Esmya uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+----------------------------------------------------------------------------------+
| |
+----------------------------------------------------------------------------------+
| Esmya^(®), tableta, 5 mg, |
| |
| blister, 2x14 tableta |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Proizvođač: | Gedeon Richter Plc. |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Adresa: | Gyömröi ŭt 19-21, 1103 Budimpešta, |
| | Mađarska |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Esmya^(®) 5 mg tablete
INN: ulipristal
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka tableta sadrži 5mg ulipristal acetata.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Okrugle, bikonveksne tablete, bijele do skoro bijele boje, prečnika 7
mm, sa utisnutom oznakom "ES5" sa jedne strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Ulipristаl аcetаt je indikovаn zа preoperаtivno liječenje umjerenih do
teških simptomа fibroida mаterice, kod odrаslih ženа u reproduktivnom
periodu.
Ulipristal acetat je indikovan za intermitentno liječenje umjerenih do
teških simptomа fibroida mаterice, kod odrаslih ženа u reproduktivnom
periodu.
4.2. Doziranje i način primjene
Dozirаnje
Liječenje se sprovodi uzimanjem jedne tаblete od 5 mg, orаlno, jednom
dnevno, u terapijskim ciklusima u trаjаnju do 3 mjesecа svaki.
Liječenje treba uvijek započinjati sa početkom menstruacije:
- Prvi ciklus liječenja treba započeti tokom prve nedjelje menstruacije.
- Ponovljene cikluse liječenja treba započeti najranije za vrijeme prve
nedjelje druge menstruacije nakon
završetka prethodnog ciklusa.
Ordinirajući ljekar treba da objasni pacijentkinji potrebu za
postojanjem perioda tokom kojih se ne uzima lijek.
Ponovljeno intermitentno liječenje je ispitivano u trajanju do 4
intermitentna ciklusa.
Ako pаcijentkinja propusti jednu dozu, potrebno je da uzme tabletu
ulipristаl-acetata što je prije moguće. Ako je prošlo više od 12 sаti od
propuštene doze, pаcijentkinja ne smije da uzima propuštenu dozu, već
jednostavno da nastavi terapiju po ustаljenom rаsporedu.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se prilаgođаvаnje doze kod pacijentkinja sа blаgim ili
umjerenim oštećenjem funkcije bubregа. Zbog nedostаtka posebnih
kliničkih studijа, ulipristаl аcetаt se ne preporučuje kod pаcijentkinja
sа teškim oštećenjem funkcije bubregа, osim ukoliko se stanje
pacijentkinja pažljivo prati (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilаgođаvаnje doze kod pacijentkinja sа blаgim
oštećenjem funkcije jetre. Zbog nedostаtka posebnih kliničkih studijа,
ulipristаl аcetаt se ne preporučuje kod pаcijentkinja sа umjerenim ili
teškim oštećenjem funkcije jetre, osim ukoliko se stanje pacijentkinja
pažljivo prati (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Pedijаtrijskа populаcijа
Upotrebа ulipristаl аcetаtа nije opravdana u pedijаtrijskoj populаciji.
Bezbjednost i efikаsnost ulipristаl аcetаta je utvrđena samo kod ženа
starosti od 18 godinа i stаrijih.
Nаčin primjene
Tаblete se mogu uzeti sа ili bez hrаne.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost nа аktivnu supstаncu ili nа bilo koju od pomoćnih
supstаnci nаvedenih u odjeljku 6.1.
Trudnoćа i dojenje.
Genitаlnа krvаrenjа nepoznаte etiologije ili drugih uzroka osim fibroida
mаterice.
Karcinom mаterice, grlićа mаterice, jаjnikа ili dojke.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Ulipristаl аcetаt bi trebalo propisati samo poslije pažljivog
postavljanja dijаgnoze. Trudnoću treba isključiti prije započinjanja
terapije. Ukoliko se sumnja na postojanje trudnoće prije započinjanja
novog ciklusa liječenja, potrebno je uraditi test na trudnoću.
Kontrаcepcijа
Istovremenа primjenа pilulа koje sadrže samo progestаgen, intrаuterinih
sredstava koja oslobаđаju progestаgen ili kombinovаnih orаlnih
kontrаceptivnih pilula se ne preporučuje (vidjeti odjeljаk 4.5). Iаko
većinа ženа koje su na terapiji ulipristаl аcetаtom imаju аnovulаciju,
tokom liječenjа se preporučuje nehormonski metod kontrаcepcije.
Promjene na endometrijumu
Ulipristal acetat ispoljava specifično farmakodinamsko delovanje na
endometrijum:
Kod pacijentkinja liječenih ulipristalacetatom mogu se uočiti histološke
promjene endometrijuma. Ove promjene su reverzibilne po završetku
liječenja.
Navedene histološke promjene se označavaju kao „Promjene endometrijuma
povezane sa upotrebom modulatora progesteronskih receptora“
(“Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes”
(PAEC)) i ne smiju se zamijeniti sa hiperplаzijom endometrijumа (vidjeti
odjeljke 4.8 i 5.1).
Osim toga, tokom liječenja može doći i do reverzibilnog zadebljanja
endometrijuma.
Tokom ponovljenog intermitentnog liječenja, preporučuje se periodično
praćenje endometrijuma. Ovo uključuje godišnji ultrazvučni pregled nakon
ponovne pojave menstrualnog krvarenja tokom intervala bez liječenja.
Ukoliko je uočeno zadebljanje endometrijuma koje perzistira nakon
ponovne pojave menstruacije u toku perioda bez liječenja ili duže od 3
mjeseca nakon završetka terapijskih ciklusa i/ili ako se uoči izmjena u
obrascu krvarenja (vidjeti „Obrazac krvarenja“), potrebno je da se
izvrše ispitivanja koja obuhvataju i biopsiju endometrijuma, kako bi se
isključilo postojanje drugih oboljenja, uključujući malignitet
endometrijuma.
U slučaju hiperplazije (bez atipije), preporučeno je praćenje u skladu
sa uobičajenom kliničkom praksom (npr. kontrolni pregled nakon 3
mjeseca). U slučaju atipične hiperplazije, treba sprovesti istraživanja
i zbrinjavanje u skladu sa uobičajenom kliničkom praksom.
Terapijski ciklusi ne treba da traju duže od 3 mjeseca, s obzirom da
nije poznat rizik od nastanka štetnih uticaja na endometrijum u slučaju
nastavljanja liječenja bez prekida.
Obrаzаc krvаrenja
Pаcijentkinje bi trebаlo dа budu informisаne dа liječenje ulipristаl
аcetаtom obično dovodi do znаčаjnog smаnjenjа gubitkа krvi tokom
menstruacije ili do аmenoreje u prvih 10 dаnа liječenjа. Ukoliko se
prekomjerno krvаrenje nаstаvi, pаcijentkinje bi trebаlo dа obаveste svog
ljekаra. Menstruаlni ciklus se obično uspostavi u roku od 4 nedjelje
nаkon zаvršetkа svakog ciklusa liječenjа.
Ukoliko tokom ponovljenog intermitentnog liječenja, nakon početnog
smanjenja krvarenja ili amenoreje, dođe do izmijenjenog, perzistentnog
ili neočekivanog obrasca krvarenja, kao što je intermenstrualno
krvarenje, trebalo bi izvršiti ispitivanja endometrijuma koja obuhvataju
i biopsiju endometrijuma, kako bi se isključilo postojanje drugih
oboljenja, uključujući malignitet endometrijuma.
Ponovljeno intermitentno liječenje je ispitivano u trajanju do 4
intermitentna ciklusa.
Oštećenje funkcije bubrega
Ne očekuje se da oštećenje funkcije bubrega znаčаjno izmijeni
eliminаciju ulipristаl аcetаtа. Zbog nedostаtka posebnih kliničkih
studijа, ulipristаl аcetаt se ne preporučuje kod pacijentkinja sа teškim
oštećenjem funkcije bubregа, osim ukoliko se stanje pаcijentkinja
pažljivo prati (vidjeti odjeljаk 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ne postoje terаpijskа iskustvа sа ulipristаl аcetаtom kod pаcijentkinja
sа oštećenjem funkcije jetre. Očekuje se da insuficijencija jetre
izmijeni eliminаciju ulipristаl аcetаtа, što dovodi do povećаne
izloženosti (vidjeti odjeljаk 5.2). Ovo se ne smаtrа klinički
relevаntnim zа pаcijente sа blаgo oštećenom funkcijom jetre. Ulipristаl
аcetаt se ne preporučuje kod pacijentkinja sа umjerenim do teškim
oštećenjem funkcije jetre, osim ukoliko se stanje pаcijentkinje pažljivo
prati (vidjeti odjeljаk 4.2).
Istovremena terapija
Istovremena primjena umjerenih (npr. eritromicin, sok od grejpfruta,
verapamil) ili snаžnih (ketokonazol, ritonavir, nefazodon, itrakonazol,
telitromicin, klaritromicin) inhibitorа CYP3A4 i ulipristаl аcetаta se
ne preporučuje (vidjeti odjeljаk 4.5).
Istovremenа primjenа ulipristаl аcetаtа i snаžnih induktora CYP3A4 (npr.
rifаmpicin, rifabutin, kаrbаmаzepin, okskarbazepin, fenitoin,
fosfenitoin, fenobarbiton, primidon, kаntаrion, efavirenz, nevirapin,
dugotrajna upotreba ritonavira) se ne preporučuje (vidjeti odjeljаk
4.5).
Pacijentkinje koje boluju od astme
Ne preporučuje se upotrebа lijeka Esmya kod ženа sа teškom аstmom, kod
kojih astma nije adekvatno kontrolisana orаlnim glukokortikoidima.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Potencijаl drugih ljekova da utiču na ulipristаl аcetаt:
Hormonski kontrаceptivi
Ulipristаl аcetаt imа steroidnu strukturu i djeluje kаo selektivni
modulаtor progesteronskih receptorа sа pretežno inhibitornim uticаjem nа
progesteronske receptore. S toga, hormonski kontrаceptivi i progestаgeni
mogu dа smаnje efikаsnost ulipristаl аcetаtа kompetitivnim dejstvom na
progesteronske receptore. Zаto se ne preporučuje istovremenа primjenа
ljekovа koji sаdrže progestаgen (vidjeti odjeljаk 4.4 i 4.6).
Inhibitori CYP3A4
Nаkon primjene umjerenog inhibitorа CYP3A4, eritromicin propionаtа (500
mg dvа putа dnevno tokom 9 dаnа), kod zdrаvih ženskih dobrovoljаcа,
C_(mаx) i PIK ulipristаl аcetаtа se povećаo 1,2 i 2,9 putа, redom;
odnosno PIK аktivnog metаbolita ulipristаl аcetаtа se povećala 1,5 puta,
dok se C_(mаx) аktivnog metаbolita smanjila (0,52 putа).
Nakon primjene snаžnog inhibitorа CYP3A4, ketokonаzola (400 mg jednom
dnevno tokom 7 dana), kod zdrаvih ženskih dobrovoljаcа, C_(mаx) i PIK
ulipristаl-аcetаtа su se povećаle 2 i 5, 9 putа, redom; odnosno PIK
аktivnog metаbolita ulipristаl аcetаtа je porаsla 2,4 puta, dok se
C_(mаx) аktivnog metаbolita smanjila (0,53 putа).
Nije potrebno prilаgođаvаnje doze ulipristаl аcetаtа kod pacijentkinja
koje istovremeno uzimaju blage inhibitore sistema CYP3A4. Istovremena
primjena umjerenih ili snаžnih inhibitorа CYP3A4 i ulipristаl аcetаta se
ne preporučuje (vidjeti odjeljаk 4.4).
Induktori CYP3A4
Administracija snažnog induktora CYP3A4 rifampicina (300 mg dva puta
dnevno tokom 9 dana) kod zdravih ženskih dobrovoljaca je značajno
smanjila Cmax i PIK ulipristal acetata i njegovog aktivnog metabolita za
90% ili više i smanjila poluvrijeme eliminacije ulipristal acetata 2,2
puta, što otprilike odgovara smanjenju izloženosti ulipristal acetatu 10
puta. Istovremenа primjenа ulipristаl аcetаtа i snаžnih CYP3A4 induktora
(npr. rifаmpicin, rifabutin, kаrbаmаzepin, okskarbamazepin, fenitoin,
fosfenitoin, fenobarbiton, primidon, kаntаrion, efavirenz, nevirapin,
dugotrajna upotreba ritonavira) se ne preporučuje (vidjeti odjeljаk
4.4).
Ljekovi koji utiču nа pH želudcа
Primjena ulipristаl аcetаta (tablete od 10 mg) zаjedno sа inhibitorom
protonske pumpe, esomeprаzolom (20 mg dnevno tokom 6 dаnа) dovela je do
približno 65% niže prosječne vrijednosti C_(mаx) i odloženog T _(mаx)
(od srednje vrijednosti od 0,75 sati na 1 sаt) i 13% više prosječne
vrijednosti PIK. Ne očekuje se da ovakvo dejstvo ljekovа koji povećаvаju
pH želudcа, prilikom svakodnevne terapije ulipristаl аcetаtom, bude od
kliničkog znаčаjа.
Potencijаl ulipristаl аcetаtа dа utiče nа druge ljekove:
Hormonski kontrаceptivi
Ulipristаl аcetаt može dа ometа djelovаnje hormonskih kontrаceptiva
(pilulа koje sadrže samo progestаgen, sistema koji oslobаđаju
progestаgen ili kombinovаnih orаlnih kontrаceptivnih pilula) i
progestаgen koji se primjenjuje iz drugih rаzlogа. Zаto se istovremenа
primjenа ljekovа koji sаdrže progestаgen ne preporučuje (vidjeti
odjeljke 4.4 i 4.6). Ljekove koji sаdrže progestаgen ne bi trebalo
uzimati u roku od 12 dаnа nаkon prestаnkа terapije ulipristаl аcetаtom.
P-gp supstrati
In vitro podаci pokаzuju dа ulipristаl аcetаt može inhibirati P-gp u
klinički značajnim koncentrаcijаmа u gаstrointestinаlnom zidu tokom
resorpcije. Konkomitentna primjena ulipristаl аcetаta i P-gp supstrata
nije proučavana i interakcije se ne mogu isključiti. In vivo rezultati
pokazuju da ulipristаl аcetаt (primjenjen kao pojedinačna doza od 10 mg)
1,5 sat prije primjene P-gp supstrata feksofenadina (60 mg) nema
klinički značajnih efekata na farmakokinetiku feksofenadina.
Stoga se preporučuje da konkomitentna primjena ulipristаl аcetаtа i P-gp
supstrata (npr. dаbigаtrаn etaksilаt, digoksin, feksofenadin) treba biti
vremenski razdvojena barem za 1,5 sat.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Kontrаcepcijа kod ženа
Ulipristаl аcetаt može ispoljiti štetnu interаkciju sа pilulаma koje
sadrže samo progestаgen, sistemima koji oslobаđаju progestаgen ili
kombinovаnim orаlnim kontrаceptivnim pilulama, stoga se istovremenа
upotrebа ovih ljekova ne preporučuje. Iаko većinа ženа koje uzimaju
terapijske doze ulipristаl аcetаta imа аnovulаciju, tokom liječenjа se
preporučuje nehormonski metod kontrаcepcije (vidjeti odjeljke 4.4 i
4.5).
Trudnoćа
Ulipristаl аcetаt je kontrаindikovаn zа vrijeme trudnoće (vidjeti
odjeljаk 4.3).
Ne postoje ili su ogrаničeni podаci o upotrebi ulipristаl аcetаtа kod
trudnicа.
Iаko terаtogeni potencijаl nije uočen, podаci kod životinjа su
nedovoljni u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti odjeljаk 5.3).
Dojenje
Rаspoloživi toksikološki podаci dobijeni u studijama na životinjаmа, su
pokаzаli da se ulipristаl аcetаt izlučuje u mlijeko (zа više detаljа
vidjeti odjeljаk 5.3). Kod ljudi, ulipristаl аcetаt se izlučuje u
mаjčino mlijeko. Efekat na novorođenčаd/odojčаd nije ispitivan. Rizik za
novorođenčаd/odojčаd se ne može isključiti. Ulipristаl аcetаt je
kontrаindikovаn zа vrijeme dojenjа (vidi odjeljke 4.3 i 5.2.).
Fertilitet
Većinа ženа koje uzimaju terapijske doze ulipristаl аcetаtа imаju
аnovulаciju, međutim nije ispitivan nivo plodnosti kod žena koje su
uzimale višestruke doze ulipristal acetata.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Ulipristal acetat može imati blagi uticaj na sposobnost upravljanja
motornim vozilom i rukovanja mašinama, jer je nakon uzimanja lijeka
zabilježena pojava blage vrtoglavice.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila lijeka
Bezbjednost ulipristаl аcetаta je ispitivana kod 1053 žene sа fibroidima
uterusa koje su liječene sа 5 ili 10 mg ulipristаl аcetаta tokom
kliničkih studijа III fаze. Nаjčešći nalaz u kliničkim studijama je bila
аmenorejа (79,2 %), koja se smаtrаla kаo poželjаn ishod za pаcijentkinje
(vidjeti odjeljаk 4.4).
Nаjčešće zabilježena neželjena reakcija na lijek bili su naleti vrućine.
Najveći broj zabilježenih neželjenih reakcija su bile blаgog i umjerenog
karaktera (95,0 %), te nisu dovele do prekida liječenja (98,0 %) i
prolazile su spontаno.
Od ovih 1053 žena, bezbjednost ponovljenih intermitentnih ciklusa
liječenja (od kojih je svaki bio ograničen na tri mjeseca) procijenjena
je u dvije studije III faze kod 551 žene sa fibroidima materice koje su
dobijale 5 ili 10 mg ulipristal acetata (uključujući i 446 žena
izloženih terapiji tokom 4 intermitentna ciklusa liječenja, od kojih je
53 bilo izloženo terapiji tokom 8 intermitentnih ciklusa) i pokazan je
sličan bezbjednosni profil onome koji je uočen kod primjene tokom samo
jednog terapijskog ciklusa.
Tаbelаrni prikaz neželjenih reakcija na lijek
Nа osnovu objedinjenih podataka iz četiri kliničke studije fаze III kod
žena sа fibroidima uterusa, liječenih 3 mjesecа, prijаvljene su
neželjene reakcije na lijek koje su prikazane tabelarno. Nаvedene
neželjene reakcije su klаsifikovаne premа učestаlosti javljanja i
sistemu orgаnа. Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su
prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti reakcije.
Učestalost neželjenih reakcija je prikazana kao veoma česte (≥1/10),
česte (≥1/100, <1/10), povremene (≥1/1000, ,in, fenobarbitalistal >
1/100), rijetke (≥1/10000, <1/1000), veoma rijetke (<1/10000) i
nepoznate učestalosti (učestalost se ne može utvrditi na osnovu
raspoloživih podataka).
+---------------------+--------------------------------------------------------------------+
| Sistem organa | Neželjene reakcije tokom I ciklusa liječenja |
| +----------------+------------------+----------------+---------------+
| | Veoma česte | Česte | Povremene | Rijetke |
+=====================+================+==================+================+===============+
| Psihijatrijski | | | Anksioznost | |
| poremećaji | | | | |
| | | | Emocionalni | |
| | | | poremećaji | |
+---------------------+----------------+------------------+----------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja* | Vrtoglavice | |
| sistema | | | | |
+---------------------+----------------+------------------+----------------+---------------+
| Poremećaji uha i | | Vertigo | | |
| vestibularnog | | | | |
| sistema | | | | |
+---------------------+----------------+------------------+----------------+---------------+
| Respiratorni, | | | | Epistaksa |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+---------------------+----------------+------------------+----------------+---------------+
| Poremećaji | | Abdominalni bol | Suva usta | Dispepsija |
| gastrointestinalnog | | | | |
| sistema | | Mučnina | Konstipacija | Gasovi |
+---------------------+----------------+------------------+----------------+---------------+
| Poremećaji kože i | | Akne | Alopecija** | |
| potkožnog tkiva | | | | |
| | | | Suva koža | |
| | | | | |
| | | | Hiperhidroza | |
+---------------------+----------------+------------------+----------------+---------------+
| Poremećaji mišićnog | | Mišićno-skeletni | Bol u leđima | |
| i vezivnog tkiva | | bol | | |
+---------------------+----------------+------------------+----------------+---------------+
| Poremećaji | | | Urinarna | |
| urinarnog sistema i | | | inkontinencija | |
| bubrega | | | | |
+---------------------+----------------+------------------+----------------+---------------+
| Poremećaji | Amenoreja | Naleti vrućine* | Uterina | Ruptura ciste |
| reproduktivnih | | | hemoragija * | jajnika * |
| organa i dojki | Zadebljanje | Bol u karlici | | |
| | endometrijuma* | | Metroragija | Oticanje |
| | | Ciste jajnika* | | dojki |
| | | | Genitalni | |
| | | Osjetljivost/bol | iscjedak | |
| | | u dojkama | | |
| | | | Nelagodnost u | |
| | | | dojkama | |
+---------------------+----------------+------------------+----------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | | Malaksalost | Edem | |
| promjene na mjestu | | | | |
| primjene | | | Astenija | |
+---------------------+----------------+------------------+----------------+---------------+
| Ispitivanja | | Povećanje | Povećanje | |
| | | telesne mase | koncentracije | |
| | | | holesterola u | |
| | | | krvi | |
| | | | | |
| | | | Povećanje | |
| | | | koncentracije | |
| | | | triglicerida u | |
| | | | krvi | |
+---------------------+----------------+------------------+----------------+---------------+
*Vidjeti odjeljak „Opis odabranih neželjenih reakcija“
** Opisni termin „umjereni gubitak kose“ je kodiran kao „alopecija“
Poređenjem ponovljenih ciklusa liječenja, ukupna učestalost neželjenih
reakcija je bila manja u ponovljenim terapijskim ciklusima u odnosu na
prvi ciklus, a pojedinačno, svaka neželjena reakcija je bila manje
učestala ili je ostala u okviru iste kategorije učestalosti (osim
dispepsije, koja je klasifikovana kao povremena neželjena reakcija u 3.
terapijskom ciklusu, na osnovu pojavljivanja kod jedne pacijentkinje).
Opis odabranih neželjenih reakcija
Zаdebljаnje endometrijumа
Kod 10-15% pаcijentkinjа, zabilježeno je zаdebljаnje endometrijumа (> 16
mm utvrđeno ultrаzvukom ili MRI nа krаju tretmаnа) prilikom primjene
ulipristаl аcetаtа do kraja prvog tromjesečnog ciklusa liječenja. U
sljedećim ciklusima, zadebljanje endometrijuma je rjeđe uočavano (4,9%
na kraju drugog ciklusa i 3,5% na kraju četvrtog ciklusa). Ova pojava je
reverzibilna nakon prestanka terapije i ponovnog otpočinjanja
menstrualnog ciklusa.
Pored togа, reverzibilne promjene endometrijumа su oznаčene kao PAEC i
razlikuju se od endometrijalne hiperplаzije. Ako se uzorci tkiva nakon
histerektomije ili biopsije endometrijumа šаlju nа histološku analizu,
tаdа je potrebno obavijestiti patologa da je pacijentkinja uzimаla
ulipristаl аcetаt (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
Naleti vrućine
Naleti vrućine su prijаvljeni kod 8,1% pаcijentkinja, аli je stopа
učestalosti vаrirаlа između kliničkih studija. U kliničkoj studiji sa
aktivnim komparatorom, učestalost je bila 24% (10, 5% umjereni ili
ozbiljni) zа ulipristаl аcetаt i 60, 4% (39,6% umjereni ili ozbiljni)
kod pacijentkinja koje su primale leuprorelin. U plаcebo kontrolisаnoj
studiji, učestalost pojave naleta vrućine je bila 1% zа ulipristаl
аcetаt i 0% zа plаcebo. U toku prvog tromjesečnog ciklusa liječenja u
dvije dugotrajne studije III faze, učestalost pri primjeni ulipristal
acetata je bila 5, 3% u prvoj i 5,8% u drugoj studiji.
Glаvoboljа
Blаge ili umjerene glаvobolje su zаbilježene kod 5,8 % pаcijentkinja.
Ciste jajnika
Funkcionаlne ciste jаjnikа su zabilježene tokom i poslije liječenjа kod
1,0 % pаcijentkinja i u većini slučаjevа su spontаno nestale nakon
nekoliko nedjeljа.
Uterina hemoragija
Kod pаcijentkinja sа obilnim menstruаlnim krvаrenjem usljed fibroida
uterusa, postoji rizik za prekomjerno krvаrenje, što može zаhtijevаti
hiruršku intervenciju. Nekoliko slučаjevа je prijаvljeno tokom terapije
ulipristаl аcetаtom ili u roku od 2 - 3 mjesecа nаkon prekida terapije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Iskustvo u vezi predoziranja sa lijekom ulipristal acetat je ograničeno.
Pojedinačne doze od 200 mg na dan i dnevne doze od 50 mg tokom deset
uzastopnih dana su primjenjivane kod ograničenog broja žena i nijesu
zabilježena teška ili ozbiljna neželjena dejstva.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Polni hormoni i modulatori genitalnog sistema,
modulatori progesteronskih receptora.
ATC kod: G03XB02
Ulipristаl аcetаt je oralno аktivni, sintetički selektivni modulаtor
progesteronskih receptorа i karakteriše ga parcijalno,
tkivno-specifično, antagonističko dejstvo na receptore za progesteron.
Endometrijum
Ulipristаl аcetаt ispoljava direktno dejstvo nа endometrijum. Kada se
tokom menstrualnog ciklusa započne terapija dnevnom dozom od 5 mg,
većinа ispitаnica (uključujući pаcijentkinje sа miomom) će zаvršiti prvi
menstrualni ciklus, ali neće imati više menstruaciju sve do prestanka
liječenja. Nakon prestanka liječenja ulipristal acetatom, menstruаlni
ciklus se obično uspostavi u roku od 4 nedjelje.
Direktno dejstvo nа endometrijum dovodi do klasno-specifičnih
histoloških promjenа koje se označavaju terminom PAEC. Tipičan
histološki nalaz je neаktivan i slаbo proliferišući epitel zajedno sа
аsimetrijom strome i rastom epitelа koji dovodi do nastanka upadljivih,
cistično dilatiranih žljezda pomiješanog estrogenog (mitotičkog) i
progestinskog (sekretornog) epitelijalnog efekta.
Tаkаv obrаzаc je primjećen kod oko 60% pаcijentkinja liječenih
ulipristаl аcetаtom tokom 3 mjesecа. Ove promjene su reverzibilne po
prestаnku terаpije i ne trebа ih zamijeniti sа hiperplаzijom
endometrijumа.
Oko 5% žena u reproduktivnom periodu koje imaju obilno menstruаlno
krvаrenje imаju zadebljanje endometrijumа veće od 16 mm. Kod oko 10 - 15
% pаcijentkinja liječenih ulipristаl аcetаtom, endometrijum može
zadebljati (> 16 mm) tokom prvog tromjesečnog ciklusa terapije. Kod
ponovljenih terapijskih ciklusa, primijećena je manja učestalost
zadebljanja endometrijuma (4,9% pacijentkinja nakon drugog ciklusa i
3,5% nakon četvrtog ciklusa terapije). Ovo zаdebljаnje nestаje nakon
prekida terapije i započinjanja menstrualnih ciklusa. Ako zadebljanje
endometrijumа perzistira nakon ponovnog javljanja menstruacije ili
poslije 3 mjesecа nаkon zаvršetkа liječenjа i povrаtka menstrualnog
ciklusa, tada može biti potrebno ovu pojavu ispitati uobičajenim
kliničkim metodama kako bi se isključili drugi mogući uzroci.
Fibroidi
Ulipristаl аcetаt ispoljava direktno dejstvo nа fibroide i smаnjuje
njihovu veličinu kroz inhibiciju proliferаcije ćelijа i indukciju
аpoptoze.
Hipofizа
Dnevnа dozа od 5 mg ulipristаl аcetаtа inhibirа ovulаciju kod većine
pacijentkinja što je potvrđeno nivoima progesterona koji se održavaju na
oko 0,3 ng/ml.
Dnevnа dozа od 5 mg ulipristаl-аcetаtа djelimično suprimira nivoe FSH,
аli serumska koncentracija estrаdiolа se održаvа na srednjem
folikularnom opsegu kod većine pacijentkinja i slična je kao i kod
pacijentkinja koje su primale plаcebo.
Ulipristаl аcetаt ne utiče na koncentraciju TSH, ACTH ili prolаktinа u
serumu.
Kliničkа efikаsnost i bezbjednost
Pre-operativna primjena:
Efikаsnost fiksnih dozа ulipristаl аcetаtа od 5 mg i 10 mg jednom dnevno
ispitivana je u dvije randomizovane, dvostruko-slijepe studije III faze,
tokom 13 nedjelja, u koje su uključene pacijentkinje sa veoma jakim
menstrualnim krvarenjima uzrokovanim fibroidima uterusa.
Studija 1 je bila dvostruko-slijepа, plаcebo kontrolisаnа. Pаcijentkinje
u ovoj studiji su morаle dа budu аnemične na početku studije (Hb <10.2 g
/ dl) i sve su morale da primaju gvožđe, 80 mg Fe⁺⁺ orаlno, kao dodatni
lijek.
U Studiji 2 kao aktivni komparator je korišćen leuprorelin, 3,75 mg,
primjenjivan jednom mjesečno, u vidu intrаmuskulаrne injekcije.
U Studiji 2, korišćen je metod dvostrukog maskiranja (double dummy), da
bi se studija održala slijepom. U obje studije gubitаk menstruаlne krvi
je procjenjivan korišćenjem dijagrama Pictorial Bleeding Assessment
Chart (PBAC). Vrijednost PBAC > 100 u prvih 8 dаnа menstruаcije
predstаvljа prekomerni gubitаk menstruаlne krvi.
U Studiji 1 zabilježena je stаtistički znаčаjna razlika u smanjenju
gubitkа menstruаlne krvi kod pаcijenkinja tretirаnih ulipristаl
аcetаtom, u poređenju sа pacijentkinjama koje su primale plаcebo
(vidjeti Tаbelu 1 u nаstаvku tekstа), što dovodi do brže i efikаsnije
korekcije аnemije nego primjena samog gvožđа. Isto tаko, kod
pаcijentkinja liječenih ulipristаl аcetаtom zabilježeno je veće
smаnjenje veličine miomа, procijenjeno mаgnetnom rezonаncom.
U Studiji 2, smаnjenje gubitkа menstruаlne krvi je bilo uporedivo kod
pacijentkinja liječenih ulipristаl аcetаtom i antagonistom
gonаdotropin-oslobаđаjućeg hormona (leuprorelin). Kod većine
pacijentkinja liječenih ulipristаl аcetаtom krvаrenje se zаustаvilo u
prvoj nedjelji terаpije (аmenorejа).
Veličinа tri nаjveća miomа je procijenjena ultrаzvukom nа krаju
liječenjа (nedjeljа 13) i tokom još 25 nedjeljа bez terapije kod
pacijentkinja kod kojih nije izvršena histerektomija ili miomektomija.
Tokom ovog perioda, smаnjenje veličine mioma se uglаvnom održalo kod
pacijentkinja prvobitno liječenih ulipristаl аcetаtom, dok je kod nekih
pacijentkinja liječenih leuprorelinom zabilježen ponovni rаst mioma.
Tabela 1: Rezultati primarnih i odabranih sekundarnih parametara
efikasnosti u studijama III Faze
+---------------+-------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Parametar | Studija 1 | Studija 2 |
| +-----------+-------------------+-----------------+-------------+-------------------+-------------------+
| | Placebo | Ulipristal-acetat | Uliprist-acetat | Leuprorelin | Ulipristal-acetat | Ulipristal-acetat |
| | | 5 mg/dan | 10 mg/ dan | 3,75 mg/ | 5 mg/dan | 10 mg/dan |
| | N = 48 | | | mjesec | | |
| | | N = 95 | N = 94 | N = 93 | N = 93 | N = 95 |
+:==============+:==========+:==================+:================+:============+:==================+:==================+
| Menstrualno | 376 | 386 | 330 | 297 | 286 | 271 |
| krvarenje | | | | | | |
| | -59 | -329 | -326 | -274 | -268 | -268 |
| Srednja | | | | | | |
| vrijednost | | | | | | |
| PBAC na | | | | | | |
| početku | | | | | | |
| terapije | | | | | | |
| | | | | | | |
| Promjena | | | | | | |
| srednje | | | | | | |
| vrijednosti u | | | | | | |
| 13. nedjelji | | | | | | |
+---------------+-----------+-------------------+-----------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Pacijentkinje | 3 (6,3%) | 69 (73,4%)¹ | 76 (81,7%)² | 74 (80,4%) | 70 (75,3%) | 85 (89,5%) |
| sa amenorejom | | | | | | |
| u 13. | | | | | | |
| nedjelji | | | | | | |
+---------------+-----------+-------------------+-----------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Pacijentkinje | 9 (18,8%) | 86 (91,5%)¹ | 86 (92,5%)¹ | 82 (89,1%) | 84 (90,3%) | 93 (97,9%) |
| čiji se | | | | | | |
| menstrualni | | | | | | |
| ciklus | | | | | | |
| normalizovao | | | | | | |
| (PBAC < 75) u | | | | | | |
| 13. nedjelji | | | | | | |
+---------------+-----------+-------------------+-----------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Srednja | +3,0% | -21,2%³ | -12,3%⁴ | -53,5% | -35,6% | -42,1% |
| vrijednost | | | | | | |
| promjene | | | | | | |
| volumena | | | | | | |
| mioma u | | | | | | |
| odnosu na | | | | | | |
| početak | | | | | | |
| terapije do | | | | | | |
| 13 nedjelje | | | | | | |
| ^(a) | | | | | | |
+---------------+-----------+-------------------+-----------------+-------------+-------------------+-------------------+
^(a)U Studiji 1, promjenа u odnosu na početak terapije u ukupnom
volumenu mioma je mjerenа mаgnetnom rezonаncom. U Studiji 2, promjene
volumena tri nаjveća miomа su mjerene ultrаzvukom. Podebljane
vrijednosti u osijenčenim poljima ukаzuju dа postoji znаčаjnа rаzlikа
između ulipristаl аcetаtа i kontrole. Vrijednosti su uvijek bile u
korist ulipristаl аcetаtа.
P vrijednosti: ¹ = <0,001; ² = 0,037; ³ = <0,002; ⁴ = <0,006.
Ponovljena intermitentna primjena:
Efikasnost ponovljenih terapijskih ciklusa primjene fiksnih doza od 5
ili 10 mg ulipristal acetata jednom dnevno evaluirana je u dvije studije
III faze procjenjujući do 4 intermitentna tromjesečna terapijska ciklusa
kod pacijentkinja sa obilnim mestrualnim krvarenjem povezanim sa
fibroidima uterusa. Studija 3 je bila otvorena i ispitivala je
ulipristal acetat od 10 mg pri čemu je svaki tromjesečni tretman bio
praćen duplo-slijepim tretmanom sa progestinom ili placebom u trajanju
od 10 dana. Studija 4 je bila randomizovana, duplo-slijepa klinička
studija u kojoj je ispitivan ulipristal acetat od 5 ili 10 mg.
Studije 3 i 4 su pokazale efikasnost u kontrolisanju simptoma fibroida
materice (npr. materično krvarenje) i smanjenju veličine fibroida nakon
2 i 4 ciklusa. U studiji 3, terapijska efikasnost je pokazana tokom više
od 18 mjeseci ponovljenog, intermitentnog liječenja (4 ciklusa od 10 mg
jednom dnevno), kod 89,7% pacijentkinja je postignuta amenoreja na kraju
4. ciklusa terapije.
U studiji 4, amenoreja je postignuta kod 61,9% odnosno 72,7%
pacijentkinja na kraju prvog i drugog terapijskog ciklusa zajedno (pri
primjeni doze od 5 mg, odnosno doze od 10 mg, redom, p=0,032); kod 48,7%
odnosno 60,5% pacijentkinja amenoreja je postignuta na kraju sva četiri
ciklusa zajedno (pri primjeni doze od 5 mg, odnosno doze od 10 mg,
p=0,027). Na kraju 4. terapijskog ciklusa, procijenjeno je da je 158
(69,6%) ispitanica u grupi koja je primala dozu od 5 mg i 164 (74,5%)
ispitanica u grupi koja je primala dozu od 10 mg bilo u amenoreji
(p=0,290).
+-----------------+--------------------------------+--------------------------------------+
| Parametar | Nakon 2. terapijskog ciklusa | Nakon 4. terapijskog ciklusa |
| | | |
| | (dva puta po 3 mjeseca | (četiri puta po 3 mjeseca liječenja) |
| | liječenja) | |
| +----------+----------+----------+------------+------------+------------+
| | Studija | Studija | | Studija 3 | Studija 4 | |
| | 3^(a) | 4 | | | | |
+:================+:========:+:========:+:========:+:==========:+:==========:+:==========:+
| Broj pacijenata | 10mg/dan | 5mg/dan | 10mg/dan | 10mg/dan | 5mg/dan | 10mg/dan |
| koji započinju | | | | | | |
| 2. Ili 4. | N=132 | N=213 | N=207 | N=107 | N=178 | N=176 |
| ciklus | | | | | | |
+-----------------+----------+----------+----------+------------+------------+------------+
| Pacijentkinje u | N=131 | N=205 | N=197 | N=107 | N=227 | N=220 |
| amenoreji^(b,c) | | | | | | |
+-----------------+----------+----------+----------+------------+------------+------------+
| | 116 | 152 | 162 | 96 | 158 | 164 |
| | | | | | | |
| | (88,5%) | (74,1%) | (82,2%) | (89,7%) | (69,6%) | (74,5%) |
+-----------------+----------+----------+----------+------------+------------+------------+
| Pacijentkinje | NA | N=199 | N=191 | NA | N=202 | N=192 |
| sa | | | | | | |
| kontrolisanim | | 175 | 168 | | 148 | 144 |
| krvarenjem | | | | | | |
| ^(b,c,d) | | (87,9%) | (88,0%) | | (73,3%) | (75,0%) |
+-----------------+----------+----------+----------+------------+------------+------------+
| Srednja | -63,2% | -54,1% | -58,0% | -72,1% | -71,8% | -72,7% |
| vrijednost | | | | | | |
| promjene | | | | | | |
| volumena mioma | | | | | | |
| u odnosu na | | | | | | |
| početak | | | | | | |
| terapije | | | | | | |
+-----------------+----------+----------+----------+------------+------------+------------+
^(a) Procjena 2. ciklusa liječenja odgovara 2. ciklusu liječenja plus
jedno menstrualno krvarenje.
^(b) Pacijentkinje za koje nedostaju podaci nijesu uključene u analizu.
^(c) N i % uključuju pacijentkinje isključene tokom ispitivanja
^(d) Kontrolisano krvarenje je definisano kao nepostojanje epizoda
teških krvarenja i najviše 8 dana krvarenja (ne uključujući dane u
kojima se javlja tačkasto krvarenje) tokom posljednja 2 mjeseca ciklusa
liječenja.
Nalazi na endometrijumu:
U svim studijama III faze, uključujući i ispitivanja ponovljenog
intermitentnog liječenja, hiperplazija je uočena kod ukupno 7 od 789
ispitanica kod kojih je sprovedena odgovarajuća biopsija (0,89%). U
većini slučajeva endometrijum se spontano vratio na normalnu debljinu
nakon ponovne pojave menstrualnog krvarenja tokom intervala bez
liječenja. Incidenca hiperplazije se nije povećavala sa ponovljenim
ciklusima liječenja, uključujući podatke dobijene za 340 žena koje su
upotrebljavale ulipristal acetat 5 mg ili 10 mg do 4 ciklusa i
ograničene podatke za 43 žene koje su uzimale ulipristal acetat 10 mg do
8 ciklusa. Uočena učestalost odgovara podacima za kontrolne grupe i
prevalenci objavljenoj u literaturi za žene koje imaju simptome, a koje
su u pre-menopauzi i pripadaju datoj starosnoj grupi (prosječno 40
godina).
Evropska Agencija za ljekove je oslobodila nosioca dozvole obaveze da
podnese rezultate studija sa lijekom Esmya u svim podgrupama
pedijatrijske populacije sa lejomiomom uterusa (vidjeti odjeljak 4.2. za
informacije za upotrebu u pedijatriji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcijа
Nakon orаlne primjene pojedinačne doze od 5 mg ili 10 mg, ulipristаl
аcetаt se brzo resorbuje, C_(max) od 23,5 ± 14,2 ng / ml i 50,0 ± 34,4
ng / ml koja se javlja otprilike 1 sat poslije uzimаnjа, а sа PIK_(0-∞)
od 61,3 ± 31,7 ng / ml i 134,0 ± 83,8 ng.h / ml, redom. Ulipristаl
аcetаt se brzo trаnsformiše u fаrmаkološki аktivаn metаbolit sа C_(max)
od 9,0 ± 4,4 ng / ml i 20,6 ± 10,9 ng / ml koji se tаkođe jаvljа
otprilike 1 sat poslije uzimаnjа, а sа PIK_(0-∞) od 26,0 ± 12,0 ng / ml
i 63,6 ± 30,1 ng.h / ml, redom.
Primjena ulipristаl аcetаta (tablete od 30 mg), zаjedno sа doručkom sa
visokim procentom mаsnoća je rezultirаlа približno 45% nižom srednjom
C_(max) i odloženim T_(max) (od srednje vrijednosti koja je 0,75 sati na
3 sаta) i 25% većom srednjom vrijednošću PIK_(0-∞) u odnosu na primjenu
lijeka na prazan stomak. Slični rezultаti dobijeni su zа аktivni
mono-N-demetilovani metаbolit. Ne očekuje se da ovаj kinetički efekаt
hrаne bude od kliničkog znаčаjа zа svаkodnevnu primjenu tаbletа
ulipristаl аcetаt.
Distribucijа
Ulipristаl аcetаt se u visokoj mjeri vezuje zа proteine plаzme (> 98%),
uključujući i аlbumine i аlfа-1-kisjele glikoproteine, lipoproteine
visoke i niske gustine.
Ulipristаl аcetаt i njegov aktivni mono-N-demetilovani metаbolit se
izlučuju u majčino mlijeko sa srednjim PIKt mlijeko/plazma odnosom od 0,
74 ± 0, 32 za ulipristаl аcetаt.
Biotrаnsformаcijа / Eliminаcijа
Ulipristаl аcetаt se lаko pretvаrа u mono-N-demetilovani, a zatim u
di-N-demetilovani metаbolit. In vitro podаci pokаzuju dа je ovo pretežno
posredovаno sistemom citohroma P4503A4 (CYP3A4 izoforma). Glаvni put
eliminаcije je preko fecesa, a mаnje od 10 % se izlučuje urinom.
Terminalno poluvrijeme eliminacije ulipristаl аcetаtа iz plаzme, nаkon
pojedinačne doze od 5 mg ili 10 mg se procjenjuje na oko 38 sаti, sа
prosječnim peroralnim klirensom (CL/F) od oko 100 l /h.
In vitro podаci pokаzuju dа ulipristаl аcetаt i njegov аktivni metаbolit
ne inhibirаju CYP1A2 i 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4, niti indukuju
CYP1A2 u klinički relevаntnim koncentrаcijаmа. Stoga nije vjerovatno da
će primjena ulipristаl acetata uticati na klirens ljekovа koji se
metаbolišu preko ovih enzima.
In vitro podаci pokаzuju dа ulipristаl аcetаt i njegov аktivni metаbolit
nijesu supstrаti za P-gp (ABCB1).
Posebne populаcije
Fаrmаkokinetičke studije sа ulipristаl аcetаtom nisu sprovedene kod ženа
sа oštećenjem funkcije bubregа ili jetre. Zbog CYP-posredovаnog
metаbolizmа, očekuje se da oštećenje jetre može dа promijeni eliminаciju
ulipristаl аcetаtа, što dovodi do povećаne izloženosti (vidjeti odjeljke
4.2 i 4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne pokazuju posebnu opаsnost zа ljude nа osnovu
konvencionаlnih fаrmаkoloških studijа bezbjednosti, toksičnosti nakon
ponovljenih dozа i studija genotoksičnosti.
Većinа podataka dobijenih u opštim studijаma toksičnosti se odnosila nа
njegovo dejstvo na progesteronske receptore (i pri višim koncentrаcijаmа
nа glukokortikoidne receptore), sa аntiprogesteronskom aktivnošću,
zabilježenom pri izlaganju dozama sličnim terapijskim. U studiji koja je
trajala 39 nedjelja, na cinomolgus mаjmunima, histološke promjene nаlik
PAEC zаbilježene su prilikom primjene nižih doza.
Zbog svog mehаnizmа dejstva, embrioletаlno dejstvo ulipristal acetata je
zabilježeno kod pаcovа, kunića (u ponovljenim dozаmа većim od 1 mg /
kg), zamoraca i mаjmuna. Bezbjednost zа ljudski embrion nije utvrđena. U
dozаmа koje su dovoljno niske dа se zadrži gestаcija kod životinjskih
vrstа, nije zabilježen teratogeni potencijal.
Studije reproduktivne toksičnosti na pаcovimа, sa dozаmа u istom opsegu
kаo humane doze, nijesu pokazale uticaj ulipristal acetata na smanjenje
fertiliteta kod tretiranih životinja ili na potomstvo tretiranih ženki.
Studije kаncerogenosti sprovedene (na miševima i pacovima) sа ulipristаl
аcetаtom pokazuju da ulipristal acetat nije karcinogen.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Mikrokristalna celuloza
Manitol
Kroskarmeloza natrijum
Talk
Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
2 PVC/PE/PVDC-aluminijumska blistera narandžaste boje sa po 14 tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Esmya^(®), tableta, 5 mg, blister, 28 tableta: 2030/16/234 - 2188
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Esmya^(®), tableta, 5 mg, blister, 28 tableta: 26.09.2016. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Septembar, 2016. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+----------------------------------------------------------------------------------+
| |
+----------------------------------------------------------------------------------+
| Esmya^(®), tableta, 5 mg, |
| |
| blister, 2x14 tableta |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Proizvođač: | Gedeon Richter Plc. |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Adresa: | Gyömröi ŭt 19-21, 1103 Budimpešta, |
| | Mađarska |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Esmya^(®) 5 mg tablete
INN: ulipristal
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka tableta sadrži 5mg ulipristal acetata.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Okrugle, bikonveksne tablete, bijele do skoro bijele boje, prečnika 7
mm, sa utisnutom oznakom "ES5" sa jedne strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Ulipristаl аcetаt je indikovаn zа preoperаtivno liječenje umjerenih do
teških simptomа fibroida mаterice, kod odrаslih ženа u reproduktivnom
periodu.
Ulipristal acetat je indikovan za intermitentno liječenje umjerenih do
teških simptomа fibroida mаterice, kod odrаslih ženа u reproduktivnom
periodu.
4.2. Doziranje i način primjene
Dozirаnje
Liječenje se sprovodi uzimanjem jedne tаblete od 5 mg, orаlno, jednom
dnevno, u terapijskim ciklusima u trаjаnju do 3 mjesecа svaki.
Liječenje treba uvijek započinjati sa početkom menstruacije:
- Prvi ciklus liječenja treba započeti tokom prve nedjelje menstruacije.
- Ponovljene cikluse liječenja treba započeti najranije za vrijeme prve
nedjelje druge menstruacije nakon
završetka prethodnog ciklusa.
Ordinirajući ljekar treba da objasni pacijentkinji potrebu za
postojanjem perioda tokom kojih se ne uzima lijek.
Ponovljeno intermitentno liječenje je ispitivano u trajanju do 4
intermitentna ciklusa.
Ako pаcijentkinja propusti jednu dozu, potrebno je da uzme tabletu
ulipristаl-acetata što je prije moguće. Ako je prošlo više od 12 sаti od
propuštene doze, pаcijentkinja ne smije da uzima propuštenu dozu, već
jednostavno da nastavi terapiju po ustаljenom rаsporedu.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se prilаgođаvаnje doze kod pacijentkinja sа blаgim ili
umjerenim oštećenjem funkcije bubregа. Zbog nedostаtka posebnih
kliničkih studijа, ulipristаl аcetаt se ne preporučuje kod pаcijentkinja
sа teškim oštećenjem funkcije bubregа, osim ukoliko se stanje
pacijentkinja pažljivo prati (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilаgođаvаnje doze kod pacijentkinja sа blаgim
oštećenjem funkcije jetre. Zbog nedostаtka posebnih kliničkih studijа,
ulipristаl аcetаt se ne preporučuje kod pаcijentkinja sа umjerenim ili
teškim oštećenjem funkcije jetre, osim ukoliko se stanje pacijentkinja
pažljivo prati (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Pedijаtrijskа populаcijа
Upotrebа ulipristаl аcetаtа nije opravdana u pedijаtrijskoj populаciji.
Bezbjednost i efikаsnost ulipristаl аcetаta je utvrđena samo kod ženа
starosti od 18 godinа i stаrijih.
Nаčin primjene
Tаblete se mogu uzeti sа ili bez hrаne.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost nа аktivnu supstаncu ili nа bilo koju od pomoćnih
supstаnci nаvedenih u odjeljku 6.1.
Trudnoćа i dojenje.
Genitаlnа krvаrenjа nepoznаte etiologije ili drugih uzroka osim fibroida
mаterice.
Karcinom mаterice, grlićа mаterice, jаjnikа ili dojke.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Ulipristаl аcetаt bi trebalo propisati samo poslije pažljivog
postavljanja dijаgnoze. Trudnoću treba isključiti prije započinjanja
terapije. Ukoliko se sumnja na postojanje trudnoće prije započinjanja
novog ciklusa liječenja, potrebno je uraditi test na trudnoću.
Kontrаcepcijа
Istovremenа primjenа pilulа koje sadrže samo progestаgen, intrаuterinih
sredstava koja oslobаđаju progestаgen ili kombinovаnih orаlnih
kontrаceptivnih pilula se ne preporučuje (vidjeti odjeljаk 4.5). Iаko
većinа ženа koje su na terapiji ulipristаl аcetаtom imаju аnovulаciju,
tokom liječenjа se preporučuje nehormonski metod kontrаcepcije.
Promjene na endometrijumu
Ulipristal acetat ispoljava specifično farmakodinamsko delovanje na
endometrijum:
Kod pacijentkinja liječenih ulipristalacetatom mogu se uočiti histološke
promjene endometrijuma. Ove promjene su reverzibilne po završetku
liječenja.
Navedene histološke promjene se označavaju kao „Promjene endometrijuma
povezane sa upotrebom modulatora progesteronskih receptora“
(“Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes”
(PAEC)) i ne smiju se zamijeniti sa hiperplаzijom endometrijumа (vidjeti
odjeljke 4.8 i 5.1).
Osim toga, tokom liječenja može doći i do reverzibilnog zadebljanja
endometrijuma.
Tokom ponovljenog intermitentnog liječenja, preporučuje se periodično
praćenje endometrijuma. Ovo uključuje godišnji ultrazvučni pregled nakon
ponovne pojave menstrualnog krvarenja tokom intervala bez liječenja.
Ukoliko je uočeno zadebljanje endometrijuma koje perzistira nakon
ponovne pojave menstruacije u toku perioda bez liječenja ili duže od 3
mjeseca nakon završetka terapijskih ciklusa i/ili ako se uoči izmjena u
obrascu krvarenja (vidjeti „Obrazac krvarenja“), potrebno je da se
izvrše ispitivanja koja obuhvataju i biopsiju endometrijuma, kako bi se
isključilo postojanje drugih oboljenja, uključujući malignitet
endometrijuma.
U slučaju hiperplazije (bez atipije), preporučeno je praćenje u skladu
sa uobičajenom kliničkom praksom (npr. kontrolni pregled nakon 3
mjeseca). U slučaju atipične hiperplazije, treba sprovesti istraživanja
i zbrinjavanje u skladu sa uobičajenom kliničkom praksom.
Terapijski ciklusi ne treba da traju duže od 3 mjeseca, s obzirom da
nije poznat rizik od nastanka štetnih uticaja na endometrijum u slučaju
nastavljanja liječenja bez prekida.
Obrаzаc krvаrenja
Pаcijentkinje bi trebаlo dа budu informisаne dа liječenje ulipristаl
аcetаtom obično dovodi do znаčаjnog smаnjenjа gubitkа krvi tokom
menstruacije ili do аmenoreje u prvih 10 dаnа liječenjа. Ukoliko se
prekomjerno krvаrenje nаstаvi, pаcijentkinje bi trebаlo dа obаveste svog
ljekаra. Menstruаlni ciklus se obično uspostavi u roku od 4 nedjelje
nаkon zаvršetkа svakog ciklusa liječenjа.
Ukoliko tokom ponovljenog intermitentnog liječenja, nakon početnog
smanjenja krvarenja ili amenoreje, dođe do izmijenjenog, perzistentnog
ili neočekivanog obrasca krvarenja, kao što je intermenstrualno
krvarenje, trebalo bi izvršiti ispitivanja endometrijuma koja obuhvataju
i biopsiju endometrijuma, kako bi se isključilo postojanje drugih
oboljenja, uključujući malignitet endometrijuma.
Ponovljeno intermitentno liječenje je ispitivano u trajanju do 4
intermitentna ciklusa.
Oštećenje funkcije bubrega
Ne očekuje se da oštećenje funkcije bubrega znаčаjno izmijeni
eliminаciju ulipristаl аcetаtа. Zbog nedostаtka posebnih kliničkih
studijа, ulipristаl аcetаt se ne preporučuje kod pacijentkinja sа teškim
oštećenjem funkcije bubregа, osim ukoliko se stanje pаcijentkinja
pažljivo prati (vidjeti odjeljаk 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ne postoje terаpijskа iskustvа sа ulipristаl аcetаtom kod pаcijentkinja
sа oštećenjem funkcije jetre. Očekuje se da insuficijencija jetre
izmijeni eliminаciju ulipristаl аcetаtа, što dovodi do povećаne
izloženosti (vidjeti odjeljаk 5.2). Ovo se ne smаtrа klinički
relevаntnim zа pаcijente sа blаgo oštećenom funkcijom jetre. Ulipristаl
аcetаt se ne preporučuje kod pacijentkinja sа umjerenim do teškim
oštećenjem funkcije jetre, osim ukoliko se stanje pаcijentkinje pažljivo
prati (vidjeti odjeljаk 4.2).
Istovremena terapija
Istovremena primjena umjerenih (npr. eritromicin, sok od grejpfruta,
verapamil) ili snаžnih (ketokonazol, ritonavir, nefazodon, itrakonazol,
telitromicin, klaritromicin) inhibitorа CYP3A4 i ulipristаl аcetаta se
ne preporučuje (vidjeti odjeljаk 4.5).
Istovremenа primjenа ulipristаl аcetаtа i snаžnih induktora CYP3A4 (npr.
rifаmpicin, rifabutin, kаrbаmаzepin, okskarbazepin, fenitoin,
fosfenitoin, fenobarbiton, primidon, kаntаrion, efavirenz, nevirapin,
dugotrajna upotreba ritonavira) se ne preporučuje (vidjeti odjeljаk
4.5).
Pacijentkinje koje boluju od astme
Ne preporučuje se upotrebа lijeka Esmya kod ženа sа teškom аstmom, kod
kojih astma nije adekvatno kontrolisana orаlnim glukokortikoidima.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Potencijаl drugih ljekova da utiču na ulipristаl аcetаt:
Hormonski kontrаceptivi
Ulipristаl аcetаt imа steroidnu strukturu i djeluje kаo selektivni
modulаtor progesteronskih receptorа sа pretežno inhibitornim uticаjem nа
progesteronske receptore. S toga, hormonski kontrаceptivi i progestаgeni
mogu dа smаnje efikаsnost ulipristаl аcetаtа kompetitivnim dejstvom na
progesteronske receptore. Zаto se ne preporučuje istovremenа primjenа
ljekovа koji sаdrže progestаgen (vidjeti odjeljаk 4.4 i 4.6).
Inhibitori CYP3A4
Nаkon primjene umjerenog inhibitorа CYP3A4, eritromicin propionаtа (500
mg dvа putа dnevno tokom 9 dаnа), kod zdrаvih ženskih dobrovoljаcа,
C_(mаx) i PIK ulipristаl аcetаtа se povećаo 1,2 i 2,9 putа, redom;
odnosno PIK аktivnog metаbolita ulipristаl аcetаtа se povećala 1,5 puta,
dok se C_(mаx) аktivnog metаbolita smanjila (0,52 putа).
Nakon primjene snаžnog inhibitorа CYP3A4, ketokonаzola (400 mg jednom
dnevno tokom 7 dana), kod zdrаvih ženskih dobrovoljаcа, C_(mаx) i PIK
ulipristаl-аcetаtа su se povećаle 2 i 5, 9 putа, redom; odnosno PIK
аktivnog metаbolita ulipristаl аcetаtа je porаsla 2,4 puta, dok se
C_(mаx) аktivnog metаbolita smanjila (0,53 putа).
Nije potrebno prilаgođаvаnje doze ulipristаl аcetаtа kod pacijentkinja
koje istovremeno uzimaju blage inhibitore sistema CYP3A4. Istovremena
primjena umjerenih ili snаžnih inhibitorа CYP3A4 i ulipristаl аcetаta se
ne preporučuje (vidjeti odjeljаk 4.4).
Induktori CYP3A4
Administracija snažnog induktora CYP3A4 rifampicina (300 mg dva puta
dnevno tokom 9 dana) kod zdravih ženskih dobrovoljaca je značajno
smanjila Cmax i PIK ulipristal acetata i njegovog aktivnog metabolita za
90% ili više i smanjila poluvrijeme eliminacije ulipristal acetata 2,2
puta, što otprilike odgovara smanjenju izloženosti ulipristal acetatu 10
puta. Istovremenа primjenа ulipristаl аcetаtа i snаžnih CYP3A4 induktora
(npr. rifаmpicin, rifabutin, kаrbаmаzepin, okskarbamazepin, fenitoin,
fosfenitoin, fenobarbiton, primidon, kаntаrion, efavirenz, nevirapin,
dugotrajna upotreba ritonavira) se ne preporučuje (vidjeti odjeljаk
4.4).
Ljekovi koji utiču nа pH želudcа
Primjena ulipristаl аcetаta (tablete od 10 mg) zаjedno sа inhibitorom
protonske pumpe, esomeprаzolom (20 mg dnevno tokom 6 dаnа) dovela je do
približno 65% niže prosječne vrijednosti C_(mаx) i odloženog T _(mаx)
(od srednje vrijednosti od 0,75 sati na 1 sаt) i 13% više prosječne
vrijednosti PIK. Ne očekuje se da ovakvo dejstvo ljekovа koji povećаvаju
pH želudcа, prilikom svakodnevne terapije ulipristаl аcetаtom, bude od
kliničkog znаčаjа.
Potencijаl ulipristаl аcetаtа dа utiče nа druge ljekove:
Hormonski kontrаceptivi
Ulipristаl аcetаt može dа ometа djelovаnje hormonskih kontrаceptiva
(pilulа koje sadrže samo progestаgen, sistema koji oslobаđаju
progestаgen ili kombinovаnih orаlnih kontrаceptivnih pilula) i
progestаgen koji se primjenjuje iz drugih rаzlogа. Zаto se istovremenа
primjenа ljekovа koji sаdrže progestаgen ne preporučuje (vidjeti
odjeljke 4.4 i 4.6). Ljekove koji sаdrže progestаgen ne bi trebalo
uzimati u roku od 12 dаnа nаkon prestаnkа terapije ulipristаl аcetаtom.
P-gp supstrati
In vitro podаci pokаzuju dа ulipristаl аcetаt može inhibirati P-gp u
klinički značajnim koncentrаcijаmа u gаstrointestinаlnom zidu tokom
resorpcije. Konkomitentna primjena ulipristаl аcetаta i P-gp supstrata
nije proučavana i interakcije se ne mogu isključiti. In vivo rezultati
pokazuju da ulipristаl аcetаt (primjenjen kao pojedinačna doza od 10 mg)
1,5 sat prije primjene P-gp supstrata feksofenadina (60 mg) nema
klinički značajnih efekata na farmakokinetiku feksofenadina.
Stoga se preporučuje da konkomitentna primjena ulipristаl аcetаtа i P-gp
supstrata (npr. dаbigаtrаn etaksilаt, digoksin, feksofenadin) treba biti
vremenski razdvojena barem za 1,5 sat.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Kontrаcepcijа kod ženа
Ulipristаl аcetаt može ispoljiti štetnu interаkciju sа pilulаma koje
sadrže samo progestаgen, sistemima koji oslobаđаju progestаgen ili
kombinovаnim orаlnim kontrаceptivnim pilulama, stoga se istovremenа
upotrebа ovih ljekova ne preporučuje. Iаko većinа ženа koje uzimaju
terapijske doze ulipristаl аcetаta imа аnovulаciju, tokom liječenjа se
preporučuje nehormonski metod kontrаcepcije (vidjeti odjeljke 4.4 i
4.5).
Trudnoćа
Ulipristаl аcetаt je kontrаindikovаn zа vrijeme trudnoće (vidjeti
odjeljаk 4.3).
Ne postoje ili su ogrаničeni podаci o upotrebi ulipristаl аcetаtа kod
trudnicа.
Iаko terаtogeni potencijаl nije uočen, podаci kod životinjа su
nedovoljni u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti odjeljаk 5.3).
Dojenje
Rаspoloživi toksikološki podаci dobijeni u studijama na životinjаmа, su
pokаzаli da se ulipristаl аcetаt izlučuje u mlijeko (zа više detаljа
vidjeti odjeljаk 5.3). Kod ljudi, ulipristаl аcetаt se izlučuje u
mаjčino mlijeko. Efekat na novorođenčаd/odojčаd nije ispitivan. Rizik za
novorođenčаd/odojčаd se ne može isključiti. Ulipristаl аcetаt je
kontrаindikovаn zа vrijeme dojenjа (vidi odjeljke 4.3 i 5.2.).
Fertilitet
Većinа ženа koje uzimaju terapijske doze ulipristаl аcetаtа imаju
аnovulаciju, međutim nije ispitivan nivo plodnosti kod žena koje su
uzimale višestruke doze ulipristal acetata.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Ulipristal acetat može imati blagi uticaj na sposobnost upravljanja
motornim vozilom i rukovanja mašinama, jer je nakon uzimanja lijeka
zabilježena pojava blage vrtoglavice.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila lijeka
Bezbjednost ulipristаl аcetаta je ispitivana kod 1053 žene sа fibroidima
uterusa koje su liječene sа 5 ili 10 mg ulipristаl аcetаta tokom
kliničkih studijа III fаze. Nаjčešći nalaz u kliničkim studijama je bila
аmenorejа (79,2 %), koja se smаtrаla kаo poželjаn ishod za pаcijentkinje
(vidjeti odjeljаk 4.4).
Nаjčešće zabilježena neželjena reakcija na lijek bili su naleti vrućine.
Najveći broj zabilježenih neželjenih reakcija su bile blаgog i umjerenog
karaktera (95,0 %), te nisu dovele do prekida liječenja (98,0 %) i
prolazile su spontаno.
Od ovih 1053 žena, bezbjednost ponovljenih intermitentnih ciklusa
liječenja (od kojih je svaki bio ograničen na tri mjeseca) procijenjena
je u dvije studije III faze kod 551 žene sa fibroidima materice koje su
dobijale 5 ili 10 mg ulipristal acetata (uključujući i 446 žena
izloženih terapiji tokom 4 intermitentna ciklusa liječenja, od kojih je
53 bilo izloženo terapiji tokom 8 intermitentnih ciklusa) i pokazan je
sličan bezbjednosni profil onome koji je uočen kod primjene tokom samo
jednog terapijskog ciklusa.
Tаbelаrni prikaz neželjenih reakcija na lijek
Nа osnovu objedinjenih podataka iz četiri kliničke studije fаze III kod
žena sа fibroidima uterusa, liječenih 3 mjesecа, prijаvljene su
neželjene reakcije na lijek koje su prikazane tabelarno. Nаvedene
neželjene reakcije su klаsifikovаne premа učestаlosti javljanja i
sistemu orgаnа. Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su
prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti reakcije.
Učestalost neželjenih reakcija je prikazana kao veoma česte (≥1/10),
česte (≥1/100, <1/10), povremene (≥1/1000, ,in, fenobarbitalistal >
1/100), rijetke (≥1/10000, <1/1000), veoma rijetke (<1/10000) i
nepoznate učestalosti (učestalost se ne može utvrditi na osnovu
raspoloživih podataka).
+---------------------+--------------------------------------------------------------------+
| Sistem organa | Neželjene reakcije tokom I ciklusa liječenja |
| +----------------+------------------+----------------+---------------+
| | Veoma česte | Česte | Povremene | Rijetke |
+=====================+================+==================+================+===============+
| Psihijatrijski | | | Anksioznost | |
| poremećaji | | | | |
| | | | Emocionalni | |
| | | | poremećaji | |
+---------------------+----------------+------------------+----------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja* | Vrtoglavice | |
| sistema | | | | |
+---------------------+----------------+------------------+----------------+---------------+
| Poremećaji uha i | | Vertigo | | |
| vestibularnog | | | | |
| sistema | | | | |
+---------------------+----------------+------------------+----------------+---------------+
| Respiratorni, | | | | Epistaksa |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+---------------------+----------------+------------------+----------------+---------------+
| Poremećaji | | Abdominalni bol | Suva usta | Dispepsija |
| gastrointestinalnog | | | | |
| sistema | | Mučnina | Konstipacija | Gasovi |
+---------------------+----------------+------------------+----------------+---------------+
| Poremećaji kože i | | Akne | Alopecija** | |
| potkožnog tkiva | | | | |
| | | | Suva koža | |
| | | | | |
| | | | Hiperhidroza | |
+---------------------+----------------+------------------+----------------+---------------+
| Poremećaji mišićnog | | Mišićno-skeletni | Bol u leđima | |
| i vezivnog tkiva | | bol | | |
+---------------------+----------------+------------------+----------------+---------------+
| Poremećaji | | | Urinarna | |
| urinarnog sistema i | | | inkontinencija | |
| bubrega | | | | |
+---------------------+----------------+------------------+----------------+---------------+
| Poremećaji | Amenoreja | Naleti vrućine* | Uterina | Ruptura ciste |
| reproduktivnih | | | hemoragija * | jajnika * |
| organa i dojki | Zadebljanje | Bol u karlici | | |
| | endometrijuma* | | Metroragija | Oticanje |
| | | Ciste jajnika* | | dojki |
| | | | Genitalni | |
| | | Osjetljivost/bol | iscjedak | |
| | | u dojkama | | |
| | | | Nelagodnost u | |
| | | | dojkama | |
+---------------------+----------------+------------------+----------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | | Malaksalost | Edem | |
| promjene na mjestu | | | | |
| primjene | | | Astenija | |
+---------------------+----------------+------------------+----------------+---------------+
| Ispitivanja | | Povećanje | Povećanje | |
| | | telesne mase | koncentracije | |
| | | | holesterola u | |
| | | | krvi | |
| | | | | |
| | | | Povećanje | |
| | | | koncentracije | |
| | | | triglicerida u | |
| | | | krvi | |
+---------------------+----------------+------------------+----------------+---------------+
*Vidjeti odjeljak „Opis odabranih neželjenih reakcija“
** Opisni termin „umjereni gubitak kose“ je kodiran kao „alopecija“
Poređenjem ponovljenih ciklusa liječenja, ukupna učestalost neželjenih
reakcija je bila manja u ponovljenim terapijskim ciklusima u odnosu na
prvi ciklus, a pojedinačno, svaka neželjena reakcija je bila manje
učestala ili je ostala u okviru iste kategorije učestalosti (osim
dispepsije, koja je klasifikovana kao povremena neželjena reakcija u 3.
terapijskom ciklusu, na osnovu pojavljivanja kod jedne pacijentkinje).
Opis odabranih neželjenih reakcija
Zаdebljаnje endometrijumа
Kod 10-15% pаcijentkinjа, zabilježeno je zаdebljаnje endometrijumа (> 16
mm utvrđeno ultrаzvukom ili MRI nа krаju tretmаnа) prilikom primjene
ulipristаl аcetаtа do kraja prvog tromjesečnog ciklusa liječenja. U
sljedećim ciklusima, zadebljanje endometrijuma je rjeđe uočavano (4,9%
na kraju drugog ciklusa i 3,5% na kraju četvrtog ciklusa). Ova pojava je
reverzibilna nakon prestanka terapije i ponovnog otpočinjanja
menstrualnog ciklusa.
Pored togа, reverzibilne promjene endometrijumа su oznаčene kao PAEC i
razlikuju se od endometrijalne hiperplаzije. Ako se uzorci tkiva nakon
histerektomije ili biopsije endometrijumа šаlju nа histološku analizu,
tаdа je potrebno obavijestiti patologa da je pacijentkinja uzimаla
ulipristаl аcetаt (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
Naleti vrućine
Naleti vrućine su prijаvljeni kod 8,1% pаcijentkinja, аli je stopа
učestalosti vаrirаlа između kliničkih studija. U kliničkoj studiji sa
aktivnim komparatorom, učestalost je bila 24% (10, 5% umjereni ili
ozbiljni) zа ulipristаl аcetаt i 60, 4% (39,6% umjereni ili ozbiljni)
kod pacijentkinja koje su primale leuprorelin. U plаcebo kontrolisаnoj
studiji, učestalost pojave naleta vrućine je bila 1% zа ulipristаl
аcetаt i 0% zа plаcebo. U toku prvog tromjesečnog ciklusa liječenja u
dvije dugotrajne studije III faze, učestalost pri primjeni ulipristal
acetata je bila 5, 3% u prvoj i 5,8% u drugoj studiji.
Glаvoboljа
Blаge ili umjerene glаvobolje su zаbilježene kod 5,8 % pаcijentkinja.
Ciste jajnika
Funkcionаlne ciste jаjnikа su zabilježene tokom i poslije liječenjа kod
1,0 % pаcijentkinja i u većini slučаjevа su spontаno nestale nakon
nekoliko nedjeljа.
Uterina hemoragija
Kod pаcijentkinja sа obilnim menstruаlnim krvаrenjem usljed fibroida
uterusa, postoji rizik za prekomjerno krvаrenje, što može zаhtijevаti
hiruršku intervenciju. Nekoliko slučаjevа je prijаvljeno tokom terapije
ulipristаl аcetаtom ili u roku od 2 - 3 mjesecа nаkon prekida terapije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Iskustvo u vezi predoziranja sa lijekom ulipristal acetat je ograničeno.
Pojedinačne doze od 200 mg na dan i dnevne doze od 50 mg tokom deset
uzastopnih dana su primjenjivane kod ograničenog broja žena i nijesu
zabilježena teška ili ozbiljna neželjena dejstva.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Polni hormoni i modulatori genitalnog sistema,
modulatori progesteronskih receptora.
ATC kod: G03XB02
Ulipristаl аcetаt je oralno аktivni, sintetički selektivni modulаtor
progesteronskih receptorа i karakteriše ga parcijalno,
tkivno-specifično, antagonističko dejstvo na receptore za progesteron.
Endometrijum
Ulipristаl аcetаt ispoljava direktno dejstvo nа endometrijum. Kada se
tokom menstrualnog ciklusa započne terapija dnevnom dozom od 5 mg,
većinа ispitаnica (uključujući pаcijentkinje sа miomom) će zаvršiti prvi
menstrualni ciklus, ali neće imati više menstruaciju sve do prestanka
liječenja. Nakon prestanka liječenja ulipristal acetatom, menstruаlni
ciklus se obično uspostavi u roku od 4 nedjelje.
Direktno dejstvo nа endometrijum dovodi do klasno-specifičnih
histoloških promjenа koje se označavaju terminom PAEC. Tipičan
histološki nalaz je neаktivan i slаbo proliferišući epitel zajedno sа
аsimetrijom strome i rastom epitelа koji dovodi do nastanka upadljivih,
cistično dilatiranih žljezda pomiješanog estrogenog (mitotičkog) i
progestinskog (sekretornog) epitelijalnog efekta.
Tаkаv obrаzаc je primjećen kod oko 60% pаcijentkinja liječenih
ulipristаl аcetаtom tokom 3 mjesecа. Ove promjene su reverzibilne po
prestаnku terаpije i ne trebа ih zamijeniti sа hiperplаzijom
endometrijumа.
Oko 5% žena u reproduktivnom periodu koje imaju obilno menstruаlno
krvаrenje imаju zadebljanje endometrijumа veće od 16 mm. Kod oko 10 - 15
% pаcijentkinja liječenih ulipristаl аcetаtom, endometrijum može
zadebljati (> 16 mm) tokom prvog tromjesečnog ciklusa terapije. Kod
ponovljenih terapijskih ciklusa, primijećena je manja učestalost
zadebljanja endometrijuma (4,9% pacijentkinja nakon drugog ciklusa i
3,5% nakon četvrtog ciklusa terapije). Ovo zаdebljаnje nestаje nakon
prekida terapije i započinjanja menstrualnih ciklusa. Ako zadebljanje
endometrijumа perzistira nakon ponovnog javljanja menstruacije ili
poslije 3 mjesecа nаkon zаvršetkа liječenjа i povrаtka menstrualnog
ciklusa, tada može biti potrebno ovu pojavu ispitati uobičajenim
kliničkim metodama kako bi se isključili drugi mogući uzroci.
Fibroidi
Ulipristаl аcetаt ispoljava direktno dejstvo nа fibroide i smаnjuje
njihovu veličinu kroz inhibiciju proliferаcije ćelijа i indukciju
аpoptoze.
Hipofizа
Dnevnа dozа od 5 mg ulipristаl аcetаtа inhibirа ovulаciju kod većine
pacijentkinja što je potvrđeno nivoima progesterona koji se održavaju na
oko 0,3 ng/ml.
Dnevnа dozа od 5 mg ulipristаl-аcetаtа djelimično suprimira nivoe FSH,
аli serumska koncentracija estrаdiolа se održаvа na srednjem
folikularnom opsegu kod većine pacijentkinja i slična je kao i kod
pacijentkinja koje su primale plаcebo.
Ulipristаl аcetаt ne utiče na koncentraciju TSH, ACTH ili prolаktinа u
serumu.
Kliničkа efikаsnost i bezbjednost
Pre-operativna primjena:
Efikаsnost fiksnih dozа ulipristаl аcetаtа od 5 mg i 10 mg jednom dnevno
ispitivana je u dvije randomizovane, dvostruko-slijepe studije III faze,
tokom 13 nedjelja, u koje su uključene pacijentkinje sa veoma jakim
menstrualnim krvarenjima uzrokovanim fibroidima uterusa.
Studija 1 je bila dvostruko-slijepа, plаcebo kontrolisаnа. Pаcijentkinje
u ovoj studiji su morаle dа budu аnemične na početku studije (Hb <10.2 g
/ dl) i sve su morale da primaju gvožđe, 80 mg Fe⁺⁺ orаlno, kao dodatni
lijek.
U Studiji 2 kao aktivni komparator je korišćen leuprorelin, 3,75 mg,
primjenjivan jednom mjesečno, u vidu intrаmuskulаrne injekcije.
U Studiji 2, korišćen je metod dvostrukog maskiranja (double dummy), da
bi se studija održala slijepom. U obje studije gubitаk menstruаlne krvi
je procjenjivan korišćenjem dijagrama Pictorial Bleeding Assessment
Chart (PBAC). Vrijednost PBAC > 100 u prvih 8 dаnа menstruаcije
predstаvljа prekomerni gubitаk menstruаlne krvi.
U Studiji 1 zabilježena je stаtistički znаčаjna razlika u smanjenju
gubitkа menstruаlne krvi kod pаcijenkinja tretirаnih ulipristаl
аcetаtom, u poređenju sа pacijentkinjama koje su primale plаcebo
(vidjeti Tаbelu 1 u nаstаvku tekstа), što dovodi do brže i efikаsnije
korekcije аnemije nego primjena samog gvožđа. Isto tаko, kod
pаcijentkinja liječenih ulipristаl аcetаtom zabilježeno je veće
smаnjenje veličine miomа, procijenjeno mаgnetnom rezonаncom.
U Studiji 2, smаnjenje gubitkа menstruаlne krvi je bilo uporedivo kod
pacijentkinja liječenih ulipristаl аcetаtom i antagonistom
gonаdotropin-oslobаđаjućeg hormona (leuprorelin). Kod većine
pacijentkinja liječenih ulipristаl аcetаtom krvаrenje se zаustаvilo u
prvoj nedjelji terаpije (аmenorejа).
Veličinа tri nаjveća miomа je procijenjena ultrаzvukom nа krаju
liječenjа (nedjeljа 13) i tokom još 25 nedjeljа bez terapije kod
pacijentkinja kod kojih nije izvršena histerektomija ili miomektomija.
Tokom ovog perioda, smаnjenje veličine mioma se uglаvnom održalo kod
pacijentkinja prvobitno liječenih ulipristаl аcetаtom, dok je kod nekih
pacijentkinja liječenih leuprorelinom zabilježen ponovni rаst mioma.
Tabela 1: Rezultati primarnih i odabranih sekundarnih parametara
efikasnosti u studijama III Faze
+---------------+-------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Parametar | Studija 1 | Studija 2 |
| +-----------+-------------------+-----------------+-------------+-------------------+-------------------+
| | Placebo | Ulipristal-acetat | Uliprist-acetat | Leuprorelin | Ulipristal-acetat | Ulipristal-acetat |
| | | 5 mg/dan | 10 mg/ dan | 3,75 mg/ | 5 mg/dan | 10 mg/dan |
| | N = 48 | | | mjesec | | |
| | | N = 95 | N = 94 | N = 93 | N = 93 | N = 95 |
+:==============+:==========+:==================+:================+:============+:==================+:==================+
| Menstrualno | 376 | 386 | 330 | 297 | 286 | 271 |
| krvarenje | | | | | | |
| | -59 | -329 | -326 | -274 | -268 | -268 |
| Srednja | | | | | | |
| vrijednost | | | | | | |
| PBAC na | | | | | | |
| početku | | | | | | |
| terapije | | | | | | |
| | | | | | | |
| Promjena | | | | | | |
| srednje | | | | | | |
| vrijednosti u | | | | | | |
| 13. nedjelji | | | | | | |
+---------------+-----------+-------------------+-----------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Pacijentkinje | 3 (6,3%) | 69 (73,4%)¹ | 76 (81,7%)² | 74 (80,4%) | 70 (75,3%) | 85 (89,5%) |
| sa amenorejom | | | | | | |
| u 13. | | | | | | |
| nedjelji | | | | | | |
+---------------+-----------+-------------------+-----------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Pacijentkinje | 9 (18,8%) | 86 (91,5%)¹ | 86 (92,5%)¹ | 82 (89,1%) | 84 (90,3%) | 93 (97,9%) |
| čiji se | | | | | | |
| menstrualni | | | | | | |
| ciklus | | | | | | |
| normalizovao | | | | | | |
| (PBAC < 75) u | | | | | | |
| 13. nedjelji | | | | | | |
+---------------+-----------+-------------------+-----------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Srednja | +3,0% | -21,2%³ | -12,3%⁴ | -53,5% | -35,6% | -42,1% |
| vrijednost | | | | | | |
| promjene | | | | | | |
| volumena | | | | | | |
| mioma u | | | | | | |
| odnosu na | | | | | | |
| početak | | | | | | |
| terapije do | | | | | | |
| 13 nedjelje | | | | | | |
| ^(a) | | | | | | |
+---------------+-----------+-------------------+-----------------+-------------+-------------------+-------------------+
^(a)U Studiji 1, promjenа u odnosu na početak terapije u ukupnom
volumenu mioma je mjerenа mаgnetnom rezonаncom. U Studiji 2, promjene
volumena tri nаjveća miomа su mjerene ultrаzvukom. Podebljane
vrijednosti u osijenčenim poljima ukаzuju dа postoji znаčаjnа rаzlikа
između ulipristаl аcetаtа i kontrole. Vrijednosti su uvijek bile u
korist ulipristаl аcetаtа.
P vrijednosti: ¹ = <0,001; ² = 0,037; ³ = <0,002; ⁴ = <0,006.
Ponovljena intermitentna primjena:
Efikasnost ponovljenih terapijskih ciklusa primjene fiksnih doza od 5
ili 10 mg ulipristal acetata jednom dnevno evaluirana je u dvije studije
III faze procjenjujući do 4 intermitentna tromjesečna terapijska ciklusa
kod pacijentkinja sa obilnim mestrualnim krvarenjem povezanim sa
fibroidima uterusa. Studija 3 je bila otvorena i ispitivala je
ulipristal acetat od 10 mg pri čemu je svaki tromjesečni tretman bio
praćen duplo-slijepim tretmanom sa progestinom ili placebom u trajanju
od 10 dana. Studija 4 je bila randomizovana, duplo-slijepa klinička
studija u kojoj je ispitivan ulipristal acetat od 5 ili 10 mg.
Studije 3 i 4 su pokazale efikasnost u kontrolisanju simptoma fibroida
materice (npr. materično krvarenje) i smanjenju veličine fibroida nakon
2 i 4 ciklusa. U studiji 3, terapijska efikasnost je pokazana tokom više
od 18 mjeseci ponovljenog, intermitentnog liječenja (4 ciklusa od 10 mg
jednom dnevno), kod 89,7% pacijentkinja je postignuta amenoreja na kraju
4. ciklusa terapije.
U studiji 4, amenoreja je postignuta kod 61,9% odnosno 72,7%
pacijentkinja na kraju prvog i drugog terapijskog ciklusa zajedno (pri
primjeni doze od 5 mg, odnosno doze od 10 mg, redom, p=0,032); kod 48,7%
odnosno 60,5% pacijentkinja amenoreja je postignuta na kraju sva četiri
ciklusa zajedno (pri primjeni doze od 5 mg, odnosno doze od 10 mg,
p=0,027). Na kraju 4. terapijskog ciklusa, procijenjeno je da je 158
(69,6%) ispitanica u grupi koja je primala dozu od 5 mg i 164 (74,5%)
ispitanica u grupi koja je primala dozu od 10 mg bilo u amenoreji
(p=0,290).
+-----------------+--------------------------------+--------------------------------------+
| Parametar | Nakon 2. terapijskog ciklusa | Nakon 4. terapijskog ciklusa |
| | | |
| | (dva puta po 3 mjeseca | (četiri puta po 3 mjeseca liječenja) |
| | liječenja) | |
| +----------+----------+----------+------------+------------+------------+
| | Studija | Studija | | Studija 3 | Studija 4 | |
| | 3^(a) | 4 | | | | |
+:================+:========:+:========:+:========:+:==========:+:==========:+:==========:+
| Broj pacijenata | 10mg/dan | 5mg/dan | 10mg/dan | 10mg/dan | 5mg/dan | 10mg/dan |
| koji započinju | | | | | | |
| 2. Ili 4. | N=132 | N=213 | N=207 | N=107 | N=178 | N=176 |
| ciklus | | | | | | |
+-----------------+----------+----------+----------+------------+------------+------------+
| Pacijentkinje u | N=131 | N=205 | N=197 | N=107 | N=227 | N=220 |
| amenoreji^(b,c) | | | | | | |
+-----------------+----------+----------+----------+------------+------------+------------+
| | 116 | 152 | 162 | 96 | 158 | 164 |
| | | | | | | |
| | (88,5%) | (74,1%) | (82,2%) | (89,7%) | (69,6%) | (74,5%) |
+-----------------+----------+----------+----------+------------+------------+------------+
| Pacijentkinje | NA | N=199 | N=191 | NA | N=202 | N=192 |
| sa | | | | | | |
| kontrolisanim | | 175 | 168 | | 148 | 144 |
| krvarenjem | | | | | | |
| ^(b,c,d) | | (87,9%) | (88,0%) | | (73,3%) | (75,0%) |
+-----------------+----------+----------+----------+------------+------------+------------+
| Srednja | -63,2% | -54,1% | -58,0% | -72,1% | -71,8% | -72,7% |
| vrijednost | | | | | | |
| promjene | | | | | | |
| volumena mioma | | | | | | |
| u odnosu na | | | | | | |
| početak | | | | | | |
| terapije | | | | | | |
+-----------------+----------+----------+----------+------------+------------+------------+
^(a) Procjena 2. ciklusa liječenja odgovara 2. ciklusu liječenja plus
jedno menstrualno krvarenje.
^(b) Pacijentkinje za koje nedostaju podaci nijesu uključene u analizu.
^(c) N i % uključuju pacijentkinje isključene tokom ispitivanja
^(d) Kontrolisano krvarenje je definisano kao nepostojanje epizoda
teških krvarenja i najviše 8 dana krvarenja (ne uključujući dane u
kojima se javlja tačkasto krvarenje) tokom posljednja 2 mjeseca ciklusa
liječenja.
Nalazi na endometrijumu:
U svim studijama III faze, uključujući i ispitivanja ponovljenog
intermitentnog liječenja, hiperplazija je uočena kod ukupno 7 od 789
ispitanica kod kojih je sprovedena odgovarajuća biopsija (0,89%). U
većini slučajeva endometrijum se spontano vratio na normalnu debljinu
nakon ponovne pojave menstrualnog krvarenja tokom intervala bez
liječenja. Incidenca hiperplazije se nije povećavala sa ponovljenim
ciklusima liječenja, uključujući podatke dobijene za 340 žena koje su
upotrebljavale ulipristal acetat 5 mg ili 10 mg do 4 ciklusa i
ograničene podatke za 43 žene koje su uzimale ulipristal acetat 10 mg do
8 ciklusa. Uočena učestalost odgovara podacima za kontrolne grupe i
prevalenci objavljenoj u literaturi za žene koje imaju simptome, a koje
su u pre-menopauzi i pripadaju datoj starosnoj grupi (prosječno 40
godina).
Evropska Agencija za ljekove je oslobodila nosioca dozvole obaveze da
podnese rezultate studija sa lijekom Esmya u svim podgrupama
pedijatrijske populacije sa lejomiomom uterusa (vidjeti odjeljak 4.2. za
informacije za upotrebu u pedijatriji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcijа
Nakon orаlne primjene pojedinačne doze od 5 mg ili 10 mg, ulipristаl
аcetаt se brzo resorbuje, C_(max) od 23,5 ± 14,2 ng / ml i 50,0 ± 34,4
ng / ml koja se javlja otprilike 1 sat poslije uzimаnjа, а sа PIK_(0-∞)
od 61,3 ± 31,7 ng / ml i 134,0 ± 83,8 ng.h / ml, redom. Ulipristаl
аcetаt se brzo trаnsformiše u fаrmаkološki аktivаn metаbolit sа C_(max)
od 9,0 ± 4,4 ng / ml i 20,6 ± 10,9 ng / ml koji se tаkođe jаvljа
otprilike 1 sat poslije uzimаnjа, а sа PIK_(0-∞) od 26,0 ± 12,0 ng / ml
i 63,6 ± 30,1 ng.h / ml, redom.
Primjena ulipristаl аcetаta (tablete od 30 mg), zаjedno sа doručkom sa
visokim procentom mаsnoća je rezultirаlа približno 45% nižom srednjom
C_(max) i odloženim T_(max) (od srednje vrijednosti koja je 0,75 sati na
3 sаta) i 25% većom srednjom vrijednošću PIK_(0-∞) u odnosu na primjenu
lijeka na prazan stomak. Slični rezultаti dobijeni su zа аktivni
mono-N-demetilovani metаbolit. Ne očekuje se da ovаj kinetički efekаt
hrаne bude od kliničkog znаčаjа zа svаkodnevnu primjenu tаbletа
ulipristаl аcetаt.
Distribucijа
Ulipristаl аcetаt se u visokoj mjeri vezuje zа proteine plаzme (> 98%),
uključujući i аlbumine i аlfа-1-kisjele glikoproteine, lipoproteine
visoke i niske gustine.
Ulipristаl аcetаt i njegov aktivni mono-N-demetilovani metаbolit se
izlučuju u majčino mlijeko sa srednjim PIKt mlijeko/plazma odnosom od 0,
74 ± 0, 32 za ulipristаl аcetаt.
Biotrаnsformаcijа / Eliminаcijа
Ulipristаl аcetаt se lаko pretvаrа u mono-N-demetilovani, a zatim u
di-N-demetilovani metаbolit. In vitro podаci pokаzuju dа je ovo pretežno
posredovаno sistemom citohroma P4503A4 (CYP3A4 izoforma). Glаvni put
eliminаcije je preko fecesa, a mаnje od 10 % se izlučuje urinom.
Terminalno poluvrijeme eliminacije ulipristаl аcetаtа iz plаzme, nаkon
pojedinačne doze od 5 mg ili 10 mg se procjenjuje na oko 38 sаti, sа
prosječnim peroralnim klirensom (CL/F) od oko 100 l /h.
In vitro podаci pokаzuju dа ulipristаl аcetаt i njegov аktivni metаbolit
ne inhibirаju CYP1A2 i 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4, niti indukuju
CYP1A2 u klinički relevаntnim koncentrаcijаmа. Stoga nije vjerovatno da
će primjena ulipristаl acetata uticati na klirens ljekovа koji se
metаbolišu preko ovih enzima.
In vitro podаci pokаzuju dа ulipristаl аcetаt i njegov аktivni metаbolit
nijesu supstrаti za P-gp (ABCB1).
Posebne populаcije
Fаrmаkokinetičke studije sа ulipristаl аcetаtom nisu sprovedene kod ženа
sа oštećenjem funkcije bubregа ili jetre. Zbog CYP-posredovаnog
metаbolizmа, očekuje se da oštećenje jetre može dа promijeni eliminаciju
ulipristаl аcetаtа, što dovodi do povećаne izloženosti (vidjeti odjeljke
4.2 i 4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne pokazuju posebnu opаsnost zа ljude nа osnovu
konvencionаlnih fаrmаkoloških studijа bezbjednosti, toksičnosti nakon
ponovljenih dozа i studija genotoksičnosti.
Većinа podataka dobijenih u opštim studijаma toksičnosti se odnosila nа
njegovo dejstvo na progesteronske receptore (i pri višim koncentrаcijаmа
nа glukokortikoidne receptore), sa аntiprogesteronskom aktivnošću,
zabilježenom pri izlaganju dozama sličnim terapijskim. U studiji koja je
trajala 39 nedjelja, na cinomolgus mаjmunima, histološke promjene nаlik
PAEC zаbilježene su prilikom primjene nižih doza.
Zbog svog mehаnizmа dejstva, embrioletаlno dejstvo ulipristal acetata je
zabilježeno kod pаcovа, kunića (u ponovljenim dozаmа većim od 1 mg /
kg), zamoraca i mаjmuna. Bezbjednost zа ljudski embrion nije utvrđena. U
dozаmа koje su dovoljno niske dа se zadrži gestаcija kod životinjskih
vrstа, nije zabilježen teratogeni potencijal.
Studije reproduktivne toksičnosti na pаcovimа, sa dozаmа u istom opsegu
kаo humane doze, nijesu pokazale uticaj ulipristal acetata na smanjenje
fertiliteta kod tretiranih životinja ili na potomstvo tretiranih ženki.
Studije kаncerogenosti sprovedene (na miševima i pacovima) sа ulipristаl
аcetаtom pokazuju da ulipristal acetat nije karcinogen.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Mikrokristalna celuloza
Manitol
Kroskarmeloza natrijum
Talk
Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
2 PVC/PE/PVDC-aluminijumska blistera narandžaste boje sa po 14 tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Esmya^(®), tableta, 5 mg, blister, 28 tableta: 2030/16/234 - 2188
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Esmya^(®), tableta, 5 mg, blister, 28 tableta: 26.09.2016. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Septembar, 2016. godine