Etoxib uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Etoxib 30 mg film tableta
Etoxib 60 mg film tableta
Etoxib 90 mg film tableta
Etoxib 120 mg film tableta
INN: etorikoksib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 30, 60, 90 ili 120 mg etorikoksiba.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Etoxib 30 mg film tableta
Bijele ili gotovo bijele, okrugle (promjer: 6 mm), blago bikonveksne,
film tablete sa ukošenim ivicama.
Etoxib 60 mg film tableta
Svijetlo smeđkasto žute, okrugle (promjer: 8 mm), bikonveksne, film
tablete sa ukošenim ivicama, sa utisnutom oznakom “60” na jednoj strani
tablete.
Etoxib 90 mg film tableta
Ružičaste, okrugle (promjer: 9 mm), bikonveksne, film tablete sa
ukošenim ivicama, sa utisnutom oznakom “90” na jednoj strani tablete.
Etoxib 120 mg film tableta
Smeđkasto crvene, okrugle (promjer: 10 mm), blago bikonveksne, film
tablete sa ukošenim ivicama, sa podionom crtom na jednoj strani tablete.
Podiona crta nije namijenjena za lomljenje tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Etoxib je indikovan za primjenu kod odraslih i adolescenata
uzrasta 16 godina i starijih, za ublažavanje simptoma osteoartritisa
(OA), reumatoidnog artritisa (RA), ankilozirajućeg spondilitisa i bolova
i znakova upale povezanih sa akutnim uričkim artritisom (gihtom).
Lijek Etoxib je indikovan za primjenu kod odraslih i adolescenata
uzrasta 16 godina i starijih, za kratkotrajno ublažavanje umjerenih
bolova nakon stomatološke intervencije.
Odluka o propisivanju selektivnog COX-2 inhibitora treba da se donese na
osnovu procjene sveukupnog rizika za svakog pacijenta pojedinačno
(vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Kardiovaskularni rizici mogu da se povećaju sa davanjem većih doza i
dužom primjenom etorikoksiba, pa liječenje treba ograničiti na najkraći
mogući period liječenja i najnižu efikasnu dnevnu dozu lijeka. Povremeno
treba ponovo razmotriti potrebu pacijenta za ublažavanjem simptoma i
odgovor pacijenta na terapiju, a posebno kod pacijenata sa
osteoartritisom (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1).
Osteoartritis
Preporučena doza je 30 mg jednom dnevno. Kod nekih pacijenata kod kojih
nije postignuto zadovoljavajuće ublažavanje simptoma, povećanje doze na
60 mg jednom dnevno može da dovede do povećanja efikasnosti lijeka.
Ukoliko ne dođe do poboljšanja, potrebno je razmotriti primjenu drugih
terapijskih opcija.
Reumatoidni artritis
Preporučena doza je 60 mg jedanput na dan. Kod nekih pacijenata kod
kojih nije ostvareno zadovoljavajuće ublažavanje simptoma, povećanje
doze na 90 mg jedanput na dan može povećati efikasnost. Jednom kada je
pacijent klinički stabilizovan, može biti prikladno smanjenje doze na
60 mg jedanput na dan. Ako ne dođe do poboljšanja, potrebno je
razmotriti druge načine liječenja.
Ankilozirajući spondilitis
Preporučena doza je 60 mg jedanput na dan. Kod nekih pacijenata kod
kojih nije ostvareno zadovoljavajuće ublažavanje simptoma, povišenje
doze na 90 mg jedanput na dan može povećati efikasnost. Jednom kada je
pacijent klinički stabilizovan, može biti prikladno smanjenje doze na
60 mg jedanput na dan. Ako ne dođe do poboljšanja, potrebno je
razmotriti druge načine liječenja.
Akutna bolna stanja
Za akutna bolna stanja, etorikoksib treba primjenjivati samo tokom
trajanja akutnih simptoma.
Akutni urični artritis
Preporučena doza je 120 mg jednom dnevno. U kliničkim ispitivanjima
akutnog uričkog artritisa, etorikoksib je primjenjivan tokom osam dana.
Postoperativni bolovi nakon stomatološke intervencije
Preporučena doza je 90 mg jednom dnevno, ograničeno maksimalno na 3
dana. Neki pacijenti mogu zahtijevati drugu postoperativnu analgeziju
pored lijeka Etoxib tokom trodnevnog perioda terapije.
Primjena većih doza od onih preporučenih za pojedinačnu indikaciju ili
nije ostvarila dodatnu efikasnost ili nije bila ispitivana. Stoga:
Doza za OA ne smije da bude veća od 60 mg na dan.
Doza za RA i ankilozirajući spondilitis ne smije da bude veća od 90 mg
na dan.
Doza za akutni urički artritis ne smije da bude veća od 120 mg na dan, a
liječenje ne smije da traje duže od 8 dana. Doza za postoperativne
akutne bolove nakon stomatološke intervencije ne smije da bude veća od
90 mg dnevno, a liječenje ne smije da traje duže od 3 dana.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata. Kao i kod
primjene drugih ljekova, ovaj lijek treba pažljivo primjenjivati kod
starijih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Bez obzira na indikaciju, kod pacijenata sa blagom disfunkcijom jetre
(Child-Pugh kategorija 5-6) se ne smije prekoračiti doza od 60 mg jednom
dnevno. Kod pacijenata sa umjerenom disfunkcijom jetre (Child-Pugh
kategorija 7-9), bez obzira na indikaciju, ne smije se prekoračiti doza
od 30 mg jednom dnevno.
Budući da su klinička iskustva ograničena, a posebno kod pacijenata sa
umjerenom disfunkcijom jetre, savjetuje se oprez. Ne postoji kliničko
iskustvo u liječenju pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre (Child-Pugh
kategorija ≥ 10) i stoga je primjena lijeka kod ovih pacijenata
kontraindikovana (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≥ 30 ml/min nije potrebno
prilagođavati dozu lijeka (vidjeti odjeljak 5.2). Primjena etorikoksiba
kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 30 ml/min je kontraindikovana
(vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Primjena etorikoksiba kod djece i adolescenata mlađih od 16 godina je
kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).
Način primjene
Lijek Etoxib se primjenjuje oralno i može da se uzima sa hranom ili bez
nje. Početak dejstva lijeka može da nastupi brže ako se lijek Etoxib
uzme bez hrane. Takav način primjene treba razmotriti kada postoji
potreba za brzim ublažavanjem simptoma.
4.3 Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
- Aktivni peptički ulkus ili aktivno krvarenje iz gastrointestinalnog
trakta.
- Pacijenti kod kojih su se, nakon uzimanja acetilsalicilne kiseline ili
nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL), uključujući inhibitore
COX-2 (ciklooksigenaza-2), pojavili bronhospazam, akutni rinitis,
nosni polipi, angioneurotski edem, urtikarija ili alergijske reakcije.
- Trudnoća i dojenje (vidjeti odjeljke 4.6 i 5.3).
- Teška disfunkcija jetre (albumin u serumu < 25 g/L ili Child-Pugh
kategorija ≥ 10).
- Procijenjeni bubrežni klirens kreatinina < 30 mL/min.
- Djeca i adolescenti ispod 16 godina starosti.
- Inflamatorna bolest crijeva.
- Kongestivna srčana insuficijencija (NYHA klase II-IV).
- Pacijenti sa hipertenzijom kod kojih je krvni pritisak perzistentno
iznad 140/90mmHg i nije odgovarajuće kontrolisan.
- Potvrđena ishemijska bolest srca, bolest perifernih arterija i/ili
cerebrovaskularna bolest.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Efekti na gastrointestinalni trakt
Kod pacijenata koji su liječeni etorikoksibom, zabilježene su
komplikacije u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta (perforacije,
ulceracije ili krvarenja (PUK)) od kojih su neke bile sa smrtnim
ishodom.
Preporučuje se oprez tokom primjene nesteroidnih antiinflamatornih
ljekova (NSAIL) kod pacijenata sa najvećim rizikom od razvoja
komplikacija u gastrointestinalnom traktu; kod starijih pacijenata, kod
pacijenata koji istovremeno uzimaju i druge NSAIL ili acetilsalicilnu
kiselinu, ili kod pacijenata koji u anamnezi imaju bolesti
gastrointestinalnog trakta kao što su ulceracije i krvarenja iz
gastrointestinalnog trakta.
Rizik od razvoja neželjenih efekata u gastrointestinalnom traktu (GIT
ulceracije ili druge komplikacije u gastrointestinalnom traktu) dodatno
se povećava tokom istovremenog uzimanja etorikoksiba sa acetilsalicilnom
kiselinom (pa čak i u niskim dozama). Dugotrajna klinička ispitivanja
nijesu potvrdila značajne razlike u bezbjednosti po gastrointestinalni
trakt između selektivnih COX-2 inhibitora + acetilsalicilna kiselina u
odnosu na kombinaciju NSAIL + acetilsalicilna kiselina (vidjeti odjeljak
5.1).
Efekti na kardiovaskularni sistem
Klinička ispitivanja upućuju na to da primjena selektivnih COX-2
inhibitora u poređenju sa placebom i nekim NSAIL može biti povezana sa
povećanim rizikom od trombotskih događaja (posebno sa infarktom miokarda
i moždanim udarom). Kardiovaskularni rizici mogu da se povećaju
primjenom većih doza i dužom primjenom etorikoksiba, pa stoga primjenu
lijeka treba ograničiti na najkraći mogući period upotrebe i najnižu
efikasnu dozu lijeka. Povremeno treba ponovo razmotriti potrebu
pacijenta za ublažavanjem simptoma i odgovor pacijenta na terapiju, a
posebno kod pacijenata sa osteoartritisom (vidjeti odjeljke 4.2, 4.3,
4.8 i 5.1).
Primjena etorikoksiba kod pacijenata sa značajno povećanim rizikom od
razvoja kardiovaskularnih događaja (na primjer hipertenzija,
hiperlipidemija, dijabetes melitus, pušenje) može da se započne samo
nakon pažljivog razmatranja (vidjeti odjeljak 5.1).
Selektivni COX-2 inhibitori nijesu zamjena za acetilsalicilnu kiselinu u
kardiovaskularnoj profilaksi tromboembolijskih bolesti, jer nemaju
anti-agregacioni efekat. Stoga se ne smije prekidati anti-agregaciona
terapija (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1).
Efekat na bubrege
Renalni prostaglandini mogu imati kompenzatornu ulogu u održavanju
renalne perfuzije. U stanjima kompromitovane renalne perfuzije, primjena
etorikoksiba može da smanji stvaranje prostaglandina i da sekundarno
smanji protok krvi u bubrezima i na taj način ošteti funkciju bubrega.
Pacijenti sa najvećim rizikom od razvoja ovih događaja su oni koji su
prethodno imali značajno oštećenu funkciju bubrega, pacijenti sa
dekompenzovanom insuficijencijom srca ili sa cirozom. Kod ovih
pacijenata treba razmotriti praćenje bubrežne funkcije.
Zadržavanje tečnosti, edem i hipertenzija
Kao i kod drugih ljekova koji inhibiraju sintezu prostaglandina, kod
pacijenata koji su primali etorikoksib zabilježeni su slučajevi
retencije tečnosti, edema i hipertenzije. Svi nesteroidni
antiinflamatorni ljekovi, uključujući i etorikoksib, mogu biti povezani
sa novom pojavom ili ponovljenom kongestivnom srčanom insuficijencijom.
Za informacije o dozno-zavisnom odgovoru na etorikoksib pogledati
odjeljak 5.1. Poseban oprez treba primijeniti kod pacijenata koji su
prethodno imali insuficijenciju srca, disfunkciju lijeve komore ili
hipertenziju, kao i kod pacijenata koji su iz bilo kog razloga prethodno
imali edem. Ako se pojave klinički pokazatelji pogoršanja stanja kod
ovih pacijenata, moraju se preduzeti odgovarajuće mjere, uključujući i
prekid liječenja etorikoksibom.
Primjena etorikoksiba može da bude povezana sa hipertenzijom koja je
učestalija i izraženija nego kod primjene nekih drugih NSAIL i
selektivnih COX-2 inhibitora, a posebno kod primjene visokih doza
lijeka. Stoga, prije terapije etorikoksibom treba kontrolisati
hipertenziju kod pacijenta (vidjeti odjeljak 4.3) i treba obratiti
posebnu pažnju na praćenje krvnog pritiska pacijenta tokom terapije
etorikoksibom. Krvni pritisak treba pratiti tokom dvije nedjelje od
inicijacije terapije i periodično poslije toga. Ako dođe do značajnog
porasta krvnog pritiska, treba razmotriti uvođenje alternativne
terapije.
Efekat na jetru
Povećane vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i/ili aspartat
aminotransferaze (AST) (približno tri ili više puta iznad gornje granice
normale) zabilježene su kod oko 1% pacijenata koji su učestvovali u
kliničkom ispitivanju sa etorikoksibom u dozama od 30, 60 i 90 mg na dan
u trajanju do godinu dana.
Sve pacijente sa simptomima i/ili znacima koji ukazuju na disfunkciju
jetre ili one sa promijenjenim vrijednostima testova funkcije jetre
treba nadzirati. Ako se pojave znaci insuficijencije jetre ili se ponove
neuobičajeni nalazi testova funkcije jetre (tri puta veći od gornje
granice normale), liječenje etorikoksibom mora da se prekine.
Opšti efekti
Ako tokom trajanja liječenja dođe do pogoršanja funkcije bilo kog gore
pomenutih sistema organa trebalo bi da se preduzmu odgovarajuće mjere i
da se razmotri prekid terapije etorikoksibom. Tokom trajanja terapije
etorikoksibom treba osigurati odgovarajući ljekarski nadzor kod starijih
pacijenata i kod pacijenata sa disfunkcijom bubrega, jetre i srca.
Potreban je oprez prilikom započinjanja terapije etorikoksibom kod
pacijenata sa dehidratacijom. Preporučuje se da se pacijent rehidrira
prije započinjanja terapije etorikoksibom.
Tokom praćenja neželjenih efekata nakon stavljanja lijeka u promet, vrlo
su rijetko prijavljene ozbiljne kožne reakcije, od kojih su neke bile sa
smrtnim ishodom, uključujući eksfolijativni dermatitis,
Stivens-Džonsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, povezane sa
primjenom nekih selektivnih COX-2 inhibitora i NSAIL (vidjeti odjeljak
4.8). Izgleda da je najveći rizik od pojave ovih događaja na početku
liječenja, a u većini slučajeva, reakcije su se javile tokom prvog
mjeseca terapije. Kod pacijenata koji su primali etorikoksib zabilježene
su ozbiljne reakcije preosjetljivosti (poput anafilakse i angioedema)
(vidjeti odjeljak 4.8). Primjena nekih selektivnih COX-2 inhibitora bila
je povezana sa povećanim rizikom od pojave kožnih reakcija kod
pacijenata koji su u anamnezi imali alergiju na neki lijek. Pri prvoj
pojavi osipa na koži, oštećenja sluznice ili drugih znakova
preosjetljivosti, treba odmah prekinuti liječenje etorikoksibom.
Etorikoksib može da maskira groznicu/povišenu tjelesnu temperaturu i
druge znakove inflamacije.
Potreban je oprez kod istovremene primjene etorikoksiba i varfarina ili
drugih oralnih antikoagulanasa (vidjeti odjeljak 4.5).
Liječenje etorikoksibom, kao i bilo kojim drugim lijekom koji inhibira
ciklooksigenazu / sintezu prostaglandina, ne preporučuje se kod žena
koje pokušavaju da zatrudne (vidjeti odjeljke 4.6, 5.1 i 5.3).
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
Oralni antikoagulansi: Kod ispitanika koji su na hroničnoj terapiji
varfarinom, čije je stanje stabilno, primjena etorikoksiba u dozi od 120
mg na dan bila je povezana sa oko 13%-tnim povećanjem protrombinskog
vremena izraženog kao International Normalized Ratio (INR). Kod
pacijenata koji uzimaju oralne antikoagulanse treba pažljivo pratiti
INR, a posebno u prvim danima liječenja nakon uvođenja etorikoksiba u
terapiju ili nakon promjene doze etorikoksiba (vidjeti odjeljak 4.4).
Diuretici, ACE inhibitori i antagonisti angiotenzin II receptora: NSAIL
mogu da smanje dejstvo diuretika i drugih antihipertenziva. Kod nekih
pacijenata sa kompromitovanom bubrežnom funkcijom (na primjer kod
dehidriranih pacijenata ili starijih pacijenata sa kompromitovanom
bubrežnom funkcijom), istovremena primjena ACE inhibitora ili
angiotenzin II antagonista i inhibitora ciklooksigenaze može dovesti do
daljeg pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući mogućnost akutne
bubrežne insuficijencije koja je obično reverzibilna. Treba uzeti u
obzir ove interakcije kod pacijenata koji istovremeno sa etorikoksibom
uzimaju ACE inhibitore ili angiotenzin II antagoniste. Stoga je kod
kombinovane primjene potreban oprez, a posebno kod starijih pacijenata.
Treba obezbijediti odgovarajuću hidrataciju pacijenata, a posebno treba
da se razmotri i kontrola funkcije bubrega nakon uvođenja kombinovane
terapije i periodična kontrola tokom trajanja te terapije.
Acetilsalicilna kiselina: U studiji sa zdravim dobrovoljcima, u stanju
dinamičke ravnoteže, etorikoksib u dozi od 120 mg na dan nije uticao na
inhibitorni efekat acetilsalicilne kiseline na agregaciju trombocita
(doza od 81 mg jednom dnevno). Etorikoksib može da se primjenjuje
istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom u dozama koje se daju u
kardiovaskularnoj profilaksi (niske doze acetilsalicilne kiseline).
Međutim, u poređenju sa primjenom etorikoksiba samog, istovremena
primjena niskih doza acetilsalicilne kiseline i etorikoksiba može da
poveća učestalost ulceracija u gastrointestinalnom traktu ili drugih
komplikacija. Ne preporučuje se istovremena primjena etorikoksiba sa
acetilsalicilnom kiselinom u dozama većim od onih koje se primjenjuju za
kardiovaskularnu profilaksu ili sa drugim NSAIL (vidjeti odjeljke 5.1 i
4.4).
Ciklosporin i takrolimus: Iako interakcija ovih ljekova sa etorikoksibom
nije ispitivana, istovremena primjena ciklosporina ili takrolimusa sa
bilo kojim NSAIL može da poveća nefrotoksični efekat ciklosporina ili
takrolimusa. Kod kombinovane primjene nekog od ova dva lijeka i
etorikoksiba treba pratiti funkciju bubrega.
Farmakokinetičke interakcije
Efekat etorikoksiba na farmakokinetiku drugih ljekova
Litijum: NSAIL smanjuju izlučivanje litijuma preko bubrega, pa time
povećavaju njegovu koncentraciju u plazmi. Stoga, po potrebi, treba
ponovo kontrolisati nivo litijuma u krvi i prilagođavati njegovu dozu u
vrijeme kombinovane terapije kao i nakon prestanka primjene NSAIL.
Metotreksat: U dva ispitivanja je posmatrano djelovanje etorikoksiba u
dozama od 60, 90, ili 120 mg jednom dnevno tokom sedam dana kod
pacijenata koji su za liječenje reumatoidnog artritisa primali
metotreksat u dozama od 7,5 do 20 mg jednom nedjeljno. U dozama od 60 i
90 mg, etorikoksib nije ispoljio efekat na koncentraciju metotreksata u
plazmi ili na njegov bubrežni klirens. U jednom ispitivanju, etorikoksib
u dozi od 120 mg nije imao efekat na koncentraciju metotreksata u
plazmi, dok je u drugom ispitivanju povećao njegovu koncentraciju za 28%
i smanjio njegov bubrežni klirens za 13%. Stoga se kod istovremene
primjene sa etorikoksibom preporučuje odgovarajuća kontrola toksičnih
efekata povezanih sa metotreksatom.
Oralni kontraceptivi: Istovremena primjena etorikoksiba u dozi od 60 mg
sa oralnim kontraceptivom koji sadrži 35 mikrograma etinilestradiola
(EE) i 0,5 do 1 mg noretindrona u trajanju od 21 dan povisila je
AUC_(0-24h) EE u stanju dinamičke ravnoteže za 37%. Primjena
etorikoksiba u dozi od 120 mg sa istim oralnim kontraceptivom
istovremeno ili u razmaku od 12 sati povisila je AUC_(0-24h)
etinilestradiola u stanju dinamičke ravnoteže za 50 do 60%. Ovo
povećanje koncentracije etinilestradiola treba da se uzme u obzir
prilikom odabira oralnog kontraceptiva koji će se koristiti istovremeno
sa etorikoksibom. Povećanje koncentracije etinilestradiola može da
dovede do učestalijih neželjenih efekata povezanih sa oralnim
kontraceptivima (na primjer venski tromboembolijski događaj kod žena iz
rizičnih grupa).
Hormonska supstituciona terapija: Primjena etorikoksiba u dozi od 120 mg
sa hormonskom supstitucionom terapijom koja se sastoji od konjugovanih
estrogena (0,625 mg PREMARIN^(TM)) tokom 28 dana povisila je prosječni
AUC0-24h u stanju dinamičke ravnoteže nekonjugovanog estrona (41%),
ekvilina (76%) i 17-β-estradiola (22%). Efekti preporučenih doza
etorikoksiba za hronično liječenje (30, 60 i 90 mg) nijesu ispitivani.
Efekat etorikoksiba u dozi od 120 mg na koncentracije (AUC_(0-24h) )
estrogenih komponenti lijeka PREMARIN bio je manji od polovine efekta
zabilježenog kod samostalne primjene lijeka PREMARIN kada je doza bila
povećana sa 0,625 do 1,25 mg. Nije poznat klinički značaj zabilježenog
povećanja, a primjena većih doza lijeka PREMARIN nije ispitivana u
kombinaciji sa etorikoksibom. Ova povećanja koncentracije estrogena
treba uzeti u obzir pri izboru hormonske terapije u postmenopauzi koja
bi se primjenjivala u kombinaciji sa etorikoksibom, jer povećanje
koncentracije estrogena može da poveća rizik od pojave neželjenih
efekata povezanih sa hormonskom supstitucionom terapijom.
Prednizon/prednizolon: U ispitivanjima interakcija ljekova, etorikoksib
nije ispoljio klinički značajne efekte na farmakokinetiku
prednizona/prednizolona.
Digoksin: Primjena etorikoksiba u dozi od 120 mg jednom dnevno tokom 10
dana kod zdravih dobrovoljaca nije promijenila AUC_(0-24h) u stanju
dinamičke ravnoteže digoksina u plazmi ili eliminaciju digoksina putem
bubrega.
Došlo je do povećanja maksimalne koncentracije digoksina (C_(max)) (oko
33%). Kod većine ispitanika ovo povećanje po pravilu nije značajno.
Ipak, kod istovremene primjene sa etorikoksibom treba pratiti pacijente
sa visokim rizikom od toksičnog djelovanja digoksina.
Efekat etorikoksiba na ljekove koji se metabolišu posredstvom
sulfotransferaza
Etorikoksib inhibira efekat sulfotransferaza kod ljudi, a posebno
SULT1E1, i pokazano je da povećava koncentraciju etinilestradiola u
serumu. Premda je znanje o djelovanju mnogih sulfotransferaza trenutno
ograničeno, a kliničke posljedice primjene mnogih ljekova se još
ispituju, treba biti oprezan kod istovremene primjene etorikoksiba sa
drugim ljekovima koji se kod ljudi primarno metabolišu posredstvom
sulfotransferaza (na primjer oralni salbutamol i minoksidil).
Efekat etorikoksiba na ljekove koji se metabolišu posredstvom CYP
izoenzima
Na osnovu in vitro istraživanja ne očekuje se da bi etorikoksib mogao da
inhibira citohrom P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ili 3A4. U
ispitivanju sprovedenom kod zdravih dobrovoljaca, a na osnovu
eritromicinskog testa izdaha, procijenjeno je da etorikoksib u dozi od
120 mg na dan nije uticao na aktivnost CYP3A4 u jetri.
Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku etorikoksiba
Glavni metabolički put etorikoksiba zavisi od CYP enzima. Izgleda da
CYP3A4 učestvuje u metabolizmu etorikoksiba in vivo. Istraživanja in
vitro ukazuju na to da CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2, i CYP2C19 takođe djeluju
katalitički u glavnom metaboličkom putu, ali njihovi kvantitativni
efekti in vivo do sada nijesu ispitivani.
Ketokonazol: U primjeni kod zdravih dobrovoljaca u dozi od 400 mg jednom
dnevno u trajanju od 11 dana ketokonazol, koji je snažan inhibitor
izoenzima CYP3A4, nije ispoljio nijedan klinički značajan efekat na
farmakokinetiku jednokratne doze od 60 mg etorikoksiba (povećanje AUC od
43%).
Vorikonazol i mikonazol: Istovremena primjena bilo vorikonazola oralno
ili mikonazol oralnog gela topikalno, koji su jaki CYP 3A4 inhibitori,
sa etorikoksibom može da dovede do blagog porasta u izloženosti
etorikoksibu, koje se ne smatra klinički značajnim na osnovu objavljenih
podataka.
Rifampicin: Tokom istovremene primjene etorikoksiba i rifampicina,
snažnog induktora CYP enzima, koncentracija etorikoksiba u plazmi
snizila se za 65%. Ako se etorikoksib primjenjuje zajedno sa
rifampicinom, zbog ove interakcije može doći do ponovne pojave simptoma.
Ovaj podatak može da ukaže na potrebu za povećanjem doze etorikoksiba,
ali to se ne preporučuje, zbog toga što primjena etorikoksiba u dozama
višim od preporučenih do sada nije ispitivana u kombinaciji sa
rifampicinom (vidjeti odjeljak 4.2).
Antacidi: Uticaj antacida na farmakokinetiku etorikoksiba nije klinički
značajan.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema raspoloživih podataka iz kliničkih ispitivanja o primjeni
etorikoksiba u trudnoći. Istraživanja na životinjama pokazala su
reproduktivnu toksičnost lijeka (vidjeti odjeljak 5.3). Kod ljudi nije
poznat mogući rizik u trudnoći. Kao i drugi ljekovi koji inhibiraju
sintezu prostaglandina, etorikoksib može da prouzrokuje atoniju materice
i prerano zatvaranje duktus arterioususa u posljednjem trimestru
trudnoće. Etorikoksib je kontraindikovan u trudnoći (vidjeti odjeljak
4.3). Žene koje zatrudne tokom liječenja etorikoksibom moraju da prekinu
uzimanje etorikoksiba.
Dojenje
Ne zna se da li se etorikoksib izlučuje u majčino mlijeko. Etorikoksib
se izlučuje u mlijeko ženki pacova. Žene koje uzimaju etorikoksib ne
smiju da doje (vidjeti odjeljke 4.3 i 5.3).
Plodnost
Primjena etorikoksiba, kao i bilo kojeg drugog lijeka koji inhibira
COX-2, ne preporučuje se kod žena koje pokušavaju da zatrudne.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Pacijenti koji su tokom uzimanja etorikoksiba osjetili ošamućenost,
vrtoglavicu ili pospanost treba da se uzdrže od upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama.
8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost etorikoksiba ispitivana je u kliničkim ispitivanjima na 9295
ispitanika uključujući 6757 pacijenta sa OA, RA, hroničnim bolom u
donjem dijelu leđa ili ankilozirajućim spondilitisom (oko 600 pacijenata
sa OA ili RA lijek je primalo godinu dana ili duže).
Profil neželjenih dejstava u kliničkim studijama kod pacijenata sa OA
ili RA koji su liječeni etorikoksibom godinu dana i duže bio je sličan.
U kliničkoj studiji akutnog uričkog artritisa pacijenti su primali 120
mg etorikoksiba jednom dnevno tokom osam dana. Profil neželjenih
dejstava u ovoj studiji bio je uglavnom sličan onome zabilježenom u
kombinovanim studijama kod pacijenata sa OA, RA i hroničnim bolom u
donjem dijelu leđa.
U programu ispitivanja bezbjednosti za kardiovaskularni sistem, na
osnovu zbirnih podataka iz tri klinička ispitivanja u kojima se kao
kontrola koristio aktivni lijek, 17412 pacijenata dobijalo je
etorikoksib (u dozi od 60 mg ili 90 mg) za lečenje OA ili RA, a srednja
dužina ispitivanja iznosila je oko 18 mjeseci. Podaci o bezbjednosti
lijeka dobijeni iz ovog programa prikazani su u odjeljku 5.1.
U kliničkim studijama ispitivanja akutnog dentalnog bola nakon operacije
u kojima je uključeno 614 pacijenata liječenih etorikoksibom (90 mg ili
120 mg), profil neželjenih dejstava je generalno bio sličan profilu
opisanom u kombinovanoj studiji OA, RA i hroničnog bola u donjem dijelu
leđa.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjena dejstva čija je učestalost bila veća od one u grupi ispitanika
koji su primali placebo i koja su zabilježena tokom kliničkih
ispitivanja kod pacijenata sa OA, RA, hroničnim bolom u donjem dijelu
leđa ili ankilozirajućim spondilitisom koji su primali 30 mg, 60 mg ili
90 mg etorikoksiba sve do preporučene doze u trajanju od najviše 12
nedjelja; ili u MEDAL Program studijama u trajanju najviše do 3½ godina,
ili u kratkotrajnim studijama za akutni bol u trajanju najviše do 7 dana
ili nakon stavljanja lijeka u promet bila su sljedeća (vidjeti Tabelu
1):
Tabela 1:
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Sistem organa | Neželjene reakcije | Učestalost* |
+:======================+:=============================+:=====================+
| Infekcije i | alveolarni osteitis | Česta |
| infestacije | | |
| +------------------------------+----------------------+
| | gastroenteritis, infekcija | Povremena |
| | gornjih disajnih puteva, | |
| | infekcija mokraćnih puteva | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Poremećaji krvi i | anemija (primarno povezana | Povremena |
| limfnog sistema | sa krvarenjem iz | |
| | gastrointestinalnog trakta), | |
| | leukopenija, | |
| | trombocitopenija | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Imunološki poremećaji | reakcije preosetljivosti‡ᵝ | Povremena |
| +------------------------------+----------------------+
| | angioedem/ | Rijetka |
| | anafilaktičke/anafilaktoidne | |
| | reakcije, uključujući šok‡ | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Poremećaji | edem/retencija tečnosti | Česta |
| metabolizma i ishrane | | |
| +------------------------------+----------------------+
| | povećan ili smanjen apetit, | Povremena |
| | porast tjelesne mase | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Psihijatrijski | anksioznost, depresija, | Povremena |
| poremećaji | smanjena sposobnost | |
| | koncentracije, | |
| | halucinacije‡. | |
| +------------------------------+----------------------+
| | konfuzija‡, uznemirenost‡ | Rijetka |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | ošamućenost, glavobolja | Česta |
| sistema | | |
| +------------------------------+----------------------+
| | disgeuzija, nesanica, | Povremena |
| | parestezija/ hipestezija, | |
| | somnolencija | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Poremećaji oka | zamagljen vid, | Povremena |
| | konjunktivitis | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Poremećaji uha i | tinitus, vertigo | Povremena |
| centra za ravnotežu | | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Kardiološki | palpitacije, aritmija‡ | Česta |
| poremećaji | | |
| +------------------------------+----------------------+
| | atrijalna fibrilacija, | Povremena |
| | tahikardija‡ kongestivna | |
| | srčana insuficijencija, | |
| | nespecifične promjene na | |
| | EKG-u, angina pektoris‡, | |
| | infarkt miokarda§ | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Vaskularni poremećaji | hipertenzija | Česta |
| +------------------------------+----------------------+
| | crvenilo, cerebrovaskularni | Povremena |
| | događaji§, tranzitorni | |
| | ishemijski napad, | |
| | hipertenzivna kriza‡ | |
| | vaskulitis‡ | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Respiratorni, | bronhospazam‡ | Česta |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +------------------------------+----------------------+
| | kašalj, dispneja, epistaksa | Povremena |
| | (krvarenje iz nosa) | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | abdominalni bol | Veoma česta |
| poremećaji | | |
| +------------------------------+----------------------+
| | konstipacija, nadutost, | Česta |
| | gastritis, gorušica/refluks | |
| | želudačne kiseline, | |
| | dijareja, dispepsija/ | |
| | epigastrične smetnje, | |
| | mučnina, povraćanje, | |
| | ezofagitis, ulceracije u | |
| | ustima | |
| +------------------------------+----------------------+
| | abdominalna distenzija, | Povremena |
| | izmijenjena peristaltika | |
| | crijeva, suva usta, | |
| | gastroduodenalni ulkus, | |
| | peptički ulkus uključujući | |
| | perforacije i krvarenje iz | |
| | gastrointestinalnog trakta, | |
| | sindrom iritabilnog crijeva, | |
| | pankreatitis‡ | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Hepatobilijarni | povišen nivo ALT, povišen | Česta |
| poremećaji | nivo AST | |
| +------------------------------+----------------------+
| | hepatitis‡ | Rijetka |
| +------------------------------+----------------------+
| | insuficijencija jetre‡, | Rijetka† |
| | žutica‡ | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Poremećaji kože i | ekhimoza | Česta |
| potkožnog tkiva | | |
| +------------------------------+----------------------+
| | edem lica, svrab, osip, | Povremena |
| | eritema‡, urtikarija‡ | |
| +------------------------------+----------------------+
| | Stivens-Džonsonov sindrom‡ | Rijetka† |
| | toksična epidermalna | |
| | nekroliza‡, lokalizovana | |
| | reakcija na mjestu primjene | |
| | lijeka‡ | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Poremećaji | grčevi/stezanja u mišićima, | Povremena |
| mišićno-skeletnog, | bol/ukočenost | |
| vezivnog i koštanog | mišićno-koštanog sistema | |
| tkiva | | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Poremećaji bubrega i | proteinurija, povišene | Povremena |
| urinarnog sistema | vrijednosti kreatinina u | |
| | serumu, | |
| | | |
| | otkazivanje | |
| | bubrega/insuficijencija | |
| | bubrega‡ (vidjeti odjeljak | |
| | 4.4). | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i | astenija/umor, simptomi | Česta |
| reakcije na mjestu | slični gripu | |
| primjene | | |
| +------------------------------+----------------------+
| | bol u grudima | Povremena |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Laboratorijska | povišena urea u krvi, | Povremena |
| ispitivanja | povišena kreatin | |
| | fosfokinaza, | |
| | hiperkalijemija, povišeni | |
| | nivoi mokraćne kiseline | |
| +------------------------------+----------------------+
| | snižen nivo natrijuma u krvi | Rijetka |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
*Kategorije učestalosti: definisane su za svako neželjeno dejstvo po
incidenci prijavljivanja u kliničkim studijama: Veoma česta (≥ 1/10);
Česta (≥1/100, <1/10); Povremena (≥1/1000, <1/100); Rijetka (≥1/10000,
<1/1000); Veoma rijetka (<1/10000)
‡Ove neželjene reakcije su identifikovane tokom post-marketinškog
praćenja. Prijavljena učestalost je procjenjivana na osnovu najveće
frekvence pojavljivanja primijećene u objedinjenim podacima iz kliničkih
studija po indikaciji i odobrenoj dozi.
†Kategorija učestalosti „rijetka“ je definisana na osnovu Vodiča za
Sažetak karakteristika lijeka (SmPC guidance, rev.2. Sept.2009) na
osnovu gornje granice intervala povjerenja od 95% za 0 događaja
uzimajući u obzir broj pacijenata liječenih etorikoksibom u analizi
podataka iz faze III kliničkih studija objedinjenih po dozi i indikaciji
(n=15470).
ᵝ Reakcije preosjetljivosti obuhvataju termine „alergija“, „alerija na
lijek“, „preosjetljivost na lijek“,
„preosjetljivost“, „preosjetljivost koja nije drugačije definisana“,
„reakcije preosjetljivosti“ i „nespecifične alergije“.
§Analiza podataka iz dugotrajnih, placebom i aktivnim komparatorom
kontrolisanih kliničkih ispitivanja pokazala je da su selektivni COX-2
inhibitori povezani sa povećanim rizikom od ozbiljnih trombotskih
arterijskih događaja uključujući infarkt miokarda i moždani udar. Na
osnovu postojećih saznanja malo je vjerovatno da će apsolutni rizik od
ovih događaja biti veći od 1% po godini liječenja (povremena neželjena
dejstva).
Prijavljena su i sljedeća ozbiljna neželjena dejstva povezana sa
primjenom NSAIL pa se zbog toga ne mogu isključiti kao moguća neželjena
dejstva kod primjene etorikoksiba: nefrotoksičnost uključujući
intersticijalni nefritis i nefrotski sindrom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje
Simptomi
U kliničkim studijama, primjena etorikoksiba u jednokratnoj dozi od do
500 mg i višekratnim dozama od do150 mg na dan tokom 21 dana nije
pokazala značajne toksične efekte lijeka. Zabilježeni su slučajevi
akutnog predoziranja etorikoksibom, mada u većini slučajeva nijesu
zabilježeni neželjeni efekti. Najčešće zabilježeni neželjeni događaji
bili su konzistentni sa profilom bezbjednosti etorikoksiba (na primjer
gastrointestinalni ili kardiorenalni događaji).
Terapija
U slučaju predoziranja treba primijeniti uobičajene suportivne mjere,
poput uklanjanja neresorbovanog lijeka iz gastrointestinalnog trakta,
uključivanja kliničkog praćenja i uvođenja suportivne terapije ukoliko
je to potrebno.
Etorikoksib se ne može ukloniti iz organizma hemodijalizom; nije poznato
da li može da se ukloni peritonealnom dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Nesteroidni antiinflamatorni i antireumatski
proizvodi; koksibi (selektivni inhibitori COX - 2)
ATC kod: M01AH05
Mehanizam dejstva
U kliničkom rasponu doza, etorikoksib je oralni, selektivni inhibitor
ciklooksigenaze-2 (COX-2).
U kliničkim farmakološkim ispitivanjima i pri dozama od 150 mg na dan,
etorikoksib je dozno-zavisno inhibirao COX-2, a nije imao efekat na
COX-1. Etorikoksib nije blokirao sintezu prostaglandina u želucu i nije
imao efekat na funkciju trombocita.
Ciklooksigenaza je odgovorna za stvaranje prostaglandina. Poznate su
dvije izoforme: COX-1 i COX-2. COX-2 je izoforma enzima za koji je
dokazano da ga indukuju proinflamatorni stimulusi i smatra se da je
primarno odgovoran za sintezu prostanoidnih medijatora bola, upale i
povišene tjelesne temperature. COX-2 ima ulogu i u ovulaciji,
implantaciji i zatvaranju duktus arterioususa, regulisanju bubrežne
funkcije i funkcija centralnog nervnog sistema (indukcija povišene
tjelesne temperature, percepcija bola i kongitivne funkcije). Takođe
postoji mogućnost da ima ulogu i u zacjeljivanju ulkusa. COX-2 je
pronađen u tkivu koje okružuje gastrički ulkus kod ljudi, ali njegov
značaj u zacjeljivanju ulkusa nije utvrđen.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost
Kod pacijenata sa osteoartritisom (OA), etorikoksib u dozi od 60 mg
jednom dnevno ostvario je značajno poboljšanje u parametrima vezanim za
bol i procjenu stanja bolesti od strane samog pacijenta. Ovi povoljni
efekti uočeni su već drugog dana liječenja i zadržali su se i do 52.
nedjelje. U ispitivanjima sa etorikoksibom u dozi od 30 mg jednom dnevno
pokazana je efikasnost etorikoksiba superiornija od efikasnosti placeba
tokom 12 nedjelja terapije (korišćena je slična procjena kao i u gore
navedenim studijama). U studiji davanja različitih doza, etorikoksib u
dozi od 60 mg pokazao je značajno veće poboljšanje nego kada se davao u
dozi od 30 mg, a za sva tri ciljna klinička parametra tokom 6 nedjelja
terapije. Doza od 30 mg nije ispitivana kod pacijenata sa
osteoartritisom ruku.
Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA), etorikoksib u dozi od 90
mg jednom dnevno ostvario je značajno poboljšanje u parametrima vezanim
za bol, upalu i pokretljivost ispitanika. Ovi povoljni efekti zadržani
su tokom svih 12 nedjelja liječenja. U ispitivanju u kojem su
upoređivali dozu od 60 mg jedanput na dan s dozom od 90 mg jedanput na
dan, obije doze su bile efikasnije od placeba. Doza od 90 mg je bila
bolja od doze od 60 mg u odnosu na globalnu procjenu boli pacijenta
(procjena je prikupljena pomoću vizuelne analogne skale od 0 do 100 mm),
sa prosječnim poboljšanjem od -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).
Kod pacijenata sa napadima akutnog uričkog artritisa, etorikoksib je u
dozi od 120 mg jednom dnevno u trajanju od osam dana ublažio umjereni do
jak bol u zglobovima i upalu, a efekti su bili uporedivi sa efektima
indometacina primijenjenog u dozi od 50 mg tri puta na dan. Ublažavanje
bola uočeno je već četiri sata nakon početka liječenja.
Kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom, etorikoksib je u dozi
od 90 mg jednom dnevno značajno ublažio bol u kičmi, inflamaciju,
ukočenost i poboljšao funkciju. Klinički efekti su zapaženi već drugog
dana od početka terapije i zadržani su tokom 52 nedjelje liječenja. U
drugom ispitivanju u kojem je upoređivana doza od 60 mg s dozom od
90 mg, obije su doze etorikoksiba pokazale sličnu efikasnost kao 1000 mg
naproksena dnevno. Kod pacijenata sa neodgovarajućim odgovorom na dnevnu
dozu od 60 mg etorikoksiba unutar 6 nedjelja, povećanje dnevne doze na
90 mg poboljšalo je rezultat za intenzitet bola u leđima (prikupljen
pomoću vizuelne analogne ljestvice od 0 do 100 mm) za prosječno
poboljšanje od -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, 0,52 mm) u poređenju sa
nastavkom liječenja sa dozom od 60 mg.
U kliničkoj studiji koja je procjenjivala postopetativni bol u zubima,
etorikoksib od 90 mg je primjenjivan jednom dnevno u toku tri dana. U
podgrupi pacijenata sa umjerenim bolom na početku ispitivanja,
etorikoksib od 90 mg je pokazao sličan analgetski efekat kao ibuprofen
od 600 mg (16,11 naspram 16,39; P=0,722) a veći od efekta
paracetamola/kodeina u dozi od 600mg/60mg (11,00; P<0,001) i placeba
(6,84; P<0,001), određivano u odnosu na ukupno ublažavanje bola u toku
prvih 6 sati (ukupno olakšanje bola nakon prvih 6 sati, TOPAR6).
Procenat pacijenata koji su prijavili olakšanje u toku prvih 24 sata od
doziranja bio je 40,8% za etorikoksib 90 mg, 25,5% za ibuprofen 600 mg u
toku prvih 6 sati, i 46,7% za paracetamol/kodein u dozi od 600 mg/60 mg
u toku prvih 6 sati u poređenju sa 76,2% za placebo. U ovoj studiji,
srednje vrijeme za početak dejstva (olakšanje bola) nakon primjene
etorikoksiba od 90 mg, bilo je 28 minuta nakon doziranja.
Bezbjednost
Multinacionalni program dugotrajne primjene etorikoksiba i diklofenaka u
liječenju artritisa (MEDAL)
MEDAL Program je prospektivno dizajniran Cardiovascular (CV) Safety
Outcomes Program na osnovu zbirnih podataka iz tri randomizovana,
dvostruko slijepa ispitivanja u kojima se za poređenje koristio aktivni
lijek. Ta tri ispitivanja su MEDAL studija i studije EDGE II i EDGE.
MEDAL studija je bila studija koja je za krajnji parametar kliničke
efikasnosti imala rezultate kardiovaskularne bezbjednosti kod 17804
pacijenta sa OA i 5700 pacijenata sa RA, koji su primali etorikoksib u
dozama od 60 mg (OA) ili 90 mg (OA i RA) ili diklofenak u dozi od 150 mg
dnevno. Srednje trajanje liječenja bilo je 20,3 mjeseca (maksimalna
dužina bila je 42,3 mjeseca, a srednja vrijednost 21,3 mjeseca). U ovom
ispitivanju, bilježeni su samo ozbiljni neželjeni događaji, kao i
slučajevi prekida liječenja zbog bilo kog neželjenog efekta.
U EDGE i EDGE II studijama se poredila gastrointestinalna podnošljivost
etorikoksiba u poređenju sa diklofenakom. EDGE studija je uključivala
7111 pacijenata sa osteoartritisom koji su dobijali etorikoksib u dozi
od 90 mg dnevno (1,5 preporučena doza za OA) ili diklofenak u dozi od
150 mg dnevno. Srednje trajanje liječenja bilo je 9,1 mjeseci
(maksimalna dužina bila je 16,6 mjeseci, a srednja vrednost 11,4
mjeseca). EDGE II studija je uključivala 4086 pacijenata sa reumatoidnim
artritisom koji su dobijali etorikoksib u dozi od 90 mg dnevno ili
diklofenak u dozi od 150 mg dnevno. Srednje trajanje liječenja bilo je
19,2 mjeseca (maksimalna dužina bila je 33,1 mjesec, a srednja
vrijednost 24 mjeseca).
U zbirnim podacima iz MEDAL Programa, 34701 pacijent sa OA ili RA
liječeni su u srednjem trajanju liječenja od 17, 9 mjeseci (maksimalna
dužina bila je 42,3 mjeseca, a srednja vrijednost 16,3 mjeseca), pri
čemu je oko 12800 pacijenata primalo terapiju duže od 24 mjeseca.
Pacijenti koji su uključeni u ovaj Program imali su različite
kardiovaskularne i gastrointestinalne faktore rizika na početku
ispitivanja. Iz ispitivanja su isključeni oni pacijenti koji su u
skorašnjoj anamnezi imali infarkt miokarda, bajpas graftovima na
koronarnim arterijama (CABG), ili pacijenti koji su imali perkutanu
koronarnu intervenciju u vremenu od 6 mjeseci prije početka ispitivanja.
U svim ispitivanjima je odobrena upotreba gastroprotektivnih agenasa i
niskih doza aspirina.
Sveukupna bezbjednost:
Nije bilo značajne razlike između etorikoksiba i diklofenaka u smislu
trombotskih kardiovaskularnih neželjenih događaja. Neželjeni efekti na
srce i bubrege češće su uočeni kod pacijenata koji su primali
etorikoksib nego kod onih koji su dobijali diklofenak, a ovaj efekat je
bio dozno-zavisan (vidjeti dolje navedene specifične podatke).
Neželjeni efekti na gastrointestinalni trakt i na jetru značajno su
češće uočeni kod pacijenata koji su primali diklofenak nego kod onih
koji su dobijali etorikoksib. Incidenca neželjenih događaja u EDGE i
EDGE II studijama, kao i incidenca neželjenih događaja koji su bili
ozbiljni ili su rezultirali okončanjem terapije u MEDAL studiji, bila je
veća u grupi koja je primala etorikoksib nego kod pacijenata koji su
dobijali diklofenak.
Rezultati kardiovaskularne bezbjednosti:
Učestalost potvrđenih trombotskih kardiovaskularnih ozbiljnih neželjenih
događaja (koji su uključivali kardiološke, cerebrovaskularne i periferne
vaskularne događaje) bila je uporediva između etorikoksiba i
diklofenaka, a podaci o tome su sumirani u donjoj tabeli. Nije bilo
statistički značajnih razlika u učestalosti trombotskih događaja između
etorikoksiba i diklofenaka u svim podgrupama čiji su rezultati
analizirani, uključujući kategorije pacijenata sa raznolikim
kardiovaskularnim rizicima na početku ispitivanja. Kada se odvojeno
razmatra, relativni rizik za pojavu potvrđenog trombotskog
kardiovaskularnog ozbiljnog neželjenog događaja kod pacijenata koji su
primali etorikoksib u dozi od 60 mg ili 90 mg u poređenju sa pacijentima
koji su dobijali diklofenak u dozi od 150 mg, bio je sličan.
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2: Učestalost potvrđenih trombotskih kardiovaskularnih događaja (Zbirni |
| podaci iz MEDAL Programa) |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| | Etorikoksib | Diklofenak | Poređenje između |
| | | | dva lijeka |
| | (N = 16819) | (N = 16483) | |
| | | | |
| | 25836 | 24766 | |
| | pacijent-godina | pacijent-godina | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Učestalost^(†) | Učestalost^(†) | Relativni rizik |
| | (95% CI) | (95% CI) | |
| | | | (95% CI) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Potvrđeni ozbiljni trombotski kardiovaskularni neželjeni događaji |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Prema protokolu | 1,24 (1,11; 1,38) | 1,30 (1,17; 1,45) | 0,95 (0,81; 1,11) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Svi događaji | 1,25 (1,14; 1,36) | 1,19 (1,08; 1,30) | 1,05 (0,93; 1,19) |
| (Intent-to-treat) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Potvrđeni kardiološki neželjeni događaji |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Prema protokolu | 0,71 (0,61; 0,82) | 0,78 (0,68; 0,90) | 0,90 (0,74, 1,10) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Svi događaji | 0,69 (0,61; 0,78) | 0,70 (0,62; 0,79) | 0,99 (0,84; 1,17) |
| (Intent-to-treat) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Potvrđeni cerebrovaskularni neželjeni događaji |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Prema protokolu | 0,34 (0,28; 0,42) | 0,32 (0,25; 0,40) | 1,08 (0,80; 1,46) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Svi događaji | 0,33 (0,28; 0,39) | 0,29 (0,24; 0,35) | 1,12 (0,87; 1,44) |
| (Intent-to-treat) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Potvrđeni periferni vaskularni neželjeni događaji |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Prema protokolu | 0,20 (0,15; 0,27) | 0,22 (0,17; 0,29) | 0,92 (0,63; 1,35) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Svi događaji | 0,24 (0,20; 0,30) | 0,23 (0,18; 0,28) | 1,08 (0,81; 1,44) |
| (Intent-to-treat) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
†Neželjeni događaji na 100 pacijent-godina; CI = interval pouzdanosti; N
= ukupan broj pacijenata uključen u populaciju po protokolu
Prema protokolu: svi neželjeni događaji u okviru ispitivane terapije ili
u vremenu od 14 dana nakon prekida terapije (isključeni su pacijenti
koji su uzimali < 75% svog ispitivanog lijeka ili koji su uzimali NSAIL
koji nijesu bili ispitivani lijek > 10% vremena).
Svi događaji (Intent-to-treat): svi potvrđeni neželjeni događaji sve do
kraja ispitivanja (uključujući pacijente koji su moguće bili izloženi
intervencijama koje nijesu bile dio studije nakon prekida uzimanja
ispitivanog lijeka). Ukupan broj randomizovanih pacijenata, n=17412 na
etorikoksibu i 17289 na diklofenaku.
Mortalitet usljed kardiovaskularnih neželjenih efekata, kao i sveukupni
mortalitet, bili su slični kod pacijenata koji su primali etorikoksib i
onih koji su dobijali diklofenak.
Neželjeni efekti na srce i bubrege:
Oko 50% pacijenata koji su uključeni u MEDAL studiju imali su
hipertenziju na početku ispitivanja. Tokom studije, incidenca prekida
terapije usljed neželjenih efekata nastalih usljed hipertenzije bila je
statistički značajno veća kod etorikoksiba nego kod diklofenaka.
Incidenca neželjenih događaja u smislu kongestivne srčane
insuficijencije (prekid terapije i ozbiljan neželjeni događaj) dešavala
se sa sličnom učestalošću kod pacijenata koji su primali etorikoksib u
dozi od 60 mg u poređenju sa diklofenakom u dozi od 150 mg, ali je bila
veća kod pacijenata koji su primali etorikoksib u dozi od 90 mg u
poređenju sa diklofenakom u dozi od 150 mg (statistički značajna razlika
za etorikoksib 90 mg u odnosu na diklofenak 150 mg u grupi MEDAL OA).
Incidenca potvrđenih neželjenih događaja u smislu kongestivne srčane
insuficijencije (događaji koji su bili ozbiljni i rezultirali su
hospitalizacijom pacijenta ili odlaskom pacijenta u urgentni centar)
nije bila značajno veća kod etorikoksiba u poređenju sa diklofenakom 150
mg, i ovaj efekat je bio dozno zavisan. Incidenca prekida terapije zbog
neželjenih događaja vezanih za edem bila je veća kod etorikoksiba u
poređenju sa diklofenakom 150 mg, i ovaj efekat je bio dozno zavisan
(statistički značajan za etorikoksib od 90 mg, ali ne i za etorikoksib
od 60 mg).
Rezultati neželjenih efekata na srce i bubrege u EDGE i EDGE II
studijama bili su konzistentni sa onima opisanim u MEDAL studiji.
U individualnim studijama MEDAL Programa, za etorikoksib (60 mg ili 90
mg) je apsolutna incidenca prekida terapije u bilo kojoj terapijskoj
grupi bila do 2,6% za hipertenziju, do 1,9% za edem i do 1,1% za
kongestivnu srčanu insuficijenciju, pri čemu je veća učestalost prekida
terapije zabilježena kod etorikoksiba u dozi od 90 mg nego kod
etorikoksiba u dozi od 60 mg.
MEDAL Program – rezultati gastrointestinalne podnošljivosti:
Značajno niža učestalost prekida terapije za bilo koji klinički
gastrointestinalni događaj (na primjer dispepsija, abdominalni bol,
ulkus) uočena je kod etorikoksiba u poređenju sa diklofenakom u sve tri
studije MEDAL Programa. Učestalost prekida terapije usljed kliničkih
neželjenih efekata na gastrointestinalni trakt na 100 pacijent-godina, a
tokom cijelog perioda studije bila je: 3,23 za etorikoksib i 4,96 za
diklofenak u MEDAL studiji; 9,12 za etorikoksib i 12,28 za diklofenak u
EDGE studiji, i 3,71 za etorikoksib i 4,81 za diklofenak u EDGE II
studiji.
MEDAL Program – rezultati bezbjednosti za gastrointestinalni trakt:
Sveukupni neželjeni efekti na gastrointestinalni trakt definisani su kao
perforacije, ulkusi i krvarenje. Podgrupa sveukupnih neželjenih događaja
u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta, za koje se smatralo da su
komplikovani, uključivala je perforacije, opstrukcije i komplikovano
krvarenje iz GI trakta; podgrupa neželjenih događaja u gornjem dijelu
gastrointestinalnog trakta, za koje se smatralo da nijesu komplikovani,
uključivala je nekomplikovano krvarenje iz GI trakta i nekomplikovane
ulceracije. Značajno manja učestalost sveukupnih neželjenih događaja u
gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta zabilježena je u grupi koja je
primala etorikoksib u poređenju sa pacijentima koji su dobijali
diklofenak. Nije bilo značajne razlike između etorikoksiba i diklofenaka
u učestalosti komplikovanih događaja. U podgrupi slučajeva krvarenja u
gornjem dijelu GI trakta (i komplikovano i nekomplikovano) nije bilo
značajne razlike između etorikoksiba i diklofenaka. Benefit koji se
odnosi na prednost etorikoksiba u poređenju sa diklofenakom u smislu
efekata na gornji deo GI, a kod pacijenata koji su istovremeno uzimali
aspirin u malim dozama (oko 33% pacijenata), nije bio statistički
značajan.
Učestalost potvrđenih komplikovanih i nekomplikovanih neželjenih
događaja u gornjem dijelu GI trakta na 100 pacijent-godina (perforacije,
ulceracije i krvarenja - PUK) bila je 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) za
etorikoksib i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) za diklofenak, iz čega proizilazi
da je relativni rizik 0,69 (95% CI 0,57; 0,83).
Procijenjena je i učestalost potvrđenih neželjenih događaja u gornjem
dijelu GI trakta kod starijih pacijenata, i najveće smanjenje
zabilježeno je kod pacijenata starosti ≥ 75 godina [1,35 (95% CI 0,94;
1,87) u odnosu na 2,78 (95% CI 2,14, 3,56)] događaja na 100
pacijent-godina za etorikoksib, odnosno diklofenak.
Učestalost potvrđenih kliničkih neželjenih događaja u donjem dijelu GI
trakta (perforacija tankog ili debelog crijeva, opstrukcija ili
krvarenje – POK) nije bila značajno različita između etorikoksiba i
diklofenaka.
MEDAL Program – rezultati bezbjednosti za jetru:
Etorikoksib je u poređenju sa diklofenakom bio povezan sa statistički
značajno rjeđim prekidom učešća u ispitivanju zbog neželjenih efekata na
jetru. U zbirnim rezultatima MEDAL Programa, 0,3% pacijenata koji su
primali etorikoksib i 2,7% pacijenata koji su liječeni diklofenakom
morali su da prekinu liječenje zbog pojave neželjenih efekata na jetru.
Učestalost na 100 pacijent-godina bila je 0,22 za etorikoksib i 1,84 za
diklofenak (p<0,001 za etorikoksib u odnosu na diklofenak). Međutim,
većina neželjenih efekata na jetru u okviru MEDAL Programa nije bila
ozbiljna.
Dodatni podaci o bezbjednosti – trombotski kardiovaskularni događaji
U kliničkim studijama, isključujući studije MEDAL Programa, oko 3100
pacijenata je primalo etorikoksib u dozi od ≥ 60 mg na dan u trajanju od
12 nedjelja ili duže. Nisu zabilježene vidljive razlike u učestalosti
potvrđenih ozbiljnih trombotskih kardiovaskularnih događaja između
pacijenata koji su primali etorikoksib u dozi od ≥ 60 mg na dan, onih
koji su primali placebo ili onih koji su primali NSAIL (osim
naproksena). Razlike u učestalosti ovih događaja bile su međutim veće
kod pacijenata koji su primali etorikoksib u poređenju sa onima koji su
primali naproksen u dozi od 500 mg dva puta dnevno. Različit efekat na
sprječavanje agregacije trombocita između nekih NSAIL koji inhibiraju
COX-1 i selektivnih inhibitora izoenzima COX-2 može da bude klinički
značajan kod pacijenata sa rizikom od razvoja trombo-embolijskih
događaja. Selektivni COX-2 inhibitori smanjuju stvaranje sistemskog (a
time vjerovatno i endotelnog) prostaciklina a da pri tome ne utiču na
tromboksan u trombocitima. Do sada nije utvrđen klinički značaj ovih
zapažanja.
Dodatni podaci o bezbjednosti – neželjeni događaji u GI traktu
U dvije 12-nedjeljne, dvostruko slijepe, endoskopske studije,
kumulativna incidenca gastroduodenalnih ulceracija bila je značajno
manja kod pacijenata koji su liječeni etorikoksibom u dozi od 120 mg
jednom dnevno nego kod pacijenata koji su liječeni ili naproksenom u
dozi od 500 mg dva puta na dan ili ibuprofenom u dozi od 800 mg tri puta
na dan. Etorikoksib je, u poređenju sa grupom koja je primala placebo,
imao veću incidencu ulceracija.
Ispitivanje funkcije bubrega kod starijih pacijenata
U randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom ispitivanju
paralelnih grupa, procijenjeni su efekti petnaestodnevnog liječenja
etorikoksibom (90 mg), celekoksibom (200 mg dva puta na dan),
naproksenom (500 mg dva puta na dan) i placebom na izlučivanje natrijuma
urinom, krvni pritisak, i druge parametre bubrežne funkcije, kod
pacijenata između 60 i 85 godina starosti, kod kojih je unos natrijuma
preko hrane ograničen na 200 mEq na dan. Tokom dvije nedjelje liječenja,
etorikoksib, celekoksib i naproksen ispoljili su slične efekte na
izlučivanje natrijuma urinom. U odnosu na placebo, sva tri aktivna
poredbena lijeka su dovela do povećanja sistolnog krvnog pritiska.
Međutim, 14.-og dana liječenja povećanje sa etorikoksibom bilo je
statistički značajno različito u poređenju sa celekoksibom i naproksenom
(srednja promjena od početne vrijednosti sistolnog krvnog pritiska:
etorikoksib 7,7 mmHg, celekoksib 2,4 mmHg, naproksen 3,6 mmHg).
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Etorikoksib se dobro resorbuje nakon oralne primjene. Apsolutna
bioraspoloživost iznosi približno 100%. Nakon primjene doze od 120 mg
jednom dnevno, u stanju dinamičke ravnoteže, natašte, kod odraslih
osoba, za postizanje maksimalne koncentracije u plazmi (geometrijska
srednja vrijednost C_(max)= 3,6 µg/mL) bilo je potrebno oko jedan sat
(T_(max)). Srednja geometrijska vrijednost površine ispod krive
(PIK_(0-24h)) iznosila je 37,8 µg•h/mL. Farmakokinetika etorikoksiba je
linearna za cijeli raspon kliničkih doza.
Primjena etorikoksiba u dozi od 120 mg sa hranom (punomasni obrok) nije
uticala na stepen resorpcije etorikoksiba. Međutim, promijenila se
brzina resorpcije, što je dovelo do 36%-tnog sniženja C_(max) i
povećanja T_(max) za 2 sata. Ovi podaci se ne smatraju klinički
značajnim. U kliničkim ispitivanjima, etorikoksib je primjenjivan bez
obzira na unos hrane.
Distribucija
U opsegu koncentracija od 0,05 do 5 µg/mL, oko 92% etorikoksiba se
vezuje za proteine plazme kod čovjeka. Volumen distribucije u stanju
dinamičke ravnoteže (V_(dss)) kod čovjeka je iznosio oko 120 L.
Etorikoksib prolazi kroz placentarnu barijeru kod ženki pacova i ženki
zečeva, a kod pacova prolazi i kroz krvno-moždanu barijeru.
Biotransformacija
Etorikoksib se u visokom stepenu metaboliše, a manje od 1% izvornog
lijeka može da se pronađe u urinu. Glavni metabolički put kojim nastaje
6'-hidroksimetilni derivat katalizuju CYP enzimi. Izgleda da je CYP3A4
uključen u metabolizam etorikoksiba in vivo. Istraživanja in vitro
ukazuju na to da i CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2, i CYP2C19 mogu da katalizuju
i u glavnom metaboličkom putu, ali do sada nijesu istraženi njihovi
kvantitativni efekti in vivo.
Kod čovjeka je uočeno pet metabolita. Glavni metabolit je 6'-karboksil
kiselinski derivat etorikoksiba, koji nastaje daljom oksidacijom
6'-hidroksimetil derivata. Ti glavni metaboliti lijeka ili nijesu
pokazali mjerljive efekte, ili su imali vrlo slabe efekte kao COX-2
inhibitori. Nijedan od tih metabolita ne inhibira COX-1.
Eliminacija
Nakon jednokratne intravenske primjene 25 mg radioaktivno-obilježenog
etorikoksiba kod zdravih dobrovoljaca, 70% radioaktivnosti je nađeno u
urinu, a 20% u fecesu, uglavnom u obliku metabolita. Manje od 2% nađeno
je u nepromijenjenom obliku.
Etorikoksib se iz organizma izlučuje gotovo isključivo kao metabolit
putem bubrega. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže etorikoksiba
postižu se unutar sedam dana pri dozi od 120 mg jednom dnevno, uz opseg
akumulacije od oko 2, što odgovara poluvremenu eliminacije od oko 22
sata. Procjenjuje se da je klirens lijeka iz plazme oko 50 mL/min nakon
intravenske primjene doze od 25 mg.
Posebne populacije/karakteristike kod pacijenata
Stariji pacijenti: Farmakokinetika lijeka kod starijih pacijenata (65
godina i stariji) slična je onoj kod mlađih osoba.
Pol: Farmakokinetika etorikoksiba slična je kod žena i muškaraca.
Oštećenje funkcije jetre: Srednja vrijednost PIK kod pacijenata sa
blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh kategorija 5-6) koji su
primali etorikoksib u dozi od 60 mg jednom dnevno bila je za oko 16%
veća nego kod zdravih dobrovoljaca na istom režimu liječenja. Srednja
vrijednost PIK kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre
(Child-Pugh kategorija 7-9) koji su primali etorikoksib u dozi od 60 mg
svaki drugi dan bila je slična onoj kod zdravih dobrovoljaca koji su
primali etorikoksib u dozi od 60 mg jednom dnevno.
Etorikoksib u dozi od 30 mg jednom dnevno nije ispitivan u ovoj
populaciji. Nema kliničkih ili farmakokinetičkih podataka kod pacijenata
sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh kategorija ≥ 10) (vidjeti
odjeljke 4.2 i 4.3).
Oštećenje funkcije bubrega: Kod pacijenata sa umjerenom do teškom
insuficijencijom bubrega i kod bubrežnih pacijenata u terminalnom
stadijumu na hemodijalizi, farmakokinetika jednokratne doze etorikoksiba
od 120 mg nije bila značajno različita od one kod zdravih dobrovoljaca.
Hemodijaliza je samo zanemarljivo doprinijela eliminaciji lijeka
(klirens putem dijalize je oko 50 mL/min) (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
Pedijatrijski pacijenti: Farmakokinetika etorikoksiba kod pedijatrijskih
pacijenata (uzrasta ispod 12 godina) nije ispitivana.
U farmakokinetičkoj studiji lijeka kod adolescenata (n=16) (uzrasta od
12 do 17 godina), farmakokinetika kod adolescenata sa tjelesnom masom od
40 do 60 kg koji su primali etorikoksib u dozi od 60 mg jednom dnevno, i
farmakokinetika kod adolescenata težih od 60 kg koji su primali dozu od
90 mg jednom dnevno, bila je slična farmakokinetici lijeka kod odraslih
osoba koji su primali etorikoksib u dozi od 90 mg jednom dnevno.
Bezbjednost i efikasnost etorikoksiba kod pedijatrijskih pacijenata nije
utvrđena (vidjeti odjeljak 4.2).
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
U pretkliničkim studijama, etorikoksib nije ispoljio genotoksični
efekat. Kod miševa nije uočen karcinogeni efekat. Nakon sistemske
primjene u više od dva puta većim dozama od dnevne doze za ljude (90 mg)
u trajanju od oko dvije godine, kod pacova je došlo do razvoja
hepatocelularnog adenoma i adenoma folikularnih ćelija štitne žlijezde.
Smatra se da su hepatocelularni adenomi i adenomi folikularnih ćelija
štitne žlijezde posljedica indukcije CYP enzima u jetri, mehanizma koji
je specifičan za pacove. Primjena etorikoksiba kod ljudi nije uzrokovala
indukciju enzima CYP3A u jetri.
Kod pacova je toksičnost etorikoksiba za gastrointestinalni trakt rasla
sa povećanjem doze i dužinom primjene. U ispitivanju toksičnosti u
trajanju od 14 nedjelja, etorikoksib je primijenjen u dozama koje su
bile veće od terapijskih doza za ljude i izazvao je ulceracije u
gastrointestinalnom traktu. U ispitivanjima toksičnosti u trajanju od 53
i 106 nedjelja, zabilježene su ulceracije u gastrointestinalnom traktu
nakon primjene doza koje su uporedive sa terapijskim dozama za ljude.
Nakon primjene visokih doza kod pasa, zabilježeni su poremećaji u
gastrointestinalnom traktu i bubrezima.
Etorikoksib nije ispoljio teratogeno dejstvo u ispitivanjima
reproduktivne toksičnosti kod pacova u dozama od 15 mg/kg na dan (doza
koja kod pacova odgovara dozi od oko 1,5 puta većoj od preporučene
dnevne doze za čovjeka koja iznosi 90 mg kod sistemske primjene). Kod
kunića je zabilježen porast kardiovaskularnih malformacija povezan sa
primjenom lijeka u dozama koje su bile niže od dnevne doze za ljude (90
mg). Međutim, nijesu zabilježene spoljne malformacije ili malformacije
skeleta fetusa povezane sa primjenom lijeka. Kod pacova i kunića je
zabilježen dozno zavisan porast pobačaja nakon primjene doza koje su
bile veće ili jednake 1,5 puta većim dozama od onih kod ljudi (vidjeti
odjeljke 4.3 i 4.6).
Etorikoksib se izlučuje u mlijeko ženki pacova u koncentracijama koje su
približno dva puta veće od onih u plazmi. Kod mladunčadi ženki pacova
koje su za vrijeme laktacije primale etorikoksib zabilježen je gubitak
tjelesne mase.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro:
Celuloza, mikrokristalna
Kalcijum hidrogen fosfat
Kroskarmeloza natrijum
Natrijum stearil fumarat
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni.
Obloga (film) tablete:
Polivinil alkohol
Titan dioksid (E171)
Makrogol 3000
Talk
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172) (tablete od 60 mg)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172) (tablete od 90 mg i 120 mg)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
3 godine
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
30 mg film tableta
Blister (OPA/Al/PVC, Al folija): 14 (2x7) i 28 (4x7) film tableta, u
kutiji.
60 mg film tableta
Blister (OPA/Al/PVC, Al folija): 14 (2x7) i 28 (4x7) film tableta, u
kutiji.
90 mg film tableta
Blister (OPA/Al/PVC, Al folija): 14 (2x7) i 28 (4x7) film tableta, u
kutiji.
120 mg film tableta
Blister (OPA/Al/PVC, Al folija): 14 (2x7) i 28 (4x7) film tableta, u
kutiji.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Etoxib, film tableta, 30 mg, blister, 14 (2x7) film tableta:
2030/20/18 - 4970
Etoxib, film tableta, 30 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
2030/20/19 - 4971
Etoxib, film tableta, 60 mg, blister, 14 (2x7) film tableta:
2030/20/20 - 4972
Etoxib, film tableta, 60 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
2030/20/21 - 4973
Etoxib, film tableta, 90 mg, blister, 14 (2x7) film tableta:
2030/20/22 - 4974
Etoxib, film tableta, 90 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
2030/20/23 - 4975
Etoxib, film tableta, 120 mg, blister, 14 (2x7) film tableta:
2030/20/24 - 4976
Etoxib, film tableta, 120 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
2030/20/25 - 4977
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Etoxib, film tableta, 30 mg, blister, 14 (2x7) film tableta: 14.01.2020.
godine
Etoxib, film tableta, 30 mg, blister, 28 (4x7) film tableta: 14.01.2020.
godine
Etoxib, film tableta, 60 mg, blister, 14 (2x7) film tableta: 14.01.2020.
godine
Etoxib, film tableta, 60 mg, blister, 28 (4x7) film tableta: 14.01.2020.
godine
Etoxib, film tableta, 90 mg, blister, 14 (2x7) film tableta: 14.01.2020.
godine
Etoxib, film tableta, 90 mg, blister, 28 (4x7) film tableta: 14.01.2020.
godine
Etoxib, film tableta, 120 mg, blister, 14 (2x7) film tableta:
14.01.2020. godine
Etoxib, film tableta, 120 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
14.01.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Etoxib 30 mg film tableta
Etoxib 60 mg film tableta
Etoxib 90 mg film tableta
Etoxib 120 mg film tableta
INN: etorikoksib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 30, 60, 90 ili 120 mg etorikoksiba.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Etoxib 30 mg film tableta
Bijele ili gotovo bijele, okrugle (promjer: 6 mm), blago bikonveksne,
film tablete sa ukošenim ivicama.
Etoxib 60 mg film tableta
Svijetlo smeđkasto žute, okrugle (promjer: 8 mm), bikonveksne, film
tablete sa ukošenim ivicama, sa utisnutom oznakom “60” na jednoj strani
tablete.
Etoxib 90 mg film tableta
Ružičaste, okrugle (promjer: 9 mm), bikonveksne, film tablete sa
ukošenim ivicama, sa utisnutom oznakom “90” na jednoj strani tablete.
Etoxib 120 mg film tableta
Smeđkasto crvene, okrugle (promjer: 10 mm), blago bikonveksne, film
tablete sa ukošenim ivicama, sa podionom crtom na jednoj strani tablete.
Podiona crta nije namijenjena za lomljenje tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Etoxib je indikovan za primjenu kod odraslih i adolescenata
uzrasta 16 godina i starijih, za ublažavanje simptoma osteoartritisa
(OA), reumatoidnog artritisa (RA), ankilozirajućeg spondilitisa i bolova
i znakova upale povezanih sa akutnim uričkim artritisom (gihtom).
Lijek Etoxib je indikovan za primjenu kod odraslih i adolescenata
uzrasta 16 godina i starijih, za kratkotrajno ublažavanje umjerenih
bolova nakon stomatološke intervencije.
Odluka o propisivanju selektivnog COX-2 inhibitora treba da se donese na
osnovu procjene sveukupnog rizika za svakog pacijenta pojedinačno
(vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Kardiovaskularni rizici mogu da se povećaju sa davanjem većih doza i
dužom primjenom etorikoksiba, pa liječenje treba ograničiti na najkraći
mogući period liječenja i najnižu efikasnu dnevnu dozu lijeka. Povremeno
treba ponovo razmotriti potrebu pacijenta za ublažavanjem simptoma i
odgovor pacijenta na terapiju, a posebno kod pacijenata sa
osteoartritisom (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1).
Osteoartritis
Preporučena doza je 30 mg jednom dnevno. Kod nekih pacijenata kod kojih
nije postignuto zadovoljavajuće ublažavanje simptoma, povećanje doze na
60 mg jednom dnevno može da dovede do povećanja efikasnosti lijeka.
Ukoliko ne dođe do poboljšanja, potrebno je razmotriti primjenu drugih
terapijskih opcija.
Reumatoidni artritis
Preporučena doza je 60 mg jedanput na dan. Kod nekih pacijenata kod
kojih nije ostvareno zadovoljavajuće ublažavanje simptoma, povećanje
doze na 90 mg jedanput na dan može povećati efikasnost. Jednom kada je
pacijent klinički stabilizovan, može biti prikladno smanjenje doze na
60 mg jedanput na dan. Ako ne dođe do poboljšanja, potrebno je
razmotriti druge načine liječenja.
Ankilozirajući spondilitis
Preporučena doza je 60 mg jedanput na dan. Kod nekih pacijenata kod
kojih nije ostvareno zadovoljavajuće ublažavanje simptoma, povišenje
doze na 90 mg jedanput na dan može povećati efikasnost. Jednom kada je
pacijent klinički stabilizovan, može biti prikladno smanjenje doze na
60 mg jedanput na dan. Ako ne dođe do poboljšanja, potrebno je
razmotriti druge načine liječenja.
Akutna bolna stanja
Za akutna bolna stanja, etorikoksib treba primjenjivati samo tokom
trajanja akutnih simptoma.
Akutni urični artritis
Preporučena doza je 120 mg jednom dnevno. U kliničkim ispitivanjima
akutnog uričkog artritisa, etorikoksib je primjenjivan tokom osam dana.
Postoperativni bolovi nakon stomatološke intervencije
Preporučena doza je 90 mg jednom dnevno, ograničeno maksimalno na 3
dana. Neki pacijenti mogu zahtijevati drugu postoperativnu analgeziju
pored lijeka Etoxib tokom trodnevnog perioda terapije.
Primjena većih doza od onih preporučenih za pojedinačnu indikaciju ili
nije ostvarila dodatnu efikasnost ili nije bila ispitivana. Stoga:
Doza za OA ne smije da bude veća od 60 mg na dan.
Doza za RA i ankilozirajući spondilitis ne smije da bude veća od 90 mg
na dan.
Doza za akutni urički artritis ne smije da bude veća od 120 mg na dan, a
liječenje ne smije da traje duže od 8 dana. Doza za postoperativne
akutne bolove nakon stomatološke intervencije ne smije da bude veća od
90 mg dnevno, a liječenje ne smije da traje duže od 3 dana.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata. Kao i kod
primjene drugih ljekova, ovaj lijek treba pažljivo primjenjivati kod
starijih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Bez obzira na indikaciju, kod pacijenata sa blagom disfunkcijom jetre
(Child-Pugh kategorija 5-6) se ne smije prekoračiti doza od 60 mg jednom
dnevno. Kod pacijenata sa umjerenom disfunkcijom jetre (Child-Pugh
kategorija 7-9), bez obzira na indikaciju, ne smije se prekoračiti doza
od 30 mg jednom dnevno.
Budući da su klinička iskustva ograničena, a posebno kod pacijenata sa
umjerenom disfunkcijom jetre, savjetuje se oprez. Ne postoji kliničko
iskustvo u liječenju pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre (Child-Pugh
kategorija ≥ 10) i stoga je primjena lijeka kod ovih pacijenata
kontraindikovana (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≥ 30 ml/min nije potrebno
prilagođavati dozu lijeka (vidjeti odjeljak 5.2). Primjena etorikoksiba
kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 30 ml/min je kontraindikovana
(vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Primjena etorikoksiba kod djece i adolescenata mlađih od 16 godina je
kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).
Način primjene
Lijek Etoxib se primjenjuje oralno i može da se uzima sa hranom ili bez
nje. Početak dejstva lijeka može da nastupi brže ako se lijek Etoxib
uzme bez hrane. Takav način primjene treba razmotriti kada postoji
potreba za brzim ublažavanjem simptoma.
4.3 Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
- Aktivni peptički ulkus ili aktivno krvarenje iz gastrointestinalnog
trakta.
- Pacijenti kod kojih su se, nakon uzimanja acetilsalicilne kiseline ili
nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL), uključujući inhibitore
COX-2 (ciklooksigenaza-2), pojavili bronhospazam, akutni rinitis,
nosni polipi, angioneurotski edem, urtikarija ili alergijske reakcije.
- Trudnoća i dojenje (vidjeti odjeljke 4.6 i 5.3).
- Teška disfunkcija jetre (albumin u serumu < 25 g/L ili Child-Pugh
kategorija ≥ 10).
- Procijenjeni bubrežni klirens kreatinina < 30 mL/min.
- Djeca i adolescenti ispod 16 godina starosti.
- Inflamatorna bolest crijeva.
- Kongestivna srčana insuficijencija (NYHA klase II-IV).
- Pacijenti sa hipertenzijom kod kojih je krvni pritisak perzistentno
iznad 140/90mmHg i nije odgovarajuće kontrolisan.
- Potvrđena ishemijska bolest srca, bolest perifernih arterija i/ili
cerebrovaskularna bolest.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Efekti na gastrointestinalni trakt
Kod pacijenata koji su liječeni etorikoksibom, zabilježene su
komplikacije u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta (perforacije,
ulceracije ili krvarenja (PUK)) od kojih su neke bile sa smrtnim
ishodom.
Preporučuje se oprez tokom primjene nesteroidnih antiinflamatornih
ljekova (NSAIL) kod pacijenata sa najvećim rizikom od razvoja
komplikacija u gastrointestinalnom traktu; kod starijih pacijenata, kod
pacijenata koji istovremeno uzimaju i druge NSAIL ili acetilsalicilnu
kiselinu, ili kod pacijenata koji u anamnezi imaju bolesti
gastrointestinalnog trakta kao što su ulceracije i krvarenja iz
gastrointestinalnog trakta.
Rizik od razvoja neželjenih efekata u gastrointestinalnom traktu (GIT
ulceracije ili druge komplikacije u gastrointestinalnom traktu) dodatno
se povećava tokom istovremenog uzimanja etorikoksiba sa acetilsalicilnom
kiselinom (pa čak i u niskim dozama). Dugotrajna klinička ispitivanja
nijesu potvrdila značajne razlike u bezbjednosti po gastrointestinalni
trakt između selektivnih COX-2 inhibitora + acetilsalicilna kiselina u
odnosu na kombinaciju NSAIL + acetilsalicilna kiselina (vidjeti odjeljak
5.1).
Efekti na kardiovaskularni sistem
Klinička ispitivanja upućuju na to da primjena selektivnih COX-2
inhibitora u poređenju sa placebom i nekim NSAIL može biti povezana sa
povećanim rizikom od trombotskih događaja (posebno sa infarktom miokarda
i moždanim udarom). Kardiovaskularni rizici mogu da se povećaju
primjenom većih doza i dužom primjenom etorikoksiba, pa stoga primjenu
lijeka treba ograničiti na najkraći mogući period upotrebe i najnižu
efikasnu dozu lijeka. Povremeno treba ponovo razmotriti potrebu
pacijenta za ublažavanjem simptoma i odgovor pacijenta na terapiju, a
posebno kod pacijenata sa osteoartritisom (vidjeti odjeljke 4.2, 4.3,
4.8 i 5.1).
Primjena etorikoksiba kod pacijenata sa značajno povećanim rizikom od
razvoja kardiovaskularnih događaja (na primjer hipertenzija,
hiperlipidemija, dijabetes melitus, pušenje) može da se započne samo
nakon pažljivog razmatranja (vidjeti odjeljak 5.1).
Selektivni COX-2 inhibitori nijesu zamjena za acetilsalicilnu kiselinu u
kardiovaskularnoj profilaksi tromboembolijskih bolesti, jer nemaju
anti-agregacioni efekat. Stoga se ne smije prekidati anti-agregaciona
terapija (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1).
Efekat na bubrege
Renalni prostaglandini mogu imati kompenzatornu ulogu u održavanju
renalne perfuzije. U stanjima kompromitovane renalne perfuzije, primjena
etorikoksiba može da smanji stvaranje prostaglandina i da sekundarno
smanji protok krvi u bubrezima i na taj način ošteti funkciju bubrega.
Pacijenti sa najvećim rizikom od razvoja ovih događaja su oni koji su
prethodno imali značajno oštećenu funkciju bubrega, pacijenti sa
dekompenzovanom insuficijencijom srca ili sa cirozom. Kod ovih
pacijenata treba razmotriti praćenje bubrežne funkcije.
Zadržavanje tečnosti, edem i hipertenzija
Kao i kod drugih ljekova koji inhibiraju sintezu prostaglandina, kod
pacijenata koji su primali etorikoksib zabilježeni su slučajevi
retencije tečnosti, edema i hipertenzije. Svi nesteroidni
antiinflamatorni ljekovi, uključujući i etorikoksib, mogu biti povezani
sa novom pojavom ili ponovljenom kongestivnom srčanom insuficijencijom.
Za informacije o dozno-zavisnom odgovoru na etorikoksib pogledati
odjeljak 5.1. Poseban oprez treba primijeniti kod pacijenata koji su
prethodno imali insuficijenciju srca, disfunkciju lijeve komore ili
hipertenziju, kao i kod pacijenata koji su iz bilo kog razloga prethodno
imali edem. Ako se pojave klinički pokazatelji pogoršanja stanja kod
ovih pacijenata, moraju se preduzeti odgovarajuće mjere, uključujući i
prekid liječenja etorikoksibom.
Primjena etorikoksiba može da bude povezana sa hipertenzijom koja je
učestalija i izraženija nego kod primjene nekih drugih NSAIL i
selektivnih COX-2 inhibitora, a posebno kod primjene visokih doza
lijeka. Stoga, prije terapije etorikoksibom treba kontrolisati
hipertenziju kod pacijenta (vidjeti odjeljak 4.3) i treba obratiti
posebnu pažnju na praćenje krvnog pritiska pacijenta tokom terapije
etorikoksibom. Krvni pritisak treba pratiti tokom dvije nedjelje od
inicijacije terapije i periodično poslije toga. Ako dođe do značajnog
porasta krvnog pritiska, treba razmotriti uvođenje alternativne
terapije.
Efekat na jetru
Povećane vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i/ili aspartat
aminotransferaze (AST) (približno tri ili više puta iznad gornje granice
normale) zabilježene su kod oko 1% pacijenata koji su učestvovali u
kliničkom ispitivanju sa etorikoksibom u dozama od 30, 60 i 90 mg na dan
u trajanju do godinu dana.
Sve pacijente sa simptomima i/ili znacima koji ukazuju na disfunkciju
jetre ili one sa promijenjenim vrijednostima testova funkcije jetre
treba nadzirati. Ako se pojave znaci insuficijencije jetre ili se ponove
neuobičajeni nalazi testova funkcije jetre (tri puta veći od gornje
granice normale), liječenje etorikoksibom mora da se prekine.
Opšti efekti
Ako tokom trajanja liječenja dođe do pogoršanja funkcije bilo kog gore
pomenutih sistema organa trebalo bi da se preduzmu odgovarajuće mjere i
da se razmotri prekid terapije etorikoksibom. Tokom trajanja terapije
etorikoksibom treba osigurati odgovarajući ljekarski nadzor kod starijih
pacijenata i kod pacijenata sa disfunkcijom bubrega, jetre i srca.
Potreban je oprez prilikom započinjanja terapije etorikoksibom kod
pacijenata sa dehidratacijom. Preporučuje se da se pacijent rehidrira
prije započinjanja terapije etorikoksibom.
Tokom praćenja neželjenih efekata nakon stavljanja lijeka u promet, vrlo
su rijetko prijavljene ozbiljne kožne reakcije, od kojih su neke bile sa
smrtnim ishodom, uključujući eksfolijativni dermatitis,
Stivens-Džonsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, povezane sa
primjenom nekih selektivnih COX-2 inhibitora i NSAIL (vidjeti odjeljak
4.8). Izgleda da je najveći rizik od pojave ovih događaja na početku
liječenja, a u većini slučajeva, reakcije su se javile tokom prvog
mjeseca terapije. Kod pacijenata koji su primali etorikoksib zabilježene
su ozbiljne reakcije preosjetljivosti (poput anafilakse i angioedema)
(vidjeti odjeljak 4.8). Primjena nekih selektivnih COX-2 inhibitora bila
je povezana sa povećanim rizikom od pojave kožnih reakcija kod
pacijenata koji su u anamnezi imali alergiju na neki lijek. Pri prvoj
pojavi osipa na koži, oštećenja sluznice ili drugih znakova
preosjetljivosti, treba odmah prekinuti liječenje etorikoksibom.
Etorikoksib može da maskira groznicu/povišenu tjelesnu temperaturu i
druge znakove inflamacije.
Potreban je oprez kod istovremene primjene etorikoksiba i varfarina ili
drugih oralnih antikoagulanasa (vidjeti odjeljak 4.5).
Liječenje etorikoksibom, kao i bilo kojim drugim lijekom koji inhibira
ciklooksigenazu / sintezu prostaglandina, ne preporučuje se kod žena
koje pokušavaju da zatrudne (vidjeti odjeljke 4.6, 5.1 i 5.3).
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
Oralni antikoagulansi: Kod ispitanika koji su na hroničnoj terapiji
varfarinom, čije je stanje stabilno, primjena etorikoksiba u dozi od 120
mg na dan bila je povezana sa oko 13%-tnim povećanjem protrombinskog
vremena izraženog kao International Normalized Ratio (INR). Kod
pacijenata koji uzimaju oralne antikoagulanse treba pažljivo pratiti
INR, a posebno u prvim danima liječenja nakon uvođenja etorikoksiba u
terapiju ili nakon promjene doze etorikoksiba (vidjeti odjeljak 4.4).
Diuretici, ACE inhibitori i antagonisti angiotenzin II receptora: NSAIL
mogu da smanje dejstvo diuretika i drugih antihipertenziva. Kod nekih
pacijenata sa kompromitovanom bubrežnom funkcijom (na primjer kod
dehidriranih pacijenata ili starijih pacijenata sa kompromitovanom
bubrežnom funkcijom), istovremena primjena ACE inhibitora ili
angiotenzin II antagonista i inhibitora ciklooksigenaze može dovesti do
daljeg pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući mogućnost akutne
bubrežne insuficijencije koja je obično reverzibilna. Treba uzeti u
obzir ove interakcije kod pacijenata koji istovremeno sa etorikoksibom
uzimaju ACE inhibitore ili angiotenzin II antagoniste. Stoga je kod
kombinovane primjene potreban oprez, a posebno kod starijih pacijenata.
Treba obezbijediti odgovarajuću hidrataciju pacijenata, a posebno treba
da se razmotri i kontrola funkcije bubrega nakon uvođenja kombinovane
terapije i periodična kontrola tokom trajanja te terapije.
Acetilsalicilna kiselina: U studiji sa zdravim dobrovoljcima, u stanju
dinamičke ravnoteže, etorikoksib u dozi od 120 mg na dan nije uticao na
inhibitorni efekat acetilsalicilne kiseline na agregaciju trombocita
(doza od 81 mg jednom dnevno). Etorikoksib može da se primjenjuje
istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom u dozama koje se daju u
kardiovaskularnoj profilaksi (niske doze acetilsalicilne kiseline).
Međutim, u poređenju sa primjenom etorikoksiba samog, istovremena
primjena niskih doza acetilsalicilne kiseline i etorikoksiba može da
poveća učestalost ulceracija u gastrointestinalnom traktu ili drugih
komplikacija. Ne preporučuje se istovremena primjena etorikoksiba sa
acetilsalicilnom kiselinom u dozama većim od onih koje se primjenjuju za
kardiovaskularnu profilaksu ili sa drugim NSAIL (vidjeti odjeljke 5.1 i
4.4).
Ciklosporin i takrolimus: Iako interakcija ovih ljekova sa etorikoksibom
nije ispitivana, istovremena primjena ciklosporina ili takrolimusa sa
bilo kojim NSAIL može da poveća nefrotoksični efekat ciklosporina ili
takrolimusa. Kod kombinovane primjene nekog od ova dva lijeka i
etorikoksiba treba pratiti funkciju bubrega.
Farmakokinetičke interakcije
Efekat etorikoksiba na farmakokinetiku drugih ljekova
Litijum: NSAIL smanjuju izlučivanje litijuma preko bubrega, pa time
povećavaju njegovu koncentraciju u plazmi. Stoga, po potrebi, treba
ponovo kontrolisati nivo litijuma u krvi i prilagođavati njegovu dozu u
vrijeme kombinovane terapije kao i nakon prestanka primjene NSAIL.
Metotreksat: U dva ispitivanja je posmatrano djelovanje etorikoksiba u
dozama od 60, 90, ili 120 mg jednom dnevno tokom sedam dana kod
pacijenata koji su za liječenje reumatoidnog artritisa primali
metotreksat u dozama od 7,5 do 20 mg jednom nedjeljno. U dozama od 60 i
90 mg, etorikoksib nije ispoljio efekat na koncentraciju metotreksata u
plazmi ili na njegov bubrežni klirens. U jednom ispitivanju, etorikoksib
u dozi od 120 mg nije imao efekat na koncentraciju metotreksata u
plazmi, dok je u drugom ispitivanju povećao njegovu koncentraciju za 28%
i smanjio njegov bubrežni klirens za 13%. Stoga se kod istovremene
primjene sa etorikoksibom preporučuje odgovarajuća kontrola toksičnih
efekata povezanih sa metotreksatom.
Oralni kontraceptivi: Istovremena primjena etorikoksiba u dozi od 60 mg
sa oralnim kontraceptivom koji sadrži 35 mikrograma etinilestradiola
(EE) i 0,5 do 1 mg noretindrona u trajanju od 21 dan povisila je
AUC_(0-24h) EE u stanju dinamičke ravnoteže za 37%. Primjena
etorikoksiba u dozi od 120 mg sa istim oralnim kontraceptivom
istovremeno ili u razmaku od 12 sati povisila je AUC_(0-24h)
etinilestradiola u stanju dinamičke ravnoteže za 50 do 60%. Ovo
povećanje koncentracije etinilestradiola treba da se uzme u obzir
prilikom odabira oralnog kontraceptiva koji će se koristiti istovremeno
sa etorikoksibom. Povećanje koncentracije etinilestradiola može da
dovede do učestalijih neželjenih efekata povezanih sa oralnim
kontraceptivima (na primjer venski tromboembolijski događaj kod žena iz
rizičnih grupa).
Hormonska supstituciona terapija: Primjena etorikoksiba u dozi od 120 mg
sa hormonskom supstitucionom terapijom koja se sastoji od konjugovanih
estrogena (0,625 mg PREMARIN^(TM)) tokom 28 dana povisila je prosječni
AUC0-24h u stanju dinamičke ravnoteže nekonjugovanog estrona (41%),
ekvilina (76%) i 17-β-estradiola (22%). Efekti preporučenih doza
etorikoksiba za hronično liječenje (30, 60 i 90 mg) nijesu ispitivani.
Efekat etorikoksiba u dozi od 120 mg na koncentracije (AUC_(0-24h) )
estrogenih komponenti lijeka PREMARIN bio je manji od polovine efekta
zabilježenog kod samostalne primjene lijeka PREMARIN kada je doza bila
povećana sa 0,625 do 1,25 mg. Nije poznat klinički značaj zabilježenog
povećanja, a primjena većih doza lijeka PREMARIN nije ispitivana u
kombinaciji sa etorikoksibom. Ova povećanja koncentracije estrogena
treba uzeti u obzir pri izboru hormonske terapije u postmenopauzi koja
bi se primjenjivala u kombinaciji sa etorikoksibom, jer povećanje
koncentracije estrogena može da poveća rizik od pojave neželjenih
efekata povezanih sa hormonskom supstitucionom terapijom.
Prednizon/prednizolon: U ispitivanjima interakcija ljekova, etorikoksib
nije ispoljio klinički značajne efekte na farmakokinetiku
prednizona/prednizolona.
Digoksin: Primjena etorikoksiba u dozi od 120 mg jednom dnevno tokom 10
dana kod zdravih dobrovoljaca nije promijenila AUC_(0-24h) u stanju
dinamičke ravnoteže digoksina u plazmi ili eliminaciju digoksina putem
bubrega.
Došlo je do povećanja maksimalne koncentracije digoksina (C_(max)) (oko
33%). Kod većine ispitanika ovo povećanje po pravilu nije značajno.
Ipak, kod istovremene primjene sa etorikoksibom treba pratiti pacijente
sa visokim rizikom od toksičnog djelovanja digoksina.
Efekat etorikoksiba na ljekove koji se metabolišu posredstvom
sulfotransferaza
Etorikoksib inhibira efekat sulfotransferaza kod ljudi, a posebno
SULT1E1, i pokazano je da povećava koncentraciju etinilestradiola u
serumu. Premda je znanje o djelovanju mnogih sulfotransferaza trenutno
ograničeno, a kliničke posljedice primjene mnogih ljekova se još
ispituju, treba biti oprezan kod istovremene primjene etorikoksiba sa
drugim ljekovima koji se kod ljudi primarno metabolišu posredstvom
sulfotransferaza (na primjer oralni salbutamol i minoksidil).
Efekat etorikoksiba na ljekove koji se metabolišu posredstvom CYP
izoenzima
Na osnovu in vitro istraživanja ne očekuje se da bi etorikoksib mogao da
inhibira citohrom P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ili 3A4. U
ispitivanju sprovedenom kod zdravih dobrovoljaca, a na osnovu
eritromicinskog testa izdaha, procijenjeno je da etorikoksib u dozi od
120 mg na dan nije uticao na aktivnost CYP3A4 u jetri.
Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku etorikoksiba
Glavni metabolički put etorikoksiba zavisi od CYP enzima. Izgleda da
CYP3A4 učestvuje u metabolizmu etorikoksiba in vivo. Istraživanja in
vitro ukazuju na to da CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2, i CYP2C19 takođe djeluju
katalitički u glavnom metaboličkom putu, ali njihovi kvantitativni
efekti in vivo do sada nijesu ispitivani.
Ketokonazol: U primjeni kod zdravih dobrovoljaca u dozi od 400 mg jednom
dnevno u trajanju od 11 dana ketokonazol, koji je snažan inhibitor
izoenzima CYP3A4, nije ispoljio nijedan klinički značajan efekat na
farmakokinetiku jednokratne doze od 60 mg etorikoksiba (povećanje AUC od
43%).
Vorikonazol i mikonazol: Istovremena primjena bilo vorikonazola oralno
ili mikonazol oralnog gela topikalno, koji su jaki CYP 3A4 inhibitori,
sa etorikoksibom može da dovede do blagog porasta u izloženosti
etorikoksibu, koje se ne smatra klinički značajnim na osnovu objavljenih
podataka.
Rifampicin: Tokom istovremene primjene etorikoksiba i rifampicina,
snažnog induktora CYP enzima, koncentracija etorikoksiba u plazmi
snizila se za 65%. Ako se etorikoksib primjenjuje zajedno sa
rifampicinom, zbog ove interakcije može doći do ponovne pojave simptoma.
Ovaj podatak može da ukaže na potrebu za povećanjem doze etorikoksiba,
ali to se ne preporučuje, zbog toga što primjena etorikoksiba u dozama
višim od preporučenih do sada nije ispitivana u kombinaciji sa
rifampicinom (vidjeti odjeljak 4.2).
Antacidi: Uticaj antacida na farmakokinetiku etorikoksiba nije klinički
značajan.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema raspoloživih podataka iz kliničkih ispitivanja o primjeni
etorikoksiba u trudnoći. Istraživanja na životinjama pokazala su
reproduktivnu toksičnost lijeka (vidjeti odjeljak 5.3). Kod ljudi nije
poznat mogući rizik u trudnoći. Kao i drugi ljekovi koji inhibiraju
sintezu prostaglandina, etorikoksib može da prouzrokuje atoniju materice
i prerano zatvaranje duktus arterioususa u posljednjem trimestru
trudnoće. Etorikoksib je kontraindikovan u trudnoći (vidjeti odjeljak
4.3). Žene koje zatrudne tokom liječenja etorikoksibom moraju da prekinu
uzimanje etorikoksiba.
Dojenje
Ne zna se da li se etorikoksib izlučuje u majčino mlijeko. Etorikoksib
se izlučuje u mlijeko ženki pacova. Žene koje uzimaju etorikoksib ne
smiju da doje (vidjeti odjeljke 4.3 i 5.3).
Plodnost
Primjena etorikoksiba, kao i bilo kojeg drugog lijeka koji inhibira
COX-2, ne preporučuje se kod žena koje pokušavaju da zatrudne.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Pacijenti koji su tokom uzimanja etorikoksiba osjetili ošamućenost,
vrtoglavicu ili pospanost treba da se uzdrže od upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama.
8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost etorikoksiba ispitivana je u kliničkim ispitivanjima na 9295
ispitanika uključujući 6757 pacijenta sa OA, RA, hroničnim bolom u
donjem dijelu leđa ili ankilozirajućim spondilitisom (oko 600 pacijenata
sa OA ili RA lijek je primalo godinu dana ili duže).
Profil neželjenih dejstava u kliničkim studijama kod pacijenata sa OA
ili RA koji su liječeni etorikoksibom godinu dana i duže bio je sličan.
U kliničkoj studiji akutnog uričkog artritisa pacijenti su primali 120
mg etorikoksiba jednom dnevno tokom osam dana. Profil neželjenih
dejstava u ovoj studiji bio je uglavnom sličan onome zabilježenom u
kombinovanim studijama kod pacijenata sa OA, RA i hroničnim bolom u
donjem dijelu leđa.
U programu ispitivanja bezbjednosti za kardiovaskularni sistem, na
osnovu zbirnih podataka iz tri klinička ispitivanja u kojima se kao
kontrola koristio aktivni lijek, 17412 pacijenata dobijalo je
etorikoksib (u dozi od 60 mg ili 90 mg) za lečenje OA ili RA, a srednja
dužina ispitivanja iznosila je oko 18 mjeseci. Podaci o bezbjednosti
lijeka dobijeni iz ovog programa prikazani su u odjeljku 5.1.
U kliničkim studijama ispitivanja akutnog dentalnog bola nakon operacije
u kojima je uključeno 614 pacijenata liječenih etorikoksibom (90 mg ili
120 mg), profil neželjenih dejstava je generalno bio sličan profilu
opisanom u kombinovanoj studiji OA, RA i hroničnog bola u donjem dijelu
leđa.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjena dejstva čija je učestalost bila veća od one u grupi ispitanika
koji su primali placebo i koja su zabilježena tokom kliničkih
ispitivanja kod pacijenata sa OA, RA, hroničnim bolom u donjem dijelu
leđa ili ankilozirajućim spondilitisom koji su primali 30 mg, 60 mg ili
90 mg etorikoksiba sve do preporučene doze u trajanju od najviše 12
nedjelja; ili u MEDAL Program studijama u trajanju najviše do 3½ godina,
ili u kratkotrajnim studijama za akutni bol u trajanju najviše do 7 dana
ili nakon stavljanja lijeka u promet bila su sljedeća (vidjeti Tabelu
1):
Tabela 1:
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Sistem organa | Neželjene reakcije | Učestalost* |
+:======================+:=============================+:=====================+
| Infekcije i | alveolarni osteitis | Česta |
| infestacije | | |
| +------------------------------+----------------------+
| | gastroenteritis, infekcija | Povremena |
| | gornjih disajnih puteva, | |
| | infekcija mokraćnih puteva | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Poremećaji krvi i | anemija (primarno povezana | Povremena |
| limfnog sistema | sa krvarenjem iz | |
| | gastrointestinalnog trakta), | |
| | leukopenija, | |
| | trombocitopenija | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Imunološki poremećaji | reakcije preosetljivosti‡ᵝ | Povremena |
| +------------------------------+----------------------+
| | angioedem/ | Rijetka |
| | anafilaktičke/anafilaktoidne | |
| | reakcije, uključujući šok‡ | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Poremećaji | edem/retencija tečnosti | Česta |
| metabolizma i ishrane | | |
| +------------------------------+----------------------+
| | povećan ili smanjen apetit, | Povremena |
| | porast tjelesne mase | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Psihijatrijski | anksioznost, depresija, | Povremena |
| poremećaji | smanjena sposobnost | |
| | koncentracije, | |
| | halucinacije‡. | |
| +------------------------------+----------------------+
| | konfuzija‡, uznemirenost‡ | Rijetka |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | ošamućenost, glavobolja | Česta |
| sistema | | |
| +------------------------------+----------------------+
| | disgeuzija, nesanica, | Povremena |
| | parestezija/ hipestezija, | |
| | somnolencija | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Poremećaji oka | zamagljen vid, | Povremena |
| | konjunktivitis | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Poremećaji uha i | tinitus, vertigo | Povremena |
| centra za ravnotežu | | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Kardiološki | palpitacije, aritmija‡ | Česta |
| poremećaji | | |
| +------------------------------+----------------------+
| | atrijalna fibrilacija, | Povremena |
| | tahikardija‡ kongestivna | |
| | srčana insuficijencija, | |
| | nespecifične promjene na | |
| | EKG-u, angina pektoris‡, | |
| | infarkt miokarda§ | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Vaskularni poremećaji | hipertenzija | Česta |
| +------------------------------+----------------------+
| | crvenilo, cerebrovaskularni | Povremena |
| | događaji§, tranzitorni | |
| | ishemijski napad, | |
| | hipertenzivna kriza‡ | |
| | vaskulitis‡ | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Respiratorni, | bronhospazam‡ | Česta |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +------------------------------+----------------------+
| | kašalj, dispneja, epistaksa | Povremena |
| | (krvarenje iz nosa) | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | abdominalni bol | Veoma česta |
| poremećaji | | |
| +------------------------------+----------------------+
| | konstipacija, nadutost, | Česta |
| | gastritis, gorušica/refluks | |
| | želudačne kiseline, | |
| | dijareja, dispepsija/ | |
| | epigastrične smetnje, | |
| | mučnina, povraćanje, | |
| | ezofagitis, ulceracije u | |
| | ustima | |
| +------------------------------+----------------------+
| | abdominalna distenzija, | Povremena |
| | izmijenjena peristaltika | |
| | crijeva, suva usta, | |
| | gastroduodenalni ulkus, | |
| | peptički ulkus uključujući | |
| | perforacije i krvarenje iz | |
| | gastrointestinalnog trakta, | |
| | sindrom iritabilnog crijeva, | |
| | pankreatitis‡ | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Hepatobilijarni | povišen nivo ALT, povišen | Česta |
| poremećaji | nivo AST | |
| +------------------------------+----------------------+
| | hepatitis‡ | Rijetka |
| +------------------------------+----------------------+
| | insuficijencija jetre‡, | Rijetka† |
| | žutica‡ | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Poremećaji kože i | ekhimoza | Česta |
| potkožnog tkiva | | |
| +------------------------------+----------------------+
| | edem lica, svrab, osip, | Povremena |
| | eritema‡, urtikarija‡ | |
| +------------------------------+----------------------+
| | Stivens-Džonsonov sindrom‡ | Rijetka† |
| | toksična epidermalna | |
| | nekroliza‡, lokalizovana | |
| | reakcija na mjestu primjene | |
| | lijeka‡ | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Poremećaji | grčevi/stezanja u mišićima, | Povremena |
| mišićno-skeletnog, | bol/ukočenost | |
| vezivnog i koštanog | mišićno-koštanog sistema | |
| tkiva | | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Poremećaji bubrega i | proteinurija, povišene | Povremena |
| urinarnog sistema | vrijednosti kreatinina u | |
| | serumu, | |
| | | |
| | otkazivanje | |
| | bubrega/insuficijencija | |
| | bubrega‡ (vidjeti odjeljak | |
| | 4.4). | |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i | astenija/umor, simptomi | Česta |
| reakcije na mjestu | slični gripu | |
| primjene | | |
| +------------------------------+----------------------+
| | bol u grudima | Povremena |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
| Laboratorijska | povišena urea u krvi, | Povremena |
| ispitivanja | povišena kreatin | |
| | fosfokinaza, | |
| | hiperkalijemija, povišeni | |
| | nivoi mokraćne kiseline | |
| +------------------------------+----------------------+
| | snižen nivo natrijuma u krvi | Rijetka |
+-----------------------+------------------------------+----------------------+
*Kategorije učestalosti: definisane su za svako neželjeno dejstvo po
incidenci prijavljivanja u kliničkim studijama: Veoma česta (≥ 1/10);
Česta (≥1/100, <1/10); Povremena (≥1/1000, <1/100); Rijetka (≥1/10000,
<1/1000); Veoma rijetka (<1/10000)
‡Ove neželjene reakcije su identifikovane tokom post-marketinškog
praćenja. Prijavljena učestalost je procjenjivana na osnovu najveće
frekvence pojavljivanja primijećene u objedinjenim podacima iz kliničkih
studija po indikaciji i odobrenoj dozi.
†Kategorija učestalosti „rijetka“ je definisana na osnovu Vodiča za
Sažetak karakteristika lijeka (SmPC guidance, rev.2. Sept.2009) na
osnovu gornje granice intervala povjerenja od 95% za 0 događaja
uzimajući u obzir broj pacijenata liječenih etorikoksibom u analizi
podataka iz faze III kliničkih studija objedinjenih po dozi i indikaciji
(n=15470).
ᵝ Reakcije preosjetljivosti obuhvataju termine „alergija“, „alerija na
lijek“, „preosjetljivost na lijek“,
„preosjetljivost“, „preosjetljivost koja nije drugačije definisana“,
„reakcije preosjetljivosti“ i „nespecifične alergije“.
§Analiza podataka iz dugotrajnih, placebom i aktivnim komparatorom
kontrolisanih kliničkih ispitivanja pokazala je da su selektivni COX-2
inhibitori povezani sa povećanim rizikom od ozbiljnih trombotskih
arterijskih događaja uključujući infarkt miokarda i moždani udar. Na
osnovu postojećih saznanja malo je vjerovatno da će apsolutni rizik od
ovih događaja biti veći od 1% po godini liječenja (povremena neželjena
dejstva).
Prijavljena su i sljedeća ozbiljna neželjena dejstva povezana sa
primjenom NSAIL pa se zbog toga ne mogu isključiti kao moguća neželjena
dejstva kod primjene etorikoksiba: nefrotoksičnost uključujući
intersticijalni nefritis i nefrotski sindrom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje
Simptomi
U kliničkim studijama, primjena etorikoksiba u jednokratnoj dozi od do
500 mg i višekratnim dozama od do150 mg na dan tokom 21 dana nije
pokazala značajne toksične efekte lijeka. Zabilježeni su slučajevi
akutnog predoziranja etorikoksibom, mada u većini slučajeva nijesu
zabilježeni neželjeni efekti. Najčešće zabilježeni neželjeni događaji
bili su konzistentni sa profilom bezbjednosti etorikoksiba (na primjer
gastrointestinalni ili kardiorenalni događaji).
Terapija
U slučaju predoziranja treba primijeniti uobičajene suportivne mjere,
poput uklanjanja neresorbovanog lijeka iz gastrointestinalnog trakta,
uključivanja kliničkog praćenja i uvođenja suportivne terapije ukoliko
je to potrebno.
Etorikoksib se ne može ukloniti iz organizma hemodijalizom; nije poznato
da li može da se ukloni peritonealnom dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Nesteroidni antiinflamatorni i antireumatski
proizvodi; koksibi (selektivni inhibitori COX - 2)
ATC kod: M01AH05
Mehanizam dejstva
U kliničkom rasponu doza, etorikoksib je oralni, selektivni inhibitor
ciklooksigenaze-2 (COX-2).
U kliničkim farmakološkim ispitivanjima i pri dozama od 150 mg na dan,
etorikoksib je dozno-zavisno inhibirao COX-2, a nije imao efekat na
COX-1. Etorikoksib nije blokirao sintezu prostaglandina u želucu i nije
imao efekat na funkciju trombocita.
Ciklooksigenaza je odgovorna za stvaranje prostaglandina. Poznate su
dvije izoforme: COX-1 i COX-2. COX-2 je izoforma enzima za koji je
dokazano da ga indukuju proinflamatorni stimulusi i smatra se da je
primarno odgovoran za sintezu prostanoidnih medijatora bola, upale i
povišene tjelesne temperature. COX-2 ima ulogu i u ovulaciji,
implantaciji i zatvaranju duktus arterioususa, regulisanju bubrežne
funkcije i funkcija centralnog nervnog sistema (indukcija povišene
tjelesne temperature, percepcija bola i kongitivne funkcije). Takođe
postoji mogućnost da ima ulogu i u zacjeljivanju ulkusa. COX-2 je
pronađen u tkivu koje okružuje gastrički ulkus kod ljudi, ali njegov
značaj u zacjeljivanju ulkusa nije utvrđen.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost
Kod pacijenata sa osteoartritisom (OA), etorikoksib u dozi od 60 mg
jednom dnevno ostvario je značajno poboljšanje u parametrima vezanim za
bol i procjenu stanja bolesti od strane samog pacijenta. Ovi povoljni
efekti uočeni su već drugog dana liječenja i zadržali su se i do 52.
nedjelje. U ispitivanjima sa etorikoksibom u dozi od 30 mg jednom dnevno
pokazana je efikasnost etorikoksiba superiornija od efikasnosti placeba
tokom 12 nedjelja terapije (korišćena je slična procjena kao i u gore
navedenim studijama). U studiji davanja različitih doza, etorikoksib u
dozi od 60 mg pokazao je značajno veće poboljšanje nego kada se davao u
dozi od 30 mg, a za sva tri ciljna klinička parametra tokom 6 nedjelja
terapije. Doza od 30 mg nije ispitivana kod pacijenata sa
osteoartritisom ruku.
Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA), etorikoksib u dozi od 90
mg jednom dnevno ostvario je značajno poboljšanje u parametrima vezanim
za bol, upalu i pokretljivost ispitanika. Ovi povoljni efekti zadržani
su tokom svih 12 nedjelja liječenja. U ispitivanju u kojem su
upoređivali dozu od 60 mg jedanput na dan s dozom od 90 mg jedanput na
dan, obije doze su bile efikasnije od placeba. Doza od 90 mg je bila
bolja od doze od 60 mg u odnosu na globalnu procjenu boli pacijenta
(procjena je prikupljena pomoću vizuelne analogne skale od 0 do 100 mm),
sa prosječnim poboljšanjem od -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).
Kod pacijenata sa napadima akutnog uričkog artritisa, etorikoksib je u
dozi od 120 mg jednom dnevno u trajanju od osam dana ublažio umjereni do
jak bol u zglobovima i upalu, a efekti su bili uporedivi sa efektima
indometacina primijenjenog u dozi od 50 mg tri puta na dan. Ublažavanje
bola uočeno je već četiri sata nakon početka liječenja.
Kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom, etorikoksib je u dozi
od 90 mg jednom dnevno značajno ublažio bol u kičmi, inflamaciju,
ukočenost i poboljšao funkciju. Klinički efekti su zapaženi već drugog
dana od početka terapije i zadržani su tokom 52 nedjelje liječenja. U
drugom ispitivanju u kojem je upoređivana doza od 60 mg s dozom od
90 mg, obije su doze etorikoksiba pokazale sličnu efikasnost kao 1000 mg
naproksena dnevno. Kod pacijenata sa neodgovarajućim odgovorom na dnevnu
dozu od 60 mg etorikoksiba unutar 6 nedjelja, povećanje dnevne doze na
90 mg poboljšalo je rezultat za intenzitet bola u leđima (prikupljen
pomoću vizuelne analogne ljestvice od 0 do 100 mm) za prosječno
poboljšanje od -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, 0,52 mm) u poređenju sa
nastavkom liječenja sa dozom od 60 mg.
U kliničkoj studiji koja je procjenjivala postopetativni bol u zubima,
etorikoksib od 90 mg je primjenjivan jednom dnevno u toku tri dana. U
podgrupi pacijenata sa umjerenim bolom na početku ispitivanja,
etorikoksib od 90 mg je pokazao sličan analgetski efekat kao ibuprofen
od 600 mg (16,11 naspram 16,39; P=0,722) a veći od efekta
paracetamola/kodeina u dozi od 600mg/60mg (11,00; P<0,001) i placeba
(6,84; P<0,001), određivano u odnosu na ukupno ublažavanje bola u toku
prvih 6 sati (ukupno olakšanje bola nakon prvih 6 sati, TOPAR6).
Procenat pacijenata koji su prijavili olakšanje u toku prvih 24 sata od
doziranja bio je 40,8% za etorikoksib 90 mg, 25,5% za ibuprofen 600 mg u
toku prvih 6 sati, i 46,7% za paracetamol/kodein u dozi od 600 mg/60 mg
u toku prvih 6 sati u poređenju sa 76,2% za placebo. U ovoj studiji,
srednje vrijeme za početak dejstva (olakšanje bola) nakon primjene
etorikoksiba od 90 mg, bilo je 28 minuta nakon doziranja.
Bezbjednost
Multinacionalni program dugotrajne primjene etorikoksiba i diklofenaka u
liječenju artritisa (MEDAL)
MEDAL Program je prospektivno dizajniran Cardiovascular (CV) Safety
Outcomes Program na osnovu zbirnih podataka iz tri randomizovana,
dvostruko slijepa ispitivanja u kojima se za poređenje koristio aktivni
lijek. Ta tri ispitivanja su MEDAL studija i studije EDGE II i EDGE.
MEDAL studija je bila studija koja je za krajnji parametar kliničke
efikasnosti imala rezultate kardiovaskularne bezbjednosti kod 17804
pacijenta sa OA i 5700 pacijenata sa RA, koji su primali etorikoksib u
dozama od 60 mg (OA) ili 90 mg (OA i RA) ili diklofenak u dozi od 150 mg
dnevno. Srednje trajanje liječenja bilo je 20,3 mjeseca (maksimalna
dužina bila je 42,3 mjeseca, a srednja vrijednost 21,3 mjeseca). U ovom
ispitivanju, bilježeni su samo ozbiljni neželjeni događaji, kao i
slučajevi prekida liječenja zbog bilo kog neželjenog efekta.
U EDGE i EDGE II studijama se poredila gastrointestinalna podnošljivost
etorikoksiba u poređenju sa diklofenakom. EDGE studija je uključivala
7111 pacijenata sa osteoartritisom koji su dobijali etorikoksib u dozi
od 90 mg dnevno (1,5 preporučena doza za OA) ili diklofenak u dozi od
150 mg dnevno. Srednje trajanje liječenja bilo je 9,1 mjeseci
(maksimalna dužina bila je 16,6 mjeseci, a srednja vrednost 11,4
mjeseca). EDGE II studija je uključivala 4086 pacijenata sa reumatoidnim
artritisom koji su dobijali etorikoksib u dozi od 90 mg dnevno ili
diklofenak u dozi od 150 mg dnevno. Srednje trajanje liječenja bilo je
19,2 mjeseca (maksimalna dužina bila je 33,1 mjesec, a srednja
vrijednost 24 mjeseca).
U zbirnim podacima iz MEDAL Programa, 34701 pacijent sa OA ili RA
liječeni su u srednjem trajanju liječenja od 17, 9 mjeseci (maksimalna
dužina bila je 42,3 mjeseca, a srednja vrijednost 16,3 mjeseca), pri
čemu je oko 12800 pacijenata primalo terapiju duže od 24 mjeseca.
Pacijenti koji su uključeni u ovaj Program imali su različite
kardiovaskularne i gastrointestinalne faktore rizika na početku
ispitivanja. Iz ispitivanja su isključeni oni pacijenti koji su u
skorašnjoj anamnezi imali infarkt miokarda, bajpas graftovima na
koronarnim arterijama (CABG), ili pacijenti koji su imali perkutanu
koronarnu intervenciju u vremenu od 6 mjeseci prije početka ispitivanja.
U svim ispitivanjima je odobrena upotreba gastroprotektivnih agenasa i
niskih doza aspirina.
Sveukupna bezbjednost:
Nije bilo značajne razlike između etorikoksiba i diklofenaka u smislu
trombotskih kardiovaskularnih neželjenih događaja. Neželjeni efekti na
srce i bubrege češće su uočeni kod pacijenata koji su primali
etorikoksib nego kod onih koji su dobijali diklofenak, a ovaj efekat je
bio dozno-zavisan (vidjeti dolje navedene specifične podatke).
Neželjeni efekti na gastrointestinalni trakt i na jetru značajno su
češće uočeni kod pacijenata koji su primali diklofenak nego kod onih
koji su dobijali etorikoksib. Incidenca neželjenih događaja u EDGE i
EDGE II studijama, kao i incidenca neželjenih događaja koji su bili
ozbiljni ili su rezultirali okončanjem terapije u MEDAL studiji, bila je
veća u grupi koja je primala etorikoksib nego kod pacijenata koji su
dobijali diklofenak.
Rezultati kardiovaskularne bezbjednosti:
Učestalost potvrđenih trombotskih kardiovaskularnih ozbiljnih neželjenih
događaja (koji su uključivali kardiološke, cerebrovaskularne i periferne
vaskularne događaje) bila je uporediva između etorikoksiba i
diklofenaka, a podaci o tome su sumirani u donjoj tabeli. Nije bilo
statistički značajnih razlika u učestalosti trombotskih događaja između
etorikoksiba i diklofenaka u svim podgrupama čiji su rezultati
analizirani, uključujući kategorije pacijenata sa raznolikim
kardiovaskularnim rizicima na početku ispitivanja. Kada se odvojeno
razmatra, relativni rizik za pojavu potvrđenog trombotskog
kardiovaskularnog ozbiljnog neželjenog događaja kod pacijenata koji su
primali etorikoksib u dozi od 60 mg ili 90 mg u poređenju sa pacijentima
koji su dobijali diklofenak u dozi od 150 mg, bio je sličan.
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2: Učestalost potvrđenih trombotskih kardiovaskularnih događaja (Zbirni |
| podaci iz MEDAL Programa) |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| | Etorikoksib | Diklofenak | Poređenje između |
| | | | dva lijeka |
| | (N = 16819) | (N = 16483) | |
| | | | |
| | 25836 | 24766 | |
| | pacijent-godina | pacijent-godina | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Učestalost^(†) | Učestalost^(†) | Relativni rizik |
| | (95% CI) | (95% CI) | |
| | | | (95% CI) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Potvrđeni ozbiljni trombotski kardiovaskularni neželjeni događaji |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Prema protokolu | 1,24 (1,11; 1,38) | 1,30 (1,17; 1,45) | 0,95 (0,81; 1,11) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Svi događaji | 1,25 (1,14; 1,36) | 1,19 (1,08; 1,30) | 1,05 (0,93; 1,19) |
| (Intent-to-treat) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Potvrđeni kardiološki neželjeni događaji |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Prema protokolu | 0,71 (0,61; 0,82) | 0,78 (0,68; 0,90) | 0,90 (0,74, 1,10) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Svi događaji | 0,69 (0,61; 0,78) | 0,70 (0,62; 0,79) | 0,99 (0,84; 1,17) |
| (Intent-to-treat) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Potvrđeni cerebrovaskularni neželjeni događaji |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Prema protokolu | 0,34 (0,28; 0,42) | 0,32 (0,25; 0,40) | 1,08 (0,80; 1,46) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Svi događaji | 0,33 (0,28; 0,39) | 0,29 (0,24; 0,35) | 1,12 (0,87; 1,44) |
| (Intent-to-treat) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Potvrđeni periferni vaskularni neželjeni događaji |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Prema protokolu | 0,20 (0,15; 0,27) | 0,22 (0,17; 0,29) | 0,92 (0,63; 1,35) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Svi događaji | 0,24 (0,20; 0,30) | 0,23 (0,18; 0,28) | 1,08 (0,81; 1,44) |
| (Intent-to-treat) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
†Neželjeni događaji na 100 pacijent-godina; CI = interval pouzdanosti; N
= ukupan broj pacijenata uključen u populaciju po protokolu
Prema protokolu: svi neželjeni događaji u okviru ispitivane terapije ili
u vremenu od 14 dana nakon prekida terapije (isključeni su pacijenti
koji su uzimali < 75% svog ispitivanog lijeka ili koji su uzimali NSAIL
koji nijesu bili ispitivani lijek > 10% vremena).
Svi događaji (Intent-to-treat): svi potvrđeni neželjeni događaji sve do
kraja ispitivanja (uključujući pacijente koji su moguće bili izloženi
intervencijama koje nijesu bile dio studije nakon prekida uzimanja
ispitivanog lijeka). Ukupan broj randomizovanih pacijenata, n=17412 na
etorikoksibu i 17289 na diklofenaku.
Mortalitet usljed kardiovaskularnih neželjenih efekata, kao i sveukupni
mortalitet, bili su slični kod pacijenata koji su primali etorikoksib i
onih koji su dobijali diklofenak.
Neželjeni efekti na srce i bubrege:
Oko 50% pacijenata koji su uključeni u MEDAL studiju imali su
hipertenziju na početku ispitivanja. Tokom studije, incidenca prekida
terapije usljed neželjenih efekata nastalih usljed hipertenzije bila je
statistički značajno veća kod etorikoksiba nego kod diklofenaka.
Incidenca neželjenih događaja u smislu kongestivne srčane
insuficijencije (prekid terapije i ozbiljan neželjeni događaj) dešavala
se sa sličnom učestalošću kod pacijenata koji su primali etorikoksib u
dozi od 60 mg u poređenju sa diklofenakom u dozi od 150 mg, ali je bila
veća kod pacijenata koji su primali etorikoksib u dozi od 90 mg u
poređenju sa diklofenakom u dozi od 150 mg (statistički značajna razlika
za etorikoksib 90 mg u odnosu na diklofenak 150 mg u grupi MEDAL OA).
Incidenca potvrđenih neželjenih događaja u smislu kongestivne srčane
insuficijencije (događaji koji su bili ozbiljni i rezultirali su
hospitalizacijom pacijenta ili odlaskom pacijenta u urgentni centar)
nije bila značajno veća kod etorikoksiba u poređenju sa diklofenakom 150
mg, i ovaj efekat je bio dozno zavisan. Incidenca prekida terapije zbog
neželjenih događaja vezanih za edem bila je veća kod etorikoksiba u
poređenju sa diklofenakom 150 mg, i ovaj efekat je bio dozno zavisan
(statistički značajan za etorikoksib od 90 mg, ali ne i za etorikoksib
od 60 mg).
Rezultati neželjenih efekata na srce i bubrege u EDGE i EDGE II
studijama bili su konzistentni sa onima opisanim u MEDAL studiji.
U individualnim studijama MEDAL Programa, za etorikoksib (60 mg ili 90
mg) je apsolutna incidenca prekida terapije u bilo kojoj terapijskoj
grupi bila do 2,6% za hipertenziju, do 1,9% za edem i do 1,1% za
kongestivnu srčanu insuficijenciju, pri čemu je veća učestalost prekida
terapije zabilježena kod etorikoksiba u dozi od 90 mg nego kod
etorikoksiba u dozi od 60 mg.
MEDAL Program – rezultati gastrointestinalne podnošljivosti:
Značajno niža učestalost prekida terapije za bilo koji klinički
gastrointestinalni događaj (na primjer dispepsija, abdominalni bol,
ulkus) uočena je kod etorikoksiba u poređenju sa diklofenakom u sve tri
studije MEDAL Programa. Učestalost prekida terapije usljed kliničkih
neželjenih efekata na gastrointestinalni trakt na 100 pacijent-godina, a
tokom cijelog perioda studije bila je: 3,23 za etorikoksib i 4,96 za
diklofenak u MEDAL studiji; 9,12 za etorikoksib i 12,28 za diklofenak u
EDGE studiji, i 3,71 za etorikoksib i 4,81 za diklofenak u EDGE II
studiji.
MEDAL Program – rezultati bezbjednosti za gastrointestinalni trakt:
Sveukupni neželjeni efekti na gastrointestinalni trakt definisani su kao
perforacije, ulkusi i krvarenje. Podgrupa sveukupnih neželjenih događaja
u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta, za koje se smatralo da su
komplikovani, uključivala je perforacije, opstrukcije i komplikovano
krvarenje iz GI trakta; podgrupa neželjenih događaja u gornjem dijelu
gastrointestinalnog trakta, za koje se smatralo da nijesu komplikovani,
uključivala je nekomplikovano krvarenje iz GI trakta i nekomplikovane
ulceracije. Značajno manja učestalost sveukupnih neželjenih događaja u
gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta zabilježena je u grupi koja je
primala etorikoksib u poređenju sa pacijentima koji su dobijali
diklofenak. Nije bilo značajne razlike između etorikoksiba i diklofenaka
u učestalosti komplikovanih događaja. U podgrupi slučajeva krvarenja u
gornjem dijelu GI trakta (i komplikovano i nekomplikovano) nije bilo
značajne razlike između etorikoksiba i diklofenaka. Benefit koji se
odnosi na prednost etorikoksiba u poređenju sa diklofenakom u smislu
efekata na gornji deo GI, a kod pacijenata koji su istovremeno uzimali
aspirin u malim dozama (oko 33% pacijenata), nije bio statistički
značajan.
Učestalost potvrđenih komplikovanih i nekomplikovanih neželjenih
događaja u gornjem dijelu GI trakta na 100 pacijent-godina (perforacije,
ulceracije i krvarenja - PUK) bila je 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) za
etorikoksib i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) za diklofenak, iz čega proizilazi
da je relativni rizik 0,69 (95% CI 0,57; 0,83).
Procijenjena je i učestalost potvrđenih neželjenih događaja u gornjem
dijelu GI trakta kod starijih pacijenata, i najveće smanjenje
zabilježeno je kod pacijenata starosti ≥ 75 godina [1,35 (95% CI 0,94;
1,87) u odnosu na 2,78 (95% CI 2,14, 3,56)] događaja na 100
pacijent-godina za etorikoksib, odnosno diklofenak.
Učestalost potvrđenih kliničkih neželjenih događaja u donjem dijelu GI
trakta (perforacija tankog ili debelog crijeva, opstrukcija ili
krvarenje – POK) nije bila značajno različita između etorikoksiba i
diklofenaka.
MEDAL Program – rezultati bezbjednosti za jetru:
Etorikoksib je u poređenju sa diklofenakom bio povezan sa statistički
značajno rjeđim prekidom učešća u ispitivanju zbog neželjenih efekata na
jetru. U zbirnim rezultatima MEDAL Programa, 0,3% pacijenata koji su
primali etorikoksib i 2,7% pacijenata koji su liječeni diklofenakom
morali su da prekinu liječenje zbog pojave neželjenih efekata na jetru.
Učestalost na 100 pacijent-godina bila je 0,22 za etorikoksib i 1,84 za
diklofenak (p<0,001 za etorikoksib u odnosu na diklofenak). Međutim,
većina neželjenih efekata na jetru u okviru MEDAL Programa nije bila
ozbiljna.
Dodatni podaci o bezbjednosti – trombotski kardiovaskularni događaji
U kliničkim studijama, isključujući studije MEDAL Programa, oko 3100
pacijenata je primalo etorikoksib u dozi od ≥ 60 mg na dan u trajanju od
12 nedjelja ili duže. Nisu zabilježene vidljive razlike u učestalosti
potvrđenih ozbiljnih trombotskih kardiovaskularnih događaja između
pacijenata koji su primali etorikoksib u dozi od ≥ 60 mg na dan, onih
koji su primali placebo ili onih koji su primali NSAIL (osim
naproksena). Razlike u učestalosti ovih događaja bile su međutim veće
kod pacijenata koji su primali etorikoksib u poređenju sa onima koji su
primali naproksen u dozi od 500 mg dva puta dnevno. Različit efekat na
sprječavanje agregacije trombocita između nekih NSAIL koji inhibiraju
COX-1 i selektivnih inhibitora izoenzima COX-2 može da bude klinički
značajan kod pacijenata sa rizikom od razvoja trombo-embolijskih
događaja. Selektivni COX-2 inhibitori smanjuju stvaranje sistemskog (a
time vjerovatno i endotelnog) prostaciklina a da pri tome ne utiču na
tromboksan u trombocitima. Do sada nije utvrđen klinički značaj ovih
zapažanja.
Dodatni podaci o bezbjednosti – neželjeni događaji u GI traktu
U dvije 12-nedjeljne, dvostruko slijepe, endoskopske studije,
kumulativna incidenca gastroduodenalnih ulceracija bila je značajno
manja kod pacijenata koji su liječeni etorikoksibom u dozi od 120 mg
jednom dnevno nego kod pacijenata koji su liječeni ili naproksenom u
dozi od 500 mg dva puta na dan ili ibuprofenom u dozi od 800 mg tri puta
na dan. Etorikoksib je, u poređenju sa grupom koja je primala placebo,
imao veću incidencu ulceracija.
Ispitivanje funkcije bubrega kod starijih pacijenata
U randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom ispitivanju
paralelnih grupa, procijenjeni su efekti petnaestodnevnog liječenja
etorikoksibom (90 mg), celekoksibom (200 mg dva puta na dan),
naproksenom (500 mg dva puta na dan) i placebom na izlučivanje natrijuma
urinom, krvni pritisak, i druge parametre bubrežne funkcije, kod
pacijenata između 60 i 85 godina starosti, kod kojih je unos natrijuma
preko hrane ograničen na 200 mEq na dan. Tokom dvije nedjelje liječenja,
etorikoksib, celekoksib i naproksen ispoljili su slične efekte na
izlučivanje natrijuma urinom. U odnosu na placebo, sva tri aktivna
poredbena lijeka su dovela do povećanja sistolnog krvnog pritiska.
Međutim, 14.-og dana liječenja povećanje sa etorikoksibom bilo je
statistički značajno različito u poređenju sa celekoksibom i naproksenom
(srednja promjena od početne vrijednosti sistolnog krvnog pritiska:
etorikoksib 7,7 mmHg, celekoksib 2,4 mmHg, naproksen 3,6 mmHg).
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Etorikoksib se dobro resorbuje nakon oralne primjene. Apsolutna
bioraspoloživost iznosi približno 100%. Nakon primjene doze od 120 mg
jednom dnevno, u stanju dinamičke ravnoteže, natašte, kod odraslih
osoba, za postizanje maksimalne koncentracije u plazmi (geometrijska
srednja vrijednost C_(max)= 3,6 µg/mL) bilo je potrebno oko jedan sat
(T_(max)). Srednja geometrijska vrijednost površine ispod krive
(PIK_(0-24h)) iznosila je 37,8 µg•h/mL. Farmakokinetika etorikoksiba je
linearna za cijeli raspon kliničkih doza.
Primjena etorikoksiba u dozi od 120 mg sa hranom (punomasni obrok) nije
uticala na stepen resorpcije etorikoksiba. Međutim, promijenila se
brzina resorpcije, što je dovelo do 36%-tnog sniženja C_(max) i
povećanja T_(max) za 2 sata. Ovi podaci se ne smatraju klinički
značajnim. U kliničkim ispitivanjima, etorikoksib je primjenjivan bez
obzira na unos hrane.
Distribucija
U opsegu koncentracija od 0,05 do 5 µg/mL, oko 92% etorikoksiba se
vezuje za proteine plazme kod čovjeka. Volumen distribucije u stanju
dinamičke ravnoteže (V_(dss)) kod čovjeka je iznosio oko 120 L.
Etorikoksib prolazi kroz placentarnu barijeru kod ženki pacova i ženki
zečeva, a kod pacova prolazi i kroz krvno-moždanu barijeru.
Biotransformacija
Etorikoksib se u visokom stepenu metaboliše, a manje od 1% izvornog
lijeka može da se pronađe u urinu. Glavni metabolički put kojim nastaje
6'-hidroksimetilni derivat katalizuju CYP enzimi. Izgleda da je CYP3A4
uključen u metabolizam etorikoksiba in vivo. Istraživanja in vitro
ukazuju na to da i CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2, i CYP2C19 mogu da katalizuju
i u glavnom metaboličkom putu, ali do sada nijesu istraženi njihovi
kvantitativni efekti in vivo.
Kod čovjeka je uočeno pet metabolita. Glavni metabolit je 6'-karboksil
kiselinski derivat etorikoksiba, koji nastaje daljom oksidacijom
6'-hidroksimetil derivata. Ti glavni metaboliti lijeka ili nijesu
pokazali mjerljive efekte, ili su imali vrlo slabe efekte kao COX-2
inhibitori. Nijedan od tih metabolita ne inhibira COX-1.
Eliminacija
Nakon jednokratne intravenske primjene 25 mg radioaktivno-obilježenog
etorikoksiba kod zdravih dobrovoljaca, 70% radioaktivnosti je nađeno u
urinu, a 20% u fecesu, uglavnom u obliku metabolita. Manje od 2% nađeno
je u nepromijenjenom obliku.
Etorikoksib se iz organizma izlučuje gotovo isključivo kao metabolit
putem bubrega. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže etorikoksiba
postižu se unutar sedam dana pri dozi od 120 mg jednom dnevno, uz opseg
akumulacije od oko 2, što odgovara poluvremenu eliminacije od oko 22
sata. Procjenjuje se da je klirens lijeka iz plazme oko 50 mL/min nakon
intravenske primjene doze od 25 mg.
Posebne populacije/karakteristike kod pacijenata
Stariji pacijenti: Farmakokinetika lijeka kod starijih pacijenata (65
godina i stariji) slična je onoj kod mlađih osoba.
Pol: Farmakokinetika etorikoksiba slična je kod žena i muškaraca.
Oštećenje funkcije jetre: Srednja vrijednost PIK kod pacijenata sa
blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh kategorija 5-6) koji su
primali etorikoksib u dozi od 60 mg jednom dnevno bila je za oko 16%
veća nego kod zdravih dobrovoljaca na istom režimu liječenja. Srednja
vrijednost PIK kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre
(Child-Pugh kategorija 7-9) koji su primali etorikoksib u dozi od 60 mg
svaki drugi dan bila je slična onoj kod zdravih dobrovoljaca koji su
primali etorikoksib u dozi od 60 mg jednom dnevno.
Etorikoksib u dozi od 30 mg jednom dnevno nije ispitivan u ovoj
populaciji. Nema kliničkih ili farmakokinetičkih podataka kod pacijenata
sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh kategorija ≥ 10) (vidjeti
odjeljke 4.2 i 4.3).
Oštećenje funkcije bubrega: Kod pacijenata sa umjerenom do teškom
insuficijencijom bubrega i kod bubrežnih pacijenata u terminalnom
stadijumu na hemodijalizi, farmakokinetika jednokratne doze etorikoksiba
od 120 mg nije bila značajno različita od one kod zdravih dobrovoljaca.
Hemodijaliza je samo zanemarljivo doprinijela eliminaciji lijeka
(klirens putem dijalize je oko 50 mL/min) (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
Pedijatrijski pacijenti: Farmakokinetika etorikoksiba kod pedijatrijskih
pacijenata (uzrasta ispod 12 godina) nije ispitivana.
U farmakokinetičkoj studiji lijeka kod adolescenata (n=16) (uzrasta od
12 do 17 godina), farmakokinetika kod adolescenata sa tjelesnom masom od
40 do 60 kg koji su primali etorikoksib u dozi od 60 mg jednom dnevno, i
farmakokinetika kod adolescenata težih od 60 kg koji su primali dozu od
90 mg jednom dnevno, bila je slična farmakokinetici lijeka kod odraslih
osoba koji su primali etorikoksib u dozi od 90 mg jednom dnevno.
Bezbjednost i efikasnost etorikoksiba kod pedijatrijskih pacijenata nije
utvrđena (vidjeti odjeljak 4.2).
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
U pretkliničkim studijama, etorikoksib nije ispoljio genotoksični
efekat. Kod miševa nije uočen karcinogeni efekat. Nakon sistemske
primjene u više od dva puta većim dozama od dnevne doze za ljude (90 mg)
u trajanju od oko dvije godine, kod pacova je došlo do razvoja
hepatocelularnog adenoma i adenoma folikularnih ćelija štitne žlijezde.
Smatra se da su hepatocelularni adenomi i adenomi folikularnih ćelija
štitne žlijezde posljedica indukcije CYP enzima u jetri, mehanizma koji
je specifičan za pacove. Primjena etorikoksiba kod ljudi nije uzrokovala
indukciju enzima CYP3A u jetri.
Kod pacova je toksičnost etorikoksiba za gastrointestinalni trakt rasla
sa povećanjem doze i dužinom primjene. U ispitivanju toksičnosti u
trajanju od 14 nedjelja, etorikoksib je primijenjen u dozama koje su
bile veće od terapijskih doza za ljude i izazvao je ulceracije u
gastrointestinalnom traktu. U ispitivanjima toksičnosti u trajanju od 53
i 106 nedjelja, zabilježene su ulceracije u gastrointestinalnom traktu
nakon primjene doza koje su uporedive sa terapijskim dozama za ljude.
Nakon primjene visokih doza kod pasa, zabilježeni su poremećaji u
gastrointestinalnom traktu i bubrezima.
Etorikoksib nije ispoljio teratogeno dejstvo u ispitivanjima
reproduktivne toksičnosti kod pacova u dozama od 15 mg/kg na dan (doza
koja kod pacova odgovara dozi od oko 1,5 puta većoj od preporučene
dnevne doze za čovjeka koja iznosi 90 mg kod sistemske primjene). Kod
kunića je zabilježen porast kardiovaskularnih malformacija povezan sa
primjenom lijeka u dozama koje su bile niže od dnevne doze za ljude (90
mg). Međutim, nijesu zabilježene spoljne malformacije ili malformacije
skeleta fetusa povezane sa primjenom lijeka. Kod pacova i kunića je
zabilježen dozno zavisan porast pobačaja nakon primjene doza koje su
bile veće ili jednake 1,5 puta većim dozama od onih kod ljudi (vidjeti
odjeljke 4.3 i 4.6).
Etorikoksib se izlučuje u mlijeko ženki pacova u koncentracijama koje su
približno dva puta veće od onih u plazmi. Kod mladunčadi ženki pacova
koje su za vrijeme laktacije primale etorikoksib zabilježen je gubitak
tjelesne mase.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro:
Celuloza, mikrokristalna
Kalcijum hidrogen fosfat
Kroskarmeloza natrijum
Natrijum stearil fumarat
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni.
Obloga (film) tablete:
Polivinil alkohol
Titan dioksid (E171)
Makrogol 3000
Talk
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172) (tablete od 60 mg)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172) (tablete od 90 mg i 120 mg)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
3 godine
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
30 mg film tableta
Blister (OPA/Al/PVC, Al folija): 14 (2x7) i 28 (4x7) film tableta, u
kutiji.
60 mg film tableta
Blister (OPA/Al/PVC, Al folija): 14 (2x7) i 28 (4x7) film tableta, u
kutiji.
90 mg film tableta
Blister (OPA/Al/PVC, Al folija): 14 (2x7) i 28 (4x7) film tableta, u
kutiji.
120 mg film tableta
Blister (OPA/Al/PVC, Al folija): 14 (2x7) i 28 (4x7) film tableta, u
kutiji.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Etoxib, film tableta, 30 mg, blister, 14 (2x7) film tableta:
2030/20/18 - 4970
Etoxib, film tableta, 30 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
2030/20/19 - 4971
Etoxib, film tableta, 60 mg, blister, 14 (2x7) film tableta:
2030/20/20 - 4972
Etoxib, film tableta, 60 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
2030/20/21 - 4973
Etoxib, film tableta, 90 mg, blister, 14 (2x7) film tableta:
2030/20/22 - 4974
Etoxib, film tableta, 90 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
2030/20/23 - 4975
Etoxib, film tableta, 120 mg, blister, 14 (2x7) film tableta:
2030/20/24 - 4976
Etoxib, film tableta, 120 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
2030/20/25 - 4977
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Etoxib, film tableta, 30 mg, blister, 14 (2x7) film tableta: 14.01.2020.
godine
Etoxib, film tableta, 30 mg, blister, 28 (4x7) film tableta: 14.01.2020.
godine
Etoxib, film tableta, 60 mg, blister, 14 (2x7) film tableta: 14.01.2020.
godine
Etoxib, film tableta, 60 mg, blister, 28 (4x7) film tableta: 14.01.2020.
godine
Etoxib, film tableta, 90 mg, blister, 14 (2x7) film tableta: 14.01.2020.
godine
Etoxib, film tableta, 90 mg, blister, 28 (4x7) film tableta: 14.01.2020.
godine
Etoxib, film tableta, 120 mg, blister, 14 (2x7) film tableta:
14.01.2020. godine
Etoxib, film tableta, 120 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
14.01.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine