Esketamine uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Esketamine Kalceks, 5 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju
Esketamine Kalceks, 25 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju
INN: esketamin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Esketamine Kalceks, 5 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju
1 ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 5 mg esketamina (što odgovara
5.77 mg esketamin hidrohlorida).
Jedna ampula od 5 ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 25 mg
esketamina (što odgovara 28.85 mg esketamin hidrohlorida).
Esketamine Kalceks, 25 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju
1 ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 25 mg esketamina (što
odgovara 28.85 mg esketamin hidrohlorida).
Jedna ampula od 2 ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 50 mg
esketamina (što odgovara 57.7 mg esketamin hidrohlorida).
Jedna ampula od 10 ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 250 mg
esketamina (što odgovara 288.5 mg esketamin hidrohlorida).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju/infuziju.
Bistar, bezbojan rastvor bez vidljivih čestica.
pH vrijednost rastvora je 3.0 - 5.0.
Osmolalnost rastvora je 270 - 310 mOsmol/kg.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Uvođenje i održavanje opšte anestezije, kao jedinog anestetika ili u
kombinaciji sa drugim anestetikom.
- Anestezija i ublažavanje bolova (analgezija) u urgentnoj medicini.
- Dopuna regionalne ili lokalne anestezije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Samo za bolničku upotrebu ili prehospitalnu hitnu medicinsku pomoć.
Esketamin se može davati samo pod nadzorom specijaliste anesteziologije.
Oprema za održavanje vitalnih funkcija treba da bude dostupna.
Gdje je moguće, upotreba esketamina treba da prati uobičajene smjernice
u vezi sa gladovanjem, 4 do 6 sati prije anestezije.
Iako esketamin ima samo neznatan efekat na zaštitne reflekse ždrijela i
disajnih puteva, ne može se u potpunosti isključiti mogućnost aspiracije
tečnih ili čvrstih materija. Visoke doze ili prebrza intravenska
primjena mogu izazvati depresiju disanja.
Povećana salivacija može biti povezana sa upotrebom esketamina i može se
spriječiti davanjem atropina ili nekog drugog antiholinergika.
Odrasli
Za uvođenje u opštu anesteziju, 0.5 - 1 mg/kg esketamina se daje
intravenski ili 2 - 4 mg/kg intramuskularno.
Za održavanje opšte anestezije, polovina početne doze se ubrizgava po
potrebi, obično svakih 10 - 15 minuta.
Esketamin se takođe može primijeniti kao kontinuirana infuzija u dozi od
0.5 - 3 mg/kg/h.
Smanjenje doze je potrebno kod pacijenata sa višestrukim povredama i kod
pacijenata sa lošim opštim stanjem. Na primjer, dozu kod pacijenata u
stanju šoka treba smanjiti; kao smjernica, treba da se primijeni oko
polovine uobičajene doze.
Za analgetičku dopunu regionalne i lokalne anestezije, 0.125 - 0.25 mg
esketamina/kg/h se primjenjuje kao intravenska infuzija.
Za analgeziju u urgentnoj medicini, 0.25 – 0.5 mg esketamina/kg se
primjenjuje intramuskularno ili 0.125 – 0.25 mg/kg kao spora intravenska
injekcija.
Kao i kod drugih ljekova za opštu anesteziju, individualni odgovor na
esketamin donekle varira u zavisnosti od doze, načina primjene, starosti
pacijenta i istovremene upotrebe drugih ljekova, tako da preporuka za
doziranje ne može biti apsolutno fiksna. Dozu treba titrirati prema
potrebama pacijenta.
Oštećenje funkcije jetre
Kada je prisutno oštećenje funkcije jetre, treba razmotriti smanjenje
doze kod pacijenata sa dijagnozom ciroze ili drugog oštećenja funkcije
jetre (pogledati dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Doziranje esketamina u podgrupama pedijatrijskih pacijenata različite
starosti nije adekvatno proučavano. Na osnovu ograničenih dostupnih
informacija, ne očekuje se da se doza kod pedijatrijskih pacijenata
značajno razlikuje od doze kod odraslih.
Napomena
U pedijatrijskoj hirurgiji, kao i urgentnoj medicini, esketamin se
uglavnom koristi kao monoterpija; u ostalim indikacijama preporučuje se
kombinacija sa hipnoticima.
Način primjene
Esketamin se primjenjuje kao spora intravenska ili intramuskularna
injekcija. Ako je potrebno, injekcija se može ponoviti ili se može
primijeniti u obliku infuzije.
Za uputstvo o razblaživanju lijeka prije primjene pogledati dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Kod pacijenata kod kojih povećanje krvnog pritiska ili
intrakranijalnog pritiska predstavlja ozbiljan rizik.
- Kada se primjenjuje kao jedini anestetik kod pacijenata sa manifestnim
ishemijskim srčanim poremećajima.
- U slučaju eklampsije i preeklampsije.
- U kombinaciji sa derivatima ksantina i ergometrinom.
Molimo pogledajte dio 4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste
interakcija.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Esketamin treba koristiti sa posebnim oprezom u sljedećim slučajevima:
- hipovolemija dehidracija ili bolesti srca, posebno koronarne
arterijske bolesti (npr. kongestivna srčana insuficijencija, ishemija
miokarda i infarkt miokarda), zbog značajnog povećanja potrošnje
kiseonika u miokardu;
- dekompenzovane srčane insuficijencije i neliječene hipertenzije;
- nestabilne angine pektoris ili infarkt miokarda u posljednjih 6
mjeseci;
- blage do umjerene hipertenzije i tahiaritmije;
- povišenog intrakranijalnog pritiska i povredama ili bolestima
centralnog nervnog sistema, budući da je zabilježen porast
cerebrospinalnog pritiska tokom anestezije ketaminom;
- plućne infekcije ili infekcije gornjih disajnih puteva (esketamin
senzibilizira refleks povraćanja, potencijalno izazivajući
laringospazam);
- kod pacijenata sa povećanim intraokularnim pritiskom (npr. glaukom),
prodornom povredom oka i u vezi sa pregledom ili operacijom oka kod
kojih ne bi trebalo da se povećava intraokularni pritisak;
- akutne intermitentne porfirije (zbog mogućnosti izazivanja porfirične
reakcije);
- kod pacijenata pod hroničnim ili akutnim uticajem alkohola;
- kod pacijenata koji imaju ili su imali teške psihijatrijske
poremećaje;
- nedovoljno liječenog hipertiroidizma;
- situacije koje zahtijevaju opušten miometrijum materice (npr.
prijeteća ruptura materice, prolaps pupčane vrpce).
Esketamin se metaboliše u jetri, a klirens jetre je neophodan za
prestanak kliničkih efekata. Prijavljeni su abnormalni testovi funkcije
jetre povezani sa upotrebom esketamina, posebno pri produženoj upotrebi
(> 3 dana) ili zloupotrebi droga. Kod pacijenata sa cirozom ili drugim
vrstama oštećenja funkcije jetre može doći do produženog trajanja
djelovanja. Kod ovih pacijenata treba razmotriti smanjenje doze
(pogledati dio 4.2).
U slučaju visoke doze i brze intravenske injekcije može doći do
depresije disanja.
Pošto ne može u potpunosti da se isključi aspiracija i postoji
mogućnosti depresije disanja, na raspolaganju mora biti oprema i uređaji
neophodni za intubaciju i ventilaciju pacijenta.
Potrebno je stalno praćenje srčane funkcije tokom operacija kod
pacijenata sa hipertenzijom ili srčanom dekompenzacijom.
Ako se esketamin koristi kod pacijenata koji su u stanju šoka, moraju se
uzeti u obzir principi šok terapije (nadoknada volumena, saturacija
kiseonikom). Poseban oprez je potreban u slučaju primjene esketamina kod
teških stanja šoka, gdje se krvni pritisak teško može izmjeriti ili se
uopšte ne može izmjeriti.
Pošto se ne može uvijek predvidjeti potreba za dodatnim anesteticima ili
relaksantima mišića, preporučuje se da pacijent ne uzima hranu i piće,
4-6 sati prije operacije kako bi se spriječila aspiracija. Pošto
faringealni refleksi obično ostaju aktivni, mehaničku stimulaciju
ždrijela treba izbjegavati osim ako se ne koriste mišićni relaksanti sa
odgovarajućom pažnjom.
Pojačano lučenje pljuvačke treba tretirati profilaktički atropinom.
Kod dijagnostičkih i terapijskih intervencija na gornjim disajnim
putevima mogu se javiti hiperrefleksija i laringospazam, posebno kod
djece. Mišićni relaksanti i vještačka ventilacija stoga mogu biti
neophodni u postupcima na faringsu, larinksu i bronhijama.
Kod hirurških zahvata koji uključuju visceralne bolove treba dati
miorelaksans zajedno sa analgezijom (odgovarajuća ventilacija i primjena
azot oksida/kiseonika).
Nakon ambulantno primijenjene anestezije pacijent bi trebao da ide kući
isključivo u pratnji, kao i da u narednih 24 sata ne konzumira alkohol.
Dugotrajna primjena
Kod pacijenata koji su u dužem vremenskom periodu (od jednog mjeseca do
nekoliko godina) koristili racemski ketamin, prijavljeni su slučajevi
cistitisa, uključujući hemoragični cistitis. Slični efekti se takođe
mogu javiti nakon zloupotrebe esketamina (pogledati u nastavku).
Hepatotoksičnost je takođe prijavljena kod pacijenata koji su duže
primjenjivali lijek (> 3 dana).
Zloupotreba i zavisnost
Prijavljeno je zloupotreba racemskog ketamina. Izvještaji sugerišu da
racemski ketamin uzrokuje niz različite simptome uključujući, između
ostalog, flešbekove, halucinacije, disforiju, anksioznost, nesanicu ili
dezorijentaciju. Takođe su prijavljeni slučajevi cistitisa, uključujući
hemoragični cistitis i slučajevi hepatotoksičnosti. Stoga se slični
efekti ne mogu isključiti nakon upotrebe esketamina.
Zavisnost i tolerancija na esketamin mogu se razviti kod osoba sa
istorijom zloupotrebe ljekova ili zavisnosti. Zbog toga, esketamin treba
propisivati i primjenjivati sa oprezom.
Rizik od psihičke reakcije koja se javlja tokom oporavka od anestezije
(pogledati takođe dio 4.8) može se u velikoj mjeri smanjiti istovremenom
primjenom benzodiazepina.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po ml, odnosno
suštinski je „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kontraindikovana je istovremena primjena
Istovremena primjena sa derivatima ksantina (na primjer aminofilin,
teofilin) može doći do snižavanja praga za pojavu konvulzija. Stoga se
istovremena primjena treba izbjegavati.
Esketamin se ne smije primjenjivati u kombinaciji sa ergometrinom.
Istovremena primjena koja zahtjeva poseban oprez
Simpatomimetici (direktnog ili indirektnog dejstva), tireoidni hormoni i
vazopresin mogu dovesti do povećanja krvnog pritiska i srčane
frekvencije, što treba uzeti u obzir pri istovremenoj primjeni sa
esketaminom.
U kombinaciji sa hipnoticima, benzodiazepinima ili antipsihoticima
dolazi do smanjenja neželjenih efekata, ali i produženja trajanja
dejstva esketamina.
Barbiturati i opijati koji se daju istovremeno sa esketaminom mogu
produžiti fazu oporavka.
Poznato je da diazepam produžava poluvrijeme racemskog ketamina i
produžava njegove farmakodinamičke efekte. Stoga će možda biti potrebno
prilagođavanje doze i za esketamin.
Anestetički efekat halogenizovanih ugljovodonika (na primjer halotan,
izofluran, desfluran, sevofluran) je pojačan primjenom esketamina, tako
da mogu biti potrebne niže doze halogenizovanih ugljovodonika.
Efekat nedepolarizujućih (na primjer pankuronijum) i depolarizujućih (na
primjer suksametonijum) mišićnih relaksansa može biti produžen zbog
upotrebe esketamina.
Rizik od srčane aritmije nakon primjene adrenalina može se povećati pri
istovremenoj primjeni esketamina i halogenizovanih ugljovodonika.
Uočeno je povećanje krvnog pritiska pri istovremenoj primjeni esketamina
i vazopresina.
Ljekovi koji inhibiraju aktivnost CYP3A4 generalno smanjuju hepatički
klirens, što dovodi do povećane koncentracije supstrata CYP3A4 u plazmi,
kao što je esketamin. Istovremena primjena esketamina sa ljekovima koji
inhibiraju enzim CYP3A4 može zahtijevati smanjenje doze esketamina da bi
se postigao željeni klinički ishod.
Ljekovi koji indukuju aktivnost CYP3A4 generalno povećavaju hepatički
klirens, što dovodi do smanjene koncentracije supstrata CYP3A4 u plazmi,
kao što je esketamin. Zajednička primjena esketamina sa ljekovima koji
indukuju enzim CYP3A4 može zahtijevati povećanje doze esketamina da bi
se postigao željeni klinički ishod.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ne postoje adekvatni podaci o upotrebi esketamina kod trudnica. Studije
na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3).
Upotrebu esketamina treba ograničiti tokom trudnoće i primjenjivati samo
ako nakon pažljivog razmatranja se ne ocijeni da potencijalna korist za
majku nadmašuje mogući rizik za dijete.
Esketamin prolazi kroz placentu i može izazvati depresiju disanja kod
novorođenčeta ako se koristi tokom porođaja.
Dojenje
Esketamin se izlučuje u majčino mlijeko, ali se pri primjeni terapijskih
doza lijeka kod majke, ne očekuju neželjena dejstva kod djeteta.
Plodnost
Nema podataka o efektima esketamina na plodnost ljudi.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Primjena esketamina može da smanji sposobnosti reagovanja. Ovo treba
uzeti u obzir u situacijama koje naročito zahtijevaju budnost, npr.
prilikom vožnje automobila.
Pacijent ne bi trebalo da upravlja vozilima ili rukuje mašinama najmanje
24 sata nakon anestezije esketaminom.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva obično zavise od doze i brzine primjene injekcije i
spontano su reverzibilna.
Neželjena dejstva vezana za psihijatrijske poremećaje i poremećaje
nervnog sistema (CNS) su češća kada se esketamin daje kao jedini
anestetik.
Neželjena dejstva su navedena po klasama sistema organa i sljedećim
kategorijama učestalosti:
Veoma često (≥ 1/10)
Često (≥ 1/100 do < 1/10)
Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)
Rijetko (≥ 1/10 000 do <1/1000)
Veoma rijetko (< 1/10 000)
Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+======================+==============+===============================+
| Poremećaj imunog | Rijetko | Anafilaktičke reakcije |
| sistema | | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Psihijatrijski | Često | Reakcije oporavka¹. To |
| poremećaji | | uključuje živopisne snove, |
| | | uključujući noćne more, |
| | | vrtoglavicu i motorički |
| | | nemir². |
| +--------------+-------------------------------+
| | Nepoznato | Halucinacije, disforija, |
| | | anksioznost i |
| | | dezorijentacija. |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Povremeno | Tonički i klonični pokreti, |
| sistema | | koji mogu da podsjećaju na |
| | | konvulzije (kao rezultat |
| | | povećanog mišićnog tonusa) i |
| | | nistagmus. |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji oka | Često | Zamagljen vid. |
| +--------------+-------------------------------+
| | Povremeno | Diplopija, povećan |
| | | intraokularni pritisak. |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Kardiološki | Često | Privremena tahikardija, |
| poremećaji | | povećanje krvnog pritiska i |
| | | srčane frekvencije (oko 20% |
| | | od početnog nivoa). |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Aritmija, bradikardija. |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Vaskularni | Rijetko | Hipotenzija (naročito u vezi |
| poremećaji | | sa cirkulatornim šokom). |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Respiratorni, | Često | Povećanje vaskularnog otpora |
| torakalni i | | u pulmonalnoj cirkulaciji i |
| medijastinalni | | pojačano lučenje sluzi. |
| poremećaji | | |
| | | Povećana potrošnja kiseonika, |
| | | laringospazam i |
| | | |
| | | prolazna respiratorna |
| | | depresija. (Rizik od |
| | | respiratorne depresije obično |
| | | zavisi od doze i brzine |
| | | injekcije). |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Mučnina i povraćanje, |
| poremećaji | | povećana salivacija. |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Hepatobilijarni | Nepoznato | Abnormalan test funkcije |
| poremećaji | | jetre. |
| | | |
| | | Povreda jetre izazvana |
| | | ljekovima³. |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji kože i | Povremeno | Morbiliformni osip i |
| potkožnog tkiva | | egzantem. |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Povremeno | Bol i eritem na mjestu |
| reakcije na mjestu | | primjene injekcije. |
| primjene | | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
¹ Kada se esketamin koristi kao jedini anestetik, do 30 % pacijenata
može razviti dozno zavisne reakcije.
² Učestalost ovih događaja može se značajno smanjiti primjenom
benzodiazepina.
³ Nakon duže primjene (> 3 dana) ili zloupotrebe ljekova.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Klinički simptomi predoziranja su konvulzije, srčana aritmija i zastoj
disanja. Zastoj disanja se mora liječiti potpomognutom ili kontrolisanom
ventilacijom sve dok se ne postigne zadovoljavajuće spontano disanje.
Konvulzije treba liječiti intravenskom primjenom diazepama. Ako
liječenje diazepamom ne rezultira zadovoljavajućim odgovorom,
preporučuje se primjena fenitoina ili tiopentala. Trenutno nije poznat
nijedan specifični antidot.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: anestetici, ostali opšti anestetici
ATC kod: N01AX14
Mehanizam dejstva
Esketamin je hiralni derivat cikloheksanona sa analgetskim i, u visokim
dozama, anestetičkim dejstvom. Esketamin izaziva takozvanu disocijativnu
anesteziju. Ometajući asocijacijske puteve mozga, esketamin izaziva
kataleptičko stanje sa gubitkom svijesti i amnezijom.
Farmakodinamički efekti
Komponente ketamin-racemata uključuju esketamin i (R)-ketamin.
Analgetički efekat se prvenstveno pripisuje blokadi N metil D
aspartatnih (NMDA) receptora esketaminom. Analgetsko-anestetička
potentnost između R i S izomera je oko 1:3.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Esketamin ima izražen lokalni anestetički efekat na kičmenu moždinu i
periferne nerve.
Esketamin ne izaziva respiratornu ili cirkulatornu depresiju i samo
marginalno ometa zaštitne reflekse: Tokom anestezije esketaminom mišićni
tonus se održava ili postaje povećan, a zaštitni refleksi uglavnom
nijesu narušeni. Prag konvulzija se ne snižava. Uz spontano disanje
slijedi povećanje intrakranijalnog pritiska koje se može izbjeći
adekvatnom plućnom ventilacijom.
Zbog simpatomimetičkog efekta, esketamin izaziva povećanje krvnog
pritiska i srčane frekvencije, što dovodi do povećanja potrošnje
kiseonika u miokardu i koronarnog protoka krvi. Esketamin ima negativan
inotropni i antiaritmički efekat na srce. Periferni otpor je neznatno
promijenjen zbog suprotstavljenih efekata.
Nakon primjene esketamina, može se primijetiti umjerena hiperventilacija
bez značajnijeg narušavanja gasova u krvi.
Esketamin ima bronhodilatatorno dejstvo što ga čini pogodnom opcijom za
primjenu kod pacijenata sa astmom i tokom vještačke ventilacije
pacijenata sa astmatičnim statusom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Nema značajnih ili su samo neznatne razlike u farmakokinetici esketamina
i racemskog (±) ketamina. Stoga se može referisati na farmakokinetičko
iskustvo sa racemskim ketaminom (u daljem tekstu ''ketamin'').
Farmakokinetika ketamina je linearna.
Resorpcija
Ketamin se brzo resorbuje nakon intramuskularne primjene i njegova
bioraspoloživost je oko 90%.
Distribucija
Stepen vezivanja za proteine plazme je oko 50%. Rastvorljivost lipida je
visoka.
Ketamin se brzo distribuiše u visoko prokrvljena tkiva (npr. srce, pluća
i mozak), zatim u mišićima i perifernom tkivu, i na kraju u masnom
tkivu. Kod ljudi, pri intravenskoj bolus dozi od 2.5 mg/kg, faza
distribucije ketamina traje oko 45 minuta, sa poluvremenom eliminacije
od 10-15 minuta, što je povezano sa trajanjem anestetičkog efekta (oko
20 minuta). Nakon intravenske bolus doze esketamina od 1 mg/kg
koncentracije esketamina u plazmi su oko 2.6 mikrograma/ml nakon 1
minute i 0.9 mikrograma/ml nakon 5 minuta. Nakon intramuskularne doze
esketamina od 0.5 mg/kg maksimalna koncentracija esketamina u plazmi je
oko 0.14 mikrograma/ml nakon 25 minuta.
Biotransformacija
Ketamin se razgrađuje u jetri putem demetilacije (preko sistema
citohroma P450) do značajno manje potentnog glavnog metabolita
norketamina i drugih krajnje neaktivnih metabolita. Enzim CYP3A4 je
primarni enzim odgovoran za N-demetilaciju ketamina u norketamin u
mikrozomima ljudske jetre; uz male doprinose enzima CYP2B6 i CYP2C9.
Metabolizam je brz i uglavnom potpun; metabolički klirens iznosi 1200 do
1500 ml/min.
Eliminacija
Krajnje poluvrijeme eliminacije ketamina je između 79 minuta (nakon
kontinuirane infuzije) i 186 minuta (nakon intravenske primjene male
doze). Ketamin i njegovi metaboliti se 98% eliminišu putem bubrega i 2%
putem fecesa, sa samo malom količinom u nepromijenjenom obliku. Ukupno,
oko 95% se eliminiše tokom prva 24 sata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U studijama sa pojedinačnom i ponovljenom intravenskom primjenom,
simptomi toksičnosti su bili posljedica prekomjernih farmakodinamičkih
efekata esketamina.
In vitro i in vivo studije o genotoksičnosti nijesu otkrile dokaze o
genotoksičnom potencijalu. Dugotrajne studije kancerogenosti nijesu
sprovedene.
U kontekstu ispitivanja reproduktivne toksičnosti, u peri-/postnatalnoj
studiji na pacovima utvrđena je povećana postnatalna smrtnost do 4. dana
nakon okota u svim doznim grupama, što se vjerovatno može pripisati
nedovoljnoj brizi za leglo od strane majki.
Ostali reproduktivni parametri nijesu bili afektirani ni u jednoj doznoj
grupi. Takođe, nije bilo uticaja na životinje roditelje F1 generacije i
njihovo reproduktivno ponašanje. Nije bilo dokaza o teratogenim
svojstvima.
Objavljene studije na životinjama (uključujući primate) u dozama koje
dovode do blage ili umjerene anestezije pokazale su da upotreba
anestetika tokom perioda brzog rasta mozga ili sinaptogeneze dovodi do
gubitka ćelija u mozgu u razvoju što može biti povezano sa produženim
kognitivnim nedostacima. Klinički značaj ovih pretkliničkih nalaza nije
poznat.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hlorid
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Esketamin je hemijski inkompatibilan sa barbituratima, diazepamom i
doksapramom zbog stvaranja precipitata. Ovi ljekovi se ne smiju
primjenjivati istim špricem i iglom.
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, izuzev onim
navedenim u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
4 godine
Rok upotrebe lijeka nakon razblaženja
Ne čuvati u frižideru. Hemijska i fizička stabilnost u upotrebi je
dokazana tokom 48 sati na temperaturi od 25°C. Sa mikrobiološke tačke
gledišta, osim ukoliko metoda razblaživanja isključuje rizik od
mikrobiološke kontaminacije, lijek treba upotrijebiti odmah. Ako se ne
upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka prije upotrebe
odgovornost su korisnika.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja lijeka nakon razblaženja, pogledati dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je ampula od bezbojnog stakla (tip I)
zapremine 2 ml, 5 ml ili 10 ml sa jednom tačkom reza (one point cut).
Ampule su označene prstenom u boji, specifično za svaku jačinu i
zapreminu. Ampule su upakovane u blister od polivinilhlorida. Blisteri
su upakovani u kartonsku kutiju.
Esketamine Kalceks, 5 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 blister, koji sadrži 10 ampula od po 5 ml rastvora za
injekciju/infuziju (10 x 5 ml) i Uputstvo za lijek.
Esketamine Kalceks, 25 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 blister, koji sadrži 10 ampula od po 2 ml (10 x 2 ml) ili od po
10 ml (10 x 10 ml) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Parenteralne ljekove treba vizuelno pregledati na prisustvo čestica i
promjenu boje prije primjene kad god to dozvoljavaju rastvor i
pakovanje. Rastvor se ne smije koristiti ako je promijenio boju, ako je
zamućen ili ako se primijete čestice.
Samo za jednokratnu upotrebu. Lijek treba upotrijebiti odmah nakon
otvaranja ampule. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog
materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim
propisima.
Lijek Esketamine Kalceks se može miješati sa:
• rastvorom za injekciju natrijum hlorida 9 mg/ml (0.9%);
• rastvorom za injekciju glukoze 50 mg/ml (5%).
Nakon razblaženja do 1 mg/ml ili 2 mg/ml sa gore navedenim rastvorima,
lijek Esketamine Kalceks je hemijski i fizički stabilan kada je u
kontaktu sa PVC i EVA infuzionim kesama, PVC i polietilenskim cijevima i
polipropilenskim i polikarbonatnim špricevima.
Uputstvo za otvaranje ampule
1) Okrenite ampulu sa obojenom tačkom nagore. Ako u gornjem dijelu
ampule ima rastvora, lagano tapkajte prstom kako biste prebacili sav
rastvor u donji dio ampule.
2) Otvorite koristeći obje ruke; dok u jednoj ruci držite donji dio
ampule, drugom rukom odlomite gornji dio ampule u pravcu suprotnom od
obojene tačke (pogledati sliku ispod).
[A black and white drawing of a hand holding a dropper Description
automatically generated with low confidence]
7. NOSILAC DOZVOLE
Rhei Life d.o.o. Beograd – Dio Stranog Društva Podgorica,
Vladike Visariona Borilovića 10, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Esketamine Kalceks, rastvor za injekciju/infuziju, 5 mg/ml, ampula, 10 x
5 ml: 2030/24/6311 – 6035
Esketamine Kalceks, rastvor za injekciju/infuziju, 25 mg/ml, ampula, 10
x 2 ml: 2030/24/6312 – 6036
Esketamine Kalceks, rastvor za injekciju/infuziju, 25 mg/ml, ampula, 10
x 10 ml: 2030/24/6313 – 6037
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
26.11.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Esketamine Kalceks, 5 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju
Esketamine Kalceks, 25 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju
INN: esketamin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Esketamine Kalceks, 5 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju
1 ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 5 mg esketamina (što odgovara
5.77 mg esketamin hidrohlorida).
Jedna ampula od 5 ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 25 mg
esketamina (što odgovara 28.85 mg esketamin hidrohlorida).
Esketamine Kalceks, 25 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju
1 ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 25 mg esketamina (što
odgovara 28.85 mg esketamin hidrohlorida).
Jedna ampula od 2 ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 50 mg
esketamina (što odgovara 57.7 mg esketamin hidrohlorida).
Jedna ampula od 10 ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 250 mg
esketamina (što odgovara 288.5 mg esketamin hidrohlorida).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju/infuziju.
Bistar, bezbojan rastvor bez vidljivih čestica.
pH vrijednost rastvora je 3.0 - 5.0.
Osmolalnost rastvora je 270 - 310 mOsmol/kg.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Uvođenje i održavanje opšte anestezije, kao jedinog anestetika ili u
kombinaciji sa drugim anestetikom.
- Anestezija i ublažavanje bolova (analgezija) u urgentnoj medicini.
- Dopuna regionalne ili lokalne anestezije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Samo za bolničku upotrebu ili prehospitalnu hitnu medicinsku pomoć.
Esketamin se može davati samo pod nadzorom specijaliste anesteziologije.
Oprema za održavanje vitalnih funkcija treba da bude dostupna.
Gdje je moguće, upotreba esketamina treba da prati uobičajene smjernice
u vezi sa gladovanjem, 4 do 6 sati prije anestezije.
Iako esketamin ima samo neznatan efekat na zaštitne reflekse ždrijela i
disajnih puteva, ne može se u potpunosti isključiti mogućnost aspiracije
tečnih ili čvrstih materija. Visoke doze ili prebrza intravenska
primjena mogu izazvati depresiju disanja.
Povećana salivacija može biti povezana sa upotrebom esketamina i može se
spriječiti davanjem atropina ili nekog drugog antiholinergika.
Odrasli
Za uvođenje u opštu anesteziju, 0.5 - 1 mg/kg esketamina se daje
intravenski ili 2 - 4 mg/kg intramuskularno.
Za održavanje opšte anestezije, polovina početne doze se ubrizgava po
potrebi, obično svakih 10 - 15 minuta.
Esketamin se takođe može primijeniti kao kontinuirana infuzija u dozi od
0.5 - 3 mg/kg/h.
Smanjenje doze je potrebno kod pacijenata sa višestrukim povredama i kod
pacijenata sa lošim opštim stanjem. Na primjer, dozu kod pacijenata u
stanju šoka treba smanjiti; kao smjernica, treba da se primijeni oko
polovine uobičajene doze.
Za analgetičku dopunu regionalne i lokalne anestezije, 0.125 - 0.25 mg
esketamina/kg/h se primjenjuje kao intravenska infuzija.
Za analgeziju u urgentnoj medicini, 0.25 – 0.5 mg esketamina/kg se
primjenjuje intramuskularno ili 0.125 – 0.25 mg/kg kao spora intravenska
injekcija.
Kao i kod drugih ljekova za opštu anesteziju, individualni odgovor na
esketamin donekle varira u zavisnosti od doze, načina primjene, starosti
pacijenta i istovremene upotrebe drugih ljekova, tako da preporuka za
doziranje ne može biti apsolutno fiksna. Dozu treba titrirati prema
potrebama pacijenta.
Oštećenje funkcije jetre
Kada je prisutno oštećenje funkcije jetre, treba razmotriti smanjenje
doze kod pacijenata sa dijagnozom ciroze ili drugog oštećenja funkcije
jetre (pogledati dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Doziranje esketamina u podgrupama pedijatrijskih pacijenata različite
starosti nije adekvatno proučavano. Na osnovu ograničenih dostupnih
informacija, ne očekuje se da se doza kod pedijatrijskih pacijenata
značajno razlikuje od doze kod odraslih.
Napomena
U pedijatrijskoj hirurgiji, kao i urgentnoj medicini, esketamin se
uglavnom koristi kao monoterpija; u ostalim indikacijama preporučuje se
kombinacija sa hipnoticima.
Način primjene
Esketamin se primjenjuje kao spora intravenska ili intramuskularna
injekcija. Ako je potrebno, injekcija se može ponoviti ili se može
primijeniti u obliku infuzije.
Za uputstvo o razblaživanju lijeka prije primjene pogledati dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Kod pacijenata kod kojih povećanje krvnog pritiska ili
intrakranijalnog pritiska predstavlja ozbiljan rizik.
- Kada se primjenjuje kao jedini anestetik kod pacijenata sa manifestnim
ishemijskim srčanim poremećajima.
- U slučaju eklampsije i preeklampsije.
- U kombinaciji sa derivatima ksantina i ergometrinom.
Molimo pogledajte dio 4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste
interakcija.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Esketamin treba koristiti sa posebnim oprezom u sljedećim slučajevima:
- hipovolemija dehidracija ili bolesti srca, posebno koronarne
arterijske bolesti (npr. kongestivna srčana insuficijencija, ishemija
miokarda i infarkt miokarda), zbog značajnog povećanja potrošnje
kiseonika u miokardu;
- dekompenzovane srčane insuficijencije i neliječene hipertenzije;
- nestabilne angine pektoris ili infarkt miokarda u posljednjih 6
mjeseci;
- blage do umjerene hipertenzije i tahiaritmije;
- povišenog intrakranijalnog pritiska i povredama ili bolestima
centralnog nervnog sistema, budući da je zabilježen porast
cerebrospinalnog pritiska tokom anestezije ketaminom;
- plućne infekcije ili infekcije gornjih disajnih puteva (esketamin
senzibilizira refleks povraćanja, potencijalno izazivajući
laringospazam);
- kod pacijenata sa povećanim intraokularnim pritiskom (npr. glaukom),
prodornom povredom oka i u vezi sa pregledom ili operacijom oka kod
kojih ne bi trebalo da se povećava intraokularni pritisak;
- akutne intermitentne porfirije (zbog mogućnosti izazivanja porfirične
reakcije);
- kod pacijenata pod hroničnim ili akutnim uticajem alkohola;
- kod pacijenata koji imaju ili su imali teške psihijatrijske
poremećaje;
- nedovoljno liječenog hipertiroidizma;
- situacije koje zahtijevaju opušten miometrijum materice (npr.
prijeteća ruptura materice, prolaps pupčane vrpce).
Esketamin se metaboliše u jetri, a klirens jetre je neophodan za
prestanak kliničkih efekata. Prijavljeni su abnormalni testovi funkcije
jetre povezani sa upotrebom esketamina, posebno pri produženoj upotrebi
(> 3 dana) ili zloupotrebi droga. Kod pacijenata sa cirozom ili drugim
vrstama oštećenja funkcije jetre može doći do produženog trajanja
djelovanja. Kod ovih pacijenata treba razmotriti smanjenje doze
(pogledati dio 4.2).
U slučaju visoke doze i brze intravenske injekcije može doći do
depresije disanja.
Pošto ne može u potpunosti da se isključi aspiracija i postoji
mogućnosti depresije disanja, na raspolaganju mora biti oprema i uređaji
neophodni za intubaciju i ventilaciju pacijenta.
Potrebno je stalno praćenje srčane funkcije tokom operacija kod
pacijenata sa hipertenzijom ili srčanom dekompenzacijom.
Ako se esketamin koristi kod pacijenata koji su u stanju šoka, moraju se
uzeti u obzir principi šok terapije (nadoknada volumena, saturacija
kiseonikom). Poseban oprez je potreban u slučaju primjene esketamina kod
teških stanja šoka, gdje se krvni pritisak teško može izmjeriti ili se
uopšte ne može izmjeriti.
Pošto se ne može uvijek predvidjeti potreba za dodatnim anesteticima ili
relaksantima mišića, preporučuje se da pacijent ne uzima hranu i piće,
4-6 sati prije operacije kako bi se spriječila aspiracija. Pošto
faringealni refleksi obično ostaju aktivni, mehaničku stimulaciju
ždrijela treba izbjegavati osim ako se ne koriste mišićni relaksanti sa
odgovarajućom pažnjom.
Pojačano lučenje pljuvačke treba tretirati profilaktički atropinom.
Kod dijagnostičkih i terapijskih intervencija na gornjim disajnim
putevima mogu se javiti hiperrefleksija i laringospazam, posebno kod
djece. Mišićni relaksanti i vještačka ventilacija stoga mogu biti
neophodni u postupcima na faringsu, larinksu i bronhijama.
Kod hirurških zahvata koji uključuju visceralne bolove treba dati
miorelaksans zajedno sa analgezijom (odgovarajuća ventilacija i primjena
azot oksida/kiseonika).
Nakon ambulantno primijenjene anestezije pacijent bi trebao da ide kući
isključivo u pratnji, kao i da u narednih 24 sata ne konzumira alkohol.
Dugotrajna primjena
Kod pacijenata koji su u dužem vremenskom periodu (od jednog mjeseca do
nekoliko godina) koristili racemski ketamin, prijavljeni su slučajevi
cistitisa, uključujući hemoragični cistitis. Slični efekti se takođe
mogu javiti nakon zloupotrebe esketamina (pogledati u nastavku).
Hepatotoksičnost je takođe prijavljena kod pacijenata koji su duže
primjenjivali lijek (> 3 dana).
Zloupotreba i zavisnost
Prijavljeno je zloupotreba racemskog ketamina. Izvještaji sugerišu da
racemski ketamin uzrokuje niz različite simptome uključujući, između
ostalog, flešbekove, halucinacije, disforiju, anksioznost, nesanicu ili
dezorijentaciju. Takođe su prijavljeni slučajevi cistitisa, uključujući
hemoragični cistitis i slučajevi hepatotoksičnosti. Stoga se slični
efekti ne mogu isključiti nakon upotrebe esketamina.
Zavisnost i tolerancija na esketamin mogu se razviti kod osoba sa
istorijom zloupotrebe ljekova ili zavisnosti. Zbog toga, esketamin treba
propisivati i primjenjivati sa oprezom.
Rizik od psihičke reakcije koja se javlja tokom oporavka od anestezije
(pogledati takođe dio 4.8) može se u velikoj mjeri smanjiti istovremenom
primjenom benzodiazepina.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po ml, odnosno
suštinski je „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kontraindikovana je istovremena primjena
Istovremena primjena sa derivatima ksantina (na primjer aminofilin,
teofilin) može doći do snižavanja praga za pojavu konvulzija. Stoga se
istovremena primjena treba izbjegavati.
Esketamin se ne smije primjenjivati u kombinaciji sa ergometrinom.
Istovremena primjena koja zahtjeva poseban oprez
Simpatomimetici (direktnog ili indirektnog dejstva), tireoidni hormoni i
vazopresin mogu dovesti do povećanja krvnog pritiska i srčane
frekvencije, što treba uzeti u obzir pri istovremenoj primjeni sa
esketaminom.
U kombinaciji sa hipnoticima, benzodiazepinima ili antipsihoticima
dolazi do smanjenja neželjenih efekata, ali i produženja trajanja
dejstva esketamina.
Barbiturati i opijati koji se daju istovremeno sa esketaminom mogu
produžiti fazu oporavka.
Poznato je da diazepam produžava poluvrijeme racemskog ketamina i
produžava njegove farmakodinamičke efekte. Stoga će možda biti potrebno
prilagođavanje doze i za esketamin.
Anestetički efekat halogenizovanih ugljovodonika (na primjer halotan,
izofluran, desfluran, sevofluran) je pojačan primjenom esketamina, tako
da mogu biti potrebne niže doze halogenizovanih ugljovodonika.
Efekat nedepolarizujućih (na primjer pankuronijum) i depolarizujućih (na
primjer suksametonijum) mišićnih relaksansa može biti produžen zbog
upotrebe esketamina.
Rizik od srčane aritmije nakon primjene adrenalina može se povećati pri
istovremenoj primjeni esketamina i halogenizovanih ugljovodonika.
Uočeno je povećanje krvnog pritiska pri istovremenoj primjeni esketamina
i vazopresina.
Ljekovi koji inhibiraju aktivnost CYP3A4 generalno smanjuju hepatički
klirens, što dovodi do povećane koncentracije supstrata CYP3A4 u plazmi,
kao što je esketamin. Istovremena primjena esketamina sa ljekovima koji
inhibiraju enzim CYP3A4 može zahtijevati smanjenje doze esketamina da bi
se postigao željeni klinički ishod.
Ljekovi koji indukuju aktivnost CYP3A4 generalno povećavaju hepatički
klirens, što dovodi do smanjene koncentracije supstrata CYP3A4 u plazmi,
kao što je esketamin. Zajednička primjena esketamina sa ljekovima koji
indukuju enzim CYP3A4 može zahtijevati povećanje doze esketamina da bi
se postigao željeni klinički ishod.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ne postoje adekvatni podaci o upotrebi esketamina kod trudnica. Studije
na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3).
Upotrebu esketamina treba ograničiti tokom trudnoće i primjenjivati samo
ako nakon pažljivog razmatranja se ne ocijeni da potencijalna korist za
majku nadmašuje mogući rizik za dijete.
Esketamin prolazi kroz placentu i može izazvati depresiju disanja kod
novorođenčeta ako se koristi tokom porođaja.
Dojenje
Esketamin se izlučuje u majčino mlijeko, ali se pri primjeni terapijskih
doza lijeka kod majke, ne očekuju neželjena dejstva kod djeteta.
Plodnost
Nema podataka o efektima esketamina na plodnost ljudi.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Primjena esketamina može da smanji sposobnosti reagovanja. Ovo treba
uzeti u obzir u situacijama koje naročito zahtijevaju budnost, npr.
prilikom vožnje automobila.
Pacijent ne bi trebalo da upravlja vozilima ili rukuje mašinama najmanje
24 sata nakon anestezije esketaminom.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva obično zavise od doze i brzine primjene injekcije i
spontano su reverzibilna.
Neželjena dejstva vezana za psihijatrijske poremećaje i poremećaje
nervnog sistema (CNS) su češća kada se esketamin daje kao jedini
anestetik.
Neželjena dejstva su navedena po klasama sistema organa i sljedećim
kategorijama učestalosti:
Veoma često (≥ 1/10)
Često (≥ 1/100 do < 1/10)
Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)
Rijetko (≥ 1/10 000 do <1/1000)
Veoma rijetko (< 1/10 000)
Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+======================+==============+===============================+
| Poremećaj imunog | Rijetko | Anafilaktičke reakcije |
| sistema | | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Psihijatrijski | Često | Reakcije oporavka¹. To |
| poremećaji | | uključuje živopisne snove, |
| | | uključujući noćne more, |
| | | vrtoglavicu i motorički |
| | | nemir². |
| +--------------+-------------------------------+
| | Nepoznato | Halucinacije, disforija, |
| | | anksioznost i |
| | | dezorijentacija. |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Povremeno | Tonički i klonični pokreti, |
| sistema | | koji mogu da podsjećaju na |
| | | konvulzije (kao rezultat |
| | | povećanog mišićnog tonusa) i |
| | | nistagmus. |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji oka | Često | Zamagljen vid. |
| +--------------+-------------------------------+
| | Povremeno | Diplopija, povećan |
| | | intraokularni pritisak. |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Kardiološki | Često | Privremena tahikardija, |
| poremećaji | | povećanje krvnog pritiska i |
| | | srčane frekvencije (oko 20% |
| | | od početnog nivoa). |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Aritmija, bradikardija. |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Vaskularni | Rijetko | Hipotenzija (naročito u vezi |
| poremećaji | | sa cirkulatornim šokom). |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Respiratorni, | Često | Povećanje vaskularnog otpora |
| torakalni i | | u pulmonalnoj cirkulaciji i |
| medijastinalni | | pojačano lučenje sluzi. |
| poremećaji | | |
| | | Povećana potrošnja kiseonika, |
| | | laringospazam i |
| | | |
| | | prolazna respiratorna |
| | | depresija. (Rizik od |
| | | respiratorne depresije obično |
| | | zavisi od doze i brzine |
| | | injekcije). |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Mučnina i povraćanje, |
| poremećaji | | povećana salivacija. |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Hepatobilijarni | Nepoznato | Abnormalan test funkcije |
| poremećaji | | jetre. |
| | | |
| | | Povreda jetre izazvana |
| | | ljekovima³. |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji kože i | Povremeno | Morbiliformni osip i |
| potkožnog tkiva | | egzantem. |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Povremeno | Bol i eritem na mjestu |
| reakcije na mjestu | | primjene injekcije. |
| primjene | | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
¹ Kada se esketamin koristi kao jedini anestetik, do 30 % pacijenata
može razviti dozno zavisne reakcije.
² Učestalost ovih događaja može se značajno smanjiti primjenom
benzodiazepina.
³ Nakon duže primjene (> 3 dana) ili zloupotrebe ljekova.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Klinički simptomi predoziranja su konvulzije, srčana aritmija i zastoj
disanja. Zastoj disanja se mora liječiti potpomognutom ili kontrolisanom
ventilacijom sve dok se ne postigne zadovoljavajuće spontano disanje.
Konvulzije treba liječiti intravenskom primjenom diazepama. Ako
liječenje diazepamom ne rezultira zadovoljavajućim odgovorom,
preporučuje se primjena fenitoina ili tiopentala. Trenutno nije poznat
nijedan specifični antidot.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: anestetici, ostali opšti anestetici
ATC kod: N01AX14
Mehanizam dejstva
Esketamin je hiralni derivat cikloheksanona sa analgetskim i, u visokim
dozama, anestetičkim dejstvom. Esketamin izaziva takozvanu disocijativnu
anesteziju. Ometajući asocijacijske puteve mozga, esketamin izaziva
kataleptičko stanje sa gubitkom svijesti i amnezijom.
Farmakodinamički efekti
Komponente ketamin-racemata uključuju esketamin i (R)-ketamin.
Analgetički efekat se prvenstveno pripisuje blokadi N metil D
aspartatnih (NMDA) receptora esketaminom. Analgetsko-anestetička
potentnost između R i S izomera je oko 1:3.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Esketamin ima izražen lokalni anestetički efekat na kičmenu moždinu i
periferne nerve.
Esketamin ne izaziva respiratornu ili cirkulatornu depresiju i samo
marginalno ometa zaštitne reflekse: Tokom anestezije esketaminom mišićni
tonus se održava ili postaje povećan, a zaštitni refleksi uglavnom
nijesu narušeni. Prag konvulzija se ne snižava. Uz spontano disanje
slijedi povećanje intrakranijalnog pritiska koje se može izbjeći
adekvatnom plućnom ventilacijom.
Zbog simpatomimetičkog efekta, esketamin izaziva povećanje krvnog
pritiska i srčane frekvencije, što dovodi do povećanja potrošnje
kiseonika u miokardu i koronarnog protoka krvi. Esketamin ima negativan
inotropni i antiaritmički efekat na srce. Periferni otpor je neznatno
promijenjen zbog suprotstavljenih efekata.
Nakon primjene esketamina, može se primijetiti umjerena hiperventilacija
bez značajnijeg narušavanja gasova u krvi.
Esketamin ima bronhodilatatorno dejstvo što ga čini pogodnom opcijom za
primjenu kod pacijenata sa astmom i tokom vještačke ventilacije
pacijenata sa astmatičnim statusom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Nema značajnih ili su samo neznatne razlike u farmakokinetici esketamina
i racemskog (±) ketamina. Stoga se može referisati na farmakokinetičko
iskustvo sa racemskim ketaminom (u daljem tekstu ''ketamin'').
Farmakokinetika ketamina je linearna.
Resorpcija
Ketamin se brzo resorbuje nakon intramuskularne primjene i njegova
bioraspoloživost je oko 90%.
Distribucija
Stepen vezivanja za proteine plazme je oko 50%. Rastvorljivost lipida je
visoka.
Ketamin se brzo distribuiše u visoko prokrvljena tkiva (npr. srce, pluća
i mozak), zatim u mišićima i perifernom tkivu, i na kraju u masnom
tkivu. Kod ljudi, pri intravenskoj bolus dozi od 2.5 mg/kg, faza
distribucije ketamina traje oko 45 minuta, sa poluvremenom eliminacije
od 10-15 minuta, što je povezano sa trajanjem anestetičkog efekta (oko
20 minuta). Nakon intravenske bolus doze esketamina od 1 mg/kg
koncentracije esketamina u plazmi su oko 2.6 mikrograma/ml nakon 1
minute i 0.9 mikrograma/ml nakon 5 minuta. Nakon intramuskularne doze
esketamina od 0.5 mg/kg maksimalna koncentracija esketamina u plazmi je
oko 0.14 mikrograma/ml nakon 25 minuta.
Biotransformacija
Ketamin se razgrađuje u jetri putem demetilacije (preko sistema
citohroma P450) do značajno manje potentnog glavnog metabolita
norketamina i drugih krajnje neaktivnih metabolita. Enzim CYP3A4 je
primarni enzim odgovoran za N-demetilaciju ketamina u norketamin u
mikrozomima ljudske jetre; uz male doprinose enzima CYP2B6 i CYP2C9.
Metabolizam je brz i uglavnom potpun; metabolički klirens iznosi 1200 do
1500 ml/min.
Eliminacija
Krajnje poluvrijeme eliminacije ketamina je između 79 minuta (nakon
kontinuirane infuzije) i 186 minuta (nakon intravenske primjene male
doze). Ketamin i njegovi metaboliti se 98% eliminišu putem bubrega i 2%
putem fecesa, sa samo malom količinom u nepromijenjenom obliku. Ukupno,
oko 95% se eliminiše tokom prva 24 sata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U studijama sa pojedinačnom i ponovljenom intravenskom primjenom,
simptomi toksičnosti su bili posljedica prekomjernih farmakodinamičkih
efekata esketamina.
In vitro i in vivo studije o genotoksičnosti nijesu otkrile dokaze o
genotoksičnom potencijalu. Dugotrajne studije kancerogenosti nijesu
sprovedene.
U kontekstu ispitivanja reproduktivne toksičnosti, u peri-/postnatalnoj
studiji na pacovima utvrđena je povećana postnatalna smrtnost do 4. dana
nakon okota u svim doznim grupama, što se vjerovatno može pripisati
nedovoljnoj brizi za leglo od strane majki.
Ostali reproduktivni parametri nijesu bili afektirani ni u jednoj doznoj
grupi. Takođe, nije bilo uticaja na životinje roditelje F1 generacije i
njihovo reproduktivno ponašanje. Nije bilo dokaza o teratogenim
svojstvima.
Objavljene studije na životinjama (uključujući primate) u dozama koje
dovode do blage ili umjerene anestezije pokazale su da upotreba
anestetika tokom perioda brzog rasta mozga ili sinaptogeneze dovodi do
gubitka ćelija u mozgu u razvoju što može biti povezano sa produženim
kognitivnim nedostacima. Klinički značaj ovih pretkliničkih nalaza nije
poznat.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hlorid
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Esketamin je hemijski inkompatibilan sa barbituratima, diazepamom i
doksapramom zbog stvaranja precipitata. Ovi ljekovi se ne smiju
primjenjivati istim špricem i iglom.
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, izuzev onim
navedenim u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
4 godine
Rok upotrebe lijeka nakon razblaženja
Ne čuvati u frižideru. Hemijska i fizička stabilnost u upotrebi je
dokazana tokom 48 sati na temperaturi od 25°C. Sa mikrobiološke tačke
gledišta, osim ukoliko metoda razblaživanja isključuje rizik od
mikrobiološke kontaminacije, lijek treba upotrijebiti odmah. Ako se ne
upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka prije upotrebe
odgovornost su korisnika.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja lijeka nakon razblaženja, pogledati dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je ampula od bezbojnog stakla (tip I)
zapremine 2 ml, 5 ml ili 10 ml sa jednom tačkom reza (one point cut).
Ampule su označene prstenom u boji, specifično za svaku jačinu i
zapreminu. Ampule su upakovane u blister od polivinilhlorida. Blisteri
su upakovani u kartonsku kutiju.
Esketamine Kalceks, 5 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 blister, koji sadrži 10 ampula od po 5 ml rastvora za
injekciju/infuziju (10 x 5 ml) i Uputstvo za lijek.
Esketamine Kalceks, 25 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 blister, koji sadrži 10 ampula od po 2 ml (10 x 2 ml) ili od po
10 ml (10 x 10 ml) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Parenteralne ljekove treba vizuelno pregledati na prisustvo čestica i
promjenu boje prije primjene kad god to dozvoljavaju rastvor i
pakovanje. Rastvor se ne smije koristiti ako je promijenio boju, ako je
zamućen ili ako se primijete čestice.
Samo za jednokratnu upotrebu. Lijek treba upotrijebiti odmah nakon
otvaranja ampule. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog
materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim
propisima.
Lijek Esketamine Kalceks se može miješati sa:
• rastvorom za injekciju natrijum hlorida 9 mg/ml (0.9%);
• rastvorom za injekciju glukoze 50 mg/ml (5%).
Nakon razblaženja do 1 mg/ml ili 2 mg/ml sa gore navedenim rastvorima,
lijek Esketamine Kalceks je hemijski i fizički stabilan kada je u
kontaktu sa PVC i EVA infuzionim kesama, PVC i polietilenskim cijevima i
polipropilenskim i polikarbonatnim špricevima.
Uputstvo za otvaranje ampule
1) Okrenite ampulu sa obojenom tačkom nagore. Ako u gornjem dijelu
ampule ima rastvora, lagano tapkajte prstom kako biste prebacili sav
rastvor u donji dio ampule.
2) Otvorite koristeći obje ruke; dok u jednoj ruci držite donji dio
ampule, drugom rukom odlomite gornji dio ampule u pravcu suprotnom od
obojene tačke (pogledati sliku ispod).
[A black and white drawing of a hand holding a dropper Description
automatically generated with low confidence]
7. NOSILAC DOZVOLE
Rhei Life d.o.o. Beograd – Dio Stranog Društva Podgorica,
Vladike Visariona Borilovića 10, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Esketamine Kalceks, rastvor za injekciju/infuziju, 5 mg/ml, ampula, 10 x
5 ml: 2030/24/6311 – 6035
Esketamine Kalceks, rastvor za injekciju/infuziju, 25 mg/ml, ampula, 10
x 2 ml: 2030/24/6312 – 6036
Esketamine Kalceks, rastvor za injekciju/infuziju, 25 mg/ml, ampula, 10
x 10 ml: 2030/24/6313 – 6037
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
26.11.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine