Estracyt uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Estracyt, 140 mg, kapsula, tvrda
INN: estramustin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula, tvrda sadrži 140 mg estramustin fosfata (u obliku
estramustin fosfat natrijum, monohidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Neprovidna, bijela, tvrda želatinska kapsula, sa kružno odštampanom
oznakom „ESTRACYT^(®“) na kapici i „K Ph 750“ na tijelu kapsule, koja
sadrži prašak skoro bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Karcinom prostate u uznapredovalom stadijumu, posebno kod pacijenata sa
tumorima refraktornim na hormonsku terapiju i kao primarna terapija kod
pacijenata čiji prognostički faktori ukazuju na lošu prognozu same
hormonske terapije.
4.2. Doziranje i način primjene
Način primjene
Lijek Estracyt je namijenjen za oralnu upotrebu.
Lijek Estracyt treba da primjenjuju stručnjaci sa iskustvom u davanju
antineoplastične terapije.
Doziranje
Opseg doza se kreće između 7 – 14 mg/kg (4-8 kapsula) dnevno podijeljeno
u 2 (ili 3) doze. Preporučuje se početna doza od 4-6 kapsula da bi se
postigla doza od najmanje 10 mg/kg. Kapsule treba uzimati sa vodom,
najmanje 1 sat prije ili 2 sata posle jela. Mlijeko, mlječni proizvodi
ili ljekovi koji sadrže kalcijum, magnezijum ili aluminijum (npr.
antacidi) ne smiju se uzimati istovremeno sa kapsulama lijeka Estracyt.
Ukoliko se posle 4-6 nedjelja ne postigne odgovor, liječenje treba
prekinuti.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Estracyt ne treba primjenjivati kod pacijenata sa:
- poznatom preosjetljivošću na aktivnu supstancu estramustin fosfat,
estradiol, azotne iperite (nitrogen mustard) ili na bilo koju od
pomoćnih supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1;
- peptičkim ulkusom, teškim oboljenjem jetre;
- teškim kardiovaskularnim oboljenjem: ishemijskim, tromboembolijskim
ili komplikacijama vezanim za retenciju tečnosti.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Estracyt treba pažljivo koristiti kod pacijenata koji u anamnezi
imaju tromboflebitis, trombozu ili tromboembolijski poremećaj, posebno
ako je isti bio povezan sa primjenom estrogena. Takođe je potreban oprez
kod pacijenata sa cerebrovaskularnom ili koronarnom bolešću.
Tolerancija na glukozu
Zbog slabijeg podnošenja glukoze, pacijente sa dijabetes melitusom treba
pažljivo kontrolisati dok koriste lijek Estracyt.
Povišen krvni pritisak
Pošto može da izazove hipertenziju, potrebna je periodična kontrola
krvnog pritiska.
Zadržavanje tečnosti
Kod nekih pacijenata koji dobijaju lijek Estracyt u terapiji zapaženo je
pogoršanje prethodno postojećeg ili pojava novih perifernih edema ili
kongestivnog srčanog oboljenja. Ostala stanja na koja može uticati
retencija tečnosti, kao što su epilepsija, migrena, ili poremećaj
funkcije bubrega, zahtijevaju pažljivo praćenje.
Metabolizam kalcijuma/fosfora
Lijek Estracyt može da utiče na metabolizam kalcijuma i fosfora i zbog
toga se mora pažljivo primjenjivati kod pacijenata sa metaboličkim
oboljenjima kostiju koja su udružena sa hiperkalcemijom ili kod
pacijenata sa renalnom insuficijencijom. Rizik od hipokalcemije javlja
se kod pacijenata sa karcinomom prostate i osteoblastičnim metastazama,
pa je kod njih potrebno strogo kontrolisati nivo kalcijuma.
Lijek Estracyt se slabo metaboliše kod pacijenata sa oslabljenom
funkcijom jetre, pa se kod ovih pacijenata mora oprezno primjenjivati.
Testove funkcije jetre treba obavljati u redovnim intervalima.
Napomena: Pošto ljekovi koji sadrže estrogen utiču na određene endokrine
funkcije i funkciju jetre, moguć je njihov uticaj i na vrijednosti
laboratorijskih testova.
Imunosupresivno dejstvo/povećana sklonost ka infekcijama
Primjena živih ili živih-atenuisanih vakcina kod pacijenata
imunokompromitovanih primjenom hemoterapijskih agenasa uključujući i
estramustin, može dovesti do ozbiljnih ili fatalnih infekcija. Kod
pacijenata koji primaju estramustin treba izbjegavati vakcinaciju živim
vakcinama. Mrtve ili inaktivisane vakcine mogu se primjenjivati;
međutim, odgovor na takve vakcine može biti umanjen.
Informacije o pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, što u
suštini znači da je „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Opisano je da estrogeni povećavaju terapijsku aktivnost i toksičnost
tricikličnih antidepresiva, najvjerovatnije uslijed inhibicije njihovog
metabolizma.
Mlijeko, mlječni proizvodi ili ljekovi koji sadrže kalcijum, magnezijum
ili aluminijum mogu oslabiti resorpciju estramustina, pa se istovremena
upotreba ovih elemenata mora izbjegavati. Estramustin formira
nerastvorljive soli sa polivalentnim jonima metala i to je mehanizam
koji stoji iza ovih interakcija.
Ne može se isključiti interakcija između estramustina i ACE inhibitora,
koja može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioneurotskog edema
(vidjeti dio 4.8).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Ne primjenjuje se kod žena.
Poznato je da su i estradiol i azotni iperit mutageni, pa samim tim
muškarci koji koriste ovu terapiju treba da primjenjuju kontraceptivne
mjere (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Uticaj estramustina na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili
rukovanja mašinama nije sistematski procjenjivan.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće neželjene reakcije uključuju ginekomastiju, mučninu/povraćanje
i zadržavanje tečnosti/edeme.
Najčešće ozbiljne neželjene reakcije su embolija, ishemija miokarda,
kongestivna srčana insuficijencija i angioedem.
Prijavljena neželjena dejstva, navedena prema MedDRA klasi sistema
organa su:
+--------------------+-----------------+------------------+------------------+
| Klasa sistema | Veoma česta | Česta | Nepoznata |
| organa, prema | | | učestalost (ne |
| MedDRA | ≥ 1/10 | od ≥ 1/100 do < | može se |
| klasifikaciji | | 1/10 | procijeniti na |
| | | | osnovu dostupnih |
| | | | podataka) |
+:==================:+:===============:+:================:+:================:+
| Poremećaji na | Anemija, | Trombocitopenija | |
| nivou krvi i | | | |
| limfnog sistema | leukopenija | | |
+--------------------+-----------------+------------------+------------------+
| Imunološki | | | Reakcije |
| poremećaji | | | preosjetljivosti |
+--------------------+-----------------+------------------+------------------+
| Poremećaji | Retencija | | |
| metabolizma i | tečnosti | | |
| ishrane | | | |
+--------------------+-----------------+------------------+------------------+
| Psihijatrijski | | | Zbunjenost, |
| poremećaji | | | |
| | | | Depresija |
+--------------------+-----------------+------------------+------------------+
| Poremećiji nervnog | | Letargija, | |
| sistema | | | |
| | | Glavobolja | |
+--------------------+-----------------+------------------+------------------+
| Kardiološki | Kongestivna | Infarkt miokarda | Ishemija |
| poremećaji | srčana | | miokarda |
| | insuficijencija | | |
+--------------------+-----------------+------------------+------------------+
| Vaskularni | | Embolija | Hipertenzija |
| poremećaji | | | |
+--------------------+-----------------+------------------+------------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina i | | |
| poremećaji | Povraćanje*, | | |
| | | | |
| | Dijareja* | | |
+--------------------+-----------------+------------------+------------------+
| Hepatobilijarni | Poremećaj | | |
| poremećaji | funkcije jetre | | |
+--------------------+-----------------+------------------+------------------+
| Poremećaji na | | | Angioedem**, |
| nivou kože i | | | Alergijski |
| potkožnog tkiva | | | dermatitis |
+--------------------+-----------------+------------------+------------------+
| Poremećaji | | | Mišićna slabost |
| mišićno-skeletnog, | | | |
| vezivnog i | | | |
| koštanog tkiva | | | |
+--------------------+-----------------+------------------+------------------+
| Poremećaji | Ginekomastija | | Erektilna |
| reproduktivnog | | | disfukcija |
| sistema i na nivou | | | |
| dojki | | | |
+--------------------+-----------------+------------------+------------------+
*Ove neželjene reakcije ispoljavaju se uglavnom tokom prve dvije
nedjelje od početka terapije.
**Angioedem (Quincke-ov edem, edem laringsa) takođe se može ispoljiti. U
mnogim prijavljenim slučajevima, uključujući jedan sa smrtnim ishodom,
pacijenti su istovremeno primali i ACE-inhibitore. Ukoliko se
angioneurotički edem javi, terapiju estramustinom treba odmah prekinuti.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Mada do sada nema iskustava sa predoziranjem za očekivati je da takve
epizode mogu izazvati naglašene manifestacije poznatih neželjenih
reakcija, posebno gastrointestinalnih simptoma. U slučaju predoziranja,
potrebno je gastričnom lavažom evakuisati želudačni sadržaj i uključiti
simptomatsku terapiju. Potrebno je kontrolisati hematološke i hepatičke
parametre tokom najmanje 6 nedjelja nakon predoziranja estramustinom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, ostali antineoplastici
ATC kod: L01XX11
Estramustinfosfat (EMP) je jedinstven antitumorski lijek sa dvostrukim
mehanizmom dejstva. Estron i estradiol, proizvodi metabolizma
estramustin fosfata, pokazuju antigonadotropnu aktivnost koja dovodi do
smanjenja nivoa testosterona, sličnog onom koji se postiže nakon
hirurške kastracije. Estramustin, citotoksični metabolit koji nastaje
defosforilacijom polazne supstance, dalje podliježe metabolizmu do
estromustina; oba ova metabolita imaju antimitotički efekat u ćelijama
tumora. Ovi efekti zavise od inhibicije stvaranja mikrotubula u metafazi
i razdvajanja mikrotubula u interfazi. Efekat na mikrotubule takođe je
pokazan in vivo na ksenograftima tumora prostate ljudi. Pokazano je da
je inhibicija polimerizacije mikrotubula od strane estramustina
posljedica direktne interakcije sa tubulinom. Uz to, pokazana je i
interakcija između estramustina i proteina vezanih za mikrotubule.
Pokazano je da estramustin modulira funkciju P-glikoproteina u
rezistentnim ćelijskim linijama, a uslijed toga dovodi do povećanja
akumulacije lijeka u ćeliji i pojačavanja citotoksičnosti istovremeno
primijenjenih citotoksičnih ljekova. Ova modulatorna sposobnost može
biti osnova za sinergiju otkrivenu in vitro kod ćelija tumora prostate
ljudi između estramustina i drugih agenasa, kao što su paklitaksel,
vinblastin, etopozid i doksorubicin. Podaci koji pokazuju sinergistički
efekat estramustina i etopozida in vivo protiv tumora prostate pacova
takođe idu u prilog ovoj hipotezi.
Pokazano je da estramustin u kombinaciji sa vinblastinom, etopozidom ili
taksolom dovodi do boljeg odgovora nego bilo koji od ljekova primijenjen
samostalno, a bez povećanja toksičnosti.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija radioobilježenog estramustin fosfata (EMP) ispitivana je kod
pacijenata nakon oralne primjene formulacije u kapsuli. Oralna
resorpcija iznosila je oko 75% u poređenju sa intravenskom primjenom.
EMP je prolijek. On se brzo defosforiliše u gastrointestinalnom traktu
do estramustina, i intaktni EMP se ne detektuje u plazmi nakon oralne
primjene. Stepen vezivanja EMP za proteine iznosi 99%. Estramustin se
metaboliše do estromustina, koji predstavlja glavno jedinjenje u plazmi.
Relativna oralna biološka raspoloživost (PIKpo/PIKiv) estromustina je
visoka; oko 90% kod pacijenata koji su lijek uzeli na prazan želudac. I
estramustin i estromustin su citotoksični i u visokom procentu se vezuju
za proteine. Poluvrijeme eliminacije za estromustin iznosi oko 80
časova. Estramustin i estromustin se dalje metabolišu u odgovarajuće
estrogene: estradiol i estron.
Nakon intravenske primjene, intaktni EMP se detektuje u plazmi, ali se
brzo metaboliše (poluvrijeme eliminacije: 1,2 sata) i formiraju se isti
metaboliti kao i nakon oralne primjene. Nakon intravenske primjene
estromustin je takođe osnovni metabolit.
Nivoi EMP i njegovih metabolita u plazmi su u skoro linearnoj korelaciji
sa primijenjenom dozom nakon oralne ili intravenske primjene. Nivo
metabolita u ravnotežnom stanju ne mijenja se tokom dugoročne oralne
terapije.
Estramustin i estromustin se izlučuju putem žuči i fecesa i ne javljaju
se u urinu. Estradiol i estron se dalje metabolišu i djelimično izlučuju
urinom.
Estramustin i estromustin su pronađeni u tkivu tumora prostate ljudi
nakon terapije sa EMP. Kod pacijenata su zabilježeni viši nivoi
estramustina i estromustina u tumorskom tkivu nego u plazmi. Razlog
ovome može biti to što estramustin i estromustin ulaze u tumorsko tkivo
tako što se vezuju za protein za koji je pokazano da postoji u tkivu
tumora prostate.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Oralna LD₅₀ kod miševa i pacova za estramustin fosfat iznosi više od
2000 mg/kg. Intravenska LD₅₀ iznosi 440 mg/kg za miševe, 192 mg/kg za
pacove i između 400 i 800 mg/kg za pse. Hematolimfopoetski i endokrini
sistem i muški i ženski reproduktivni organi su glavni ciljni organi
nakon pojedinačne doze.
Toksični efekti nakon ponovljene primjene ispitivani su kod pacova, pasa
i majmuna. Glavni ciljni organi nakon oralno i intravenski primijenjenog
EMP kod gore navedenih ciljnih vrsta su hematolimfopoetički i endokrini
sistemi i muški i ženski reproduktivni organi. Promjene zabilježene u
organima/sistemima organa pasa i majmuna su uglavnom povezane sa
estrogenskim djelovanjem jedinjenja, dok su kod pacova zabilježena i
estrogenska i citotoksična dejstva.
Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na reprodukciju niti ispitivanja
onkogenosti. Mutagenost jedinjenja nije u potpunosti ispitana. Uprkos
tome, EMP se mora smatrati toksičnim za reproduktivne organe i
potencijalno mutagenim i kancerogenim, kao i drugi estrogenski i
antimitotički agensi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule, tvrde:
Talk
Natrijum laurilsulfat
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
Sastav kapsule, tvrde:
Titan dioksid (E 171)
Želatin
Sastav mastila za štampu na kapsuli, tvrdoj:
Gvožđe (III) oksid, crni (E 172)
Propilen glikol (E 1520)
Šelak
Rastvor amonijaka, koncentrovani
Sastav alternativnog mastila za štampu na kapsuli, tvrdoj:
Gvožđe (III) oksid, crni (E 172)
Propilen glikol (E 1520)
Šelak
Rastvor amonijaka, koncentrovani
Kalijum hidroksid
6.2. Inkompatibilnosti
Do precipitacije estramustin fosfata dolazi pod dejstvom kalcijuma,
magnezijuma ili soli aluminijuma.
6.3. Rok upotrebe
Tri (3) godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je boca od tamnog stakla (tip III), zatvorena HDPE
zatvaračem bijele boje, koja sadrži 100 kapsula, tvrdih. Boca sadrži i
kapsulu od polipropilena sa silika gelom kao desikantom.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
boca sa 100 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se uništavaju u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/2804 – 2497
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 04.10.2013. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 28.05.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Estracyt, 140 mg, kapsula, tvrda
INN: estramustin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula, tvrda sadrži 140 mg estramustin fosfata (u obliku
estramustin fosfat natrijum, monohidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Neprovidna, bijela, tvrda želatinska kapsula, sa kružno odštampanom
oznakom „ESTRACYT^(®“) na kapici i „K Ph 750“ na tijelu kapsule, koja
sadrži prašak skoro bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Karcinom prostate u uznapredovalom stadijumu, posebno kod pacijenata sa
tumorima refraktornim na hormonsku terapiju i kao primarna terapija kod
pacijenata čiji prognostički faktori ukazuju na lošu prognozu same
hormonske terapije.
4.2. Doziranje i način primjene
Način primjene
Lijek Estracyt je namijenjen za oralnu upotrebu.
Lijek Estracyt treba da primjenjuju stručnjaci sa iskustvom u davanju
antineoplastične terapije.
Doziranje
Opseg doza se kreće između 7 – 14 mg/kg (4-8 kapsula) dnevno podijeljeno
u 2 (ili 3) doze. Preporučuje se početna doza od 4-6 kapsula da bi se
postigla doza od najmanje 10 mg/kg. Kapsule treba uzimati sa vodom,
najmanje 1 sat prije ili 2 sata posle jela. Mlijeko, mlječni proizvodi
ili ljekovi koji sadrže kalcijum, magnezijum ili aluminijum (npr.
antacidi) ne smiju se uzimati istovremeno sa kapsulama lijeka Estracyt.
Ukoliko se posle 4-6 nedjelja ne postigne odgovor, liječenje treba
prekinuti.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Estracyt ne treba primjenjivati kod pacijenata sa:
- poznatom preosjetljivošću na aktivnu supstancu estramustin fosfat,
estradiol, azotne iperite (nitrogen mustard) ili na bilo koju od
pomoćnih supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1;
- peptičkim ulkusom, teškim oboljenjem jetre;
- teškim kardiovaskularnim oboljenjem: ishemijskim, tromboembolijskim
ili komplikacijama vezanim za retenciju tečnosti.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Estracyt treba pažljivo koristiti kod pacijenata koji u anamnezi
imaju tromboflebitis, trombozu ili tromboembolijski poremećaj, posebno
ako je isti bio povezan sa primjenom estrogena. Takođe je potreban oprez
kod pacijenata sa cerebrovaskularnom ili koronarnom bolešću.
Tolerancija na glukozu
Zbog slabijeg podnošenja glukoze, pacijente sa dijabetes melitusom treba
pažljivo kontrolisati dok koriste lijek Estracyt.
Povišen krvni pritisak
Pošto može da izazove hipertenziju, potrebna je periodična kontrola
krvnog pritiska.
Zadržavanje tečnosti
Kod nekih pacijenata koji dobijaju lijek Estracyt u terapiji zapaženo je
pogoršanje prethodno postojećeg ili pojava novih perifernih edema ili
kongestivnog srčanog oboljenja. Ostala stanja na koja može uticati
retencija tečnosti, kao što su epilepsija, migrena, ili poremećaj
funkcije bubrega, zahtijevaju pažljivo praćenje.
Metabolizam kalcijuma/fosfora
Lijek Estracyt može da utiče na metabolizam kalcijuma i fosfora i zbog
toga se mora pažljivo primjenjivati kod pacijenata sa metaboličkim
oboljenjima kostiju koja su udružena sa hiperkalcemijom ili kod
pacijenata sa renalnom insuficijencijom. Rizik od hipokalcemije javlja
se kod pacijenata sa karcinomom prostate i osteoblastičnim metastazama,
pa je kod njih potrebno strogo kontrolisati nivo kalcijuma.
Lijek Estracyt se slabo metaboliše kod pacijenata sa oslabljenom
funkcijom jetre, pa se kod ovih pacijenata mora oprezno primjenjivati.
Testove funkcije jetre treba obavljati u redovnim intervalima.
Napomena: Pošto ljekovi koji sadrže estrogen utiču na određene endokrine
funkcije i funkciju jetre, moguć je njihov uticaj i na vrijednosti
laboratorijskih testova.
Imunosupresivno dejstvo/povećana sklonost ka infekcijama
Primjena živih ili živih-atenuisanih vakcina kod pacijenata
imunokompromitovanih primjenom hemoterapijskih agenasa uključujući i
estramustin, može dovesti do ozbiljnih ili fatalnih infekcija. Kod
pacijenata koji primaju estramustin treba izbjegavati vakcinaciju živim
vakcinama. Mrtve ili inaktivisane vakcine mogu se primjenjivati;
međutim, odgovor na takve vakcine može biti umanjen.
Informacije o pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, što u
suštini znači da je „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Opisano je da estrogeni povećavaju terapijsku aktivnost i toksičnost
tricikličnih antidepresiva, najvjerovatnije uslijed inhibicije njihovog
metabolizma.
Mlijeko, mlječni proizvodi ili ljekovi koji sadrže kalcijum, magnezijum
ili aluminijum mogu oslabiti resorpciju estramustina, pa se istovremena
upotreba ovih elemenata mora izbjegavati. Estramustin formira
nerastvorljive soli sa polivalentnim jonima metala i to je mehanizam
koji stoji iza ovih interakcija.
Ne može se isključiti interakcija između estramustina i ACE inhibitora,
koja može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioneurotskog edema
(vidjeti dio 4.8).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Ne primjenjuje se kod žena.
Poznato je da su i estradiol i azotni iperit mutageni, pa samim tim
muškarci koji koriste ovu terapiju treba da primjenjuju kontraceptivne
mjere (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Uticaj estramustina na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili
rukovanja mašinama nije sistematski procjenjivan.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće neželjene reakcije uključuju ginekomastiju, mučninu/povraćanje
i zadržavanje tečnosti/edeme.
Najčešće ozbiljne neželjene reakcije su embolija, ishemija miokarda,
kongestivna srčana insuficijencija i angioedem.
Prijavljena neželjena dejstva, navedena prema MedDRA klasi sistema
organa su:
+--------------------+-----------------+------------------+------------------+
| Klasa sistema | Veoma česta | Česta | Nepoznata |
| organa, prema | | | učestalost (ne |
| MedDRA | ≥ 1/10 | od ≥ 1/100 do < | može se |
| klasifikaciji | | 1/10 | procijeniti na |
| | | | osnovu dostupnih |
| | | | podataka) |
+:==================:+:===============:+:================:+:================:+
| Poremećaji na | Anemija, | Trombocitopenija | |
| nivou krvi i | | | |
| limfnog sistema | leukopenija | | |
+--------------------+-----------------+------------------+------------------+
| Imunološki | | | Reakcije |
| poremećaji | | | preosjetljivosti |
+--------------------+-----------------+------------------+------------------+
| Poremećaji | Retencija | | |
| metabolizma i | tečnosti | | |
| ishrane | | | |
+--------------------+-----------------+------------------+------------------+
| Psihijatrijski | | | Zbunjenost, |
| poremećaji | | | |
| | | | Depresija |
+--------------------+-----------------+------------------+------------------+
| Poremećiji nervnog | | Letargija, | |
| sistema | | | |
| | | Glavobolja | |
+--------------------+-----------------+------------------+------------------+
| Kardiološki | Kongestivna | Infarkt miokarda | Ishemija |
| poremećaji | srčana | | miokarda |
| | insuficijencija | | |
+--------------------+-----------------+------------------+------------------+
| Vaskularni | | Embolija | Hipertenzija |
| poremećaji | | | |
+--------------------+-----------------+------------------+------------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina i | | |
| poremećaji | Povraćanje*, | | |
| | | | |
| | Dijareja* | | |
+--------------------+-----------------+------------------+------------------+
| Hepatobilijarni | Poremećaj | | |
| poremećaji | funkcije jetre | | |
+--------------------+-----------------+------------------+------------------+
| Poremećaji na | | | Angioedem**, |
| nivou kože i | | | Alergijski |
| potkožnog tkiva | | | dermatitis |
+--------------------+-----------------+------------------+------------------+
| Poremećaji | | | Mišićna slabost |
| mišićno-skeletnog, | | | |
| vezivnog i | | | |
| koštanog tkiva | | | |
+--------------------+-----------------+------------------+------------------+
| Poremećaji | Ginekomastija | | Erektilna |
| reproduktivnog | | | disfukcija |
| sistema i na nivou | | | |
| dojki | | | |
+--------------------+-----------------+------------------+------------------+
*Ove neželjene reakcije ispoljavaju se uglavnom tokom prve dvije
nedjelje od početka terapije.
**Angioedem (Quincke-ov edem, edem laringsa) takođe se može ispoljiti. U
mnogim prijavljenim slučajevima, uključujući jedan sa smrtnim ishodom,
pacijenti su istovremeno primali i ACE-inhibitore. Ukoliko se
angioneurotički edem javi, terapiju estramustinom treba odmah prekinuti.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Mada do sada nema iskustava sa predoziranjem za očekivati je da takve
epizode mogu izazvati naglašene manifestacije poznatih neželjenih
reakcija, posebno gastrointestinalnih simptoma. U slučaju predoziranja,
potrebno je gastričnom lavažom evakuisati želudačni sadržaj i uključiti
simptomatsku terapiju. Potrebno je kontrolisati hematološke i hepatičke
parametre tokom najmanje 6 nedjelja nakon predoziranja estramustinom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, ostali antineoplastici
ATC kod: L01XX11
Estramustinfosfat (EMP) je jedinstven antitumorski lijek sa dvostrukim
mehanizmom dejstva. Estron i estradiol, proizvodi metabolizma
estramustin fosfata, pokazuju antigonadotropnu aktivnost koja dovodi do
smanjenja nivoa testosterona, sličnog onom koji se postiže nakon
hirurške kastracije. Estramustin, citotoksični metabolit koji nastaje
defosforilacijom polazne supstance, dalje podliježe metabolizmu do
estromustina; oba ova metabolita imaju antimitotički efekat u ćelijama
tumora. Ovi efekti zavise od inhibicije stvaranja mikrotubula u metafazi
i razdvajanja mikrotubula u interfazi. Efekat na mikrotubule takođe je
pokazan in vivo na ksenograftima tumora prostate ljudi. Pokazano je da
je inhibicija polimerizacije mikrotubula od strane estramustina
posljedica direktne interakcije sa tubulinom. Uz to, pokazana je i
interakcija između estramustina i proteina vezanih za mikrotubule.
Pokazano je da estramustin modulira funkciju P-glikoproteina u
rezistentnim ćelijskim linijama, a uslijed toga dovodi do povećanja
akumulacije lijeka u ćeliji i pojačavanja citotoksičnosti istovremeno
primijenjenih citotoksičnih ljekova. Ova modulatorna sposobnost može
biti osnova za sinergiju otkrivenu in vitro kod ćelija tumora prostate
ljudi između estramustina i drugih agenasa, kao što su paklitaksel,
vinblastin, etopozid i doksorubicin. Podaci koji pokazuju sinergistički
efekat estramustina i etopozida in vivo protiv tumora prostate pacova
takođe idu u prilog ovoj hipotezi.
Pokazano je da estramustin u kombinaciji sa vinblastinom, etopozidom ili
taksolom dovodi do boljeg odgovora nego bilo koji od ljekova primijenjen
samostalno, a bez povećanja toksičnosti.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija radioobilježenog estramustin fosfata (EMP) ispitivana je kod
pacijenata nakon oralne primjene formulacije u kapsuli. Oralna
resorpcija iznosila je oko 75% u poređenju sa intravenskom primjenom.
EMP je prolijek. On se brzo defosforiliše u gastrointestinalnom traktu
do estramustina, i intaktni EMP se ne detektuje u plazmi nakon oralne
primjene. Stepen vezivanja EMP za proteine iznosi 99%. Estramustin se
metaboliše do estromustina, koji predstavlja glavno jedinjenje u plazmi.
Relativna oralna biološka raspoloživost (PIKpo/PIKiv) estromustina je
visoka; oko 90% kod pacijenata koji su lijek uzeli na prazan želudac. I
estramustin i estromustin su citotoksični i u visokom procentu se vezuju
za proteine. Poluvrijeme eliminacije za estromustin iznosi oko 80
časova. Estramustin i estromustin se dalje metabolišu u odgovarajuće
estrogene: estradiol i estron.
Nakon intravenske primjene, intaktni EMP se detektuje u plazmi, ali se
brzo metaboliše (poluvrijeme eliminacije: 1,2 sata) i formiraju se isti
metaboliti kao i nakon oralne primjene. Nakon intravenske primjene
estromustin je takođe osnovni metabolit.
Nivoi EMP i njegovih metabolita u plazmi su u skoro linearnoj korelaciji
sa primijenjenom dozom nakon oralne ili intravenske primjene. Nivo
metabolita u ravnotežnom stanju ne mijenja se tokom dugoročne oralne
terapije.
Estramustin i estromustin se izlučuju putem žuči i fecesa i ne javljaju
se u urinu. Estradiol i estron se dalje metabolišu i djelimično izlučuju
urinom.
Estramustin i estromustin su pronađeni u tkivu tumora prostate ljudi
nakon terapije sa EMP. Kod pacijenata su zabilježeni viši nivoi
estramustina i estromustina u tumorskom tkivu nego u plazmi. Razlog
ovome može biti to što estramustin i estromustin ulaze u tumorsko tkivo
tako što se vezuju za protein za koji je pokazano da postoji u tkivu
tumora prostate.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Oralna LD₅₀ kod miševa i pacova za estramustin fosfat iznosi više od
2000 mg/kg. Intravenska LD₅₀ iznosi 440 mg/kg za miševe, 192 mg/kg za
pacove i između 400 i 800 mg/kg za pse. Hematolimfopoetski i endokrini
sistem i muški i ženski reproduktivni organi su glavni ciljni organi
nakon pojedinačne doze.
Toksični efekti nakon ponovljene primjene ispitivani su kod pacova, pasa
i majmuna. Glavni ciljni organi nakon oralno i intravenski primijenjenog
EMP kod gore navedenih ciljnih vrsta su hematolimfopoetički i endokrini
sistemi i muški i ženski reproduktivni organi. Promjene zabilježene u
organima/sistemima organa pasa i majmuna su uglavnom povezane sa
estrogenskim djelovanjem jedinjenja, dok su kod pacova zabilježena i
estrogenska i citotoksična dejstva.
Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na reprodukciju niti ispitivanja
onkogenosti. Mutagenost jedinjenja nije u potpunosti ispitana. Uprkos
tome, EMP se mora smatrati toksičnim za reproduktivne organe i
potencijalno mutagenim i kancerogenim, kao i drugi estrogenski i
antimitotički agensi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule, tvrde:
Talk
Natrijum laurilsulfat
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
Sastav kapsule, tvrde:
Titan dioksid (E 171)
Želatin
Sastav mastila za štampu na kapsuli, tvrdoj:
Gvožđe (III) oksid, crni (E 172)
Propilen glikol (E 1520)
Šelak
Rastvor amonijaka, koncentrovani
Sastav alternativnog mastila za štampu na kapsuli, tvrdoj:
Gvožđe (III) oksid, crni (E 172)
Propilen glikol (E 1520)
Šelak
Rastvor amonijaka, koncentrovani
Kalijum hidroksid
6.2. Inkompatibilnosti
Do precipitacije estramustin fosfata dolazi pod dejstvom kalcijuma,
magnezijuma ili soli aluminijuma.
6.3. Rok upotrebe
Tri (3) godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je boca od tamnog stakla (tip III), zatvorena HDPE
zatvaračem bijele boje, koja sadrži 100 kapsula, tvrdih. Boca sadrži i
kapsulu od polipropilena sa silika gelom kao desikantom.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
boca sa 100 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se uništavaju u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/2804 – 2497
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 04.10.2013. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 28.05.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2024. godine