Eucreas uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Eucreas, 50 mg + 850 mg, film tableta
Eucreas, 50 mg + 1000 mg, film tableta
INN: vildagliptin, metformin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Eucreas, 50 mg + 850 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 50 mg vildagliptina i 850 mg metformin
hidrohlorida (što odgovara 660 mg metformina).
Eucreas, 50 mg + 1000 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 50 mg vildagliptina i 1000 mg metformin
hidrohlorida (što odgovara 780 mg metformina).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Eucreas, 50 mg + 850 mg, film tableta
Žuta, ovalna, film tableta, zakošenih ivica sa utisnutom oznakom „NVR”
sa jedne i „SEH” sa druge strane.
Eucreas, 50 mg + 1000 mg, film tableta
Tamnožuta, ovalna film tableta, zakošenih ivica sa utisnutom oznakom
„NVR” sa jedne i „FLO” sa druge strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Eucreas je indikovan kao dodatak ishrani i fizičkoj aktivnosti radi
poboljšanja kontrole glikemije kod odraslih sa dijabetes melitusom tip
2:
- kod pacijenata neadekvatno kontrolisanim primjenom samo metformin
hidrohlorida.
- kod pacijenata koji se već liječe kombinacijom odvojenih tableta
vildagliptina i metformin hidrohlorida.
- u kombinaciji sa drugim ljekovima za terapiju dijabetesa, uključujući
insulin, kada oni ne omogućavaju odgovarajuću kontrolu glikemije
(vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne informacije o različitim
kombinacijama).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli sa očuvanom renalnom funkcijom (GFR ≥ 90 ml/min)
Doza antihiperglikemijske terapije lijekom Eucreas mora biti
individualizovana prema postojećem režimu pacijenta, efikasnosti i
podnošljivosti, ne prelazeći pritom najvišu preporučenu dnevnu dozu od
100 mg vildagliptina. Liječenje lijekom Eucreas se može započeti sa
jačinom tablete ili od 50 mg+850 mg ili od 50mg+1000 mg dva puta na dan,
kao jedna tableta ujutro i druga uveče.
- Kod pacijenata kod kojih nije postignuta zadovoljavajuća kontrola pri
najvišoj podnošljivoj dozi monoterapije metforminom:
Uobičajena početna doza lijeka Eucreas mora biti 50 mg vildagliptina dva
puta na dan (ukupna dnevna doza 100 mg) plus dosadašnja doza metformina.
- Kod pacijenata koji prelaze sa istovremene primjene vildagliptina i
metformina kao posebnih tableta:
Eucreas je potrebno započeti u dosadašnjim dozama vildagliptina i
metformina.
- Kod pacijenata kod kojih nije postignuta zadovoljavajuća kontrola
dvojnom terapijom, kombinacijom metformina i sulfoniluree:
Doza lijeka Eucreas mora biti 50 mg vildagliptina dva puta na dan
(ukupna dnevna doza 100 mg) i doza metformina slična dosadašnjoj dozi.
Kad se lijek Eucreas primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilureom, može se
razmotriti niža doza sulfoniluree kako bi se smanjio rizik od
hipoglikemije.
- Kod pacijenata kod kojih nije postignuta zadovoljavajuća kontrola
dvojnom kombinovanom terapijom insulinom i najvišom podnošljivom dozom
metformina:
Doza lijeka Eucreas mora biti 50 mg vildagliptina dva puta na dan
(ukupna dnevna doza 100 mg) i doza metformina slična dosadašnjoj dozi.
Nije ustanovljena bezbjednost i efikasnost vildagliptina i metformina
kao trojne oralne terapije u kombinaciji sa tiazolidindionom.
Posebne populacije
Starije osobe (≥ 65 godina)
Budući da se metformin izlučuje putem bubrega, a stariji pacijenti imaju
sklonost smanjenju bubrežne funkcije, kod starijih pacijenata koji
uzimaju lijek Eucreas treba redovno pratiti funkciju bubrega (vidjeti
dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
GFR (Brzina glomerularne filtracije) treba procijeniti prije početka
liječenja sa ljekovima koji sadrže metformin i nakon toga najmanje
jedanput godišnje. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od progresije
oštećenja bubrega i kod starijih osoba, funkcija bubrega mora se
procjenjivati češće, npr. svakih 3-6 mjeseci.
Maksimalna dnevna doza metformina trebalo bi da bude podijeljena na 2-3
doze dnevno. Faktore koji mogu da povećaju rizik od laktatne acidoze
(vidjeti dio 4.4) treba razmotriti prije uzimanja u obzir metformina kod
pacijenata sa GFR < 60 ml/min.
U slučaju da nema dostupne jačine lijeka Eucreas, treba koristiti
pojedinačne monokomponente umesto fiksnih kombinacija doza.
+-----------+------------------------------+---------------------------+
| GFR | Metformin | Vildagliptin |
| ml/min | | |
+:==========+:=============================+:==========================+
| 60‑89 | Maksimalna dnevna doza je | Nije potrebno |
| | 3000 mg. | prilagođavanje doze. |
| | | |
| | Smanjenje doze treba | |
| | razmotriti u slučaju | |
| | smanjenja renalne funkcije. | |
+-----------+------------------------------+---------------------------+
| 45‑59 | Maksimalna dnevna doza je | Maksimalna ukupna dnevna |
| | 2000 mg. | doza je 50 mg. |
| | | |
| | Početna doza je najviše | |
| | jedna polovina maksimalne | |
| | doze. | |
+-----------+------------------------------+ |
| 30‑44 | Maksimalna dnevna doza je | |
| | 1000 mg. | |
| | | |
| | Početna doza je najviše | |
| | jedna polovina maksimalne | |
| | doze. | |
+-----------+------------------------------+ |
| <30 | Metformin je | |
| | kontraindikovan. | |
+-----------+------------------------------+---------------------------+
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Eucreas se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa oštećenjem
jetre, uključujući one kod kojih su vrijednosti alanin aminotransferaze
(ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) prije početka liječenja
bile >3 vrijednosti gornje granice normale (GGN) (vidjeti dijelove 4.3,
4.4 i 4.8).
Pedijatrijska populacija
Lijek Eucreas se ne preporučuje za primjenu kod djece i adolescenata (<
18 godina). Bezbjednost i efikasnost lijeka Eucreas kod djece i
adolescenata (< 18 godina) nijesu ustanovljene. Nema podataka o primjeni
kod djece.
Način primjene
Oralna primjena.
Uzimanje lijeka Eucreas uz obrok ili neposredno poslije njega može
ublažiti gastrointestinalne simptome povezane sa primjenom metformina
(vidjeti dio 5.2).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivne supstance ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- Bilo koji tip akutne metaboličke acidoze (kao što su laktatna acidoza,
dijabetička ketoacidoza
- Dijabetička pretkoma
- Teška insuficijencija bubrega (GFR < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.4).
- Akutna stanja koja mogu promijeniti funkciju bubrega, kao što su:
- dehidratacija,
- teška infekcija,
- šok,
- intravaskularna primjena jodnih kontrasta (vidjeti dio 4.4).
- Akutna ili hronična bolest koja može uzrokovati hipoksiju tkiva, kao
što je:
- insuficijencija srca ili disanja,
- nedavni infarkt miokarda,
- šok.
- Oštećenje jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).
- Akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam.
- Dojenje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta
Lijek Eucreas nije zamjena za insulin kod pacijenata kojima je potreban
insulin i ne smije se primjenjivati kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 1.
Laktatna acidoza
Laktatna acidoza je vrlo rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija,
koja se najčešće javlja kod pacijenata sa dijabetesom sa akutnim
pogoršanjem renalne funkcije, ili kardiorespiratornim bolestima ili
sepsom. Kod akutnog pogoršanja renalne funkcije dolazi do nagomilavanje
metformina što dovodi do povećanja rizika od laktatne acidoze.
U slučaju dehidratacije (teška dijareja ili povraćanje, temperatura ili
smanjen unos tečnosti), metformin treba privremeno obustaviti i
preporučuje se da se kontaktira zdravstveni radnik.
Ljekove koji mogu akutno oštetiti renalnu funkciju (kao što su
antihipertenzivi, diuretici i NSAIL) treba uvoditi sa oprezom kod
pacijenata liječenih metforminom. Drugi faktori rizika za laktatnu
acidozu su prekomjeran unos alkohola, insuficijencija jetre, dijabetes
koji nije adekvatno kontrolisan, ketoza, dugo gladovanje ili bilo koje
drugo stanje koje je povezano sa hipoksijom, kao i konkomitantna
(istovremena) upotreba ljekova koji mogu uzrokovati laktatnu acidozu
(vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).
Pacijenti i/ili staratelji moraju biti upoznati sa rizikom od laktatne
acidoze. Laktatnu acidozu karakteriše acidozna dispneja, bol u trbuhu,
grčevi u mišićima, astenija i hipotermija praćena komom. U slučaju
sumnje na simptome, pacijent treba da prestane da uzima metformin i da
odmah potraži medicinsku pomoć. Dijagnostički laboratorijski nalazi
pokazuju smanjeni nivo pH krvi (< 7,35), povećan nivo laktata u plazmi
(> 5 mmol/l) i povišeni anjonski „gap“ (praznina) i odnos
laktata/piruvata.
Primjena kontrastnih sredstava sa jodom
Intravaskularna primjena kontrastnih sredstava sa jodom mogu dovesti do
kontrastom-indukovane (izazvane) nefropatije, koja rezultuje
nagomilavanjem metformina i povećanjem rizika od laktatne acidoze.
Metformin treba obustaviti prije ili za vrijeme procedura snimanja i ne
započinjati ponovo primjenu najmanje 48 sati nakon procedure, i tada
samo ako je reevaluirana funkcija bubrega i utvrđeno je da je stabilna
(vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Funkcija bubrega
GFR treba procijeniti prije početka liječenja i redovno nakon toga
(vidjeti dio 4.2). Metformin je kontraindikovan kod pacijenata sa GFR <
30 mL/min i treba ga privremeno obustaviti u slučaju prisustva stanja
koja utiču na renalnu funkciju (vidjeti dio 4.3).
Istovremeno primijenjene ljekove koji mogu da utiču na funkciju bubrega,
da dovedu do značajne hemodinamske promjene ili da inhibiraju renalni
transport i povećaju sistemsku izloženost metforminu, treba koristiti uz
oprez (vidjeti dio 4.5):
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Eucreas se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre, uključujući one kod kojih su ALT ili AST prije početka
liječenja bili >3x GGN (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.8).
Praćenje enzima jetre
Rijetko su bili prijavljeni slučajevi poremećaja jetrene funkcije
(uključujući hepatitis) pri primjeni vildagliptina. U tim slučajevima
pacijenti su bili bez simptoma i kliničkih posledica, a testovi jetrine
funkcije su se vratili na normalu nakon prekida liječenja. Testove
jetrine funkcije treba uraditi prije početka liječenja lijekom Eucreas
kako bi se utvrdile početne vrijednosti. Jetrinu funkciju treba pratiti
tokom liječenja lijekom Eucreas u razmacima od tri mjeseca tokom prve
godine liječenja i povremeno nakon toga. Pacijente kod kojih se pojave
povišene vrijednosti transaminaza treba pratiti sprovođenjem druge
procjene jetrene funkcije u cilju potvrđivanja nalaza pa nakon toga
kontrolisati čestim testovima hepatičke funkcije sve dok se
abnormalna(e) vrijednost(i) ne vrati(e) na normalu. Ako povišene
vrijednosti AST-a ili ALT-a ostanu na nivou od 3 x GGN ili većoj,
preporučuje se prekid terapije lijekom Eucreas. Kod pacijenata koji
razviju žuticu ili druge znakove koji upućuju na poremećaj hepatičke
funkcije treba prekinuti liječenje lijekom Eucreas.
Nakon prekida liječenja lijekom Eucreas i normalizacije testova
hepatičke funkcije, liječenje lijekom Eucreas se ne smije ponovno
započeti.
Poremećaji na nivou kože
U pretkliničkim toksikološkim ispitivanjima sa vildagliptinom
zabilježene su kožne lezije, uključujući pojavu plikova i ulceracija na
ekstremitetima majmuna (vidjeti dio 5.3). Iako u kliničkim ispitivanjima
nije uočena povećana incidenca kožnih lezija, postojalo je ograničeno
iskustvo kod pacijenata sa dijabetičkim komplikacijama na koži. Nadalje,
nakon stavljanja lijeka u promet postoje izvještaji o buloznim i
eksfolijativnim kožnim lezijama. Zbog toga se, sprovodeći rutinsku njegu
dijabetičkog pacijenata, preporučuje praćenje kožnih poremećaja, kao što
je pojava plikova ili ulceracija.
Akutni pankreatitis
Primjena vildagliptina je povezana sa rizikom od nastanka akutnog
pankreatitisa. Pacijente treba obavijestiti o karakterističnom simptomu
akutnog pankreatitisa.
Ako postoji sumnja na pankreatitis, treba prestati sa uzimanjem
vildagliptina; ako je akutni pankreatitis potvrđen, ne treba ponovo
uzimati vildagliptin. Treba biti oprezan kod pacijenata sa akutnim
pankreatitisom u anamnezi.
Hipoglikemija
Poznato je da sulfoniluree izazivaju hipoglikemiju. Pacijenti koji
primaju vildagliptin u kombinaciji sa sulfonilureom mogu biti izloženi
riziku od hipoglikemije. Stoga, niža doza sulfoniluree se može
razmotriti kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije.
Hirurški zahvat
Metformin se mora obustaviti za vrijeme hiruškog zahvata pod opštom,
spinalnom ili epiduralnom anestezijom. Terapija se može ponovo započeti
najranije 48h nakon hiruškog zahvata ili kroz nastavak oralne ishrane, i
tada samo ako je je reevaluirana funkcija bubrega i utvrđeno je da je
stabilna.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena formalna ispitivanja interakcija za lijek Eucreas.
Sljedeći navodi odražavaju informacije dostupne za svaku pojedinačnu
aktivnu supstancu.
Vildagliptin
Vildagliptin ima nizak potencijal za interakcije sa ljekovima sa kojima
se istovremeno primjenjuje. S obzirom da vildagliptin nije supstrat
enzima citrohroma P (CYP) 450 i ne inhibira niti indukuje CYP 450
enzime, nije vjerovatno da će ući u interakciju sa aktivnim supstancama
koje su supstrati, inhibitori ili induktori tih enzima.
Rezultati kliničkih ispitivanja sprovedenih sa oralnim antidijabeticima
pioglitazonom, metforminom i gliburidom u kombinaciji sa vildagliptinom
nijesu pokazali klinički značajne farmakokinetičke interakcije u ciljnoj
populaciji.
Ispitivanja interakcija među ljekovima sa digoksinom (P-glikoproteinski
supstrat) i varfarinom (CYP2C9 supstrat) na zdravim ispitanicima nijesu
pokazala klinički značajne farmakokinetičke interakcije nakon
istovremene primjene sa vildagliptinom.
Ispitivanja interakcija među ljekovima kod zdravih ispitanika sprovedena
su sa amlodipinom, ramiprilom, valsartanom i simvastatinom. U ovim
ispitivanjima nijesu zapažene nikakve klinički značajne farmakokinetičke
interakcije poslije istovremene primjene sa vildagliptinom. Ovo,
međutim, nije ustanovljeno u ciljnoj populaciji.
Kombinacija sa ACE inhibitorima
Može postojati povećani rizik od angioedema kod pacijenata koji
istovremeno uzimaju ACE inhibitore (vidjeti dio 4.8).
Kao i sa drugim oralnim antidijabeticima, određene aktivne supstance,
uključujući tiazide, kortikosteroide, ljekove za liječenje štitaste
žlezde i simpatomimetike, mogu smanjiti hipoglikemijski efekat
vildagliptina.
Metformin
Kombinacije koje se ne preporučuju
Alkohol
Intoksikacija alkoholom je u vezi sa povećanim rizikom od laktatne
acidoze, naročito u slučajevima posta, malnutricije ili insuficijencije
jetre.
Kontrastna sredstva sa jodom
Metformin se mora obustaviti prije ili za vrijeme procedura snimanja i
ne započinjati ponovo terapiju najmanje 48 sati nakon, i tada samo ako
je reevaluirana funkcija bubrega i utvrđeno je da je stabilna (vidjeti
dijelove 4.2 i 4.4).
Kombinacije koje treba primjenjivati sa oprezom
Neki ljekovi mogu neželjeno da utiču na funkciju bubrega, što može
dovesti do povećanog rizika od laktatne acidoze, npr. NSAIL, uključujući
i selektivne inhibitore ciklooksigenaze-II, ACE inhibitori, antagonisti
angiotenzin II receptora i diuretici, naročito diuretici Henleove
petlje. Kada se započinje ili koristi takav lijek u kombinaciji sa
metforminom, neophodan je pažljiv monitoring (praćenje) renalne
funkcije.
Glukokortikoidi, beta-2-agonisti i diuretici poseduju intrinzičko
hiperglikemijsko dejstvo. Pacijenti se moraju informisati i češće im se
kontrolisati glukoza u krvi, posebno na početku liječenja. Ako je
potrebno, dozu lijeka Eucreas treba prilagoditi za vrijeme istovremene
primjene i poslije njenog završetka.
Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE) mogu sniziti
koncentraciju glukoze u krvi. Ako je potrebno, dozu
antihiperglikemijskog lijeka treba prilagoditi tokom terapije sa drugim
lijekom i poslije njenog završetka.
Istovremena primjena ljekova koji ometaju zajedničke bubrežne tubularne
transportne sisteme uključene u eliminaciju metformina putem bubrega
(npr. inhibitori transportera organskih katjona-2 [OCT2] / inhibitori
proteina za ekstruziju više ljekova i toksina [MATE] kao što su
ranolazin, vandetanib, dolutegravir i cimetidin) može povećati sistemsku
izloženost metforminu.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni lijeka Eucreas kod trudnica.
Ispitivanja vildagliptina na životinjama pokazala su reproduktivnu
toksičnost pri visokim dozama. Ispitivanja metformina na životinjama
nijesu pokazala reproduktivnu toksičnost. Ispitivanja vildagliptina i
metformina na životinjama nijesu pokazala teratogenost, ali je toksični
efekat na fetus dokazan pri dozama toksičnim za majku (vidjeti dio 5.3).
Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Eucreas se ne smije
primjenjivati tokom trudnoće.
Dojenje
Ispitivanja na životinjama pokazala su da se i metformin i vildagliptin
izlučuju u mlijeko. Nije poznato da li se vildagliptin izlučuje u humano
mlijeko, ali se metformin izlučuje u malim količinama u humano mlijeko.
Zbog mogućeg rizika za hipoglikemiju kod novorođenčeta povezanu sa
metforminom, kao i zbog nedovoljno podataka kod ljudi vezanih za
vildagliptin, lijek Eucreas se ne smije primjenjivati tokom dojenja
(vidjeti dio 4.3).
Plodnost
Nijesu sprovedena nikakva ispitivanja o djelovanju lijeka Eucreas na
plodnost kod ljudi (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja o djelovanju na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Pacijenti koji osjete vrtoglavicu kao
neželjeno dejstvo treba da izbjegavaju upravljanje vozilima ili rad na
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Podaci o bezbjednosti dobijeni su na ukupno 6197 pacijenata koji su bili
izloženi vildagliptinu/metforminu u randomizovanim placebom
kontrolisanim ispitivanjima. Od tih pacijenata je 3698 primalo
vildagliptin/metformin, a 2499 pacijenata je primalo placebo/metformin.
Nijesu sprovedena terapijska klinička ispitivanja sa lijekom Eucreas.
Međutim, biološka ekvivalentnost lijeka Eucreas sa istovremeno
primijenjenim vildagliptinom i metforminom je dokazana (vidjeti dio
5.2).
Većina neželjenih dejstava je bila blaga i prolazna i nije bilo potrebno
prekidati liječenje. Nije utvrđena povezanost između neželjenih dejstava
i starosne dobi, etničke pripadnosti, trajanja izloženosti ili dnevne
doze.
Primjena vildagliptina povezana je s rizikom od razvoja pankreatititsa.
Prijavljena je laktatna acidoza nakon primjene metformina, pogotovo kod
pacijenata s osnovnim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva zabilježena kod pacijenata koji su primali
vildagliptin u dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima kao
monoterapiju i kao dodatnu terapiju navedene su ispod za svaku
indikaciju prema klasifikaciji organskih sistema i apsolutnoj
učestalosti. Učestalost se definiše kao veoma česta (≥ 1/10), česta (≥
1/100 i < 1/10), povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetka (≥ 1/10000 i <
1/1000), veoma rijetka (< 1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti iz
dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije
su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tabela 1 Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su primali
vildagliptin i metformin (kao monokomponente ili fiksne kombinacije
doza), ili u kombinaciji s drugim antidijabetičkim liječenjem, u
kliničkim ispitivanjima i iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Klasifikacija organskih sistema – | Učestalost |
| neželjena reakcija | |
+:=========================================+:====================================+
| Infekcije i infestacije |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Infekcija gornjih disajnih puteva | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Nazofaringitis | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Hipoglikemija | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Gubitak apetita | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Smanjena apsorpcija vitamina B₁₂ i | Veoma rijetko* |
| laktacidoza | |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Omaglica | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Glavobolja | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Tremor | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Metalni ukus | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Gatrointestinalni poremećaji |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Povraćanje | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Proliv | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Mučnina | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastroezofagealna refluksna bolest | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Flatulencija | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Konstipacija | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Bol u abdomenu uključujući gornji dio | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Pankreatitis | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatitis | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Hiperhidroza | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Svrab | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Osip | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Dermatitis | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Eritem | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Urtikarija | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Eksfolijativne i bulozne kožne lezije, | Nepoznato^(†) |
| uključujući bulozni pemfigoid | |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Kutani vaskulitis | Nepoznato^(†) |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Artralgija | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Mijalgija | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Astenija | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Umor | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Jeza | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Periferni edem | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Ispitivanja |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećeni rezultati testova funkcije | Povremeno |
| jetre | |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| * Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su primali metformin kao |
| monoterapiju i koje nijesu primećene kod pacijenata koji su primali fiksne |
| kombinacije doza vildagliptin + metformin. Vidjeti Sažetak karakteristika |
| lijeka za metformin za dodatne informacije. |
| |
| ^(†) Na osnovu iskustva nakon stavljanja lijeka u promet. |
+--------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Vildagliptin
Oštećenje funkcije jetre
Prijavljeni su rijetki slučajevi poremećaja funkcije jetre (uključujući
hepatitis) s vildagliptinom. U tim slučajevima, pacijenti su uopšteno
bili bez simptoma i kliničkih posljedica, a funkcija jetre se vratila na
normalu nakon prekida liječenja. U podacima iz kontrolisanih ispitivanja
monoterapije i ispitivanja lijeka kao dodatne terapije u trajanju do
24 nedjelje, incidenca povećanja ALT‑a ili AST‑a ≥3x GGN (klasifikovano
kao prisutnost u najmanje 2 uzastopna mjerenja ili na završnoj posjeti
tijekom liječenja) bila je 0,2% za 50 mg vildagliptina jednom dnevno,
0,3% za 50 mg vildagliptina dvaput dnevno i 0,2% za sve komparatore. Ova
povišenja transaminaza su uopšteno bila asimptomatska, neprogresivna i
nijesu bila povezana s kolestazom ili žuticom.
Angioedem
Kod pacijenata liječenih vildagliptinom prijavljeni su rijetki slučajevi
angioedema sa sličnom stopom učestalosti kao u kontrolnim grupama.
Većina slučajeva je prijavljena kada se vildagliptin davao u kombinaciji
s ACE inhibitorom. Većina događaja je bila blagog intenziteta i povukla
se tokom daljeg liječenja vildagliptinom.
Hipoglikemija
Učestalost hipoglikemije je bila povremena kad se vildagliptin (0,4%)
koristio kao monoterapija u komparativnim kontrolisanim ispitivanjima
monoterapije s aktivnim komparatorom ili placebom (0,2%). Nisu
prijavljeni teški ili ozbiljni događaji hipoglikemije. Kad se koristio
kao dodatak metforminu, hipoglikemija se pojavila kod 1% pacijenata
liječenih vildagliptinom i kod 0,4% pacijenata liječenih placebom. Kada
je dodat pioglitazon, hipoglikemija se pojavila kod 0,6% pacijenata
liječenih vildagliptinom i kod 1,9% pacijenata liječenih placebom. Kada
je dodata sulfonilureja, hipoglikemija se pojavila kod 1,2% pacijenata
liječenih vildagliptinom i kod 0,6% pacijenata liječenih placebom. Kad
su dodati sulfonilureja i metformin, hipoglikemija se pojavila kod 5,1%
pacijenata liječenih vildagliptinom i kod 1,9% pacijenata liječenih
placebom. Kod pacijenata koji su uzimali vildagliptin u kombinaciji s
insulinom, incidenca hipoglikemije je bila 14% za vildagliptin i 16% za
placebo.
Metformin
Smanjena apsorpcija vitamina B₁₂
Smanjena apsorpcija vitamina B₁₂ uz pad nivoa u serumu je veoma rijetko
primećena kod pacijenata koji su dugotrajno liječeni metforminom.
Preporučuje se da se ova etiologija razmotri kod pacijenata s
megaloblastnom anemijom.
Funkcija jetre
Prijavljeni su izolovani slučajevi poremećaja rezultata testova funkcije
jetre ili hepatitisa koji su se povukli nakon prestanka primjene
metformina.
Gatrointenstinalni poremećaji
Gastrointestinalne neželjene reakcije se pojavljuju najčešće na početku
liječenja i spontano se povlače u većini slučajeva. Kako bi se
spriječile, preporučuje se primjena metformina u 2 dnevne doze tokom ili
nakon obroka. Blago povećavanje doze takođe može da poboljša
gastrointestinalnu podnošljivost.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema dostupnih podataka o predoziranju lijekom Eucreas.
Vildagliptin
Informacije o predoziranju vildagliptinom su ograničene.
Simptomi
Informacije o mogućim simptomima predoziranja sa vildagliptinom uzete su
iz ispitivanja podnošljivosti povećanja doze kod zdravih ispitanika koji
su primali vildagliptin tokom 10 dana. Pri dozi od 400 mg pojavila su se
tri slučaja bolova u mišićima i pojedinačni slučajevi blage i prolazne
parestezije, groznice, edema i prolazno povećanje koncentracije lipaze.
Pri dozi od 600 mg kod jednog ispitanika došlo do edema stopala i šaka i
porasta koncentracije kreatin fosfokinaze (CPK), AST, C-reaktivnog
proteina (CRP) i mioglobina. Kod tri druga ispitanika došlo je do edema
stopala, sa parestezijom u dva slučaja. Nakon ukidanja ispitivanog
lijeka, svi simptomi i abnormalne laboratorijske vrijednosti su se
povukli bez liječenja.
Metformin
Znatno predoziranje metforminom (ili istovremeno prisutan rizik za
razvoj laktatne acidoze) može dovesti do laktatne acidoze, što je
medicinski hitno stanje i mora se liječiti u bolnici.
Liječenje
Najefikasnija metoda uklanjanjanja metformina je hemodijaliza. Međutim,
vildagliptin se ne može ukloniti hemodijalizom iako se njegov glavni
metabolit hidrolize (LAY 151) može. Preporučuje se suportivno liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji snižavaju glukozu u krvi,
isključujući insuline; kombinacija oralnih ljekova za snižavanje glukoze
u krvi
ATC kod: A10BD08
Mehanizam djelovanja
Lijek Eucreas sadrži kombinaciju dva antihiperglikemijska lijeka sa
komplementarnim mehanizmima djelovanja za poboljšanje kontrole glikemije
kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2: vildagliptin, pripadnik
grupe stimulatora Langerhansovih ostrvaca pankreasa i metformin
hidrohlorid, pripadnik grupe bigvanidina.
Vildagliptin, pripadnik grupe stimulatora Langerhansovih ostrvaca
pankreasa, jak je i selektivni inhibitor dipeptidilpeptidaze-4 (DPP-4).
Metformin prvenstveno djeluje smanjenjem endogene hepatičke proizvodnje
glukoze.
Farmakodinamski efekti
Vildagliptin
Vildagliptin primarno djeluje inhibirajući DPP-4, enzim koji je
odgovoran za razgradnju inkretinskih hormona GLP-1 (glukagonu sličan
peptid 1) i GIP (insulinotropni polipeptid zavisan od glukoze).
Primjena vildagliptina rezultuje brzom i potpunom inhibicijom aktivnosti
DPP-4 koja dovodi do povišene endogene koncentracije inkretinskih
hormona GLP-1 i GIP natašte i postprandijalno.
Povećavanjem endogene koncentracije ovih inkretinskih hormona
vildagliptin povećava osjetljivost beta ćelija na glukozu, što rezultuje
poboljšanjem sekrecije insulina koja zavisi od glukoze. Liječenje
vildagliptinom u dozi od 50 mg do 100 mg na dan kod pacijenata sa
dijabetes melitusom tipa 2 značajno je poboljšalo markere funkcije beta
ćelija, uključujući HOMA-β (engl. Homeostasis Model Assessment-β), odnos
proinsulina prema insulinu i pokazatelje odgovora beta ćelija na osnovu
često uzimanih uzoraka testa tolerancije hrane. Kod pojedinaca koji
nijesu dijabetičari (normalne vrijednosti glukoze), vildagliptin ne
stimuliše sekreciju insulina, niti snižava koncentraciju glukoze.
Povišenjem koncentracije endogenog GLP-1, vildagliptin takođe povećava
osjetljivost alfa ćelija na glukozu što rezultuje prikladnijom
sekrecijom glukagona s obzirom na koncentraciju glukoze.
Pojačani porast odnosa insulina/glukagona tokom hiperglikemije usljed
povišenih koncentracija inkretinskih hormona rezultuje smanjenjem
produkcije glukoze u jetri natašte i postprandijalno, što dovodi do
smanjene glikemije.
Pri liječenju vildagliptinom nije zapažen poznati efekat odloženog
pražnjenja želuca usljed povišene koncentracije GLP-1.
Metformin
Metformin je bigvanidin sa antihiperglikemijskim efektom koji smanjuje i
bazalnu i postprandijalnu glukozu u plazmi. Ne stimuliše lučenje
insulina te tako ne dovodi do hipoglikemije ili povećanja tjelesne mase.
Metformin može vršiti svoj efekat na smanjenje glukoze putem tri
mehanizma:
- smanjenjem hepatičke proizvodnje glukoze inhibicijom glukoneogeneze i
glikogenolize;
- u mišićima umjerenim povećanjem osjetljivosti na insulin,
poboljšavajući periferni unos i korišćenje glukoze;
- odlaganjem intestinalne resorpcije glukoze.
Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena djelujući na
sintezu glikogena i povećava prenosni kapacitet specifičnih tipova
membranskih transportera za glukozu (GLUT-1 i GLUT-4).
Metformin ima korisne efekte na metabolizam lipida kod ljudi, nezavisno
od efekta na glikemiju. To je dokazano pri primjeni terapijske doze u
kontrolisanim kliničkim ispitivanjima srednjeg i dugog trajanja:
metformin smanjuje koncentraciju ukupnog holesterola, LDL holesterola i
triglicerida u serumu.
Prospektivno randomizovano ispitivanje UKPDS (UK Prospective Diabetes
Study) potvrdilo je dugotrajnu korist intenzivne kontrole glukoze u krvi
u dijabetes melitusu tipa 2. Analiza rezultata kod pacijenata sa
prekomjernom tjelesnom masom liječenih metforminom nakon neuspjeha same
dijete je pokazala:
- značajno smanjenje apsolutnog rizika za bilo koju dijabetičku
komplikaciju u grupi liječenoj metforminom
(29,8 događaja/1000 pacijent-godina) u poređenju sa grupom pacijenata
koja je bila samo na dijeti (43,3 događaja/1000 pacijent-godina),
p=0,0023, i u poređenju sa grupama liječenim kombinacijom uz
sulfonilureu i monoterapijom insulinom
(40,1 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0034;
- značajno smanjenje apsolutnog rizika mortaliteta povezanog sa šećernom
bolesti: metformin 7,5 događaja/1000 pacijent-godina, samo dijeta
12,7 događaja/1000 pacijent-godina, p=0,017;
- značajno smanjenje apsolutnog rizika ukupnog mortaliteta: metformin
13,5 događaja/1000 pacijent-godina u poređenju sa grupom koja je
liječena samo dijetom 20,6 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,011) i u
poređenju sa grupama liječenim kombinacijom uz sulfonilureu i
monoterapijom insulinom (18,9 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,021);
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin
11 događaja/1000 pacijent-godina, samo dijeta
18 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,01).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Dodatak vildagliptina pacijentima kod kojih nije postignuta
zadovoljavajuća kontrola glikemije uprkos monoterapiji metforminom
rezultiralo je nakon 6-mjesečnog liječenja dodatnom statistički
značajnom srednjom vrijednošću smanjenja HbA_(1c) u poređenju sa
placebom (razlika između grupa od ‑ 0,7% do ‑ 1,1% za vildagliptin u
dozi od 50 mg i 100 mg). Procenat pacijenata koji su postigli smanjenje
HbA_(1c) ≥ 0,7% u odnosu na početnu vrijednost bio je statistički
značajno veći u obje grupe koje su primale vildagliptin uz metformin
(46% odnosno 60%) u odnosu na grupu koja je primala metformin uz placebo
(20%).
U ispitivanju koje je trajalo 24 nedjelje upoređivan je vildagliptin
(50 mg dva puta na dan) sa pioglitazonom (30 mg jedanput na dan) kod
pacijenata kod kojih nije bila postignuta dovoljna kontrola metforminom
(srednja dnevna doza: 2020 mg). Srednja sniženja HbA_(1c) u odnosu na
početnu vrijednost od 8,4% bila su ‑ 0,9% uz dodatak vildagliptina
metforminu i ‑ 1,0% uz dodatak pioglitazona metforminu. Srednja
vrijednost dobitka na tjelesnoj masi od +1,9 kg bila je zapažena kod
pacijenata koji su primali pioglitazon kao dodatak metforminu u
poređenju sa + 0,3 kg kod onih pacijenata koji su primali vildagliptin
kao dodatak metforminu.
U kliničkom ispitivanju koje je trajalo 2 godine upoređivan je
vildagliptin (50 mg dva puta na dan) sa glimepiridom (do 6 mg/dan –
srednja doza nakon 2 godine: 4,6 mg) kod pacijenata liječenih
metforminom (srednja dnevna doza: 1894 mg). Nakon 1 godine srednje
vrijednosti sniženja HbA_(1c) bile su ‑ 0,4% uz dodatak vildagliptina
metforminu i ‑ 0,5% uz dodatak glimepirida metforminu, od početne
srednje vrijednosti HbA_(1c) od 7,3%. Promjena tjelesne mase uz
vildagliptin bila je ‑ 0,2 kg u odnosu na + 1,6 kg uz glimepirid.
Incidenca hipoglikemije bila je značajno manja u grupi koja je liječena
vildagliptinom (1,7%) nego u grupi koja je liječena glimepiridom
(16,2%). Na krajnjem ishodu ispitivanja (2 godine) vrijednost HbA_(1c)
je bila slična početnim vrijednostima u obje terapijske grupe uz očuvane
promjene u tjelesnoj masi i razlike u hipoglikemiji.
U ispitivanju koje je trajalo 52 nedjelje upoređivao se vildagliptin
(50 mg dva puta na dan) sa gliklazidom (srednja dnevna doza: 229,5 mg)
kod pacijenata kod kojih nije bila postignuta dovoljna kontrola
metforminom (početna doza metformina od 1928 mg/dan). Nakon 1 godine
srednje vrijednosti sniženja HbA_(1c) bila su ‑ 0,81% uz dodatak
vildagliptina metforminu (srednja početna vrijednost HbA_(1c) 8,4%) i ‑
0,85% uz dodatak gliklazida metforminu (srednja početna vrijednost
HbA_(1c) 8,5%). Postignuta je statistički značajna neinferiornost (95%
CI ‑0,11 – 0,20). Promjena uz vildagliptin bila je + 0,1 kg u poređenju
sa dobitkom na tjelesnoj masi od + 1,4 kg uz gliklazid.
U ispitivanju koje je trajalo 24 nedjelje procijenjena je efikasnost
fiksne kombinacije doza vildagliptina i metformina (sa postupnom
titracijom doze do 50 mg+500 mg dva puta na dan ili 50 mg+1000 mg dva
puta na dan) kao početne terapije kod pacijenata koji do tada nijesu
primili ljekove za terapiju šećerne bolesti. Kombinacija
vildagliptin/metformin u dozi od 50 mg+1000 mg dva puta na dan snizila
je HbA_(1c) za ‑ 1,82%, kombinacija vildagliptin/metformin u dozi od
50 mg+500 mg dva puta na dan za ‑ 1,61%, metformin 1000 mg dva puta na
dan za ‑ 1,36%, a vildagliptin 50 mg dva puta na dan za ‑ 1,09% od
početne srednje vrijednosti HbA_(1c) od 8,6%. Uočeno je veće sniženje
HbA_(1c) kod pacijenata sa početnom vrijednosti ≥ 10,0%.
Randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje koje
je trajalo 24 nedjelje, sprovedeno je sa 318 pacijenata radi procjene
efikasnosti i bezbjednosti primjene vildagliptina (50 mg dva puta na
dan) u kombinaciji sa metforminom (≥ 1500 mg na dan) i glimepiridom (≥
4 mg na dan). Vildagliptin u kombinaciji sa metforminom i glimepiridom
značajno je snizio HbA_(1c) u poređenju sa placebom. Srednja vrijednost
sniženja, prilagođena s obzirom na placebo, od početne srednje
vrijednosti HbA_(1c) od 8,8% bila je ‑ 0,76%.
Petogodišnje multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo
ispitivanje (VERIFY) sprovedeno je kod pacijenata sa dijabetes melitusom
tipa 2 radi ocjenjivanja efekta rane kombinovane terapije vildagliptinom
i metforminom (N = 998) u odnosu na standardno liječenje, tj. u vidu
inicijalne monoterapije metforminom nakon koje slijedi kombinacija sa
vildagliptinom (grupa sa sekvencijalnom terapijom) (N = 1003) kod
novodijagnostikovanih pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2.
Kombinovani režim s vildagliptinom 50 mg dva puta na dan plus metformin
rezultovalo je statistički i klinički značajnim relativnim smanjenjem
relativnog rizika za „vrijeme do potvrđenog neuspjeha početnog
liječenja” (HbA1c vrijednost ≥7%) u odnosu na monoterapiju metforminom
kod prethodno neliječenih pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 tokom
petogodišnjeg trajanja ispitivanja (HR [95%CI]: 0,51 [0,45; 0,58];
p<0,001). Incidenca neuspjeha početnog liječenja (HbA_(1c) vrijednost
≥7%) bila je 429 (43,6%) pacijenata u grupi s ranom kombinovanom
terapijom i 614 (62,1%) pacijenata u grupi sa sekvencijalnom terapijom.
Randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje u
trajanju od 24 nedjelje, sprovedeno je sa 449 pacijenta radi procjene
efikasnosti i bezbjednosti primjene vildagliptina (50 mg dva puta na
dan) u kombinaciji sa stabilnom dozom bazalnog ili prethodno doziranog
insulina (srednja dnevna doza od 41 jedinice) uz istovremenu primjenu
metformina (N=276) ili bez istovremene primjene metformina (N=173).
Vildagliptin u kombinaciji sa insulinom značajno je snizio HbA_(1c) u
poređenju sa placebom. U sveukupnoj populaciji srednje sniženje,
prilagođeno s obzirom na placebo, u odnosu na prosječnu početnu
vrijednost HbA_(1c) 8,8% bilo je ‑ 0,72%. U podgrupama liječenim
insulinom sa ili bez istovremene primjene metformina prosječno sniženje
HbA_(1c), prilagođeno s obzirom na placebo, bilo je ‑ 0,63% odnosno ‑
0,84%. Incidenca hipoglikemije u ukupnoj populaciji bila je 8,4% u grupi
liječenoj vildagliptinom odnosno 7,2% u grupi liječenoj placebom. Kod
pacijenata koji su primali vildagliptin nije došlo do povećanja tjelesne
mase (+ 0,2 kg), dok je kod onih pacijenata koji su primali placebo
došlo do smanjenja tjelesne mase (‑ 0,7 kg).
U drugom 24-nedjeljnom ispitivanju kod pacijenata sa uznapredovalim
dijabetes melitusom tipa 2 kod kojih terapijom insulinom nije postignuta
odgovarajuća kontrola (prosječna doza insulina kratkog ili dugog
djelovanja 80 IU/dan), prosječno sniženje HbA_(1c) kad je vildagliptin
(50 mg dva puta na dan) bio dodat insulinu bilo je statistički značajno
veće nego kad je insulinu bio dodat placebo (0,5% u odnosu na 0,2%).
Incidenca hipoglikemije bila je niža u grupi liječenoj vildagliptinom
nego u grupi liječenoj placebom (22,9% u odnosu na 29,6%).
Kardiovaskularni rizik
Sprovedena je meta-analiza, nezavisno i prospektivno utvrđenih
kardiovaskularnih događaja, iz 37 kliničkih ispitivanja monoterapije i
kombinovane terapije , faza III i IV koja su trajala više od 2 godine
(srednje vrijeme izloženosti bilo je 50 nedjelja za vildagliptin i 49
nedjelja za komparatore) i pokazala da liječenje vildagliptinom nije
bilo povezano sa povećanjem kardiovaskularnog rizika u poređenju sa
komparatorima. Kompozitni parametar efikasnosti za ozbiljne
kardiovaskularne neželjene događaje (OKVND) koji uključuju i akutni
infarkt miokarda, šlog ili kardiovaskularnu smrt, bio je sličan za
vildagliptin u poređenju sa kombinovanim aktivnim i placebo
komparatorima [odnos rizika po Mantel–Haenszel metodi (MH OR) je 0,82
(95% CI 0,61 ‑ 1,11)]. Ozbiljni kardiovaskularni neželjeni događaji
dogodili su se kod 83 od 9599 (0,86%) pacijenata liječenih
vildagliptinom i kod 85 od 7102 (1,20%) kod pacijenata liječenih
komparatorima. Procjena svake pojedinačne komponente OKVND nije pokazala
povećani rizik (sličan MH OR). Potvrđeni događaji srčane insuficijencije
(SI), definisani kao srčana insuficijencija koja zahtijeva
hospitalizaciju ili novi slučajevi srčane insuficijencije, prijavljeni
su kod 41 (0,43%) pacijenata liječenih vildagliptinom i kod 32 (0,45%)
pacijenata liječenih komparatorima sa MH odnosom rizika 1,08 (95% CI
0,68-1,70).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izostavila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka vildagliptin u kombinaciji sa metforminom u svim
podgrupama pedijatrijske populacije sa dijabetes melitusom tipa 2
(vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Eucreas
Resorpcija
Potvrđena je biološka ekvivalentnost tri jačine doza lijeka Eucreas (50
mg+500 mg, 50 mg+850 mg i 50 mg+1000 mg) u poređenju sa slobodnom
kombinacijom tableta vildagliptina i metformin-hidrohlorida u
odgovarajućim dozama.
Hrana ne utiče na stepen i brzinu resorpcije vildagliptina iz lijeka
Eucreas. Brzina i stepen resorpcije metformina iz lijeka Eucreas 50
mg+1000 mg se smanjuju kada se daje sa hranom što se odražava sniženjem
C_(max) za 26%, PIK za 7% i odloženim T_(max) (2,0 h do 4,0 h).
Sljedeće izjave potvrđuju farmakokinetička svojstava pojedinih aktivnih
supstanci u lijeku Eucreas.
Vildagliptin
Resorpcija
Nakon peroralne primjene natašte vildagliptin se brzo resorbuje pri čemu
su maksimalne koncentracije u plazmi zapažene nakon 1,7 sati. Hrana
neznatno odlaže vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi
na 2,5 sata, ali ne mijenja ukupnu izloženost (PIK). Primjena
vildagliptina sa hranom rezultuje smanjenim C_(max) (19%) u poređenju sa
primjenom na prazan stomak. Međutim, stepen promjene nije klinički
značajan pa se vildagliptin može primjenjivati sa hranom ili bez nje.
Apsolutna bioraspoloživost je 85%.
Distribucija
Vezivanje vildagliptina za proteine plazme je nisko (9,3%) i
vildagliptin se jednako distribuira između plazme i eritrocita. Srednji
volumen distribucije vildagliptina u stanju dinamičke ravnoteže nakon
intravenske primjene (V_(ss)) je 71 litar, što upućuje na
ekstravaskularnu raspodjelu.
Biotransformacija
Glavni put eliminacije vildagliptina kod ljudi je metabolizam, koji čini
69% doze. Glavni metabolit (LAY 151) je farmakološki neaktivan i produkt
je hidrolize cijano - dijela molekula, koji čini 57% doze, nakon čega
slijedi proizvod hidrolize amida (4% doze). Na osnovu in vivo
ispitivanja u kojem su korišćeni pacovi sa deficijencijom DPP-4
otkriveno je da DPP-4 djelimično doprinosi hidrolizi vildagliptina.
Vildagliptin se ne metaboliše enzimima CYP 450 do bilo kog mjerljivog
opsega i zbog toga se ne očekuje da na metabolički klirens vildagliptina
utiče istovremena primjena ljekova koji su inhibitori i/ili induktori
CYP 450. Studije in vitro pokazale su da vildagliptin ne
inhibira/indukuje CYP 450 enzime. Zbog toga nije vjerovatno da će
vildagliptin uticati na metabolički klirens istovremeno primijenjenih
ljekova koji se metabolišu putem CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19,
CYP 2D6, CYP 2E1 ili CYP 3A4/5.
Eliminacija
Nakon peroralne primjene [¹⁴C] vildagliptina oko 85% doze se izlučuje u
urin, a 15% doze pronađeno je u stolici. Nakon oralne primjene 23% doze
izlučuje se putem bubrega kao nepromijenjeni vildagliptin. Nakon
intravenske primjene kod zdravih ispitanika ukupni plazma i bubrežni
klirens vildagliptina je 41 l/h, odnosno 13 l/h. Srednja vrijednost
poluvremena eliminacije nakon intravenske primjene iznosi oko 2 sata.
Poluvrijeme eliminacije nakon oralne primjene iznosi oko 3 sata.
Linearnost / nelinearnost
C_(max) vildagliptina i površina ispod krive koncentracija - vrijeme
(PIK) povećali su se približno proporcionalno dozi unutar terapijskog
raspona doza.
Karakteristike kod pacijenata
Pol: u farmakokinetici vildagliptina nijesu zapažene klinički značajne
razlike između zdravih ispitanika muškog i ženskog pola unutar širokog
raspona godina starosti i indeksa tjelesne mase (BMI). Pol ne utiče na
inhibiciju DPP-4 vildagliptinom.
Godine starosti: kod zdravih starijih ispitanika (≥ 70 godina) ukupna
izloženost vildagliptinu (100 mg jedanput na dan) bila je povećana za
32%, uz 18%-tni porast maksimalne koncentracije u plazmi u poređenju sa
mladim zdravim ispitanicima (18‑40 godina). Ove promjene se ne smatraju
klinički značajnim, međutim godine starosti ne utiču na inhibiciju DPP-4
vildagliptinom.
Oštećenje jetre: nije bilo klinički značajnih promjena (najviše ~30%) u
izloženosti vildagliptinu kod ispitanika sa blagim, umjerenim ili teškim
oštećenjem jetre (Child-Pugh A-C).
Oštećenje bubrega: kod ispitanika sa blagim, umjerenim ili teškim
oštećenjem funkcije bubrega sistemska izloženost vildagliptinu je bila
povećana (C_(max) 8‑66%; PIK 32‑134%), a ukupan tjelesni klirens smanjen
u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega.
Etnička grupa: ograničeni podaci navode na zaključak da rasa nema
nikakav značajniji uticaj na farmakokinetiku vildagliptina.
Metformin
Resorpcija
Nakon primjene oralne doze metformina maksimalna koncentracija u plazmi
(C_(max)) se postiže nakon približno 2,5 sata. Apsolutna
bioraspoloživost tablete od 500 mg metformina je približno 50‑60% kod
zdravih ispitanika. Neresorbovana frakcija otkrivena u stolici nakon
oralne doze je bila 20-30%.
Nakon oralne primjene resorpcija metformina je nepotpuna i odvija se do
zasićenja. Pretpostavlja se da farmakokinetika repsorpcije metformina
nije linearna. Pri uobičajenim dozama i režimima doziranja metformina
koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar
24‑48 sati i generalno su manje od 1 mikrogram/ml. U kontrolisanim
kliničkim ispitivanjima maksimalne koncentracije metformina u plazmi
(C_(max)) nijesu prelazile 4 mikrograma/ml, čak i pri najvišim dozama.
Hrana neznatno odlaže i smanjuje stepen resorpcije metformina. Nakon
primjene doze od 850 mg maksimalna koncentracija u plazmi je bila 40%
niža, PIK je bio smanjen za 25%, a vrijeme do postizanja maksimalne
koncentracije u plazmi je bilo produženo za 35 minuta. Nije poznat
klinički značaj ovog smanjenja.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin se distribuira u
eritrocite. Srednji volumen distribucije (V_(d)) je između
63‑276 litara.
Biotransformacija
Metformin se izlučuje nepromijenjen u mokraći. Nijesu pronađeni
metaboliti kod ljudi.
Eliminacija
Metformin se eliminiše putem bubrega. Bubrežni klirens metformina je >
400 ml/min što upućuje da se metformin eliminiše glomerularnom
filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon oralne doze prividno
poluvrijeme eliminacije je približno 6,5 sati. Ako je bubrežna funkcija
oštećena, bubrežni klirens se smanjuje srazmjerno smanjenju klirensa
kreatinina i stoga se poluvrijeme eliminacije produžava što dovodi do
povećanja koncentracije metformina u plazmi.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Ispitivanja kombinacije supstanci iz lijeka Eucreas sprovedena su na
životinjama u trajanju do 13 nedjelja. Nijesu utvrđene nove toksičnosti
povezane sa kombinacijom. Sljedeći podaci odnose se na nalaze
ispitivanja sprovedenih posebno sa vildagliptinom i metforminom.
Vildagliptin
Odlaganje intrakardijalnog sprovođenja impulsa zapaženo je kod pasa, pri
čemu doza koja ne izaziva efekat iznosi 15 mg/kg (7 puta veća od
izloženosti kod ljudi na osnovu C_(max)).
Kod pacova i miševa zapaženo je nakupljanje pjenastih alveolarnih
makrofaga u plućima. Kod pacova je doza bez efekta bila 25 mg/kg (5 puta
veća od izloženosti kod ljudi na osnovu PIK-a), a kod miševa 750 mg/kg
(142 puta veća od izloženosti kod ljudi).
Gastrointestinalni simptomi, posebno meka stolica, sluzava stolica,
dijareja i pri višim dozama, krv u stolici zapaženi su kod pasa. Nije
ustanovljena doza koja ne izaziva efekat.
U konvencionalnim in vitro i in vivo testovima genotoksičnosti
vildagliptin nije bio mutagen.
Ispitivanje plodnosti i ranog embrionalnog razvoja kod pacova nije
pokazalo da dolazi do oštećenja plodnosti, reproduktivne sposobnosti ili
ranog embrionalnog razvoja zbog vildagliptina. Embriofetalna toksičnost
je ispitivana kod pacova i kunića. Povećana incidenca valovitih rebara
zapažena je kod pacova, a povezana je sa smanjenim parametrima tjelesne
mase, pri čemu doza koja ne izaziva efekat iznosi 75 mg/kg (10 puta veća
od izloženosti kod ljudi). Kod kunića su smanjena masa fetusa i promjene
na skeletu, koje upućuju na zastoj u razvoju, bile zapažene samo u
prisustvu teške toksičnosti po majku, pri čemu doza bez efekta iznosi
50 mg/kg (9 puta veća od izloženosti kod ljudi). Na pacovima je
sprovedena studija prenatalnog i postnatalnog razvoja. Efekti su
zapaženi samo u vezi sa toksičnošću po majku pri ≥ 150 mg/kg, a
uključivali su prolazno smanjenje tjelesne mase i smanjenu motoričku
aktivnost u generaciji F1.
Dvogodišnje ispitivanje kancerogenosti sprovedeno je na pacovima sa
oralnim dozama do 900 mg/kg (oko 200 puta veća izloženost od izloženosti
kod ljudi pri maksimalnoj preporučenoj dozi). Nijesu zapažena povećanja
incidence tumora koja bi se mogla pripisati vildagliptinu. Druga
dvogodišnja studija karcinogenosti sprovedena je na miševima sa oralnim
dozama do 1000 mg/kg. Zapažena je povećana incidenca adenokarcinoma
dojke, pri čemu doza bez efekta iznosi 500 mg/kg (59 puta veća od
izloženosti kod ljudi) i hemangiosarkoma, pri čemu doza bez efekta
iznosi 100 mg/kg (16 puta veće od izloženosti kod ljudi). Smatra se da
povećana incidenca tih tumora kod miševa ne predstavlja značajan rizik
za ljude na osnovu nepostojanja genotoksičnosti vildagliptina i njegovog
glavnog metabolita, zbog pojave tumora samo kod jedne vrste i velikih
ispitivanja sistemske izloženosti kod kojih su tumori zapaženi.
U toksikološkom ispitivanju u trajanju od 13 nedjelja na makaki
(Cynomolgus) majmunima zabilježene su kožne lezije pri dozama ≥
5 mg/kg/dan. Bile su uglavnom smještene na ekstremitetima (šake,
stopala, uši i rep). Pri dozi od 5 mg/kg/dan (približno odgovara PIK
izloženosti kod ljudi pri dozi od 100 mg), zapaženi su samo plikovi. Oni
su bili reverzibilni uprkos nastavljenom liječenju i nijesu bili
povezani sa histopatološkim abnormalnostima. Perutanje kože, ljuštenje
kože, kraste i rane na repu sa histopatološkim promjenama koje su bile
sa time povezane, zabilježene su kod doza ≥ 20 mg/kg/dan (približno 3
puta veća od PIK izloženosti kod ljudi pri dozi od 100 mg). Nekrotične
lezije repa zapažene su pri dozi ≥ 80 mg/kg/dan. Kožne lezije nijesu
bile reverzibilne kod majmuna liječenih dozom od 160 mg/kg/dan tokom
perioda oporavka od 4 nedjelje.
Metformin
Pretklinički podaci o metforminu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na
osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije,
toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kanrcinogenosti i
reproduktivne toksičnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro film tablete:
hidroksipropilceluloza;
magnezijum stearat.
Omotač film tablete:
hipromeloza;
titan dioksid (E 171);
gvožđe (III) oksid, žuti (E 172);
makrogol 4000;
talk.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Poliamid/alu/PVC/alu blister: 2 godine
PCTFE/PVC/alu blister: 18 mjeseci
PVC/PE/PVDC/alu blister: 18 mjeseci
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju (blisteru), radi
zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je Poliamid/alu/PVC/alu blister ili PCTFE/PVC/alu
blister ili PVC/PE/PVDC/alu blister koji sadrži 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera
(ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica,
Svetlane Kane Radević 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Eucreas, film tableta, 50 mg + 850 mg, blister, 6x10 film tableta:
2030/24/3637 – 7701
Eucreas, film tableta, 50 mg + 1000 mg, blister, 6x10 film tableta:
2030/24/3638 – 7702
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 17.04.2015. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 08.07.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Eucreas, 50 mg + 850 mg, film tableta
Eucreas, 50 mg + 1000 mg, film tableta
INN: vildagliptin, metformin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Eucreas, 50 mg + 850 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 50 mg vildagliptina i 850 mg metformin
hidrohlorida (što odgovara 660 mg metformina).
Eucreas, 50 mg + 1000 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 50 mg vildagliptina i 1000 mg metformin
hidrohlorida (što odgovara 780 mg metformina).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Eucreas, 50 mg + 850 mg, film tableta
Žuta, ovalna, film tableta, zakošenih ivica sa utisnutom oznakom „NVR”
sa jedne i „SEH” sa druge strane.
Eucreas, 50 mg + 1000 mg, film tableta
Tamnožuta, ovalna film tableta, zakošenih ivica sa utisnutom oznakom
„NVR” sa jedne i „FLO” sa druge strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Eucreas je indikovan kao dodatak ishrani i fizičkoj aktivnosti radi
poboljšanja kontrole glikemije kod odraslih sa dijabetes melitusom tip
2:
- kod pacijenata neadekvatno kontrolisanim primjenom samo metformin
hidrohlorida.
- kod pacijenata koji se već liječe kombinacijom odvojenih tableta
vildagliptina i metformin hidrohlorida.
- u kombinaciji sa drugim ljekovima za terapiju dijabetesa, uključujući
insulin, kada oni ne omogućavaju odgovarajuću kontrolu glikemije
(vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne informacije o različitim
kombinacijama).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli sa očuvanom renalnom funkcijom (GFR ≥ 90 ml/min)
Doza antihiperglikemijske terapije lijekom Eucreas mora biti
individualizovana prema postojećem režimu pacijenta, efikasnosti i
podnošljivosti, ne prelazeći pritom najvišu preporučenu dnevnu dozu od
100 mg vildagliptina. Liječenje lijekom Eucreas se može započeti sa
jačinom tablete ili od 50 mg+850 mg ili od 50mg+1000 mg dva puta na dan,
kao jedna tableta ujutro i druga uveče.
- Kod pacijenata kod kojih nije postignuta zadovoljavajuća kontrola pri
najvišoj podnošljivoj dozi monoterapije metforminom:
Uobičajena početna doza lijeka Eucreas mora biti 50 mg vildagliptina dva
puta na dan (ukupna dnevna doza 100 mg) plus dosadašnja doza metformina.
- Kod pacijenata koji prelaze sa istovremene primjene vildagliptina i
metformina kao posebnih tableta:
Eucreas je potrebno započeti u dosadašnjim dozama vildagliptina i
metformina.
- Kod pacijenata kod kojih nije postignuta zadovoljavajuća kontrola
dvojnom terapijom, kombinacijom metformina i sulfoniluree:
Doza lijeka Eucreas mora biti 50 mg vildagliptina dva puta na dan
(ukupna dnevna doza 100 mg) i doza metformina slična dosadašnjoj dozi.
Kad se lijek Eucreas primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilureom, može se
razmotriti niža doza sulfoniluree kako bi se smanjio rizik od
hipoglikemije.
- Kod pacijenata kod kojih nije postignuta zadovoljavajuća kontrola
dvojnom kombinovanom terapijom insulinom i najvišom podnošljivom dozom
metformina:
Doza lijeka Eucreas mora biti 50 mg vildagliptina dva puta na dan
(ukupna dnevna doza 100 mg) i doza metformina slična dosadašnjoj dozi.
Nije ustanovljena bezbjednost i efikasnost vildagliptina i metformina
kao trojne oralne terapije u kombinaciji sa tiazolidindionom.
Posebne populacije
Starije osobe (≥ 65 godina)
Budući da se metformin izlučuje putem bubrega, a stariji pacijenti imaju
sklonost smanjenju bubrežne funkcije, kod starijih pacijenata koji
uzimaju lijek Eucreas treba redovno pratiti funkciju bubrega (vidjeti
dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
GFR (Brzina glomerularne filtracije) treba procijeniti prije početka
liječenja sa ljekovima koji sadrže metformin i nakon toga najmanje
jedanput godišnje. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od progresije
oštećenja bubrega i kod starijih osoba, funkcija bubrega mora se
procjenjivati češće, npr. svakih 3-6 mjeseci.
Maksimalna dnevna doza metformina trebalo bi da bude podijeljena na 2-3
doze dnevno. Faktore koji mogu da povećaju rizik od laktatne acidoze
(vidjeti dio 4.4) treba razmotriti prije uzimanja u obzir metformina kod
pacijenata sa GFR < 60 ml/min.
U slučaju da nema dostupne jačine lijeka Eucreas, treba koristiti
pojedinačne monokomponente umesto fiksnih kombinacija doza.
+-----------+------------------------------+---------------------------+
| GFR | Metformin | Vildagliptin |
| ml/min | | |
+:==========+:=============================+:==========================+
| 60‑89 | Maksimalna dnevna doza je | Nije potrebno |
| | 3000 mg. | prilagođavanje doze. |
| | | |
| | Smanjenje doze treba | |
| | razmotriti u slučaju | |
| | smanjenja renalne funkcije. | |
+-----------+------------------------------+---------------------------+
| 45‑59 | Maksimalna dnevna doza je | Maksimalna ukupna dnevna |
| | 2000 mg. | doza je 50 mg. |
| | | |
| | Početna doza je najviše | |
| | jedna polovina maksimalne | |
| | doze. | |
+-----------+------------------------------+ |
| 30‑44 | Maksimalna dnevna doza je | |
| | 1000 mg. | |
| | | |
| | Početna doza je najviše | |
| | jedna polovina maksimalne | |
| | doze. | |
+-----------+------------------------------+ |
| <30 | Metformin je | |
| | kontraindikovan. | |
+-----------+------------------------------+---------------------------+
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Eucreas se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa oštećenjem
jetre, uključujući one kod kojih su vrijednosti alanin aminotransferaze
(ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) prije početka liječenja
bile >3 vrijednosti gornje granice normale (GGN) (vidjeti dijelove 4.3,
4.4 i 4.8).
Pedijatrijska populacija
Lijek Eucreas se ne preporučuje za primjenu kod djece i adolescenata (<
18 godina). Bezbjednost i efikasnost lijeka Eucreas kod djece i
adolescenata (< 18 godina) nijesu ustanovljene. Nema podataka o primjeni
kod djece.
Način primjene
Oralna primjena.
Uzimanje lijeka Eucreas uz obrok ili neposredno poslije njega može
ublažiti gastrointestinalne simptome povezane sa primjenom metformina
(vidjeti dio 5.2).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivne supstance ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- Bilo koji tip akutne metaboličke acidoze (kao što su laktatna acidoza,
dijabetička ketoacidoza
- Dijabetička pretkoma
- Teška insuficijencija bubrega (GFR < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.4).
- Akutna stanja koja mogu promijeniti funkciju bubrega, kao što su:
- dehidratacija,
- teška infekcija,
- šok,
- intravaskularna primjena jodnih kontrasta (vidjeti dio 4.4).
- Akutna ili hronična bolest koja može uzrokovati hipoksiju tkiva, kao
što je:
- insuficijencija srca ili disanja,
- nedavni infarkt miokarda,
- šok.
- Oštećenje jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).
- Akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam.
- Dojenje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta
Lijek Eucreas nije zamjena za insulin kod pacijenata kojima je potreban
insulin i ne smije se primjenjivati kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 1.
Laktatna acidoza
Laktatna acidoza je vrlo rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija,
koja se najčešće javlja kod pacijenata sa dijabetesom sa akutnim
pogoršanjem renalne funkcije, ili kardiorespiratornim bolestima ili
sepsom. Kod akutnog pogoršanja renalne funkcije dolazi do nagomilavanje
metformina što dovodi do povećanja rizika od laktatne acidoze.
U slučaju dehidratacije (teška dijareja ili povraćanje, temperatura ili
smanjen unos tečnosti), metformin treba privremeno obustaviti i
preporučuje se da se kontaktira zdravstveni radnik.
Ljekove koji mogu akutno oštetiti renalnu funkciju (kao što su
antihipertenzivi, diuretici i NSAIL) treba uvoditi sa oprezom kod
pacijenata liječenih metforminom. Drugi faktori rizika za laktatnu
acidozu su prekomjeran unos alkohola, insuficijencija jetre, dijabetes
koji nije adekvatno kontrolisan, ketoza, dugo gladovanje ili bilo koje
drugo stanje koje je povezano sa hipoksijom, kao i konkomitantna
(istovremena) upotreba ljekova koji mogu uzrokovati laktatnu acidozu
(vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).
Pacijenti i/ili staratelji moraju biti upoznati sa rizikom od laktatne
acidoze. Laktatnu acidozu karakteriše acidozna dispneja, bol u trbuhu,
grčevi u mišićima, astenija i hipotermija praćena komom. U slučaju
sumnje na simptome, pacijent treba da prestane da uzima metformin i da
odmah potraži medicinsku pomoć. Dijagnostički laboratorijski nalazi
pokazuju smanjeni nivo pH krvi (< 7,35), povećan nivo laktata u plazmi
(> 5 mmol/l) i povišeni anjonski „gap“ (praznina) i odnos
laktata/piruvata.
Primjena kontrastnih sredstava sa jodom
Intravaskularna primjena kontrastnih sredstava sa jodom mogu dovesti do
kontrastom-indukovane (izazvane) nefropatije, koja rezultuje
nagomilavanjem metformina i povećanjem rizika od laktatne acidoze.
Metformin treba obustaviti prije ili za vrijeme procedura snimanja i ne
započinjati ponovo primjenu najmanje 48 sati nakon procedure, i tada
samo ako je reevaluirana funkcija bubrega i utvrđeno je da je stabilna
(vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Funkcija bubrega
GFR treba procijeniti prije početka liječenja i redovno nakon toga
(vidjeti dio 4.2). Metformin je kontraindikovan kod pacijenata sa GFR <
30 mL/min i treba ga privremeno obustaviti u slučaju prisustva stanja
koja utiču na renalnu funkciju (vidjeti dio 4.3).
Istovremeno primijenjene ljekove koji mogu da utiču na funkciju bubrega,
da dovedu do značajne hemodinamske promjene ili da inhibiraju renalni
transport i povećaju sistemsku izloženost metforminu, treba koristiti uz
oprez (vidjeti dio 4.5):
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Eucreas se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre, uključujući one kod kojih su ALT ili AST prije početka
liječenja bili >3x GGN (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.8).
Praćenje enzima jetre
Rijetko su bili prijavljeni slučajevi poremećaja jetrene funkcije
(uključujući hepatitis) pri primjeni vildagliptina. U tim slučajevima
pacijenti su bili bez simptoma i kliničkih posledica, a testovi jetrine
funkcije su se vratili na normalu nakon prekida liječenja. Testove
jetrine funkcije treba uraditi prije početka liječenja lijekom Eucreas
kako bi se utvrdile početne vrijednosti. Jetrinu funkciju treba pratiti
tokom liječenja lijekom Eucreas u razmacima od tri mjeseca tokom prve
godine liječenja i povremeno nakon toga. Pacijente kod kojih se pojave
povišene vrijednosti transaminaza treba pratiti sprovođenjem druge
procjene jetrene funkcije u cilju potvrđivanja nalaza pa nakon toga
kontrolisati čestim testovima hepatičke funkcije sve dok se
abnormalna(e) vrijednost(i) ne vrati(e) na normalu. Ako povišene
vrijednosti AST-a ili ALT-a ostanu na nivou od 3 x GGN ili većoj,
preporučuje se prekid terapije lijekom Eucreas. Kod pacijenata koji
razviju žuticu ili druge znakove koji upućuju na poremećaj hepatičke
funkcije treba prekinuti liječenje lijekom Eucreas.
Nakon prekida liječenja lijekom Eucreas i normalizacije testova
hepatičke funkcije, liječenje lijekom Eucreas se ne smije ponovno
započeti.
Poremećaji na nivou kože
U pretkliničkim toksikološkim ispitivanjima sa vildagliptinom
zabilježene su kožne lezije, uključujući pojavu plikova i ulceracija na
ekstremitetima majmuna (vidjeti dio 5.3). Iako u kliničkim ispitivanjima
nije uočena povećana incidenca kožnih lezija, postojalo je ograničeno
iskustvo kod pacijenata sa dijabetičkim komplikacijama na koži. Nadalje,
nakon stavljanja lijeka u promet postoje izvještaji o buloznim i
eksfolijativnim kožnim lezijama. Zbog toga se, sprovodeći rutinsku njegu
dijabetičkog pacijenata, preporučuje praćenje kožnih poremećaja, kao što
je pojava plikova ili ulceracija.
Akutni pankreatitis
Primjena vildagliptina je povezana sa rizikom od nastanka akutnog
pankreatitisa. Pacijente treba obavijestiti o karakterističnom simptomu
akutnog pankreatitisa.
Ako postoji sumnja na pankreatitis, treba prestati sa uzimanjem
vildagliptina; ako je akutni pankreatitis potvrđen, ne treba ponovo
uzimati vildagliptin. Treba biti oprezan kod pacijenata sa akutnim
pankreatitisom u anamnezi.
Hipoglikemija
Poznato je da sulfoniluree izazivaju hipoglikemiju. Pacijenti koji
primaju vildagliptin u kombinaciji sa sulfonilureom mogu biti izloženi
riziku od hipoglikemije. Stoga, niža doza sulfoniluree se može
razmotriti kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije.
Hirurški zahvat
Metformin se mora obustaviti za vrijeme hiruškog zahvata pod opštom,
spinalnom ili epiduralnom anestezijom. Terapija se može ponovo započeti
najranije 48h nakon hiruškog zahvata ili kroz nastavak oralne ishrane, i
tada samo ako je je reevaluirana funkcija bubrega i utvrđeno je da je
stabilna.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena formalna ispitivanja interakcija za lijek Eucreas.
Sljedeći navodi odražavaju informacije dostupne za svaku pojedinačnu
aktivnu supstancu.
Vildagliptin
Vildagliptin ima nizak potencijal za interakcije sa ljekovima sa kojima
se istovremeno primjenjuje. S obzirom da vildagliptin nije supstrat
enzima citrohroma P (CYP) 450 i ne inhibira niti indukuje CYP 450
enzime, nije vjerovatno da će ući u interakciju sa aktivnim supstancama
koje su supstrati, inhibitori ili induktori tih enzima.
Rezultati kliničkih ispitivanja sprovedenih sa oralnim antidijabeticima
pioglitazonom, metforminom i gliburidom u kombinaciji sa vildagliptinom
nijesu pokazali klinički značajne farmakokinetičke interakcije u ciljnoj
populaciji.
Ispitivanja interakcija među ljekovima sa digoksinom (P-glikoproteinski
supstrat) i varfarinom (CYP2C9 supstrat) na zdravim ispitanicima nijesu
pokazala klinički značajne farmakokinetičke interakcije nakon
istovremene primjene sa vildagliptinom.
Ispitivanja interakcija među ljekovima kod zdravih ispitanika sprovedena
su sa amlodipinom, ramiprilom, valsartanom i simvastatinom. U ovim
ispitivanjima nijesu zapažene nikakve klinički značajne farmakokinetičke
interakcije poslije istovremene primjene sa vildagliptinom. Ovo,
međutim, nije ustanovljeno u ciljnoj populaciji.
Kombinacija sa ACE inhibitorima
Može postojati povećani rizik od angioedema kod pacijenata koji
istovremeno uzimaju ACE inhibitore (vidjeti dio 4.8).
Kao i sa drugim oralnim antidijabeticima, određene aktivne supstance,
uključujući tiazide, kortikosteroide, ljekove za liječenje štitaste
žlezde i simpatomimetike, mogu smanjiti hipoglikemijski efekat
vildagliptina.
Metformin
Kombinacije koje se ne preporučuju
Alkohol
Intoksikacija alkoholom je u vezi sa povećanim rizikom od laktatne
acidoze, naročito u slučajevima posta, malnutricije ili insuficijencije
jetre.
Kontrastna sredstva sa jodom
Metformin se mora obustaviti prije ili za vrijeme procedura snimanja i
ne započinjati ponovo terapiju najmanje 48 sati nakon, i tada samo ako
je reevaluirana funkcija bubrega i utvrđeno je da je stabilna (vidjeti
dijelove 4.2 i 4.4).
Kombinacije koje treba primjenjivati sa oprezom
Neki ljekovi mogu neželjeno da utiču na funkciju bubrega, što može
dovesti do povećanog rizika od laktatne acidoze, npr. NSAIL, uključujući
i selektivne inhibitore ciklooksigenaze-II, ACE inhibitori, antagonisti
angiotenzin II receptora i diuretici, naročito diuretici Henleove
petlje. Kada se započinje ili koristi takav lijek u kombinaciji sa
metforminom, neophodan je pažljiv monitoring (praćenje) renalne
funkcije.
Glukokortikoidi, beta-2-agonisti i diuretici poseduju intrinzičko
hiperglikemijsko dejstvo. Pacijenti se moraju informisati i češće im se
kontrolisati glukoza u krvi, posebno na početku liječenja. Ako je
potrebno, dozu lijeka Eucreas treba prilagoditi za vrijeme istovremene
primjene i poslije njenog završetka.
Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE) mogu sniziti
koncentraciju glukoze u krvi. Ako je potrebno, dozu
antihiperglikemijskog lijeka treba prilagoditi tokom terapije sa drugim
lijekom i poslije njenog završetka.
Istovremena primjena ljekova koji ometaju zajedničke bubrežne tubularne
transportne sisteme uključene u eliminaciju metformina putem bubrega
(npr. inhibitori transportera organskih katjona-2 [OCT2] / inhibitori
proteina za ekstruziju više ljekova i toksina [MATE] kao što su
ranolazin, vandetanib, dolutegravir i cimetidin) može povećati sistemsku
izloženost metforminu.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni lijeka Eucreas kod trudnica.
Ispitivanja vildagliptina na životinjama pokazala su reproduktivnu
toksičnost pri visokim dozama. Ispitivanja metformina na životinjama
nijesu pokazala reproduktivnu toksičnost. Ispitivanja vildagliptina i
metformina na životinjama nijesu pokazala teratogenost, ali je toksični
efekat na fetus dokazan pri dozama toksičnim za majku (vidjeti dio 5.3).
Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Eucreas se ne smije
primjenjivati tokom trudnoće.
Dojenje
Ispitivanja na životinjama pokazala su da se i metformin i vildagliptin
izlučuju u mlijeko. Nije poznato da li se vildagliptin izlučuje u humano
mlijeko, ali se metformin izlučuje u malim količinama u humano mlijeko.
Zbog mogućeg rizika za hipoglikemiju kod novorođenčeta povezanu sa
metforminom, kao i zbog nedovoljno podataka kod ljudi vezanih za
vildagliptin, lijek Eucreas se ne smije primjenjivati tokom dojenja
(vidjeti dio 4.3).
Plodnost
Nijesu sprovedena nikakva ispitivanja o djelovanju lijeka Eucreas na
plodnost kod ljudi (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja o djelovanju na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Pacijenti koji osjete vrtoglavicu kao
neželjeno dejstvo treba da izbjegavaju upravljanje vozilima ili rad na
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Podaci o bezbjednosti dobijeni su na ukupno 6197 pacijenata koji su bili
izloženi vildagliptinu/metforminu u randomizovanim placebom
kontrolisanim ispitivanjima. Od tih pacijenata je 3698 primalo
vildagliptin/metformin, a 2499 pacijenata je primalo placebo/metformin.
Nijesu sprovedena terapijska klinička ispitivanja sa lijekom Eucreas.
Međutim, biološka ekvivalentnost lijeka Eucreas sa istovremeno
primijenjenim vildagliptinom i metforminom je dokazana (vidjeti dio
5.2).
Većina neželjenih dejstava je bila blaga i prolazna i nije bilo potrebno
prekidati liječenje. Nije utvrđena povezanost između neželjenih dejstava
i starosne dobi, etničke pripadnosti, trajanja izloženosti ili dnevne
doze.
Primjena vildagliptina povezana je s rizikom od razvoja pankreatititsa.
Prijavljena je laktatna acidoza nakon primjene metformina, pogotovo kod
pacijenata s osnovnim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva zabilježena kod pacijenata koji su primali
vildagliptin u dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima kao
monoterapiju i kao dodatnu terapiju navedene su ispod za svaku
indikaciju prema klasifikaciji organskih sistema i apsolutnoj
učestalosti. Učestalost se definiše kao veoma česta (≥ 1/10), česta (≥
1/100 i < 1/10), povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetka (≥ 1/10000 i <
1/1000), veoma rijetka (< 1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti iz
dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije
su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tabela 1 Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su primali
vildagliptin i metformin (kao monokomponente ili fiksne kombinacije
doza), ili u kombinaciji s drugim antidijabetičkim liječenjem, u
kliničkim ispitivanjima i iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Klasifikacija organskih sistema – | Učestalost |
| neželjena reakcija | |
+:=========================================+:====================================+
| Infekcije i infestacije |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Infekcija gornjih disajnih puteva | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Nazofaringitis | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Hipoglikemija | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Gubitak apetita | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Smanjena apsorpcija vitamina B₁₂ i | Veoma rijetko* |
| laktacidoza | |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Omaglica | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Glavobolja | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Tremor | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Metalni ukus | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Gatrointestinalni poremećaji |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Povraćanje | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Proliv | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Mučnina | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastroezofagealna refluksna bolest | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Flatulencija | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Konstipacija | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Bol u abdomenu uključujući gornji dio | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Pankreatitis | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatitis | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Hiperhidroza | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Svrab | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Osip | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Dermatitis | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Eritem | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Urtikarija | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Eksfolijativne i bulozne kožne lezije, | Nepoznato^(†) |
| uključujući bulozni pemfigoid | |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Kutani vaskulitis | Nepoznato^(†) |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Artralgija | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Mijalgija | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Astenija | Često |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Umor | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Jeza | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Periferni edem | Povremeno |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Ispitivanja |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećeni rezultati testova funkcije | Povremeno |
| jetre | |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| * Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su primali metformin kao |
| monoterapiju i koje nijesu primećene kod pacijenata koji su primali fiksne |
| kombinacije doza vildagliptin + metformin. Vidjeti Sažetak karakteristika |
| lijeka za metformin za dodatne informacije. |
| |
| ^(†) Na osnovu iskustva nakon stavljanja lijeka u promet. |
+--------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Vildagliptin
Oštećenje funkcije jetre
Prijavljeni su rijetki slučajevi poremećaja funkcije jetre (uključujući
hepatitis) s vildagliptinom. U tim slučajevima, pacijenti su uopšteno
bili bez simptoma i kliničkih posljedica, a funkcija jetre se vratila na
normalu nakon prekida liječenja. U podacima iz kontrolisanih ispitivanja
monoterapije i ispitivanja lijeka kao dodatne terapije u trajanju do
24 nedjelje, incidenca povećanja ALT‑a ili AST‑a ≥3x GGN (klasifikovano
kao prisutnost u najmanje 2 uzastopna mjerenja ili na završnoj posjeti
tijekom liječenja) bila je 0,2% za 50 mg vildagliptina jednom dnevno,
0,3% za 50 mg vildagliptina dvaput dnevno i 0,2% za sve komparatore. Ova
povišenja transaminaza su uopšteno bila asimptomatska, neprogresivna i
nijesu bila povezana s kolestazom ili žuticom.
Angioedem
Kod pacijenata liječenih vildagliptinom prijavljeni su rijetki slučajevi
angioedema sa sličnom stopom učestalosti kao u kontrolnim grupama.
Većina slučajeva je prijavljena kada se vildagliptin davao u kombinaciji
s ACE inhibitorom. Većina događaja je bila blagog intenziteta i povukla
se tokom daljeg liječenja vildagliptinom.
Hipoglikemija
Učestalost hipoglikemije je bila povremena kad se vildagliptin (0,4%)
koristio kao monoterapija u komparativnim kontrolisanim ispitivanjima
monoterapije s aktivnim komparatorom ili placebom (0,2%). Nisu
prijavljeni teški ili ozbiljni događaji hipoglikemije. Kad se koristio
kao dodatak metforminu, hipoglikemija se pojavila kod 1% pacijenata
liječenih vildagliptinom i kod 0,4% pacijenata liječenih placebom. Kada
je dodat pioglitazon, hipoglikemija se pojavila kod 0,6% pacijenata
liječenih vildagliptinom i kod 1,9% pacijenata liječenih placebom. Kada
je dodata sulfonilureja, hipoglikemija se pojavila kod 1,2% pacijenata
liječenih vildagliptinom i kod 0,6% pacijenata liječenih placebom. Kad
su dodati sulfonilureja i metformin, hipoglikemija se pojavila kod 5,1%
pacijenata liječenih vildagliptinom i kod 1,9% pacijenata liječenih
placebom. Kod pacijenata koji su uzimali vildagliptin u kombinaciji s
insulinom, incidenca hipoglikemije je bila 14% za vildagliptin i 16% za
placebo.
Metformin
Smanjena apsorpcija vitamina B₁₂
Smanjena apsorpcija vitamina B₁₂ uz pad nivoa u serumu je veoma rijetko
primećena kod pacijenata koji su dugotrajno liječeni metforminom.
Preporučuje se da se ova etiologija razmotri kod pacijenata s
megaloblastnom anemijom.
Funkcija jetre
Prijavljeni su izolovani slučajevi poremećaja rezultata testova funkcije
jetre ili hepatitisa koji su se povukli nakon prestanka primjene
metformina.
Gatrointenstinalni poremećaji
Gastrointestinalne neželjene reakcije se pojavljuju najčešće na početku
liječenja i spontano se povlače u većini slučajeva. Kako bi se
spriječile, preporučuje se primjena metformina u 2 dnevne doze tokom ili
nakon obroka. Blago povećavanje doze takođe može da poboljša
gastrointestinalnu podnošljivost.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema dostupnih podataka o predoziranju lijekom Eucreas.
Vildagliptin
Informacije o predoziranju vildagliptinom su ograničene.
Simptomi
Informacije o mogućim simptomima predoziranja sa vildagliptinom uzete su
iz ispitivanja podnošljivosti povećanja doze kod zdravih ispitanika koji
su primali vildagliptin tokom 10 dana. Pri dozi od 400 mg pojavila su se
tri slučaja bolova u mišićima i pojedinačni slučajevi blage i prolazne
parestezije, groznice, edema i prolazno povećanje koncentracije lipaze.
Pri dozi od 600 mg kod jednog ispitanika došlo do edema stopala i šaka i
porasta koncentracije kreatin fosfokinaze (CPK), AST, C-reaktivnog
proteina (CRP) i mioglobina. Kod tri druga ispitanika došlo je do edema
stopala, sa parestezijom u dva slučaja. Nakon ukidanja ispitivanog
lijeka, svi simptomi i abnormalne laboratorijske vrijednosti su se
povukli bez liječenja.
Metformin
Znatno predoziranje metforminom (ili istovremeno prisutan rizik za
razvoj laktatne acidoze) može dovesti do laktatne acidoze, što je
medicinski hitno stanje i mora se liječiti u bolnici.
Liječenje
Najefikasnija metoda uklanjanjanja metformina je hemodijaliza. Međutim,
vildagliptin se ne može ukloniti hemodijalizom iako se njegov glavni
metabolit hidrolize (LAY 151) može. Preporučuje se suportivno liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji snižavaju glukozu u krvi,
isključujući insuline; kombinacija oralnih ljekova za snižavanje glukoze
u krvi
ATC kod: A10BD08
Mehanizam djelovanja
Lijek Eucreas sadrži kombinaciju dva antihiperglikemijska lijeka sa
komplementarnim mehanizmima djelovanja za poboljšanje kontrole glikemije
kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2: vildagliptin, pripadnik
grupe stimulatora Langerhansovih ostrvaca pankreasa i metformin
hidrohlorid, pripadnik grupe bigvanidina.
Vildagliptin, pripadnik grupe stimulatora Langerhansovih ostrvaca
pankreasa, jak je i selektivni inhibitor dipeptidilpeptidaze-4 (DPP-4).
Metformin prvenstveno djeluje smanjenjem endogene hepatičke proizvodnje
glukoze.
Farmakodinamski efekti
Vildagliptin
Vildagliptin primarno djeluje inhibirajući DPP-4, enzim koji je
odgovoran za razgradnju inkretinskih hormona GLP-1 (glukagonu sličan
peptid 1) i GIP (insulinotropni polipeptid zavisan od glukoze).
Primjena vildagliptina rezultuje brzom i potpunom inhibicijom aktivnosti
DPP-4 koja dovodi do povišene endogene koncentracije inkretinskih
hormona GLP-1 i GIP natašte i postprandijalno.
Povećavanjem endogene koncentracije ovih inkretinskih hormona
vildagliptin povećava osjetljivost beta ćelija na glukozu, što rezultuje
poboljšanjem sekrecije insulina koja zavisi od glukoze. Liječenje
vildagliptinom u dozi od 50 mg do 100 mg na dan kod pacijenata sa
dijabetes melitusom tipa 2 značajno je poboljšalo markere funkcije beta
ćelija, uključujući HOMA-β (engl. Homeostasis Model Assessment-β), odnos
proinsulina prema insulinu i pokazatelje odgovora beta ćelija na osnovu
često uzimanih uzoraka testa tolerancije hrane. Kod pojedinaca koji
nijesu dijabetičari (normalne vrijednosti glukoze), vildagliptin ne
stimuliše sekreciju insulina, niti snižava koncentraciju glukoze.
Povišenjem koncentracije endogenog GLP-1, vildagliptin takođe povećava
osjetljivost alfa ćelija na glukozu što rezultuje prikladnijom
sekrecijom glukagona s obzirom na koncentraciju glukoze.
Pojačani porast odnosa insulina/glukagona tokom hiperglikemije usljed
povišenih koncentracija inkretinskih hormona rezultuje smanjenjem
produkcije glukoze u jetri natašte i postprandijalno, što dovodi do
smanjene glikemije.
Pri liječenju vildagliptinom nije zapažen poznati efekat odloženog
pražnjenja želuca usljed povišene koncentracije GLP-1.
Metformin
Metformin je bigvanidin sa antihiperglikemijskim efektom koji smanjuje i
bazalnu i postprandijalnu glukozu u plazmi. Ne stimuliše lučenje
insulina te tako ne dovodi do hipoglikemije ili povećanja tjelesne mase.
Metformin može vršiti svoj efekat na smanjenje glukoze putem tri
mehanizma:
- smanjenjem hepatičke proizvodnje glukoze inhibicijom glukoneogeneze i
glikogenolize;
- u mišićima umjerenim povećanjem osjetljivosti na insulin,
poboljšavajući periferni unos i korišćenje glukoze;
- odlaganjem intestinalne resorpcije glukoze.
Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena djelujući na
sintezu glikogena i povećava prenosni kapacitet specifičnih tipova
membranskih transportera za glukozu (GLUT-1 i GLUT-4).
Metformin ima korisne efekte na metabolizam lipida kod ljudi, nezavisno
od efekta na glikemiju. To je dokazano pri primjeni terapijske doze u
kontrolisanim kliničkim ispitivanjima srednjeg i dugog trajanja:
metformin smanjuje koncentraciju ukupnog holesterola, LDL holesterola i
triglicerida u serumu.
Prospektivno randomizovano ispitivanje UKPDS (UK Prospective Diabetes
Study) potvrdilo je dugotrajnu korist intenzivne kontrole glukoze u krvi
u dijabetes melitusu tipa 2. Analiza rezultata kod pacijenata sa
prekomjernom tjelesnom masom liječenih metforminom nakon neuspjeha same
dijete je pokazala:
- značajno smanjenje apsolutnog rizika za bilo koju dijabetičku
komplikaciju u grupi liječenoj metforminom
(29,8 događaja/1000 pacijent-godina) u poređenju sa grupom pacijenata
koja je bila samo na dijeti (43,3 događaja/1000 pacijent-godina),
p=0,0023, i u poređenju sa grupama liječenim kombinacijom uz
sulfonilureu i monoterapijom insulinom
(40,1 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0034;
- značajno smanjenje apsolutnog rizika mortaliteta povezanog sa šećernom
bolesti: metformin 7,5 događaja/1000 pacijent-godina, samo dijeta
12,7 događaja/1000 pacijent-godina, p=0,017;
- značajno smanjenje apsolutnog rizika ukupnog mortaliteta: metformin
13,5 događaja/1000 pacijent-godina u poređenju sa grupom koja je
liječena samo dijetom 20,6 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,011) i u
poređenju sa grupama liječenim kombinacijom uz sulfonilureu i
monoterapijom insulinom (18,9 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,021);
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin
11 događaja/1000 pacijent-godina, samo dijeta
18 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,01).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Dodatak vildagliptina pacijentima kod kojih nije postignuta
zadovoljavajuća kontrola glikemije uprkos monoterapiji metforminom
rezultiralo je nakon 6-mjesečnog liječenja dodatnom statistički
značajnom srednjom vrijednošću smanjenja HbA_(1c) u poređenju sa
placebom (razlika između grupa od ‑ 0,7% do ‑ 1,1% za vildagliptin u
dozi od 50 mg i 100 mg). Procenat pacijenata koji su postigli smanjenje
HbA_(1c) ≥ 0,7% u odnosu na početnu vrijednost bio je statistički
značajno veći u obje grupe koje su primale vildagliptin uz metformin
(46% odnosno 60%) u odnosu na grupu koja je primala metformin uz placebo
(20%).
U ispitivanju koje je trajalo 24 nedjelje upoređivan je vildagliptin
(50 mg dva puta na dan) sa pioglitazonom (30 mg jedanput na dan) kod
pacijenata kod kojih nije bila postignuta dovoljna kontrola metforminom
(srednja dnevna doza: 2020 mg). Srednja sniženja HbA_(1c) u odnosu na
početnu vrijednost od 8,4% bila su ‑ 0,9% uz dodatak vildagliptina
metforminu i ‑ 1,0% uz dodatak pioglitazona metforminu. Srednja
vrijednost dobitka na tjelesnoj masi od +1,9 kg bila je zapažena kod
pacijenata koji su primali pioglitazon kao dodatak metforminu u
poređenju sa + 0,3 kg kod onih pacijenata koji su primali vildagliptin
kao dodatak metforminu.
U kliničkom ispitivanju koje je trajalo 2 godine upoređivan je
vildagliptin (50 mg dva puta na dan) sa glimepiridom (do 6 mg/dan –
srednja doza nakon 2 godine: 4,6 mg) kod pacijenata liječenih
metforminom (srednja dnevna doza: 1894 mg). Nakon 1 godine srednje
vrijednosti sniženja HbA_(1c) bile su ‑ 0,4% uz dodatak vildagliptina
metforminu i ‑ 0,5% uz dodatak glimepirida metforminu, od početne
srednje vrijednosti HbA_(1c) od 7,3%. Promjena tjelesne mase uz
vildagliptin bila je ‑ 0,2 kg u odnosu na + 1,6 kg uz glimepirid.
Incidenca hipoglikemije bila je značajno manja u grupi koja je liječena
vildagliptinom (1,7%) nego u grupi koja je liječena glimepiridom
(16,2%). Na krajnjem ishodu ispitivanja (2 godine) vrijednost HbA_(1c)
je bila slična početnim vrijednostima u obje terapijske grupe uz očuvane
promjene u tjelesnoj masi i razlike u hipoglikemiji.
U ispitivanju koje je trajalo 52 nedjelje upoređivao se vildagliptin
(50 mg dva puta na dan) sa gliklazidom (srednja dnevna doza: 229,5 mg)
kod pacijenata kod kojih nije bila postignuta dovoljna kontrola
metforminom (početna doza metformina od 1928 mg/dan). Nakon 1 godine
srednje vrijednosti sniženja HbA_(1c) bila su ‑ 0,81% uz dodatak
vildagliptina metforminu (srednja početna vrijednost HbA_(1c) 8,4%) i ‑
0,85% uz dodatak gliklazida metforminu (srednja početna vrijednost
HbA_(1c) 8,5%). Postignuta je statistički značajna neinferiornost (95%
CI ‑0,11 – 0,20). Promjena uz vildagliptin bila je + 0,1 kg u poređenju
sa dobitkom na tjelesnoj masi od + 1,4 kg uz gliklazid.
U ispitivanju koje je trajalo 24 nedjelje procijenjena je efikasnost
fiksne kombinacije doza vildagliptina i metformina (sa postupnom
titracijom doze do 50 mg+500 mg dva puta na dan ili 50 mg+1000 mg dva
puta na dan) kao početne terapije kod pacijenata koji do tada nijesu
primili ljekove za terapiju šećerne bolesti. Kombinacija
vildagliptin/metformin u dozi od 50 mg+1000 mg dva puta na dan snizila
je HbA_(1c) za ‑ 1,82%, kombinacija vildagliptin/metformin u dozi od
50 mg+500 mg dva puta na dan za ‑ 1,61%, metformin 1000 mg dva puta na
dan za ‑ 1,36%, a vildagliptin 50 mg dva puta na dan za ‑ 1,09% od
početne srednje vrijednosti HbA_(1c) od 8,6%. Uočeno je veće sniženje
HbA_(1c) kod pacijenata sa početnom vrijednosti ≥ 10,0%.
Randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje koje
je trajalo 24 nedjelje, sprovedeno je sa 318 pacijenata radi procjene
efikasnosti i bezbjednosti primjene vildagliptina (50 mg dva puta na
dan) u kombinaciji sa metforminom (≥ 1500 mg na dan) i glimepiridom (≥
4 mg na dan). Vildagliptin u kombinaciji sa metforminom i glimepiridom
značajno je snizio HbA_(1c) u poređenju sa placebom. Srednja vrijednost
sniženja, prilagođena s obzirom na placebo, od početne srednje
vrijednosti HbA_(1c) od 8,8% bila je ‑ 0,76%.
Petogodišnje multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo
ispitivanje (VERIFY) sprovedeno je kod pacijenata sa dijabetes melitusom
tipa 2 radi ocjenjivanja efekta rane kombinovane terapije vildagliptinom
i metforminom (N = 998) u odnosu na standardno liječenje, tj. u vidu
inicijalne monoterapije metforminom nakon koje slijedi kombinacija sa
vildagliptinom (grupa sa sekvencijalnom terapijom) (N = 1003) kod
novodijagnostikovanih pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2.
Kombinovani režim s vildagliptinom 50 mg dva puta na dan plus metformin
rezultovalo je statistički i klinički značajnim relativnim smanjenjem
relativnog rizika za „vrijeme do potvrđenog neuspjeha početnog
liječenja” (HbA1c vrijednost ≥7%) u odnosu na monoterapiju metforminom
kod prethodno neliječenih pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 tokom
petogodišnjeg trajanja ispitivanja (HR [95%CI]: 0,51 [0,45; 0,58];
p<0,001). Incidenca neuspjeha početnog liječenja (HbA_(1c) vrijednost
≥7%) bila je 429 (43,6%) pacijenata u grupi s ranom kombinovanom
terapijom i 614 (62,1%) pacijenata u grupi sa sekvencijalnom terapijom.
Randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje u
trajanju od 24 nedjelje, sprovedeno je sa 449 pacijenta radi procjene
efikasnosti i bezbjednosti primjene vildagliptina (50 mg dva puta na
dan) u kombinaciji sa stabilnom dozom bazalnog ili prethodno doziranog
insulina (srednja dnevna doza od 41 jedinice) uz istovremenu primjenu
metformina (N=276) ili bez istovremene primjene metformina (N=173).
Vildagliptin u kombinaciji sa insulinom značajno je snizio HbA_(1c) u
poređenju sa placebom. U sveukupnoj populaciji srednje sniženje,
prilagođeno s obzirom na placebo, u odnosu na prosječnu početnu
vrijednost HbA_(1c) 8,8% bilo je ‑ 0,72%. U podgrupama liječenim
insulinom sa ili bez istovremene primjene metformina prosječno sniženje
HbA_(1c), prilagođeno s obzirom na placebo, bilo je ‑ 0,63% odnosno ‑
0,84%. Incidenca hipoglikemije u ukupnoj populaciji bila je 8,4% u grupi
liječenoj vildagliptinom odnosno 7,2% u grupi liječenoj placebom. Kod
pacijenata koji su primali vildagliptin nije došlo do povećanja tjelesne
mase (+ 0,2 kg), dok je kod onih pacijenata koji su primali placebo
došlo do smanjenja tjelesne mase (‑ 0,7 kg).
U drugom 24-nedjeljnom ispitivanju kod pacijenata sa uznapredovalim
dijabetes melitusom tipa 2 kod kojih terapijom insulinom nije postignuta
odgovarajuća kontrola (prosječna doza insulina kratkog ili dugog
djelovanja 80 IU/dan), prosječno sniženje HbA_(1c) kad je vildagliptin
(50 mg dva puta na dan) bio dodat insulinu bilo je statistički značajno
veće nego kad je insulinu bio dodat placebo (0,5% u odnosu na 0,2%).
Incidenca hipoglikemije bila je niža u grupi liječenoj vildagliptinom
nego u grupi liječenoj placebom (22,9% u odnosu na 29,6%).
Kardiovaskularni rizik
Sprovedena je meta-analiza, nezavisno i prospektivno utvrđenih
kardiovaskularnih događaja, iz 37 kliničkih ispitivanja monoterapije i
kombinovane terapije , faza III i IV koja su trajala više od 2 godine
(srednje vrijeme izloženosti bilo je 50 nedjelja za vildagliptin i 49
nedjelja za komparatore) i pokazala da liječenje vildagliptinom nije
bilo povezano sa povećanjem kardiovaskularnog rizika u poređenju sa
komparatorima. Kompozitni parametar efikasnosti za ozbiljne
kardiovaskularne neželjene događaje (OKVND) koji uključuju i akutni
infarkt miokarda, šlog ili kardiovaskularnu smrt, bio je sličan za
vildagliptin u poređenju sa kombinovanim aktivnim i placebo
komparatorima [odnos rizika po Mantel–Haenszel metodi (MH OR) je 0,82
(95% CI 0,61 ‑ 1,11)]. Ozbiljni kardiovaskularni neželjeni događaji
dogodili su se kod 83 od 9599 (0,86%) pacijenata liječenih
vildagliptinom i kod 85 od 7102 (1,20%) kod pacijenata liječenih
komparatorima. Procjena svake pojedinačne komponente OKVND nije pokazala
povećani rizik (sličan MH OR). Potvrđeni događaji srčane insuficijencije
(SI), definisani kao srčana insuficijencija koja zahtijeva
hospitalizaciju ili novi slučajevi srčane insuficijencije, prijavljeni
su kod 41 (0,43%) pacijenata liječenih vildagliptinom i kod 32 (0,45%)
pacijenata liječenih komparatorima sa MH odnosom rizika 1,08 (95% CI
0,68-1,70).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izostavila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka vildagliptin u kombinaciji sa metforminom u svim
podgrupama pedijatrijske populacije sa dijabetes melitusom tipa 2
(vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Eucreas
Resorpcija
Potvrđena je biološka ekvivalentnost tri jačine doza lijeka Eucreas (50
mg+500 mg, 50 mg+850 mg i 50 mg+1000 mg) u poređenju sa slobodnom
kombinacijom tableta vildagliptina i metformin-hidrohlorida u
odgovarajućim dozama.
Hrana ne utiče na stepen i brzinu resorpcije vildagliptina iz lijeka
Eucreas. Brzina i stepen resorpcije metformina iz lijeka Eucreas 50
mg+1000 mg se smanjuju kada se daje sa hranom što se odražava sniženjem
C_(max) za 26%, PIK za 7% i odloženim T_(max) (2,0 h do 4,0 h).
Sljedeće izjave potvrđuju farmakokinetička svojstava pojedinih aktivnih
supstanci u lijeku Eucreas.
Vildagliptin
Resorpcija
Nakon peroralne primjene natašte vildagliptin se brzo resorbuje pri čemu
su maksimalne koncentracije u plazmi zapažene nakon 1,7 sati. Hrana
neznatno odlaže vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi
na 2,5 sata, ali ne mijenja ukupnu izloženost (PIK). Primjena
vildagliptina sa hranom rezultuje smanjenim C_(max) (19%) u poređenju sa
primjenom na prazan stomak. Međutim, stepen promjene nije klinički
značajan pa se vildagliptin može primjenjivati sa hranom ili bez nje.
Apsolutna bioraspoloživost je 85%.
Distribucija
Vezivanje vildagliptina za proteine plazme je nisko (9,3%) i
vildagliptin se jednako distribuira između plazme i eritrocita. Srednji
volumen distribucije vildagliptina u stanju dinamičke ravnoteže nakon
intravenske primjene (V_(ss)) je 71 litar, što upućuje na
ekstravaskularnu raspodjelu.
Biotransformacija
Glavni put eliminacije vildagliptina kod ljudi je metabolizam, koji čini
69% doze. Glavni metabolit (LAY 151) je farmakološki neaktivan i produkt
je hidrolize cijano - dijela molekula, koji čini 57% doze, nakon čega
slijedi proizvod hidrolize amida (4% doze). Na osnovu in vivo
ispitivanja u kojem su korišćeni pacovi sa deficijencijom DPP-4
otkriveno je da DPP-4 djelimično doprinosi hidrolizi vildagliptina.
Vildagliptin se ne metaboliše enzimima CYP 450 do bilo kog mjerljivog
opsega i zbog toga se ne očekuje da na metabolički klirens vildagliptina
utiče istovremena primjena ljekova koji su inhibitori i/ili induktori
CYP 450. Studije in vitro pokazale su da vildagliptin ne
inhibira/indukuje CYP 450 enzime. Zbog toga nije vjerovatno da će
vildagliptin uticati na metabolički klirens istovremeno primijenjenih
ljekova koji se metabolišu putem CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19,
CYP 2D6, CYP 2E1 ili CYP 3A4/5.
Eliminacija
Nakon peroralne primjene [¹⁴C] vildagliptina oko 85% doze se izlučuje u
urin, a 15% doze pronađeno je u stolici. Nakon oralne primjene 23% doze
izlučuje se putem bubrega kao nepromijenjeni vildagliptin. Nakon
intravenske primjene kod zdravih ispitanika ukupni plazma i bubrežni
klirens vildagliptina je 41 l/h, odnosno 13 l/h. Srednja vrijednost
poluvremena eliminacije nakon intravenske primjene iznosi oko 2 sata.
Poluvrijeme eliminacije nakon oralne primjene iznosi oko 3 sata.
Linearnost / nelinearnost
C_(max) vildagliptina i površina ispod krive koncentracija - vrijeme
(PIK) povećali su se približno proporcionalno dozi unutar terapijskog
raspona doza.
Karakteristike kod pacijenata
Pol: u farmakokinetici vildagliptina nijesu zapažene klinički značajne
razlike između zdravih ispitanika muškog i ženskog pola unutar širokog
raspona godina starosti i indeksa tjelesne mase (BMI). Pol ne utiče na
inhibiciju DPP-4 vildagliptinom.
Godine starosti: kod zdravih starijih ispitanika (≥ 70 godina) ukupna
izloženost vildagliptinu (100 mg jedanput na dan) bila je povećana za
32%, uz 18%-tni porast maksimalne koncentracije u plazmi u poređenju sa
mladim zdravim ispitanicima (18‑40 godina). Ove promjene se ne smatraju
klinički značajnim, međutim godine starosti ne utiču na inhibiciju DPP-4
vildagliptinom.
Oštećenje jetre: nije bilo klinički značajnih promjena (najviše ~30%) u
izloženosti vildagliptinu kod ispitanika sa blagim, umjerenim ili teškim
oštećenjem jetre (Child-Pugh A-C).
Oštećenje bubrega: kod ispitanika sa blagim, umjerenim ili teškim
oštećenjem funkcije bubrega sistemska izloženost vildagliptinu je bila
povećana (C_(max) 8‑66%; PIK 32‑134%), a ukupan tjelesni klirens smanjen
u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega.
Etnička grupa: ograničeni podaci navode na zaključak da rasa nema
nikakav značajniji uticaj na farmakokinetiku vildagliptina.
Metformin
Resorpcija
Nakon primjene oralne doze metformina maksimalna koncentracija u plazmi
(C_(max)) se postiže nakon približno 2,5 sata. Apsolutna
bioraspoloživost tablete od 500 mg metformina je približno 50‑60% kod
zdravih ispitanika. Neresorbovana frakcija otkrivena u stolici nakon
oralne doze je bila 20-30%.
Nakon oralne primjene resorpcija metformina je nepotpuna i odvija se do
zasićenja. Pretpostavlja se da farmakokinetika repsorpcije metformina
nije linearna. Pri uobičajenim dozama i režimima doziranja metformina
koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar
24‑48 sati i generalno su manje od 1 mikrogram/ml. U kontrolisanim
kliničkim ispitivanjima maksimalne koncentracije metformina u plazmi
(C_(max)) nijesu prelazile 4 mikrograma/ml, čak i pri najvišim dozama.
Hrana neznatno odlaže i smanjuje stepen resorpcije metformina. Nakon
primjene doze od 850 mg maksimalna koncentracija u plazmi je bila 40%
niža, PIK je bio smanjen za 25%, a vrijeme do postizanja maksimalne
koncentracije u plazmi je bilo produženo za 35 minuta. Nije poznat
klinički značaj ovog smanjenja.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin se distribuira u
eritrocite. Srednji volumen distribucije (V_(d)) je između
63‑276 litara.
Biotransformacija
Metformin se izlučuje nepromijenjen u mokraći. Nijesu pronađeni
metaboliti kod ljudi.
Eliminacija
Metformin se eliminiše putem bubrega. Bubrežni klirens metformina je >
400 ml/min što upućuje da se metformin eliminiše glomerularnom
filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon oralne doze prividno
poluvrijeme eliminacije je približno 6,5 sati. Ako je bubrežna funkcija
oštećena, bubrežni klirens se smanjuje srazmjerno smanjenju klirensa
kreatinina i stoga se poluvrijeme eliminacije produžava što dovodi do
povećanja koncentracije metformina u plazmi.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Ispitivanja kombinacije supstanci iz lijeka Eucreas sprovedena su na
životinjama u trajanju do 13 nedjelja. Nijesu utvrđene nove toksičnosti
povezane sa kombinacijom. Sljedeći podaci odnose se na nalaze
ispitivanja sprovedenih posebno sa vildagliptinom i metforminom.
Vildagliptin
Odlaganje intrakardijalnog sprovođenja impulsa zapaženo je kod pasa, pri
čemu doza koja ne izaziva efekat iznosi 15 mg/kg (7 puta veća od
izloženosti kod ljudi na osnovu C_(max)).
Kod pacova i miševa zapaženo je nakupljanje pjenastih alveolarnih
makrofaga u plućima. Kod pacova je doza bez efekta bila 25 mg/kg (5 puta
veća od izloženosti kod ljudi na osnovu PIK-a), a kod miševa 750 mg/kg
(142 puta veća od izloženosti kod ljudi).
Gastrointestinalni simptomi, posebno meka stolica, sluzava stolica,
dijareja i pri višim dozama, krv u stolici zapaženi su kod pasa. Nije
ustanovljena doza koja ne izaziva efekat.
U konvencionalnim in vitro i in vivo testovima genotoksičnosti
vildagliptin nije bio mutagen.
Ispitivanje plodnosti i ranog embrionalnog razvoja kod pacova nije
pokazalo da dolazi do oštećenja plodnosti, reproduktivne sposobnosti ili
ranog embrionalnog razvoja zbog vildagliptina. Embriofetalna toksičnost
je ispitivana kod pacova i kunića. Povećana incidenca valovitih rebara
zapažena je kod pacova, a povezana je sa smanjenim parametrima tjelesne
mase, pri čemu doza koja ne izaziva efekat iznosi 75 mg/kg (10 puta veća
od izloženosti kod ljudi). Kod kunića su smanjena masa fetusa i promjene
na skeletu, koje upućuju na zastoj u razvoju, bile zapažene samo u
prisustvu teške toksičnosti po majku, pri čemu doza bez efekta iznosi
50 mg/kg (9 puta veća od izloženosti kod ljudi). Na pacovima je
sprovedena studija prenatalnog i postnatalnog razvoja. Efekti su
zapaženi samo u vezi sa toksičnošću po majku pri ≥ 150 mg/kg, a
uključivali su prolazno smanjenje tjelesne mase i smanjenu motoričku
aktivnost u generaciji F1.
Dvogodišnje ispitivanje kancerogenosti sprovedeno je na pacovima sa
oralnim dozama do 900 mg/kg (oko 200 puta veća izloženost od izloženosti
kod ljudi pri maksimalnoj preporučenoj dozi). Nijesu zapažena povećanja
incidence tumora koja bi se mogla pripisati vildagliptinu. Druga
dvogodišnja studija karcinogenosti sprovedena je na miševima sa oralnim
dozama do 1000 mg/kg. Zapažena je povećana incidenca adenokarcinoma
dojke, pri čemu doza bez efekta iznosi 500 mg/kg (59 puta veća od
izloženosti kod ljudi) i hemangiosarkoma, pri čemu doza bez efekta
iznosi 100 mg/kg (16 puta veće od izloženosti kod ljudi). Smatra se da
povećana incidenca tih tumora kod miševa ne predstavlja značajan rizik
za ljude na osnovu nepostojanja genotoksičnosti vildagliptina i njegovog
glavnog metabolita, zbog pojave tumora samo kod jedne vrste i velikih
ispitivanja sistemske izloženosti kod kojih su tumori zapaženi.
U toksikološkom ispitivanju u trajanju od 13 nedjelja na makaki
(Cynomolgus) majmunima zabilježene su kožne lezije pri dozama ≥
5 mg/kg/dan. Bile su uglavnom smještene na ekstremitetima (šake,
stopala, uši i rep). Pri dozi od 5 mg/kg/dan (približno odgovara PIK
izloženosti kod ljudi pri dozi od 100 mg), zapaženi su samo plikovi. Oni
su bili reverzibilni uprkos nastavljenom liječenju i nijesu bili
povezani sa histopatološkim abnormalnostima. Perutanje kože, ljuštenje
kože, kraste i rane na repu sa histopatološkim promjenama koje su bile
sa time povezane, zabilježene su kod doza ≥ 20 mg/kg/dan (približno 3
puta veća od PIK izloženosti kod ljudi pri dozi od 100 mg). Nekrotične
lezije repa zapažene su pri dozi ≥ 80 mg/kg/dan. Kožne lezije nijesu
bile reverzibilne kod majmuna liječenih dozom od 160 mg/kg/dan tokom
perioda oporavka od 4 nedjelje.
Metformin
Pretklinički podaci o metforminu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na
osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije,
toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kanrcinogenosti i
reproduktivne toksičnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro film tablete:
hidroksipropilceluloza;
magnezijum stearat.
Omotač film tablete:
hipromeloza;
titan dioksid (E 171);
gvožđe (III) oksid, žuti (E 172);
makrogol 4000;
talk.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Poliamid/alu/PVC/alu blister: 2 godine
PCTFE/PVC/alu blister: 18 mjeseci
PVC/PE/PVDC/alu blister: 18 mjeseci
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju (blisteru), radi
zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je Poliamid/alu/PVC/alu blister ili PCTFE/PVC/alu
blister ili PVC/PE/PVDC/alu blister koji sadrži 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera
(ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica,
Svetlane Kane Radević 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Eucreas, film tableta, 50 mg + 850 mg, blister, 6x10 film tableta:
2030/24/3637 – 7701
Eucreas, film tableta, 50 mg + 1000 mg, blister, 6x10 film tableta:
2030/24/3638 – 7702
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 17.04.2015. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 08.07.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2024. godine