+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| ETORA^(®), филм таблете, 10 mg, блистер (3 x 10), 30 филм таблета, |
| |
| ETORA^(®), филм таблете, 20 mg, блистер (3 x 10), 30 филм таблета, |
| |
| ETORA^(®), филм таблете, 40 mg, блистер (2 x 15), 30 филм таблета, |
| |
| ETORA^(®), филм таблете, 80 mg, блистер (3 x 10), 30 филм таблета, |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Произвођач: | АЛКАЛОИД АД-Скопје |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Адреса: | Бул. Александар Македонски 12, |
| | |
| | 1000 Скопје, Р. Македонија |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Подносилац захтева: | АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Адреса: | Бул. Светог Петра Цетињског 1А, |
| | |
| | 81000 Подгорица, Црна Гора |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+:-------------------------+:-------------------------+:-------------------------------+:--------------------------------------------------+
| 1. НАЗИВ ЛИЈЕКА |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ETORA ^(®) 10 mg филм таблете |
| |
| ETORA^(®) 20 mg филм таблете |
| |
| ETORA^(®) 40 mg филм таблете |
| |
| ETORA^(®) 80 mg филм таблете |
+--------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ИНН: | Аторвастатин |
+--------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ETORA^(®) 10 mg филм таблете |
| |
| Једна филм таблета садржи 10 mg аторвастатина у облику аторвастатин калцијум трихидрата. |
| |
| ETORA^(®) 20 mg филм таблете |
| |
| Једна филм таблета садржи 20 mg аторвастатина у облику аторвастатин калцијум трихидрата. |
| |
| ETORA^(®) 40 mg филм таблете |
| |
| Једна филм таблета садржи 40 mg аторвастатина у облику аторвастатин калцијум трихидрата. |
| |
| ETORA^(®) 80 mg филм таблете |
| |
| Једна филм таблета садржи 80 mg аторвастатина у облику аторвастатин калцијум трихидрата. |
| |
| Помоћне супстанце: |
| |
| ETORA^(®) 10 mg филм таблете |
| |
| Једна ^(®) филм таблета садржи 45.82 mg лактозе. |
| |
| ETORA^(®) 20 mg филм таблете |
| |
| Једна ^(®) филм таблета садржи 91.63 mg лактозе. |
| |
| ETORA^(®) 40 mg филм таблете |
| |
| Једна ^(®) филм таблета садржи 183.26 mg лактозе. |
| |
| ETORA^(®) 80 mg филм таблете |
| |
| Једна ^(®) филм таблета садржи 366.53 mg лактозе. |
| |
| За листу свих помоћних супстанци, видјети одјељак 6.1. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Филм таблете. |
| |
| ETORA^(®) 10 mg: ETORA^(®) филм таблете су бијеле, округле, биконвексне таблете са подионом цртом са једне стране. Димензије сваке |
| таблете износе просјечно 7.0 mm |
| |
| ETORA^(®) 20 mg: ETORA^(®) филм таблете су бијеле, округле, биконвексне таблете са подионом цртом са једне стране. Димензије сваке |
| таблете износе просјечно 9.0 mm |
| |
| ETORA^(®) 40 mg: ETORA^(®) филм таблете су бијеле, округле, биконвексне таблете са подионом цртом са једне стране. Димензије сваке |
| таблете износе просјечно 11.0 mm |
| |
| ETORA^(®) 80 mg: ETORA^(®) филм таблете су бијеле, дугуљасте, биконвексне таблете са подионом цртом са једне стране. Димензије сваке |
| таблете износе просјечно 20.0 mm x 8.0 mm. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Терапијске индикације |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Хиперхолестеролемија |
| |
| Аторвастатин је индикован као додатак дијети у циљу снижења повишених вриједности укупног холестерола, LDL-холестерола, аполипопротеина |
| В и триглицерида код одраслих пацијената, адолесцената и дјеце 10 година старости или старије дјеце са примарном хиперхолестеролемијом, |
| укључујући фамилијарну хиперхолестеролемију (хетерозиготна варијанта) или комбиноване (мјешовите) хиперлипидемије (одговарају |
| Fredrickson типовима IIa и IIb) када не реагују адекватно на дијету и друге нефармаколошке мјере. |
| |
| Аторвастатин је такође индикован за снижење укупног холестерола и LDL- холестрола код одраслих пацијената са хомозиготном фамилијарном |
| хиперхолестролемијом, као додатна терапија уз друге третмане за снижавање липида (нпр. LDL- aфереза) или када ови третмани нијесу |
| доступни. |
| |
| Превенција кардиоваскуларних обољења |
| |
| Превенција кардиоваскуларних догађаја код одраслих пацијената са високим ризиком од првог кардиоваскуларног догађаја (видјети одјељак |
| 5.1), уз корекцију других фактора ризика. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Дозирање и начин примјене |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Дозирање |
| |
| Прије увођења терапије аторвастатином, пацијент треба да започне са стандардном дијетом за снижавање холестерола и треба да настави са |
| дијетом и током третмана аторвастатином. |
| |
| Дозу треба индивидуално прилагодити у складу са контролним нивоима LDL-холестерола, циљем терапије и одговором пацијента. |
| |
| Уобичајена почетна доза је 10 mg једном дневно. Прилагођавање дозе треба извршити у интервалима од 4 недјеље и више. Максимална доза је |
| 80 mg једном дневно. |
| |
| Примарна хиперхолестеролемија и комбинована (мјешовита) хиперлипидемија |
| |
| За већину пацијената је довољна доза од 10 mg аторвастатина једном дневно. Терапијски одговор се види током 2 недјеље, а максимални |
| терапијски одговор се обично постиже у току четири недјеље. Постигнуто снижење холестерола се одржава током хроничне терапије. |
| |
| Хетерозиготна фамилијарна хиперхолестеролемија |
| |
| Препоручена почетна дневна доза аторвастатина је 10 mg. Дозе треба индивидуализовати и подешавање предузимати у интервалима од 4 |
| недјеље, док се не постигне 40 mg дневно. Након тога, дозе се могу повећавати до максималних 80 mg дневно или се доза од 40 mg једном |
| дневно комбинује са јоноизмјењивачким смолама. |
| |
| Хомозиотна фамилијарна хиперхолестеролемија |
| |
| Доступни су само лимитирани подаци (видјети одјељак 5.1). |
| |
| Дозe аторвастатина код пацијената са хомозиготном фамилијарном хиперхолестеролемијом су од 10 до 80 mg дневно (видјети одјељак 5.1). Код |
| ових пацијената аторвастатин треба примјењивати заједно са другим третманима за снижавање липида (нпр. LDL афереза) или у случају када |
| ови третмани нијесу доступни. |
| |
| Превенција кардиоваскуларних обољења |
| |
| У испитивањима примарне превенције примијењена доза је била 10 mg/дан. Веће дозе могу бити потребне са циљем да се постигну вриједности |
| LDL – холестерола према најновијим препорукама. |
| |
| Употреба код пацијената са реналном инсуфицијенцијом |
| |
| Не захтијева се подешавање дозе (видјети одјељак 4.4). |
| |
| Употреба код пацијената са поремећеном функцијом јетре |
| |
| Аторвастатин треба да се користи са опрезом код пацијената са поремећеном функцијом јетре (видјети одјељке 4.4 и 5.2). Аторвастатин је |
| контраидикован код пацијената са активном болешћу јетре (видјети одјељак 4.3). |
| |
| Употреба код старијих пацијената |
| |
| Ефикасност и безбједност препоручених доза код пацијента старијих од 70 година је слична као и код опште популације. |
| |
| Употреба код дјеце |
| |
| Хиперхолестеролемија: |
| |
| Једино специјалисти који имају искуства у лијечењу дјеце са хиперлипидемијама могу да спроводе терапију код дјеце уз редовну |
| реевалуацију стања пацијента са циљем да се процијени напредак терапије. |
| |
| За пацијенте од 10 година и старије, препоручена почетна доза аторвастатина је 10 mg дневно са титрацијом до 20 mg/дан. Титрација би |
| требало да се изводи у складу са индивидуалним одговором и подношљивошћу лијека. Подаци о безбједној примјени код дјеце лијечених дозама |
| преко 20 mg, који одговарају дозама од 0,5 mg/kg, су ограничени. |
| |
| Постоји ограничено искуство код дјеце између 6-10 година (видјети одјељак 5.1). Аторвастатин није индикован за лијечење пацијената |
| млађих од 10 година. Други фармацеутски облици/јачине могу више одговарати овој популацији. |
| |
| Начин примјене |
| |
| Аторвастатин се примјењује орално. Свака дневна доза аторвастатина се даје одједном и може се примијенити у било које доба дана са или |
| без хране. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Контраиндикације |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Аторвастатин је контраиндикован код пацијената: |
| |
| - који су преосјетљиви на активну супстанцу или било који састојак овог лијека; |
| |
| - који имају активну болест јетре или необјашњиво перзистентно повишење нивоа серумских трансаминаза које су више од 3 пута од горњих |
| граничних вриједности; |
| |
| - током трудноће, у периоду дојења или код пацијенткиња у репродуктивном добу које не користе адекватне контрацептивне мјере (видјети |
| одјељак 4.6). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Дејства на јетру |
| |
| Тестове за провјеру функције јетре треба изводити прије почетка терапије, а касније периодично. Пацијенту код кога се јаве било какви |
| знаци или симптоми који указују на оштећење јетре, мора се урадити испитивање функције јетре. Пацијент код кога су повишене |
| трансаминазе, треба да се прати док се абнормалности не повуку. Уколико се пораст трансаминаза преко 3 пута већи од горњих граничних |
| вриједности одржава, препоручује се смањење дозе или прекид терапије аторвастатином (видјети одјељак 4.8). |
| |
| Аторвастатин треба користити с опрезом код пацијената који уносе знатне количине алкохола и/или имају у анамнези болест јетре. |
| |
| Превенција можданог удара примјеном агресивне терапије снижавања холестерола (SPARCL) |
| |
| Post-hoc анализа подтипова можданог удара код пацијената без коронарне болести срца који су недавно имали мождани удар или пролазни |
| исхемијски напад показала је да је већа инциденца хеморагијских удара код пацијената који су започели терапију аторвастатином од 80 mg у |
| односу на плацебо. Повећан ризик је посебно примијећен код пацијената са претходним хеморагијским ударом или лакунарним инфарктом на |
| почетку студије. За пацијенте са претходним хеморагијским можданим ударом или лакунарним инфарктом, однос између ризика и користи |
| примјене аторвастатина 80 mg није са сигурношћу утврђен, па потенцијални ризик од хеморагијског можданог удара треба пажљиво размотрити |
| прије почетка терапије (видјети одјељак 5.1). |
| |
| Дејства на скелетне мишиће |
| |
| Аторвастатин, као и други инхибитори HMG-CoA редуктазе, могу у ријетким случајевима имати утицаја на скелетне мишиће и изазвати |
| миалгију, миозитис и миопатију са прогресијом до рабдомиолизе, потенцијално по живот угрожавајућег стања које се карактерише значајним |
| порастом нивоа креатин киназе (> 10 пута од горњих граничних вриједности), миоглобинемијом и миоглобинуријом, што може довести до |
| инсуфицијенције бубрега. |
| |
| Прије почетка лијечења |
| |
| Аторвастатин треба са опрезом прописивати пацијентима са предиспозицијом за појаву рабдомиолизе. Прије почетка терапије статином треба |
| одредити вриједности креатин киназе у сљедећим случајевима: |
| |
| - поремећена функција бубрега; |
| |
| - хипотиреоидизам; |
| |
| - подаци из личне или породичне анамнезе о насљедним поремећајима мишића; |
| |
| - претходна анамнеза мишићне токсичности са статинима или фибратима; |
| |
| - претходна анамнеза болести јетре и/или конзумирање алкохола у великим количинама; |
| |
| - код старијих пацијената (преко 70 година), неопходност овог мјерења треба размотрити, с обзиром на присуство других предиспонирајућих |
| фактора за појаву рабдомиолизе; |
| |
| - случајеви у којима се може јавити пораст нивоа креатин киназе у плазми, као код интеракције (видјети одјељак 4.5) и код специјалних |
| популација укључујући генетске субпопулације (видјети одјељак 5.2). |
| |
| У овим случајевима треба пажљиво размотрити ризик од лијечења у односу на могућу корист, и препоручује се клинички надзор пацијента. |
| |
| Уколико су вриједности креатин киназе знатно повишене (> 5 пута од горњих граничних вриједности) прије почетка терапије, лијечење |
| аторвастатином не треба започињати. |
| |
| Одређивање креатин киназе |
| |
| Вриједности креатин киназе не треба одређивати након великог физичког напора или у присуству других фактора који доводе до повећања |
| креатин киназе, што може отежати интерпретацију резултата. Уколико су вриједности креатин киназе знатно повишене (> 5 пута од горњих |
| граничних вриједности) прије почетка терапије, поновно мјерење треба извршити након 5 до 7 дана да би се резултати потврдили. |
| |
| За вријеме лијечења |
| |
| - Пацијенте треба савјетовати да брзо пријаве бол у мишићима, грчеве или слабост мишића, нарочито ако су праћени слабошћу или повишеном |
| температуром. |
| |
| - Уколико се ови симптоми јаве док је пацијент на терапији аторвастатином, треба му одредити ниво креатин киназе. Уколико су ове |
| вриједности знатно повишене (> 5 пута од горњих граничних вриједности), третман треба прекинути. |
| |
| - Уколико су мишићни симптоми озбиљни и доводе до свакодневних нелагодности, чак и ако су вриједности креатин киназе повишене до ≤ 5 |
| пута од горњих граничних вриједности треба размотрити прекид терапије. |
| |
| - Уколико симптоми нестану и вриједности креатин киназе се врате на нормалу може се размотрити поновно увођење аторвастатина или увођење |
| алтернативног статина у најмањој дози уз одговарајући надзор. |
| |
| - Аторвастатин треба укинути уколико се појави клинички значајно повећање вриједности креатин киназе (> 10 пута од горњих граничних |
| вриједности), или у случају да се установи или сумња на рабдомиолизу. |
| |
| Истовремена употреба са другим љековима |
| |
| Ризик од рабдомиолизе је повећан када се аторвастатин примјењује истовремено са одређеним љековима који могу да повећају концентрацију |
| аторвастатина у плазми као што су потентни инхибитори CYP3A4 или транспортних протеина (нпр. циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, |
| делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и инхибитори ХИВ протеазе, укључујући ритонавир, лопинавир, |
| атазанавир, индинавир, дарунавир, итд). Ризик од миопатије може бити повећан истовременом примјеном гемфиброзила и других деривата |
| фибринске киселине, еритромицина, ниацина, езетимиба, телапревира или комбинације типранавир/ритонавир. Ако је могуће, треба узети у |
| обзир алтернативну терапију (без интеракција), умјесто ових љекова. |
| |
| У случајевима када је истовремена примјена ових љекова и аторвастатина неопходна, треба пажљиво процијенити потенцијалне користи и |
| ризике од истовремене примјене ове двије терапије. Када се примјењују љекови који повећавају плазматске концентрације аторвастатина, |
| препоручује се мања максимална доза аторвастатина. Поред тога, у случају снажних инхибитора CYP3A4, треба узети у обзир мању почетну |
| дозу аторвастатина и препоручује се одговарајући клинички надзор ових болесника (видјети одјељак 4.5). |
| |
| Истовремена примјена аторвастатина и фусидинске кисјелине се не препоручује, стога се може узети у обзир привремено обустављање терапије |
| аторвастатином током терапије фусидинском киселином (видјети одјељак 4.5) |
| |
| Употреба код дјеце |
| |
| Није позната безбједност примјене аторвастатина у погледу развоја у педијатријској популацији (видјети одјељак 4.8). |
| |
| Интерстицијска болест плућа |
| |
| Пријављени су ријетки случајеви интерстицијске болести плућа приликом терапије неким статинима, посебно код дугорочне терапије (видјети |
| одјељак 4.8). Присутни симптоми могу укључити диспнеју, непродуктивни кашаљ и погоршање општег здравственог стања (умор, губитак тежине |
| и грозница). Ако се сумња да се код пацијента развила интерстицијска болест плућа, терапију статинима треба прекинути. |
| |
| Дијабетес мелитус |
| |
| Постоје подаци који указују да статини као група љекова повећавају ниво гликозе код неких пацијената који имају велики ризик од развоја |
| дијабетеса, што може довести до вриједности хипергликемије која захтијева одговарајуће лијечење. У односу на чињеницу да статини смањују |
| васкуларни ризик, процијењено је да то не треба да буде разлог за прекид терапије. Код пацијената са ризиком (глукоза наште 5.6 – 6.9 |
| mmol/l, BMI > 30 kg/m², повећане вриједности триглицерида, хипертензија) треба пратити клинички статус и биохемијске параметре у складу |
| са националним водичима. |
| |
| Помоћне супстанце |
| |
| Овај лијек садржи лактозу. Пацијенти са ријетким насљедним проблемима нетолеранције на галактозу, са недостатком Лапп лактазе или са |
| малапсорпцијом глукоза-галактозе, не би требало да користе овај лијек. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ефекти истовремене примјене љекова и аторвастатина |
| |
| Аторвастатин се метаболише преко цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и представља супстрат за транспортне протеине, нпр. хепатоцитни транспортер |
| преузимања OATP1B1. Истовремена примјена љекова који су инхибитори CYP3A4 или транспортних протеина може довести до повећања |
| концентрација аторвастатина у плазми и повећања ризика од миопатије. Ризик се може повећати истовременом примјеном аторвастатина и |
| љекова који имају потенцијал да индукују миопатију, као што су деривати фибринске киселине и езетимиб (видјети одјељак 4.4). |
| |
| Инхибитори цитохрома CYP3A4 |
| |
| Познато је да снажни инхибитори CYP3A4 могу значајно повећати концентрације аторвастатина (види Табелу 1 и специфичне информације |
| испод). Истовремена примјена снажних инхибитора CYP3A4 (нпр. циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, |
| кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и инхибитора ХИВ протеазе укључујући ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, |
| дарунавир, итд.) треба да се избјегава уколико је могуће. |
| |
| У случају гдје се истовремена примјена ових љекова и аторвастатина не може избјећи, треба размотрити ниже почетне и максималне дозе |
| аторвастатина и одговарајући клинички надзор пацијента (види Табелу 1). |
| |
| Умјерени CYP3A4 инхибитори (нпр. еритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могу повећати плазматске концентрације аторвастатина |
| (види Табелу 1). Повећан ризик од миопатије је примијећен приликом употребе еритромицина са статинима. |
| |
| Студије интеракције за процјену утицаја амјодарона или верапамила на аторвастатин нијесу извођене. Познато је да и амјодарон и верапамил |
| инхибирају активност CYP3A4 и истовремена употреба са аторвастином може довести до повећане изложености аторвастатину. Стога, ниже |
| максималне дозе аторвастатина треба узети у обзир и препоручује се одговарајући клинички надзор пацијента код истовремене употребе |
| умјерених инхибитора CYP3A4. Одговарајући клинички надзор се препоручује након почетка или након прилагођавања дозе инхибитора.Изговор |
| |
| Индуктори CYP3A4 |
| |
| Истовремена употреба аторвастатина и индуктора цитохрома P450 3A (нпр. ефавиренц, рифампин, кантарион) може довести до различитих |
| смањења концентрација аторвастатина у плазми. Због двоструког механизма интеракције рифампина, (индуктор цитохрома P450 3A и инхибитор |
| хепатоцитног транспортера преузимања OATP1B1), препоручује се истовремена употреба аторвастатина и рифампина, јер је одложена примјена |
| аторвастатина након примјене рифампина повезанана са значајним смањењем концентрација аторвастатина у плазми. Утицај рифампина на |
| концентрације аторвастатина у хепатоцитима је, међутим, непознат и уколико се не може избјећи истовремена употреба, пацијенте треба |
| пажљиво надгледати и пратити ефикасност. |
| |
| Инхибитори транспортних протеина |
| |
| Инхибитори транспотних протеина (нпр. циклоспорин) могу повећати системску изложеност аторвастатину (Табела 1). Ефекат инхибиције |
| хепатоцитних транспортера на концентрације аторвастатина у хепатоцитима је непознат. Уколико се не може избјећи истовремена употреба, |
| препоручује се смањење дозе и клинички надзор ефикасности (Табела 1). |
| |
| Гемфиброзил/деривати фибринске киселине |
| |
| Употреба самих фибрата је повезана са проблемима са мишићима, укључујући рабдомиолизу. Ризик од ових догађаја се може повећати |
| истовременом употребом деривата фибринске киселине и аторвастатина. Уколико се истовремена употреба не може избјећи, треба користити |
| најниже дозе аторвастатина које постижу терапијски ефекат и треба пратити пацијенте на одговарајући начин (видјети одјељак 4.4). |
| |
| Езетимиб |
| |
| Самостална употреба езетимиба је повезана са проблемима са мишићима, укључујући рабдомиолизу. Ризик од ових догађаја се може повећати |
| истовременом употребом езетимиба и аторвастатина. Препоручује се одговарајуће праћење ових пацијената. |
| |
| Холестипол |
| |
| Концентрације аторвастатина и његових метаболита у плазми су ниже (око 25%) када се холестипол примјењује са аторвастатином. Мећутим, |
| ефекти на липиде су били већи када су се аторвастатин и холестипол примјењивали истовремено него када су се примјењивали појединачно. |
| |
| Фусидинска киселина |
| |
| Нијесу извођене студије интеракције аторвастатина и фусидинске киселине. Као и са другим статинима, пријављени су проблеми са мишићима, |
| укључујући рабдомиолизу, у постмаркетиншком периоду када су се аторвастатин и фусидинска киселина примјењивали истовремено. Механизам |
| интеракције није познат. Пацијенте би требало пажљиво надзирати и уколико је потребно привремено прекинути терапију аторвастатином. |
| |
| Колхицин |
| |
| Иако нијесу спроведене студије интеракција аторвастатина и колхицина, пријављени су случајеви миопатије током истовремене примјене |
| аторвастатина и колхицина, па треба бити опрезан при њиховом истовременом прописивању. |
| |
| Ефекти аторвастатина на истовремено примијењене љекове |
| |
| Дигоксин |
| |
| Када се примијене мултипле дозе дигоксина и 10 mg аторвастатина истовремено, равнотежна концентрација дигоксина се мало повећала. Због |
| тога пацијенте који примају дигоксин треба адекватно пратити. |
| |
| Орални контрацептиви |
| |
| Истовремена примјена аторвастатина и оралних контрацептива повећава концентрације норетиндрона и етинилестрадиола у плазми. |
| |
| Варфарин |
| |
| У клиничкој студији код пацијената на хроничној терапији варфарином, истовремена примјена 80 mg аторвастатина дневно и варфарина изазива |
| мало смањење од 1.7 секунди у протромбинском времену током првих 4 дана дозирања које се нормализује након 15 дана терапије |
| аторвастатином. Иако су пријављени само веома ријетки случајеви клинички значајних интеракција антикоагуланаса, протромбинско вријеме |
| треба да се одреди прије почетка терапије аторвастатином код пацијената који су на терапији кумаринским антикоагулансима и довољно често |
| током ране терапије како би се осигурало да нема значајне промјене у протромбинском времену. Када се једном документује стабилно |
| протромбинско вријеме, протромбинска времена се могу пратити у интервалима обично препорученим за пацијенте на кумаринским |
| антикоагулансима. Уколико се доза аторвастатина промијени или искључи, исту процедуру треба поновити. Терапија аторвастатином није |
| повезана са крварењем или са промјенама протромбинског времена код пацијената који не узимају антикоагулансе. |
| |
| Педијатријска популација |
| |
| Лијек-лијек студије интеракција су једино извођене код одраслих. Обим интеракција код дјеце није познат. Поменуте интеракције код |
| одраслих и упозорења у одјељку 4.4 треба узети у обзир код педијатријске популације. |
| |
| Табела 1: Ефекти истовремено примијењених љекова на фармакокинетику аторвастатина |
| |
| +:--------------------------+:---------------+:---------------+:----------------------+ |
| | Истовремено примијењен | Аторвастатин | |
| | лијек и режим дозирања | | |
| | +----------------+----------------+-----------------------+ |
| | | Доза (mg) | Промјена у | Клиничке | |
| | | | PIK^(&) | препоруке^(#) | |
| +---------------------------+----------------+----------------+-----------------------+ |
| | Типранавир 500 mg два | 40 mg првог | ↑ 9.4 пута | У случају гдје је | |
| | пута дневно / Ритонавир | дана, 10 mg | | неопходна истовремена | |
| | 200 mg два пута дневно, 8 | 20-ог дана | | примјена | |
| | дана (од 14 до 21) | | | аторвастатина, не | |
| | | | | прелазити 10 mg | |
| | | | | аторвастатина дневно. | |
| | | | | Препоручује се | |
| | | | | клинички надзор ових | |
| | | | | пацијената. | |
| +---------------------------+----------------+----------------+ | |
| | Телапревир | 20 mg једном | ↑ 7.9 пута | | |
| | | дневно | | | |
| +---------------------------+----------------+----------------+ | |
| | Циклоспорин 5.2 | 10 mg једном | ↑ 8.7 пута | | |
| | mg/kg/дан, стабилна доза | дневно 28 дана | | | |
| +---------------------------+----------------+----------------+-----------------------+ |
| | Лопинавир 400 mg два пута | 20 mg једном | ↑ 5.9 пута | У случају гдје је | |
| | дневно / Ритонавир 100 mg | дневно 4 дана | | неопходна истовремена | |
| | два пута дневно, 14 дана | | | примјена | |
| | | | | аторвастатина, | |
| | | | | препоручују се ниже | |
| | | | | дозе одржавања | |
| | | | | аторвастатина. Код | |
| | | | | пацијената код којих | |
| | | | | се примјењује доза | |
| | | | | већа од 20 mg | |
| | | | | аторвастатина, | |
| | | | | препоручује се | |
| | | | | клинички надзор. | |
| +---------------------------+----------------+----------------+ | |
| | Кларитромицин 500 два | 80 mg једном | ↑ 4.4 пута | | |
| | пута дневно, 9 дана | дневно 8 дана | | | |
| +---------------------------+----------------+----------------+-----------------------+ |
| | Саквинавир 400 mg два | 40 mg једном | ↑ 3.9 пута | У случају гдје је | |
| | пута дневно / Ритонавир | дневно 4 дана | | неопходна истовремена | |
| | (300 mg два пута дневно | | | примјена | |
| | од 5 до 7, повећање до | | | аторвастатина, | |
| | 400 mg два пута дневно | | | препоручују се ниже | |
| | 8-ог дана), 5-18 дана, 30 | | | дозе одржавања | |
| | min након дозе | | | аторвастатина. Код | |
| | аторвастатина | | | пацијената код којих | |
| | | | | се примјењује доза | |
| | | | | већа од 40 mg | |
| | | | | аторвастатина, | |
| | | | | препоручује се | |
| | | | | клинички надзор. | |
| +---------------------------+----------------+----------------+ | |
| | Дарунавир 300 mg два пута | 10 mg једном | ↑ 3.3 пута | | |
| | дневно /Ритонавир 100 mg | дневно 4 дана | | | |
| | два пута дневно, 9 дана | | | | |
| +---------------------------+----------------+----------------+ | |
| | Итраконазол 200 mg једном | 40 mg | ↑ 3.3 пута | | |
| | дневно, 4 дана | појединачна | | | |
| | | доза | | | |
| +---------------------------+----------------+----------------+ | |
| | Фосампренавир 700 mg два | 10 mg једном | ↑ 2.5 пута | | |
| | пута дневно / Ритонавир | дневно 4 дана | | | |
| | 100 mg два пута дневно, | | | | |
| | 14 дана | | | | |
| +---------------------------+----------------+----------------+ | |
| | Фосампренавир 1400 mg два | 10 mg једном | ↑ 2.3 пута | | |
| | пута дневно, 14 дана | дневно 4 дана | | | |
| +---------------------------+----------------+----------------+-----------------------+ |
| | Нелфинавир 1250 mg два | 10 mg једном | ↑ 1.7 пута ^ | Нема специфичних | |
| | пута дневно, 14 дана | дневно 28 дана | | препорука. | |
| +---------------------------+----------------+----------------+-----------------------+ |
| | Сок од грејпфрута, 240 mL | 40 mg, | ↑ 37% | Не препоручује се | |
| | једном дневно* | појединачна | | истовремени унос | |
| | | доза | | великих количина сока | |
| | | | | од грејпфрута и | |
| | | | | аторвастатина. | |
| +---------------------------+----------------+----------------+-----------------------+ |
| | Дилтиазем 240 mg једном | 40 mg, | ↑ 51% | Након почетне дозе | |
| | дневно, 28 дана | појединачна | | или након | |
| | | доза | | прилагођавања дозе | |
| | | | | дилтиазема, | |
| | | | | препоручује се | |
| | | | | одговарајуће клиничко | |
| | | | | праћење ових | |
| | | | | пацијената. | |
| +---------------------------+----------------+----------------+-----------------------+ |
| | Еритромицин 500 mg четири | 10 mg, | ↑ 33%^ | Препоручује се нижа | |
| | пута дневно, 7 дана | појединачна | | максимална доза и | |
| | | доза | | клиничко праћење ових | |
| | | | | пацијената. | |
| +---------------------------+----------------+----------------+-----------------------+ |
| | Aмлодипин 10 mg, | 80 mg, | ↑ 18% | Нема специфичних | |
| | појединачна доза | појединачна | | препорука. | |
| | | доза | | | |
| +---------------------------+----------------+----------------+-----------------------+ |
| | Циметидин 300 mg четири | 10 mg једном | [] мање него | Нема специфичних | |
| | пута дневно, 2 недјеље | дневно 4 | 1%^ | препорука. | |
| | | недјеље | | | |
| +---------------------------+----------------+----------------+-----------------------+ |
| | Суспензија антацида | 10 mg једном | []35%^ | Нема специфичних | |
| | магнезијум и алуминијум | дневно 4 | | препорука. | |
| | хидроксида, 30 ml четири | недјеље | | | |
| | пута дневно, 2 недјеље | | | | |
| +---------------------------+----------------+----------------+-----------------------+ |
| | Eфавиренз 600 mg једном | 10 mg 3 дана | []41% | Нема специфичних | |
| | дневно, 14 дана | | | препорука. | |
| +---------------------------+----------------+----------------+-----------------------+ |
| | Рифампин 600 mg једном | 40 mg | ↑ 30% | Уколико се | |
| | дневно, 7 дана | појединачна | | истовремена употреба | |
| | (истовремено примјењен) | доза | | не може избјећи, | |
| | | | | препоручује се | |
| | | | | симултана примјена | |
| | | | | рифампина са | |
| | | | | клиничким надзором. | |
| +---------------------------+----------------+----------------+ | |
| | Рифампин 600 mg једном | 40 mg | []80% | | |
| | дневно, 5 дана (одвојене | појединачна | | | |
| | дозе) | доза | | | |
| +---------------------------+----------------+----------------+-----------------------+ |
| | Гемфброзил 600 mg два | 40 mg | ↑ 35% | Препоручује се нижа | |
| | пута дневно, 7 дана | појединачна | | почетна доза и | |
| | | доза | | клиничко праћење ових | |
| | | | | пацијената. | |
| +---------------------------+----------------+----------------+-----------------------+ |
| | Фенофибрат 160 mg једном | 40 mg | ↑ 3% | Препоручује се нижа | |
| | дневно, 7 дана | појединачна | | почетна доза и | |
| | | доза | | клиничко праћење ових | |
| | | | | пацијената. | |
| +---------------------------+----------------+----------------+-----------------------+ |
| |
| ^(&) Подаци дати као x-пута промјене представљају једноставан однос између истовремене примјене и појединачне примјене аторвастатина |
| (нпр. 1-пут = нема промјене). Подаци дати као % промјена представљају % разлике у односу на примјену самог аторвастатина (нпр. 0% = нема |
| промјене). |
| |
| ^(#) Видјети одјељке 4.4 и 4.5 за клинички значај. |
| |
| * Садржи једне или више компонената које инхибирају CYP3A4 и које повећавају плазма концентрације лијека који се метаболишу преко |
| CYP3A4. Унос једне чаше сока од грејпфрута 240 ml такође резултира смањењем ПИК од 20.4% за активни ортохидрокси метаболит. Велике |
| количине сока од грејпфрута (преко 1,2 l дневно 5 дана) повећава ПИК аторвастатина 2,5 пута и ПИК активне супстанце (аторвастатин и |
| метаболити). |
| |
| ^ Укупна еквивалентна активност аторвастатина |
| |
| Повећање је показано као “↑”, смањење као “[]” |
| |
| Taбела 2: Ефекти аторвастатина на истовремено примијењене љекове |
| |
| +:-------------+:--------------------------+:-------------------+:--------------------+ |
| | Аторвастатин | Истовремено примијењен лијек | |
| | и режим | | |
| | дозирања | | |
| | +---------------------------+--------------------+---------------------+ |
| | | Лијек/доза (mg) | Промјена у ПИК^(&) | Клиничка препорука | |
| +--------------+---------------------------+--------------------+---------------------+ |
| | 80 mg једном | Дигоксин 0.25 mg једном | ↑ 15% | Пацијенте који | |
| | дневно 10 | дневно, 20 дана | | узимају дигоксин | |
| | дана | | | треба пажљиво | |
| | | | | пратити. | |
| +--------------+---------------------------+--------------------+---------------------+ |
| | 40 mg једном | Орални контрацептив | | Нема специфичних | |
| | дневно 22 | једном дневно, 2 мјесеца | | препорукa. | |
| | дана | | ↑ 28% | | |
| | | - норетиндрон 1 mg | | | |
| | | | ↑ 19% | | |
| | | - етинилестрадиол 35 µg | | | |
| +--------------+---------------------------+--------------------+---------------------+ |
| | 80 mg једном | * Феназон, 600 mg | ↑ 3% | Нема специфичних | |
| | дневно 15 | појединачна доза | | препорука | |
| | дана | | | | |
| +--------------+---------------------------+--------------------+---------------------+ |
| | 10 mg једном | Типранавир 500 mg два | Без промјене | Нема специфичних | |
| | дневно | пута дневно/ритонавир | | препорука | |
| | | 200мг два пута дневно | | | |
| | | током 7 дана | | | |
| +--------------+---------------------------+--------------------+---------------------+ |
| | 80 mg једном | Фосампренавир 1400 mg два | ↓ 27% | Нема специфичних | |
| | дневно 4 | пута дневно током 14 дана | | препорука | |
| | дана | | | | |
| +--------------+---------------------------+--------------------+---------------------+ |
| | 80 mg једном | Фосампренавир 700 mg два | Без промјене | Нема специфичних | |
| | дневно 4 | пута дневно/ ритонавир | | препорука | |
| | дана | 100 mg два пута дневно | | | |
| | | током 14 дана | | | |
| +--------------+---------------------------+--------------------+---------------------+ |
| |
| ^(&) Подаци дати као % промјена представљају % разлике у односу на примјену самог аторвастатина (нпр., 0% = нема промјене). |
| |
| * Истовремена примјена мултипле дозе аторвастатина и феназона показује мали или незначајни ефекат на клиренс феназона. |
| |
| Повећање је показано као “↑”, смањење као “[]” |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Примјена у периоду трудноће и дојења |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Жене у репродуктивном периоду |
| |
| Жене у репродуктивном периоду треба да користе одговарајуће контрацептивне мјере током терапије (видјети одјељак 4.3). |
| |
| Трудноћа |
| |
| Аторвастатин је контраиндикован током трудноће (видјети одјељак 4.3). Није одређена безбједност код трудница. Нијесу извођене клиничке |
| студије са аторвастатином код трудница. Пријављени су ријетки извјештаји конгениталних аномалија праћењем интраутерине изложености |
| инхибиторима HMG-CoA редуктазе. Студије на животињама су показале репродуктивну токсичност (видјети одјељак 5.3). |
| |
| Примјена аторвастатина код мајки може смањити феталне нивое мевалоната који су прекурсори биосинтезе холестерола. Пошто је атеросклероза |
| хронични процес, прекид примјене љекова који снижавају липиде током трудноће имао би мали утицај на дугорочни ризик повезан са примарном |
| хиперхолестеролемијом. |
| |
| Из ових разлога, аторвастатин се не смије користити код трудница, жена које покушавају да затрудне или сумњају да су трудне. Третман |
| аторвастатином треба да се прекине током трудноће или док се не утврди да жена није трудна (видјети одјељак 5.3). |
| |
| Дојење |
| |
| Није познато да ли се аторвастатин или његови метаболити излучују у млијеко. Код пацова, плазма концентрације аторвастатина и његових |
| метаболита су сличне оним концентрацијама у млијеку (видјети одјељак 5.3). Због потенцијалних озбиљних нежељених реакција, жене које |
| узимају аторвастатин не треба да доје (видјети одјељак 4.3). Аторвастатин је контраиндикован током дојења (видјети одјељак 4.3). |
| |
| Фертилност |
| |
| У студијама на животињама аторвастатин нема ефекта на мушку или женску фертилност (видјети одјељак 5.3). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Утицај на психофизичке способности приликом управљања моторним возилима и руковања машинама |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Аторвастин има занемарљив утицај на способност управљања возилима и машинама. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Нежељена дејства |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| У плацебо контролисаној клиничкој студији са аторвастатином учествовало је16066 (8755 на терапији аторвастатином према 7311 на плацебу) |
| пацијената третираних у периоду од 53 недјеље, 5,2% пацијената на терапији аторвастатином прекинуло је терапију због појаве нежељених |
| реакција у поређењу са 4,0% пацијената на плацебу. |
| |
| Засновано на подацима из клинчких студија и на великом постмаркетиншком искуству, сљедећа табела приказује профил нежељених реакција |
| аторвастатина. |
| |
| Фреквенце реакција су представљене у складу са сљедећом конвенцијом: чести (≥1/100, < 1/10); повремени (≥1/1,000, < 1/100); ријетки (≥ |
| 1/10000, < 1/1000); веома ријетки (≤1/10,000). |
| |
| Инфекције и инфестације: |
| |
| Чести: назофарингитис. |
| |
| Поремећаји крвног и лимфног система |
| |
| Ријетки: тромбоцитопенија |
| |
| Поремећаји имуног система |
| |
| Чести: алергијске реакције |
| |
| Веома ријетки: анафилакса |
| |
| Поремећаји метаболизма и исхране |
| |
| Чести: хипергликемија |
| |
| Повремени: хипогликемија, пораст тјелесне тежине, анорексија. |
| |
| Психијатријски поремећаји |
| |
| Повремени: ноћне море, несаница |
| |
| Поремећаји нервног система |
| |
| Чести: главобоља |
| |
| Повремени: вртоглавица, парестезија, хипоестезија, дисгеузија, амнезија |
| |
| Ријетки: периферна неуропатија. |
| |
| Очни поремећаји: |
| |
| Повремени: замућен вид |
| |
| Ријетки: поремећаји вида |
| |
| Поремећаји уха и лабиринта: |
| |
| Повремени: тинитус |
| |
| Веома ријетки: губитак слуха. |
| |
| Респираторни, торакални и медијастинални поремећаји: |
| |
| Чести: фаринголарингеални бол, епистакса. |
| |
| Гастроинтестинални поремећаји |
| |
| Чести: констипација, флутуленција, диспепсија, мучнина, дијареја. |
| |
| Повремени: повраћање, бол у горњем и доњем дијелу стомака, еруктација, панкреатитис. |
| |
| Хепатоблијарни поремећаји |
| |
| Повремени: хепатитис |
| |
| Ријетки: холестаза. |
| |
| Веома ријетки: инсуфицијенција јетре. |
| |
| Поремећаји коже и поткожног ткива |
| |
| Повремени: уртикарија, осип на кожи, пруритус, алопеција. |
| |
| Ријетки: ангионеуротски едем, булозни дерматитис укључујући мултиформни еритем, Stevens-Johnson-ов синдром и токсичну епидермалну |
| некролизу. |
| |
| Поремећаји скелетно-мишићног и везивног ткива |
| |
| Чести: миалгија, артралгија, бол у екстремитетима, грчеви у мишићима, отоци зглобова, бол у леђима |
| |
| Повремени: бол у врату, замор мишића |
| |
| Ријетки: миопатија, миозитис, рабдомиолиза, тендонопатија, понекад са руптуром. |
| |
| Поремећаји репродуктивног система и дојки |
| |
| Веома ријетки: гинекомастија |
| |
| Општи поремећаји и поремећаји на мјесту примјене |
| |
| Повремени: малаксалост, астенија, бол у грудима, периферни едеми, замор, пирексија. |
| |
| Истраживања |
| |
| Чести: абнормални тестови функције јетре, повећане вриједности креатин киназе у крви. |
| |
| Повремени: налаз леукоцита у урину. |
| |
| Као и са другим инхибиторима HMG-CoA редуктазе, код пацијената на терапији аторвастатином се јавља повишени ниво серумских трансаминаза. |
| Ове промјене су обично биле благе, пролазне и нијесу захтијевале прекид третмана. Клинички значајно повећање серумских трансаминаза (> 3 |
| пута од горњих граничних нормалних вриједности) јавило се код 0,8% пацијената на аторвастатину. Ово повећање је било дозно зависно и |
| реверзибилно код свих пацијената. |
| |
| Повећање нивоа серумске креатин киназе више од 3 пута од горњих граничних нормалних вриједности јавило се код 2,5% пацијената на |
| аторвастатину, слично као и код других инхибитора HMG-CoA редуктазе у клиничким студијама. Повећање веће од 10 пута од горњих граничних |
| нормалних вриједности јавило се код 0,4% пацијената на аторвастатину (видјети одјељак 4.4). |
| |
| Педијатријска популација |
| |
| Подаци клиничке безбједности укључују податке о безбједности примјене код 249 дјеце који су били на терапији аторвастатином, од којих 7 |
| пацијената је < 6 година, 14 од 6 до 9 година, и 228 пацијената годишта од 10 до 17. |
| |
| Поремећаји нервног система |
| |
| Чести: главобоља |
| |
| Гастроинтестинални поремећаји |
| |
| Чести: абдоминални бол |
| |
| Истраживања |
| |
| Чести: повећање аланин аминотрансферазе, повећање вриједности креатин фосфокиназе у крви. |
| |
| На основу доступних података, фреквенција, врста и тежина нежељених реакција код дјеце се очекује да буде иста као код одраслих. |
| Тренутно је ограничено искуство у погледу дугорочне безбједности у педијатријској популацији |
| |
| Сљедећи нежељени ефекти пријављени су са неким статинима: |
| |
| - сексуална дисфункција; |
| |
| - депресија; |
| |
| - изузетни случајеви интерстицијалне болести плућа, посебно приликом дуготрајне терапије (видјети одјељак 4.4). |
| |
| • Диабетес мелитус: учесталост зависи од присуства односно одсуства фактора физика (глукоза наташте ≥ 5.6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², |
| повећане вриједности триглицерида, хипертензија у анамнези ). |
| |
| Пријављивање сумње на нежељене реакције |
| |
| Пријављивање сумње на нежељене реакције након стављања лијека у промет је од великог значаја. На тај начин се континуирано прати однос |
| корист/ризик примјене лијека. Здравствени радници сваку сумњу на нежељено дејство лијека треба да пријаве Националном центру за |
| фармаковигиланцу. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Предозирање и мјере које је потребно предузети |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Нема специфичне терапије за предозирање аторвастатином. У случају предозирања, пацијента треба лијечити симптоматски и према потреби |
| спроводити супортивне мјере. Потребно је пратити функцију јетре и серумске вриједности креатин киназе. С обзиром на високи проценат |
| везивања аторвастатина за протеине плазме, од хемодијализе се не очекује да значајно повећа клиренс аторвастатина. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Фармакодинамски подаци |
+--------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Фармакотерапијска група: | Агенси који модификују липиде, инхибитори HMG-CoA |
| | редуктазе |
+-----------------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| АТЦ код: | C10AA05 |
+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Аторвастатин је селективни, компетитивни инхибитор HMG-CoA редуктазе, ензима од којег зависи брзина конверзије 3-хидрокси-3- |
| метил-глутарил коензима А у мевалонат, један од прекурсора стерола укључујући и холестерол. Триглицериди и холестерол се у јетри |
| инкорпорирају у липопротеине веома ниске густине (VLDL) и отпуштају се у плазму којом даље одлазе у периферна ткива. Липопротеин ниске |
| густине (LDL) се формира из VLDL и катаболизује се првенствено преко рецептора високог афинитета за LDL (LDL рецептор). |
| |
| Аторвастатин снижава нивое холестерола и липопротеина у плазми инхибирајући HMG-CoA редуктазу и синтезу холестерола у јетри, и повећава |
| број хепатичких LDL-рецептора на површини ћелија, што омогућава повећано преузимање и катаболизам LDL честица. |
| |
| Аторвастатин смањује стварање LDL и број LDL честица. Аторвастатин проузрокује велико и трајно повећање активности LDL рецептора заједно |
| са повољном промјеном квалитета циркулишућих LDL честица. Аторвастатин је ефикасан у смањењу концентрације LDL холестерола код |
| пацијената са хомозиготном фамилијарном хиперхолестеролемијом, популација која нормално не реагује на хиполипемике. |
| |
| Аторвастатин је показао снижавање концентрације укупног холестерола (30% - 46%), LDL-холестерола (41% - 61%), aполипопротеина B (34% - |
| 50%), и триглицерида (14% - 33%), док изазива варијабилно повећање ќонцентрације HDL-холестерола и аполипопротеина А1 у студију за |
| одговор у зависности од дозе. Ови резултати су исти код пацијената са хомозиготном фамилијарном хиперхолестеролемијом, нефамилијарних |
| форми хиперхолестеролемије, и мијешаних хиперлипидемијама, укључујући пацијенте који болују од дијабетес мелитуса тип 2. |
| |
| Смањење укупног холестерола, LDL холестерола и аполипопротеина В је показало да смањује ризик од настанка кардиоваскуларних догађаја и |
| кардиоваскуларног морталитета. |
| |
| Хомозиготна фамилијарна хиперхолестеролемија |
| |
| У мултицентричној, отвореној студији која је трајала 8 недјеља са могућношћу екстензије са различитом дужином, учествовало је 335 |
| пацијената, 89 са хомозиготном фамилијарном хиперхолестеролемијом. Од ових 89 пацијената, средње смањење концентрације LDL холестерола |
| је износило просјечно 20%. Аторвастатин је примијењен у дозама до 80 mg/дан. |
| |
| Атеросклероза |
| |
| У студији под називом Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study (REVERSAL) процењивано је дејство интензивног |
| снижавања липида са аторвастатином од 80 mg и стандарног степена смањивања липида правастатином од 40 mg на коронарну атеросклерозу |
| помоћу интраваскуларног ултразвука (IVUS), током ангиографије, код пацијената са коронарном болешћу срца. У овој рандомизираној, |
| двоструко-слијепој, мултицентричној, контролисаној клиничкој студији, IVUS је рађен на почетку и послије 18 мјесеци код 502 пацијента. У |
| аторвастатин групи (n=253), није било прогресије атеросклерозе. |
| |
| Средњи проценат промјене укупног волумена атерома (критеријум примарне студије) у односу на контролу је био -0.4% (p=0.98) у |
| аторвастатин групи и +2.7% (p=0,001) у правастатин групи (n=249). У поређењу са правастатином ефекти аторвастатина су били статистички |
| значајни (p=0.02). Ефекат интензивног снижавања липида посматрајући кардиоваскуларне циљеве (нпр. потреба за реваскуларизацијом, |
| нефатални инфаркт миокарда, коронарна смртност) није био проучаван у овој студији. |
| |
| У аторвастатин групи, LDL холестерол се смањио до средње вриједности 2.04 mmol/L ± 0.8 (78.9 mg/dl ± 30) од полазне вриједности 3.89 |
| mmol/l ± 0.7 (150 mg/dl ± 28) док је у правастатин групи, концентрација LDL смањена до 2.85 mmol/l ± 0.7 (110 mg/dl ± 26) од полазне |
| вриједности 3.89 mmol/l ± 0.7 (150 mg/dl ± 26) (p<0.0001). Аторвастатин је такође значајно снизио средњи укупни холестерол за 34.1% |
| (правастатин: -18.4%, p<0.0001), средње вриједности триглицерида за 20% (правастатин: -6.8%, p<0.0009), и средње вриједности |
| аполипопротеина B за 39.1% (правастатин: -22.0%, p<0.0001). Аторвастатин је повећао средње вриједности HDL-холестерола за 2.9% |
| (правастатин: +5.6%, p=NS). Ниво С реактивног протеина CRP је снижен за 36.4% у групи која је примала аторвастатин у поређењу са |
| смањењем од 5.2% у групи на правастатину (p<0.0001). |
| |
| Резултати студије се односе на дозу од 80 mg. Због тога се не могу односити на ниже дозе. |
| |
| Профили безбједности и подношљивости код двије групе пацијената су били упоредиви. |
| Утицај интензивног смањења липида посматрајући главне кардиоваскуларне циљеве није истраживан у овој студији. Дакле, клинички значај |
| ових резултата у односу на примарну и секундарну превенцију кардиоваскуларних догађаја је непознат. |
| |
| Акутни коронарни синдром |
| |
| У MIRACL студији, примјењен је аторвастатин од 80 mg код 3086 пацијената (аторвастатин n=1538; плацебо n=1548) са акутним коронарним |
| синдромом (инфаркт миокарда без Q таласа или нестабилна ангина пекторис). Третман је започет током акутне фазе након хоспитализације и |
| трајао је 16 недјеља. Терапија аторвастатином од 80 mg/дан је продужила вријеме појаве комбинованих примарних циљева студије, који су |
| дефинисани као смрт усљед било ког узрока, нефатални инфаркт миокарда, поновни срчани застој или ангина пекторис са доказаном исхемијом |
| срца која захтијева хоспитализацију, индикујући смањење ризика за 16% (p=0.048). |
| |
| Ово је углавном било због смањења за 26% поновне хоспитализације због ангине пекторис са документованим доказом исхемије миокарда |
| (p=0.018). Остали секундарни циљеви студије нијесу достигли статистичку значајност (просјечно: плацебо: 22,2%, аторвастатин: 22.4%). |
| |
| Безбједносни профил аторвастатина у MIRACL студији је био сличан оном који је описан у одјељку 4.8. |
| |
| Превенција кардиоваскуларних болести |
| |
| Ефекат аторвастатина на фаталну и нефаталну коронарну болест срца испитиван је у рандомизираној, двоструко-слијепој, |
| плацебо-контролисаној студији под називом Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Пацијенти су били |
| хипертензивни, старости од 40-79 година, без претходног инфаркта миокарда или третмана ангине пекторис, са нивоима укупног холестерола ≤ |
| 6.5 mmol/l (251 mg/dl). Сви пацијенти су имали најмање још 3 претходно дефинисана фактора кардиоваскуланог ризика: мушки пол, године ≥ |
| 55, пушење, дијабетес, анамнезу коронарне болести срца код рођака првог кољена, укупни холестерол: HDL-холестерол > 6, болест периферних |
| крвних судова, хипертрофију лијеве коморе, претходни цереброваскуларни догађај, специфичне абнормалности у ЕКG –у, |
| протеинурију/албуминурију. Нијесу сви укључени пацијенти процијењени као високо ризични за развој првог кардиоваскуларног догађаја. |
| |
| Пацијенти су лијечени антихипертензивном терапијом (или амлодипином или атенололом) и са 10 mg аторвастатина дневно (n=5168) или са |
| плацебом (n=5137). |
| |
| Eфекат примјене аторвастатина на смањење апсолутног и релативног ризика је био: |
| |
| +:--------------------------+:-----------+:------------+:------------+:-------------+ |
| | Догађај | Смањење | Број | Смањење | p-вриједност | |
| | | релативног | догађаја | апсолутног | | |
| | | ризика (%) | (аторвастин | ризика¹ (%) | | |
| | | | / плацебо) | | | |
| +---------------------------+------------+-------------+-------------+--------------+ |
| | Фатална коронарна болест | 36% | 100 /154 | 1.1% | 0.0005 | |
| | и нефатални инфаркт | | | | | |
| | | 20% | 389 / 483 | 1.9% | 0.0008 | |
| | Укупно кардиоваскуларни | | | | | |
| | догађаји и процедуре | 29% | 178 / 247 | 1.4% | 0.0006 | |
| | реваскуларизације | | | | | |
| | | | | | | |
| | Укупно коронарних | | | | | |
| | догађаја | | | | | |
| +---------------------------+------------+-------------+-------------+--------------+ |
| |
| ¹Засновано на разлици код необрађених догађаја који су се јавили преко средњег периода праћења од 3,3 године. |
| |
| Укупни морталитет и кардиоваскуларни морталитет нијесу значајно смањени (185 насупрот 212 догађаја, p=0.17 и 74 насупрот 82 догађаја, |
| p=0.51). У анализи подгрупа према полу (81% мушкараца, 19% жена), позитиван ефекат аторвастатина је уочен код мушкараца али не и код |
| жена, вјероватно због ниске фреквенције догађаја у женској подгрупи. Укупни и кардиоваскуларни морталитет је нумерички био већи код |
| женских пацијената (38 насупрот 30 и 17 насупрот 12), али ово није било статистички значајно. Постојала је значајна терапијска |
| интеракција почетне терапије антихипертензивима. Примарни циљ студије (фатална коронарна болест срца плус нефатални инфаркт миокарда) се |
| значајно смањио примјеном аторвастатина код пацијената који су примали амлодипин (HR 0.47 (0.32-0.69), p=0.00008), али не и у групи која |
| је примала атенолол (HR 0.83 (0.59-1.17), p=0.287). |
| |
| Ефекат аторвастатина на фаталну и нефаталну кардиоваскуларну болест је проучаван у рандомизираној, двоструко-слијепој, мултицентричној |
| плацебо-контролисаној студији под називом Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) код пацијената са дијабетесом тип 2, |
| старости од 40-75 година, без анамнезе кардиоваскуларне болести, и са концентрацијом LDL холестерол ≤ 4.14 mmol/l (160 mg/dl) и |
| триглицерида ≤ 6.78 mmol/l (600 mg/dl). Сви пацијенти су имали најмање 1 од сљедећих фактора ризика: хипертензију, активно пушење, |
| ретиопатију, микроалбунурију или макроалбунурију. |
| |
| Пацијенти су били на терапији или аторвастатином 10 mg дневно (n=1428) или на плацебу (n=1410) просјечно праћени 3.9 година. |
| |
| Ефекат терапије аторвастатином на смањење апсолутног и релативног ризика су били: |
| |
| +:--------------------------+:-----------+:--------------+:------------+:-------------+ |
| | Догађај | Смањење | Број догађаја | Смањење | p-вриједност | |
| | | релативног | (аторвастатин | апсолутног | | |
| | | ризика (%) | насупрот | ризика (%) | | |
| | | | плацебо) | | | |
| +---------------------------+------------+---------------+-------------+--------------+ |
| | Главни кардиоваскуларни | 37% | 83 насупрот | 3.2% | 0.0010 | |
| | догађаји (фатални и | | 127 | | | |
| | нефатални AIМ, безболни | 42% | | 1.9% | 0.0070 | |
| | IМ, изненадна | | 38 насупрот | | | |
| | кардиоваскуларна смрт, | 48% | 64 | 1.3% | 0.0163 | |
| | нестабилна ангина | | | | | |
| | пекторис, CABG, PTCA, | | 21 насупрот | | | |
| | реваскуларизација, шлог) | | 39 | | | |
| | | | | | | |
| | Инфаркт миокарда (фатални | | | | | |
| | и нефатални IM, безболни | | | | | |
| | IM) | | | | | |
| | | | | | | |
| | Мождани удар (Фатални и | | | | | |
| | нефатални) | | | | | |
| +---------------------------+------------+---------------+-------------+--------------+ |
| |
| ¹Засновано на разлици у стопи догађаја који се дешавају током средњег периода праћења од 3.9 година. |
| |
| AIМ = акутни инфаркт миокарда; CABG = коронарне артерије бајпас графт; CHD = коронарна болест срца; IМ = инфаркт миокарда; PTCA = |
| перкутана транслуминална коронарна ангиопластика. |
| |
| Није било доказа да на терапијски ефекат код пацијената утичу пол, старост или почетни нивои LDL холестерола. |
| |
| Уочен је позитивни тренд што се тиче стопе смртности (82 смрти у плацебо групи према 61 смрти у аторвастатин групи р=0.0592). |
| |
| Рекурентни мождани удар |
| |
| У студији превенције можданих удара агресивним смањењем нивоа холестерола (SPARCL) испитиван је ефекат аторвастатина 80 mg дневно или |
| плацеба код 4731 пацијента који су у последњих 6 мјесеци имали мождани удар или пролазни исхемични напад и нијесу боловали од коронарних |
| срчаних обољења. Пацијенти 60% мушког пола, узраста 21-92 године (средњи узраст 63 године), имали су просјечне почетне вриједности LDL-a |
| 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Током терапије аторвастатином средња концентрација LDL холестерола је била 73 mg/dL (1.9 mmol/L), а током |
| терапије плацебом 129 mg/dL (3.3 mmol/L). Средње вријеме праћења износило је 4.9 година. |
| |
| Аторвастатин у дози од 80 mg смањује ризик примарног циља фаталних и нефаталних можданих удара за 15% (HR 0.85; 95% CI, 0.72-1,00; |
| p=0.05 или 0.84; 95% CI, 0.71-0.99; p=0.03 након подешавања основних фактора) у поређењу са плацебом. Сви узроци морталитета су били |
| 9.1% (216/2365) за аторвастатин у поређењу са плацебом 8.9% (211/2366). |
| |
| У post-hoc анализи, аторвастатин од 80 mg је смањио инциденцу исхемијских удара (218/2365, 9.2% према 274/2366, 11.6%, p=0.01) и повећао |
| инциденцу хеморагијског удара (55/2365, 2.3% према 33/2366, 1.4%, p=0.02) у поређењу са плацебом. |
| |
| - Ризик од настанка хеморагијских удара је био повећан код пацијената који су укључени у студију са претходно прележаним хеморагијским |
| нападом (7/45 за аторвастатин насупрот 2/48 за плацебо; HR 4.06; 95% CI, 0.84-19.57), а ризик од исхемијских можданих удара је био исти |
| између група (3/45 за аторвастатин насупрот 2/48 за плацебо; HR 1.64; 95% CI, 0.27-9.82). |
| |
| - Ризик од настанка хеморагијских удара је био повећан код пацијената који су укључени у студију са прележаним лакунарним инфарктом |
| (20/708 за аторвастатин насупрот 4/701 за плацебо; HR 4.99; 95% CI, 1.71-14.61), али ризик од исхемијских можданих удара се такође |
| смањио код ових пацијената (79/708 за аторвастатин 102/701 за плацебо; HR 0.76; 95% CI, 0.57-1.02). Могуће је да укупни ризик од |
| настанка можданог удара расте код пацијената са прележаним лакунарним инфарктом који су били на терапији аторвастатином 80 mg/дан. |
| |
| Укупан морталитет је био 15.6% (7/45) у аторвастатин групи насупрот 10.4% (5/48) у подгрупи пацијената са прележаним хеморагијским |
| можданим ударом. |
| |
| Педијатријска популација |
| |
| Хетерозиготна фамилијарна хиперхолестеролемија код дјеце између 6-17 година |
| |
| Oтворенa студијa за процијену фармакокинетике, фармакодинамике, безбједности и подношљивости аторвастатина а која је трајала 8 недјеља |
| извођена је код дјеце и адолесцената са генетски потврђеном хетерозиготном фамилијарном хиперхолестеролемијом и основним вриједностима |
| LDL холестерола ≥ 4 mmol/L. Учествовало је укупно 39 дјеце и адолесцената, узраста од 6 до 17 година. |
| |
| У кохорту A је укључено 15 дјеце, од 6 до 12 година Tanner 1 стадијума. У кохорту B је укључено 24 дјеце, од 10 до 17 година Tanner |
| Стадијума ≥ 2. |
| |
| Почетна доза аторвастатина је била 5 mg дневно у облику таблета за жвакање у кохорти A и 10 mg дневно у облику таблета у кохорту B. |
| Дозвољено је да се доза аторвастатина дуплира уколико код пацијента није достигнута циљна концентрација LDL-холестерола < 3.35 mmol/L у |
| 4. недјељи и уколико се аторвастатин добро подносио. |
| |
| Средње вриједности концентрација LDL-холестерола, триглицерида-а, VLDL-а и аполипопротеина В су се смањиле до 2. недјеље код свих |
| пацијената. Код пацијената код којих је доза дуплирана, додатна смањења су уочена најраније након 2 недјеље, приликом првог прегледа |
| послије повећања дозе. Средње процентуално смањење липидних параметара је било слично у обије групе, без обзира да ли су пацијенти |
| остали на почетним дозама или су им дозе дуплиране. У 8 недјељи, просјечно, проценат промјене од основних вриједности у концентрацијама |
| LDL-холестеролa и укупног холестерола износио је око 40%, односно 30%, у распону доза. |
| |
| Хетерозиготна фамилијарна хиперхолестеролемија код дјеце између 10-17 година |
| |
| У двоструко-слијепој, плацебо контролисаној студији праћена отвореном фазом, 187 дјечака и постменархалне дјевојчице старости од 10 до |
| 17 година (просјечно 14.1 година) са хетерозиготном фамилијарном хиперхолестеролемијом или озбиљном хиперхолестеролемијом је примало |
| аторвастатин (n=140) или плацебо (n=47) 26 недјеља а затим су сви примали аторвастатин још 26 недјеља. Доза аторвастатина (1 дневно) је |
| била 10 mg прве 4 недјеље и титрирана до 20 mg уколико су нивои LDL холестерола била >3.36 mmol/l. Аторвастатин значајно смањује нивое у |
| плазми укупног холестерола, LDL-холестерола, триглицерида и аполипопротеина В током 26-недјељне двоструко-слијепе фазе. Средње |
| постигнуте вриједности LDL холестерола су биле 3.38 mmol/l (опсег: 1.81-6.26 mmol/l) у аторвастатин групи у поређењу са 5.91 mmol/l |
| (опсег: 3.93-9.96 mmol/l) у плацебо групи током 26-недјељне двоструко-слијепе фазе. |
| |
| Додатна педијатријска студија аторвастатина и холестипола код пацијената са хиперхолестеролемијом старости од 10-18 година показала је |
| да аторвастатин (N=25) изазива значајно смањење концентрације LDL холестерола за 26 недјеља (p<0.05) у поређењу са холестиполом (N=31). |
| |
| У студији на пацијентима са озбиљном хипехолестеролемијом (укључујући хомозиготну хиперхолестеролемију) учествовало је 46 дјеце који су |
| третирани аторвастатином у дози која је била титрирана у складу са одговором (неки пацијенти су примали 80 mg аторвастатина дневно). |
| Студија је трајала 3 године: ниво LDL холестерола је смањен за 36%. |
| |
| Дугорочна ефикасност терапије аторвастатином у дјетињству за смањење морбидитета и морталитета у одраслом добу није утврђена. |
| |
| Европска Агенција за љекове је укинула обавезу достављања резултата студија са аторвастатином код дјеце од 0 до 6 година у терапији |
| хетерозиготне хиперхолестеролемије и код дјеце од 0 до 18 у терапији хомозиготне фамилијарне хиперхолестеролемије, комбиноване |
| (мјешовите) хиперхолестеролемије, примарне хиперхолестеролемије и превенцији кардиоваскуларних догађаја (видјети одјељак 4.2. за |
| информације о употреби код дјеце). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Фармакокинетички подаци |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ресорпција |
| |
| Аторвастатин се брзо ресорбује након оралне примјене; максимална концентрација у плазми (C_(max)) јавља се након 1-2 сата. Степен |
| ресорпције се повећава сразмјерно дози аторвастатина. Након оралне примјене, биорасположивост аторвастатина из филм таблета је 95% до |
| 99% у поређењу са оралним раствором. Апсолутна биорасположивост аторвастатина износи око 12% а системска биорасположивост инхибиторне |
| активности HMG-CoA редуктазе је око 30%. Мала системска расположивост се приписује пресистемском клиренсу у слузници гастоинтестиналног |
| тракта и/или метаболизму првог пролаза кроз јетру. |
| |
| Дистрибуција |
| |
| Средњи волумен дистрибуције аторвастатина износи просјечно 381 литар. Аторвастатин је ≥98% везан за протеине плазме. |
| |
| Метаболизам |
| |
| Аторвастатин се метаболише преко цитохрома P450 3A4 до орто- и парахидрокси-деривата и различитих продуката бета-оксидације. Поред ових |
| путева ови производи се даље метаболишу глукуронидацијом. In vitro, инхибиција HMG-CoA редуктазе орто- и парахидрокси метаболитима је |
| еквивалентна инхибицији аторвастатином. Око 70% циркулише инхибиторне активности за HMG-CoA редуктазу се приписује активним |
| метаболитима. |
| |
| Елиминација |
| |
| Аторвастатин се елиминише примарно преко жучи послије хепатичког и/или екстрахепатичког метаболизма. Међутим, изгледа да аторвастатин |
| значајно не подлијеже ентерохепатичној рециркулацији. Средње полувријеме елиминације аторвастатина код људи износи просјечно 14 сати. |
| Полувријеме инхибиторне активности за HMG-CoA редуктазу просјечно износи 20 до 30 сати због доприноса активних метаболита. |
| |
| Специјалне популације |
| |
| Старије особе: Концентрације аторвастатина и његових метаболита у плазми су више код здравих старијих особа него код млађих одраслих док |
| су ефекти на липиде били слични као и код млађе популације пацијената. |
| |
| Дјеца: У отвореној студији која је трајала 8 недјеља, Tanner стадијум 1 (N=15) и Tanner стадијум ≥ 2 (N=24) дјеце (узраста од 6-17 |
| година) са хетерозиготном фамилијарном хиперхолестеролемијом и основним вриједностима LDL-холестерола ≥ 4 mmol/L су даване таблете за |
| жвакање од 5 или 10 mg или филм таблете од 10 или 20 mg аторвастатина једном дневно. Тјелесна тежина је била једина значајна промјенљива |
| у популационом фармакокинетичком моделу аторвастатина. Орални клиренс аторвастатина код дјеце био је сличан као код одраслих када се |
| израчуна у односу на тјелесну тежину. Досљедно смањење концентрације LDL холестерола и триглицерида је уочено преко опсега изложености |
| аторвастатину и о-хидроксиаторвастатину. |
| |
| Пол: |
| |
| Концентрације аторвастатина и његових активних метаболита код жена се разликују од оних код мушкараца (жене: просјечно 20% више за |
| C_(max) и 10% ниже за ПИК). Ове разлике нијесу клинички значајне, нема клинички значајних разлика у дејству на липиде између мушкараца и |
| жена. |
| |
| Инсуфицијенција бубрега: |
| |
| Болест бубрега нема утицаја на концентрације аторвастатина и његових активних метаболита у плазми или њиховом дејству на липиде. |
| |
| Инсуфицијенција јетре: |
| |
| Концентрације аторвастатина и његових активних метаболита у плазми су значајно повећане (око 16 пута C_(max) и око 11 пута ПИК) код |
| пацијената са хроничном алкохолном болешћу јетре (Child-Pugh B). |
| |
| SLOC1B1 полиморфизам: |
| |
| OATP1B1 транспортни протеин учествује у преузимању свих инхибитора HMG-CoA редуктазе укључујући и аторвастатин, од стране ћелија јетре. |
| Код пацијената са SLCO1B1 полиморфизмом постоји ризик од повећања изложености аторвастатину, што може довести до повећаног ризика од |
| појаве рабдомиолизе (видјети одјељак 4.4). Полиморфизам гена који кодира OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) повезан је са 2,4-пута већом |
| изложеношћу аторвастатину (ПИК) него код особа без ве генотипске варијанте (c.521TT). Генетско оштећење хепатичког преузимања |
| аторвастатина је такође могуће код ових пацијената. Могуће посљедице по ефикасност су непознате. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Претклинички подаци о безбједности |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Аторвастатин није показао мутагени и кластогени потенцијал у четири in vitro теста и једном in vivo тесту. Аторвастатин није показао да |
| је канцероген код пацова, али високе дозе код мишева (које доводе до 6-11 пута веће ПИК₀₋₂₄ од оне која се код људи постиже са највишим |
| препорученим дозама) су показале хепатоцелуларне аденоме код мушког пола и хепатоцелуларне карциноме код женског пола. |
| Постоје докази експерименталних студија на животињама који показују да инхибитори HMG-CoA редуктазе могу утицати на развој ембриона или |
| фетуса. Код пацова, зечева и паса аторвастатин није имао никаквог ефекта на плодност и није тератоген, међутим, употребом матерналних |
| токсичних доза уочена је фетална токсичност на пацовима и зечевима. Развој младунаца пацова је каснио и смањено је преживљавање после |
| порођаја током излагања високим дозама аторвастатина. Код пацова, постоје докази о пролазу кроз плаценту. Код пацова, концентрације |
| аторвастатина у плазми су сличне онима у млијеку. Није познато да ли се аторвастатин или његови метаболити излучују у мајчино млијеко. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Листа помоћних супстанци |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Таблетно језгро |
| |
| Лактоза, монохидрат/целулоза, микрокристална; |
| |
| Калцијум карбонат, свиjетли; |
| |
| Коповидон VA-64; |
| |
| Кросповидон; |
| |
| Кроскармелозанатријум; |
| |
| Натријум лаурил сулфат; |
| |
| Силицијум диоксид, колоидни, анхидровани; |
| |
| Талк; |
| |
| Магнезијум стеарат. |
| |
| Филм облога |
| |
| Боја Opadry White Y-1-7000 која садржи: |
| |
| - Хипромелоза; |
| |
| - Титанијум диоксид; |
| |
| - Полиетиленгликол 400. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Инкомпатибилности |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Није примјењиво. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Рок употребе |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Двије (2) године. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Чувати на температури до 25°C, у оригиналном паковању. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Врста и садржај паковања |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ETORA^(®) филм таблете, 10 mg, 20 mg, 80 mg: |
| |
| Филм таблете су паковане у блистер паковање (PVC/TE/PVdC / чврста алуминијумска фолија). Сваки блистер садржи 10 филм таблета,. |
| Kартонска кутија садржи 30 филм таблета |
| |
| (3 блистера) и упутство за употребу. |
| |
| ETORA^(®) филм таблете, 40 mg: |
| |
| Филм таблете су паковане у блистер паковање (PVC/TE/PVdC/Al фолије). Сваки блистер садржи 15 филм |
| |
| таблета. |
| |
| Картонска кутија садржи 30 филм таблета (2 блистера) и упутство за употребу. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити након примејне лијека |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Нема посебних захтјева. |
| |
| Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове употребе треба уклонити у складу са важећим прописима. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.7. Режим издавања лијека |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Лијек се може издавати само на љекарски рецепт. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица |
| |
| Бул. Светог Петра Цетињског 1А, |
| |
| 81000 Подгорица, Црна Гора |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. БРОЈ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ / ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ETORA^(®), филм таблете, 10 mg, блистер (3 x 10), 30 филм таблета: 2030/13/436 - 1706 |
| |
| ETORA^(®), филм таблете, 20 mg, блистер (3 x 10), 30 филм таблета: 2030/13/437 - 1707 |
| |
| ETORA^(®), филм таблете, 40 mg, блистер (2 x 15), 30 филм таблета: 2030/13/438 - 1708 |
| |
| ETORA^(®), филм таблете, 80 mg, блистер (3 x 10), 30 филм таблета: 2030/13/439 - 1709 |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ / ДАТУМ ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ETORA^(®), филм таблете, 10 mg, блистер (3 x 10), 30 филм таблета: 04.10.2013. godina |
| |
| ETORA^(®), филм таблете, 20 mg, блистер (3 x 10), 30 филм таблета: 04.10.2013. godina |
| |
| ETORA^(®), филм таблете, 40 mg, блистер (2 x 15), 30 филм таблета: 04.10.2013. godina |
| |
| ETORA^(®), филм таблете, 80 mg, блистер (3 x 10), 30 филм таблета: 04.10.2013. godina |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. ДАТУМ ПОСЛЕДЊЕ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА САЖЕТКА ОСНОВНИХ КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Oktobar, 2013. godina |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+