Estrela uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Estrela, 0,5 mg, kapsula, tvrda

INN: fingolimod

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka kapsula sadrži 0,5 mg fingolimoda (u obliku fingolimod
hidrohlorida).

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsula, tvrda.

Kapsula veličine nº 3, sa žutom kapom i bijelim neprozirnim tijelom;
otisnuto crnom tintom “FGM0.5 mg” na kapici.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Estrela je indikovan kao monoterapija koja utiče na tok bolesti
kod visoko aktivne relapsirajuće remitentne multiple skleroze za
sljedeće grupe odraslih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata od 10
godina i starijih:

- Pacijenti sa visoko aktivnom bolešću, uprkos kompletnom i adekvatnom
vođenju terapije najmanje jednom terapijom koja modifikuje tok bolesti
(za odstupanja i informacije o periodu eliminisanja lijeka iz organizma
(engl. washout period) vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

ili

- Pacijenti kod kojih se brzo razvija teška relapsirajuća remitentna
multipla skleroza koja se definiše sa dva ili više onesposobljavajućih
relapsa tokom jedne godine, ili jednom ili više lezija koje pojačano
vezuju gadolinijum na MR snimku mozga, ili značajan porast broja T2
lezija u poređenju sa prethodnom skorašnjom MR.

4.2. Doziranje i način primjene

Terapiju treba da započne i nadzire ljekar koji ima iskustva u liječenju
multiple skleroze.

Doziranje

Kod odraslih, preporučena doza lijeka Estrela je jedna kapsula od 0,5 mg
koja se uzima oralno, jednom dnevno.

Kod pedijatrijskih pacijenata (od 10 godina i više), preporučena doza
zavisi od tjelesne mase:

Pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom masom ≤ 40 kg jedna kapsula od 0,25
mg koja se uzima oralno, jednom djevno.

Pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom masom > 40 kg jedna kapsula od 0,5
mg koja se uzima oralno, jednom dnevno.

Lijek Estrela, kapsula tvrda 0,5 mg nije podesan za pedijatrijske
pacijente sa tjelesnom masom do 40 kg. Drugi ljekovi, koji sadrže
fingolimod su dostupni u manjoj jačini (kapsule od 0,25 mg).

Pedijatrijski pacijenti koji započnu terapiju sa dozom od 0,25 mg,
koristeći druge ljekove, koji sadrže fingolimod i vremenom dostignu
stabilnu tjelesnu masu iznad 40 kg, treba da pređu na dozu od 0,5 mg.

Pri prelasku sa doze 0,25 mg na 0,5 mg dnevnu dozu, preporučuje se da se
ponovi isto praćenje pri primjeni prve doze kao i na početku liječenja.

Fingolimod može da se uzima sa hranom ili bez nje.

Kapsule treba uvijek progutati intaktne, bez otvaranja.

Preporučuje se isto praćenje prve doze, kao i na početku terapije kada
se terapija prekida na:

- Jedan ili više dana tokom prve dvije nedjelje terapije

- Duže od sedam dana tokom treće i četvrte nedjelje terapije

- Duže od dvije nedjelje poslije jednog mjeseca terapije

Ako je terapija prekinuta u kraćem trajanju u odnosu na gore navedeno,
terapiju treba nastaviti narednom planiranom dozom (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Lijek Estrela treba uz oprez koristiti kod pacijenata starosti 65 godina
i starijih, zbog nedovoljnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti
(vidjeti dio 5.2).

Poremećaj funkcije bubrega

Lijek Estrela nije ispitivan kod pacijenata sa poremećajem bubrežne
funkcije u pivotalnim studijama multiple skleroze. Na osnovu kliničkih
farmakoloških studija, nije potrebno podešavanje doza kod pacijenata sa
blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Poremećaj funkcije jetre

Lijek Estrela se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim
poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) (vidjeti dio 4.3). Iako
nijesu potrebna podešavanja doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
poremećajem funkcije jetre, potreban je oprez kada se započinje terapija
kod ovih pacijenata (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Estrela kod djece uzrasta ispod
10 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Postoje veoma ograničeni dostupni podaci za djecu između 10-12 godina
(vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 5.1)

Način primjene

Lijek je namijenjen za oralnu upotrebu.

4.3. Kontraindikacije

- Sindrom imunodeficijencije

- Pacijenti sa povećanim rizikom od oportunističkih infekcija,
uključujući imunokompromitovane pacijente (uključujući one koji trenutno
primaju imunosupresivnu terapiju ili one koji su imunokompromitovani
zbog prethodnih terapija).

- Teške aktivne infekcije, aktivne hronične infekcije (hepatitis,
tuberkuloza)

- Aktivni maligniteti.

- Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).

- Pacijenti koji su u prethodnih 6 mjeseci imali infarkt miokarda (MI),
nestabilnu anginu pektoris, moždani udar/prolazni ishemijski napad
(TIA), dekompenzovano zatajenje srca (potrebno stacionarno liječenje)
ili New York Heart Association (NYHA) srčana insuficijencija klase III/
IV (vidjeti dio 4.4).

- Pacijenti sa ozbiljnim srčanim aritmijama kojima je potrebno
antiaritmijsko liječenje antiaritmičkim ljekovima klase Ia ili III
(vidjeti dio 4.4).

- Pacijenti sa atrioventrikularnim (AV) blokom drugog stepena Mobitz
tipa II ili AV blokom trećeg stepena ili sindromom bolesnog sinusa, ako
ne nose pejsmejker (vidjeti dio 4.4).

- Pacijenti s početnim QTc intervalom ≥ 500 msec (vidjeti dio 4.4).

- Tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste
efikasnu kontracepciju (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).

- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Bradiaritmija

Započinjanje terapije lijekom Estrela dovodi do prolaznog smanjenja
srčane frekvence i takođe može da bude povezano sa odlaganjem u
atrioventrikularnom sprovođenju, uključujući pojavu izolovanih slučajeva
prolaznog, kompletnog AV bloka koji spontano prolazi (vidjeti djelove
4.8 i 5.1).

Nakon prve doze, srčana frekvenca počinje da opada u roku od 1 sata i
maksimalno opada u roku od 6 sati. Ovaj efekat nakon primijenjene doze
traje tokom narednih nekoliko dana, mada obično u blažem obliku i
najčešće se smanjuje tokom narednih nedjelja. Sa nastavkom uzimanja
lijeka, prosječna vrijednost srčane frekvence se vraća na početne
vrijednosti u roku od mjesec dana. Međutim, kod pojedinih pacijenata,
postoji mogućnost da se srčana frekvenca ne vrati na početnu vrijednost
na kraju prvog mjeseca. Poremećaji sprovođenja su obično prolazni i
asimptomatski. Obično nijesu zahtijevali terapiju i nestajali su tokom
prva 24 sata terapije. Ako je potrebno, smanjenje srčane frekvence
izazvano fingolimodom se može liječiti parenteralnom primjenom atropina
ili izoprenalina.

Svim pacijentima treba da bude urađen EKG i izmjeren krvni pritisak
prije i 6 sati poslije prve doze lijeka Estrela. Sve pacijente treba
pratiti 6 sati zbog znakova i simptoma bradikardije uz mjerenje srčane
frekvence i krvnog pritiska na jedan sat. Preporučuje se kontinuirani
(“real time”) EKG monitoring tokom ovog perioda od 6 sati.

Iste mjere predostrožnosti kao i kod prve doze preporučuju se kada se
pacijenti prebace s dnevne doze od 0,25 mg na 0,5 mg.

Ako po davanju doze dođe do pojave simptoma povezanih sa bradiaritmijom,
treba primijeniti prikladnu terapiju i treba nastaviti sa praćenjem sve
dok se ovi simptomi ne povuku. Ako je pacijentu potrebno davati ljekove
tokom praćenja poslije prve doze, treba nastaviti praćenje tokom cijele
noći u medicinskoj ustanovi i praćenje kao poslije prve doze treba
ponoviti poslije druge doze lijeka Estrela.

Ako je srčana frekvenca najniža u 6. satu od uzimanja prve doze
(ukazujući na to da se maksimalno farmakodinamsko dejstvo na srce još
uvijek nije manifestovalo), praćenje treba produžiti bar još na 2 sata i
dok srčana frekvenca opet ne poraste. Dodatno, ako je poslije 6 sati
srčana frekvenca < 45 otkucaja u minuti, < 55 otkucaja u minuti kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina ili više, ili < 60 otkucaja
u minuti kod pacijenata uzrasta 10 do ispod 12 godina ili ako EKG
pokazuje novonastali AV blok drugog ili višeg stepena ili je QTc
interval ≥ 500 milisekundi, neophodno je sprovesti produženi nadzor (bar
tokom cijele noći), dok se nalazi ne stabilizuju. Pojava AV bloka trećeg
stepena u bilo kom periodu takođe zahtijeva produženi nadzor (bar tokom
cijele noći).

Efekti na brzinu otkucaja srca i atrioventrikularnu provodljivost mogu
se ponoviti pri ponovnom uvođenju liječenja lijekom Estrela, zavisno od
trajanja prekida i vremena od početka liječenja lijekom Estrela. Isti
nadzor prve doze kao i za početak liječenja preporučuje se kada se
liječenje prekine zbog:

- Jednog ili više dana tokom prve dvije nedjelje terapije

- Duže od sedam dana tokom treće i četvrte nedjelje terapije

- Duže od dvije nedjelje poslije jednog mjeseca terapije.

Ako je terapija prekinuta u kraćem trajanju u odnosu na gore navedeno,
terapiju treba nastaviti narednom planiranom dozom (vidjeti dio 4.4)

Kod pacijenata liječenih fingolimodom prijavljeni su veoma rijetki
slučajevi inverzije T-talasa. U slučaju inverzije T-talasa, ljekar koji
je propisao lijek treba da provjeri da nema povezanih znakova ili
simptoma ishemije miokarda. Ukoliko se sumnja na ishemiju miokarda,
preporučuje se da se zatraži savjet kardiologa.

Zbog rizika od ozbiljnih poremećaja srčanog ritma, lijek Estrela se ne
smije primjenjivati kod pacijenata sa sino-atrijalnim srčanim blokom, sa
simptomatskom bradikardijom rekurentnom sinkopom ili srčanim zastojem u
anamnezi, ili kod pacijenata sa značajnim produženjem QT intervala
(QTc > 470 milisekundi (odrasle žene), QTc > 460 milisekundi
(djevojčice) ili > 450 milisekundi (muškarci i dječaci), nekontrolisanom
hipertenzijom ili teškom apneom u toku spavanja (vidjeti dio 4.3). Kod
takvih pacijenata, liječenje lijekom Estrela treba uzeti u razmatranje
samo ako predviđena korist prevazilazi potencijalne rizike, potražiti
savjet kardiologa prije započinjanja terapije da bi se odredilo
najprikladnije praćenje pacijenta, za početak terapije se preporučuje
nadzor bar tokom cijele noći (vidjeti takođe dio 4.5).

Lijek Estrela nije ispitivan kod pacijenata sa aritmijama koje
zahtijevaju terapiju antiaritmicima klase Ia (npr. hinidin, dizopiramid)
ili klase III (npr. amjodaron, sotalol). Antiaritmici klase Ia i klase
III povezani su sa slučajevima torsades de pointes kod pacijenata sa
bradikardijom.(vidjeti dio 4.5)

Iskustvo sa primjenom lijeka Estrela je ograničeno kod pacijenata koji
imaju istovremenu terapiju beta blokatorima, blokatorima kalcijumskih
kanala koji smanjuju srčanu frekvencu (kao što su verapamil ili
diltiazem) ili drugim ljekovima koji mogu smanjiti srčanu frekvencu
(npr. ivabradin, digoksin, antiholinesterazni ljekovi ili pilokarpin). S
obzirom na to da je započinjanje terapije lijekom Estrela takođe
povezano sa smanjenjem srčane frekvence (vidjeti takođe dio 4.8
Bradiaritmija), istovremena primjena ovih ljekova tokom započinjanja
terapije lijekom Estrela može biti povezana sa teškom bradikardijom i
srčanim blokom. Zbog mogućih aditivnih efekata na srčanu frekvencu,
terapiju lijekom Estrela ne treba započinjati kod pacijenata koji se
istovremeno liječe ovim ljekovima (vidjeti dio 4.5). Kod ovih
pacijenata, terapiju lijekom Estrela treba razmotriti samo ako
predviđena korist prevazilazi potencijalne rizike. Ako se razmatra
terapija lijekom Estrela, treba potražiti savjet od kardiologa u vezi
prelaska na ljekove koji ne smanjuju srčanu frekvencu prije započinjanja
terapije. Ako ne može da se prekine primjena ljekova koji smanjuju
srčanu frekvencu, treba potražiti savjet od kardiologa da bi se odredio
nadzor poslije prve doze, preporučuje se produženi nadzor bar tokom
cijele noći (vidjeti dio 4.5).

QT interval

U jednoj opsežnoj studiji u kojoj se ispitivalo trajanje QT intervala sa
dozama od 1,25 mg ili 2,5 mg fingolimoda u ravnotežnom stanju, kada je
negativno hronotropno dejstvo fingolimoda i dalje prisutno, terapija
fingolimodom dovela je do produženja QTcI, sa gornjom granicom 90% CI ≤
13,0 milisekundi. Nema povezanosti između fingolimoda i produženja QTcI
sa odnosom doza-odgovor ili izloženost-odgovor. Nije bilo konzistentnih
signala za povećanu incidencu vrijednosti QTcI koje su izvan granica,
bilo kao apsolutnih vrijednosti ili u odnosu na početne vrijednosti,
koja se dovodi u vezu sa terapijom fingolimodom.

Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. U studijama multiple skleroze,
klinički značajna dejstva na

produženje QTc-intervala nijesu zabilježena, ali pacijenti sa rizikom od
produženja QT intervala nijesu bili uključeni u kliničke studije.

Stoga je najbolje da se ljekovi koji mogu da produže QTc interval
izbjegavaju kod pacijenata koji imaju značajne faktore rizika, npr.
hipokalijemiju ili kongenitalno produženje QT intervala.

Imunosupresivno dejstvo

Fingolimod ima imunosupresivno dejstvo, koje predisponira pacijente na
rizik od infekcije, uključujući oportunističke infekcije koje mogu biti
fatalne i povećava rizik od razvoja limfoma i drugih malignih bolesti,
posebno kožnih. Ljekari bi trebali pažljivo pratiti pacijente, posebno
one s istovremenim stanjima ili poznatim faktorima, kao što je prethodna
imunosupresivna terapija. Ako se sumnja na ovaj rizik, ljekar treba
razmotriti prekid liječenja od slučaja do slučaja (vidjeti takođe dio
4.4 „Infekcije“ i „Kožne neoplazme“ i dio 4.8 „Limfomi“).

Infekcije

Ključno farmakološko dejstvo lijeka Estrela je dozno zavisno smanjenje
broja limfocita u perifernoj krvi za oko 20-30% od početnih vrijednosti.
Ovo je posljedica reverzibilne sekvestracije limfocita u limfoidnim
tkivima (vidjeti dio 5.1).

Prije započinjanja terapije lijekom Estrela, treba imati što skorije
rezultate kompletne krvne slike (tj. rezultate dobijene u poslednjih 6
mjeseci ili nakon prekida prethodne terapije). Procjena kompletne krvne
slike preporučuje se i periodično tokom terapije, u trećem mjesecu i
najmanje jednom godišnje nakon toga i u slučaju znakova infekcije. Ako
se potvrdi da je apsolutni broj limfocita < 0,2x10⁹/l, terapija treba da
se prekine, sve do oporavka, jer je u kliničkim studijama terapija
fingolimodom obustavljana kada je apsolutni broj limfocita bio <
0,2x10⁹/l.

Započinjanje terapije lijekom Estrela treba odložiti kod pacijenata sa
teškom aktivnom infekcijom dok se infekcija ne izliječi.

Dejstvo lijeka Estrela na imunski sistem moglo bi povećati rizik od
infekcije, uključujući oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.8). Kod
pacijenata sa simptomima infekcije dok su na terapiji treba primijeniti
efikasne dijagnostičke i terapijske procedure. Pri procjeni pacijenta sa
sumnjom da bi infekcija mogla biti ozbiljna, treba razmotriti upućivanje
ljekaru sa iskustvom u liječenju infekcija. Tokom same terapije,
pacijente koji primaju lijek Estrela treba uputiti da svom ljekaru
prijave simptome infekcije.

Ako se kod pacijenta razvije teška infekcija, treba razmotriti prekid
terapije lijekom Estrela i treba uzeti u obzir odnos korist-rizik prije
ponovnog uvođenja terapije.

Po obustavi terapije, za eliminaciju fingolimoda može da bude potrebno i
do dva mjeseca, pa se praćenje pojave infekcije mora nastaviti i tokom
ovog perioda. Pacijente treba uputiti da prijave simptome infekcije i do
2 mjeseca po prekidu terapije fingolimodom.

Herpes virusna infekcija

Teški, po život opasni, a ponekad i fatalni slučajevi encefalitisa,
meningitisa ili meningoencefalitisa uzrokovanih virusima herpes simplex
i varicella zoster javili su se u bilo kom trenutku tokom terapije
fingolimodom. Ako se javi herpes encefalitis, meningitis ili
meningoencefalitis, terapiju fingolimodom treba prekinuti i primijeniti
odgovarajuću terapiju za odgovarajuću infekciju.

Prije početka terapije lijekom Estrela, potrebno je provjeriti
postojanje antitijela na varicellu (ovčije boginje). Preporučuje se da
se pacijenti koji nemaju ovčije boginje u anamnezi koju je potvrdio
zdravstveni radnik ili nemaju dokumentaciju o potpunom ciklusu
vakcinacije protiv varicelle, testiraju na antitijela na varicella
zoster virus (VZV) prije početka terapije lijekom Estrela. Prije početka
terapije lijekom Estrela preporučuje se cjelokupan ciklus vakcinacije
protiv varicelle za pacijente sa negativnim nalazom na prisustvo
antitijela (vidjeti dio 4.8). Početak terapije lijekom Estrela treba
odložiti za mjesec dana kako bi se omogućio potpuni efekat vakcinacije.

Kriptokokni meningitis

Slučajevi kriptokoknog meningitisa (gljivične infekcije), ponekad
fatalni, zabilježeni su u postmarketinškom periodu nakon približno 2-3
godine liječenja, mada tačna povezanost sa trajanjem liječenja nije
poznata (vidjeti dio 4.8). Pacijente koji imaju simptome i znakove koji
odgovaraju kriptokoknom meninigitisu (npr. glavobolja udružena sa
psihičkim promjenama kao što su konfuzija, halucinacije i/ili izmjene
ličnosti) treba odmah dijagnostički procijeniti. Ako se dijagnostikuje
kriptokokni meningitis, primjenu fingolimoda treba obustaviti i započeti
odgovarajuću terapiju. Potrebno je konsultovati više ljekara
specijalista (npr. infektologa) ako je opravdano ponovno započinjanje
terapije fingolimodom.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) zabilježena je tokom
liječenja fingolimodom nakon registracije lijeka (vidjeti dio 4.8). PML
je oportunistička infekcija koju uzrokuje John Cunningham virus (JCV) i
koja može biti fatalna ili može dovesti do teške onesposobljenosti.
Slučajevi PML-a su se događali približno nakon 2-3 godine liječenja
monoterapijom bez prethodne izloženosti natalizumabu, mada tačna
povezanost sa trajanjem liječenja nije poznata. Dodatni slučajevi PML-a
su se dogodili kod pacijenata koji su prethodno bili liječeni
natalizumabom, koji imaju već poznatu povezanost sa PML-om. PML se može
javiti samo u prisustvu infekcije JCV virusom. Ako se sprovodi
testiranje na JCV virus, potrebno je imati u vidu da uticaj limfopenije
na tačnost testiranja na anti–JCV antitijela nije bio ispitivan kod
pacijenata liječenih fingolimodom. Prije započinjanja terapije
fingolimodom, potrebno je imati početni snimak MR-om (obično napravljen
u okviru tri mjeseca) kao referencu. Tokom rutinskog snimanja MR (u
skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama), ljekari treba da obrate
pažnju na lezije koje upućuju na PML. MR se može smatrati kao dio
povećanog opreza kod pacijenata za koje se smatra da su izloženi
povećanom riziku od PML.

Zabilježeni su slučajevi asimptomatskog PML-a na osnovu MRI nalaza i
pozitivne JCV DNA u likvoru kod pacijenata liječenih fingolimodom. Ako
se sumnja na PML, neophodno je odmah obaviti snimanje MR-om u
dijagnostičke svrhe, a liječenje fingolimodom treba obustaviti dok se ne
isključi PML.

Infekcija Human papilloma virus

Prijavljeni su slučajevi infekcije humanim papiloma virusom (HPV),
uključujući papilome, displaziju, bradavice i rak povezan sa HPV-om
nakon liječenja fingolimodom u post marketinškoj fazi. Zbog
imunosupresivnih svojstava fingolimoda, vakcinaciju protiv HPV-a treba
razmotriti prije početka liječenja fingolimodom, uzimajući u obzir
preporuke o vakcinaciji. Praćenje razvoja karcinoma, uključujući Papa
test, preporučuje se prema standardnoj kontroli.

Edem makule

Edem makule sa ili bez simptoma poremećaja vida prijavljen je kod 0,5%
pacijenata na terapiji sa 0,5 mg fingolimoda i to uglavnom u prva 3-4
mjeseca terapije (vidjeti dio 4.8). Stoga se preporučuje oftalmološki
pregled 3-4 mjeseca nakon započinjanja terapije. Ako se pacijent požali
na bilo kakve poremećaje vida u bilo kom trenutku dok prima ovu
terapiju, treba izvršiti pregled očnog dna, uključujući i makulu.

Pacijenti sa uveitisom u anamnezi i pacijenti sa dijabetes melitusom
imaju povećani rizik od razvoja edema makule (vidjeti dio 4.8). Lijek
Estrela nije ispitivan kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji
istovremeno imaju i dijabetes melitus. Preporučuje se da pacijenti koji
istovremeno imaju multiplu sklerozu i dijabetes melitus ili sa uveitisom
u anamnezi, prije uvođenja terapije imaju oftalmološki pregled, a potom
da idu na kontrolne preglede i tokom terapije.

Nije procjenjivan nastavak terapije lijekom Estrela kod pacijenata koji
imaju edem makule. Preporučuje se da se primjena lijeka Estrela obustavi
ako pacijent razvije edem makule. Odlučivanje o tome da li terapija
lijekom Estrela treba da se ponovo uvede pošto se edem makule povuče,
treba da uzme u obzir potencijalne koristi i rizike za svakog pacijenta
posebno.

Funkcija jetre

Povišene vrijednosti enzima jetre, posebno alanin aminotransaminaza
(ALT), ali i gama glutamiltransferaza (GGT) i aspartat transaminaza
(AST), zabilježene su kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su bili
na terapiji lijekom Estrela. Takođe su zabilježeni neki slučajevi akutne
insuficijencije jetre koja zahtijeva transplantaciju, kao i klinički
značajna oštećenja jetre. Znaci oštećenja jetre, uključujući značajno
povišene koncentracije enzima jetre u serumu i povišen ukupni bilirubin,
pojavili su se već deset dana nakon prve doze, a takođe su prijavljeni i
nakon duže upotrebe. U kliničkim studijama, došlo je do povećanja ALT do
vrijednosti tri ili više puta većih od gornje granice referentnih
vrijednosti (engl. upper limit of normal, ULN) kod 8,0% pacijenata
liječenih fingolimodom od 0,5 mg fingolimoda u poređenju sa 1,9%
pacijenata koji su uzimali placebo. Povećanje do vrijednosti petostruko
veće od ULN-a zabilježeno je kod 1,8% pacijenata liječenih fingolimodom
i kod 0,9% pacijenata na placebu. U kliničkim studijama, lijek Estrela
je obustavljan ako su vrijednosti bile više od petostruke vrijednosti
ULN-a. Ponovni skok transaminaza jetre javljao se pri ponovnom izlaganju
kod nekih pacijenata, što potvrđuje povezanost sa fingolimodom. U
kliničkim ispitivanjima, povećanja transaminaza su se javljala u
različitim vremenskim intervalima terapije, iako se većina javljala u
prvih 12 mjeseci. Vrijednosti transaminaza u serumu su se normalizovale
u roku od približno 2 mjeseca po obustavljanju terapije fingolimodom.

Lijek Estrela nije ispitivan kod pacijenata sa već postojećim težim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) i kod ovih pacijenata ne
smije da se primjenjuje (vidjeti dio 4.3).

Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, uvođenje ove terapije treba
odložiti kod pacijenata sa aktivnim virusnim hepatitisom, dok se ne
izliječi.

Prije uvođenja terapije lijekom Estrela potrebno je imati skorašnje
rezultate vrijednosti transaminaza i bilirubina (tj. koji su dobijeni
prije manje od 6 mjeseci). Ako nema kliničkih simptoma, transaminaze
jetre i serumski bilirubin treba određivati u 1, 3, 6, 9. i 12. mjesecu
ove terapije i potom opet periodično dva mjeseca nakon prestanka
terapije lijekom Estrela. U odsustvu kliničkih simptoma, ako su
vrijednosti transaminaze jetre veće od trostruke vrijednosti, ali manje
od petostruke vrijednosti ULN, bez povišenih vrijednosti bilirubina u
serumu, treba uvesti češće praćenje vrijednosti bilirubina u serumu i
alkalne fosfataze (ALP), kako bi se utvrdilo da li dolazi do daljeg
povećanja i kako bi se utvrdilo da li je prisutna alternativna
etiologija disfunkcije jetre. Ako vrijednosti transaminaza jetre pređu
petostruku vrijednost ULN ili najmanje trostruku vrijednost ULN koja je
povezana sa povišenjem bilirubina u serumu, terapiju lijekom Estrela
treba obustaviti i nastaviti praćenje parametara jetre. Ako se parametri
normalizuju (uključujući i situaciju ako se otkrije alternativni uzrok
disfunkcije jetre), terapija lijekom Estrela se može ponovo otpočeti na
osnovu pažljive procjene koristi i rizika za pacijenta.

Pacijentima koji razviju simptome koji ukazuju na disfunkciju jetre, kao
što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, abdominalni bol, zamor,
anoreksija, ili žutica i/ili tamno prebojeni urin, treba provjeriti
vrijednosti enzima jetre i bilirubina i primjenu lijeka Estrela
obustaviti ako se potvrdi značajnije oštećenje jetre. Ponovno
započinjanje terapije će zavisiti od toga da li je uzrok oštećenja jetre
utvrđen i od koristi koju bi pacijent imao od ponovne terapije u odnosu
na rizik od recidiva disfunkcije jetre.

Iako nema podataka koji bi ukazivali na to da su pacijenti sa već
postojećim oboljenjem jetre izloženi većem riziku od razvoja povišenih
vrijednosti funkcionalnih testova jetre kada uzimaju lijek Estrela,
treba biti oprezan sa primjenom lijeka Estrela kod pacijenata koji imaju
značajno oboljenje jetre u anamnezi.

Uticaj na serološke testove

Budući da fingolimod smanjuje broj limfocita u krvi redistribucijom u
sekundarne limfoidne organe, broj limfocita u perifernoj krvi se ne može
koristiti da se procijeni status podgrupa limfocita kod pacijenata na
terapiji lijekom Estrela. Laboratorijske analize, uključujući i upotrebu
cirkulišućih mononuklearnih ćelija zahtijevaju veće količine krvi zbog
smanjenog broja limfocita u cirkulaciji.

Dejstva na krvni pritisak

Pacijenti sa hipertenzijom koja nije kontrolisana ljekovima bili su
isključeni iz učestvovanja u

premarketinškim kliničkim studijama i potrebna je posebna pažnja ako
pacijenti koji uzimaju lijek Estrela imaju nekontrolisanu hipertenziju.

U kliničkim studijama multiple skleroze pacijenti koji su liječeni sa
0,5 mg fingolimoda u prosjeku su imali povećanje sistolnog krvnog
pritiska od približno 3 mmHg i povećanje dijastolnog krvnog pritiska od
približno 1 mmHg, što je otkriveno po prvi put približno mjesec dana po
započinjanju terapije i održavalo se u nastavku terapije. U jednoj
dvogodišnjoj placebo-kontrolisanoj studiji, hipertenzija je zabilježena
kao neželjeni događaj kod 6,5% pacijenata koji su uzimali 0,5 mg
fingolimoda i kod 3,3% onih koji su primali placebo. Prema tome, krvni
pritisak treba redovno pratiti tokom terapije lijekom Estrela.

Respiratorna dejstva

Manja dozno-zavisna smanjenja vrijednosti forsiranog ekspiratornog
volumena (FEV₁) i difuzionog kapaciteta za ugljen-monoksid (DLCO)
zabilježena su kod terapije lijekom Estrela prvog mjeseca, ali su
vrijednosti potom bile stabilne. Lijek Estrela treba oprezno da se
koristi kod pacijenata sa teškim respiratornim bolestima, plućnom
fibrozom i hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (vidjeti dio 4.8).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Rijetki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije
(PRES) zabilježeni su pri dozi od 0,5 mg u kliničkim ispitivanjima, kao
i nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni
simptomi uključuju iznenadni nastup teške glavobolje, mučninu,
povraćanje, promjenu mentalnog stanja, poremećaje vida i epileptične
napade. Simptomi PRES-a su obično reverzibilni, ali se mogu razviti u
ishemijski moždani udar ili moždano krvarenje. Odlaganje dijagnoze i
liječenja može dovesti do trajnih neuroloških posljedica. Ako se sumnja
na PRES, terapiju lijekom Estrela treba prekinuti.

Prethodno liječenje imunosupresivnim i imunomodulatornim terapijama

Nijesu sprovedene studije kojima bi se procijenila efikasnost i
bezbjednost lijeka Estrela kada pacijenti prelaze sa terapije
teriflunomidom, dimetil fumaratom ili alemtuzumabom na lijek Estrela.
Prilikom prelaska pacijenata sa bilo koje druge terapije koja modifikuje
tok bolesti na lijek Estrela, u obzir se moraju uzeti poluvrijeme
eliminacije i način djelovanja druge terapije radi izbjegavanja
aditivnih imunskih efekata, uz istovremeno smanjivanje rizika od
reaktivacije bolesti. Uzimanje kompletne krvne slike se preporučuje
prije započinjanja terapije lijekom Estrela da bi se osiguralo da su se
imunski efekti od prethodne terapije (npr. citopenija) povukli.

Generalno, terapija lijekom Estrela se može započeti odmah nakon
obustave terapije interferonom ili glatiramer acetatom.

Za dimetil fumarat, period eliminacije lijeka iz organizma mora da bude
dovoljan za oporavak krvne slike prije započinjanja terapije lijekom
Estrela.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, eliminacija obično
traje do 2-3 mjeseca po obustavi. Teriflunomid se takođe sporo eliminiše
iz plazme. Bez procesa ubrzane eliminacije, uklanjanje teriflunomida iz
plazme može trajati od nekoliko mjeseci do 2 godine. Preporučuje se
proces ubrzane eliminacije opisan u Sažetku karakteristika lijeka za
teriflunomid ili alternativno period eliminacije lijeka iz organizma ne
smije da bude kraći od 3,5 mjeseca. Neophodan je oprez zbog mogućeg
istovremenog imunskog efekta kada pacijenti prelaze sa natalizumaba ili
teriflunomida na lijek Estrela.

Alemtuzumab ima uticajniji i produžen imunosupresivni efekat. S obzirom
na to da je stvarno vrijeme trajanja ovih efekata nepoznato, ne
preporučuje se započinjanje terapije lijekom Estrela nakon terapije
alemtuzumabom, osim ukoliko korist od ove terapije jasno prevazilazi
rizik kod svakog pacijenta posebno.

Odluku o istovremenoj primjeni produžene terapije kortikosteroidima
treba donijeti nakon pažljivog

razmatranja.

Istovremena primjena sa snažnim induktorima CYP450

Kombinaciju fingolimoda i snažnih induktora CYP450 potrebno je oprezno
primjenjivati. Istovremena primjena sa kantarionom se ne preporučuje
(vidjeti dio 4.5).

Maligniteti

Bazocelularni karcinom

Kod pacijenata koji primjenjuju lijek Estrela prijavljeni su slučajevi
bazocelularnog karcinoma (BCC), uključujući maligni melanom, skvamozni
karcinom, Kapošijev sarkom i karcinom Merkelovih ćelija (vidjeti dio
4.8). Neophodno je praćenje pojave lezija na koži i preporučuje se
ljekarski pregled kože na početku primijene lijeka, najkasnije nakon
godinu dana, a zatim najmanje jednom godišnje prema kliničkoj procijeni.
U slučaju da se otkriju sumnjive lezije, pacijenta treba uputiti
dermatologu.

Budući da postoji potencijalni rizik od malignih izraslina na koži,
pacijente koji se liječe fingolimodom treba upozoriti na izlaganje
sunčevoj svjetlosti bez zaštite. Ovi pacijenti ne bi trebali da primaju
istovremenu fototerapiju sa UV-B-zračenjem ili PUVA-fotohemoterapijom.

Limfomi

Bilo je slučajeva limfoma u kliničkim studijama i nakon stavljanja
lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Prijavljeni slučajevi bili su
heterogene prirode, uglavnom ne-Hodgkinov limfom, uključujući limfome
B-ćelija i T-ćelija. Primijećeni su slučajevi kožnog limfoma T-ćelija
(mycosis fungoides). Primijećen je i fatalni slučaj B-ćelijskog limfoma
pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV). Ako se sumnja na limfom,
primjenu lijeka Estrela treba prekinuti.

Žene u reproduktivnom periodu

Zbog rizika za fetus, fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće i kod
žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju.
Prije početka liječenja, žene u reproduktivnom periodu moraju biti
obaviještene o ovom riziku za fetus, moraju imati negativan test
trudnoće i moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom liječenja i 2
mjeseca nakon prekida liječenja (vidjeti djelove 4.3 i 4.6 i informacije
koje se nalaze u ,,Paketu informacija za ljekare”).

Tumefaktivne lezije

U post-marketinškim uslovima zabilježeni su rijetki slučajevi
tumefaktivnih lezija povezanih s relapsom MS. U slučaju ozbiljnih
recidiva, MRI treba izvesti kako bi se isključile tumefaktivne lezije.
Prestanak uzimanja lijeka Estrela treba razmatrati od slučaja do
slučaja, uzimajući u obzir pojedinačne koristi i rizike.

Povratak aktivne bolesti (eng. rebound) nakon prestanka uzimanja lijeka
Estrela

U postmarketinškom okruženju, rijetko je primijećeno ozbiljno pogoršanje
bolesti kod nekih pacijenata koji su prestali uzimati fingolimod. To je
generalno primijećeno u roku od 12 nedjelja nakon prestanka uzimanja
fingolimoda, ali je zabilježeno i do 24 nedjelje nakon prekida uzimanja
fingolimoda. Stoga je potreban oprez pri prestanku terapije
fingolimodom. Ako se smatra da je prekid liječenja fingolimodom
potreban, treba razmotriti mogućnost ponovnog pojavljivanja izuzetno
visoke aktivnosti bolesti, a pacijente treba nadzirati zbog relevantnih
znakova i simptoma i započeti odgovarajuće liječenje prema potrebi
(vidjeti „Prekid terapije“ u nastavku).

Prekid terapije

Ako je donijeta odluka da se obustavi terapija lijekom Estrela, potreban
je interval od 6 nedjelja bez terapije, na osnovu vrijednosti
poluvremena eliminacije, kako bi se fingolimod odstranio iz cirkulacije
(vidjeti dio 5.2). Broj limfocita se progresivno vraća u normalni raspon
u toku 1-2 mjeseca po obustavi terapije (vidjeti dio 5.1), iako potpuni
oporavak može trajati značajno duže kod nekih pacijenata. Započinjanje
drugih terapija u ovom periodu će dovesti do istovremenog izlaganja
fingolimodu. Upotreba imunosupresiva ubrzo po obustavi lijeka Estrela
može da dovede do aditivnog dejstva na imuni sistem, pa je stoga
neophodan oprez.

Oprez je takođe naznačen pri prestanku terapije fingolimodom zbog rizika
od ponovnog oporavka (pogledajte gore „Povratak aktivnoe bolesti (engl.
rebound) nakon prekida terapije fingolimodom). Ako se prekid uzimanja
lijeka Estrela smatra neophodnim, tokom tog vremena pacijente treba
nadgledati kako bi se utvrdili relevantni znakovi mogućeg oporavka.

Pedijatrijska populacija

Bezbjedonosni profil kod pedijatrijskih pacijenata sličan je profilu kod
odraslih, pa se upozorenja i mjere opreza za odrasle stoga primjenjuju i
na dječije pacijente.

Pri propisivanju lijeka Estrela pedijatrijskim pacijentima posebno treba
imati na umu sljedeće:

- Potrebno je poštovati mjere predostrožnosti u vrijeme prve doze (vidi
gore „Bradiaritmija“). Iste mjere predostrožnosti kao i kod prve doze
preporučuju se kada se pacijenti prebace s dnevne doze od 0,25 mg na
0,5 mg.

- U kontrolisanom pedijatrijskom ispitivanju D2311 zabilježeni su
slučajevi napada, anksioznosti, depresivnog raspoloženja i depresije
sa većom učestalošću kod pacijenata liječenih fingolimodom u odnosu na
pacijente koji su liječeni interferonom beta-1a. Potreban je oprez u
ovoj populaciji podgrupe (vidjeti „Pedijatrijska populacija“ u dijelu
4.8).

- Blagi porast izolovanog bilirubina zabilježen je kod pedijatrijskih
pacijenata na terapiji lijekom Estrela.

- Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti izvrše sve imunizacije u
skladu sa važećim smjernicama za imunizaciju prije početka terapije
lijekom Estrela (vidjeti “Infekcije” gore).

- Postoje vrlo ograničeni podaci o djeci između 10–12 godina, koji imaju
tjelesnu masu nižu od 40 kg ili u Tannerovoj fazi < 2 (vidjeti djelove
4.8 i 5.1). U ovim podgrupama potreban je oprez zbog vrlo ograničenog
znanja dostupnog iz kliničke studije.

- Nijesu dostupni dugoročni podaci o bezbjednosti pedijatrijske
populacije.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Terapija antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima

Terapija antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima ne
treba da se daje istovremeno sa lijekom Estrela zbog rizika od aditivnih
efekata na imuni sistem (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Potreban je oprez i kod prelaska pacijenata sa dugodjelujućih terapija
sa imunim efektima kao što su

natalizumab, teriflunomid ili mitoksantron (vidjeti dio 4.4). U
kliničkim ispitivanjima multiple skleroze istovremena terapija relapsa
kratkotrajnom primjenom kortikosteroida nije bila povezana sa povećanom
stopom infekcija.

Vakcinacija

Tokom terapije lijekom Estrela i do dva mjeseca po njenoj obustavi,
vakcinacija može biti manje efikasna. Upotreba živih atenuisanih vakcina
može imati rizik od infekcije i stoga je treba izbjegavati (vidjeti
djelove 4.4 i 4.8).

Ljekovi koji indukuju bradikardiju

Fingolimod je ispitivan u kombinaciji sa atenololom i diltiazemom. Kada
je lijek Estrela korišćen sa atenololom u studiji interakcija na zdravim
dobrovoljcima, dolazilo je do dodatnih 15% smanjenja vrijednosti srčane
frekvence kada je terapija fingolimodom započeta, što nije zabilježeno
kod diltiazema. Terapiju lijekom Estrela ne treba započinjati kod
pacijenata koji primaju beta blokatore ili druge ljekove koje mogu da
smanje srčanu frekvencu, kao što su antiaritmici klase Ia i III,
blokatori kalcijumskih kanala (kao što su verapamil ili diltiazem),
ivabradin, digoksin, antiholinesterazni ljekovi ili pilokarpin, zbog
potencijalnih aditivnih dejstva na srčanu frekvencu (vidjeti djelove 4.4
i 4.8). Ako se kod takvih pacijenata razmatra terapija lijekom Estrela,
treba potražiti savjet kardiologa u vezi sa prelaskom na ljekove koji ne
smanjuju srčanu frekvencu ili sa adekvatnim praćenjem pri započinjanju
terapije, preporučuje se praćenje bar tokom cijele noći, u slučaju da ne
može da se prekine primjena lijekova koji smanjuju srčanu frekvencu.

Farmakokinetičke interakcije drugih ljekova sa fingolimodom

Fingolimod se uglavnom metaboliše pomoću CYP4F2. Drugi enzimi, kao što
je CYP3A4, takođe mogu da doprinesu njegovom metabolizmu, naročito u
slučaju snažne indukcije CYP3A4. Ne očekuje se ni da će snažni
inhibitori transportnih proteina uticati na raspodjelu fingolimoda.
Istovremeno davanje fingolimoda sa ketokonazolom dovodilo je do 1,7 puta
većeg izlaganja fingolimodu i fingolimod-fosfatu (PIK- površina ispod
krive) inhibicijom CYP4F2. Treba biti oprezan sa ljekovima koji mogu da
inhibiraju CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, neki
makrolidi kao što su klaritromicin ili telitromicin).

Istovremena primjena karbamazepina 600 mg dva puta dnevno u ravnotežnom
stanju i jednokratne doze fingolimoda 2 mg smanjila je vrijednost PIK
fingolimoda i njegovog metabolita za otprilike 40%. Drugi snažni
induktori enzima CYP3A4, na primjer rifampicin, fenobarbital, fenitoin,
efavirenz i kantarion mogu smanjiti vrijednost PIK fingolimoda i
njegovog metabolita, bar do te mjere. Budući da bi to potencijalno moglo
narušiti efikasnost, potreban je oprez kod njihove istovremene primjene.
Istovremena primjena sa kantarionom se, međutim, ne preporučuje (vidjeti
dio 4.4).

Farmakokinetičke interakcije fingolimoda sa drugim ljekovima

Malo je vjerovatno da će fingolimod imati interakciju sa ljekovima koji
se uglavnom eliminišu preko CYP450 enzima ili supstratima glavnih
proteina nosača.

Istovremeno davanje fingolimoda sa ciklosporinom nije dovelo do promjene
u izloženosti ni ciklosporinu ni fingolimodu. Prema tome, ne očekuje se
da će fingolimod mijenjati farmakokinetiku ljekova koji su supstrati
CYP3A4.

Istovremeno davanje fingolimoda sa oralnim kontraceptivima
(etinilestradiol i levonorgestrel) nije dovodilo do promjene u
izloženosti oralnim kontraceptivima. Nijesu rađene studije interakcija
sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, ali se ne
očekuje nikakvo dejstvo fingolimoda na izloženost ovim ljekovima.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Podaci iz pretkliničkih studija ne ukazuju da se fingolimod može dovesti
u vezu sa porastom rizika od smanjenja fertiliteta (vidjeti dio 5.3).

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod žena

Lijek Estrela je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu, koje
ne koriste kontracepciju (pogledati dio 4.3). Prije započinjanja
terapije fingolimodom, žene u reproduktivnom periodu treba da dostave
negativan test na trudnoću i da se posavjetuju o mogućem ozbiljnom
riziku po fetus. S obzirom na to da je potrebno približno dva mjeseca da
se po obustavi terapije fingolimodom on izluči iz organizma (vidjeti dio
4.4), potencijalni rizik po fetus može da perzistira, pa i tokom ovog
perioda treba koristiti kontracepciju.

Posebne mjere su uključene u Paket informacija za ljekara. Ove mjere se
moraju sprovesti prije nego što se fingolimod propiše pacijentkinjama i
tokom liječenja.

Pri prestanku terapije fingolimodom zbog planiranja trudnoće, treba
razmotriti mogući povratak aktivnosti bolesti (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Na osnovu iskustva, post-marketinški podaci ukazuju da je upotreba
fingolimoda povezana sa dvostruko većim rizikom od velikih urođenih
malformacija kada se daje tokom trudnoće u poređenju sa stopom uočenom u
opštoj populaciji (2-3%; EUROCAT).

Sljedeće velike malformacije koje su najčešće prijavljene:

- Kongenitalne bolesti srca poput defekata pretkomorske i ventrikularne
pregrade, tetralogija Fallot-a

- Bubrežne abnormalnosti

- Mišićno-skeletne abnormalnosti

Nema podataka o efektima fingolimoda na porođaj.

Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost, uključujući
fetalni gubitak i defekte organa, posebno uporni truncus arteriosus i
defekat ventrikularne pregrade (vidjeti dio 5.3). Nadalje, poznato je da
je receptor na koji djeluje fingolimod (receptor za sfingozin 1-fosfat)
uključen u formiranje krvnih sudova tokom embriogeneze.

Zbog toga je fingolimod kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio
4.3). Fingolimod treba prekinuti 2 mjeseca prije planiranja trudnoće
(vidjeti dio 4.4). Ako žena zatrudni tokom liječenja fingolimodom,
terapija se mora prekinuti. Treba dati medicinski savjet u vezi sa
rizikom od štetnih efekata na fetus povezan sa liječenjem i treba
obaviti ultrasonografske preglede.

Dojenje

Fingolimod se izlučuje u mlijeko tretiranih životinja tokom laktacije
(vidjeti dio 5.3). Zbog mogućih teških neželjenih dejstava lijeka
Estrela kod odojčadi, žene koje primaju fingolimod ne bi trebale da
doje.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Estrela ima zanemarljiv ili nema nikakav uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, vrtoglavica ili pospanost mogu povremeno da se jave kada se
započinje terapija lijekom Estrela. Kada se započinje terapija lijekom
Estrela preporučuje se da se pacijent prati tokom perioda od 6 sati
(vidjeti dio 4.4 Bradiaritmija).

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Neželjena dejstva prijavljena sa 0,5 mg lijeka Estrela u studijama D2301
(FREEDOMS) i D2309 (FREEDOMS II) prikazana su dolje. Neželjena dejstva
dobijena iz postmarketinškog perioda putem spontanih prijava i podataka
iz literature su takođe prijavljena: Učestalosti su definisane prema
sljedećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10);
povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma
rijetko (< 1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+:====================================+:=====================================================+
| Veoma često | Influenca |
| | |
| | Sinuzitis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Infekcije herpes virusom |
| | Bronhitis |
| | Tinea versicolor |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Pneumonija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Progresivna multifokalna leukopencefalopatija (PML), |
| | Kriptokokne infekcije** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Bazocelularni karcinom |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Maligni melanom **** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Limfom *** |
| | |
| | Skvamozni karcinom**** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Kapošijev sarkom**** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Karcinom Merkelovih ćelija*** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Limfopenija |
| | |
| | Leukopenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Trombocitopenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Autoimuna hemolitička anemija *** |
| | |
| | Periferni edem |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Reakcije hipersenzitivnosti, uključujući osip, |
| | urtikariju i angioedem na |
| | početku terapije |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji: |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Depresija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Depresivno raspoloženje |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Glavobolja |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Vrtoglavica |
| | |
| | Migrena |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Napad |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije |
| | (PRES)* |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Teško pogoršanje bolesti nakon prekida liječenja |
| | fingolimodom *** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Zamagljeni vid |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Edem makule |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Bradikardija |
| | Atrioventrikularni blok |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Inverzija T talasa |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Hipertenzija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Kašalj |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Dispneja |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Dijareja |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Nauzeja*** |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Ekcem |
| | |
| | Alopecija |
| | |
| | Pruritis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Muskuloskeletni i poremećaji vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Bolovi u leđima |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Mijalgija |
| | |
| | Artralgija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcija na mjestu primjene lijeka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Astenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Povećani enzimi jetre (povećani ALT, gama |
| | glutamiltransferaza, aspartat transaminaza) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često: | Tjelesna težina smanjena *** |
| | |
| | Porast triglicerida u krvi |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Smanjen broj neutrofila |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| * Nije zabilježeno u studijama FREEDOMS, FREEDOMS II i TRANSFORMS. Kategorija učestalosti |
| zasniva se na procijenjenoj izloženosti fingolimodu od približno 10000 pacijenata u svim |
| kliničkim ispitivanjima. |
| ** PML i kriptokokne infekcije (uključujući slučajeve kriptokoknog meningitisa) |
| zabilježene su u |
| postmarketinškom ispitivanju (vidjeti dio 4.4) |
| *** Neželjena dejstva na lijek iz spontanog prijavljivanja i literature |
| |
| **** Kategorija učestalosti i procjena rizika zasniva se na procijenjenoj izloženosti |
| fingolimodu od 0,5 mg više od 24 000 pacijenata u svim kliničkim ispitivanjima. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+

Opis odabranih neželjenih dejstava

Infekcije

U kliničkim studijama multiple skleroze ukupna stopa infekcija (65,1%)
sa dozom od 0,5 mg bila je slična kao i za placebo. Međutim, infekcije
donjih disajnih puteva, primarno bronhitis i u manjoj mjeri infekcija
herpes virusom i pneumonija, bile su češće kod pacijenata koji su bili
na terapiji lijekom Estrela.

Neki slučajevi diseminovane infekcije herpesom, uključujući i smrtne
slučajeve, zabilježeni su čak i sa
dozom od 0,5 mg.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi
oportunističkih infekcija virusnim (npr. virusom varicella-zoster [VZV],
virusom John Cunningham [JCV] koji uzrokuje progresivnu multifokalnu
leukoencefalopatiju, herpes simpleks virusom [HSV]), gljivičnim (npr.
kriptokokama, uključujući kriptokokni meningitis) ili bakterijskim (npr.
atipičnom mikobakterijom) patogenima, od kojih su neki bili fatalni
(vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi infekcije humanim papiloma virusom (HPV),
uključujući papilome, displaziju, bradavice i karcinom povezan sa HPV-om
nakon liječenja fingolimodom u post marketinškoj fazi. Zbog
imunosupresivnih svojstava fingolimoda, vakcinaciju protiv HPV-a treba
razmotriti prije početka liječenja fingolimodom, uzimajući u obzir
preporuke o vakcinaciji. Praćenje razvoja karcinoma, uključujući Papa
test, preporučuje se prema standardnoj kontroli.

Edem makule

U kliničkim studijama multiple skleroze edem makule se javio kod 0,5%
pacijenata liječenih preporučenom dozom od 0,5 mg i kod 1,1% pacijenata
liječenih većom dozom od 1,25 mg. Većina ovih slučajeva javila se u
prvih 3-4 mjeseca terapije. Neki pacijenti su se žalili na zamagljen vid
ili na smanjenu oštrinu vida, ali ostali slučajevi su bili asimptomatski
i dijagnoza je postavljena pri rutinskom oftalmološkom pregledu. Edem
makule se po pravilu smanjivao ili spontano povlačio po obustavi lijeka
Estrela. Rizik od recidiva po ponovnom izlaganju lijeku nije
procjenjivan.

Incidenca edema makule povećana je kod pacijenata sa multiplom sklerozom
sa podacima o uveitisu u
anamnezi (17% sa podacima o uveitisu u anamnezi naspram 0,6% bez
podataka o uveitisu u anamnezi). Lijek Estrela nije ispitivan kod
pacijenata sa multiplom sklerozom i dijabetes melitusom, oboljenjem koje
je povezano sa povećanim rizikom od edema makule (vidjeti dio 4.4). U
kliničkim studijama sa pacijentima sa bubrežnim transplantatom u koje su
bili uključeni i pacijenti sa dijabetes melitusom, terapija fingolimodom
od 2,5 mg i 5 mg dovela je do udvostručavanja incidence edema makule.

Bradiaritmija

Započinjanje terapije lijekom Estrela dovodi do prolaznog smanjenja
srčane frekvence i može da bude povezano sa odlaganjem u
atrioventrikularnom sprovođenju. U kliničkim studijama sa multiplom
sklerozom maksimalno smanjenje srčane frekvence zabilježeno je u okviru
6 sati od započinjanja terapije, sa opadanjem srčane frekvence u
prosjeku za 12-13 otkucaja u minuti kada se uzima 0,5 mg lijeka Estrela.
Srčana frekvenca ispod 40 otkucaja u minuti je rijetko zabilježena kod
pacijenata koji su uzimali 0,5 mg lijeka Estrela. Prosječna vrijednost
srčane frekvence se vratila na početne vrijednosti u roku od mjesec dana
hronične terapije. Bradikardija je po pravilu bila asimptomatska, ali su
neki pacijenti ipak imali blage do umjerene simptome, uključujući
hipotenziju, vrtoglavicu, zamor i/ili palpitacije, koji su nestajali
tokom prvih 24 sata po uvođenju terapije (takođe vidjeti djelove 4.4 i
5.1).

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, atrioventrikularni blok
prvog stepena (produženi PR interval na EKG-u) otkriven je po uvođenju
terapije kod odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata. U kliničkim
ispitivanjima kod odraslih, javio se kod 4,7% pacijenata koji su primali
0,5 mg fingolimoda, kod 2,8% pacijenata koji su primali intramuskularni
interferon beta-1a i kod 1,6% pacijenata koji su primali placebo.
Atrioventrikularni blok drugog stepena otkriven je kod manje od 0,2%
pacijenata koji su primali 0,5 mg lijeka Estrela. Nakon stavljanja
lijeka u promet, zabilježeni su tokom 6 sati praćenja nakon prve doze
lijeka Finglimod izolovani slučajevi prolaznog kompletnog AV bloka koji
se spontano povukao. Pacijenti su se spontano oporavili. Poremećaji
sprovodljivosti koji su praćeni i u kliničkim studijama i
postmarketinški, bili su obično prolazni, asimptomatski i povlačili su
se tokom prvih 24 sata od započinjanja terapije. Iako većini pacijenata
nije bila potrebna medicinska intervencija, jedan pacijent koji je
uzimao 0,5 mg lijeka Estrela primio je izoprenalin za asimptomatski
atrioventrikularni blok drugog stepena Mobitz I.

Nakon stavljanja lijeka Estrela u promet, u toku 24 sata od prve doze
javili su se izolovani događaji sa odloženim početkom koji uključuju
prolaznu asistolu i neobjašnjivu smrt. Ovim slučajevima doprinosi i
istovremena primjena drugih ljekova i/ili prethodno postojeće oboljenje.
Povezanost ovih događaja sa primjenom lijeka Estrela nije pouzdana.

Krvni pritisak

U kliničkim studijama multiple skleroze primjena 0,5 mg lijeka Estrela
bila je povezana sa prosječnim povećanjem sistolnog krvnog pritiska od
približno 3 mmHg i povećanjem dijastolnog krvnog pritiska od približno 1
mmHg, što se manifestovalo približno mjesec dana nakon početka terapije.
Ovo povećanje perzistiralo je u nastavku terapije. Hipertenzija je
prijavljena kod 6,5% pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda i kod
3,3% onih koji su primali placebo. Nakon stavljanja lijeka u promet,
prijavljivani su slučajevi hipertenzije u toku prvog mjeseca od
započinjanja terapije i tokom prvog dana terapije, koji mogu zahtijevati
terapiju antihipertenzivnim ljekovima ili prekid terapije lijekom
Estrela (vidjeti takođe dio 4.4 Dejstva na krvni pritisak).

Funkcija jetre

Povećanje vrijednosti enzima jetre zabilježeno je kod pacijenata sa
multiplom sklerozom koji su bili na terapiji lijekom Estrela. U
kliničkim studijama, od pacijenata koji su uzimali 0,5 mg lijeka
Estrela, 8,0% je imalo asimptomatsko povećanje ALT do vrijednosti ≥ 3
puta više od ULN (gornja granica normalne vrijednosti), a 1,8% je imalo
≥ 5 puta više od gornje granice ULN. Ponovno povećanje vrijednosti
transaminaza jetre javilo se pri ponovnom izlaganju kod nekih
pacijenata, što potvrđuje povezanost sa ovim lijekom. U kliničkim
ispitivanjima, povećanja vrijednosti transaminaza su se javljala u bilo
koje vrijeme tokom liječenja, iako se većina javljala tokom prvih 12
mjeseci liječenja. Vrijednosti ALT su se normalizovale u roku od
približno 2 mjeseca po obustavi terapije lijekom Estrela. Kod malog
broja pacijenata (N=10 sa 1,25 mg, N=2 sa 0,5 mg) kod kojih su
zabilježena povećanja vrijednosti ALT ≥ 5x ULN i kod kojih je terapija
lijekom Estrela nastavljena, ove visoke vrijednosti su se normalizovale
u roku od približno 5 mjeseci (vidjeti dio 4.4, Funkcija jetre).

Poremećaji nervnog sistema

U kliničkim ispitivanjima, kod pacijenata liječenih fingolimodom u većim
dozama (1,25 mg ili 5,0 mg), javila su se rijetka neželjena dejstva na
nivou nervnog sistema, uključujući ishemijske i hemoragijske moždane
udare i atipične neurološke poremećaje kao što su događaji nalik akutnom
diseminovanom encefalomijelitisu (ADEM).

Zabilježeni su slučajevi napada, uključujući status epileptikus, uz
upotrebu lijeka Estrela u kliničkim studijama i u postmarketinškom
okruženju.

Vaskularni poremećaji

Rijetki slučajevi periferne arterijske okluzivne bolesti zabilježeni su
kod pacijenata liječenih većim dozama fingolimoda (1,25 mg).

Respiratorni sistem

Manja dozno-zavisna smanjenja vrijednosti forsiranog ekspiratornog
volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta za ugljen-monoksid (DLCO)
zabilježeni su kod terapije lijekom Estrela od prvog mjeseca, ali su
kasnije stabilizovana. U 24. mjesecu, smanjenje u odnosu na početne
vrijednosti u procentima predviđenog FEV1 iznosilo je 2,7% za 0,5 mg
fingolimoda i 1,2% za placebo, gdje je ova razlika nestala po obustavi
terapije. Za DLCO, smanjenje u 24. mjesecu iznosilo je 3,3% za 0,5 mg
fingolimoda i 2,7% za placebo.

Limfomi

Zabilježeni su slučajevi različitih tipova limfoma, u toku obije
kliničke studije i tokom postmarketinških iskustava, uključujući jedan
smrtni slučaj B-ćelijskog limfoma pozitivnog na Epstein-Barr virus
(EBV). Učestalost ne-Hočkinovog limfoma (B-ćelija i T-ćelija) bila je
veća u kliničkim studijama nego što se očekivalo u opštoj populaciji.
Neki slučajevi limfoma T-ćelija takođe su bili prijavljeni tokom
postmarketinškog perioda, uključujući i slučajeve kutanog T-ćelijskog
limfoma (mycosis fungoides).

Hemofagocitni sindrom

Veoma rijetki slučajevi hemofagocitnog sindroma (HFS) sa smrtnim ishodom
zabilježeni su kod pacijenata liječenih fingolimodom u prisustvu
infekcije. HFS je rijetko stanje za koje se smatra da je povezano sa
infekcijama, imunosupresijom i raznim autoimunim bolestima.

Pedijatrijska populacija

U kontrolisanom pedijatrijskom ispitivanju D2311 (vidjeti dio 5.1),
bezbjedonosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 18
godina) koji su primali fingolimod od 0,25 mg ili 0,5 mg dnevno bio je u
cjelini sličan onome koji se vidio kod odraslih pacijenata. Ipak, u
studiji je uočeno više neuroloških i psihijatrijskih poremećaja. U ovoj
podgrupi potreban je oprez zbog vrlo ograničenog znanja dostupnog iz
kliničkih studija.

U pedijatrijskoj studiji zabilježeni su slučajevi napada kod 5,6%
pacijenata liječenih fingolimodom i 0,9% pacijenata liječenih
interferonom beta-1a.

Poznato je da se depresija i anksioznost javljaju sa povećanom
učestalošću u populaciji multiple skleroze. Depresija i anksioznost su
takođe zabilježeni kod pedijatrijskih pacijenata liječenih fingolimodom.

Blago povećanje izolovanog bilirubina zabilježeno je kod pedijatrijskih
pacijenata na terapiji fingolimodom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru,
farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena
dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih
dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju
na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

Zdravi dobrovoljci su dobro podnosili pojedinačne doze koje su do 80
puta veće od preporučene (0,5 mg). Pri dozi od 40 mg, 5 od 6 ispitanika
prijavilo je blago stezanje u plućima ili nelagodnost koja je klinički
odgovarala maloj reaktivnosti disajnih puteva.

Fingolimod može da izazove bradikardiju na početku terapije. Smanjenje
srčane frekvence obično počinje u toku 1 sata od prve doze i
najizraženije je u toku 6 sati. Negativno hronotropno dejstvo lijeka
Estrela traje i nakon 6 sati i progresivno se smanjuje tokom narednih
dana terapije (za detalje vidjeti dio 4.4). Postoje izvještaji o sporom
atrioventrikularnom sprovođenju, sa izolovanim slučajevima prolaznog,
kompletnog AV bloka koji se spontano povukao (vidjeti djelove 4.4 i
4.8).

Ako predoziranje predstavlja prvo izlaganje lijeku Estrela, važno je
pratiti pacijenta sa kontinuiranim (real time) EKG-om i mjerenjem pulsa
i krvnog pritiska na svakih sat vremena, najmanje tokom prvih 6 sati
(vidjeti dio 4.4).

Dodatno, ako je poslije 6 sati srčana frekvenca < 45 otkucaja u minuti
kod odraslih, < 55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od 12 godina i starijih ili < 60 otkucaja u minuti kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do ispod 12 godina, ako EKG 6
sati nakon prve doze pokazuje AV blok drugog ili višeg stepena ili ako
pokazuje QTc interval ≥ 500 milisekundi, nadzor treba produžiti bar
tokom cijele noći i dok se nalazi ne stabilizuju. Pojava AV bloka trećeg
stepena u bilo kom trenutku takođe zahtijeva produžen nadzor,
uključujući praćenje tokom cijele noći.

Fingolimod ne može da se eliminiše iz organizma ni dijalizom, ni
izmjenom plazme.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Selektivni imunosupresivi

ATC kod: L04AE01

Mehanizam djelovanja

Fingolimod je modulator receptora sfingozin 1-fosfata. Fingolimod se
metaboliše preko sfingozin kinaze u aktivni metabolit fingolimod fosfat.
Fingolimod fosfat se u niskim nanomolarnim koncentracijama vezuje za
sfingozin 1-fosfat (S1P) receptor 1 koji se nalazi na limfocitima i lako
prolazi krvno-moždanu barijeru pa se vezuje za S1P receptor 1 koji se
nalazi na nervnim ćelijama u centralnom nervnom sistemu (CNS). Djelujući
kao funkcionalni antagonist S1P receptora na limfocitima, fingolimod
fosfat blokira sposobnost limfocita da napuste limfne noduse,
izazivajući više redistribuciju, nego depleciju limfocita. Studije na
životinjama su pokazale da redistribucija smanjuje infiltraciju
patogenih limfocitnih ćelija, uključujući pro-infalamatorne ćelije Th17
u CNS-u, gdje bi bili uključeni u zapaljenje nerava i oštećenje nervnog
tkiva. Studije na životinjama i in vitro eksperimenti ukazuju da
fingolimod može da djeluje i putem interakcije sa S1P receptorima na
nervnim ćelijama.

Farmakodinamički efekti

U roku od 4-6 sati poslije prve doze 0,5 mg fingolimod, broj limfocita
se smanjuje na približno 75% od početne vrijednosti u perifernoj krvi.
Sa nastavkom svakodnevnog doziranja, broj limfocita nastavlja da opada
tokom perioda od dvije nedjelje i dostiže minimalni broj od približno
500 ćelija/mikrolitru ili približno 30% od početne vrijednosti. Kod 18%
pacijenata dostignut je minimalni broj ispod 200 ćelija/mikrolitru u bar
jednom mjerenju. Hroničnim, svakodnevnim doziranjem održava se niski
broj limfocita. Većina T i B limfocita redovno prolazi kroz limfoidne
organe i ove su ćelije uglavnom zahvaćene fingolimodom. Približno 15-20%
T limfocita ima efektorski memorijski fenotip i to su ćelije koje su
važne u praćenju perifernog imuniteta. Budući da ova podgrupa limfocita
tipično ne ide u limfoidne organe, na njih fingolimod ne djeluje. Porast
broja perifernih limfocita je očigledan u toku nekoliko dana po
prestanku terapije fingolimodom, pa se vrijednosti normalizuju obično u
roku od jednog do dva mjeseca. Hronično davanje fingolimoda dovodi do
blagog smanjenja broja neutrofila na približno 80% od početnih
vrijednosti. Lijek Estrela ne djeluje na monocite.

Fingolimod izaziva prolazno smanjenje srčane frekvence i smanjeno
atrioventrikularno sprovođenje na početku terapije (vidjeti dio 4.4 i
4.8). Maksimalno smanjenje srčane frekvence se zapaža tokom 6 sati nakon
uzimanju doze, a 70% negativnog hronotropnog dejstva postiže se prvog
dana. Sa kontinuiranim uzimanjem ovog lijeka srčana frekvenca se vraća
na početne vrijednosti u toku mjesec dana. Smanjenje srčane frekvence
koje izaziva fingolimod može se neutralisati parenteralnom primjenom
atropina ili izoprenalina. Pokazalo se da i inhalacija salmeterola ima
umjereno pozitivno hronotropno dejstvo. Sa započinjanjem terapije
fingolimodom dolazi do povećanja broja prijevremenih kontrakcija
pretkomora, ali nema povećane stope atrijalnih fibrilacija/flatera, niti
ventrikularne aritmije, niti ektopije. Terapija fingolimodom se ne
dovodi u vezu sa smanjenjem minutnog volumena. Fingolimod ne utiče na
odgovor srca kontrolisanog autonomnim nervnim sistemom, uključujući i
diurnalne varijacije srčane frekvence, kao ni na odgovor na fizički
napor.

S1P4 je mogao djelimično doprinijeti efektu, ali nije bio glavni
receptor odgovoran za iscrpljivanje limfoidnih žlijezda. Mehanizam
djelovanja bradikardije i vazokonstrikcije takođe su proučavani in vitro
kod zamorčića i izolovane zečje aorte i koronarne arterije. Zaključeno
je da se bradikardija može izazvati prvenstveno aktiviranjem kalijumovog
kanala koji se ispravlja prema unutra ili G-proteina koji se aktivira
unutrašnjim ispravljanjem K + kanala (IKACh / GIRK) i izgleda da je
vazokonstrikcija posredovana Rho kinazom i kalcijum zavisnim mehanizmom.

Terapija fingolimodom, pojedinačnim ili multiplim dozama od 0,5 mg i
1,25 mg tokom dvije nedjelje nije povezana sa mjerljivim porastom otpora
u vazdušnim putevima mjerenog preko FEV1 i stopom forsiranog
ekspiratornog volumena (FEF) 25-75. Međutim, pojedinačne doze
fingolimoda ≥ 5 mg (10 puta veće od preporučene doze) povezuju se sa
dozno zavisnim porastom otpora vazdušnih puteva. Terapija fingolimodom,
multiplim dozama od 0,5 mg, 1,25 mg ili 5 mg nije povezana sa oštećenom
oksigenacijom ili desaturacijom kiseonika pri fizičkom naporu ili sa
pojačanim odgovorom disajnih puteva na metaholin. Ispitanici na terapiji
fingolimodom imali su normalan bronhodilatatorni odgovor pri inhalaciji
beta-agonista.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost lijeka Fingolimod pokazana je u dvije studije koje su
procjenjivale doze fingolimoda od 0,5 mg i 1,25 mg jednom dnevno kod
pacijenata sa relapsirajućom-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS).
Obije studije uključile su pacijente koji su imali ≥ 2 relapsa u
prethodne 2 godine ili ≥ 1 relapsa tokom prethodne godine. Rezultat na
proširenoj skali statusa invalidnosti (engl. Expanded Disability Status
Score - EDSS) bio je između 0 i 5,5. Treće ispitivanje koje je bilo
usmjereno na istu populaciju pacijenata završeno je nakon registracije
lijeka Estrela.

Studija D2301 (FREEDOMS) bila je dvogodišnja, randomizovana, dvostruko
slijepa, placebom-kontrolisana studija faze III sa 1272 pacijenta (n=425
sa 0,5 mg, 429 sa 1,25 mg, 418 sa placebom). Srednje vrijednosti
početnih parametara bile su sljedeće: starost 37 godina, trajanje
bolesti 6,7 godina i skor EDSS 2,0. Dobijeni rezultati prikazani su u
Tabeli 1. Nije bilo značajne razlike između doza od 0,5 mg i 1,25 mg ni
kod jednog parametra.

Tabela 1: Studija D2301 (FREEDOMS): Glavni rezultati

+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | Fingolimod | Placebo |
| | | |
| | 0.5 mg | |
+:======================================+:=========================+:=========================+
| Klinički parametri praćenja | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Godišnja stopa relapse (primarni | 0,18** | 0,40 |
| parametar praćenja) | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Procenat pacijenata koji ostaju bez | 70%** | 46% |
| recidiva sa 24 mjeseca | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Proporcija sa potvrđenim | 17% | 24% |
| napredovanjem invaliditeta† | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,70 (0,52, 0.96)* | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| MRI parametri praćenja | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana novih ili povećanih T2 | 0,0 (2,5)** | 5,0 (9,8) |
| lezija tokom 24 mjeseca | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana lezija koje povećavaju Gd | 0,0 (0,2)** | 0,0 (1,1) |
| tokom 24 mjeseca. | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana % promjene u volumenu mozga | -0,7 (-0,8)** | -1,0 (-1,3) |
| tokom 24 mjeseca | | |
+---------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| † Napredovanje invaliditeta definisano kao povećanje EDSS za jedan bod, potvrđeno 3 mjeseca |
| kasnije. |
| |
| ** p<0.001, *p<0.05 u odnosu na placebo. |
| |
| Sve analize kliničkih parametara praćenja su bile namijenjene liječenju. MRI analize |
| koristile su procjenjeni skup podataka. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+

Pacijenti koji su završili 24-mjesečnu osnovnu FREEDOMS studiju, mogli
su da se uključe u produženu dvostruko-slijepu studiju (D2301E1) i da
prime lijek Estrela. Ukupno je uključeno 920 pacijenata (n=331 nastavilo
je sa dozom od 0,5 mg, 289 nastavilo je sa dozom od 1,25 mg, 155 je
prešlo sa placeba na dozu 0,5 mg i 145 je prešlo sa placeba na dozu 1,25
mg). Nakon 12 mjeseci (od 36 mjeseci), 856 pacijenata (93%) je i dalje
bilo uključeno. Između 24. i 36. mjeseca, za pacijente koji su primali
dozu lijeka Estrela 0,5 mg i koji su u osnovnoj studiji ostali na dozi
0,5 mg, stopa recidiva na godišnjem nivou (engl. Annualise relapse rate-
ARR) bila je 0,17 (0,21 u osnovnoj studiji). Za pacijente koji su prešli
sa placeba na dozu lijeka Estrela 0,5 mg ARR je bila 0,22 (0,42 u
osnovnoj studiji).

Uporedivi rezultati su prikazani u ponovljivoj, dvogodišnjoj
randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, placebom-kontrolisanoj studiji faze
III, ispitivanja lijeka Estrela sa 1083 pacijenta (n=358 na 0,5 mg, 370
na 1,25 mg, 355 na placebu) sa RRMS (D2309; FREEDOMS 2). Medijana
vrijednosti osnovnih karakteristika bile su: starost 41 godina, trajanje
bolesti 8,9 godina, EDSS vrijednost 2.5.

Tabela 2: Studija D2309 (FREEDOMS 2): Glavni rezultati

+------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | Fingolimod | Placebo |
| | | |
| | 0.5 mg | |
+:=========================================+:=========================+:=========================+
| Klinički parametri praćenja | | |
+------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Godišnja stopa relapse (primarni | 0,21** | 0,40 |
| parametar praćenja) | | |
+------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Procenat pacijenata koji ostaju bez | 71,5%** | 52,7% |
| recidiva sa 24 mjeseca | | |
+------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Proporcija sa potvrđenim napredovanjem | 25% | 29% |
| invaliditeta† | | |
+------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,83 (0,61, 1,12) | |
+------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| MRI parametri praćenja | | |
+------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana novih ili povećanih T2 lezija | 0,0 (2,3)** | 4,0 (8,9) |
| tokom 24 mjeseca | | |
+------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana lezija koje povećavaju Gd tokom | 0,0 (0,4)** | 0,0 (1,2) |
| 24 mjeseca | | |
+------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana % promjene u volumenu mozga | -0,71 (-0,86)** | -1,02 (-1,28) |
| tokom 24 mjeseca | | |
+------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| † Napredovanje invaliditeta definisano kao povećanje EDSS za 1 bod potvrđeno je 3 mjeseca |
| kasnije |
| |
| ** p<0.001 u odnosu na placebo |
| |
| Sve analize kliničkih parametara praćenja bile su namijenjene liječenju. MRI analize koristile |
| su procjenjeni skup podataka. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------+

Studija D2302 (TRANSFORMS) bila je jednogodišnja, randomizovana,
dvostruko-slijepa, dvostruko
maskirana studija faze III sa aktivnom kontrolom (interferon beta-1a),
sa 1280 pacijenata (n=429 sa 0,5 mg, 420 sa 1,25 mg, 431 sa 30
mikrograma interferona beta-1a, datog intramuskularnom injekcijom jednom
nedjeljno). Medijana vrijednosti početnih parametara bile su sljedeće:
starost 36 godina, trajanje bolesti 5,9 godina i skor EDSS 2.0. Dobijeni
rezultati prikazani su u Tabeli 3. Nije bilo značajne razlike između
doza od 0,5 mg i 1,25 mg ni kod jednog parametra studije.

Tabela 3: Studija D2302 (TRANSFORMS): Glavni rezultati

+--------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | Fingolimod | Interferon beta-1a |
| | | |
| | 0,5 mg | 30 µg |
+:===========================================+:=========================+:=========================+
| Klinički parametri praćenja | | |
+--------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Godišnja stopa relapse (primarni parametar | 0,16** | 0,33 |
| praćenja) | | |
+--------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Procenat pacijenata koji sotaju bez | 83%** | 71% |
| recidiva sa 24 mjeseca | | |
+--------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Proporcija sa potvrđenim napredovanjem | 6% | 8% |
| invaliditeta† | | |
+--------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,71 (0,42, 1,21) | |
+--------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| MRI parametri praćenja | | |
+--------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana novih ili povećanih T2 lezija | 0,0 (1,7)* | 1,0 (2,6) |
| tokom 24 mjeseca | | |
+--------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana lezija koje povećavaju Gd tokom | 0,0 (0,2)** | 0,0 (0,5) |
| 24 mjeseca. | | |
+--------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| MediaMedijana % promjene u volumenu mozga | -0,2 (-0,3)** | -0,4 (-0,5) |
| tokom 24 mjeseca | | |
+--------------------------------------------+--------------------------+--------------------------+
| † Napredovanje invaliditeta definisano kao povećanje EDSS za 1 bod potvrđeno je 3 mjeseca |
| kasnije |
| |
| * p<0.01,** p<0.001 u odnosu na interferon beta-1a |
| |
| Sve analize kliničkih parametara praćenja bile su namijenjene liječenju. MRI analize koristile |
| su procjenjeni skup podataka. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------+

Pacijenti koji su završili 12-mjesečnu osnovnu TRANSFORMS studiju mogli
su da se uključe u dvostruko-slijepu produženu studiju (D2301E1) i da
prime fingolimod. Ukupno je uključeno 1030 pacijenata, međutim 3 od ovih
pacijenata nije primilo terapiju (n=356 je nastavilo sa dozom od 0,5 mg,
330 je nastavilo sa dozom od 1,25 mg, 167 je prešlo sa interferona
beta-1a na dozu 0,5 mg i 174 je prešlo sa interferona beta-1a na dozu
1,25 mg). Nakon 12 mjeseci (od 24 mjeseca), 882 pacijenta (86%) je i
dalje bilo uključeno. Između 12. i 24. mjeseca, za pacijente koji su
primali dozu fingolimoda 0,5 mg i koji su u osnovnoj studiji ostali na
dozi 0,5 mg, vrijednost ARR bila je 0,20 (0,19 u osnovnoj studiji). Za
pacijente koji su prešli sa interferona beta-1a na dozu fingolimoda 0,5
mg, vrijednost ARR je bila 0,33 (0,48 u osnovnoj studiji).

Ukupni rezultati studija D2301 i D2302 pokazali su konzistentno i
statistički značajno smanjenje stopa
relapsa na godišnjem nivou u poređenju sa poredbenim podgrupama
definisanim prema polu, starosti,
prethodnoj terapiji za multiplu sklerozu, aktivnosti bolesti ili nivou
invalidnosti na početku.

Dalje analize podataka iz kliničkih studija pokazuju konzistentna
terapijska dejstva u podgrupama pacijenata sa visoko aktivnom
relapsirajućom-remitentnom multiplom sklerozom.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbjednost doza fingolimoda od 0,25 mg ili 0,5 mg jednom
dnevno (doza odabrana na osnovu mjerenja tjelesne mase i izloženosti)
utvrđena je kod pedijatrijskih pacijenata od 10 do <18 godina s
recidivno-remitentnom multiplom sklerozom.

Studija D2311 (PARADIGMS) bila je dvostruko slijepa, dvostruko
maskirana, aktivno kontrolirana studija sa fleksibilnim trajanjem do 24
mjeseca, sa 215 pacijenata starih od 10 do <18 godina (n = 107 na
fingolimodu, 108 na interferonu beta-1a 30 µg intramuskularnom
injekcijom jednom sedmično).

Srednje vrijednosti osnovnih karakteristika su bile: 16 godina, srednje
trajanja bolesti 1,5 godine i EDSS skor 1,5. Većina pacijenata bila je u
Tannerovoj fazi 2 ili više (94,4%) i bila je veća od 40 kg (95,3%).
Ukupno je 180 (84%) pacijenata završilo osnovnu fazu ispitivanog lijeka
(n=99 [92,5%] na fingolimodu, 81 [75%] na interferonu beta-1a).
Rezultati ishoda prikazani su u Tabeli 4.

Tabela 4 Studija D2311 (PARADIGMS): glavni rezultati

+--------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Fingolimod | Interferon beta-1a |
| | | |
| | 0.25 mg ili 0.5 mg | 30 µg |
+:===========================================+:========================+:========================+
| Klinički parametri praćenja | N=107 | N=107^(#) |
+--------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Godišnja stopa relapse (primarni parametar | 0,122** | 0,675 |
| praćenja) | | |
+--------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat pacijenata koji ostaju bez | 85,7** | 38,8 |
| recidiva u toku 24 mjeseca | | |
+--------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| MRI parametri praćenja | | |
+--------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Godišnja stopa broja novih ili novo | n=106 | n=102 |
| povećanih T2 lezija | | |
+--------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prilagođena srednja vrijednost | 4,393** | 9,269 |
+--------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj T1 lezija koje povećavaju Gd po | n=105 | n=95 |
| skeniranju do 24. mjeseca | | |
+--------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prilagođena srednja vrijednost | 0,436** | 1,282 |
+--------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Godišnja stopa atrofije mozga od početka | n=96 | n=89 |
| do 24. mjeseca | | |
+--------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Najmanje srednje kvadratno odstupanje | -0,48* | -0,80 |
+--------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| # Jedan pacijent koji je bio randomizovan da primi interferon beta-1a intramuskularnom |
| injekcijom nije mogao primijeniti dvostruki lijek i uklonjen je iz studije. Pacijent je |
| isključen iz kompletne analize i sigurnosnog seta. |
| |
| * p <0,05, ** p <0,001, u poređenju sa interferonom beta-1a. |
| |
| Sve analize kliničkih parametara praćenja bile su na kompletnom skupu analiza. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------+

5.2. Farmakokinetički podaci

Farmakokinetički podaci dobijeni su od zdravih dobrovoljaca, pacijenata
sa transplantovanim bubregom i pacijenata sa multiplom sklerozom.

Za efikasnost lijeka odgovoran je farmakološki aktivni metabolit
fingolimod fosfat.

Resorpcija

Fingolimod se resorbuje sporo (t_(max) je 12-16 sati) i ekstenzivno (≥
85%). Apsolutna oralna biološka raspoloživost iznosi 93% (95% interval
pouzdanosti: 79-111%). Koncentracije u krvi u ravnotežnom stanju dostižu
se u toku 1 do 2 mjeseca poslije oralne primjene jednom dnevno, a
koncentracije u ravnotežnom stanju su približno 10 puta veće nego
poslije inicijalne doze.

Unos hrane ne mijenja vrijednost C_(max), niti izloženost (PIK)
fingolimodu. C_(max) fingolimod-fosfata neznatno je povećana za 34%, ali
je vrijednost PIK ostajala nepromijenjena. Shodno tome, lijek Estrela se
može uzimati nezavisno od obroka (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Distribucija fingolimoda u crvenim krvnim ćelijama je velika, a frakcija
u krvnim ćelijama iznosi 86%. Fingolimod-fosfat se manje preuzima u
krvnim ćelijama, <17%. Fingolimod i fingolimod-fosfat se u velikoj mjeri
vezuju za proteine (>99%).

Fingolimod se u velikoj mjeri distribuira u tjelesnim tkivima sa
volumenom distribucije od oko 1200 ± 260 litara. Studija sa četiri
zdrava ispitanika koji su jednokratno primila intravensku dozu
radioaktivno-obilježenog analoga fingolimoda, pokazala je da fingolimod
dospijeva do mozga. U studiji sprovedenoj kod 13 muškaraca, pacijenata
sa multiplom sklerozom koji su primili 0,5 mg dnevno lijeka Estrela,
prosječna količina fingolimoda (i fingolimod-fosfata) u ejakulatu
sperme, u ravnotežnom stanju, bila je približno 10000 puta niža nego kod
oralno primijenjene doze (0,5 mg).

Biotransformacija

Fingolimod se kod ljudi transformiše reverzibilnom stereoselektivnom
fosforilacijom u farmakološki aktivni (S)-enantiomer fingolimod fosfata.
Fingolimod se eliminiše oksidativnom biotransformacijom katalizovanom
uglavnom putem CYP4F2 i moguće drugim izoenzimima, a zatim degradacijom
sličnoj onoj kod masnih kiselina u inaktivne metabolite. Takođe je
zabilježeno stvaranje farmakološki neaktivnih nepolarnih ceramidnih
fingolimoda. Glavni enzim uključen u metabolizam fingolimoda je
djelimično identifikovan i ovo može da bude ili CYP4F2 ili CYP3A4.

Po davanju pojedinačne oralne doze [¹⁴C] fingolimoda, glavne komponente
povezane sa fingolimodom u krvi, procijenjeno njihovim doprinosom
vrijednosti PIK-a do 34 dana poslije doze ukupnih radio-obilježenih
komponenti su sam fingolimod (23%), fingolimod-fosfat (10%), i neaktivni
metaboliti (M3 metabolit karboksilne kiseline (8%), M29 ceramidni
metabolit (9%) i M30 ceramidni metabolit (7%).

Eliminacija

Klirens fingolimoda iz krvi iznosi 6,3 ± 2,3 l/h, a prosječno prividno
poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) je 6-9 dana. Koncentracije fingolimoda
i fingolimod-fosfata paralelno opadaju u terminalnoj fazi dovodeći do
sličnih vrijednosti poluvremena eliminacije za oba.

Poslije oralne primjene, oko 81% doze se polako izlučuje urinom u vidu
neaktivnih metabolita. Fingolimod i fingolimod-fosfat se ne izlučuju u
neizmijenjenom obliku urinom, ali su glavne komponente u fecesu, kojim
se izlučuje manje od 2,5% od svake doze. Poslije 34 dana izluči se 89%
primijenjene doze.

Linearnost

Koncentracije fingolimoda i fingolimod-fosfata povećavaju se na dozno
proporcionalan način poslije multiplih jednodnevnih doza od 0,5 mg ili
1,25 mg.

Karakteristike kod specifičnih grupa pacijenata

Farmakokinetika fingolimoda i fingolimod-fosfata se ne razlikuje kod
muškaraca i žena, kod pacijenata različitog etničkog porijekla ili kod
pacijenata sa blagim do teškim poremećajem bubrežne funkcije.

Kod ispitanika sa blagim, umjerenim ili teškim poremećajem funkcije
jetre (Child-Pugh klase A, B i C), nije zabilježena promjena u
vrijednosti C_(max) fingolimoda, ali je vrijednost PIK-a fingolimoda
bila povećana za 12%, 44%, odnosno 103%, respektivno. Kod pacijenata sa
teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klase C), C_(max)
fingolimod-fosfata bila je smanjena za 22%, ali PIK nije bio znatnije
izmijenjen. Farmakokinetika fingolimod-fosfata nije bila procjenjivana
kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije jetre.
Prividno poluvrijeme eliminacije fingolimoda je nepromijenjeno kod
ispitanika sa blagim poremećajem funkcije jetre, ali je produženo za oko
50% kod pacijenata sa umjerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre.

Fingolimod se ne smije primijenjivati kod pacijenata sa teškim
poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) (vidjeti dio 4.3).
Fingolimod treba oprezno uvoditi kod pacijenata sa blagim do umjerenim
poremećajem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Kliničko iskustvo i farmakokinetičke informacije kod pacijenata starosti
iznad 65 godina su ograničeni. Lijek Estrela treba sa oprezom
primijenjivati kod pacijenata starosti 65 godina i starijih (vidjeti dio
4.2)

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj populaciji (pacijenti stariji od 10 godina i više) koji
su primjenjivali ljekove koji sadrže fingolimod dostupan u nižim dozama,
koncentracije fingolimod-fosfata prividno se proporcionalno povećavaju
između 0,25 mg i 0,5 mg.

Koncentracija fingolimod-fosfata u stabilnom stanju je približno 25%
niža kod pedijatrijskih pacijenata (starijih od 10 godina) nakon
svakodnevne primjene 0,25 mg ili 0,5 mg fingolimoda u odnosu na
koncentraciju kod odraslih pacijenata liječenih fingolimodom 0,5 mg
jednom dnevno.

Nema dostupnih podataka za pedijatrijske pacijente mlađe od 10 godina.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Pretklinički bezbjednosni profil fingolimoda procjenjivan je kod miševa,
pacova, pasa i majmuna. Glavni ciljni organi bili su limfoidni sistem
(limfopenija i limfoidna atrofija), pluća (povećana težina, hipertrofija
glatkih mišića na bronho-alveolarnoj spojnici) i srce (negativno
hronotropno dejstvo, povišeni krvni pritisak, perivaskularne promjene i
degeneracija miokarda) kod nekoliko životinjskih vrsta; krvni sudovi
(vaskulopatije) kod pacova u dvogodišnjoj studiji samo sa dozama od 0,15
mg/kg i većim što predstavlja približno četvorostruko veću vrijednost u
odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom dozom od 0,5
mg.

Nijesu zabilježeni dokazi o karcinogenosti u dvogodišnjem biološkom
testiranju kod pacova pri oralnim dozama do maksimalno tolerisane doze
fingolimoda od 2,5 mg/kg, što predstavlja približno pedeset puta veću
vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom
dozom od 0,5 mg. Međutim, u jednoj dvogodišnjoj studiji na miševima,
zabilježena je povećana incidenca malignog limfoma pri dozama od 0,25
mg/kg i većim, što predstavlja približno šestostruko veću vrijednost u
odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom dozom od 0,5
mg.

U studijama na životinjama, fingolimod nije pokazao ni mutagenost, ni
klastrogenost.

Fingolimod nije imao nikakva dejstva na broj ili pokretljivost
spermatozoida ili na fertilitet mužjaka i ženki pacova pri najvećim
testiranim dozama (10 mg/kg), što predstavlja približno 150 puta veću
vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom
dozom od 0,5 mg.

Fingolimod je imao teratogeno dejstvo kod pacova kada je davan u dozama
od 0,1 mg/kg ili većim. Izloženost ljekovima kod pacova u ovoj dozi bila
je slična onoj kod pacijenata na terapijskoj dozi (0,5 mg). Najčešće
visceralne malformacije fetusa uključivale su perzistentni truncus
arteriosus i ventrikularni septalni defekt. Teratogeni potencijal kod
kunića nije mogao biti u cjelini procijenjen, ali je povećan
embrio-fetalni mortalitet zabilježen sa dozama od 1,5 mg/kg i većim, a
smanjen broj fetusa koji mogu preživjeti kao i retardacija fetalnog
rasta zabilježeni su pri dozi od 5 mg/kg.

Izloženost drogama kunića u ovim dozama bila je slična kao kod
pacijenata.

Kod pacova, preživljavanje mladunaca F1 generacije bilo je smanjeno u
ranom postpartalnom periodu sa dozama koje nijesu izazivale toksičnost
kod majki. Međutim, terapije fingolimodom nije uticala na tjelesnu masu,
razvoj, ponašanje i fertilitet generacije F1.

Fingolimod se izlučivao u mlijeko tretiranih životinja tokom laktacije u
koncentracijama dvostruko do trostruko višim od onih utvrđenih u
majčinoj plazmi. Fingolimod i njegovi metaboliti su prolazili
placentarnu barijeru skotnih kunića.

Studije na juvenilnim životinjama

Rezultati dva ispitivanja toksičnosti na juvenilnim pacovima pokazali su
blage efekte na neurobehejvioralni odgovor, odloženo seksualno
sazrijevanje i smanjen imunološki odgovor na ponovljene stimulacije
KHL(engl. Keyhole Limpet Haemocyanin ), koji se nijesu smatrali štetnim.
U cjelosti, efekti fingolimoda u vezi sa liječenjem kod mladih životinja
bili su uporedivi s onima koji su viđeni kod odraslih pacova pri sličnim
dozama, sa izuzetkom promjena mineralne gustine kostiju i
neurobihejvioralno oštećenje (smanjen odgovor pri testu odgovora na
iznenadni zvuk engl. auditory startle response) primijećeno u dozama od
1,5 mg / kg i više kod mladih životinja i odsustvo hipertrofije glatkih
mišića u plućima mladih pacova.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Jezgro kapsule:

celuloza, mikrokristalna 112

talk

Omotač kapsule:

želatin

titan dioksid (E171)

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Boja za štampu:

šelak

propilen glikol

amonijak, koncentrovani rastvor

kalijum hidroksid

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primijenjivo.

6.3. Rok upotrebe

24 mjeseca

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Lijek čuvati na temperaturi do 25 °C,

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

OPA/AL/PVC – aluminijumski folijski blister sa 28 kapsula, tvrdih.

OPA-AL-PE + desikant / aluminijumski blister sa 28 kapsula, tvrdih.

Sadržaj pakovanja:

4 OPA/Al/PVC/aluminijska blistera sa po 7 kapsula, u kutiji

4 OPA-AL-PE + desikant /aluminijumska blistera sa po 7 kapsula, u kutiji

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Farmont M.P. d.o.o.

Kosić, Stari put bb, Danilovgrad, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/22/2748 - 2238

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

27.10.2022. godine.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Februar, 2025. godine.