Esram uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Esram, 10 mg, film tableta
INN: escitalopram
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 10 mg escitaloprama (u obliku escitalopram
oksalata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijela, okrugla film tableta, sa podionom crtom na jednoj strani i
oznakom “10” sa druge strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje velikih depresivnih epizoda.
Liječenje paničnog poremećaja, sa agorafobijom ili bez nje.
Liječenje socijalnog anksioznog poremećaja (socijalne fobije).
Liječenje generalizovanog anksioznog poremećaja.
Liječenje opsesivno-kompulzivnog poremećaja.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Nije dokazana bezbjednost primjene dnevnih doza većih od 20 mg.
Velike depresivne epizode
Uobičajena doza je 10 mg jednom dnevno. U zavisnosti od individualnog
odgovora pacijenta, doza se može povećati do maksimalno 20 mg dnevno.
Uobičajeno, potrebne su 2-4 nedjelje do postizanja antidepresivnog
odgovora. Poslije povlačenja simptoma, potrebno je nastaviti liječenje
barem još 6 mjeseci radi stabilizacije stanja.
Panični poremećaj sa agorafobijom ili bez nje
Preporučuje se početna doza od 5 mg tokom prve nedjelje, prije povećanja
doze na 10 mg dnevno. Doza se može dalje povećavati, do maksimalno 20 mg
dnevno, u zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta.
Maksimalni efekat se postiže poslije 3 mjeseca primjene. Liječenje traje
nekoliko mjeseci.
Socijalni anksiozni poremećaj
Uobičajena doza je 10 mg jednom dnevno. Obično je potrebno 2-4 nedjelje
za povlačenje simptoma. Nakon toga, u zavisnosti od individualnog
odgovora pacijenta, doza može biti smanjena na 5 mg ili povećana do
maksimalno 20 mg dnevno.
Socijalni anksiozni poremećaj je bolest sa hroničnim tokom. Zbog toga se
preporučuje da liječenje traje 12 nedjelja kako bi se stabilizovalo
stanje pacijenta. Ispitivana je dugotrajna terapija od 6 mjeseci kod
pacijenata koji su odgovorili na terapiju. Rezultati su pokazali da se
produžena primjena lijeka radi sprečavanja recidiva bolesti, treba
razmotriti na individualnoj osnovi i da je zbog toga neophodno redovno
procjenjivati terapijsku korist liječenja.
Socijalni anksiozni poremećaj je dobro definisan dijagnostički termin
koji označava specifičan poremećaj koji se ne smije miješati sa
pretjeranom stidljivošću. Farmakoterapija je isključivo indikovana
ukoliko poremećaj značajno utiče na profesionalne i socijalne
aktivnosti.
Ovaj način liječenja nije upoređivan sa kognitivnom bihevioralnom
terapijom. Farmakoterapija je samo dio ukupne terapijske strategije.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Početna doza je 10 mg jednom dnevno. U zavisnosti od individualnog
odgovora pacijenta dozu je moguće povećati do maksimalno 20 mg dnevno.
Dugotrajna primjena doze od 20 mg dnevno kod pacijenata sa pozitivnim
terapijskim odgovorom je praćena tokom najmanje 6 mjeseci. Pozitivne
efekte liječenja i dozu je potrebno ponovo evaluirati u redovnim
vremenskim intervalima (vidjeti dio 5.1).
Opsesivno-kompulzivni poremećaj (OKP)
Početna doza je 10 mg jednom dnevno. U zavisnosti od individualnog
odgovora pacijenta dozu je moguće povećati do najviše 20 mg dnevno.
Budući da je opsesivno-kompulzivni poremećaj hronična bolest, pacijente
treba liječiti dovoljno dugo da bi se postiglo asimptomatsko stanje.
Pozitivne efekte liječenja i dozu je potrebno ponovo evaluirati u
redovnim vremenskim intervalima (vidjeti dio 5.1).
Stariji pacijenti (> 65 godina)
Početna doza je 5 mg jednom dnevno. U zavisnosti od individualnog
odgovora pacijenta na terapiju, doza može biti povećana na 10 mg dnevno
(vidjeti dio 5.2).
Efikasnost escitaloprama u liječenju socijalnog anksioznog poremećaja
nije ispitana kod starijih pacijenata.
Djeca i adolescenti (< 18 godina)
Lijek Esram® ne treba primjenjivati u liječenju djece i adolescenata
mlađih od 18 godina (vidjeti dio 4.4).
Smanjena funkcija bubrega
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega,
prilagođavanje doze nije neophodno. Preporučuje se oprez kod pacijenata
sa ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR manje od 30 ml/min)
(vidjeti dio 5.2).
Smanjena funkcija jetre
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre
preporučuje se inicijalna doza od 5 mg dnevno tokom prve dvije nedjelje
tretmana. U zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta dozu je
moguće povećati do 10 mg dnevno. Oprez i veoma pažljiva titracija doze
savjetuju se kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti
dio 5.2).
Spori metabolizeri CYP2C19
Kod pacijenata za koje se zna da su spori metabolizeri putem CYP2C19
enzima, preporučuje se inicijalna doza od 5 mg dnevno tokom prve dvije
nedjelje tretmana. U zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta dozu
je moguće povećati do maksimalno 10 mg dnevno (vidjeti dio 5.2).
Apstinencijalni simptomi koji se javljaju pri prekidu terapije
Naglo obustavljanje terapije treba izbjegavati. Prilikom prekida
terapije escitalopramom, dozu treba postepeno smanjivati tokom perioda
od najmanje jedne do dvije nedjelje, u cilju izbjegavanja mogućih
simptoma prekida terapije (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Ako se poslije
smanjenja doze ili obustavljanja terapije jave nepodnošljivi simptomi,
može se razmotriti ponovno uvođenje prethodno propisane doze. Poslije
toga, ljekar može da nastavi sa postepenim smanjenjem doze, ali uz još
veći oprez.
Način primjene
Lijek Esram se primjenjuje u pojedinačnoj dnevnoj dozi i može se uzeti
sa hranom ili bez nje.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci lijeka, navedenih u dijelu 6.1.
Istovremena primjena neselektivnih, ireverzibilnih inhibitora monoamino
oksidaze (MAO-inhibitori) je kontraindikovana usljed rizika od razvoja
serotoninskog sindroma sa agitacijom, tremorom, hipertermijom i dr.
(vidjeti dio 4.5).
Kombinacija escitaloprama sa reverzibilnim MAO inhibitorima (npr.
moklobemid) ili reverzibilnim neselektivnim MAO inhibitorom linezolidom
je kontraindikovana usljed rizika od razvoja serotoninskog sindroma
(vidjeti dio 4.5.).
Escitalopram je kontraindikovan kod pacijenata sa postojećim produženjem
QT intervala ili kod pacijenata sa kongenitalnim sindromom dugog QT
intervala.
Kontraindikovana je istovremena primjena escitaloprama sa drugim
ljekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval (vidjeti dio
4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedeća posebna upozorenja i mjere opreza odnose se na cijelu
terapijsku grupu selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina
(SSRI).
Primjena kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina
Lijek Esram se ne smije primjenjivati u terapiji djece i adolescenata
mlađih od 18 godina. U kliničkim ispitivanjima, suicidalno ponašanje
(pokušaji suicida i suicidalne misli) kao i izraženo neprijateljstvo
(pretežno agresija, oponiranje i bijes) zapažani su češće kod djece i
adolescenata na terapiji antidepresivima nego kod onih koji su primali
placebo. Ukoliko se, na osnovu kliničke potrebe, ipak donese odluka o
liječenju ovim lijekom, potrebno je pažljivo pratiti pacijenta kako bi
se uočili suicidalni simptomi. Pored toga, nema podataka o bezbjednosti
dugotrajne primjene lijeka kod djece i adolescenata, koji se odnose na
rast i razvoj i sazrijevanje njihovih kognitivnih funkcija i ponašanja.
Paradoksalna anksioznost
Kod nekih pacijenata sa paničnim poremećajem može doći do pojačanja
anksioznih simptoma na početku terapije antidepresivima. U kontinuiranoj
terapiji, ova paradoksalna reakcija se obično povuče u toku dvije
nedjelje. Da bi se smanjila vjerovatnoća anksiogenog efekta, savjetuje
se niska početna doza (vidjeti dio 4.2).
Konvulzije
Primjenu escitaloprama mora se prekinuti ako se kod pacijenta razviju
konvulzije po prvi put ili ukoliko se poveća učestalost konvulzivnih
napada kod pacijenata sa prethodno dijagnostikovanom epilepsijom. Treba
izbjegavati primjenu selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja
serotonina kod pacijenata sa nestabilnom epilepsijom, a pacijente sa
kontrolisanom epilepsijom treba pažljivo pratiti.
Manija
SSRI se primjenjuju sa oprezom kod pacijenata sa istorijom
manije/hipomanije. Mora se obustaviti primjena SSRI ako pacijent ulazi u
maničnu fazu.
Dijabetes
Kod pacijenata sa dijabetesom, tretman SSRI može uticati na kontrolu
glikemije (hipoglikemija ili hiperglikemija). Stoga, može biti potrebno
prilagođavanje doze insulina i/ili oralnih hipoglikemika.
Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje
Depresija je povezana sa povećanim rizikom od suicidalnih misli,
samopovređivanja i suicida (događaji povezani sa suicidom). Ovaj rizik
se održava dok ne dođe do značajne remisije bolesti. Kako poboljšanje
može da izostane tokom prvih nekoliko nedjelja tretmana ili duže,
pacijente treba pažljivo pratiti sve do nastanka poboljšanja. Opšte
kliničko iskustvo pokazuje da je moguć povećan rizik od suicida tokom
početnih stadijuma oporavka.
Drugi psihijatrijski poremećaji koji se liječe escitalopramom mogu
takođe da budu povezani sa povećanim rizikom od suicidalnog ponašanja.
Dodatno, ta stanja mogu biti praćena velikim depresivnim poremećajem.
Zbog toga su kod ovih pacijenata neophodne iste mjere opreza kao i kod
onih sa velikim depresivnim poremećajem.
Pacijenti sa suicidalnim događajima u anamnezi, kao i oni koji prije
započinjanja liječenja pokazuju u većoj mjeri suicidalne ideje, izloženi
su većem riziku od suicidalnih misli ili pokušaja samoubistva, pa ih
treba pažljivo pratiti tokom liječenja. Meta-analiza placebo
kontrolisanih kliničkih ispitivanja antidepresiva kod odraslih
pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima, ukazala je na povećan rizik
od suicidalnog ponašanja tokom liječenja antidepresivima u poređenju sa
placebom kod pacijenata mlađih od 25 godina. Neophodno je pažljivo
praćenje pacijenata tokom liječenja, a naročito onih sa visokim rizikom,
posebno na početku liječenja i nakon promjene u doziranju.
Pacijente (i osobe koje ih njeguju) treba upozoriti na neophodnost
praćenja bilo kakvog kliničkog pogoršanja, suicidalnog ponašanja ili
suicidalnih misli, kao i neuobičajenih promjena ponašanja, kao i na
hitno traženje medicinske pomoći, ukoliko se ovi simtomi pojave.
Akatizija/psihomotorni nemir
Primjena selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina SSRIs,
selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina
SNRIs povezivana je sa razvojem akatizije, okarakterisane subjektivnom
neprijatnošću ili opterećujućim nemirom i potrebom za kretanjem praćenom
nemogućnošću mirnog sjedenja ili stajanja. Ovi simptomi se najčešće
javljaju tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja. Kod ovih pacijenata,
povećanje doze lijeka može da bude štetno.
Hiponatrijemija
Zabilježeni su rijetki slučajevi hiponatrijemije tokom liječenja SSRI,
vjerovatno uzrokovani nedovoljnim lučenjem antidiuretskog hormona
(SIADH), koja se uglavnom povlači nakon prekida liječenja. Neophodan je
oprez kod rizičnih grupa pacijenata, kao što su starije osobe, osobe sa
cirozom jetre ili pacijenti koji istovremeno uzimaju druge ljekove koji
uzrokuju hiponatrijemiju.
Hemoragije
Zabilježeni su slučajevi abnormalnih kožnih krvarenja, kao što su
ekhimoze i purpura, pri primjeni SSRI. SSRI/SNRI mogu da povećaju rizik
od pojave postpartum krvarenja (vidjeti djelove 4.6, 4.8). Savjetuje se
oprez kod pacijenata koji primaju SSRI, posebno u slučaju istovremene
primjene sa oralnim antikoagulanasima, sa ljekovima za koje je poznato
da utiču na funkciju trombocita (npr. atipični antipsihotici i
fenotiazini, većina tricikličnih antidepresiva, acetilsalicilna kiselina
i nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), tiklopidin i
dipiridamol) i kod pacijenata koji su skloni krvarenju.
EKT (elektrokonvulzivna terapija)
Kliničko iskustvo sa istovremenom primjenom SSRI i EKT je ograničeno;
stoga se preporučuje oprez.
Serotoninski sindrom
Preporučuje se oprez ukoliko se escitalopram koristi istovremeno sa
ljekovima koji imaju serotonergičko dejstvo, kao što su sumatriptan ili
drugi triptani, tramadol i triptofan.
Zabilježeni su rijetki slučajevi serotoninskog sindroma kod pacijenata
koji su istovremeno koristili SSRI i druge serotonergičke ljekove.
Kombinacija simptoma, kao što su agitacija, tremor, mioklonus i
hipertermija može da ukaže na razvoj ovog stanja. U slučaju pojave
navedenih simptoma, potrebno je odmah prekinuti dalje uzimanje ove
kombinacije ljekova i započeti simptomatsko liječenje.
Kantarion
Istovremena primjena SSRI i biljnih ljekova koji sadrže kantarion
(Hypericum perforatum) može dovesti do povećanja učestalosti neželjenih
dejstava (vidjeti dio 4.5).
Apstinencijalni simptomi koji se javljaju pri prekidu terapije
Simptomi prekida terapije su česti, posebno ukoliko je u pitanju nagli
prekid terapije (vidjeti dio 4.8). U kliničkim ispitivanjima, neželjena
dejstva pri prekidu terapije javljala su se kod približno 25% pacijenata
koji su primali escitalopram i kod 15% pacijenata koji su primali
placebo.
Rizik od pojave simptoma prekida terapije zavisi od nekoliko faktora,
koji uključuju trajanje terapije i visinu doze lijeka, kao i brzinu
kojom se doza smanjuje. Najčešće zabilježene reakcije su vrtoglavica,
poremećaji osjećaja (uključujući paresteziju i senzacije poput
električnog šoka), poremećaji spavanja (uključujući insomniju i
intenzivne snove), agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje,
tremor, konfuzija, znojenje, glavobolja, dijareja, palpitacije,
emocionalna nestabilnost, iritabilnost i poremećaj vida. Generalno, ovi
simptomi su blagi do umjereni, ali mogu da budu teškog intenziteta kod
nekih pacijenata.
Obično se javljaju tokom prvih nekoliko dana nakon prestanka terapije,
ali su zabilježeni veoma rijetki slučajevi takvih simptoma kod
pacijenata koji su slučajno propustili jednu dozu.
U najvećem broju slučajeva ovi simptomi prolaze spontano obično u toku 2
nedjelje, iako kod pojedinih pacijenata mogu biti i produženog trajanja
(2-3 mjeseca ili duže). Zbog toga se preporučuje postepeno smanjivanje
doze kada se prekida liječenje, u periodu od nekoliko nedjelja ili
mjeseci, u skladu sa potrebama pacijenta (vidjeti dio 4.2 "Simptomi
prekida nakon prestanka liječenja").
Seksualna disfunkcija
Prilikom primjene selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina
(SSRI)/inhibitora ponovnog
preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI) može doći do pojave
simptoma seksualne disfunkcije (vidjeti dio 4.8). Postoje izvještaji o
dugotrajnoj seksualnoj disfunkciji, gde se simptomi nastavljaju uprkos
prestanka terapije sa SSRI/SNRI.
Koronarna bolest srca
Usljed ograničenog kliničkog iskustva savjetuje se oprez kod pacijenata
sa koronarnom bolešću srca (vidjeti dio 5.3).
Produženje QT intervala
Utvrđeno je da escitalopram uzrokuje dozno-zavisno produženje QT
intervala. Slučajevi produženja QT intervala i ventrikularnih aritmija,
uključujući i torsade de pointes, zabilježeni su tokom postmarketinškog
praćenja lijeka, uglavnom kod žena, a bili su udruženi sa
hipokalijemijom i već postojećim produženjem QT intervala ili drugim
srčanim oboljenjima (vidjeti djelove 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 i 5.1).
Savjetuje se oprez kod pacijenta sa izraženom bradikardijom, kod
pacijenata koji su nedavno imali akutni infarkt miokarda ili kod
pacijenata sa nekompenzovanom srčanom insuficijencijom.
Poremećaji balansa elektrolita, kao što su hipokalijemija i
hipomagnezijemija povećavaju rizik od malignih aritmija, stoga bi ih
trebalo korigovati prije početka terapije escitalopramom.
Ako se escitalopram uvodi u terapiju kod pacijenata sa stabilnim srčanim
oboljenjima, neophodno je uraditi EKG pregled prije početka primjene
escitaloprama.
Ukoliko se u toku terapije escitalopramom pojave znaci srčane aritmije,
terapiju je potrebno prekinuti i uraditi EKG.
Glaukom zatvorenog ugla
Primjena SSRI, uključujući escitalopram, može imati efekat na veličinu
zenice, rezultujući midrijazom. Ovaj midrijatički efekat ima potencijal
da suzi očni ugao, rezultujući povećanjem intraokularnog pritiska i
stvaranjem glaukoma zatvorenog ugla, posebno kod predisponiranih
pacijenata. Potrebno je sa oprezom primjenjivati escitalopram kod
pacijenata sa glaukomom zatvorenog ugla ili glaukomom u anamnezi.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
Kontraindikovane kombinacije
Ireverzibilni neselektivni MAOI
Zabilježeni su slučajevi ozbiljnih reakcija kod pacijenata koji su
istovremeno uzimali SSRI u kombinaciji sa nekim neselektivnim
ireverzibilnim inhibitorom monoamino oksidaze (MAOI), kao i kod
pacijenata koji su započeli terapiju sa MAOI ubrzo nakon prestanka
primjene SSRI (vidjeti dio 4.3). U nekim slučajevima kod pacijenta se
razvio serotoninski sindrom (vidjeti dio 4.8).
Escitalopram je kontraindikovan u kombinaciji sa neselektivnim,
ireverzibilnim MAOI. Escitalopram se može uvesti u terapiju 14 dana
nakon obustavljanja nekog ireverzibilnog MAOI. Najmanje 7 dana treba da
prođe između prekida primjene escitaloprama i uvođenja nekog
neselektivnog ireverzibilnog MAOI.
Reverzibilni, selektivni MAO-A inhibitor (moklobemid)
Usljed rizika od serotoninskog sindroma, kombinacija escitaloprama i
MAO-A inhibitora kao što je moklobemid je kontraindikovana (vidjeti dio
4.3). Ako se kombinacija procijeni kao neophodna, treba je započeti sa
najmanjim preporučenim dozama uz pojačano kliničko praćenje.
Reverzibilni, neselektivni MAO-inhibitor (linezolid)
Antibiotik linezolid je reverzibilni neselektivni MAO inhibitor i ne
smije da se daje pacijentima koji se liječe escitalopramom. Ako se
kombinacija procijeni kao neophodna, treba primjenjivati minimalne doze
i to pod pažljivim kliničkim nadzorom pacijenta (vidjeti dio 4.3).
Ireverzibilni, selektivni MAO-B inhibitor (selegilin)
Kombinacija sa selegilinom (ireverzibilni MAO-B inhibitor) zahtijeva
pojačan oprez usljed rizika od razvoja serotoninskog sindroma. Doze
selegilina do 10 mg/dan pokazale su se bezbjednim pri istovremenoj
primjeni sa racemskim citalopramom.
Produženje QT intervala
Nijesu sprovođene farmakokinetičke i farmakodinamske studije primjene
escitaloprama u kombinaciji sa drugim ljekovima koji utiču na produženje
QT intervala. Aditivni efekat escitaloprama i ovih ljekova se ne može
isključiti. Stoga je kontraindikovana istovremena primjena escitaloprama
i ljekova koji produžavaju QT interval, kao što su antiaritmici klase IA
i III, antipsihotici (npr. derivati fenotiazina, pimozid, haloperidol),
triciklični antidepresivi, određeni antimikrobni ljekovi (npr.
sparfloksacin, moksifloksacin, eritromicin IV, pentamidin, antimalarici,
posebno halofantrin), određeni antihistaminici (npr. astemizol,
mizolastin).
Kombinacije koje zahtijevaju oprez
Serotonergički ljekovi
Istovremena primjena sa serotonergičkim ljekovima (npr. opioidi
(uključujući tramadol), i triptani (uključujući sumatriptan) može
dovesti do razvoja serotoninskog sindroma (vidjeti dio 4.4).
Ljekovi koji snižavaju prag nastanka konvulzija
SSRI mogu da snize prag nastanka konvulzija. Savjetuje se oprez pri
istovremenoj primjeni sa drugim ljekovima koji mogu da snize prag
nastanka konvulzija (npr. antidepresivi (triciklični, SSRI),
neuroleptici (fenotiazini, tioksanteni i butirofenoni), meflokin,
bupropion i tramadol).
Litijum, triptofan
Zabilježeni su slučajevi pojačanog dejstva kada su SSRI primjenjivani
zajedno sa litijumom ili triptofanom, tako da istovremenu primjenu SSRI
sa ovim ljekovima zahtijeva dodatni oprez.
Kantarion
Istovremena primjena SSRI i biljnih ljekova koji sadrže kantarion
(Hypericum perforatum) može dovesti do povećanja učestalosti neželjenih
dejstava (vidjeti dio 4.4).
Hemoragije
Tokom istovremene primjene escitaloprama i oralnih antikoagulanasa može
doći do promjene antikoagulacijskog efekta. Kada se escitalopram uvodi
ili obustavlja kod pacijenata koji primaju oralnu antikoagulantnu
terapiju, potrebno je pažljivo praćenje koagulacije (vidjeti dio 4.4).
Istovremena primjena nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL) može
povećati sklonost ka krvarenju (vidjeti dio 4.4).
Alkohol
Ne očekuju se ni farmakodinamske ni farmakokinetičke interakcije između
escitaloprama i alkohola. Ipak, kao i kod drugih psihotropnih ljekova,
kombinovanje sa alkoholom nije preporučljivo.
Ljekovi koji indukuju hipokalijemiju/hipomagnezijemiju
Oprez je opravdan pri istovremenoj primjeni ljekova koji indukuju
hipokalijemiju/hipomagnezijemiju, s obzirom da ova stanja povećavaju
rizik od nastanka malignih aritmija (vidjeti dio 4.4).
Farmakokinetičke interakcije
Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku escitaloprama
Metabolizam escitaloprama je najvećim dijelom posredovan enzimom
CYP2C19. CYP3A4 i CYP2D6 takođe doprinose metabolizmu escitaloprama, ali
u manjoj mjeri. Pretpostavlja se da CYP2D6 djelimično katalizuje
metabolizam glavnog metabolita S-DCT (demetilovani escitalopram).
Istovremena primjena escitaloprama sa omeprazolom 30 mg jednom dnevno
(CYP2C19 inhibitor) dovodi do umjerenog (približno 50%) povećanja
koncentracija escitaloprama u plazmi.
Istovremena primjena escitaloprama sa cimetidinom 400 mg dva puta dnevno
(umjereno potentni opšti inhibitor enzima) dovodi do umjerenog
(približno 70%) povećanja koncentracija escitaloprama u plazmi. Potreban
je oprez prilikom istovremene primjene escitaloprama sa cimetidinom.
Može biti potrebno prilagođavanje doze.
Prema tome, neophodan je oprez pri istovremenoj primjeni sa CYP2C19
inhibitorima (npr. omeprazol, esomeprazol, flukonazol, fluvoksamin,
lansoprazol, tiklopidin) ili cimetidinom. Na osnovu praćenja neželjenih
dejstava tokom istovremene primjene, može biti neophodno smanjenje doze
escitaloprama.
Efekat escitaloprama na farmakokinetiku drugih ljekova
Escitalopram je inhibitor enzima CYP2D6. Preporučuje se oprez kada se
escitalopram primjenjuje istovremeno sa ljekovima koji se uglavnom
metabolišu preko ovog enzima, a koji imaju uzak terapijski indeks, npr.
flekainid, propafenon i metoprolol (kada se primjenjuju u srčanoj
insuficijenciji) ili nekim ljekovima koji djeluju na CNS, a koji se
uglavnom metabolišu preko CYP2D6, npr. antidepresivi kao što su
dezipramin, klomipramin i nortriptilin, ili antipsihotici kao što su
risperidon, tioridazin i haloperidol. Može biti potrebno prilagođavanje
doze.
Istovremena primjena sa dezipraminom ili metoprololom ima za posljedicu,
u oba slučaja, dvostruko povećanje plazma koncentracije ova dva CYP2D6
supstrata.
In vitro studije su pokazale da escitalopram može takođe da dovede do
blage inhibicije CYP2C19.
Preporučuje se oprez pri istovremenoj primjeni ljekova koji se
metabolišu preko CYP2C19.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Dostupni su ograničeni klinički podaci o izloženosti trudnica
escitalopramu.
Studije sprovedene na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost
(vidjeti dio 5.3). Escitalopram se ne smije koristiti tokom trudnoće
osim ukoliko nije nužno potreban i to nakon pažljive procjene odnosa
rizika i koristi.
Ukoliko je majka u kasnijim stadijumima trudnoće, posebno u trećem
trimestru, uzimala escitalopram, novorođenče treba pažljivo pratiti.
Potrebno je izbjegavati nagli prekid uzimanja escitaloprama tokom
trudnoće.
Sljedeći simptomi se mogu javiti kod novorođenčadi čije su majke primale
SSRI/SNRI u kasnijim fazama trudnoće: respiratorni distres, cijanoza,
apneja, konvulzije, nestabilnost tjelesne temperature, poteškoće sa
hranjenjem, povraćanje, hipoglikemija, hipertonija, hipotonija,
hiperrefleksija, tremor, razdražljivost, iritabilnost, letargija,
neprekidan plač, somnolencija i poteškoće sa spavanjem. Ovi simptomi
mogu da se jave usljed serotonergičkih efekata, ili su u pitanju
simptomi prekida terapije. U većini slučajeva, komplikacije počinju
odmah ili ubrzo (<24 sata) nakon porođaja.
Epidemiološki podaci sugerišu da primjena SSRI u trudnoći, naročito u
kasnom stadijumu, može povećati rizik od perzistentne plućne
hipertenzije kod novorođenčeta (PPHN). Incidenca zapaženog rizika je
bila približno 5 slučajeva PPHN na 1000 trudnica. U opštoj populaciji,
incidenca je 1 do 2 slučaja PPHN na 1000 trudnica.
Podaci iz observacionih studija ukazuju na povećan rizik (manje od 2
puta) od postpartalnog krvarenja kada su trudnice izložene ljekovima iz
grupe SSRI/SNRI tokom perioda od mjesec dana prije porođaja (vidjeti
djelove 4.4 i 4.8).
Dojenje
Očekuje se da se escitalopram izlučuje u majčino mlijeko. Zbog toga se
ne preporučuje dojenje tokom terapije.
Fertilitet
Podaci dobijeni iz ispitivanja sprovedenih na životinjama su pokazali da
citalopram može uticati na kvalitet sperme (vidjeti dio 5.3).
Prijavljeni slučajevi kod ljudi koji su bili izloženi nekim SSRI su
pokazali da ovi ljekovi imaju reverzibilan efekat na kvalitet sperme.
Uticaj na fertilitet kod ljudi za sada nije uočen.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Iako je utvrđeno da escitalopram ne utiče na intelektualne funkcije ili
psihomotorne sposobnosti, svaki psihoaktivni lijek može smanjiti
sposobnost procjenjivanja, odnosno vještine. Pacijenti moraju biti
upozoreni na potencijalni rizik od uticaja na njihovu sposobnost
upravljanja motornim vozilima ili prilikom rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva se najčešće javljaju tokom prve ili druge nedjelje
liječenja, a njihov intenzitet i učestalost se obično smanjuju sa
nastavkom liječenja.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva karakteristična za SSRI, prijavljena su i za
escitalopram, u placebo-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima ili kao
spontane postmarketinške prijave, navedena su u nastavku po klasama
sistema organa i učestalosti ispoljavanja.
Učestalosti su uzete iz kliničkih ispitivanja; nijesu korigovane za
placebo vrijednosti.
Učestalost neželjenih dejstava definisana je kao: veoma česta (≥1/10);
česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); rijetka (≥1/10
000 do <1/1000); veoma rijetka (<1/10 000) i nepoznata (ne može se
utvrditi na osnovu dostupnih podataka).
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Sistem organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+===========================+:===========+============================+
| Poremećaji na nivou krvi | Nepoznata | Trombocitopenija |
| i limfnog sistema | | |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Imunološki poremećaji | Rijetka | Anafilaktička reakcija |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Endokrinološki poremećaji | Nepoznata | Neadekvatna sekrecija ADH |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | Česta | Smanjen apetit, povećan |
| ishrane | | apetit, povećanje tjelesne |
| | | mase |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Smanjenje tjelesne mase |
| +------------+----------------------------+
| | Nepoznata | Hiponatremija, anoreksija¹ |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Česta | Anksioznost, nemir, |
| | | abnormalni snovi |
| | | |
| | | smanjen libido |
| | | |
| | | Žene: anorgazmija |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Bruksizam, agitacija, |
| | | nervoza, napad panike, |
| | | konfuzno stanje |
| +------------+----------------------------+
| | Rijetka | Agresija, |
| | | depersonalizacija, |
| | | halucinacije |
| +------------+----------------------------+
| | Nepoznata | Manija, suicidalne ideje, |
| | | suicidalno ponašanje² |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma | Glavobolja |
| sistema | česta | |
| +------------+----------------------------+
| | Česta | Insomnija, somnolencija, |
| | | vrtoglavica, parestezija, |
| | | tremor |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Poremećaj ukusa, poremećaj |
| | | spavanja, sinkopa |
| +------------+----------------------------+
| | Rijetka | Serotoninski sindrom |
| +------------+----------------------------+
| | Nepoznata | Diskinezija, poremećaj |
| | | pokreta, konvulzije, |
| | | psihomorni |
| | | nemir/akatizija¹ |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji oka | Povremena | Midrijaza, poremećaj vida |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji uha i centra | Povremena | Tinitus |
| za ravnotežu | | |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Povremena | Tahikardija |
| +------------+----------------------------+
| | Rijetka | Bradikardija |
| +------------+----------------------------+
| | Nepoznata | Produženje QT intervala |
| | | |
| | | Ventrikularne aritmije |
| | | uključujući torsade de |
| | | pointes |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Nepoznata | Ortostatska hipotenzija |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | Česta | Sinuzitis, zijevanje |
| | | |
| medijastinalni poremećaji | | |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Epistaksa |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Mučnina |
| poremećaji | česta | |
| +------------+----------------------------+
| | Česta | Dijareja, konstipacija, |
| | | povraćanje, suva usta |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Gastrointestinalne |
| | | hemoragije |
| | | |
| | | (uključujući rektalne |
| | | hemoragije) |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Hepatobilijarni | Nepoznata | Hepatitis, abnormalni |
| poremećaji | | testovi funkcije jetre |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji kože i | Česta | Pojačano znojenje |
| potkožnog tkiva | | |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Urtikarija, alopecija, |
| | | osip, pruritus |
| +------------+----------------------------+
| | Nepoznata | Ekhimoze, angioedem |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji | Česta | Artralgija, mijalgija |
| mišićno-skeletnog, | | |
| vezivnog i koštanog tkiva | | |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Nepoznata | Retencija urina |
| urinarnog sistema | | |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog | Česta | Muškarci: poremećaj |
| sistema i dojki | | ejakulacije, impotencija |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Žene: metroragija, |
| | | menoragija |
| +------------+----------------------------+
| | Nepoznata | Galaktoreja |
| | | |
| | | Muškarci: prijapizam |
| | | |
| | | Postpartalno krvarenje³ |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Opšti poremećaji i | Česta | Zamor, pireksija |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Edem |
+---------------------------+------------+----------------------------+
¹ Ovi događaji su prijavljeni za cijelu terapijsku grupu SSRI.
² Suicidalne ideje i suicidalno ponašanje bilo je zabilježeno tokom
terapije escitalopramom ili neposredno nakon prekida terapije (vidjeti
dio 4.4).
³ Ovo neželjeno dejatvo je prijavljeno po primjeni ljekova iz grupe
SSRI/SNRI (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).
Produženje QT intervala
Slučajevi produženja QT intervala i ventrikularnih aritmija uključujući
slučajeve torsade de pointes zabilježeni su tokom postmarketinškog
praćenja lijeka, uglavnom kod žena, a bili su udruženi sa hipokalemijom,
ili već postojećim produženjem QT intervala, ili drugim srčanim
oboljenjima (vidjeti djelove 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 i 5.1).
Karakteristike terapijske klase ljekova
Epidemiološke studije, sprovedene sa pacijentima starosti od 50 godina
ili starijim, pokazuju povećan rizik od pojave frakture kostiju prilikom
terapije SSRI ili TCA (triciklični antidepresivi). Mehanizam nastanka
ovog rizika nije poznat.
Simptomi prekida kod prestanka liječenja
Obustavljanje primjene SSRI/SNRI (posebno kada je u pitanju nagli prekid
terapije) uobičajeno dovodi do simptoma prekida terapije. Vrtoglavica,
poremećaji osjećaja (uključujući parestezije i senzacije poput
električnog šoka), poremećaji spavanja (uključujući insomniju i
intenzivne snove), agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje,
tremor, konfuzija, znojenje, glavobolja, dijareja, palpitacije,
emocionalna nestabilnost, iritabilnost i poremećaji vida su najčešće
zabilježene reakcije. Generalno, ovi simptomi su blagi do umjereni, ali
kod nekih pacijenata mogu da budu teški i/ili mogu duže da traju. Stoga
se preporučuje da se, u slučaju kada se utvrdi da terapija
escitalopramom nije više neophodna, pristupi postepenom ukidanju
terapije smanjivanjem doze (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Toksičnost
Klinički podaci o predoziranju escitalopramom su ograničeni i u velikom
broju slučajeva se radilo o istovremenom predoziranju drugim ljekovima.
U većini slučajeva su zabilježeni blagi simptomi ili su simptomi
izostali. Fatalni slučajevi predoziranja escitalopramom su rijetko
prijavljivani kada se primjenjivao u monoterapiji; u većini slučajeva se
radilo o predoziranju drugim ljekovima koje je pacijent istovremeno
uzimao. Doze escitaloprama od 400 i 800 mg bez dodatne terapije nijesu
dovele do pojave ozbiljnih simptoma.
Simptomi
Simptomi zabilježeni pri predoziranju escitalopramom uglavnom se odnose
na centralni nervni sistem (u rasponu od vrtoglavice, tremora i
agitacije, do rijetkih slučajeva serotoninskog sindroma, konvulzija i
kome), gastrointestinalni sistem (mučnina/povraćanje) i kardiovaskularni
sistem (hipotenzija, tahikardija, produženje QT intervala i aritmija) i
poremećaje ravnoteže elektrolita/tečnosti (hipokalijemija,
hiponatrijemija).
Tretman
Nema specifičnog antidota. Potrebno je uspostaviti i održavati
prohodnost vazdušnih puteva, omogućiti adekvatnu oksigenaciju i
respiratornu funkciju. Treba razmotriti lavažu želuca i upotrebu
aktivnog uglja. Nakon oralnog unosa lijeka, treba što je prije moguće
sprovesti lavažu želuca. Istovremeno sa opštim simptomatskim suportivnim
mjerama, preporučuje se praćenje kardioloških i vitalnih funkcija.
EKG nadzor pacijenta se preporučuje u slučajevima predoziranja kod
pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom/bradiaritmijama, kod
pacijenata koji istovremeno primaju ljekove koji produžavaju QT interval
ili kod pacijenata sa poremenćajem metabolizma, npr. oštećenje jetre.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antidepresivi, selektivni inhibitori ponovnog
preuzimanja serotonina
ATC kod: N06AB10
Mehanizam dejstva
Escitalopram je selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina
(5-HT) sa visokim afinitetom za primarno mjesto vezivanja. Pored toga,
vezuje se i za alosterno mjesto na transporteru serotonina, sa 1000 puta
slabijim afinitetom.
Escitalopram uopšte nema ili ima slab afinitet za brojne ostale
receptore, uključujući 5-HT1A, 5-HT2, dopaminske D1 i D2 receptore, α1-,
α2-, β-adrenoceptore, histaminske H1receptore, muskarinske,
holinergičke, benzodiazepinske i opioidne receptore.
Inhibicija ponovnog preuzimanja 5-HT je najvjerovatnije jedini mehanizam
dejstva koji objašnjava farmakološke i kliničke efekte escitaloprama.
Farmakodinamski efekti
U dvostruko slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji na zdravim
dobrovoljcima praćen je EKG. Promjena početne vrijednosti QT intervala
(s Fridericia korekcijom) iznosila je 4,3 ms (90% CI: 2,2; 6,4) pri dozi
od 10 mg/dan, i 10,7 ms (90% CI: 8,6; 12,8) pri supraterapijskoj dozi od
30 mg na dan (vidjeti djelove 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 i 4.9).
Klinička efikasnost
Velike depresivne epizode
U tri od četiri dvostruko slijepa, placebo kontrolisana kratkotrajna (8
nedjelja) ispitivanja, pokazano je da je escitalopram efikasan u akutnoj
terapiji velikih depresivnih epizoda. U ispitivanju dugoročne prevencije
relapsa bolesti, randomizovana su 274 pacijenta koji su odgovorili na
terapiju tokom inicijalne otvorene faze ispitivanja sa escitalopramom u
dozi od 10 ili 20 mg/dan tokom 8 nedjelja. Ti pacijenti su randomizovani
u dvije grupe: jedna je nastavila liječenje escitalopramom u istoj dozi,
a druga grupa je dobijala placebo i to tokom najviše 36 nedjelja. U ovom
ispitivanju, kod pacijenata koji su primali escitalopram uočeno je
značajno produženje vremena do ponovnog relapsa bolesti u odnosu na
pacijente koji su primali placebo tokom tih 36 nedjelja.
Socijalni anksiozni poremećaj
Escitalopram je pokazao efikasnost kako u tri kratkotrajna (12 nedjelja)
ispitivanja, tako i u 6-mjesečnom ispitivanju prevencije recidiva kod
pacijenata sa socijalnim anksioznim poremećajem koji su odgovorili na
početnu terapiju. Tokom 24-nedjeljnog ispitivanja određivanja doze
pokazana je efikasnost escitaloprama u dozama od 5, 10 i 20 mg.
Generalizovani anksiozni poremećaj
U sva četiri placebom kontrolirana ispitivanja escitalopram se, u dozi
od 10 i 20 mg dnevno, pokazao efikasan u liječenju generalizovanog
anksioznog poremećaja.
Prema sumiranim podacima iz tri ispitivanja sa sličnim dizajnom koji su
obuhvatali 421 pacijenta liječenog escitalopramom i 419 pacijenata
tretiranih placebom, na terapiju je odgovorilo 47,5%, odnosno 28,9%
pacijenata, a 37,1%, odnosno 20,8% pacijenata je ušlo u remisiju.
Stabilan pozitivni efekat uočen je nakon prve nedjelje.
Održavanje efikasnosti escitaloprama u dozi od 20 mg/dan potvrđeno je u
randomizovanom ispitivanju održavanja efikasnosti tokom 24 -76 nedjelja,
kod 373 pacijenta koji su prethodno odgovorili na terapiju tokom
inicijalnog 12-nedjeljnog otvorenog tretmana.
Opsesivno-kompulzivni poremećaj
U randomizovanom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju, escitalopram
u dozi od 20 mg/dan se pokazao nadmoćnim u odnosu na placebo prema
ukupnom Y-BOCS skoru nakon 12 nedjelja. Nakon 24 nedjelje, escitalopram
u dozi od 10 mg/dan i u dozi od 20 mg/dan je bio superiorniji u
poređenju sa placebom.
Prevencija relapsa pokazana je za escitalopram u dozi od 10 i 20 mg/dan
kod pacijenata koji su pokazali pozitivan odgovor na escitalopram tokom
16-nedjeljnog otvorenog dijela ispitivanja, a koji su uključeni u
24-nedjeljni randomizovani, dvostruko-slijepi, placebo-kontrolisani
period kliničkog ispitivanja.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Resorpcija je gotovo kompletna i nezavisna od unošenja hrane. Prosječno
vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (srednje Tmax) iznosi 4
sata nakon ponovljenog doziranja. Kao i kod racemskog citaloprama,
očekuje se da apsolutna biološka raspoloživost escitaloprama iznosi oko
80%.
Distribucija
Prividni volumen distribucije (Vd, β/F) nakon oralne primjene iznosi 12
do 26 l/kg. Vezivanje za proteine plazme je ispod 80% za escitalopram i
njegove glavne metabolite.
Biotransformacija
Escitalopram se metaboliše u jetri do demetilovanih i dvostruko
demetilovanih metabolita. Obje vrste su farmakološki aktivne.
Alternativno, može doći do oksidacije azota čime nastaje N-oksid
metabolit. Jednim dijelom se nepromijenjena aktivna supstanca i
metaboliti izlučuju kao glukuronidi. Nakon multiplog doziranja,
prosječne koncentracije demetil i didemetil metabolita su obično 28-31%,
odnosno <5% od koncentracije escitaloprama, respektivno.
Biotransformacija escitaloprama do demetilovanog metabolita je
posredovana uglavnom preko CYP2C19. Moguće je i da enzimi CYP3A4 i
CYP2D6 u određenoj mjeri doprinose biotransformaciji.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije (t½ _(β)) nakon ponovljenog doziranja iznosi oko
30 sati, a oralni plazma klirens (Cl_(oral)) oko 0,6 l/min. Glavni
metaboliti imaju značajno duže poluvrijeme eliminacije. Pretpostavlja se
da se escitalopram i njegovi glavni metaboliti izlučuju i putem jetre
(metabolički) i putem bubrega, ali se najveći dio doze izlučuje urinom u
obliku metabolita.
Linearnost
Farmakokinetika escitaloprama je linearna. Stanje dinamičke ravnoteže u
plazmi se postiže u toku jedne nedjelje. Pri dnevnoj dozi od 10 mg,
postižu se prosječne koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od 50
nmol/l (raspon 20 do 125 nmol/l).
Stariji pacijenti (> 65 godina)
Escitalopram se eliminiše sporije kod starijih u odnosu na mlađe
pacijente. Sistemska izloženost (PIK) je za oko 50% veća kod starijih u
odnosu na mlađe zdrave dobrovoljce (vidjeti dio 4.2).
Smanjena funkcija jetre
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh
kriterijumi A i B), poluvrijeme eliminacije escitaloprama je bilo skoro
dvostruko duže, a izloženost lijeku oko 60% veća nego kod osoba sa
normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2).
Smanjena funkcija bubrega
Prilikom primjene racemskog citaloprama, kod pacijenata sa smanjenom
funkcijom bubrega (CLcr 10-53 ml/min) zapaženi su duže poluvrijeme
eliminacije i manje povećanje izloženosti lijeku. Koncentracije
metabolita u plazmi nijesu praćene, ali mogu biti povećane (vidjeti dio
4.2).
Polimorfizam
Zapaženo je da spori metabolizeri CYP2C19 imaju dvostruko veću
koncentraciju escitaloprama u plazmi u odnosu na one koji su brzi
metabolizeri. Kod sporih metabolizera CYP2D6 nijesu zapažene značajne
razlike u izloženosti lijeku (vidjeti dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Uobičajene pretkliničke studije za escitalopram nijesu sprovedene, s
obzirom da su zajedničke toksikokinetičke i toksikološke studije za
escitalopram i citalopram, sprovedene na pacovima, ukazale na sličan
profil. Zbog toga se svi podaci o citalopramu mogu ekstrapolirati na
escitalopram.
U komparativnim toksikološkim ispitivanjima na pacovima, escitalopram i
citalopram su pokazali kardiotoksični efekat uključujući kongestivnu
srčanu insuficijenciju, nakon nekoliko nedjelja primjene doza koje
izazivaju opštu toksičnost. Kardiotoksičnost više korelira sa
maksimalnim koncentracijama u plazmi nego sa sistemskom izloženošću
lijeku (PIK). Maksimalne koncentracije u plazmi koje nijesu imale takav
efekat bile su 8 puta veće od onih koje se postižu u kliničkoj primjeni,
dok je PIK za escitalopram bio samo 3-4-puta veći od onog dostignutog u
kliničkoj primjeni. Za citalopram, PIK vrijednosti za S-enantiomer bile
su 6-7-puta veće od onih dostignutih u kliničkoj primjeni. Nalazi su
vjerovatno posljedica povećanog djelovanja na biogene amine i njihovog
posljedičnog uticaja na primarna farmakološka svojstva, odnosno
hemodinamske efekte (smanjenje koronarnog protoka) i ishemiju. Međutim,
tačan mehanizam kardiotoksičnosti kod pacova nije poznat.
Kliničko iskustvo sa citalopramom kao i rezultati kliničkih ogleda sa
escitalopramom, ne pokazuju da bi ti efekti bili od kliničke važnosti.
Nakon terapije escitalopramom i citalopramom u dužem periodu, zapažen je
povećani sadržaj fosfolipida u nekim tkivima pacova (npr. pluća,
epididimis i jetra). Nalazi u epididimisu i jetri viđeni su pri
ekspoziciji sličnoj humanoj. Efekat je reverzibilan nakon prekida
terapije. Akumulacija fosfolipida (fosfolipidoza) kod životinja zapažena
je kod mnogih katjonskih amfifilnih ljekova. Ne zna se da li ovaj
fenomen ima značaja za čovjeka.
Studija razvojne toksičnosti sprovedena na pacovima ukazala je na
embriotoksične efekte (smanjena težina fetusa i reverzibilno odlaganje
osifikacije), pri vrijednosti PIK veće od one postignute tokom kliničke
primjene. Nije uočena povećana učestalost malformacija. Prenatalna i
postnatalna studija ukazala je na smanjeno preživljavanje tokom perioda
laktacije pri vrijednosti PIK većoj od one postignute tokom kliničke
primjene.
Podaci dobijeni iz ispitivanja sprovedenih na životinjama su pokazali da
citalopram izaziva smanjenje indeksa fertiliteta i trudnoće, smanjenje
broja implantacija i abnormalnu spermu pri nivou izloženosti koji je
veći od onog kod ljudi. Za escitalopram nijesu dostupni podaci iz
ispitivanja sprovedenih na životinjama u vezi sa gore navedenim.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Kopovidon (Kollidon VA 64)
Laktoza, monohidrat
Skrob, kukuruzni
Celuloza, mikrokristalna
Kroskarmeloza natrijum
Magnezijum stearat
Film omotač tablete:
Hipromeloza
Celuloza, mikrokristalna
Stearinska kiselina
Titan dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Primarno pakovanje je neproziran PVC/PE/PVDC aluminijumski blister.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa
po 14 film tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“NOBEL” D.O.O. PODGORICA
Aerodromska b.b., Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/19/278 - 8494
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
05.08.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Esram, 10 mg, film tableta
INN: escitalopram
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 10 mg escitaloprama (u obliku escitalopram
oksalata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijela, okrugla film tableta, sa podionom crtom na jednoj strani i
oznakom “10” sa druge strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje velikih depresivnih epizoda.
Liječenje paničnog poremećaja, sa agorafobijom ili bez nje.
Liječenje socijalnog anksioznog poremećaja (socijalne fobije).
Liječenje generalizovanog anksioznog poremećaja.
Liječenje opsesivno-kompulzivnog poremećaja.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Nije dokazana bezbjednost primjene dnevnih doza većih od 20 mg.
Velike depresivne epizode
Uobičajena doza je 10 mg jednom dnevno. U zavisnosti od individualnog
odgovora pacijenta, doza se može povećati do maksimalno 20 mg dnevno.
Uobičajeno, potrebne su 2-4 nedjelje do postizanja antidepresivnog
odgovora. Poslije povlačenja simptoma, potrebno je nastaviti liječenje
barem još 6 mjeseci radi stabilizacije stanja.
Panični poremećaj sa agorafobijom ili bez nje
Preporučuje se početna doza od 5 mg tokom prve nedjelje, prije povećanja
doze na 10 mg dnevno. Doza se može dalje povećavati, do maksimalno 20 mg
dnevno, u zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta.
Maksimalni efekat se postiže poslije 3 mjeseca primjene. Liječenje traje
nekoliko mjeseci.
Socijalni anksiozni poremećaj
Uobičajena doza je 10 mg jednom dnevno. Obično je potrebno 2-4 nedjelje
za povlačenje simptoma. Nakon toga, u zavisnosti od individualnog
odgovora pacijenta, doza može biti smanjena na 5 mg ili povećana do
maksimalno 20 mg dnevno.
Socijalni anksiozni poremećaj je bolest sa hroničnim tokom. Zbog toga se
preporučuje da liječenje traje 12 nedjelja kako bi se stabilizovalo
stanje pacijenta. Ispitivana je dugotrajna terapija od 6 mjeseci kod
pacijenata koji su odgovorili na terapiju. Rezultati su pokazali da se
produžena primjena lijeka radi sprečavanja recidiva bolesti, treba
razmotriti na individualnoj osnovi i da je zbog toga neophodno redovno
procjenjivati terapijsku korist liječenja.
Socijalni anksiozni poremećaj je dobro definisan dijagnostički termin
koji označava specifičan poremećaj koji se ne smije miješati sa
pretjeranom stidljivošću. Farmakoterapija je isključivo indikovana
ukoliko poremećaj značajno utiče na profesionalne i socijalne
aktivnosti.
Ovaj način liječenja nije upoređivan sa kognitivnom bihevioralnom
terapijom. Farmakoterapija je samo dio ukupne terapijske strategije.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Početna doza je 10 mg jednom dnevno. U zavisnosti od individualnog
odgovora pacijenta dozu je moguće povećati do maksimalno 20 mg dnevno.
Dugotrajna primjena doze od 20 mg dnevno kod pacijenata sa pozitivnim
terapijskim odgovorom je praćena tokom najmanje 6 mjeseci. Pozitivne
efekte liječenja i dozu je potrebno ponovo evaluirati u redovnim
vremenskim intervalima (vidjeti dio 5.1).
Opsesivno-kompulzivni poremećaj (OKP)
Početna doza je 10 mg jednom dnevno. U zavisnosti od individualnog
odgovora pacijenta dozu je moguće povećati do najviše 20 mg dnevno.
Budući da je opsesivno-kompulzivni poremećaj hronična bolest, pacijente
treba liječiti dovoljno dugo da bi se postiglo asimptomatsko stanje.
Pozitivne efekte liječenja i dozu je potrebno ponovo evaluirati u
redovnim vremenskim intervalima (vidjeti dio 5.1).
Stariji pacijenti (> 65 godina)
Početna doza je 5 mg jednom dnevno. U zavisnosti od individualnog
odgovora pacijenta na terapiju, doza može biti povećana na 10 mg dnevno
(vidjeti dio 5.2).
Efikasnost escitaloprama u liječenju socijalnog anksioznog poremećaja
nije ispitana kod starijih pacijenata.
Djeca i adolescenti (< 18 godina)
Lijek Esram® ne treba primjenjivati u liječenju djece i adolescenata
mlađih od 18 godina (vidjeti dio 4.4).
Smanjena funkcija bubrega
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega,
prilagođavanje doze nije neophodno. Preporučuje se oprez kod pacijenata
sa ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR manje od 30 ml/min)
(vidjeti dio 5.2).
Smanjena funkcija jetre
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre
preporučuje se inicijalna doza od 5 mg dnevno tokom prve dvije nedjelje
tretmana. U zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta dozu je
moguće povećati do 10 mg dnevno. Oprez i veoma pažljiva titracija doze
savjetuju se kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti
dio 5.2).
Spori metabolizeri CYP2C19
Kod pacijenata za koje se zna da su spori metabolizeri putem CYP2C19
enzima, preporučuje se inicijalna doza od 5 mg dnevno tokom prve dvije
nedjelje tretmana. U zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta dozu
je moguće povećati do maksimalno 10 mg dnevno (vidjeti dio 5.2).
Apstinencijalni simptomi koji se javljaju pri prekidu terapije
Naglo obustavljanje terapije treba izbjegavati. Prilikom prekida
terapije escitalopramom, dozu treba postepeno smanjivati tokom perioda
od najmanje jedne do dvije nedjelje, u cilju izbjegavanja mogućih
simptoma prekida terapije (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Ako se poslije
smanjenja doze ili obustavljanja terapije jave nepodnošljivi simptomi,
može se razmotriti ponovno uvođenje prethodno propisane doze. Poslije
toga, ljekar može da nastavi sa postepenim smanjenjem doze, ali uz još
veći oprez.
Način primjene
Lijek Esram se primjenjuje u pojedinačnoj dnevnoj dozi i može se uzeti
sa hranom ili bez nje.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci lijeka, navedenih u dijelu 6.1.
Istovremena primjena neselektivnih, ireverzibilnih inhibitora monoamino
oksidaze (MAO-inhibitori) je kontraindikovana usljed rizika od razvoja
serotoninskog sindroma sa agitacijom, tremorom, hipertermijom i dr.
(vidjeti dio 4.5).
Kombinacija escitaloprama sa reverzibilnim MAO inhibitorima (npr.
moklobemid) ili reverzibilnim neselektivnim MAO inhibitorom linezolidom
je kontraindikovana usljed rizika od razvoja serotoninskog sindroma
(vidjeti dio 4.5.).
Escitalopram je kontraindikovan kod pacijenata sa postojećim produženjem
QT intervala ili kod pacijenata sa kongenitalnim sindromom dugog QT
intervala.
Kontraindikovana je istovremena primjena escitaloprama sa drugim
ljekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval (vidjeti dio
4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedeća posebna upozorenja i mjere opreza odnose se na cijelu
terapijsku grupu selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina
(SSRI).
Primjena kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina
Lijek Esram se ne smije primjenjivati u terapiji djece i adolescenata
mlađih od 18 godina. U kliničkim ispitivanjima, suicidalno ponašanje
(pokušaji suicida i suicidalne misli) kao i izraženo neprijateljstvo
(pretežno agresija, oponiranje i bijes) zapažani su češće kod djece i
adolescenata na terapiji antidepresivima nego kod onih koji su primali
placebo. Ukoliko se, na osnovu kliničke potrebe, ipak donese odluka o
liječenju ovim lijekom, potrebno je pažljivo pratiti pacijenta kako bi
se uočili suicidalni simptomi. Pored toga, nema podataka o bezbjednosti
dugotrajne primjene lijeka kod djece i adolescenata, koji se odnose na
rast i razvoj i sazrijevanje njihovih kognitivnih funkcija i ponašanja.
Paradoksalna anksioznost
Kod nekih pacijenata sa paničnim poremećajem može doći do pojačanja
anksioznih simptoma na početku terapije antidepresivima. U kontinuiranoj
terapiji, ova paradoksalna reakcija se obično povuče u toku dvije
nedjelje. Da bi se smanjila vjerovatnoća anksiogenog efekta, savjetuje
se niska početna doza (vidjeti dio 4.2).
Konvulzije
Primjenu escitaloprama mora se prekinuti ako se kod pacijenta razviju
konvulzije po prvi put ili ukoliko se poveća učestalost konvulzivnih
napada kod pacijenata sa prethodno dijagnostikovanom epilepsijom. Treba
izbjegavati primjenu selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja
serotonina kod pacijenata sa nestabilnom epilepsijom, a pacijente sa
kontrolisanom epilepsijom treba pažljivo pratiti.
Manija
SSRI se primjenjuju sa oprezom kod pacijenata sa istorijom
manije/hipomanije. Mora se obustaviti primjena SSRI ako pacijent ulazi u
maničnu fazu.
Dijabetes
Kod pacijenata sa dijabetesom, tretman SSRI može uticati na kontrolu
glikemije (hipoglikemija ili hiperglikemija). Stoga, može biti potrebno
prilagođavanje doze insulina i/ili oralnih hipoglikemika.
Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje
Depresija je povezana sa povećanim rizikom od suicidalnih misli,
samopovređivanja i suicida (događaji povezani sa suicidom). Ovaj rizik
se održava dok ne dođe do značajne remisije bolesti. Kako poboljšanje
može da izostane tokom prvih nekoliko nedjelja tretmana ili duže,
pacijente treba pažljivo pratiti sve do nastanka poboljšanja. Opšte
kliničko iskustvo pokazuje da je moguć povećan rizik od suicida tokom
početnih stadijuma oporavka.
Drugi psihijatrijski poremećaji koji se liječe escitalopramom mogu
takođe da budu povezani sa povećanim rizikom od suicidalnog ponašanja.
Dodatno, ta stanja mogu biti praćena velikim depresivnim poremećajem.
Zbog toga su kod ovih pacijenata neophodne iste mjere opreza kao i kod
onih sa velikim depresivnim poremećajem.
Pacijenti sa suicidalnim događajima u anamnezi, kao i oni koji prije
započinjanja liječenja pokazuju u većoj mjeri suicidalne ideje, izloženi
su većem riziku od suicidalnih misli ili pokušaja samoubistva, pa ih
treba pažljivo pratiti tokom liječenja. Meta-analiza placebo
kontrolisanih kliničkih ispitivanja antidepresiva kod odraslih
pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima, ukazala je na povećan rizik
od suicidalnog ponašanja tokom liječenja antidepresivima u poređenju sa
placebom kod pacijenata mlađih od 25 godina. Neophodno je pažljivo
praćenje pacijenata tokom liječenja, a naročito onih sa visokim rizikom,
posebno na početku liječenja i nakon promjene u doziranju.
Pacijente (i osobe koje ih njeguju) treba upozoriti na neophodnost
praćenja bilo kakvog kliničkog pogoršanja, suicidalnog ponašanja ili
suicidalnih misli, kao i neuobičajenih promjena ponašanja, kao i na
hitno traženje medicinske pomoći, ukoliko se ovi simtomi pojave.
Akatizija/psihomotorni nemir
Primjena selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina SSRIs,
selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina
SNRIs povezivana je sa razvojem akatizije, okarakterisane subjektivnom
neprijatnošću ili opterećujućim nemirom i potrebom za kretanjem praćenom
nemogućnošću mirnog sjedenja ili stajanja. Ovi simptomi se najčešće
javljaju tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja. Kod ovih pacijenata,
povećanje doze lijeka može da bude štetno.
Hiponatrijemija
Zabilježeni su rijetki slučajevi hiponatrijemije tokom liječenja SSRI,
vjerovatno uzrokovani nedovoljnim lučenjem antidiuretskog hormona
(SIADH), koja se uglavnom povlači nakon prekida liječenja. Neophodan je
oprez kod rizičnih grupa pacijenata, kao što su starije osobe, osobe sa
cirozom jetre ili pacijenti koji istovremeno uzimaju druge ljekove koji
uzrokuju hiponatrijemiju.
Hemoragije
Zabilježeni su slučajevi abnormalnih kožnih krvarenja, kao što su
ekhimoze i purpura, pri primjeni SSRI. SSRI/SNRI mogu da povećaju rizik
od pojave postpartum krvarenja (vidjeti djelove 4.6, 4.8). Savjetuje se
oprez kod pacijenata koji primaju SSRI, posebno u slučaju istovremene
primjene sa oralnim antikoagulanasima, sa ljekovima za koje je poznato
da utiču na funkciju trombocita (npr. atipični antipsihotici i
fenotiazini, većina tricikličnih antidepresiva, acetilsalicilna kiselina
i nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), tiklopidin i
dipiridamol) i kod pacijenata koji su skloni krvarenju.
EKT (elektrokonvulzivna terapija)
Kliničko iskustvo sa istovremenom primjenom SSRI i EKT je ograničeno;
stoga se preporučuje oprez.
Serotoninski sindrom
Preporučuje se oprez ukoliko se escitalopram koristi istovremeno sa
ljekovima koji imaju serotonergičko dejstvo, kao što su sumatriptan ili
drugi triptani, tramadol i triptofan.
Zabilježeni su rijetki slučajevi serotoninskog sindroma kod pacijenata
koji su istovremeno koristili SSRI i druge serotonergičke ljekove.
Kombinacija simptoma, kao što su agitacija, tremor, mioklonus i
hipertermija može da ukaže na razvoj ovog stanja. U slučaju pojave
navedenih simptoma, potrebno je odmah prekinuti dalje uzimanje ove
kombinacije ljekova i započeti simptomatsko liječenje.
Kantarion
Istovremena primjena SSRI i biljnih ljekova koji sadrže kantarion
(Hypericum perforatum) može dovesti do povećanja učestalosti neželjenih
dejstava (vidjeti dio 4.5).
Apstinencijalni simptomi koji se javljaju pri prekidu terapije
Simptomi prekida terapije su česti, posebno ukoliko je u pitanju nagli
prekid terapije (vidjeti dio 4.8). U kliničkim ispitivanjima, neželjena
dejstva pri prekidu terapije javljala su se kod približno 25% pacijenata
koji su primali escitalopram i kod 15% pacijenata koji su primali
placebo.
Rizik od pojave simptoma prekida terapije zavisi od nekoliko faktora,
koji uključuju trajanje terapije i visinu doze lijeka, kao i brzinu
kojom se doza smanjuje. Najčešće zabilježene reakcije su vrtoglavica,
poremećaji osjećaja (uključujući paresteziju i senzacije poput
električnog šoka), poremećaji spavanja (uključujući insomniju i
intenzivne snove), agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje,
tremor, konfuzija, znojenje, glavobolja, dijareja, palpitacije,
emocionalna nestabilnost, iritabilnost i poremećaj vida. Generalno, ovi
simptomi su blagi do umjereni, ali mogu da budu teškog intenziteta kod
nekih pacijenata.
Obično se javljaju tokom prvih nekoliko dana nakon prestanka terapije,
ali su zabilježeni veoma rijetki slučajevi takvih simptoma kod
pacijenata koji su slučajno propustili jednu dozu.
U najvećem broju slučajeva ovi simptomi prolaze spontano obično u toku 2
nedjelje, iako kod pojedinih pacijenata mogu biti i produženog trajanja
(2-3 mjeseca ili duže). Zbog toga se preporučuje postepeno smanjivanje
doze kada se prekida liječenje, u periodu od nekoliko nedjelja ili
mjeseci, u skladu sa potrebama pacijenta (vidjeti dio 4.2 "Simptomi
prekida nakon prestanka liječenja").
Seksualna disfunkcija
Prilikom primjene selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina
(SSRI)/inhibitora ponovnog
preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI) može doći do pojave
simptoma seksualne disfunkcije (vidjeti dio 4.8). Postoje izvještaji o
dugotrajnoj seksualnoj disfunkciji, gde se simptomi nastavljaju uprkos
prestanka terapije sa SSRI/SNRI.
Koronarna bolest srca
Usljed ograničenog kliničkog iskustva savjetuje se oprez kod pacijenata
sa koronarnom bolešću srca (vidjeti dio 5.3).
Produženje QT intervala
Utvrđeno je da escitalopram uzrokuje dozno-zavisno produženje QT
intervala. Slučajevi produženja QT intervala i ventrikularnih aritmija,
uključujući i torsade de pointes, zabilježeni su tokom postmarketinškog
praćenja lijeka, uglavnom kod žena, a bili su udruženi sa
hipokalijemijom i već postojećim produženjem QT intervala ili drugim
srčanim oboljenjima (vidjeti djelove 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 i 5.1).
Savjetuje se oprez kod pacijenta sa izraženom bradikardijom, kod
pacijenata koji su nedavno imali akutni infarkt miokarda ili kod
pacijenata sa nekompenzovanom srčanom insuficijencijom.
Poremećaji balansa elektrolita, kao što su hipokalijemija i
hipomagnezijemija povećavaju rizik od malignih aritmija, stoga bi ih
trebalo korigovati prije početka terapije escitalopramom.
Ako se escitalopram uvodi u terapiju kod pacijenata sa stabilnim srčanim
oboljenjima, neophodno je uraditi EKG pregled prije početka primjene
escitaloprama.
Ukoliko se u toku terapije escitalopramom pojave znaci srčane aritmije,
terapiju je potrebno prekinuti i uraditi EKG.
Glaukom zatvorenog ugla
Primjena SSRI, uključujući escitalopram, može imati efekat na veličinu
zenice, rezultujući midrijazom. Ovaj midrijatički efekat ima potencijal
da suzi očni ugao, rezultujući povećanjem intraokularnog pritiska i
stvaranjem glaukoma zatvorenog ugla, posebno kod predisponiranih
pacijenata. Potrebno je sa oprezom primjenjivati escitalopram kod
pacijenata sa glaukomom zatvorenog ugla ili glaukomom u anamnezi.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
Kontraindikovane kombinacije
Ireverzibilni neselektivni MAOI
Zabilježeni su slučajevi ozbiljnih reakcija kod pacijenata koji su
istovremeno uzimali SSRI u kombinaciji sa nekim neselektivnim
ireverzibilnim inhibitorom monoamino oksidaze (MAOI), kao i kod
pacijenata koji su započeli terapiju sa MAOI ubrzo nakon prestanka
primjene SSRI (vidjeti dio 4.3). U nekim slučajevima kod pacijenta se
razvio serotoninski sindrom (vidjeti dio 4.8).
Escitalopram je kontraindikovan u kombinaciji sa neselektivnim,
ireverzibilnim MAOI. Escitalopram se može uvesti u terapiju 14 dana
nakon obustavljanja nekog ireverzibilnog MAOI. Najmanje 7 dana treba da
prođe između prekida primjene escitaloprama i uvođenja nekog
neselektivnog ireverzibilnog MAOI.
Reverzibilni, selektivni MAO-A inhibitor (moklobemid)
Usljed rizika od serotoninskog sindroma, kombinacija escitaloprama i
MAO-A inhibitora kao što je moklobemid je kontraindikovana (vidjeti dio
4.3). Ako se kombinacija procijeni kao neophodna, treba je započeti sa
najmanjim preporučenim dozama uz pojačano kliničko praćenje.
Reverzibilni, neselektivni MAO-inhibitor (linezolid)
Antibiotik linezolid je reverzibilni neselektivni MAO inhibitor i ne
smije da se daje pacijentima koji se liječe escitalopramom. Ako se
kombinacija procijeni kao neophodna, treba primjenjivati minimalne doze
i to pod pažljivim kliničkim nadzorom pacijenta (vidjeti dio 4.3).
Ireverzibilni, selektivni MAO-B inhibitor (selegilin)
Kombinacija sa selegilinom (ireverzibilni MAO-B inhibitor) zahtijeva
pojačan oprez usljed rizika od razvoja serotoninskog sindroma. Doze
selegilina do 10 mg/dan pokazale su se bezbjednim pri istovremenoj
primjeni sa racemskim citalopramom.
Produženje QT intervala
Nijesu sprovođene farmakokinetičke i farmakodinamske studije primjene
escitaloprama u kombinaciji sa drugim ljekovima koji utiču na produženje
QT intervala. Aditivni efekat escitaloprama i ovih ljekova se ne može
isključiti. Stoga je kontraindikovana istovremena primjena escitaloprama
i ljekova koji produžavaju QT interval, kao što su antiaritmici klase IA
i III, antipsihotici (npr. derivati fenotiazina, pimozid, haloperidol),
triciklični antidepresivi, određeni antimikrobni ljekovi (npr.
sparfloksacin, moksifloksacin, eritromicin IV, pentamidin, antimalarici,
posebno halofantrin), određeni antihistaminici (npr. astemizol,
mizolastin).
Kombinacije koje zahtijevaju oprez
Serotonergički ljekovi
Istovremena primjena sa serotonergičkim ljekovima (npr. opioidi
(uključujući tramadol), i triptani (uključujući sumatriptan) može
dovesti do razvoja serotoninskog sindroma (vidjeti dio 4.4).
Ljekovi koji snižavaju prag nastanka konvulzija
SSRI mogu da snize prag nastanka konvulzija. Savjetuje se oprez pri
istovremenoj primjeni sa drugim ljekovima koji mogu da snize prag
nastanka konvulzija (npr. antidepresivi (triciklični, SSRI),
neuroleptici (fenotiazini, tioksanteni i butirofenoni), meflokin,
bupropion i tramadol).
Litijum, triptofan
Zabilježeni su slučajevi pojačanog dejstva kada su SSRI primjenjivani
zajedno sa litijumom ili triptofanom, tako da istovremenu primjenu SSRI
sa ovim ljekovima zahtijeva dodatni oprez.
Kantarion
Istovremena primjena SSRI i biljnih ljekova koji sadrže kantarion
(Hypericum perforatum) može dovesti do povećanja učestalosti neželjenih
dejstava (vidjeti dio 4.4).
Hemoragije
Tokom istovremene primjene escitaloprama i oralnih antikoagulanasa može
doći do promjene antikoagulacijskog efekta. Kada se escitalopram uvodi
ili obustavlja kod pacijenata koji primaju oralnu antikoagulantnu
terapiju, potrebno je pažljivo praćenje koagulacije (vidjeti dio 4.4).
Istovremena primjena nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL) može
povećati sklonost ka krvarenju (vidjeti dio 4.4).
Alkohol
Ne očekuju se ni farmakodinamske ni farmakokinetičke interakcije između
escitaloprama i alkohola. Ipak, kao i kod drugih psihotropnih ljekova,
kombinovanje sa alkoholom nije preporučljivo.
Ljekovi koji indukuju hipokalijemiju/hipomagnezijemiju
Oprez je opravdan pri istovremenoj primjeni ljekova koji indukuju
hipokalijemiju/hipomagnezijemiju, s obzirom da ova stanja povećavaju
rizik od nastanka malignih aritmija (vidjeti dio 4.4).
Farmakokinetičke interakcije
Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku escitaloprama
Metabolizam escitaloprama je najvećim dijelom posredovan enzimom
CYP2C19. CYP3A4 i CYP2D6 takođe doprinose metabolizmu escitaloprama, ali
u manjoj mjeri. Pretpostavlja se da CYP2D6 djelimično katalizuje
metabolizam glavnog metabolita S-DCT (demetilovani escitalopram).
Istovremena primjena escitaloprama sa omeprazolom 30 mg jednom dnevno
(CYP2C19 inhibitor) dovodi do umjerenog (približno 50%) povećanja
koncentracija escitaloprama u plazmi.
Istovremena primjena escitaloprama sa cimetidinom 400 mg dva puta dnevno
(umjereno potentni opšti inhibitor enzima) dovodi do umjerenog
(približno 70%) povećanja koncentracija escitaloprama u plazmi. Potreban
je oprez prilikom istovremene primjene escitaloprama sa cimetidinom.
Može biti potrebno prilagođavanje doze.
Prema tome, neophodan je oprez pri istovremenoj primjeni sa CYP2C19
inhibitorima (npr. omeprazol, esomeprazol, flukonazol, fluvoksamin,
lansoprazol, tiklopidin) ili cimetidinom. Na osnovu praćenja neželjenih
dejstava tokom istovremene primjene, može biti neophodno smanjenje doze
escitaloprama.
Efekat escitaloprama na farmakokinetiku drugih ljekova
Escitalopram je inhibitor enzima CYP2D6. Preporučuje se oprez kada se
escitalopram primjenjuje istovremeno sa ljekovima koji se uglavnom
metabolišu preko ovog enzima, a koji imaju uzak terapijski indeks, npr.
flekainid, propafenon i metoprolol (kada se primjenjuju u srčanoj
insuficijenciji) ili nekim ljekovima koji djeluju na CNS, a koji se
uglavnom metabolišu preko CYP2D6, npr. antidepresivi kao što su
dezipramin, klomipramin i nortriptilin, ili antipsihotici kao što su
risperidon, tioridazin i haloperidol. Može biti potrebno prilagođavanje
doze.
Istovremena primjena sa dezipraminom ili metoprololom ima za posljedicu,
u oba slučaja, dvostruko povećanje plazma koncentracije ova dva CYP2D6
supstrata.
In vitro studije su pokazale da escitalopram može takođe da dovede do
blage inhibicije CYP2C19.
Preporučuje se oprez pri istovremenoj primjeni ljekova koji se
metabolišu preko CYP2C19.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Dostupni su ograničeni klinički podaci o izloženosti trudnica
escitalopramu.
Studije sprovedene na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost
(vidjeti dio 5.3). Escitalopram se ne smije koristiti tokom trudnoće
osim ukoliko nije nužno potreban i to nakon pažljive procjene odnosa
rizika i koristi.
Ukoliko je majka u kasnijim stadijumima trudnoće, posebno u trećem
trimestru, uzimala escitalopram, novorođenče treba pažljivo pratiti.
Potrebno je izbjegavati nagli prekid uzimanja escitaloprama tokom
trudnoće.
Sljedeći simptomi se mogu javiti kod novorođenčadi čije su majke primale
SSRI/SNRI u kasnijim fazama trudnoće: respiratorni distres, cijanoza,
apneja, konvulzije, nestabilnost tjelesne temperature, poteškoće sa
hranjenjem, povraćanje, hipoglikemija, hipertonija, hipotonija,
hiperrefleksija, tremor, razdražljivost, iritabilnost, letargija,
neprekidan plač, somnolencija i poteškoće sa spavanjem. Ovi simptomi
mogu da se jave usljed serotonergičkih efekata, ili su u pitanju
simptomi prekida terapije. U većini slučajeva, komplikacije počinju
odmah ili ubrzo (<24 sata) nakon porođaja.
Epidemiološki podaci sugerišu da primjena SSRI u trudnoći, naročito u
kasnom stadijumu, može povećati rizik od perzistentne plućne
hipertenzije kod novorođenčeta (PPHN). Incidenca zapaženog rizika je
bila približno 5 slučajeva PPHN na 1000 trudnica. U opštoj populaciji,
incidenca je 1 do 2 slučaja PPHN na 1000 trudnica.
Podaci iz observacionih studija ukazuju na povećan rizik (manje od 2
puta) od postpartalnog krvarenja kada su trudnice izložene ljekovima iz
grupe SSRI/SNRI tokom perioda od mjesec dana prije porođaja (vidjeti
djelove 4.4 i 4.8).
Dojenje
Očekuje se da se escitalopram izlučuje u majčino mlijeko. Zbog toga se
ne preporučuje dojenje tokom terapije.
Fertilitet
Podaci dobijeni iz ispitivanja sprovedenih na životinjama su pokazali da
citalopram može uticati na kvalitet sperme (vidjeti dio 5.3).
Prijavljeni slučajevi kod ljudi koji su bili izloženi nekim SSRI su
pokazali da ovi ljekovi imaju reverzibilan efekat na kvalitet sperme.
Uticaj na fertilitet kod ljudi za sada nije uočen.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Iako je utvrđeno da escitalopram ne utiče na intelektualne funkcije ili
psihomotorne sposobnosti, svaki psihoaktivni lijek može smanjiti
sposobnost procjenjivanja, odnosno vještine. Pacijenti moraju biti
upozoreni na potencijalni rizik od uticaja na njihovu sposobnost
upravljanja motornim vozilima ili prilikom rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva se najčešće javljaju tokom prve ili druge nedjelje
liječenja, a njihov intenzitet i učestalost se obično smanjuju sa
nastavkom liječenja.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva karakteristična za SSRI, prijavljena su i za
escitalopram, u placebo-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima ili kao
spontane postmarketinške prijave, navedena su u nastavku po klasama
sistema organa i učestalosti ispoljavanja.
Učestalosti su uzete iz kliničkih ispitivanja; nijesu korigovane za
placebo vrijednosti.
Učestalost neželjenih dejstava definisana je kao: veoma česta (≥1/10);
česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); rijetka (≥1/10
000 do <1/1000); veoma rijetka (<1/10 000) i nepoznata (ne može se
utvrditi na osnovu dostupnih podataka).
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Sistem organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+===========================+:===========+============================+
| Poremećaji na nivou krvi | Nepoznata | Trombocitopenija |
| i limfnog sistema | | |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Imunološki poremećaji | Rijetka | Anafilaktička reakcija |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Endokrinološki poremećaji | Nepoznata | Neadekvatna sekrecija ADH |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | Česta | Smanjen apetit, povećan |
| ishrane | | apetit, povećanje tjelesne |
| | | mase |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Smanjenje tjelesne mase |
| +------------+----------------------------+
| | Nepoznata | Hiponatremija, anoreksija¹ |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Česta | Anksioznost, nemir, |
| | | abnormalni snovi |
| | | |
| | | smanjen libido |
| | | |
| | | Žene: anorgazmija |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Bruksizam, agitacija, |
| | | nervoza, napad panike, |
| | | konfuzno stanje |
| +------------+----------------------------+
| | Rijetka | Agresija, |
| | | depersonalizacija, |
| | | halucinacije |
| +------------+----------------------------+
| | Nepoznata | Manija, suicidalne ideje, |
| | | suicidalno ponašanje² |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma | Glavobolja |
| sistema | česta | |
| +------------+----------------------------+
| | Česta | Insomnija, somnolencija, |
| | | vrtoglavica, parestezija, |
| | | tremor |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Poremećaj ukusa, poremećaj |
| | | spavanja, sinkopa |
| +------------+----------------------------+
| | Rijetka | Serotoninski sindrom |
| +------------+----------------------------+
| | Nepoznata | Diskinezija, poremećaj |
| | | pokreta, konvulzije, |
| | | psihomorni |
| | | nemir/akatizija¹ |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji oka | Povremena | Midrijaza, poremećaj vida |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji uha i centra | Povremena | Tinitus |
| za ravnotežu | | |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Povremena | Tahikardija |
| +------------+----------------------------+
| | Rijetka | Bradikardija |
| +------------+----------------------------+
| | Nepoznata | Produženje QT intervala |
| | | |
| | | Ventrikularne aritmije |
| | | uključujući torsade de |
| | | pointes |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Nepoznata | Ortostatska hipotenzija |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | Česta | Sinuzitis, zijevanje |
| | | |
| medijastinalni poremećaji | | |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Epistaksa |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Mučnina |
| poremećaji | česta | |
| +------------+----------------------------+
| | Česta | Dijareja, konstipacija, |
| | | povraćanje, suva usta |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Gastrointestinalne |
| | | hemoragije |
| | | |
| | | (uključujući rektalne |
| | | hemoragije) |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Hepatobilijarni | Nepoznata | Hepatitis, abnormalni |
| poremećaji | | testovi funkcije jetre |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji kože i | Česta | Pojačano znojenje |
| potkožnog tkiva | | |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Urtikarija, alopecija, |
| | | osip, pruritus |
| +------------+----------------------------+
| | Nepoznata | Ekhimoze, angioedem |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji | Česta | Artralgija, mijalgija |
| mišićno-skeletnog, | | |
| vezivnog i koštanog tkiva | | |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Nepoznata | Retencija urina |
| urinarnog sistema | | |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog | Česta | Muškarci: poremećaj |
| sistema i dojki | | ejakulacije, impotencija |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Žene: metroragija, |
| | | menoragija |
| +------------+----------------------------+
| | Nepoznata | Galaktoreja |
| | | |
| | | Muškarci: prijapizam |
| | | |
| | | Postpartalno krvarenje³ |
+---------------------------+------------+----------------------------+
| Opšti poremećaji i | Česta | Zamor, pireksija |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +------------+----------------------------+
| | Povremena | Edem |
+---------------------------+------------+----------------------------+
¹ Ovi događaji su prijavljeni za cijelu terapijsku grupu SSRI.
² Suicidalne ideje i suicidalno ponašanje bilo je zabilježeno tokom
terapije escitalopramom ili neposredno nakon prekida terapije (vidjeti
dio 4.4).
³ Ovo neželjeno dejatvo je prijavljeno po primjeni ljekova iz grupe
SSRI/SNRI (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).
Produženje QT intervala
Slučajevi produženja QT intervala i ventrikularnih aritmija uključujući
slučajeve torsade de pointes zabilježeni su tokom postmarketinškog
praćenja lijeka, uglavnom kod žena, a bili su udruženi sa hipokalemijom,
ili već postojećim produženjem QT intervala, ili drugim srčanim
oboljenjima (vidjeti djelove 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 i 5.1).
Karakteristike terapijske klase ljekova
Epidemiološke studije, sprovedene sa pacijentima starosti od 50 godina
ili starijim, pokazuju povećan rizik od pojave frakture kostiju prilikom
terapije SSRI ili TCA (triciklični antidepresivi). Mehanizam nastanka
ovog rizika nije poznat.
Simptomi prekida kod prestanka liječenja
Obustavljanje primjene SSRI/SNRI (posebno kada je u pitanju nagli prekid
terapije) uobičajeno dovodi do simptoma prekida terapije. Vrtoglavica,
poremećaji osjećaja (uključujući parestezije i senzacije poput
električnog šoka), poremećaji spavanja (uključujući insomniju i
intenzivne snove), agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje,
tremor, konfuzija, znojenje, glavobolja, dijareja, palpitacije,
emocionalna nestabilnost, iritabilnost i poremećaji vida su najčešće
zabilježene reakcije. Generalno, ovi simptomi su blagi do umjereni, ali
kod nekih pacijenata mogu da budu teški i/ili mogu duže da traju. Stoga
se preporučuje da se, u slučaju kada se utvrdi da terapija
escitalopramom nije više neophodna, pristupi postepenom ukidanju
terapije smanjivanjem doze (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Toksičnost
Klinički podaci o predoziranju escitalopramom su ograničeni i u velikom
broju slučajeva se radilo o istovremenom predoziranju drugim ljekovima.
U većini slučajeva su zabilježeni blagi simptomi ili su simptomi
izostali. Fatalni slučajevi predoziranja escitalopramom su rijetko
prijavljivani kada se primjenjivao u monoterapiji; u većini slučajeva se
radilo o predoziranju drugim ljekovima koje je pacijent istovremeno
uzimao. Doze escitaloprama od 400 i 800 mg bez dodatne terapije nijesu
dovele do pojave ozbiljnih simptoma.
Simptomi
Simptomi zabilježeni pri predoziranju escitalopramom uglavnom se odnose
na centralni nervni sistem (u rasponu od vrtoglavice, tremora i
agitacije, do rijetkih slučajeva serotoninskog sindroma, konvulzija i
kome), gastrointestinalni sistem (mučnina/povraćanje) i kardiovaskularni
sistem (hipotenzija, tahikardija, produženje QT intervala i aritmija) i
poremećaje ravnoteže elektrolita/tečnosti (hipokalijemija,
hiponatrijemija).
Tretman
Nema specifičnog antidota. Potrebno je uspostaviti i održavati
prohodnost vazdušnih puteva, omogućiti adekvatnu oksigenaciju i
respiratornu funkciju. Treba razmotriti lavažu želuca i upotrebu
aktivnog uglja. Nakon oralnog unosa lijeka, treba što je prije moguće
sprovesti lavažu želuca. Istovremeno sa opštim simptomatskim suportivnim
mjerama, preporučuje se praćenje kardioloških i vitalnih funkcija.
EKG nadzor pacijenta se preporučuje u slučajevima predoziranja kod
pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom/bradiaritmijama, kod
pacijenata koji istovremeno primaju ljekove koji produžavaju QT interval
ili kod pacijenata sa poremenćajem metabolizma, npr. oštećenje jetre.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antidepresivi, selektivni inhibitori ponovnog
preuzimanja serotonina
ATC kod: N06AB10
Mehanizam dejstva
Escitalopram je selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina
(5-HT) sa visokim afinitetom za primarno mjesto vezivanja. Pored toga,
vezuje se i za alosterno mjesto na transporteru serotonina, sa 1000 puta
slabijim afinitetom.
Escitalopram uopšte nema ili ima slab afinitet za brojne ostale
receptore, uključujući 5-HT1A, 5-HT2, dopaminske D1 i D2 receptore, α1-,
α2-, β-adrenoceptore, histaminske H1receptore, muskarinske,
holinergičke, benzodiazepinske i opioidne receptore.
Inhibicija ponovnog preuzimanja 5-HT je najvjerovatnije jedini mehanizam
dejstva koji objašnjava farmakološke i kliničke efekte escitaloprama.
Farmakodinamski efekti
U dvostruko slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji na zdravim
dobrovoljcima praćen je EKG. Promjena početne vrijednosti QT intervala
(s Fridericia korekcijom) iznosila je 4,3 ms (90% CI: 2,2; 6,4) pri dozi
od 10 mg/dan, i 10,7 ms (90% CI: 8,6; 12,8) pri supraterapijskoj dozi od
30 mg na dan (vidjeti djelove 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 i 4.9).
Klinička efikasnost
Velike depresivne epizode
U tri od četiri dvostruko slijepa, placebo kontrolisana kratkotrajna (8
nedjelja) ispitivanja, pokazano je da je escitalopram efikasan u akutnoj
terapiji velikih depresivnih epizoda. U ispitivanju dugoročne prevencije
relapsa bolesti, randomizovana su 274 pacijenta koji su odgovorili na
terapiju tokom inicijalne otvorene faze ispitivanja sa escitalopramom u
dozi od 10 ili 20 mg/dan tokom 8 nedjelja. Ti pacijenti su randomizovani
u dvije grupe: jedna je nastavila liječenje escitalopramom u istoj dozi,
a druga grupa je dobijala placebo i to tokom najviše 36 nedjelja. U ovom
ispitivanju, kod pacijenata koji su primali escitalopram uočeno je
značajno produženje vremena do ponovnog relapsa bolesti u odnosu na
pacijente koji su primali placebo tokom tih 36 nedjelja.
Socijalni anksiozni poremećaj
Escitalopram je pokazao efikasnost kako u tri kratkotrajna (12 nedjelja)
ispitivanja, tako i u 6-mjesečnom ispitivanju prevencije recidiva kod
pacijenata sa socijalnim anksioznim poremećajem koji su odgovorili na
početnu terapiju. Tokom 24-nedjeljnog ispitivanja određivanja doze
pokazana je efikasnost escitaloprama u dozama od 5, 10 i 20 mg.
Generalizovani anksiozni poremećaj
U sva četiri placebom kontrolirana ispitivanja escitalopram se, u dozi
od 10 i 20 mg dnevno, pokazao efikasan u liječenju generalizovanog
anksioznog poremećaja.
Prema sumiranim podacima iz tri ispitivanja sa sličnim dizajnom koji su
obuhvatali 421 pacijenta liječenog escitalopramom i 419 pacijenata
tretiranih placebom, na terapiju je odgovorilo 47,5%, odnosno 28,9%
pacijenata, a 37,1%, odnosno 20,8% pacijenata je ušlo u remisiju.
Stabilan pozitivni efekat uočen je nakon prve nedjelje.
Održavanje efikasnosti escitaloprama u dozi od 20 mg/dan potvrđeno je u
randomizovanom ispitivanju održavanja efikasnosti tokom 24 -76 nedjelja,
kod 373 pacijenta koji su prethodno odgovorili na terapiju tokom
inicijalnog 12-nedjeljnog otvorenog tretmana.
Opsesivno-kompulzivni poremećaj
U randomizovanom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju, escitalopram
u dozi od 20 mg/dan se pokazao nadmoćnim u odnosu na placebo prema
ukupnom Y-BOCS skoru nakon 12 nedjelja. Nakon 24 nedjelje, escitalopram
u dozi od 10 mg/dan i u dozi od 20 mg/dan je bio superiorniji u
poređenju sa placebom.
Prevencija relapsa pokazana je za escitalopram u dozi od 10 i 20 mg/dan
kod pacijenata koji su pokazali pozitivan odgovor na escitalopram tokom
16-nedjeljnog otvorenog dijela ispitivanja, a koji su uključeni u
24-nedjeljni randomizovani, dvostruko-slijepi, placebo-kontrolisani
period kliničkog ispitivanja.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Resorpcija je gotovo kompletna i nezavisna od unošenja hrane. Prosječno
vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (srednje Tmax) iznosi 4
sata nakon ponovljenog doziranja. Kao i kod racemskog citaloprama,
očekuje se da apsolutna biološka raspoloživost escitaloprama iznosi oko
80%.
Distribucija
Prividni volumen distribucije (Vd, β/F) nakon oralne primjene iznosi 12
do 26 l/kg. Vezivanje za proteine plazme je ispod 80% za escitalopram i
njegove glavne metabolite.
Biotransformacija
Escitalopram se metaboliše u jetri do demetilovanih i dvostruko
demetilovanih metabolita. Obje vrste su farmakološki aktivne.
Alternativno, može doći do oksidacije azota čime nastaje N-oksid
metabolit. Jednim dijelom se nepromijenjena aktivna supstanca i
metaboliti izlučuju kao glukuronidi. Nakon multiplog doziranja,
prosječne koncentracije demetil i didemetil metabolita su obično 28-31%,
odnosno <5% od koncentracije escitaloprama, respektivno.
Biotransformacija escitaloprama do demetilovanog metabolita je
posredovana uglavnom preko CYP2C19. Moguće je i da enzimi CYP3A4 i
CYP2D6 u određenoj mjeri doprinose biotransformaciji.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije (t½ _(β)) nakon ponovljenog doziranja iznosi oko
30 sati, a oralni plazma klirens (Cl_(oral)) oko 0,6 l/min. Glavni
metaboliti imaju značajno duže poluvrijeme eliminacije. Pretpostavlja se
da se escitalopram i njegovi glavni metaboliti izlučuju i putem jetre
(metabolički) i putem bubrega, ali se najveći dio doze izlučuje urinom u
obliku metabolita.
Linearnost
Farmakokinetika escitaloprama je linearna. Stanje dinamičke ravnoteže u
plazmi se postiže u toku jedne nedjelje. Pri dnevnoj dozi od 10 mg,
postižu se prosječne koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od 50
nmol/l (raspon 20 do 125 nmol/l).
Stariji pacijenti (> 65 godina)
Escitalopram se eliminiše sporije kod starijih u odnosu na mlađe
pacijente. Sistemska izloženost (PIK) je za oko 50% veća kod starijih u
odnosu na mlađe zdrave dobrovoljce (vidjeti dio 4.2).
Smanjena funkcija jetre
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh
kriterijumi A i B), poluvrijeme eliminacije escitaloprama je bilo skoro
dvostruko duže, a izloženost lijeku oko 60% veća nego kod osoba sa
normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2).
Smanjena funkcija bubrega
Prilikom primjene racemskog citaloprama, kod pacijenata sa smanjenom
funkcijom bubrega (CLcr 10-53 ml/min) zapaženi su duže poluvrijeme
eliminacije i manje povećanje izloženosti lijeku. Koncentracije
metabolita u plazmi nijesu praćene, ali mogu biti povećane (vidjeti dio
4.2).
Polimorfizam
Zapaženo je da spori metabolizeri CYP2C19 imaju dvostruko veću
koncentraciju escitaloprama u plazmi u odnosu na one koji su brzi
metabolizeri. Kod sporih metabolizera CYP2D6 nijesu zapažene značajne
razlike u izloženosti lijeku (vidjeti dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Uobičajene pretkliničke studije za escitalopram nijesu sprovedene, s
obzirom da su zajedničke toksikokinetičke i toksikološke studije za
escitalopram i citalopram, sprovedene na pacovima, ukazale na sličan
profil. Zbog toga se svi podaci o citalopramu mogu ekstrapolirati na
escitalopram.
U komparativnim toksikološkim ispitivanjima na pacovima, escitalopram i
citalopram su pokazali kardiotoksični efekat uključujući kongestivnu
srčanu insuficijenciju, nakon nekoliko nedjelja primjene doza koje
izazivaju opštu toksičnost. Kardiotoksičnost više korelira sa
maksimalnim koncentracijama u plazmi nego sa sistemskom izloženošću
lijeku (PIK). Maksimalne koncentracije u plazmi koje nijesu imale takav
efekat bile su 8 puta veće od onih koje se postižu u kliničkoj primjeni,
dok je PIK za escitalopram bio samo 3-4-puta veći od onog dostignutog u
kliničkoj primjeni. Za citalopram, PIK vrijednosti za S-enantiomer bile
su 6-7-puta veće od onih dostignutih u kliničkoj primjeni. Nalazi su
vjerovatno posljedica povećanog djelovanja na biogene amine i njihovog
posljedičnog uticaja na primarna farmakološka svojstva, odnosno
hemodinamske efekte (smanjenje koronarnog protoka) i ishemiju. Međutim,
tačan mehanizam kardiotoksičnosti kod pacova nije poznat.
Kliničko iskustvo sa citalopramom kao i rezultati kliničkih ogleda sa
escitalopramom, ne pokazuju da bi ti efekti bili od kliničke važnosti.
Nakon terapije escitalopramom i citalopramom u dužem periodu, zapažen je
povećani sadržaj fosfolipida u nekim tkivima pacova (npr. pluća,
epididimis i jetra). Nalazi u epididimisu i jetri viđeni su pri
ekspoziciji sličnoj humanoj. Efekat je reverzibilan nakon prekida
terapije. Akumulacija fosfolipida (fosfolipidoza) kod životinja zapažena
je kod mnogih katjonskih amfifilnih ljekova. Ne zna se da li ovaj
fenomen ima značaja za čovjeka.
Studija razvojne toksičnosti sprovedena na pacovima ukazala je na
embriotoksične efekte (smanjena težina fetusa i reverzibilno odlaganje
osifikacije), pri vrijednosti PIK veće od one postignute tokom kliničke
primjene. Nije uočena povećana učestalost malformacija. Prenatalna i
postnatalna studija ukazala je na smanjeno preživljavanje tokom perioda
laktacije pri vrijednosti PIK većoj od one postignute tokom kliničke
primjene.
Podaci dobijeni iz ispitivanja sprovedenih na životinjama su pokazali da
citalopram izaziva smanjenje indeksa fertiliteta i trudnoće, smanjenje
broja implantacija i abnormalnu spermu pri nivou izloženosti koji je
veći od onog kod ljudi. Za escitalopram nijesu dostupni podaci iz
ispitivanja sprovedenih na životinjama u vezi sa gore navedenim.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Kopovidon (Kollidon VA 64)
Laktoza, monohidrat
Skrob, kukuruzni
Celuloza, mikrokristalna
Kroskarmeloza natrijum
Magnezijum stearat
Film omotač tablete:
Hipromeloza
Celuloza, mikrokristalna
Stearinska kiselina
Titan dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Primarno pakovanje je neproziran PVC/PE/PVDC aluminijumski blister.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa
po 14 film tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“NOBEL” D.O.O. PODGORICA
Aerodromska b.b., Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/19/278 - 8494
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
05.08.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2024. godine