Etoposid uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Etoposid Ebewe®, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/5 mL |
| |
| bočica staklena, 1 x 5 mL |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | EBEWE Pharma, Ges.m.b.H. Nfg. KG |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Mondseestrasse 11, Unterach am Attersee, Austrija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Etoposid Ebewe, 100mg/5mL, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: etopozid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 20 mg etopozida.
Jedna bočica od 5mL sadrži 100 mg etopozida.
Pomoćne supstance: benzil alkohol, etanol 96%.
Za potpunu listu pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju
Rastvor je bistar, svijetlo žute boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Etopozid je antineoplastični lijek za intravensku primjenu. Može se
koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim onkološkim
ljekovima.
Raspoloživi podaci pokazuju da se etopozid može koristiti u liječenju
mikrocelularnog karcinoma pluća i rezistentnog neseminomatoznog
karcinoma testisa.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Etoposid Ebewe se smije koristiti samo od strane ili pod direktnim
nadzorom stručnog ljekara sa iskustvom u primjeni hemoterapeutika.
Lijek Etoposid Ebewe smije da se primjenjuje kao spora intravenska
infuzija. Etoposid Ebewe NE SMIJE da se daje kao brza intravenska
injekcija.
Lijek Etoposid Ebewe, koncentrat za rastvor za infuziju, mora da se
razblaži prije primjene (vidjeti odjeljak 6.6).
Neposredno prije primjene, potrebna doza lijeka Etoposid Ebewe se mora
razblažiti u 5% rastvoru glukoze ili 0,9% rastvoru NaCl, da bi se dobila
koncentracija u rasponu od 0,2 do 0,4 mg/ml, obično ne više od 0,25
mg/ml za konačnu koncentraciju. Tada je treba primijeniti kao
intravensku infuziju u vremenu ne kraćem od 30 minuta.
Mjere opreza prilikom primjene lijeka
Prijavljena je hipotenzija nakon brze primjene lijeka. Preporučeno je da
se lijek primjenjuje tokom 30-60 minuta. Duže vrijeme primjene infuzije
može biti potrebno u zavisnosti od podnošljivosti lijeka kod pacijenta.
Kao i kod drugih potencijalno toksičnih supstanci, potreban je oprez
prilikom rukovanja i pripremanja rastvora etopozida. Mogu se javiti
reakcije na koži prilikom slučajnog dodira sa lijekom.
Preporučuje se upotreba zaštitnih rukavica. Ukoliko etopozid dođe u
dodir sa kožom ili sluzokožom, odmah temeljno oprati kožu ili sluzokožu
vodom i sapunom.
Preporučena dnevna doza lijeka Etoposid Ebewe je 60 – 120 mg/m² dnevno
intravenski, tokom 5 uzastopnih dana. S obzirom da etopozid uzrokuje
mijelosupresiju, ciklus liječenja ne smije se ponoviti u intervalima
češćim od 21 dan. U svakom slučaju, ciklusi ponovljenog liječenja
etopozidom ne smiju da se ponavljaju sve dok krvna slika pokazuje znake
mijelosupresije i dok nalazi ne budu zadovoljavajući.
Kada se primjenjuje kao dio kombinovane terapije, dozu treba smanjiti ka
nižim vrijednostima doznog opsega, uzimajući u obzir mijelosupresivne
efekte zračne terapije ili hemoterapije koja može kompromitovati rezerve
kostne srži.
Potreban je oprez kako bi se izbjegla ekstravazacija. Povremeno se nakon
ekstravazacije etopozida može javiti iritacija i zapaljenje mekog tkiva,
ulceracije generalno nisu zabilježene.
Prilagođavanje doze:
Dozu etopozida treba prilagoditi uzimajući u obzir mijelosupresivne
efekte ostalih ljekova u kombinaciji, ili efekata prethodne
radioterapije ili hemoterapije koja može kompromitovati rezerve kostne
srži.
Pacijenti ne treba da dobijaju novi ciklus etopozida ako je broj
neutrofila manji od 1500 ćelija/mm³ ili broj trombocita manji od 100 000
ćelija/mm³, osim ako nije uzrokovano malignom bolešću.
Nakon primjene prve doze, dozu treba prilagođavati ako broj neutrofila
manji od 500 ćelija/mm³ traje duže od 5 dana ili ako je povezan sa
groznicom ili infekcijom, ako je broj trombocita manji od 25 000
ćelija/mm³, ako se razvije toksičnost 3 ili 4 stepena ili ako je klirens
kreatinina manji od 50 ml/min.
Stariji pacijenti:
Nije potrebno prilagođavanje doze.
Primjena kod djece:
Nije utvrđena efikasnost i bezbjednost primjene lijeka kod djece. Dok ne
budu bili dostupni dodatni podaci, etopozid ne treba primjenjivati kod
djece mlađe od 12 godina.
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega, potrebno je uzeti u obzir sljedeće
prilagođavanje doze etopozida u zavisnosti od klirensa kreatinina.
----------------------------------- -----------------------------------
Izmjereni klirens kreatinina Doza etopozida
> 50 ml/min 100% doze
15-50 ml/min 75% doze
----------------------------------- -----------------------------------
Kasnije doziranje treba da se bazira na podnošljivosti lijeka kod
pacijenata i kliničkoj efikasnosti. Nema dostupnih podataka za pacijente
sa klirensom kreatinina < 15 ml/min, i kod ovih pacijenata treba
razmotriti dalje smanjenje doze.
4.3. Kontraindikacije
Etopozid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim poremećajem
funkcije jetre ili kod onih pacijenata kod kojih postoji preosjetljivost
na etopozid ili bilo koji drugi sastojak lijeka.
Kontraindikovana je istovremena primjena vakcina protiv žute groznice
ili drugih živih vakcina kod imunokompromitovanih pacijenata (vidjeti
odjeljak 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Etopozid treba da se primjenjuje pod nadzorom kvalifikovanog ljekara
koji ima iskustva u primjeni hemoterapeutika.
Kada se etopozid primjenjuje intravenski, potreban je oprez da bi se
izbjegla ekstravazacija. Tokom primjene etopozida se mogu javiti
reakcije na mjestu primjene lijeka. S obzirom na mogućnost
ekstravazacije, preporučuje se pažljivo praćenje infuzionog mjesta, zbog
moguće infiltracije tokom primjene lijeka. Do danas, nije poznato
specifično liječenje reakcija ekstravazacije.
Može se javiti teška mijelosupresija sa posljedičnom infekcijom ili
krvarenjem.
Nakon primjene etopozida, zabilježena je mijelosupresija sa smrtnim
ishodom. Pacijente koji se liječe etopozidom potrebno je pažljivo i
često nadzirati, tokom i nakon liječenja, zbog moguće pojave
mijelosupresije. Dozno zavisna supresija kostne srži, najznačajnija je
toksična reakcija povezana sa liječenjem etopozidom. Potrebno je
napraviti sljedeće analize na početku liječenja i prije primjene svake
sljedeće doze etopozida: broj trombocita, hemoglobin, broj bijelih
krvnih ćelija i diferencijalnu krvnu sliku.
Ako je prije početka liječenja etopozidom pacijent dobijao radioterapiju
i/ili hemoterapiju, potrebno je da prođe odgovarajući vremenski period
prije početka liječenja etopozidom, kako bi se kostna srž mogla
oporaviti. Ako broj leukocita padne ispod 2000 ćelija/mm³, liječenje
treba prekinuti dok se broj ćelija krvi ne vrati na prihvatljive
vrijednosti (trombociti preko 100 000 ćelija/mm³, leukociti preko 4000
ćelija/mm³), što se obično dešava u roku od 10 dana.
Etopozid se ne smije primijeniti kod pacijenata kod kojih je broj
neutrofila manji od 1500 ćelija/ mm³ ili broj trombocita manji od 100
000 ćelija/mm³, osim ako to nije izazvano malignom bolešću.
Nakon primjene prve doze, dozu treba prilagođavati ako je broj
neutrofila manji od 500 ćelija/ mm³ duže od 5 dana ili ako je povezan sa
groznicom ili infekcijom, ako je broj trombocita manji od 25 000
ćelija/mm³, ako se razvije toksičnost 3 ili 4 stepena ili ako je klirens
kreatinina manji od 50 ml/min. Dozu etopozida treba prilagoditi
uzimajući u obzir mijelosupresivne efekte ostalih ljekova u kombinaciji,
ili efekata prethodne radioterapije ili hemoterapije koja može
kompromitovati rezerve kostne srži.
Potrebno je pratiti vrijednosti krvnih ćelija u perifernoj krvi i
funkciju jetre (vidjeti odjeljak 4.8).
Prije započinjanja terapije etopozidom, potrebno je dovesti pod kontrolu
bakterijske infekcije.
Nema podataka o primjeni etopozida kod pacijenata sa oštećenjem bubrega
ili jetre.
Pojava akutne leukemije, koja se može javiti sa ili bez
mijelodisplastičnog sindroma, opisana je kod pacijenata liječenih
hemoterapeutskim protokolima koji sadrže etopozid. Nisu poznati ni
kumulativni rizik niti faktori rizika povezani sa pojavom sekundarne
leukemije. Uticaj sheme doziranja i kumulativnih doza etopozida nije još
jasno definisan.
Abnormalnost hromosoma 11q23 zabilježena je u nekim slučajevima
sekundarne leukemije kod pacijenata koji su liječeni
epipodofilotoksinima. Ta abnormalnost takođe je uočena kod pacijenata
kod kojih se razvila sekundarna leukemija nakon primanja hemoterapije
koja nije uključivala epipodofilotoksine i kod leukemije koja se
pojavila de novo. Druga karakteristika povezana sa sekundarnom
leukemijom kod pacijenata koji su liječeni epipodofilotoksinima čini se
da je kratak period latencije, sa srednjim vremenom do razvoja leukemije
od približno 32 mjeseca.
Ljekari moraju biti svjesni moguće pojave anafilaktičke reakcije
prilikom primjene etopozida, koja se manifestuje u vidu drhtavice,
groznice, tahikardije, bronhospazma, dispneje i hipotenzije, što može
biti fatalno. Terapija je simptomatska. Primjenu infuzije treba odmah
prekinuti, i dati presorne ljekove, kortikosteroide, antihistaminike ili
ekspandere volumena u skladu sa odlukom ljekara.
Etopozid se smije primjenjivati samo kao spora intravenska infuzija
(obično tokom 30 do 60 minuta) s obzirom da je hipotenzija prijavljena
kao moguće neželjeno dejstvo prilikom brze primjene intravenske
injekcije.
U svim slučajevima kad se razmatra primjena etopozida u hemoterapiji,
ljekar mora da procijeni potrebu i korist lijeka u odnosu na rizik od
neželjenih dejstava. Većina neželjenih dejstava je reverzibilno, ako se
otkriju rano. Ako dođe do ozbiljnih neželjenih dejstava, potrebno je
smanjiti dozu lijeka ili prekinuti liječenje i preduzeti odgovarajuće
korektivne mjere, prema kliničkoj procjeni ljekara. Ponovno započinjanje
liječenja etopozidom potrebno je sprovoditi pažljivo, sa odgovarajućom
procjenom dalje potrebe za lijekom i pažljivim praćenjem pacijenta zbog
mogućeg ponovnog javljanja toksičnih efekata.
Pacijenti sa niskim vrijednostima albumina u serumu mogu biti pod
povećanim rizikom od toksičnosti izazvane etopozidom. Kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre ili bubrega bi trebalo redovno provjeravati
funkciju jetre i bubrega, zbog rizika od akumulacije lijeka.
Zbog mogućeg mutagenog efekta etopozida, neophodna je efikasna
kontracepcija i kod muškaraca i kod žena tokom liječenja, kao i 6
mjeseci nakon završetka terapije. S obzirom da etopozid može smanjiti
muški fertilitet, treba razmotriti zamrzavanje sperme u svrhu kasnijeg
očinstva (vidjeti odjeljak 4.6).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost etopozida kod pedijatrijskih pacijenata nije
sistematski ispitivana.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži 20 mg/mL benzil alkohola. Zabranjeno je davanje
prijevremeno rođenim bebama ili novorođenčadi. Ovaj lijek može izazvati
toksične reakcije ili alergijske reakcije kod djece do 3 godine
starosti.
Ovaj lijek sadrži 96% etanol. Svaka bočica od 5 mL sadrži 1,3 g
alkohola. Ovo može biti štetno za osobe koje boluju od alkoholizma.
Potrebno je obratiti pažnju pri liječenju trudnica i dojilja, djece i
visoko-rizičnih grupa, kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili
epilepsijom.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena terapija cisplatinom povezana je sa smanjenim ukupnim
tjelesnim klirensom etopozida.
Istovremena terapija fenitoinom povezana je sa povećanim klirensom
etopozida i smanjenom efikasnošću.
Istovremena terapija varfarinom može dovesti do porasta INR-a
(International Normalized Ratio).
Preporučuje se pažljivo praćenje INR-a.
Postoji povećan rizik od fatalne sistemske vakcinalne bolesti pri
upotrebi vakcina protiv žute groznice. Primjena živih vakcina je
kontraindikovana kod imunokompromitovanih pacijenata (vidjeti odjeljak
4.3).
Ukoliko se prije ili istovremeno sa primjenom etopozida, primjenjuju
ljekovi sa sličnim mijelosupresivnim djelovanjem kao etopozid, može se
očekivati aditivni ili sinergistički efekat (vidjeti odjeljak 4.4).
In vitro vezivanje za proteine plazme je 97%. Fenilbuitazon, natrijum
salicilat i acetilsalicilna kiselina mogu istisnuti etopozid sa mjesta
vezivanja za protein.
U pretliničkim ispitivanjima je prijavljena ukrštena rezistencija između
antraciklina i etopozida.
Potreban je oprez kada se etopozid primjenjuje sa ljekovima za koje se
zna da inhibiraju aktivnost fosfataze (npr. levamisol hidrohlortid).
Visoke doze ciklosporina (koje dovode do koncentracije >200 ng/ml)
primijenjene sa oralnim etopozidom dovele su do 80% povećanja
izloženosti etopozidu (PIK) sa 28% smanjenjem ukupnom tjelesnog klirensa
etopozida, u poređenju sa primjenom samo etopozida.
Kod djece, povišene vrijednosti ALT su povezane sa smanjenjem ukupnog
tjelesnog klirensa. Prethodna primjena cisplatina takođe dovodi do
smanjenja ukupnog tjelesnog klirensa etopozida kod djece.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Etopozid može uzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje kod
trudnica. Etopozid je teratogen kod pacova i miševa u dozama koje su
ekvivalentne klinički primijenjim dozama, i zbog toga se pretpostavlja
da je etopozid takođe teratogen kod ljudi. Ne postoje odgovarajuće i
dobro kontrolisane studije kod trudnica.
Žene u generativnoj dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću. Ako
se etopozid primjenjuje tokom trudnoće ili ako pacijentkinja ostane
trudna tokom dobijanja lijeka, pacijentkinju treba upozoriti o mogućim
štetnim efektima na fetus.
Uticaj etopozida na reprodukciju kod ljudi nije utvrđen (vidjeti
odjeljak 5.3).
Zbog mogućeg mutagenog efekta etopozida, neophodna je efikasna
kontracepcija i kod muškaraca i kod žena tokom liječenja, kao i 6
mjeseci nakon završetka terapije. Savjetuje se genetsko savjetovalište
ako pacijenti žele da imaju djecu nakon završetka liječenja. S obzirom
da etopozid može smanjiti muški fertilitet, treba razmotriti zamrzavanje
sperme u svrhu kasnijeg očinstva.
Nije poznato da li se etopozid izlučuje u majčino mlijeko. S obzirom na
to da se mnogi ljekovi izlučuju u majčino mlijeko i moguće pojave
ozbiljnih neželjenih dejstava etopozida kod odojčeta, odluku o tome da
li prekinuti sa dojenjem ili prekinuti sa primjenom etopozida treba
donijeti uzimajući u obzir značaj primjene etopozida kod majke.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nisu sprovedene studije o efektima etopozida na sposobnost upravljanja
vozilom ili rukovanja mašinama. Ako se kod pacijenta jave neželjena
dejstva kao što su zamor i pospanost trebalo bi da izbjegava upravljanje
vozilom ili rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
U tabeli ispod navedene su neželjene reakcije prikazane prema
klasifikaciji sistema organa i učestalosti ispoljavanja, što je
definisano sljedećim kategorijama: veoma često (≥ 1/10), često (≥1/100,
<1/10), povremeno (≥1/1 000, < 1/100) i rijetko (≥1/10 000, <1/1 000).
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Neželjena dejstva (prema MedDRA klasifikaciji) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Maligne i benigne | Često | Akutna leukemija |
| neoplazme (uključujući | | |
| ciste i polipe) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na nivou | Veoma često | Mijelosupresija*, |
| krvi i limfnog sistema* | | leukopenija, |
| | | trombocitopenija, |
| | | neutropenija, anemija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Često | Infarkt miokarda, |
| | | aritmija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Imunološki poremećaji | Često | Anafilaktičke |
| | | reakcije** |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Nesvjestica |
| sistema | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Periferna neuropatija |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Rijetko | Konvulzije***, optički |
| | | neuritis, prolazno |
| | | kortikalno sljepilo, |
| | | neurotoksičnost |
| | | (npr.somnolencija, |
| | | zamor) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Često | Prolazna sistolna |
| | | hipotenzija nakon brze |
| | | intravenske primjene |
| | | lijeka, hipertenzija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, torakalni | Rijetko | Plućna fibroza, |
| i medijastinalni | | intersticijalni |
| poremećaji | | pneumonitis |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Abdominalni bol, |
| poremećaji | | konstipacija, mučnina i |
| | | povraćanje, anoreksija |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Mukozitis (uključujući |
| | | stomatitis i |
| | | ezofagitis), dijareja |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Rijetko | Disfagija, dizgeuzija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni | Veoma često | Hepatotoksičnost |
| poremećaji | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na nivou | Veoma često | Alopecija, pigmentacija |
| kože i potkožnog tkiva | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Osip, urtikarija, |
| | | pruritus |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Rijetko | Stevens-Johnson-ov |
| | | sidrom, toksična |
| | | epidermalna nekroliza, |
| | | radijacioni dermatitis |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Astenija, malaksalost |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Ekstravazacija****, |
| | | flebitis |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| * Prijavljena je mijelosupresija sa fatalnim ishodom. |
| |
| ** Anafilaktičke reakcije mogu biti fatalne. |
| |
| *** Napadi su povremeno povezani sa alergijskim reakcijama. |
| |
| **** Postmarketinške komplikacije prijavljene za ekstravazaciju uključuju |
| lokalnu toksičnost mekog tkiva, oticanje, bol, celulitis i nekrozu |
| uključujući nekrozu kože. |
+-----------------------------------------------------------------------------+
U tekstu ispod, incidence neželjenih događaja, prikazane kao srednji
procenat, dobijene su iz studija u kojima je etopozid primjenjivan kao
monoterapija.
Sljedeći podaci o neželjenim reakcijama su bazirani na oralnoj i
intravenskoj primjeni etopozida.
Hematološki poremećaji
Mijelosupresija sa fatalnim ishodom je prijavljena nakon primjene
etopozida.
Mijelosupresija je najčešće dozno-zavisna. Oporavak kostne srži se
najčešće desi do 20-tog dana, nije prijavljena kumulativna toksičnost.
Dozno zavisna toksičnost etopozida je mijelosupresija, prije svega
leukopenija i trombocitopenija. Anemija se javlja povremeno.
Najniže vrijednosti granulocita i trombocita se javljaju oko 10-14 dana
nakon primjene etopozida. Najniže vrijednosti se javljaju ranije
prilikom intravenske primjene u poređenju sa oralnom primjenom.
Leukopenija i teška leukopenija (manje od 1000 ćelija/mm³) su uočene kod
60-91% pacijenata koji su dobijali etopozid. Trombocitopenija i teška
trombocitopenija (manje od 50 000 trombocita/mm³) su zabilježene kod
28-41% pacijenata koji su dobijali etopozid. Groznica i infekcije su
takođe veoma česte kod pacijenata sa neutropenijom koji su liječeni
etopozidom.
Alopecija
Reverzibilna alopecija, koja ponekad progredira do potpune ćelavosti,
uočena je kod do 44% pacijenata liječenih etopozidom.
Gastrointestinalni poremećaji
Mučnina i povraćanje su glavne gastrointestinalne toksičnosti etopozida.
Mučnina i povraćanje se obično mogu kontrolisati antiemeticima.
Zabilježene su kod 31-43% pacijenata koji su dobijali etopozid
intravenski. Anoreksija je zabilježena kod 10-13% pacijenata, a
stomatitis kod 1-6% pacijenata koji su dobijali etopozid intravenski.
Dijareja je zabilježena kod 1-13% ovih pacijenata.
Mučnina i povraćanje su glavne gastrointestinalne toksičnosti i javljaju
se kod više od trećine pacijenata. Antiemetici su efikasni u kontroli
ovih neželjenih dejstava. Bol u abdomenu, anoreksija, dijareja,
ezofagitis i stomatitis se takođe mogu javiti.
Promjene krvnog pritiska
Hipotenzija
Prolazna hipotenzija nakon brze intravenske primjene lijeka prijavljena
je kod pacijenata liječenih etopozidom i nije bila povezana sa kardio
toksičnošću ili promjenama na EKG-u. Hipotenzija obično reaguje na
prekid primjene etopozida i/ili na primjenu druge terapije. Kada se
ponovo započinje sa infuzijom, treba je primijeniti manjom brzinom.
Nije zabilježena odložena hipotenzija.
Hipotenzija se može javiti nakon izrazito brze infuzije etopozida i može
se korigovati usporavanjem brzine primjene infuzije. Simptomatska
hipotenzija nije zabilježena pri primjeni etopozida.
Hipertenzija
U kliničkim studijama sa etopozidom, prijavljene su epizode
hipertenzije. Ako se kod pacijenata koji dobijaju etopozid zabilježi
klinički značajna hipertenzija, potrebno je započeti sa odgovarajućom
potpornom terapijom.
Alergijske reakcije
Prijavljeno je da se tokom primjene etopozida mogu javiti i
anafilaktičke reakcije tokom, ili neposredno nakon intravenske primjene
etopozida. Uloga koju koncentracije lijeka ili brzina infuzije igraju u
nastanku anafilaktičke reakcije nije jasna. Krvni pritisak se obično
normalizuje u roku od nekoliko sati nakon prekida primjene infuzije.
Anafilaktičke reakcije se mogu javiti pri primjeni prve doze etopozida.
Akutne fatalne reakcije povezane sa brohospazmom prijavljene su pri
primjeni etopozida.
Hipertenzija i/ili naleti crvenila su takođe prijavljeni. Crvenilo lica
prijavljeno je kod 2% pacijenata, a osip na koži kod 3% pacijenata
liječenih etopozidom.
Veća učestalost anafilaktoidnih reakcija zabilježena je kod djece koja
su dobijala infuziju u koncentracijama višim u odnosu na preporučene.
Uloga koju koncentracija lijeka (ili brzina infuzije) igra u razvoju
anafilaktoidne reakcije kod djece nije jasna. Ove reakcije obično
reaguju na prekid terapije i primjenu presornih ljekova, kortkosteroida,
antihistaminika ili ekspandera volumena.
Prijavljena je apnea sa spontanim uspostavljanjem disanja nakon prekida
primjene etopozida.
Ostale toksičnosti
Pokazano je da etopozid postiže visoke koncentracije u jetri i
bubrezima, zbog čega ima potencijal da se akumulira u slučaju
funkcionalnih oštećenja tih organa.
Nakon ekstravazacije etopozida prijavljena je lokalna toksičnost mekog
tkiva. Infiltracija etopozida može dovesti do oticanja, bola, celulitisa
i nekroze uključujući i nekrozu kože.
Metaboličke komplikacije
Sindrom lize tumora (ponekad fatalan) prijavljen je nakon upotrebe
etopozida zajedno sa drugim hemoterapeuticima.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Ukupne doze od 2,4 do 3,5 g/m², primijenjene intravenski tokom 3 dana,
rezultirale su teškom upalom sluznice i mijelotoksičnošću. Metabolička
acidoza i slučajevi teške hepatičke toksičnosti su prijavljeni kod
pacijenata koji su primali doze etopozida više od preporučenih.
Ne postoji specifični antidot za predoziranje etopozidom. Mora se
preduzeti simptomatsko i suportivno liječenje, i pažljivo pratiti
pacijente.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Derivati podofilotoksina
ATC kod: L01CB01
Etopozid je polusintetski derivat podofilotoksina. Ekperimentalni podaci
pokazuju da etopozid zaustavlja ćelijski ciklus u G2 fazi. Etopozid se
razlikuje od vinka alkaloida u tome što ne uzrokuje akumulaciju ćelija u
metafazi, nego sprječava ćelije da uđu u mitozu ili ih uništava u G2
fazi ćelijskog ciklusa. In vitro, etopozid inhibira inkorporaciju
timidina u DNK.
5.2. Farmakokinetički podaci
In vitro, etopozid se u visokom procentu vezuje za protein plazme (97%).
U ispitivanjima uticaja drugih ljekova na in vivo vezivanje
¹⁴C-etopozida za proteine plazme, samo su natrijum salicilat i
acetilsalicilna kiselina istiskivale etopozid sa mjesta vezivanja za
proteine plazme u koncentracijama koje se generalno postižu in vivo.
Kinetika dispozicije etopozida u plazmi prati bieksponencijalnu krivu i
odgovara dvoprostornom modelu. Srednji volumen distribucije je oko 32%
tjelesne težine. Etopozid pokazuje relativno slabu penetraciju u
cerebrospinalnu tečnost. Eliminacija putem urina je oko 45% primijenjene
doze, 29% se izlučuje u neizmijenjenom obliku u roku od 72 sata.
Etopozid se ekskretuje iz organizma putem renalnog metabolizma i
bilijarnom ekskrecijom. Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega koji
dobijaju etopozid pokazuju smanjeni ukupni tjelesni klirens, povišen PIK
i manji volumen distribucije u ravnotežnom stanju.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Karcinogeni potencijal etopozida nije ispitan. Međutim, na osnovu
farmakodinamskog mehanizma dejstva, etopozid je potencijalno karcinogeni
i genotoksičan lijek. Pokazano je da je etopozid mutagen u ćelijama
sisara.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Benzil alkohol
Etanol 96%
Limunska kiselina, bezvodna
Makrogol 300
Polisorbat 80
Azot
6.2. Inkompatibilnosti
Etoposid Ebewe se ne sme mešati s drugim lijekovima, osim s onima
navedenima u odjeljku 6.6.
Napuknuće plastičnih medicinskih sredstava od akrilnih ili ABS polimera
je prijavljeno kada se Etoposid Ebewe koristio nerazblažen.
Ovo nije prijavljeno nakon što je Etoposid Ebewe koncentrat za rastvor
za infuziju razblažen prema uputstvu.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
Hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora koncentracije
(0,2-0,4 mg/mL) je potvrđena za 24 časa na 25°C ili 2-8°C. S
mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primjeniti nakon
pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vrijeme i uslovi čuvanja
prije upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smjeli biti duži od 24
sata na temperaturi od 2-8°C, osim ako se rastvaranje/razblaženje ne
vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Uslovi čuvanja neotvorene bočice: na temperaturi do 25˚C.
Za uslove čuvanja razblaženog lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
U kartonskoj kutiji se nalazi 1 bočica od tamnog stakla (hidrolitičke
otpornosti tip I) zatvorena halobutilovanim gumenim zatvaračem,
aluminijumskim prstenom i plastičnim poklopcem plave boje.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
bočica od 5mL sadrži 100 mg etopozida.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Rukovati u skladu sa smernicama za rukovanje citostaticima.
Koncentrat za rastvor za infuziju se ne smije primenjivati nerazblažen.
Etopozid se ne smije razblaživati u puferovanim rastvorima sa pH >8,
zbog vjerovatnog stvaranja precipitata.
Koncentrat za rastvor za infuziju se smije razblaživati samo sa 0.9%
rastvorom NaCl ili 5% rastvorom glukoze. Koncentracija etopozida u
rekonstitusanom rastvoru za infuziju ne smije da bude veća od 0,4 mg/mL
zbor rizika od precipitacije.
Kao i kod drugih potencijalno citotoksičnih supstanci, potreban je oprez
prilikom rukovanja sa etopozidom (rukavice, maska, odeća). Izbegavati
kontakt sa kožom i sluznicom.
Ako etopozid dođe u kontakt sa kožom, isprati vodom.
Koristiti samo bistar rastvor bez čestica.
Trudnice ne smiju rukovati citotoksičnim ljekovima.
Sav neiskorišćeni lijek i otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa
važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Etoposid Ebewe®, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/5 mL:
2030/16/377 – 1854
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Etoposid Ebewe®, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/5 mL:
20.12.2016.
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2016.
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Etoposid Ebewe®, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/5 mL |
| |
| bočica staklena, 1 x 5 mL |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | EBEWE Pharma, Ges.m.b.H. Nfg. KG |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Mondseestrasse 11, Unterach am Attersee, Austrija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Etoposid Ebewe, 100mg/5mL, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: etopozid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 20 mg etopozida.
Jedna bočica od 5mL sadrži 100 mg etopozida.
Pomoćne supstance: benzil alkohol, etanol 96%.
Za potpunu listu pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju
Rastvor je bistar, svijetlo žute boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Etopozid je antineoplastični lijek za intravensku primjenu. Može se
koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim onkološkim
ljekovima.
Raspoloživi podaci pokazuju da se etopozid može koristiti u liječenju
mikrocelularnog karcinoma pluća i rezistentnog neseminomatoznog
karcinoma testisa.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Etoposid Ebewe se smije koristiti samo od strane ili pod direktnim
nadzorom stručnog ljekara sa iskustvom u primjeni hemoterapeutika.
Lijek Etoposid Ebewe smije da se primjenjuje kao spora intravenska
infuzija. Etoposid Ebewe NE SMIJE da se daje kao brza intravenska
injekcija.
Lijek Etoposid Ebewe, koncentrat za rastvor za infuziju, mora da se
razblaži prije primjene (vidjeti odjeljak 6.6).
Neposredno prije primjene, potrebna doza lijeka Etoposid Ebewe se mora
razblažiti u 5% rastvoru glukoze ili 0,9% rastvoru NaCl, da bi se dobila
koncentracija u rasponu od 0,2 do 0,4 mg/ml, obično ne više od 0,25
mg/ml za konačnu koncentraciju. Tada je treba primijeniti kao
intravensku infuziju u vremenu ne kraćem od 30 minuta.
Mjere opreza prilikom primjene lijeka
Prijavljena je hipotenzija nakon brze primjene lijeka. Preporučeno je da
se lijek primjenjuje tokom 30-60 minuta. Duže vrijeme primjene infuzije
može biti potrebno u zavisnosti od podnošljivosti lijeka kod pacijenta.
Kao i kod drugih potencijalno toksičnih supstanci, potreban je oprez
prilikom rukovanja i pripremanja rastvora etopozida. Mogu se javiti
reakcije na koži prilikom slučajnog dodira sa lijekom.
Preporučuje se upotreba zaštitnih rukavica. Ukoliko etopozid dođe u
dodir sa kožom ili sluzokožom, odmah temeljno oprati kožu ili sluzokožu
vodom i sapunom.
Preporučena dnevna doza lijeka Etoposid Ebewe je 60 – 120 mg/m² dnevno
intravenski, tokom 5 uzastopnih dana. S obzirom da etopozid uzrokuje
mijelosupresiju, ciklus liječenja ne smije se ponoviti u intervalima
češćim od 21 dan. U svakom slučaju, ciklusi ponovljenog liječenja
etopozidom ne smiju da se ponavljaju sve dok krvna slika pokazuje znake
mijelosupresije i dok nalazi ne budu zadovoljavajući.
Kada se primjenjuje kao dio kombinovane terapije, dozu treba smanjiti ka
nižim vrijednostima doznog opsega, uzimajući u obzir mijelosupresivne
efekte zračne terapije ili hemoterapije koja može kompromitovati rezerve
kostne srži.
Potreban je oprez kako bi se izbjegla ekstravazacija. Povremeno se nakon
ekstravazacije etopozida može javiti iritacija i zapaljenje mekog tkiva,
ulceracije generalno nisu zabilježene.
Prilagođavanje doze:
Dozu etopozida treba prilagoditi uzimajući u obzir mijelosupresivne
efekte ostalih ljekova u kombinaciji, ili efekata prethodne
radioterapije ili hemoterapije koja može kompromitovati rezerve kostne
srži.
Pacijenti ne treba da dobijaju novi ciklus etopozida ako je broj
neutrofila manji od 1500 ćelija/mm³ ili broj trombocita manji od 100 000
ćelija/mm³, osim ako nije uzrokovano malignom bolešću.
Nakon primjene prve doze, dozu treba prilagođavati ako broj neutrofila
manji od 500 ćelija/mm³ traje duže od 5 dana ili ako je povezan sa
groznicom ili infekcijom, ako je broj trombocita manji od 25 000
ćelija/mm³, ako se razvije toksičnost 3 ili 4 stepena ili ako je klirens
kreatinina manji od 50 ml/min.
Stariji pacijenti:
Nije potrebno prilagođavanje doze.
Primjena kod djece:
Nije utvrđena efikasnost i bezbjednost primjene lijeka kod djece. Dok ne
budu bili dostupni dodatni podaci, etopozid ne treba primjenjivati kod
djece mlađe od 12 godina.
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega, potrebno je uzeti u obzir sljedeće
prilagođavanje doze etopozida u zavisnosti od klirensa kreatinina.
----------------------------------- -----------------------------------
Izmjereni klirens kreatinina Doza etopozida
> 50 ml/min 100% doze
15-50 ml/min 75% doze
----------------------------------- -----------------------------------
Kasnije doziranje treba da se bazira na podnošljivosti lijeka kod
pacijenata i kliničkoj efikasnosti. Nema dostupnih podataka za pacijente
sa klirensom kreatinina < 15 ml/min, i kod ovih pacijenata treba
razmotriti dalje smanjenje doze.
4.3. Kontraindikacije
Etopozid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim poremećajem
funkcije jetre ili kod onih pacijenata kod kojih postoji preosjetljivost
na etopozid ili bilo koji drugi sastojak lijeka.
Kontraindikovana je istovremena primjena vakcina protiv žute groznice
ili drugih živih vakcina kod imunokompromitovanih pacijenata (vidjeti
odjeljak 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Etopozid treba da se primjenjuje pod nadzorom kvalifikovanog ljekara
koji ima iskustva u primjeni hemoterapeutika.
Kada se etopozid primjenjuje intravenski, potreban je oprez da bi se
izbjegla ekstravazacija. Tokom primjene etopozida se mogu javiti
reakcije na mjestu primjene lijeka. S obzirom na mogućnost
ekstravazacije, preporučuje se pažljivo praćenje infuzionog mjesta, zbog
moguće infiltracije tokom primjene lijeka. Do danas, nije poznato
specifično liječenje reakcija ekstravazacije.
Može se javiti teška mijelosupresija sa posljedičnom infekcijom ili
krvarenjem.
Nakon primjene etopozida, zabilježena je mijelosupresija sa smrtnim
ishodom. Pacijente koji se liječe etopozidom potrebno je pažljivo i
često nadzirati, tokom i nakon liječenja, zbog moguće pojave
mijelosupresije. Dozno zavisna supresija kostne srži, najznačajnija je
toksična reakcija povezana sa liječenjem etopozidom. Potrebno je
napraviti sljedeće analize na početku liječenja i prije primjene svake
sljedeće doze etopozida: broj trombocita, hemoglobin, broj bijelih
krvnih ćelija i diferencijalnu krvnu sliku.
Ako je prije početka liječenja etopozidom pacijent dobijao radioterapiju
i/ili hemoterapiju, potrebno je da prođe odgovarajući vremenski period
prije početka liječenja etopozidom, kako bi se kostna srž mogla
oporaviti. Ako broj leukocita padne ispod 2000 ćelija/mm³, liječenje
treba prekinuti dok se broj ćelija krvi ne vrati na prihvatljive
vrijednosti (trombociti preko 100 000 ćelija/mm³, leukociti preko 4000
ćelija/mm³), što se obično dešava u roku od 10 dana.
Etopozid se ne smije primijeniti kod pacijenata kod kojih je broj
neutrofila manji od 1500 ćelija/ mm³ ili broj trombocita manji od 100
000 ćelija/mm³, osim ako to nije izazvano malignom bolešću.
Nakon primjene prve doze, dozu treba prilagođavati ako je broj
neutrofila manji od 500 ćelija/ mm³ duže od 5 dana ili ako je povezan sa
groznicom ili infekcijom, ako je broj trombocita manji od 25 000
ćelija/mm³, ako se razvije toksičnost 3 ili 4 stepena ili ako je klirens
kreatinina manji od 50 ml/min. Dozu etopozida treba prilagoditi
uzimajući u obzir mijelosupresivne efekte ostalih ljekova u kombinaciji,
ili efekata prethodne radioterapije ili hemoterapije koja može
kompromitovati rezerve kostne srži.
Potrebno je pratiti vrijednosti krvnih ćelija u perifernoj krvi i
funkciju jetre (vidjeti odjeljak 4.8).
Prije započinjanja terapije etopozidom, potrebno je dovesti pod kontrolu
bakterijske infekcije.
Nema podataka o primjeni etopozida kod pacijenata sa oštećenjem bubrega
ili jetre.
Pojava akutne leukemije, koja se može javiti sa ili bez
mijelodisplastičnog sindroma, opisana je kod pacijenata liječenih
hemoterapeutskim protokolima koji sadrže etopozid. Nisu poznati ni
kumulativni rizik niti faktori rizika povezani sa pojavom sekundarne
leukemije. Uticaj sheme doziranja i kumulativnih doza etopozida nije još
jasno definisan.
Abnormalnost hromosoma 11q23 zabilježena je u nekim slučajevima
sekundarne leukemije kod pacijenata koji su liječeni
epipodofilotoksinima. Ta abnormalnost takođe je uočena kod pacijenata
kod kojih se razvila sekundarna leukemija nakon primanja hemoterapije
koja nije uključivala epipodofilotoksine i kod leukemije koja se
pojavila de novo. Druga karakteristika povezana sa sekundarnom
leukemijom kod pacijenata koji su liječeni epipodofilotoksinima čini se
da je kratak period latencije, sa srednjim vremenom do razvoja leukemije
od približno 32 mjeseca.
Ljekari moraju biti svjesni moguće pojave anafilaktičke reakcije
prilikom primjene etopozida, koja se manifestuje u vidu drhtavice,
groznice, tahikardije, bronhospazma, dispneje i hipotenzije, što može
biti fatalno. Terapija je simptomatska. Primjenu infuzije treba odmah
prekinuti, i dati presorne ljekove, kortikosteroide, antihistaminike ili
ekspandere volumena u skladu sa odlukom ljekara.
Etopozid se smije primjenjivati samo kao spora intravenska infuzija
(obično tokom 30 do 60 minuta) s obzirom da je hipotenzija prijavljena
kao moguće neželjeno dejstvo prilikom brze primjene intravenske
injekcije.
U svim slučajevima kad se razmatra primjena etopozida u hemoterapiji,
ljekar mora da procijeni potrebu i korist lijeka u odnosu na rizik od
neželjenih dejstava. Većina neželjenih dejstava je reverzibilno, ako se
otkriju rano. Ako dođe do ozbiljnih neželjenih dejstava, potrebno je
smanjiti dozu lijeka ili prekinuti liječenje i preduzeti odgovarajuće
korektivne mjere, prema kliničkoj procjeni ljekara. Ponovno započinjanje
liječenja etopozidom potrebno je sprovoditi pažljivo, sa odgovarajućom
procjenom dalje potrebe za lijekom i pažljivim praćenjem pacijenta zbog
mogućeg ponovnog javljanja toksičnih efekata.
Pacijenti sa niskim vrijednostima albumina u serumu mogu biti pod
povećanim rizikom od toksičnosti izazvane etopozidom. Kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre ili bubrega bi trebalo redovno provjeravati
funkciju jetre i bubrega, zbog rizika od akumulacije lijeka.
Zbog mogućeg mutagenog efekta etopozida, neophodna je efikasna
kontracepcija i kod muškaraca i kod žena tokom liječenja, kao i 6
mjeseci nakon završetka terapije. S obzirom da etopozid može smanjiti
muški fertilitet, treba razmotriti zamrzavanje sperme u svrhu kasnijeg
očinstva (vidjeti odjeljak 4.6).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost etopozida kod pedijatrijskih pacijenata nije
sistematski ispitivana.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži 20 mg/mL benzil alkohola. Zabranjeno je davanje
prijevremeno rođenim bebama ili novorođenčadi. Ovaj lijek može izazvati
toksične reakcije ili alergijske reakcije kod djece do 3 godine
starosti.
Ovaj lijek sadrži 96% etanol. Svaka bočica od 5 mL sadrži 1,3 g
alkohola. Ovo može biti štetno za osobe koje boluju od alkoholizma.
Potrebno je obratiti pažnju pri liječenju trudnica i dojilja, djece i
visoko-rizičnih grupa, kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili
epilepsijom.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena terapija cisplatinom povezana je sa smanjenim ukupnim
tjelesnim klirensom etopozida.
Istovremena terapija fenitoinom povezana je sa povećanim klirensom
etopozida i smanjenom efikasnošću.
Istovremena terapija varfarinom može dovesti do porasta INR-a
(International Normalized Ratio).
Preporučuje se pažljivo praćenje INR-a.
Postoji povećan rizik od fatalne sistemske vakcinalne bolesti pri
upotrebi vakcina protiv žute groznice. Primjena živih vakcina je
kontraindikovana kod imunokompromitovanih pacijenata (vidjeti odjeljak
4.3).
Ukoliko se prije ili istovremeno sa primjenom etopozida, primjenjuju
ljekovi sa sličnim mijelosupresivnim djelovanjem kao etopozid, može se
očekivati aditivni ili sinergistički efekat (vidjeti odjeljak 4.4).
In vitro vezivanje za proteine plazme je 97%. Fenilbuitazon, natrijum
salicilat i acetilsalicilna kiselina mogu istisnuti etopozid sa mjesta
vezivanja za protein.
U pretliničkim ispitivanjima je prijavljena ukrštena rezistencija između
antraciklina i etopozida.
Potreban je oprez kada se etopozid primjenjuje sa ljekovima za koje se
zna da inhibiraju aktivnost fosfataze (npr. levamisol hidrohlortid).
Visoke doze ciklosporina (koje dovode do koncentracije >200 ng/ml)
primijenjene sa oralnim etopozidom dovele su do 80% povećanja
izloženosti etopozidu (PIK) sa 28% smanjenjem ukupnom tjelesnog klirensa
etopozida, u poređenju sa primjenom samo etopozida.
Kod djece, povišene vrijednosti ALT su povezane sa smanjenjem ukupnog
tjelesnog klirensa. Prethodna primjena cisplatina takođe dovodi do
smanjenja ukupnog tjelesnog klirensa etopozida kod djece.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Etopozid može uzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje kod
trudnica. Etopozid je teratogen kod pacova i miševa u dozama koje su
ekvivalentne klinički primijenjim dozama, i zbog toga se pretpostavlja
da je etopozid takođe teratogen kod ljudi. Ne postoje odgovarajuće i
dobro kontrolisane studije kod trudnica.
Žene u generativnoj dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću. Ako
se etopozid primjenjuje tokom trudnoće ili ako pacijentkinja ostane
trudna tokom dobijanja lijeka, pacijentkinju treba upozoriti o mogućim
štetnim efektima na fetus.
Uticaj etopozida na reprodukciju kod ljudi nije utvrđen (vidjeti
odjeljak 5.3).
Zbog mogućeg mutagenog efekta etopozida, neophodna je efikasna
kontracepcija i kod muškaraca i kod žena tokom liječenja, kao i 6
mjeseci nakon završetka terapije. Savjetuje se genetsko savjetovalište
ako pacijenti žele da imaju djecu nakon završetka liječenja. S obzirom
da etopozid može smanjiti muški fertilitet, treba razmotriti zamrzavanje
sperme u svrhu kasnijeg očinstva.
Nije poznato da li se etopozid izlučuje u majčino mlijeko. S obzirom na
to da se mnogi ljekovi izlučuju u majčino mlijeko i moguće pojave
ozbiljnih neželjenih dejstava etopozida kod odojčeta, odluku o tome da
li prekinuti sa dojenjem ili prekinuti sa primjenom etopozida treba
donijeti uzimajući u obzir značaj primjene etopozida kod majke.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nisu sprovedene studije o efektima etopozida na sposobnost upravljanja
vozilom ili rukovanja mašinama. Ako se kod pacijenta jave neželjena
dejstva kao što su zamor i pospanost trebalo bi da izbjegava upravljanje
vozilom ili rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
U tabeli ispod navedene su neželjene reakcije prikazane prema
klasifikaciji sistema organa i učestalosti ispoljavanja, što je
definisano sljedećim kategorijama: veoma često (≥ 1/10), često (≥1/100,
<1/10), povremeno (≥1/1 000, < 1/100) i rijetko (≥1/10 000, <1/1 000).
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Neželjena dejstva (prema MedDRA klasifikaciji) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Maligne i benigne | Često | Akutna leukemija |
| neoplazme (uključujući | | |
| ciste i polipe) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na nivou | Veoma često | Mijelosupresija*, |
| krvi i limfnog sistema* | | leukopenija, |
| | | trombocitopenija, |
| | | neutropenija, anemija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Često | Infarkt miokarda, |
| | | aritmija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Imunološki poremećaji | Često | Anafilaktičke |
| | | reakcije** |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Nesvjestica |
| sistema | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Periferna neuropatija |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Rijetko | Konvulzije***, optički |
| | | neuritis, prolazno |
| | | kortikalno sljepilo, |
| | | neurotoksičnost |
| | | (npr.somnolencija, |
| | | zamor) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Često | Prolazna sistolna |
| | | hipotenzija nakon brze |
| | | intravenske primjene |
| | | lijeka, hipertenzija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, torakalni | Rijetko | Plućna fibroza, |
| i medijastinalni | | intersticijalni |
| poremećaji | | pneumonitis |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Abdominalni bol, |
| poremećaji | | konstipacija, mučnina i |
| | | povraćanje, anoreksija |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Mukozitis (uključujući |
| | | stomatitis i |
| | | ezofagitis), dijareja |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Rijetko | Disfagija, dizgeuzija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni | Veoma često | Hepatotoksičnost |
| poremećaji | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na nivou | Veoma često | Alopecija, pigmentacija |
| kože i potkožnog tkiva | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Osip, urtikarija, |
| | | pruritus |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Rijetko | Stevens-Johnson-ov |
| | | sidrom, toksična |
| | | epidermalna nekroliza, |
| | | radijacioni dermatitis |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Astenija, malaksalost |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Ekstravazacija****, |
| | | flebitis |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| * Prijavljena je mijelosupresija sa fatalnim ishodom. |
| |
| ** Anafilaktičke reakcije mogu biti fatalne. |
| |
| *** Napadi su povremeno povezani sa alergijskim reakcijama. |
| |
| **** Postmarketinške komplikacije prijavljene za ekstravazaciju uključuju |
| lokalnu toksičnost mekog tkiva, oticanje, bol, celulitis i nekrozu |
| uključujući nekrozu kože. |
+-----------------------------------------------------------------------------+
U tekstu ispod, incidence neželjenih događaja, prikazane kao srednji
procenat, dobijene su iz studija u kojima je etopozid primjenjivan kao
monoterapija.
Sljedeći podaci o neželjenim reakcijama su bazirani na oralnoj i
intravenskoj primjeni etopozida.
Hematološki poremećaji
Mijelosupresija sa fatalnim ishodom je prijavljena nakon primjene
etopozida.
Mijelosupresija je najčešće dozno-zavisna. Oporavak kostne srži se
najčešće desi do 20-tog dana, nije prijavljena kumulativna toksičnost.
Dozno zavisna toksičnost etopozida je mijelosupresija, prije svega
leukopenija i trombocitopenija. Anemija se javlja povremeno.
Najniže vrijednosti granulocita i trombocita se javljaju oko 10-14 dana
nakon primjene etopozida. Najniže vrijednosti se javljaju ranije
prilikom intravenske primjene u poređenju sa oralnom primjenom.
Leukopenija i teška leukopenija (manje od 1000 ćelija/mm³) su uočene kod
60-91% pacijenata koji su dobijali etopozid. Trombocitopenija i teška
trombocitopenija (manje od 50 000 trombocita/mm³) su zabilježene kod
28-41% pacijenata koji su dobijali etopozid. Groznica i infekcije su
takođe veoma česte kod pacijenata sa neutropenijom koji su liječeni
etopozidom.
Alopecija
Reverzibilna alopecija, koja ponekad progredira do potpune ćelavosti,
uočena je kod do 44% pacijenata liječenih etopozidom.
Gastrointestinalni poremećaji
Mučnina i povraćanje su glavne gastrointestinalne toksičnosti etopozida.
Mučnina i povraćanje se obično mogu kontrolisati antiemeticima.
Zabilježene su kod 31-43% pacijenata koji su dobijali etopozid
intravenski. Anoreksija je zabilježena kod 10-13% pacijenata, a
stomatitis kod 1-6% pacijenata koji su dobijali etopozid intravenski.
Dijareja je zabilježena kod 1-13% ovih pacijenata.
Mučnina i povraćanje su glavne gastrointestinalne toksičnosti i javljaju
se kod više od trećine pacijenata. Antiemetici su efikasni u kontroli
ovih neželjenih dejstava. Bol u abdomenu, anoreksija, dijareja,
ezofagitis i stomatitis se takođe mogu javiti.
Promjene krvnog pritiska
Hipotenzija
Prolazna hipotenzija nakon brze intravenske primjene lijeka prijavljena
je kod pacijenata liječenih etopozidom i nije bila povezana sa kardio
toksičnošću ili promjenama na EKG-u. Hipotenzija obično reaguje na
prekid primjene etopozida i/ili na primjenu druge terapije. Kada se
ponovo započinje sa infuzijom, treba je primijeniti manjom brzinom.
Nije zabilježena odložena hipotenzija.
Hipotenzija se može javiti nakon izrazito brze infuzije etopozida i može
se korigovati usporavanjem brzine primjene infuzije. Simptomatska
hipotenzija nije zabilježena pri primjeni etopozida.
Hipertenzija
U kliničkim studijama sa etopozidom, prijavljene su epizode
hipertenzije. Ako se kod pacijenata koji dobijaju etopozid zabilježi
klinički značajna hipertenzija, potrebno je započeti sa odgovarajućom
potpornom terapijom.
Alergijske reakcije
Prijavljeno je da se tokom primjene etopozida mogu javiti i
anafilaktičke reakcije tokom, ili neposredno nakon intravenske primjene
etopozida. Uloga koju koncentracije lijeka ili brzina infuzije igraju u
nastanku anafilaktičke reakcije nije jasna. Krvni pritisak se obično
normalizuje u roku od nekoliko sati nakon prekida primjene infuzije.
Anafilaktičke reakcije se mogu javiti pri primjeni prve doze etopozida.
Akutne fatalne reakcije povezane sa brohospazmom prijavljene su pri
primjeni etopozida.
Hipertenzija i/ili naleti crvenila su takođe prijavljeni. Crvenilo lica
prijavljeno je kod 2% pacijenata, a osip na koži kod 3% pacijenata
liječenih etopozidom.
Veća učestalost anafilaktoidnih reakcija zabilježena je kod djece koja
su dobijala infuziju u koncentracijama višim u odnosu na preporučene.
Uloga koju koncentracija lijeka (ili brzina infuzije) igra u razvoju
anafilaktoidne reakcije kod djece nije jasna. Ove reakcije obično
reaguju na prekid terapije i primjenu presornih ljekova, kortkosteroida,
antihistaminika ili ekspandera volumena.
Prijavljena je apnea sa spontanim uspostavljanjem disanja nakon prekida
primjene etopozida.
Ostale toksičnosti
Pokazano je da etopozid postiže visoke koncentracije u jetri i
bubrezima, zbog čega ima potencijal da se akumulira u slučaju
funkcionalnih oštećenja tih organa.
Nakon ekstravazacije etopozida prijavljena je lokalna toksičnost mekog
tkiva. Infiltracija etopozida može dovesti do oticanja, bola, celulitisa
i nekroze uključujući i nekrozu kože.
Metaboličke komplikacije
Sindrom lize tumora (ponekad fatalan) prijavljen je nakon upotrebe
etopozida zajedno sa drugim hemoterapeuticima.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Ukupne doze od 2,4 do 3,5 g/m², primijenjene intravenski tokom 3 dana,
rezultirale su teškom upalom sluznice i mijelotoksičnošću. Metabolička
acidoza i slučajevi teške hepatičke toksičnosti su prijavljeni kod
pacijenata koji su primali doze etopozida više od preporučenih.
Ne postoji specifični antidot za predoziranje etopozidom. Mora se
preduzeti simptomatsko i suportivno liječenje, i pažljivo pratiti
pacijente.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Derivati podofilotoksina
ATC kod: L01CB01
Etopozid je polusintetski derivat podofilotoksina. Ekperimentalni podaci
pokazuju da etopozid zaustavlja ćelijski ciklus u G2 fazi. Etopozid se
razlikuje od vinka alkaloida u tome što ne uzrokuje akumulaciju ćelija u
metafazi, nego sprječava ćelije da uđu u mitozu ili ih uništava u G2
fazi ćelijskog ciklusa. In vitro, etopozid inhibira inkorporaciju
timidina u DNK.
5.2. Farmakokinetički podaci
In vitro, etopozid se u visokom procentu vezuje za protein plazme (97%).
U ispitivanjima uticaja drugih ljekova na in vivo vezivanje
¹⁴C-etopozida za proteine plazme, samo su natrijum salicilat i
acetilsalicilna kiselina istiskivale etopozid sa mjesta vezivanja za
proteine plazme u koncentracijama koje se generalno postižu in vivo.
Kinetika dispozicije etopozida u plazmi prati bieksponencijalnu krivu i
odgovara dvoprostornom modelu. Srednji volumen distribucije je oko 32%
tjelesne težine. Etopozid pokazuje relativno slabu penetraciju u
cerebrospinalnu tečnost. Eliminacija putem urina je oko 45% primijenjene
doze, 29% se izlučuje u neizmijenjenom obliku u roku od 72 sata.
Etopozid se ekskretuje iz organizma putem renalnog metabolizma i
bilijarnom ekskrecijom. Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega koji
dobijaju etopozid pokazuju smanjeni ukupni tjelesni klirens, povišen PIK
i manji volumen distribucije u ravnotežnom stanju.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Karcinogeni potencijal etopozida nije ispitan. Međutim, na osnovu
farmakodinamskog mehanizma dejstva, etopozid je potencijalno karcinogeni
i genotoksičan lijek. Pokazano je da je etopozid mutagen u ćelijama
sisara.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Benzil alkohol
Etanol 96%
Limunska kiselina, bezvodna
Makrogol 300
Polisorbat 80
Azot
6.2. Inkompatibilnosti
Etoposid Ebewe se ne sme mešati s drugim lijekovima, osim s onima
navedenima u odjeljku 6.6.
Napuknuće plastičnih medicinskih sredstava od akrilnih ili ABS polimera
je prijavljeno kada se Etoposid Ebewe koristio nerazblažen.
Ovo nije prijavljeno nakon što je Etoposid Ebewe koncentrat za rastvor
za infuziju razblažen prema uputstvu.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
Hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora koncentracije
(0,2-0,4 mg/mL) je potvrđena za 24 časa na 25°C ili 2-8°C. S
mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primjeniti nakon
pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vrijeme i uslovi čuvanja
prije upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smjeli biti duži od 24
sata na temperaturi od 2-8°C, osim ako se rastvaranje/razblaženje ne
vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Uslovi čuvanja neotvorene bočice: na temperaturi do 25˚C.
Za uslove čuvanja razblaženog lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
U kartonskoj kutiji se nalazi 1 bočica od tamnog stakla (hidrolitičke
otpornosti tip I) zatvorena halobutilovanim gumenim zatvaračem,
aluminijumskim prstenom i plastičnim poklopcem plave boje.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
bočica od 5mL sadrži 100 mg etopozida.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Rukovati u skladu sa smernicama za rukovanje citostaticima.
Koncentrat za rastvor za infuziju se ne smije primenjivati nerazblažen.
Etopozid se ne smije razblaživati u puferovanim rastvorima sa pH >8,
zbog vjerovatnog stvaranja precipitata.
Koncentrat za rastvor za infuziju se smije razblaživati samo sa 0.9%
rastvorom NaCl ili 5% rastvorom glukoze. Koncentracija etopozida u
rekonstitusanom rastvoru za infuziju ne smije da bude veća od 0,4 mg/mL
zbor rizika od precipitacije.
Kao i kod drugih potencijalno citotoksičnih supstanci, potreban je oprez
prilikom rukovanja sa etopozidom (rukavice, maska, odeća). Izbegavati
kontakt sa kožom i sluznicom.
Ako etopozid dođe u kontakt sa kožom, isprati vodom.
Koristiti samo bistar rastvor bez čestica.
Trudnice ne smiju rukovati citotoksičnim ljekovima.
Sav neiskorišćeni lijek i otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa
važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Etoposid Ebewe®, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/5 mL:
2030/16/377 – 1854
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Etoposid Ebewe®, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/5 mL:
20.12.2016.
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2016.