30 sekundi (26. stavka BSID-III skale). Pacijenti su nastavili da
postižu dodatne motoričke razvojne ciljeve prema procjeni HINE-2: 80,5%
je bilo sposobno za prevrtanje, dok je 27% pacijenata ispunilo uslove za
stajanje (12% ih je podržavalo sopstvenu težinu, a 15% je stajalo uz
podršku).
Neliječeni pacijenti sa početkom SMA u infantilnom periodu nikada ne bi
bili u stanju da sjede bez podrške, i očekivalo bi se da samo 25%
preživi duže od 14 mjeseci života bez trajne ventilacije.
[Chart Description automatically generated]Slika 1. Kaplan-Mejerov
grafikon preživljavanja bez događaja (1. i 2. dio FIREFISH)
+ Cenzurisano: dva pacijenta u 2. dijelu su bila cenzurisana zbog
preranog dolaska u posjetu predviđenu za 24. mjesec, jedan pacijent u 1.
dijelu je cenzurisan nakon trajnog prekida terapije i preminuo je 3,5
mjeseci kasnije
[]Slika 2. Srednja vrijednost promjene CHOP-INTEND rezultata od početne
vrijednosti (2. dio FIREFISH)
1. dio studije FIREFISH
Efikasnost lijeka Evrysdi kod pacijenata sa SMA tip 1 podržana je
rezultatima iz 1. dijela studije FIREFISH. Za 21 pacijenta iz 1. dijela,
osnovne karakteristike su bile u skladu sa simptomatskim pacijentima sa
SMA tip 1. Medijana uzrasta u vrijeme uključivanja u studiju bila je 6,7
mjeseci (u rasponu od 3,3 do 6,9 mjeseci) a medijana vrijemena između
početka simptoma i primjene prve doze bila je 4,0 mjeseca (u rasponu od
2,0 do 5,8 mjeseci).
Ukupno 17 pacijenata primilo je terapijsku dozu lijeka Evrysdi (dozu
izabranu za 2. dio). Nakon 12 mjeseci terapije, 41% (7/17) tih
pacijenata bilo je sposobno da samostalno sjedi barem 5 sekundi
(BSID-III, stavka 22). Nakon 24 mjeseca terapije, još 3 pacijenta koja
su primala terapijsku dozu bila su u stanju da samostalno sjede barem
5 sekundi, što znači da je ukupno 10 pacijenata (59%) postiglo taj
značajan motorički cilj.
Nakon 12 mjeseci liječenja, 90% (19/21) pacijenata bilo je živo i bez
događaja (bez trajne ventilacije) i dostiglo je uzrast od 15 mjeseci ili
stariji. Nakon najmanje 33 mjeseca liječenja, 81% (17/21) pacijenata
bilo je živo i bez događaja i dostiglo je uzrast od 37 mjeseci ili
stariji (medijana 41 mjesec; raspon od 37 do 53 mjeseca), vidjeti
sliku 1. Tri pacijenta su preminula tokom liječenja, a jedan pacijent je
preminuo 3,5 mjeseci nakon prekida terapije.
SMA sa kasnijim početkom
Studija BP39055 (SUNFISH) je dvodijelna multicentrična studija za
ispitivanje efikasnosti, bezbjednosti, farmakokinetike i farmakodinamike
lijeka Evrysdi kod pacijenata sa SMA tip 2 ili tip 3 u uzrastu od 2 do
25 godina. Prvi dio bio je eksploratorni i usmjeren na utvrđivanje doze,
a drugi dio je bio randomizovani, dvostruko slijepi, placebom
kontrolisan potvrdni dio. Pacijenti iz prvog dijela studije nijesu
učestvovali u drugom dijelu.
Primarni cilj, krajnja tačka ishoda bila je promjena rezultata na skali
za mjerenje motoričke funkcije od 32. stavke (engl. Motor Function
Measure-32, MFM32) nakon 12 mjeseci u odnosu na početnu vrijednost.
MFM32 omogućuje procjenu širokog raspona motoričke funkcije kod
pacijenata sa SMA. Ukupan MFM32 rezultat se izražava kao procenat
(raspon: 0–100) maksimalnog mogućeg rezultata, pri čemu viši rezultati
ukazuju na bolju motoričku funkciju.
2. dio studije SUNFISH
Drugi dio studije SUNFISH je randomizovani, dvostruko slijepi, placebom
kontrolisani dio studije SUNFISH sa 180 neambulatornih pacijenata sa SMA
tip 2 (71%) ili tip 3 (29%). Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 za
primjenu ili lijeka Evrysdi u terapijskoj dozi (vidjeti dio 4.2) ili
placeba. Randomizacija je stratifikovana po starosnoj grupi (2 do 5, 6
do 11, 12 do 17, 18 do 25 godina života).
Medijana uzrasta pacijenata na početku liječenja bila je 9,0 godina
(raspon od 2 do 25 godina), medijana vrijemena između početka
inicijalnih simptoma SMA do prve terapije bila je 102,6 (1-275) mjeseci.
Sveukupno, 30% je bilo uzrasta 2 do 5 godina, 32% uzrasta 6 do 11
godina, 26% uzrasta 12 do 17 godina, a 12% uzrasta 18 do 25 godina pri
uključivanju u studiju. Od 180 pacijenata uključenih u studiju, 51% je
bilo ženskog pola, 67% su bili bijelci, a 19% azijskog porijekla. Na
početku je 67% pacijenata imalo skoliozu (32% pacijenata je imalo tešku
skoliozu). Pacijenti su imali srednji početni MFM32 rezultat od 46,1,
dok im je rezultat prema Revidiranom modulu za ocjenu gornjih
ekstremiteta (engl. Revised Upper Limb Module, RULM) iznosio 20,1.
Demografske karakteristike na početku su bile uravnotežene između grupe
koja je primala lijek Evrysdi i grupe koja je primala placebo, uz
izuzetak skolioze (koju je imalo 63% pacijenata iz grupe koja je primala
lijek Evrysdi i 73% pacijenata iz kontrolne grupe koja je primala
placebo).
Primarni cilj za drugi dio studije SUNFISH, je promjena ukupnog MFM32
rezultata nakon 12 mjeseci u odnosu na početnu vrijednost, koja je
pokazala klinički i statistički značajnu razliku između pacijenata
liječenih lijekom Evrysdi i onih koji su primali placebo. Rezultati
analize primarnog cilja i ključnih sekundarnih ciljeva prikazani su u
tabeli 4, na slici 3 i na slici 4.
Tabela 4. Sažetak rezultata efikasnosti kod pacijenata sa kasnijim
početkom SMA nakon 12 mjeseci liječenja (2. dio SUNFISH)
+------------------------------------------------+------------+------------+
| Krajnja tačka ishoda | Evrysdi | Placebo |
| | | |
| | (N = 120) | (N = 60) |
+------------------------------------------------+------------+------------+
| Primarni cilj: | | |
+------------------------------------------------+------------+------------+
| Promjena u ukupnom MFM32 rezultata¹ nakon 12 | 1,36 | -0,19 |
| mjeseci u odnosu na početnu vrijednost | | |
| | (0,61, | (-1,22, |
| Srednja vrijednost LS (95%, CI) | 2,11) | 0,84) |
+------------------------------------------------+------------+------------+
| Razlika u odnosu na placebo | 1,55 |
| | |
| Procjena (95% CI) | (0,30, 2,81) |
| | |
| p-vrijednost² | 0,0156 |
+------------------------------------------------+-------------------------+
| Sekundarni ciljevi: | |
+------------------------------------------------+------------+------------+
| Procenat pacijenata sa promjenom u ukupnom | 38,3% | 23,7% |
| MFM32 rezultatu¹ od 3 i više bodova nakon 12 | | |
| mjeseci u odnosu na početnu vrijednost (95% | (28,9, | (12,0, |
| CI)¹ | 47,6) | 35,4) |
+------------------------------------------------+------------+------------+
| Odnos vjerovatnoće za ukupan odgovor (95% | 2,35 (1,01, 5,44) |
| CI) | |
| | 0,0469, (0,0469) |
| Korigovana (nekorigovana) p-vrijednost^(3,4) | |
+------------------------------------------------+------------+------------+
| Promjena ukupnog RULM rezultata⁵ nakon 12 | 1,61 | 0,02 |
| mjeseci u odnosu na početnu vrijednost | | |
| | (1,00, | (-0,83, |
| Srednja vrijednost LS (95%, CI) | 2,22) | 0,87) |
+------------------------------------------------+------------+------------+
| Razlika u odnosu na procjenu za placebo (95% | 1,59 (0,55, 2,62) |
| CI) | |
| | 0,0469 (0,0028) |
| Korigovana (nekorigovana) p-vrijednost^(2,4) | |
+================================================+============+============+
LS (least squares)= metoda najmanjih kvadrata
1. Na osnovu pravila o podacima koji nedostaju za MFM32, 6 pacijenata
je isključeno iz analize (Evrysdi n=115; placebo kontrola n=59).
2. Podaci analizirani ponovljenim mjerenjima mješovitim modelom, u
kojima su varijable bile početni ukupni rezultat, terapija, starosna
grupa, terapija po posjeti i početna vrijednost po posjeti.
3. Podaci analizirani pomoću logističke regresije sa početnim ukupnim
rezultatom, terapijom i starosnom grupom.
4. Korigovana p-vrijednost dobijena je za krajnje tačke ishoda
obuhvaćene hijerarhijskim testiranjem i izvedena je na osnovu svih
p-vrijednosti za mjere ishoda koje su hijerarhijski prethodile mjeri
ishoda na koju se odnosi.
5. Na osnovu pravila o podacima koji nedostaju za RULM, 3 pacijenta su
isključena iz analize (Evrysdi n=119; placebo kontrola n=58).
Nakon što je prošlo 12 mjeseci liječenja, 117 pacijenata je nastavilo da
prima lijek Evrysdi. U vrijeme analize nakon 24 mjeseca, motorna
funkcija kod pacijenata liječenih lijekom Evrysdi ukupno 24 mjeseca
održala se ili poboljšala između 12. i 24. mjeseca. Srednja vrijednost
promjene za MFM32 u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 1,83 (95%
CI: 0,74, 2,92) a za RULM je iznosila 2,79 (95% CI: 1,94, 3,64).
Slika 3. Srednja vrijednost promjene u ukupnom MFM32 rezultatu u odnosu
na početnu vrijednost tokom 12 mjeseci u 2. dijelu SUNFISH¹
[A picture containing antenna Description automatically generated]
¹Srednja vrijednost razlike prema metodi najmanjih kvadrata (LS) za
promjenu MFM32 rezultata u odnosu na početnu vrijednost [95% CI]
Slika 4. Srednja vrijednost promjene u ukupnom RULM rezultatu u odnosu
na početnu vrijednost tokom 12 mjeseci u 2. dijelu SUNFISH¹
[A picture containing text, antenna Description automatically generated]
1Srednja vrijednost razlike prema metodi najmanjih kvadrata (LS) za
promjenu RULM rezultata u odnosu na početnu vrijednost [95% CI]
1. dio studije SUNFISH
Efikasnost kod pacijenata sa SMA sa kasnijim početkom takođe je podržana
rezultatima iz prvog dijela studije SUNFISH koji se odnosio na
određivanje doze. U prvom dijelu studije bio je uključen 51 pacijent sa
SMA tip 2 i 3 (uključujući 7 ambulatornih pacijenata) uzrasta između 2 i
25 godina. Nakon godinu dana terapije došlo je do klinički značajnog
poboljšanja motoričke funkcije izmjerene pomoću MFM32, sa srednjom
vrijednošću promjene u odnosu na početnu vrijednost od 2,7 bodova (95%
CI: 1,5, 3,8). Poboljšanje MFM32 rezultata održalo se najduže 2 godine
tokom primanja terapije (srednja vrijednost promjene od 2,7 bodova [95%
CI: 1,2, 4,2]).
Primjena kod pacijenata prethodno liječenih drugim terapijama koje
modifikuju tok SMA (JEWELFISH)
Studija BP39054 (JEWELFISH, n=174) je otvorena studija sa samo jednom
grupom u kojoj se ispituju bezbjednost, podnošljivost, farmakokinetika i
farmakodinamika lijeka Evrysdi kod pacijenata obolelih od SMA sa
početkom u uzrastu odojčeta odnosno SMA sa početkom u kasnijem uzrastu
(medijana uzrasta: 14 godina [raspon: 1 ‑ 60 godina]) koji su prethodno
liječeni drugim odobrenim (nusinersen, n=76; onasemnogen abeparvovek,
n=14) ili eksperimentalnim terapijama koje modifikuju tok SMA. Na
početku studije, od 168 pacijenata uzrasta od 2 do 60 godina, njih 83%
imalo je skoliozu a 63% rezultat < 10 bodova na Hammersmithskoj
proširenoj skali za ocjenu motoričke funkcije (engl. Hammersmith
Functional Motor Scale Expanded, HFMSE).
U trenutku sprovođenja analize nakon 24 mjeseca liječenja, kod
pacijenata uzrasta od 2 do 60 godina primjećena je sveukupna
stabilizacija motoričke funkcije prema MFM32 i RULM rezultatu (n=137
odnosno n=133). Pacijenti mlađi od 2 godine (n=6) održali su ili
postigli motoričke funkcije, kao što su kontrola glave i samostalno
prevrtanje i sjedenje. Kod svih pokretnih pacijenata (uzrasta od
5 do 46 godina, n=15) sposobnost hodanja je zadržana.
Predsimptomatski SMA (RAINBOWFISH)
Studija BN40703 (RAINBOWFISH), je otvorena multicentrična klinička
studija sa samo jednom ispitivanom grupom u kojoj se ispituju
efikasnost, bezbjednost, farmakokinetika i farmakodinamika lijeka
Evrysdi kod odojčadi od rođenja do 6 nedjelje života (pri primjeni prve
doze) kojima je SMA dijagnostikovana genskim testiranjem, ali kod kojih
se još nisu javili simptomi.
Efikasnost kod pacijenata sa predsimptomatskom SMA procijenjivali su se
nakon 12 mjeseci kod 26 pacijenata (populacija predviđena za liječenje
[engl. intent to treat - ITT populacija]) koji su primali Evrysdi: 8
pacijenata imalo je 2 kopije gena SMN2, 13 pacijenata imalo je 3 kopije
gena SMN2, a 5 pacijenata imalo je ≥ 4 kopije gena SMN2. Medijana
uzrasta tih pacijenata u trenutku primjene prve doze iznosila je 25 dana
(raspon: 16 ‑ 41 dan), 62% bilo je ženskog pola, a 85% njih bili su
bijelci. Medijana CHOP‑INTEND rezultata na početku studije iznosila je
51,5 (raspon: 35,0 – 62,0), medijana HINE‑2 rezultata 2,5 (raspon:
0 – 6,0), a medijana amplitude složenog mišićnog akcionog potencijala
(engl. compound muscle action potential, CMAP) lakatnog nerva 3,6 mV
(raspon: 0,5 – 6,7 mV).
Populacija za primarnu procjenu efikasnosti (N = 5) uključivala je
pacijente sa 2 kopije gena SMN2 i početnom amplitudom CMAP‑a ≥ 1,5 mV.
Na početku studije kod tih pacijenata medijana CHOP‑INTEND rezultata
iznosila je 48,0 (raspon: 36,0 – 52,0), medijana HINE‑2 rezultata 2,0
(raspon: 1,0 – 3,0), a medijana amplitude CMAP‑a 2,6 mV (raspon:
1,6 – 3,8 mV).
Primarni parametar praćenja bio je udio pacijenata u populaciji za
primarnu procjenu efikasnosti koji su nakon 12 mjeseci bili sposobni da
sjede bez potpore tokom najmanje 5 sekundi (22. stavka BSID‑III skale za
procjenu grube motoričke funkcije); u poređenju sa unaprijed definisanim
kriterijumom uspješnosti od 5 %, tu je ključnu razvojnu tačku postigao
statistički značajan i klinički važan udio pacijenata.
Ključni krajnji parametri praćenja efikasnost kod pacijenata liječenih
lijekom Evrysdi prikazani su u Tabelama 5 i 6 i na Slici 5.
Tabela 5. Sposobnost sjedenja definisana 22. stavkom BSID‑III skale kod
predsimptomatskih pacijenata nakon 12 mjeseci
+-----------------------+--------------------------------------------------------+
| Parametar praćenja | Populacija |
| efikasnost | |
+=======================+==================+==================+==================+
| | Primarna ocjena | Pacijenti sa | ITT populacija |
| | efikasnosti | 2 kopije gena | |
| | (N = 5) | SMN2a | (N = 26) |
| | | | |
| | | (N = 8) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
| Udio pacijenata koji | 80 % | 87,5 % | 96,2 % |
| sjede bez potpore | | | |
| tokom najmanje | (34,3 %; 99,0 %) | (52,9 %; 99,4 %) | (83,0 %; 99,8 %) |
| 5 sekundi (22. stavka | p < 0,0001b | | |
| BSID‑III skale); | | | |
| (90 % CI) | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
Skraćenice: BSID-III = treće izdanje Bayleyevih skala za procjenu
razvoja odojčadi i male djece; CI = interval pouzdanosti; ITT
= populacija predviđena za liječenje.
^(a) Kod pacijenata sa 2 kopije gena SMN2 medijana amplitude CMAP‑a na
početku studije iznosila je 2,0 (raspon: 0,5 – 3,8).
^(b) p‑vrijednost temelji se na jednostranom egzaktnom binomnom testu.
Rezultat se upoređuje s pragom od 5 %.
Dodatno, 80 % (4/5) populacije za primarnu procjenu efikasnosti
87,5% (7/8) pacijenata sa 2 kopije gena SMN2 i 80,8 % (21/26) pacijenata
iz ITT populacije steklo je sposobnost sjedenja bez potpore tokom
30 sekundi (26. stavka BSID‑III skale).
Pacijenti u ITT populaciji postigli su i ključne tačke motoričkog
razvoja prema rezultatima testa HINE‑2 u 12. mjesecu (N = 25). U toj
populaciji 96,0 % pacijenata je moglo sjedeti (1 pacijent
[1/8 pacijenata sa 2 kopije gena SMN2] stekao je sposobnost stabilnog
sjedenja, a 23 pacijenta [6/8 pacijenata sa 2 kopije gena SMN2,
13/13 pacijenata sa 3 kopije gena SMN2 te 4/4 pacijenata sa ≥ 4 kopije
gena SMN2] mogla su se okretati oko svoje ose). Osim toga,
84 % pacijenata moglo je stajati; 32 % (N = 8) pacijenata moglo je
stajati uz potporu (3/8 pacijenata sa 2 kopije gena SMN2,
3/13 pacijenata sa 3 kopije gena SMN2 te 2/4 pacijenata sa ≥ 4 kopije
gena SMN2), a 52 % (N = 13) pacijenata moglo je stajati bez pomoći
(1/8 pacijenata sa 2 kopije gena SMN2, 10/13 pacijenata sa 3 kopije gena
SMN2 te 2/4 pacijenata sa ≥ 4 kopije gena SMN2). Nadalje,
72 % pacijenata moglo je poskakivati, hodati uz pridržavanje ili
samostalno hodati; 8 % (N = 2) pacijenata moglo je poskakivati
(2/8 pacijenata sa 2 kopije gena SMN2), 16 % (N = 4) moglo je hodati uz
pridržavanje (3/13 pacijenata sa 3 kopije gena SMN2 i 1/4 pacijenata sa
≥ 4 kopije gena SMN2), a 48 % (N = 12) njih moglo je samostalno hodati
(1/8 pacijenata sa 2 kopije gena SMN2, 9/13 pacijenata sa 3 kopije gena
SMN2 te 2/4 pacijenata sa ≥ 4 kopije gena SMN2). Kod sedam pacijenata
nije ispitivano hodanje nakon 12 mjeseci.
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 6. Sažetak ključnih krajnjih parametara efikasnosti kod predsimptomatskih |
| pacijenata nakon 12 mjeseci |
+===============================================+:===================================:+
| Parametri praćenja efikasnosti | ITT populacija (N = 26) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Motorička funkcija |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Udio pacijenata sa ukupnim CHOP‑INTEND | 92 %^(a) |
| rezultatom od 50 ili više bodova (90 CI %) | |
| | (76,9 %; 98,6 %) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Udio pacijenata sa ukupnim CHOP‑INTEND | 80 %^(a) |
| rezultatom od 60 ili više bodova (90 CI %) | |
| | (62,5 %; 91,8 %) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Hranjenje |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Udio pacijenata sa sposobnošću hranjenja na | 96,2 %^(b) |
| usta (90 CI %) | |
| | (83,0 %; 99,8 %) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Potrošnja zdravstvenih resursa |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Udio pacijenata bez hospitalizacija^(c) (90 | 92,3 % |
| CI %) | |
| | (77,7 %; 98,6 %) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Preživljenje bez događaja^(d) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Udio pacijenata sa preživljenjem bez događaja | 100 % |
| (90 CI %) | |
| | (100 %; 100 %) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Skraćenice: CHOP‑INTEND = Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of |
| Neuromuscular Disorders - test za odojčad sa neuromišićnim poremećajima Dječije |
| bolnice u Filadelfiji; CI = interval pouzdanosti |
| |
| ^(a) Na osnovu N = 25. |
| |
| ^(b) Jedan pacijent nije bio ocijenjen. |
| |
| ^(c) Hospitalizacije uključuju sve prijeme u bolnicu u trajanju od najmanje dva |
| dana koji nijesu sprovedeni za potrebe ispitivanja. |
| |
| ^(d) Događaj se odnosi na smrt ili trajnu ventilaciju; trajna ventilacija definiše |
| se kao traheostomija ili neinvazivna ventilacija u trajanju od ≥ 16 sati na dan ili |
| intubacija tokom > 21 uzastopnog dana u odsustvu akutnog reverzibilnog događaja ili |
| nakon njegovog povlačenja. |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Slika 5. Medijana ukupnog CHOP-INTEND rezultata prema posjeti i broju
kopija gena SMN2 (ITT populacija)
[]
Skraćenice: SMN2 = gen za preživljenje motoričkih neurona 2.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički parametri određeni su kod zdravih odraslih ispitanika i
kod pacijenata sa SMA.
Nakon primjene terapije u obliku oralnog rastvora, farmakokinetika
risdiplama bila je približno linearna pri dozama od 0,6 i 18 mg.
Farmakokinetika risdiplama najbolje je opisana na populacionim
farmakokinetičkim modelom prolaska kroz tri odjeljka prije resorpcije,
dispozicije u dva odjeljka i eliminacije prvog reda. Otkriveno je da
tjelesna masa i uzrast imaju značajan uticaj na farmakokinetiku.
Procijenjena izloženost (srednja vrijednost AUC_(0-24h)) za pacijente sa
SMA sa početkom u infantilnom periodu (uzrasta 2–7 mjeseci prilikom
uključivanja) u terapijskoj dozi od 0,2 mg/kg jednom dnevno iznosila je
1930 ng.h/ml. Procijenjena srednja vrijednost izloženosti za
predsimpotmatsku odojčad (uzrasta od 16 dana do < 2 mjeseca) nakon 2
nedjelje primjene doze od 0,15 mg/kg jednom dnevno u okviru studije
RAINBOWFISH bila je 2020 nanogram.h/mL. Procijenjena izloženost za
pacijente sa SMA sa početkom u kasnijem periodu (2–25 godina prilikom
uključivanja) u studiji SUNFISH (u drugom dijelu) u terapijskoj dozi
(0,25 mg/kg jednom dnevno za pacijente tjelesne mase <20 kg, odnosno 5
mg jednom dnevno za pacijente tjelesne mase ≥20 kg) iznosila je 2070
ng.h/ml nakon 1 godine liječenja i 1940 ng.h/ml nakon 5 godina
liječenja. Procijenjena izloženost (srednja vrijednost AUC_(0‑24h)) kod
pacijenata prethodno liječenih terapijama za SMA (uzrasta od 1 do
60 godina pri uključivanju u studiju) kod primjene terapijske doze od
0,25 mg/kg ili 5 mg iznosila je 1700 ng h/mL. Opservirana maksimalna
koncentracija (srednja vrijednost Cmax) bila je 194 ng/ml pri dozi od
0,2 mg/kg u studiji FIREFISH odnosno 140 ng/ml u drugom dijelu studije
SUNFISH odnosno 129 ng/mL u studiji JEWELFISH, dok procijenjena
maksimalna koncentracija pri dozi od 0,15mg/kg u studiji RAINBOWFISH
iznosi 111 nanogram/mL.
Resorpcija
Risdiplam se nakon peroralne primjene natašte brzo resorbovao sa
vrijednošću tmax u plazmi u rasponu od 1 do 4 sata. Na osnovu
ograničenih podataka (n=3), hrana (visokokaloričan doručak sa visokim
sadržajem masti) nije imala relevantan uticaj na izloženost risdiplamu.
U kliničkim studijama risdiplam je primjenjivan uz jutarnji obrok ili
nakon dojenja.
Distribucija
Risdiplam se ravnomjerno distribuira u sve djelove organizma,
uključujući centralni nervni sistem (CNS) jer prolazi krvno-moždanu
barijeru, i tako dovodi po porasta nivoa proteina SMN u CNS-u i čitavom
organizmu. Koncentracije risdiplama u plazmi i proteina SMN u krvi
odražavaju njegovu distribuciju i farmakodinamička dejstva u tkivima
poput mozga i mišića.
Populacione procijenjene vrijednosti farmakokinetičkih parametara
iznosile su 98 l za prividni centralni volumen distribucije, 93 l za
periferni volumen i 0,68 l/h za klirens između odjeljaka.
Risdiplam se pretežno vezuje za serumski albumin, a uopšte se ne vezuje
za alfa-1 kiseli glikoprotein, sa slobodnom frakcijom od 11%.
Biotransformacija
Risdiplam se prvenstveno metaboliše djelovanjem FMO1 i FMO3, kao i
enzimima CYPs 1A1, 2J2, 3A4 i 3A7.
Istovremena primjena itrakonazola od 200 mg dva puta dnevno, snažnog
inhibitora CYP3A, sa jednom oralnom dozom risdiplama od 6 mg nije
pokazala klinički relevantno dejstvo na farmakokinetiku risdiplama
(povećanje AUC –a za11% , smanjenje Cmax za 9%).
Eliminacija
Populacione farmakokinetičke analize procijenile su prividni klirens
(CL/F) od 2,6 l/h za risdiplam.
Efektivno poluvrijeme eliminacije risdiplama kod pacijenata sa SMA
iznosilo je približno 50 sati.
Risdiplam nije supstrat humanog proteina koji uzrokuje rezistenciju na
više ljekova 1 (MDR1).
Približno 53% doze (14% nepromijenjenog risdiplama) izlučilo je putem
fecesa, a 28% putem urina (8% nepromijenjenog risdiplama). Matični lijek
je predstavljao glavnu komponentu otkrivenu u plazmi, i njemu je
pripadalo 83% materijala povezanog sa lijekom u cirkulaciji.
Farmakološki neaktivni metabolit M1 prepoznat je kao glavni cirkulišući
metabolit.
Farmakokinetika u posebnim grupama populacije
Pedijatrijska populacija
Tjelesna masa i uzrast definisani su kao kovarijable u populacionoj
farmakokinetičkoj analizi. Na osnovu tog modela, doza se podešava na
osnovu uzrasta (ispod i iznad 2 mjeseca odnosno 2 godine) i tjelesne
mase (do 20 kg) kako bi se dobila slična izloženost u čitavom rasponu
uzrasta i tjelesne mase. Dostupni su ograničeni farmakokinetički podaci
o primjeni kod pacijentata mlađih od dvadeset dana, obzirom da je u
kliničkoj studiji samo jedno novorođenče staro 16 dana primilo risdiplam
u nižoj dozi (0,04mg/kg).
Starija populacija
Nijesu izvršene posebne studije kojima bi se ispitala farmakokinetika
kod pacijenata starijih od 60 godina. Ispitanici bez SMA stari do 69
godina bili su uključeni u kliničke farmakokinetičke studije, što
pokazuje da za pacijente do 69 godina starosti nije potrebno podešavanje
doze.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu izvršene studije kojima bi se ispitala farmakokinetika risdiplama
kod pacijenata sa oštećenjem bubrega. Eliminacija risdiplama u
nepromijenjenom obliku putem bubrega je minorna (8%).
Oštećenje funkcije jetre
Blago i umjereno oštećenje jetre nijesu imali značajan uticaj na
farmakokinetiku risdiplama. Nakon oralne primjene jedne doze od 5 mg
risdiplama, srednja vrijednost odnosa za C_(max) i AUC bili su 0,95 i
0,80 kod ispitanika sa blagim (n=8) i 1,20 i 1,08 kod onih sa umjerenim
oštećenjem jetre (n=8) u poređenju sa odgovarajućim kontrolnim
ispitanicima (n=10). Bezbjednost i efikasnost risdiplama kod pacijenata
sa teškim oštećenjem jetre nijesu ispitivani.
Etničko porijeklo
Farmakokinetika risdiplama nije se razlikovala između ispitanika
japanskog porijekla i bijelaca.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Poremećaj fertiliteta
Terapija risdiplamom bila je povezana sa zastojem razvoja muških
germinativnih ćelija kod pacova i majmuna bez bezbjednosnih margina na
osnovu sistemske izloženosti pri kojima se ne bilježe štetni efekti
(engl. no observed adverse effect level, NOAEL). Ti efekti doveli su do
degeneracije spermatocita, degeneracije/nekroze epitela sjemenih
kanalića i oligospermije/aspermije u pasjemeniku. Dejstva risdiplama na
ćelije sperme najvjerovatnije su povezana sa ometanjem ćelijskog ciklusa
diobe ćelija od strane risdiplama koje se javlja u određenim fazama i
trebalo bi da bude reverzibilno. Nijesu zabilježena dejstva na ženske
reproduktivne organe kod pacova i majmuna liječenih risdiplamom.
Nijesu sprovedene studije plodnosti i ranog razvoja embriona uz
istovremenu primjenu risdiplama, jer su zastoj razvoja ćelija spreme i
embriotoksičan potencijal u okviru terapije već prepoznati tokom
primjene terapije na pacovima i majmunima u drugim studijama
toksičnosti. U dvije studije u kojima su pacovi pareni nijesu
zabilježeni negativni uticaji na mušku ili žensku plodnost, bilo nakon
završetka perioda liječenja od 13 nedjelja, sa početkom nakon prestanka
sisanja, ili 8 nedjelja nakon završetka perioda liječenja od 4 nedjelje
koje je počelo od 4. dana života.
Uticaj na strukturu retine
Hronično liječenje majmuna risdiplamom obezbjedilo je dokaze o dejstvu
na retinu u smislu degeneracije fotoreceptora koja počinje u perifernom
dijelu retine. Nakon prestanka terapije efekti na retinogramu bili su
djelimično reverzibilni, ali nije bilo oporavka u slučaju degeneracije
fotoreceptora. Efekti su praćeni optičkom koherentnom tomografijom
(engl. optical coherence tomography, OCT) i elektroretinografijom (ERG).
Efekti su zabilježeni pri nivoima izloženosti koji su bili više nego
dvostruko veći od izloženosti kod ljudi u terapijskoj dozi bez
bezbjednosnih margina na osnovu sistemske izloženosti pri kojoj se
bilježi NOAEL. Takvi nalazi nijesu zabilježeni kod albino ili
pigmentisanih pacova tokom hroničnog doziranja risdiplama u
izloženostima koje su premašivale izloženost kod majmuna. Takvi nalazi
nijesu zabilježeni tokom redovnog oftamološkog praćenja SMA pacijenata u
kliničkim studijama (uključujući SD-OCT [engl. Spectral Domain Optical
Coherence Tomography] i procjenu funkcije vida).
Uticaj na epitelna tkiva
Efekti na histologiju kože, larinksa i očnih kapaka, kao i na
gastrointestinalni trakt su bila očigledna kod pacova i majmuna
liječenih risdiplamom. Promjene su postale vidljive pri visokim dozama
terapije koja je trajala 2 nedjelje i duže. Kod hronične 39-nedjeljne
primjene kod majmuna, NOAEL je zabilježen pri izloženosti koja je bila
viša nego dvostruko veća od prosječne izloženosti kod ljudi u
terapijskoj dozi.
Efekat na hematološke parametre
U mikronukleusnom testu na koštanoj srži pacova nakon akutne primjene
visokih doza, kojima se postiže izloženost više od 15 puta veća od
prosječne izloženosti kod ljudi kod primjene terapijske doze, zabiježeno
je smanjenje odnosa polihromatskih (mladih) i normohromatskih (odraslih)
eritrocita za više od 50%, što ukazuje na značajnu toksičnost za koštanu
srž. Tokom dužeg liječenja pacova koje je trajalo 26 nedjelja, NOAEL je
bio približno 4 puta veći od prosječne izloženosti koja se postiže kod
ljudi u terapijskoj dozi.
Genotoksičnost
Risdiplam nije mutagen na bakterijskom testu reverzne mutacije. U
ćelijama sisara in vitro i kostnoj srži pacova, risdiplam povećava
učestalost mikronukleusnih ćelija. Indukcija mikronukleusa u kostnoj
srži zabilježena je u nekoliko studija toksičnosti na pacovima (odraslim
i juvenilnim životinjama). NOAEL je u različitim studijama bio povezan
sa izloženošću približno 1,5 puta većom od one koja se postiže kod ljudi
u terapijskoj dozi. Podaci su pokazali da je to dejstvo indirektno i da
je posljedica interferencije risdiplama na ćelijski ciklus ćelija u
diobi. Risdiplam ne posjeduje potencijal da direktno ošteti DNK.
Reproduktivna toksičnost
U studijama sprovedenim na trudnim ženkama pacova liječenih risdiplamom
bila je evidentna embrio-fetalna toksičnost sa manjom težinom fetusa i
zastojem u razvoju. NOAEL za ovaj efekat bio je približno dvostruko veći
od nivoa izloženosti dostignutih pri terapijskoj dozi risdiplama kod
pacijenata. U studijama sa skotnim ženkama kunića zabilježena su
dismorfogena dejstva pri nivoima izloženosti koje su bile povezane sa
toksičnošću za majku. Radilo se o četiri fetusa (4%) sa hidrocefalijom
iz 4 legla (22%). NOAEL je bio približno 4 puta veći od nivoa
izloženosti dostignutih pri terapijskoj dozi risdiplama kod pacijenata.
U studiji prenatalnog i postnatalnog razvoja na pacovima koji su
svakodnevno primali risdiplam, risdiplam je izazvao neznatno produženje
perioda gestacije. Studije na skotnim ženkama pacova i onima u laktaciji
pokazale su da risdiplam prolazi kroz placentalnu barijeru i izlučuje se
u mlijeko.
Kancerogenost
Risdiplam nije pokazao kancerogeni potencijal kod rasH2 transgenih
miševa tokom 6 mjeseci niti u dvogodišnjoj studiji na pacovima pri
izloženostima ekvivalentnim onima kod ljudi koji su primali maksimalnu
preporučenu dozu za ljude. Značajno povećanje tumora prepucijske žlezde
kod mužjaka pacova i klitoralne žlezde kod ženki pacova pri izloženosti
4 puta većoj od izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude
nije značajno za ljude jer su oba organa specifična za glodare.
Studije na juvenilnim životinjama
Podaci o juvenilnim životinjama ne ukazuju na poseban rizik za ljude.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Manitol (E 421)
Izomalt (E 953)
Aroma jagode
Vinska kiselina (E 334)
Natrijum benzoat (E 211)
Makrogol/polietilen glikol 6000
Sukraloza
Askorbinska kiselina (E 300)
Dinatrijum edetat, dihidrat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Prašak za oralni rastvor
2 godine
Rekonstituisani oralni rastvor
64 dana kada se čuva u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).
Prema potrebi, pacijent ili njegov njegovatelj mogu čuvati oralni
rastvor na sobnoj temepraturi (do 40°C), pri čemu ukupno vrijeme čuvanja
na toj temperaturi ne smije biti duže od 120 sati (5 dana). Oralni
rastvor treba vratiti u frižider čim više nije neophodno da boca stoji
na sobnoj temperaturi. Potrebno je pratiti ukupno vrijeme čuvanja van
frižidera (do 40°C).
Oralni rastvor treba baciti, ako je ukupno vrijeme čuvanja na sobnoj
temperaturi (do 40°C) bilo duže od 120 sati (5 dana) ili ako je u bilo
kojem vremenskom periodu bio čuvan na temperaturi iznad 40°C.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Prašak za oralni rastvor
Držati u originalnoj staklenoj boci boje ćilibara radi zaštite od
svjetlosti.
Rekonstituisan oralni rastvor
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka pogledajte dio 6.3.
Oralni rastvor treba čuvati u originalnoj staklenoj boci boje ćilibara
radi zaštite od svjetlosti, a bocu treba uvijek držati u uspravnom
položaju sa čvrsto zatvorenim poklopcem.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Boca od stakla tipa III boje ćilibara sa sigurnosnim zatvaračem koji
djeca ne mogu otvoriti.
Svaka kartonska kutija sadrži: jednu bocu, jedan adapter za bocu, dva
šprica za višekratnu upotrebu od 1 ml, dva šprica za višekratnu upotrebu
od 6 ml i jedan špric za višekratnu upotrebu od 12 ml boje ćilibara, za
oralnu primjenu.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prije izdavanja, zdravstveni radnik (npr. farmaceut) mora
rekonstituisati prašak lijeka Evrysdi u oralni rastvor.
Priprema
Pri rukovanju Evrysdi praškom za oralni rastvor neophodno je postupati
pažljivo (vidjeti dio 4.4). Izbjegavajte udisanje suvog praška i
rekonstituisanog rastvora i njihov direktni kontakt sa kožom ili
sluzokožom.
Nosite rukavice za jednokratnu upotrebu tokom rekonstituisanja i
brisanja spoljnjeg dijela boce/zatvarača i čišćenja radne površine nakon
rekonstituisanja. U slučaju kontakta sa lijekom, dobro isperite
zahvaćeno područje sapunom i vodom, a oči isperite vodom.
Uputstva za rekonstituciju:
1. Pažljivo lupnite o dno zatvorene staklene boce kako biste rastresli
prašak.
2. Uklonite zaštitni poklopac. Ne bacajte zaštitni poklopac.
3. Pažljivo sipajte 79 ml prečišćene vode ili vode za injekcije u bocu
lijeka Evrysdi kako biste dobili oralni rastvor koncentracije
0,75 mg/ml.
4. Držite bocu sa lijekom na stolu jednom rukom. Ubacite adapter za boce
u otvor tako što ćete ga gurnuti nadolje drugom rukom. Provjerite da li
je adapter dobro postavljen na grlo boce.
5. Vratite zaštitni poklopac na bocu i dobro zatvorite bocu. Provjerite
da li je boca sasvim zatvorena i onda je dobro promućkajte tokom 15
sekundi. Sačekajte 10 minuta. Trebalo bi da dobijete bistar rastvor.
Nakon toga ponovo dobro mućkajte bocu još 15 sekundi.
6. Na naljepnici boce i njenoj kutiji napišite datum „baciti nakon” za
rastvor (datum „baciti nakon” računa se kao 64. dan nakon
rekonstitucije, a dan rekonstitucije se računa kao nulti dan). Vratite
bocu u njeno originalno kartonsko pakovanje sa špricevima (u kesicama),
uputstvom za lijek i brošurom sa uputstvom za upotrebu. Čuvajte
kartonsko pakovanje u frižideru (2°C do 8°C).
Bacite sav neiskorišćeni rastvor 64 dana nakon rekonstitucije.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba
ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hoffmann – La Roche Ltd. DSD Podgorica
ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/1201 - 4836 od 20.06.2022.
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
20.06.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar 2025. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Evrysdi 0,75 mg/ml prašak za oralni rastvor
INN: risdiplam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka boca sadrži 60 mg risdiplama u 2 g praška za oralni rastvor.
Svaki ml pripremljenog rastvora sadrži 0,75 mg risdiplama.
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:
Svaki ml sadrži 0,38 mg natrijum benzoata (E 211) i 2,97 mg izomalta (E
953).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za oralni rastvor.
Svijetložuti, žuti, sivkasto žuti, zelenkasto žuti ili svijetlozeleni
prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Evrysdi je indikovan za liječenje spinalne mišićne atrofije (SMA)
uzrokovane mutacijom na hromozomu 5q kod pacijenata sa kliničkom
dijagnozom SMA tip 1, tip 2 ili tip 3 ili sa jednom do četiri kopije
gena SMN2.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Evrysdi treba da inicira ljekar sa iskustvom u
liječenju SMA.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Evrysdi koja se uzima jednom dnevno određuje se
na osnovu uzrasta i tjelesne mase (vidjeti tabelu 1). Lijek Evrysdi se
uzima oralnim putem jednom dnevno nakon obroka, otprilike u isto vrijeme
svakog dana.
Tabela 1. Režim doziranja prema godinama života i tjelesnoj masi
---------------------------------------- ------------------------------
Godine života* i tjelesna masa pacijenta Preporučena dnevna doza
< 2 mjeseca života 0,15 mg/kg
2 mjeseca do < 2 godine života 0,20 mg/kg
≥ 2 godine života (< 20 kg) 0,25 mg/kg
≥ 2 godine života (≥ 20 kg) 5 mg
---------------------------------------- ------------------------------
*na osnovu korigovanog uzrasta za nedonoščad
Terapija dnevnom dozom iznad 5 mg nije proučavana.
Odložene ili propuštene doze
Ukoliko se propusti planirana doza, treba je primijeniti što je moguće
prije, ukoliko nije prošlo više od 6 sati od vrijemena za dozu prema
rasporedu. U suprotnom treba preskočiti propuštenu dozu i primijeniti
sljedeću dozu u određeno vrijeme prema rasporedu narednog dana.
Ukoliko se doza ne proguta u potpunosti ili dođe do povraćanja nakon
uzimanja doze lijeka Evrysdi, ne treba uzimati drugu dozu kako bi se
nadoknadila nepotpuna doza. Sljedeću dozu treba primijeniti u redovno
vrijeme prema rasporedu.
Starije osobe
Za starije pacijente nije potrebno podešavanje doze, na osnovu
ograničenih podataka kod ispitanika od 65 godina i starijih (vidjeti dio
5.2.).
Oštećenje funkcije bubrega
Risdiplam nije proučavan u ovoj populaciji. Ne očekuje se da će biti
potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
(vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije
potrebno podešavanje doze. Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre nijesu
proučavani i kod njih se može javiti povećana izloženost risdiplamu
(vidjeti djelove 5.1 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Primjena lijeka Evrysdi kod SMA pacijenata uzrasta 2 mjeseca i mlađih
potkrijepljena je farmakokinetičkim podacima i podacima o bezbjednosti
primjene kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 16 dana i starijih
(vidjeti djelove 4.8, 5.1 i 5.2). Nema dostupnih podataka o
farmakokinetici risdiplama kod pacijenata mlađih od 16 dana.
Način primjene
Oralna upotreba.
Rastvor lijeka Evrysdi mora da pripremi zdravstveni radnik (npr.
farmaceut) prije izdavanja.
Preporučuje se da zdravstveni radnik prije primjene prve doze razgovara
sa pacijentom ili njegovateljem o tome kako se priprema propisana dnevna
doza.
Lijek Evrysdi se uzima oralnim putem jednom dnevno nakon obroka,
otprilike u isto vrijeme svakog dana, pomoću priloženog oralnog šprica
za višekratnu upotrebu. Kod odojčadi koju majke doje, lijek Evrysdi
treba davati nakon dojenja. Evrysdi ne treba miješati sa mlijekom ili
mlijekom u prahu.
Lijek Evrysdi treba uzimati odmah nakon uvlačenja u oralni špric.
Ukoliko se ne uzme u roku od 5 minuta, oralni špric treba isprazniti i
pripremiti novu dozu. Ukoliko se lijek Evrysdi prolije ili dospije u
dodir sa kožom, taj dio treba oprati sapunom i vodom.
Pacijent treba da popije vodu nakon primjene lijeka Evrysdi kako bi
sasvim progutao lijek. Ukoliko pacijent nije u stanju da guta i ima
nazogastričnu sondu ili gastrostomu in situ, lijek Evrysdi može se
davati putem sonde. Sondu treba isprati vodom nakon davanja lijeka
Evrysdi.
Izbor oralnog šprica za propisanu dnevnu dozu:
-----------------------------------------------------------------------
Veličina šprica Zapremina doze Oznake za količinu na
špricu
--------------------- ------------------------- -----------------------
1 ml 0,3 ml do 1 ml 0,01 ml
6 ml 1 ml do 6 ml 0,1 ml
12 ml 6,2 ml do 6,6 ml 0,2 ml
-----------------------------------------------------------------------
Kako bi se izračunala zapremina doze, treba uzeti u obzir oznake na
špricu. Zapreminu doze treba zaokružiti na najbližu oznaku za količinu
na odabranom oralnom špricu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Potencijalna embrio-fetalna toksičnost
Embrio-fetalna toksičnost zabilježena je u studijama na životinjama
(vidjeti dio 5.3). I pacijente i pacijentkinje sa reproduktivnim
potencijalom treba obavijestiti o rizicima i oni moraju da koriste
visoko efikasnu kontracepciju tokom terapije – pacijentkinje bar još 1
mjesec nakon posljednje doze, a pacijenti 4 mjeseca nakon posljednje
doze. Status trudnoće pacijentkinja sa reproduktivnim potencijalom treba
potvrditi prije uvođenja terapije lijekom Evrysdi (vidjeti dio 4.6).
Potencijalna dejstva na plodnost muškaraca
Na osnovu opservacija iz studija na životinjama, pacijenti ne smiju da
doniraju spermu dok su na terapiji i još 4 mjeseca nakon posljednje doze
lijeka Evrysdi. Prije uvođenja terapije, sa pacijentima sa
reproduktivnim potencijalnom treba razgovarati o strategijama očuvanja
plodnosti (vidjeti djelove 4.6 i 5.3). Dejstva lijeka Evrysdi na
plodnost muškog pola nijesu ispitana na ljudima.
Pomoćne supstance
Izomalt
Lijek Evrysdi sadrži izomalt (2,97 mg po ml). Pacijenti sa rijetkim
nasljednim problemima netolerancije na fruktozu ne bi trebalo da uzimaju
ovaj lijek.
Natrijum
Lijek Evrysdi sadrži 0,375 mg natrijum benzoata po ml. Natrijum benzoat
može da pojača žuticu (žutu prebojenost kože i očiju) kod novorođenčadi
(uzrasta do 4 nedjelje).
Lijek Evrysdi sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi od 5 mg,
tj. u suštini je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Risdiplam prvenstveno metabolišu jetreni enzimi flavin-monooksigenaza 1
i 3 (FMO1 i 3), kao i enzimi citohrom P450 (CYP) 1A1, 2J2, 3A4 i 3A7.
Risdiplam nije supstrat humanog proteina 1 koji uzrokuje rezistenciju na
više ljekova (engl. multidrug resistance protein 1, MDR1).
Dejstva drugih ljekova na risdiplam
Istovremena primjena itrakonazola od 200 mg dva puta dnevno, snažnog
inhibitora CYP3A, sa jednom oralnom dozom risdiplama od 6 mg nije
pokazala klinički relevantno dejstvo na farmakokinetičke parametre
risdiplama (povećanje AUC-a za 11%, smanjenje C_(max) za 9%). Kada se
lijek Evrysdi primjenjuje istovremeno sa inhibitorom CYP3A, nijesu
potrebna podešavanja doze.
Ne očekuju se interakcije sa drugim ljekovima posredovane enzimima FMO1
i FMO3.
Dejstva risdiplama na druge ljekove
Risdiplam je slab inhibitor CYP3A. Kod zdravih odraslih ispitanika
oralna primjena risdiplama jednom dnevno u periodu od 2 nedjelje blago
je povećala izloženost midazolamu, osjetljivom supstratu CYP3A (AUC 11%;
C_(max) 16%). Obim te interakcije se ne smatra klinički značajnom i
stoga nije potrebno podešavati dozu supstrata CYP3A.
In vitro studije su pokazale da risdiplam i njegov glavni humani
metabolit M1 ne predstavljaju značajne inhibitore humanog MDR1,
organskog polipeptida koji transportuje anjone 1B1 (engl. organic anion-
transporting polypeptide OATP)1B1, OATP1B3, organskog anjonskog
transportera 1 i 3 (engl. organic
anion transporter OAT 1 i 3). Ipak, risdiplam i njegov metabolit in
vitro inhibiraju humani organski katjonski transporter 2 (engl. organic
cationic transporter 2, OCT2) i transporter za izlučivanje više ljekova
i toksina 1 (engl. multidrug and toxin extrusion protein 1, MATE)1 i
MATE2-K. U terapijskim koncentracijama lijeka ne očekuje se interakcija
sa supstratima transportera OCT2. Dejstva risdiplama koji se istovremeno
primjenjuje na farmakokinetiku supstrata MATE1 i MATE2-K kod ljudi nije
poznata. Na osnovu in vitro podataka risdiplam može da poveća
koncentracije ljekova koji se eliminišu putem MATE1 ili MATE2-K u
plazmi, kao što je metformin. Ukoliko nije moguće izbjeći istovremenu
primjenu, treba pratiti toksičnost povezanu sa lijekom, i po potrebi
uzeti u obzir i smanjenje doze lijeka koji se istovremeno primjenjuje.
Ne postoje podaci o efikasnosti ili bezbjednosti koji idu u prilog
istovremenoj primjeni risdiplama i nusinersena.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Pacijenti i pacijentkinje sa reproduktivnim potencijalom
Kontracepcija kod pacijenata i pacijentkinja
Pacijenti i pacijentkinje sa reproduktivnim potencijalom treba da se
pridržavaju sljedećih zahtjeva kada je u pitanju kontracepcija:
● Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba da osiguraju primjenu
visoko efikasne metode kontracepcije tokom liječenja i najmanje mjesec
dana nakon posljednje doze.
● Pacijenti i njihove partnerke u reproduktivnom periodu treba da
koriste visoko efikasne metode kontracepcije tokom liječenja i najmanje
4 mjeseca nakon posljednje doze.
Testiranje na trudnoću
Status trudnoće pacijentkinja sa reproduktivnim potencijalom treba
potvrditi prije uvođenja terapije lijekom Evrysdi. Trudnicama takođe
treba dobro objasniti potencijalni rizik za fetus.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka Evrysdi kod trudnica. Studije na
životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Lijek Evrysdi se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje mogu da
rađaju a koje ne koriste kontracepciju (vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Nije poznato da li se risdiplam izlučuje u humano majčino mlijeko.
Studije na pacovima pokazuju da se risdiplam izlučuje u mlijeko (vidjeti
dio 5.3). Pošto potencijal za nanošenje štete odojčetu koje se doji nije
poznat, ne preporučuje se dojenje tokom liječenja.
Plodnost
Muškarci
Na osnovu pretkliničkih nalaza, plodnost muškaraca može biti ugrožena
dok su na terapiji. U reproduktivnim organima pacova i majmuna
zabilježeni su degeneracija sperme i smanjeni broj spermatozoida
(vidjeti dio 5.3). Na osnovu opservacija iz studija na životinjama,
očekuje se da dejstva na ćelije sperme budu reverzibilna nakon prekida
primjene risdiplama.
Pacijenti mogu da razmisle o prezervaciji sperme prije početka terapije
ili nakon perioda u kome nijesu primali terapiju najmanje 4 mjeseca.
Pacijenti koji žele da dobiju dijete trebalo bi da prestanu sa terapijom
u periodu od najmanje 4 mjeseca. Terapija se može ponovo započeti nakon
začeća.
Žene
Na osnovu pretkliničkih podataka (vidjeti dio 5.3), ne očekuje se uticaj
risdiplama na plodnost žena.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Evrysdi nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Kod pacijenata kod kojih SMA počinje u infantilnom periodu, najčešće
zabilježene neželjene reakcije u kliničkim studijama sa lijekom Evrysdi
bile su pireksija (54,8%), osip (29,0%) i dijareja (19,4%).
Kod pacijenata kod kojih SMA počinje u kasnijem periodu, najčešće
zabilježene neželjene reakcije u kliničkim studijama sa lijekom Evrysdi
bile su pireksija (21,7%), glavobolja (20,0%), dijareja (16,7%) i osip
(16,7%).
Prethodno pomenute neželjene reakcije javljale su se bez kliničkog ili
vremenskog obrasca i generalno su prolazile uprkos nastavku terapije kod
pacijenata kod kojih SMA počinje u infantilnom i kasnijem periodu.
Na osnovu primarne analize podataka iz studije RAINBOWFISH, bezbjednosni
profil lijeka Evrysdi kod predsimptomatskih pacijenata u skladu je sa
bezbjednosnim profilom lijeka kod pacijenata sa simptomatskom SMA sa
početkom u uzrastu odojčeta i sa kasnijim početkom. U studiju
RAINBOWFISH bilo je uključeno ukupno 26 pacijenata sa predsimptomatskom
SMA uzrasta od 16 do 41 dan pri primjeni prve doze (raspon tjelesne mase
3,1 do 5,7 kg). Medijana trajanja izloženosti iznosila je 20,4 mjeseca
(raspon: 10,6 do 41,9 mjeseci). Dostupni su ograničeni podaci iz perioda
nakon stavljanja lijeka u promet u vezi primjene kod novorođenčadi < 20
dana starosti.
Takođe treba pogledati dio 5.3 radi dejstava lijeka Evrysdi zabilježenih
u pretkliničkim studijama.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju
definisana je na sljedeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do
<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (1/10000 do <1/1000),
veoma rijetko (<1/10000). Neželjene reakcije na lijek iz kliničkih
studija (tabela 2) navedene su prema klasi sistema organa MedDRA.
Tabela 2. Neželjene reakcije na lijek koje su se javljale kod pacijenata
sa početkom SMA u infantilnom i kasnijem periodu na osnovu kliničkih
studija sa lijekom Evrysdi
+:-----------------------:+-------------------------+------------------------:+
| Klasa sistema organa | Početak SMA u | Početak SMA u kasnijem |
| | infantilnom periodu | periodu (tip 2 i 3) |
| | (tip 1) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dijareja | Veoma često | Veoma često |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Mučnina | Nije primjenjivo | Često |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ulceracije u ustima i | Često | Često |
| aftozni ulceri | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Osip* | Veoma često | Veoma često |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Glavobolja | Nije primjenjivo | Veoma često |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pireksija | Veoma često | Veoma često |
| (uključujući | | |
| hiperpireksiju) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Infekcija urinarnog | Često | Često |
| trakta (uključujući | | |
| cistitis) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Artralgija | Nije primjenjivo | Često |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
*Uključuje dermatitis, akneiformni dermatitis, alergijski dermatitis,
eritem, folikulitis, osip, eritematozni osip, makulopapularni osip,
papularni osip
Bezbjednosni profil kod pacijenata prethodno liječenih drugim terapijama
koje modifikuju tok SMA
Na osnovu primarne analize podataka iz studije JEWELFISH, bezbjednosni
profil lijeka Evrysdi kod pacijenata prethodno liječenih terapijama za
SMA koji su primali Evrysdi tokom perioda do 59 mjeseci (uključujući
pacijente prethodno liječene nusinersenom [n=76] ili onasemnogen
abeparvovekom [n=14]) odgovara bezbjednosnom profilu kod pacijenata koji
prethodno nijesu primali terapiju za SMA liječenih lijekom Evrysdi u
okviru studija FIREFISH, SUNFISH i RAINBOWFISH (vidjeti dio 5.1).
Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je kožni vaskulitis.
Simptomi su se povukli nakon trajnog prekida primjene lijeka Evrysdi.
Učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Ne postoji poznati antidot za predoziranje lijekom Evrysdi. U slučaju
predoziranja, pacijenta treba pažljivo posmatrati i uvesti suportivnu
njegu.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali ljekovi za liječenje bolesti
mišićno-koštanog sistema
ATC kod: M09AX10
Mehanizam dejstva
Risdiplam je modifikator prekrajanja pre-mRNK gena za preživljavanja
motornih neurona 2 (engl. survival motor neuron 2, SMN2) dizajniran za
liječenje SMA uzrokovane mutacijama gena SMN1 na hromozomu 5q koje
dovode do deficijencije proteina SMN. Deficijencija funkcionalnog
proteina SMN je direktno povezana sa patofiziologijom SMA koja obuhvata
progresivan gubitak motornih neurona i mišićnu slabost. Risdiplam
koriguje prekrajanje gena SMN2 u cilju prebacivanja ravnoteže sa
ekskluzije egzona 7 na inkluziju egzona 7 u transkript mRNK, što dovodi
do povećane produkcije funkcionalnog i stabilnog proteina SMN. Tako
risdiplam liječi SMA jer povećava i održava nivoe funkcionalnog proteina
SMN.
Farmakodinamska dejstva
U studijama FIREFISH (pacijenti uzrasta od 2 do 7 mjeseci u trenutku
uključivanja u studiju), SUNFISH (pacijenti uzrasta od 2 do 25 godina u
trenutku uključivanja u studiju) i JEWELFISH (pacijenti uzrasta od 1 do
60 godina u trenutku uključivanja u studiju), sprovedenim kod pacijenata
oboljelih od SMA sa početkom u uzrastu odojčeta i SMA sa kasnijim
početkom, risdiplam je doveo do povećanja nivoa proteina SMN u krvi, sa
medijanom promjene u odnosu na početnu vrijednost za više od 2 puta u
periodu od 4 nedjelje od uvođenja terapije u svim ispitivanim tipovima
SMA. To povećanje se održalo tokom perioda liječenja (od najmanje 24
mjeseca).
Elektrofiziologija srca
Uticaj risdiplama na QTc interval procijenjen je u studiji na 47
zdravih, odraslih ispitanika. Pri terapijskoj izloženosti, risdiplam
nije produžio QTc interval.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost lijeka Evrysdi u terapiji pacijenata sa SMA sa početkom u
infantilnom periodu (SMA tip 1) i SMA sa kasnijim početkom (SMA tip 2 i
3) procijenjena je u 2 pivotalne kliničke studije, FIREFISH i SUNFISH.
Podaci o efikasnosti lijeka Evrysdi za liječenje pacijenata sa
predsimptomatskom SMA procjenjivali su se u kliničkoj studiji
RAINBOWFISH. Pacijenti sa kliničkom dijagnozom SMA tip 4 nijesu
ispitivani u kliničkim ispitivanjima.
Početak SMA u infantilnom periodu
Studija BP39056 (FIREFISH) je otvorena, studija iz dva dijela, za
ispitivanje efikasnosti, bezbjednosti, farmakokinetike i farmakodinamike
lijeka Evrysdi kod pacijenata sa simptomatskom SMA tip 1 (svi pacijenti
su imali genetski potvrđenu bolest i 2 kopije gena SMN2). Prvi dio
studije FIREFISH dizajniran je za utvrđivanje doza. Drugi dio studije
FIREFISH koji je služio za potvrdu procjenjivao je efikasnost lijeka
Evrysdi. Pacijenti iz prvog dijela nijesu učestvovali u drugom dijelu.
Krajnja ključna tačka efikasnosti bila je sposobnost sjedenja bez
podrške barem 5 sekundi nakon 12 mjeseci liječenja, a mjerila se stavkom
22. podskale za ocjenu grube motoričke funkcije, koja je dio trećeg
izdanja Bayleyevih skala za ocjenu razvoja odojčadi i djece (engl.
Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition,
BSID-III).
2. dio studije FIREFISH
U drugom dijelu studije FIREFISH bio je uključen 41 pacijent sa SMA
tip 1. Medijana uzrasta u kojima su počeli klinički znaci i simptomi SMA
tip 1 bila je 1,5 mjeseci (u rasponu od 1,0 do 3,0 mjeseca), 54% beba su
bile ženskog pola, 54% bijele, a 34% azijske rase. Medijana uzrasta u
vrijeme uključivanja u studiju bila je 5,3 mjeseca (u rasponu od 2,2 do
6,9 mjeseci) a medijana vrijemena između početka simptoma i prve doze
bila je 3,4 mjeseca (u rasponu od 1,0 do 6,0 mjeseci). Na početku je
medijana rezultata na testu za neuromišićne poremećaje kod odojčadi
Dječije bolnice u Filadelfiji (engl. Children's Hospital of Philadelphia
Infant Test for Neuromuscular Disease, CHOP-INTEND) iznosila 22,0 boda
(u rasponu do 8,0 do 37,0), a medijana rezultata za modul 2
Hammersmithskog neurološkog testa za odojčad (engl. Hammersmith Infant
Neurological Examination Module 2, HINE-2) iznosila je 1,0 bod (u
rasponu od 0,0 do 5,0).
Primarni cilj je bio udio pacijenata sa sposobnošću sjedenja bez podrške
barem 5 sekundi nakon 12 mjeseci liječenja (stavka 22 skale za procjenu
ukupne motoričke sposobnosti BSID-III skala). Ključne tačke efikasnosti
pacijenata liječenih lijekom Evrysdi prikazane su u tabeli 3.
Tabela 3. Sažet pregled ključnih rezultata efikasnosti u 12. i 24.
mjesecu (dio 2. studije FIREFISH)
+-----------------------------------+------------------------------------------------------+
| Krajnje tačke efikasnosti | Procenat pacijenata |
| | |
| | N=41 (90% CI) |
+===================================+:==========================:+:=======================:+
| | 12. mjesec | 24. mjesec |
+-----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Važni događaji u motornoj funkciji i razvoju |
+-----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| BSID-III: sjedenje bez podrške | 29,3% | 61.0% |
| barem 5 sekundi | | |
| | (17,8%, 43,1%) | (46.9%, 73.8%) |
| | | |
| | p <0,0001^(a) | |
+-----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| CHOP-INTEND: 40 ili više bodova | 56,1% | 75.6% |
| | | |
| | (42,1%, 69,4%) | (62.2%, 86.1%) |
+-----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| CHOP-INTEND: povećanje za ≥4 boda | 90,2% | 90.2% |
| u odnosu na početnu vrijednost | | |
| | (79,1%, 96,6%) | (79.1%, 96.6%) |
+-----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| HINE-2: značajni motorički | 78,0% | 85.4% |
| ciljevi – respondenti^(b) | | |
| | (64,8%, 88,0%) | (73.2%, 93.4%) |
+-----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| HINE-2: sjedenje bez podrške^(c) | 24,4% | 53.7% |
| | | |
| | (13,9%, 37,9%) | (39.8%, 67.1%) |
+-----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje i preživljavanje bez događaja | |
+-----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez događaja^(d) | 85,4% | 82.9% |
| | | |
| | (73,4%, 92,2%) | (70.5%, 90.4%) |
+-----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Živi ispitanici | 92,7% | 92.7% |
| | | |
| | (82,2%, 97,1%) | (82.2%, 97.1%) |
+-----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Ishrana | |
+-----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Sposobnosti hranjenja na usta^(e) | 82,9% | 85.4% |
| | | |
| | (70,3%, 91,7%) | (73.2%, 93.4%) |
+-----------------------------------+----------------------------+-------------------------+
Skraćenice: CHOP‑INTEND=Test za neuromišićne poremećaje kod odojčadi
Dječije bolnice u Filadelfiji; HINE-2=Hamersmit modul 2 Hammersmithskog
neurološkog testa za odojčad.
^(a) p-vrijednost zasnovana je na jednostranom egzaktnom binomnom testu.
Rezultati se porede sa pragom od 5%.
^(b) Prema testu HINE-2: povećanje ≥2 boda [ili maksimalan rezultat] za
sposobnost udaranja nogama, ILI povećanje rezultata za ≥1 bod u
motoričkim značajnim događajima poput kontrole glave, prevrtanja,
sjedenja, puzanja, stajanja ili hodanja, i poboljšanje u većem broju
kategorija značajnih motornih događaja nego onih u kojima je došlo do
pogoršanja definiše se kao respondent u ovoj analizi.
^(c) Sjedenje bez podrške obuhvata pacijente koji su postigli status
„stabilnog sjedenja” (24%, 10/41) i „okretanja oko svoje ose” (29%,
12/41) prema procjeni HINE-2 u 24. mjesecu.
^(d) Događaj se odnosi na postizanje mjere ishoda trajne ventilacije
definisane kao traheostomija ili neinvazivna ventilacija u trajanju od
≥16 sati dnevno ili intubacija tokom > 21 uzastopannog dana u odsustvu,
ili nakon povlačenja, akutnog reverzibilnog događaja. Tri pacijenta su
preminula tokom prva 3 mjeseca od uključivanja u studiju, a četiri
pacijenta zadovoljila su mjeru ishoda trajne ventilacije prije 24.
mjeseca. Kod ta četiri pacijenta CHOP-INTEND rezultat povećao se za
najmanje 4 boda u odnosu na početnu vrijednost.
^(e) Obuhvata pacijente koji su hranjeni isključivo oralnim putem
(ukupno 29 pacijenata) i one hranjene oralnim putem u kombinaciji sa
sondom za hranjenje (ukupno 6 pacijenata) u 24. mjesecu.
U 24. mjesecu je 44% pacijenata steklo sposobnost sjedenja bez podrške
tokom 30 sekundi (26. stavka BSID-III skale). Pacijenti su nastavili da
postižu dodatne motoričke razvojne ciljeve prema procjeni HINE-2: 80,5%
je bilo sposobno za prevrtanje, dok je 27% pacijenata ispunilo uslove za
stajanje (12% ih je podržavalo sopstvenu težinu, a 15% je stajalo uz
podršku).
Neliječeni pacijenti sa početkom SMA u infantilnom periodu nikada ne bi
bili u stanju da sjede bez podrške, i očekivalo bi se da samo 25%
preživi duže od 14 mjeseci života bez trajne ventilacije.
[Chart Description automatically generated]Slika 1. Kaplan-Mejerov
grafikon preživljavanja bez događaja (1. i 2. dio FIREFISH)
+ Cenzurisano: dva pacijenta u 2. dijelu su bila cenzurisana zbog
preranog dolaska u posjetu predviđenu za 24. mjesec, jedan pacijent u 1.
dijelu je cenzurisan nakon trajnog prekida terapije i preminuo je 3,5
mjeseci kasnije
[]Slika 2. Srednja vrijednost promjene CHOP-INTEND rezultata od početne
vrijednosti (2. dio FIREFISH)
1. dio studije FIREFISH
Efikasnost lijeka Evrysdi kod pacijenata sa SMA tip 1 podržana je
rezultatima iz 1. dijela studije FIREFISH. Za 21 pacijenta iz 1. dijela,
osnovne karakteristike su bile u skladu sa simptomatskim pacijentima sa
SMA tip 1. Medijana uzrasta u vrijeme uključivanja u studiju bila je 6,7
mjeseci (u rasponu od 3,3 do 6,9 mjeseci) a medijana vrijemena između
početka simptoma i primjene prve doze bila je 4,0 mjeseca (u rasponu od
2,0 do 5,8 mjeseci).
Ukupno 17 pacijenata primilo je terapijsku dozu lijeka Evrysdi (dozu
izabranu za 2. dio). Nakon 12 mjeseci terapije, 41% (7/17) tih
pacijenata bilo je sposobno da samostalno sjedi barem 5 sekundi
(BSID-III, stavka 22). Nakon 24 mjeseca terapije, još 3 pacijenta koja
su primala terapijsku dozu bila su u stanju da samostalno sjede barem
5 sekundi, što znači da je ukupno 10 pacijenata (59%) postiglo taj
značajan motorički cilj.
Nakon 12 mjeseci liječenja, 90% (19/21) pacijenata bilo je živo i bez
događaja (bez trajne ventilacije) i dostiglo je uzrast od 15 mjeseci ili
stariji. Nakon najmanje 33 mjeseca liječenja, 81% (17/21) pacijenata
bilo je živo i bez događaja i dostiglo je uzrast od 37 mjeseci ili
stariji (medijana 41 mjesec; raspon od 37 do 53 mjeseca), vidjeti
sliku 1. Tri pacijenta su preminula tokom liječenja, a jedan pacijent je
preminuo 3,5 mjeseci nakon prekida terapije.
SMA sa kasnijim početkom
Studija BP39055 (SUNFISH) je dvodijelna multicentrična studija za
ispitivanje efikasnosti, bezbjednosti, farmakokinetike i farmakodinamike
lijeka Evrysdi kod pacijenata sa SMA tip 2 ili tip 3 u uzrastu od 2 do
25 godina. Prvi dio bio je eksploratorni i usmjeren na utvrđivanje doze,
a drugi dio je bio randomizovani, dvostruko slijepi, placebom
kontrolisan potvrdni dio. Pacijenti iz prvog dijela studije nijesu
učestvovali u drugom dijelu.
Primarni cilj, krajnja tačka ishoda bila je promjena rezultata na skali
za mjerenje motoričke funkcije od 32. stavke (engl. Motor Function
Measure-32, MFM32) nakon 12 mjeseci u odnosu na početnu vrijednost.
MFM32 omogućuje procjenu širokog raspona motoričke funkcije kod
pacijenata sa SMA. Ukupan MFM32 rezultat se izražava kao procenat
(raspon: 0–100) maksimalnog mogućeg rezultata, pri čemu viši rezultati
ukazuju na bolju motoričku funkciju.
2. dio studije SUNFISH
Drugi dio studije SUNFISH je randomizovani, dvostruko slijepi, placebom
kontrolisani dio studije SUNFISH sa 180 neambulatornih pacijenata sa SMA
tip 2 (71%) ili tip 3 (29%). Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 za
primjenu ili lijeka Evrysdi u terapijskoj dozi (vidjeti dio 4.2) ili
placeba. Randomizacija je stratifikovana po starosnoj grupi (2 do 5, 6
do 11, 12 do 17, 18 do 25 godina života).
Medijana uzrasta pacijenata na početku liječenja bila je 9,0 godina
(raspon od 2 do 25 godina), medijana vrijemena između početka
inicijalnih simptoma SMA do prve terapije bila je 102,6 (1-275) mjeseci.
Sveukupno, 30% je bilo uzrasta 2 do 5 godina, 32% uzrasta 6 do 11
godina, 26% uzrasta 12 do 17 godina, a 12% uzrasta 18 do 25 godina pri
uključivanju u studiju. Od 180 pacijenata uključenih u studiju, 51% je
bilo ženskog pola, 67% su bili bijelci, a 19% azijskog porijekla. Na
početku je 67% pacijenata imalo skoliozu (32% pacijenata je imalo tešku
skoliozu). Pacijenti su imali srednji početni MFM32 rezultat od 46,1,
dok im je rezultat prema Revidiranom modulu za ocjenu gornjih
ekstremiteta (engl. Revised Upper Limb Module, RULM) iznosio 20,1.
Demografske karakteristike na početku su bile uravnotežene između grupe
koja je primala lijek Evrysdi i grupe koja je primala placebo, uz
izuzetak skolioze (koju je imalo 63% pacijenata iz grupe koja je primala
lijek Evrysdi i 73% pacijenata iz kontrolne grupe koja je primala
placebo).
Primarni cilj za drugi dio studije SUNFISH, je promjena ukupnog MFM32
rezultata nakon 12 mjeseci u odnosu na početnu vrijednost, koja je
pokazala klinički i statistički značajnu razliku između pacijenata
liječenih lijekom Evrysdi i onih koji su primali placebo. Rezultati
analize primarnog cilja i ključnih sekundarnih ciljeva prikazani su u
tabeli 4, na slici 3 i na slici 4.
Tabela 4. Sažetak rezultata efikasnosti kod pacijenata sa kasnijim
početkom SMA nakon 12 mjeseci liječenja (2. dio SUNFISH)
+------------------------------------------------+------------+------------+
| Krajnja tačka ishoda | Evrysdi | Placebo |
| | | |
| | (N = 120) | (N = 60) |
+------------------------------------------------+------------+------------+
| Primarni cilj: | | |
+------------------------------------------------+------------+------------+
| Promjena u ukupnom MFM32 rezultata¹ nakon 12 | 1,36 | -0,19 |
| mjeseci u odnosu na početnu vrijednost | | |
| | (0,61, | (-1,22, |
| Srednja vrijednost LS (95%, CI) | 2,11) | 0,84) |
+------------------------------------------------+------------+------------+
| Razlika u odnosu na placebo | 1,55 |
| | |
| Procjena (95% CI) | (0,30, 2,81) |
| | |
| p-vrijednost² | 0,0156 |
+------------------------------------------------+-------------------------+
| Sekundarni ciljevi: | |
+------------------------------------------------+------------+------------+
| Procenat pacijenata sa promjenom u ukupnom | 38,3% | 23,7% |
| MFM32 rezultatu¹ od 3 i više bodova nakon 12 | | |
| mjeseci u odnosu na početnu vrijednost (95% | (28,9, | (12,0, |
| CI)¹ | 47,6) | 35,4) |
+------------------------------------------------+------------+------------+
| Odnos vjerovatnoće za ukupan odgovor (95% | 2,35 (1,01, 5,44) |
| CI) | |
| | 0,0469, (0,0469) |
| Korigovana (nekorigovana) p-vrijednost^(3,4) | |
+------------------------------------------------+------------+------------+
| Promjena ukupnog RULM rezultata⁵ nakon 12 | 1,61 | 0,02 |
| mjeseci u odnosu na početnu vrijednost | | |
| | (1,00, | (-0,83, |
| Srednja vrijednost LS (95%, CI) | 2,22) | 0,87) |
+------------------------------------------------+------------+------------+
| Razlika u odnosu na procjenu za placebo (95% | 1,59 (0,55, 2,62) |
| CI) | |
| | 0,0469 (0,0028) |
| Korigovana (nekorigovana) p-vrijednost^(2,4) | |
+================================================+============+============+
LS (least squares)= metoda najmanjih kvadrata
1. Na osnovu pravila o podacima koji nedostaju za MFM32, 6 pacijenata
je isključeno iz analize (Evrysdi n=115; placebo kontrola n=59).
2. Podaci analizirani ponovljenim mjerenjima mješovitim modelom, u
kojima su varijable bile početni ukupni rezultat, terapija, starosna
grupa, terapija po posjeti i početna vrijednost po posjeti.
3. Podaci analizirani pomoću logističke regresije sa početnim ukupnim
rezultatom, terapijom i starosnom grupom.
4. Korigovana p-vrijednost dobijena je za krajnje tačke ishoda
obuhvaćene hijerarhijskim testiranjem i izvedena je na osnovu svih
p-vrijednosti za mjere ishoda koje su hijerarhijski prethodile mjeri
ishoda na koju se odnosi.
5. Na osnovu pravila o podacima koji nedostaju za RULM, 3 pacijenta su
isključena iz analize (Evrysdi n=119; placebo kontrola n=58).
Nakon što je prošlo 12 mjeseci liječenja, 117 pacijenata je nastavilo da
prima lijek Evrysdi. U vrijeme analize nakon 24 mjeseca, motorna
funkcija kod pacijenata liječenih lijekom Evrysdi ukupno 24 mjeseca
održala se ili poboljšala između 12. i 24. mjeseca. Srednja vrijednost
promjene za MFM32 u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 1,83 (95%
CI: 0,74, 2,92) a za RULM je iznosila 2,79 (95% CI: 1,94, 3,64).
Slika 3. Srednja vrijednost promjene u ukupnom MFM32 rezultatu u odnosu
na početnu vrijednost tokom 12 mjeseci u 2. dijelu SUNFISH¹
[A picture containing antenna Description automatically generated]
¹Srednja vrijednost razlike prema metodi najmanjih kvadrata (LS) za
promjenu MFM32 rezultata u odnosu na početnu vrijednost [95% CI]
Slika 4. Srednja vrijednost promjene u ukupnom RULM rezultatu u odnosu
na početnu vrijednost tokom 12 mjeseci u 2. dijelu SUNFISH¹
[A picture containing text, antenna Description automatically generated]
1Srednja vrijednost razlike prema metodi najmanjih kvadrata (LS) za
promjenu RULM rezultata u odnosu na početnu vrijednost [95% CI]
1. dio studije SUNFISH
Efikasnost kod pacijenata sa SMA sa kasnijim početkom takođe je podržana
rezultatima iz prvog dijela studije SUNFISH koji se odnosio na
određivanje doze. U prvom dijelu studije bio je uključen 51 pacijent sa
SMA tip 2 i 3 (uključujući 7 ambulatornih pacijenata) uzrasta između 2 i
25 godina. Nakon godinu dana terapije došlo je do klinički značajnog
poboljšanja motoričke funkcije izmjerene pomoću MFM32, sa srednjom
vrijednošću promjene u odnosu na početnu vrijednost od 2,7 bodova (95%
CI: 1,5, 3,8). Poboljšanje MFM32 rezultata održalo se najduže 2 godine
tokom primanja terapije (srednja vrijednost promjene od 2,7 bodova [95%
CI: 1,2, 4,2]).
Primjena kod pacijenata prethodno liječenih drugim terapijama koje
modifikuju tok SMA (JEWELFISH)
Studija BP39054 (JEWELFISH, n=174) je otvorena studija sa samo jednom
grupom u kojoj se ispituju bezbjednost, podnošljivost, farmakokinetika i
farmakodinamika lijeka Evrysdi kod pacijenata obolelih od SMA sa
početkom u uzrastu odojčeta odnosno SMA sa početkom u kasnijem uzrastu
(medijana uzrasta: 14 godina [raspon: 1 ‑ 60 godina]) koji su prethodno
liječeni drugim odobrenim (nusinersen, n=76; onasemnogen abeparvovek,
n=14) ili eksperimentalnim terapijama koje modifikuju tok SMA. Na
početku studije, od 168 pacijenata uzrasta od 2 do 60 godina, njih 83%
imalo je skoliozu a 63% rezultat < 10 bodova na Hammersmithskoj
proširenoj skali za ocjenu motoričke funkcije (engl. Hammersmith
Functional Motor Scale Expanded, HFMSE).
U trenutku sprovođenja analize nakon 24 mjeseca liječenja, kod
pacijenata uzrasta od 2 do 60 godina primjećena je sveukupna
stabilizacija motoričke funkcije prema MFM32 i RULM rezultatu (n=137
odnosno n=133). Pacijenti mlađi od 2 godine (n=6) održali su ili
postigli motoričke funkcije, kao što su kontrola glave i samostalno
prevrtanje i sjedenje. Kod svih pokretnih pacijenata (uzrasta od
5 do 46 godina, n=15) sposobnost hodanja je zadržana.
Predsimptomatski SMA (RAINBOWFISH)
Studija BN40703 (RAINBOWFISH), je otvorena multicentrična klinička
studija sa samo jednom ispitivanom grupom u kojoj se ispituju
efikasnost, bezbjednost, farmakokinetika i farmakodinamika lijeka
Evrysdi kod odojčadi od rođenja do 6 nedjelje života (pri primjeni prve
doze) kojima je SMA dijagnostikovana genskim testiranjem, ali kod kojih
se još nisu javili simptomi.
Efikasnost kod pacijenata sa predsimptomatskom SMA procijenjivali su se
nakon 12 mjeseci kod 26 pacijenata (populacija predviđena za liječenje
[engl. intent to treat - ITT populacija]) koji su primali Evrysdi: 8
pacijenata imalo je 2 kopije gena SMN2, 13 pacijenata imalo je 3 kopije
gena SMN2, a 5 pacijenata imalo je ≥ 4 kopije gena SMN2. Medijana
uzrasta tih pacijenata u trenutku primjene prve doze iznosila je 25 dana
(raspon: 16 ‑ 41 dan), 62% bilo je ženskog pola, a 85% njih bili su
bijelci. Medijana CHOP‑INTEND rezultata na početku studije iznosila je
51,5 (raspon: 35,0 – 62,0), medijana HINE‑2 rezultata 2,5 (raspon:
0 – 6,0), a medijana amplitude složenog mišićnog akcionog potencijala
(engl. compound muscle action potential, CMAP) lakatnog nerva 3,6 mV
(raspon: 0,5 – 6,7 mV).
Populacija za primarnu procjenu efikasnosti (N = 5) uključivala je
pacijente sa 2 kopije gena SMN2 i početnom amplitudom CMAP‑a ≥ 1,5 mV.
Na početku studije kod tih pacijenata medijana CHOP‑INTEND rezultata
iznosila je 48,0 (raspon: 36,0 – 52,0), medijana HINE‑2 rezultata 2,0
(raspon: 1,0 – 3,0), a medijana amplitude CMAP‑a 2,6 mV (raspon:
1,6 – 3,8 mV).
Primarni parametar praćenja bio je udio pacijenata u populaciji za
primarnu procjenu efikasnosti koji su nakon 12 mjeseci bili sposobni da
sjede bez potpore tokom najmanje 5 sekundi (22. stavka BSID‑III skale za
procjenu grube motoričke funkcije); u poređenju sa unaprijed definisanim
kriterijumom uspješnosti od 5 %, tu je ključnu razvojnu tačku postigao
statistički značajan i klinički važan udio pacijenata.
Ključni krajnji parametri praćenja efikasnost kod pacijenata liječenih
lijekom Evrysdi prikazani su u Tabelama 5 i 6 i na Slici 5.
Tabela 5. Sposobnost sjedenja definisana 22. stavkom BSID‑III skale kod
predsimptomatskih pacijenata nakon 12 mjeseci
+-----------------------+--------------------------------------------------------+
| Parametar praćenja | Populacija |
| efikasnost | |
+=======================+==================+==================+==================+
| | Primarna ocjena | Pacijenti sa | ITT populacija |
| | efikasnosti | 2 kopije gena | |
| | (N = 5) | SMN2a | (N = 26) |
| | | | |
| | | (N = 8) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
| Udio pacijenata koji | 80 % | 87,5 % | 96,2 % |
| sjede bez potpore | | | |
| tokom najmanje | (34,3 %; 99,0 %) | (52,9 %; 99,4 %) | (83,0 %; 99,8 %) |
| 5 sekundi (22. stavka | p < 0,0001b | | |
| BSID‑III skale); | | | |
| (90 % CI) | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
Skraćenice: BSID-III = treće izdanje Bayleyevih skala za procjenu
razvoja odojčadi i male djece; CI = interval pouzdanosti; ITT
= populacija predviđena za liječenje.
^(a) Kod pacijenata sa 2 kopije gena SMN2 medijana amplitude CMAP‑a na
početku studije iznosila je 2,0 (raspon: 0,5 – 3,8).
^(b) p‑vrijednost temelji se na jednostranom egzaktnom binomnom testu.
Rezultat se upoređuje s pragom od 5 %.
Dodatno, 80 % (4/5) populacije za primarnu procjenu efikasnosti
87,5% (7/8) pacijenata sa 2 kopije gena SMN2 i 80,8 % (21/26) pacijenata
iz ITT populacije steklo je sposobnost sjedenja bez potpore tokom
30 sekundi (26. stavka BSID‑III skale).
Pacijenti u ITT populaciji postigli su i ključne tačke motoričkog
razvoja prema rezultatima testa HINE‑2 u 12. mjesecu (N = 25). U toj
populaciji 96,0 % pacijenata je moglo sjedeti (1 pacijent
[1/8 pacijenata sa 2 kopije gena SMN2] stekao je sposobnost stabilnog
sjedenja, a 23 pacijenta [6/8 pacijenata sa 2 kopije gena SMN2,
13/13 pacijenata sa 3 kopije gena SMN2 te 4/4 pacijenata sa ≥ 4 kopije
gena SMN2] mogla su se okretati oko svoje ose). Osim toga,
84 % pacijenata moglo je stajati; 32 % (N = 8) pacijenata moglo je
stajati uz potporu (3/8 pacijenata sa 2 kopije gena SMN2,
3/13 pacijenata sa 3 kopije gena SMN2 te 2/4 pacijenata sa ≥ 4 kopije
gena SMN2), a 52 % (N = 13) pacijenata moglo je stajati bez pomoći
(1/8 pacijenata sa 2 kopije gena SMN2, 10/13 pacijenata sa 3 kopije gena
SMN2 te 2/4 pacijenata sa ≥ 4 kopije gena SMN2). Nadalje,
72 % pacijenata moglo je poskakivati, hodati uz pridržavanje ili
samostalno hodati; 8 % (N = 2) pacijenata moglo je poskakivati
(2/8 pacijenata sa 2 kopije gena SMN2), 16 % (N = 4) moglo je hodati uz
pridržavanje (3/13 pacijenata sa 3 kopije gena SMN2 i 1/4 pacijenata sa
≥ 4 kopije gena SMN2), a 48 % (N = 12) njih moglo je samostalno hodati
(1/8 pacijenata sa 2 kopije gena SMN2, 9/13 pacijenata sa 3 kopije gena
SMN2 te 2/4 pacijenata sa ≥ 4 kopije gena SMN2). Kod sedam pacijenata
nije ispitivano hodanje nakon 12 mjeseci.
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 6. Sažetak ključnih krajnjih parametara efikasnosti kod predsimptomatskih |
| pacijenata nakon 12 mjeseci |
+===============================================+:===================================:+
| Parametri praćenja efikasnosti | ITT populacija (N = 26) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Motorička funkcija |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Udio pacijenata sa ukupnim CHOP‑INTEND | 92 %^(a) |
| rezultatom od 50 ili više bodova (90 CI %) | |
| | (76,9 %; 98,6 %) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Udio pacijenata sa ukupnim CHOP‑INTEND | 80 %^(a) |
| rezultatom od 60 ili više bodova (90 CI %) | |
| | (62,5 %; 91,8 %) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Hranjenje |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Udio pacijenata sa sposobnošću hranjenja na | 96,2 %^(b) |
| usta (90 CI %) | |
| | (83,0 %; 99,8 %) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Potrošnja zdravstvenih resursa |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Udio pacijenata bez hospitalizacija^(c) (90 | 92,3 % |
| CI %) | |
| | (77,7 %; 98,6 %) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Preživljenje bez događaja^(d) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Udio pacijenata sa preživljenjem bez događaja | 100 % |
| (90 CI %) | |
| | (100 %; 100 %) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Skraćenice: CHOP‑INTEND = Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of |
| Neuromuscular Disorders - test za odojčad sa neuromišićnim poremećajima Dječije |
| bolnice u Filadelfiji; CI = interval pouzdanosti |
| |
| ^(a) Na osnovu N = 25. |
| |
| ^(b) Jedan pacijent nije bio ocijenjen. |
| |
| ^(c) Hospitalizacije uključuju sve prijeme u bolnicu u trajanju od najmanje dva |
| dana koji nijesu sprovedeni za potrebe ispitivanja. |
| |
| ^(d) Događaj se odnosi na smrt ili trajnu ventilaciju; trajna ventilacija definiše |
| se kao traheostomija ili neinvazivna ventilacija u trajanju od ≥ 16 sati na dan ili |
| intubacija tokom > 21 uzastopnog dana u odsustvu akutnog reverzibilnog događaja ili |
| nakon njegovog povlačenja. |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Slika 5. Medijana ukupnog CHOP-INTEND rezultata prema posjeti i broju
kopija gena SMN2 (ITT populacija)
[]
Skraćenice: SMN2 = gen za preživljenje motoričkih neurona 2.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički parametri određeni su kod zdravih odraslih ispitanika i
kod pacijenata sa SMA.
Nakon primjene terapije u obliku oralnog rastvora, farmakokinetika
risdiplama bila je približno linearna pri dozama od 0,6 i 18 mg.
Farmakokinetika risdiplama najbolje je opisana na populacionim
farmakokinetičkim modelom prolaska kroz tri odjeljka prije resorpcije,
dispozicije u dva odjeljka i eliminacije prvog reda. Otkriveno je da
tjelesna masa i uzrast imaju značajan uticaj na farmakokinetiku.
Procijenjena izloženost (srednja vrijednost AUC_(0-24h)) za pacijente sa
SMA sa početkom u infantilnom periodu (uzrasta 2–7 mjeseci prilikom
uključivanja) u terapijskoj dozi od 0,2 mg/kg jednom dnevno iznosila je
1930 ng.h/ml. Procijenjena srednja vrijednost izloženosti za
predsimpotmatsku odojčad (uzrasta od 16 dana do < 2 mjeseca) nakon 2
nedjelje primjene doze od 0,15 mg/kg jednom dnevno u okviru studije
RAINBOWFISH bila je 2020 nanogram.h/mL. Procijenjena izloženost za
pacijente sa SMA sa početkom u kasnijem periodu (2–25 godina prilikom
uključivanja) u studiji SUNFISH (u drugom dijelu) u terapijskoj dozi
(0,25 mg/kg jednom dnevno za pacijente tjelesne mase <20 kg, odnosno 5
mg jednom dnevno za pacijente tjelesne mase ≥20 kg) iznosila je 2070
ng.h/ml nakon 1 godine liječenja i 1940 ng.h/ml nakon 5 godina
liječenja. Procijenjena izloženost (srednja vrijednost AUC_(0‑24h)) kod
pacijenata prethodno liječenih terapijama za SMA (uzrasta od 1 do
60 godina pri uključivanju u studiju) kod primjene terapijske doze od
0,25 mg/kg ili 5 mg iznosila je 1700 ng h/mL. Opservirana maksimalna
koncentracija (srednja vrijednost Cmax) bila je 194 ng/ml pri dozi od
0,2 mg/kg u studiji FIREFISH odnosno 140 ng/ml u drugom dijelu studije
SUNFISH odnosno 129 ng/mL u studiji JEWELFISH, dok procijenjena
maksimalna koncentracija pri dozi od 0,15mg/kg u studiji RAINBOWFISH
iznosi 111 nanogram/mL.
Resorpcija
Risdiplam se nakon peroralne primjene natašte brzo resorbovao sa
vrijednošću tmax u plazmi u rasponu od 1 do 4 sata. Na osnovu
ograničenih podataka (n=3), hrana (visokokaloričan doručak sa visokim
sadržajem masti) nije imala relevantan uticaj na izloženost risdiplamu.
U kliničkim studijama risdiplam je primjenjivan uz jutarnji obrok ili
nakon dojenja.
Distribucija
Risdiplam se ravnomjerno distribuira u sve djelove organizma,
uključujući centralni nervni sistem (CNS) jer prolazi krvno-moždanu
barijeru, i tako dovodi po porasta nivoa proteina SMN u CNS-u i čitavom
organizmu. Koncentracije risdiplama u plazmi i proteina SMN u krvi
odražavaju njegovu distribuciju i farmakodinamička dejstva u tkivima
poput mozga i mišića.
Populacione procijenjene vrijednosti farmakokinetičkih parametara
iznosile su 98 l za prividni centralni volumen distribucije, 93 l za
periferni volumen i 0,68 l/h za klirens između odjeljaka.
Risdiplam se pretežno vezuje za serumski albumin, a uopšte se ne vezuje
za alfa-1 kiseli glikoprotein, sa slobodnom frakcijom od 11%.
Biotransformacija
Risdiplam se prvenstveno metaboliše djelovanjem FMO1 i FMO3, kao i
enzimima CYPs 1A1, 2J2, 3A4 i 3A7.
Istovremena primjena itrakonazola od 200 mg dva puta dnevno, snažnog
inhibitora CYP3A, sa jednom oralnom dozom risdiplama od 6 mg nije
pokazala klinički relevantno dejstvo na farmakokinetiku risdiplama
(povećanje AUC –a za11% , smanjenje Cmax za 9%).
Eliminacija
Populacione farmakokinetičke analize procijenile su prividni klirens
(CL/F) od 2,6 l/h za risdiplam.
Efektivno poluvrijeme eliminacije risdiplama kod pacijenata sa SMA
iznosilo je približno 50 sati.
Risdiplam nije supstrat humanog proteina koji uzrokuje rezistenciju na
više ljekova 1 (MDR1).
Približno 53% doze (14% nepromijenjenog risdiplama) izlučilo je putem
fecesa, a 28% putem urina (8% nepromijenjenog risdiplama). Matični lijek
je predstavljao glavnu komponentu otkrivenu u plazmi, i njemu je
pripadalo 83% materijala povezanog sa lijekom u cirkulaciji.
Farmakološki neaktivni metabolit M1 prepoznat je kao glavni cirkulišući
metabolit.
Farmakokinetika u posebnim grupama populacije
Pedijatrijska populacija
Tjelesna masa i uzrast definisani su kao kovarijable u populacionoj
farmakokinetičkoj analizi. Na osnovu tog modela, doza se podešava na
osnovu uzrasta (ispod i iznad 2 mjeseca odnosno 2 godine) i tjelesne
mase (do 20 kg) kako bi se dobila slična izloženost u čitavom rasponu
uzrasta i tjelesne mase. Dostupni su ograničeni farmakokinetički podaci
o primjeni kod pacijentata mlađih od dvadeset dana, obzirom da je u
kliničkoj studiji samo jedno novorođenče staro 16 dana primilo risdiplam
u nižoj dozi (0,04mg/kg).
Starija populacija
Nijesu izvršene posebne studije kojima bi se ispitala farmakokinetika
kod pacijenata starijih od 60 godina. Ispitanici bez SMA stari do 69
godina bili su uključeni u kliničke farmakokinetičke studije, što
pokazuje da za pacijente do 69 godina starosti nije potrebno podešavanje
doze.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu izvršene studije kojima bi se ispitala farmakokinetika risdiplama
kod pacijenata sa oštećenjem bubrega. Eliminacija risdiplama u
nepromijenjenom obliku putem bubrega je minorna (8%).
Oštećenje funkcije jetre
Blago i umjereno oštećenje jetre nijesu imali značajan uticaj na
farmakokinetiku risdiplama. Nakon oralne primjene jedne doze od 5 mg
risdiplama, srednja vrijednost odnosa za C_(max) i AUC bili su 0,95 i
0,80 kod ispitanika sa blagim (n=8) i 1,20 i 1,08 kod onih sa umjerenim
oštećenjem jetre (n=8) u poređenju sa odgovarajućim kontrolnim
ispitanicima (n=10). Bezbjednost i efikasnost risdiplama kod pacijenata
sa teškim oštećenjem jetre nijesu ispitivani.
Etničko porijeklo
Farmakokinetika risdiplama nije se razlikovala između ispitanika
japanskog porijekla i bijelaca.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Poremećaj fertiliteta
Terapija risdiplamom bila je povezana sa zastojem razvoja muških
germinativnih ćelija kod pacova i majmuna bez bezbjednosnih margina na
osnovu sistemske izloženosti pri kojima se ne bilježe štetni efekti
(engl. no observed adverse effect level, NOAEL). Ti efekti doveli su do
degeneracije spermatocita, degeneracije/nekroze epitela sjemenih
kanalića i oligospermije/aspermije u pasjemeniku. Dejstva risdiplama na
ćelije sperme najvjerovatnije su povezana sa ometanjem ćelijskog ciklusa
diobe ćelija od strane risdiplama koje se javlja u određenim fazama i
trebalo bi da bude reverzibilno. Nijesu zabilježena dejstva na ženske
reproduktivne organe kod pacova i majmuna liječenih risdiplamom.
Nijesu sprovedene studije plodnosti i ranog razvoja embriona uz
istovremenu primjenu risdiplama, jer su zastoj razvoja ćelija spreme i
embriotoksičan potencijal u okviru terapije već prepoznati tokom
primjene terapije na pacovima i majmunima u drugim studijama
toksičnosti. U dvije studije u kojima su pacovi pareni nijesu
zabilježeni negativni uticaji na mušku ili žensku plodnost, bilo nakon
završetka perioda liječenja od 13 nedjelja, sa početkom nakon prestanka
sisanja, ili 8 nedjelja nakon završetka perioda liječenja od 4 nedjelje
koje je počelo od 4. dana života.
Uticaj na strukturu retine
Hronično liječenje majmuna risdiplamom obezbjedilo je dokaze o dejstvu
na retinu u smislu degeneracije fotoreceptora koja počinje u perifernom
dijelu retine. Nakon prestanka terapije efekti na retinogramu bili su
djelimično reverzibilni, ali nije bilo oporavka u slučaju degeneracije
fotoreceptora. Efekti su praćeni optičkom koherentnom tomografijom
(engl. optical coherence tomography, OCT) i elektroretinografijom (ERG).
Efekti su zabilježeni pri nivoima izloženosti koji su bili više nego
dvostruko veći od izloženosti kod ljudi u terapijskoj dozi bez
bezbjednosnih margina na osnovu sistemske izloženosti pri kojoj se
bilježi NOAEL. Takvi nalazi nijesu zabilježeni kod albino ili
pigmentisanih pacova tokom hroničnog doziranja risdiplama u
izloženostima koje su premašivale izloženost kod majmuna. Takvi nalazi
nijesu zabilježeni tokom redovnog oftamološkog praćenja SMA pacijenata u
kliničkim studijama (uključujući SD-OCT [engl. Spectral Domain Optical
Coherence Tomography] i procjenu funkcije vida).
Uticaj na epitelna tkiva
Efekti na histologiju kože, larinksa i očnih kapaka, kao i na
gastrointestinalni trakt su bila očigledna kod pacova i majmuna
liječenih risdiplamom. Promjene su postale vidljive pri visokim dozama
terapije koja je trajala 2 nedjelje i duže. Kod hronične 39-nedjeljne
primjene kod majmuna, NOAEL je zabilježen pri izloženosti koja je bila
viša nego dvostruko veća od prosječne izloženosti kod ljudi u
terapijskoj dozi.
Efekat na hematološke parametre
U mikronukleusnom testu na koštanoj srži pacova nakon akutne primjene
visokih doza, kojima se postiže izloženost više od 15 puta veća od
prosječne izloženosti kod ljudi kod primjene terapijske doze, zabiježeno
je smanjenje odnosa polihromatskih (mladih) i normohromatskih (odraslih)
eritrocita za više od 50%, što ukazuje na značajnu toksičnost za koštanu
srž. Tokom dužeg liječenja pacova koje je trajalo 26 nedjelja, NOAEL je
bio približno 4 puta veći od prosječne izloženosti koja se postiže kod
ljudi u terapijskoj dozi.
Genotoksičnost
Risdiplam nije mutagen na bakterijskom testu reverzne mutacije. U
ćelijama sisara in vitro i kostnoj srži pacova, risdiplam povećava
učestalost mikronukleusnih ćelija. Indukcija mikronukleusa u kostnoj
srži zabilježena je u nekoliko studija toksičnosti na pacovima (odraslim
i juvenilnim životinjama). NOAEL je u različitim studijama bio povezan
sa izloženošću približno 1,5 puta većom od one koja se postiže kod ljudi
u terapijskoj dozi. Podaci su pokazali da je to dejstvo indirektno i da
je posljedica interferencije risdiplama na ćelijski ciklus ćelija u
diobi. Risdiplam ne posjeduje potencijal da direktno ošteti DNK.
Reproduktivna toksičnost
U studijama sprovedenim na trudnim ženkama pacova liječenih risdiplamom
bila je evidentna embrio-fetalna toksičnost sa manjom težinom fetusa i
zastojem u razvoju. NOAEL za ovaj efekat bio je približno dvostruko veći
od nivoa izloženosti dostignutih pri terapijskoj dozi risdiplama kod
pacijenata. U studijama sa skotnim ženkama kunića zabilježena su
dismorfogena dejstva pri nivoima izloženosti koje su bile povezane sa
toksičnošću za majku. Radilo se o četiri fetusa (4%) sa hidrocefalijom
iz 4 legla (22%). NOAEL je bio približno 4 puta veći od nivoa
izloženosti dostignutih pri terapijskoj dozi risdiplama kod pacijenata.
U studiji prenatalnog i postnatalnog razvoja na pacovima koji su
svakodnevno primali risdiplam, risdiplam je izazvao neznatno produženje
perioda gestacije. Studije na skotnim ženkama pacova i onima u laktaciji
pokazale su da risdiplam prolazi kroz placentalnu barijeru i izlučuje se
u mlijeko.
Kancerogenost
Risdiplam nije pokazao kancerogeni potencijal kod rasH2 transgenih
miševa tokom 6 mjeseci niti u dvogodišnjoj studiji na pacovima pri
izloženostima ekvivalentnim onima kod ljudi koji su primali maksimalnu
preporučenu dozu za ljude. Značajno povećanje tumora prepucijske žlezde
kod mužjaka pacova i klitoralne žlezde kod ženki pacova pri izloženosti
4 puta većoj od izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude
nije značajno za ljude jer su oba organa specifična za glodare.
Studije na juvenilnim životinjama
Podaci o juvenilnim životinjama ne ukazuju na poseban rizik za ljude.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Manitol (E 421)
Izomalt (E 953)
Aroma jagode
Vinska kiselina (E 334)
Natrijum benzoat (E 211)
Makrogol/polietilen glikol 6000
Sukraloza
Askorbinska kiselina (E 300)
Dinatrijum edetat, dihidrat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Prašak za oralni rastvor
2 godine
Rekonstituisani oralni rastvor
64 dana kada se čuva u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).
Prema potrebi, pacijent ili njegov njegovatelj mogu čuvati oralni
rastvor na sobnoj temepraturi (do 40°C), pri čemu ukupno vrijeme čuvanja
na toj temperaturi ne smije biti duže od 120 sati (5 dana). Oralni
rastvor treba vratiti u frižider čim više nije neophodno da boca stoji
na sobnoj temperaturi. Potrebno je pratiti ukupno vrijeme čuvanja van
frižidera (do 40°C).
Oralni rastvor treba baciti, ako je ukupno vrijeme čuvanja na sobnoj
temperaturi (do 40°C) bilo duže od 120 sati (5 dana) ili ako je u bilo
kojem vremenskom periodu bio čuvan na temperaturi iznad 40°C.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Prašak za oralni rastvor
Držati u originalnoj staklenoj boci boje ćilibara radi zaštite od
svjetlosti.
Rekonstituisan oralni rastvor
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka pogledajte dio 6.3.
Oralni rastvor treba čuvati u originalnoj staklenoj boci boje ćilibara
radi zaštite od svjetlosti, a bocu treba uvijek držati u uspravnom
položaju sa čvrsto zatvorenim poklopcem.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Boca od stakla tipa III boje ćilibara sa sigurnosnim zatvaračem koji
djeca ne mogu otvoriti.
Svaka kartonska kutija sadrži: jednu bocu, jedan adapter za bocu, dva
šprica za višekratnu upotrebu od 1 ml, dva šprica za višekratnu upotrebu
od 6 ml i jedan špric za višekratnu upotrebu od 12 ml boje ćilibara, za
oralnu primjenu.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prije izdavanja, zdravstveni radnik (npr. farmaceut) mora
rekonstituisati prašak lijeka Evrysdi u oralni rastvor.
Priprema
Pri rukovanju Evrysdi praškom za oralni rastvor neophodno je postupati
pažljivo (vidjeti dio 4.4). Izbjegavajte udisanje suvog praška i
rekonstituisanog rastvora i njihov direktni kontakt sa kožom ili
sluzokožom.
Nosite rukavice za jednokratnu upotrebu tokom rekonstituisanja i
brisanja spoljnjeg dijela boce/zatvarača i čišćenja radne površine nakon
rekonstituisanja. U slučaju kontakta sa lijekom, dobro isperite
zahvaćeno područje sapunom i vodom, a oči isperite vodom.
Uputstva za rekonstituciju:
1. Pažljivo lupnite o dno zatvorene staklene boce kako biste rastresli
prašak.
2. Uklonite zaštitni poklopac. Ne bacajte zaštitni poklopac.
3. Pažljivo sipajte 79 ml prečišćene vode ili vode za injekcije u bocu
lijeka Evrysdi kako biste dobili oralni rastvor koncentracije
0,75 mg/ml.
4. Držite bocu sa lijekom na stolu jednom rukom. Ubacite adapter za boce
u otvor tako što ćete ga gurnuti nadolje drugom rukom. Provjerite da li
je adapter dobro postavljen na grlo boce.
5. Vratite zaštitni poklopac na bocu i dobro zatvorite bocu. Provjerite
da li je boca sasvim zatvorena i onda je dobro promućkajte tokom 15
sekundi. Sačekajte 10 minuta. Trebalo bi da dobijete bistar rastvor.
Nakon toga ponovo dobro mućkajte bocu još 15 sekundi.
6. Na naljepnici boce i njenoj kutiji napišite datum „baciti nakon” za
rastvor (datum „baciti nakon” računa se kao 64. dan nakon
rekonstitucije, a dan rekonstitucije se računa kao nulti dan). Vratite
bocu u njeno originalno kartonsko pakovanje sa špricevima (u kesicama),
uputstvom za lijek i brošurom sa uputstvom za upotrebu. Čuvajte
kartonsko pakovanje u frižideru (2°C do 8°C).
Bacite sav neiskorišćeni rastvor 64 dana nakon rekonstitucije.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba
ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hoffmann – La Roche Ltd. DSD Podgorica
ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/1201 - 4836 od 20.06.2022.
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
20.06.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar 2025. godine