Escepran uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:-------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| Escepran^(®), film tableta, 25 mg, |
| |
| blister, 30 (3x10) film tableta |
| |
| Escepran^(®), film tableta, 25 mg, |
| |
| blister, 90 (9x10) film tableta |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Proizvođač: | KRKA, d.d., Novo mesto |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Adresa: | Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | D.S.D. „KRKA d.d., Novo mesto“ - predstavništvo |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Adresa: | Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, |
| | Crna Gora |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Escepran 25 mg film tableta
INN: eksemestan
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 25 mg eksemestana.
Za cjelokupan popis pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijele do skoro bijele, okrugle, bikonveksne film tablete, s urezanim
‘E25’ na jednoj strani i ravne na drugoj.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Escepran je indikovan kod žena u postmenopauzi za pomoćnu
(adjuvantnu) terapiju invazivnog ranog karcinoma dojke (early breast
carcinoma - EBC) sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora, nakon
završetka inicijalne adjuvantne terapije tamoksifenom u trajanju od 2-3
godine.
Lijek Escepran je indikovan za liječenje uznapredovalog karcinoma dojke
kod žena kod kojih je menopauza nastupila prirodnim putem ili je bila
indukovana i kod kojih je bolest napredovala poslije primjene
antiestrogene terapije. Efikasnost nije zabilježena kod pacijentkinja sa
negativnim nalazom estrogenih receptora.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasle i starije pacijentkinje
Preporučena doza lijeka Escepran je jedna tableta od 25 mg, koja se
primjenjuje jednom dnevno, najbolje poslije obroka.
Kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke terapija lijekom Escepran
trebalo bi da traje do ukupno pet godina kombinovane sekvencijalne
pomoćne hormonske terapije (tamoksifen, a zatim Escepran) ili kraće u
slučaju relapsa tumora.
Kod pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke, liječenje lijekom
Escepran potrebno je nastaviti do dokazane progresije tumora.
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijentkinja sa oslabljenom
funkcijom jetre ili bubrega (vidjeti odjeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primjena kod djece.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Escepran je kontraindikovan kod pacijentkinja sa poznatom
preosjetljivošću na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu
supstancu, zatim kod žena u premenopauzi, kod žena u trudnoći ili u
periodu laktacije.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Escepran se ne smije propisivati ženama sa postojećim endokrinim
statusom premenopauze. Stoga, kada god je to klinički indikovano, mora
se dokazati postmenopauzalni status određivanjem nivoa LH, FSH i
estradiola.
Lijek Escepran treba primjenjivati sa oprezom kod pacijentkinja sa
poremećenom funkcijom jetre ili bubrega.
Lijek Escepran u velikoj mjeri snižava koncentraciju estrogena i nakon
njegove primjene uočeno je smanjenje mineralne gustine kostiju (BMD),
kao i povećana učestalost fraktura (vidjeti odjeljak 5.1.). Ženama sa
osteoporozom ili sa rizikom od razvoja osteoporoze mora se
denzitometrijom odrediti gustina kostiju na početku adjuvantnog
liječenja eksemestanom, prema važećim kliničkim vodičima i kliničkom
praksom. Kod pacijentkinja sa uznapredovalom bolešću odluku o procjeni
mineralne gustine kostiju treba donositi od slučaja do slučaja. Iako
nijesu dostupni adekvatni podaci o efektu lijeka Escepran na smanjenje
mineralne gustine kostiju, pacijentkinje treba pažljivo pratiti i kod
pacijenatkinja sa postojećim rizikom započeti terapiju ili profilaksu
osteoporoze.
Prije početka terapije inhibitorom aromataze potrebno je razmotriti
rutinsko određivanje nivoa 25-hidroksi vitamina D, zbog visoke
prevalence teškog nedostatka ovog vitamina kod žena sa ranim karcinomom
dojke. Žene sa nedostatkom vitamina D treba da dobiju suplementaciju
vitaminom D.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, što
odgovara esencijalnom "slobodnom natrijumu".
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Rezultati ispitivanja u in vitro uslovima su pokazali da se lijek
metaboliše aktivnošću citohroma P450 CYP3A4 i aldoketoreduktaza (vidjeti
odjeljak 5.2) i da ne inhibira nijedan od glavnih CYP izoenzima. U
kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju, specifična inhibicija CYP3A4
ketokonazolom nije imala značajne efekte na farmakokinetiku eksemestana.
U ispitivanju interakcije rifampicina, snažnog induktora CYP450
primijenjenog u dozi od 600 mg dnevno i eksemestana primijenjenog u
pojedinačnoj dozi od 25 mg, PIK eksemestana je bila redukovana za 54%, a
C_(max) za 41%. Iako klinički značaj ove interakcije nije ispitivan,
istovremena primjena ljekova, kao što su rifampicin, antikonvulzivi
(npr. fenitoin i karbamazepin) i biljni preparati koji sadrže kantarion
(Hypericum perforatum), za koje je poznato da indukuju CYP3A4, može
redukovati efikasnost lijeka Escepran.
Lijek Escepran bi trebalo sa oprezom primjenjivati istovremeno sa
ljekovima koji se metabolišu preko CYP3A4 i koji imaju malu terapijsku
širinu. Ne postoje klinička iskustva u vezi sa istovremenom primjenom
lijeka Esceprani drugih antitumorskih ljekova.
Lijek Escepran ne bi trebalo istovremeno primjenjivati sa ljekovima koji
sadrže estrogen, s obzirom na to da takvi ljekovi smanjuju njegovo
farmakološko dejstvo.
4.6 Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema kliničkih podataka o izloženosti lijeku Escepran u trudnoći. U
ispitivanjima na životinjama je zabilježena reproduktivna toksičnost
(vidjeti odjeljak 5.3). Stoga je primjena lijeka Escepran
kontraindikovana kod trudnica.
Dojenje
Nije poznato da li se eksemestan izlučuje u mlijeko dojilja. Escepran se
ne smije primjenjivati kod žena u periodu laktacije.
Žene u perimenopauzi ili u reproduktivnom periodu
Ljekar mora razmotriti potrebu sprovođenja adekvatne kontracepcije kod
žena koje mogu ostati trudne, uključujući žene koje su u perimenopauzi
ili koje su od nedavno u postmenopauzi, sve dok se u potpunosti ne
utvrdi njihov postmenopauzni status (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Pospanost, somnolencija, astenija i vrtoglavica su prijavljeni tokom
primjene lijeka. Pacijentkinje treba obavijestiti da ukoliko se pojave
navedeni efekti, fizičke i/ili mentalne sposobnosti neophodne za
upravljanje mašinama ili motornim vozilom mogu biti smanjene.
4.8. Neželjena dejstva
Rezultati sprovedenih kliničkih studija su pokazali da se eksemestan
generalno dobro podnosi; neželjena dejstva su obično blaga do umjerena
pri standardnoj dozi od 25 mg/dan.
Kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke, koje su kao pomoćnu
terapiju inicijalno primale tamoksifen, a zatim eksemestan, stopa
obustavljanja primjene lijeka usljed pojave neželjenih dejstava iznosila
je 7,4%. Najčešće su prijavljena sljedeća neželjena dejstva: naleti
vrućine (22%), artralgija (18%) i zamor (16%).
U ukupnoj populaciji pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke
stopa obustavljanja primjene lijeka usljed pojave neželjenih dejstava
iznosila je 2,8%. Najčešće su prijavljena sljedeća neželjena dejstva:
naleti vrućine (14%) i mučnina (12%).
Najveći broj neželjenih dejstava se može dovesti u vezu sa uobičajenim
farmakološkim posljedicama smanjenja nivoa estrogena (npr. naleti
vrućine).
Prijavljena neželjena dejstva su u daljem tekstu klasifikovana u odnosu
na organski sistem i učestalost.
Neželjena dejstva su u odnosu na učestalost definisana kao: veoma česta
(≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1,000 do <1/100),
rijetka (≥1/10,000 do <1/1,000), veoma rijetka (<1/10,000); nepoznata
(učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+=====================================+=============================================================+
| Veoma često | leukopenija⁽**⁾ |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Često | trombocitopenija⁽**⁾ |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Nepoznato | smanjen broj limfocita⁽**⁾ |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunološkog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Povremeno | preosjetljivost |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Često | anoreksija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Veoma često | depresija, nesanica |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Veoma često | glavobolja, omaglica |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Često | sindrom karpalnog kanala, parestezija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Rijetko | somnolencija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Veoma često | navale vrućine |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Gastroinstestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Veoma često | bol u stomaku, mučnina |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Često | povraćanje, zatvor, dispepsija, proliv |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Veoma često | povišene koncentracije enzima jetre, povišen bilirubin u |
| | krvi, povišena alkalna fosfataza u krvi |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Rijetko | hepatitis^((†)), holestatski hepatitis^((†)) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Veoma često | pojačano znojenje |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Često | osip, alopecija, urtikarija, pruritus |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Rijetko | akutna generalizovana egzantemska pustuloza^((†)) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Veoma često | bol u zglobovima i mišićno-koštani bol^((*)) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Često | osteoporoza, prelom |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Veoma često | bol, umor |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Često | periferni edem, astenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
^((*)) Uključuje artralgiju, a rjeđe i bolove u ekstremitetima,
osteoartritis, bol u leđima, artritis, mialgiju i ukočenost zglobova.
^((**)) Kod pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke
trombocitopenija i leukopenija su rijetko prijavljivane. Povremeno
smanjenje broja limfocita se javljalo kod oko 20% pacijentkinja koji su
primale lijek eksemestan, i to posebno kod onih sa već postojećom
limfopenijom. Ipak, prosječan broj limfocita se kod ovih pacijentkinja
nije značajno mijenjao u toku vremena i nije bilo pratećeg porasta broja
virusnih infekcija. Navedeni efekti nijesu uočeni kod pacijentkinja sa
ranim karcinomom dojke liječenih u kliničkim ispitivanjima.
^((†)) Učetalost izračunata po pravilu 3/X
U tabeli ispod je prikazana učestalost prethodno pomenutih neželjenih
dejstava i oboljenja zabilježenih u ispitivanju pacijentkinja sa ranim
karcinomom dojke (Intergroup Exemestane Study - IES), nezavisno od
uzročno-posljedične povezanosti, prijavljenih kod pacijentkinja koje su
dobijale terapiju tokom ispitivanja, uključujući i period do 30 dana
poslije obustavljanja terapije.
----------------------------------- ----------------- -----------------
Neželjena dejstva ili oboljenja Eksemestan Tamoksifen
(N = 2249) (N = 2279)
Naleti vrućine 491 (21,8%) 457 (20,1%)
Zamor 367 (16,3%) 344 (15,1%)
Glavobolja 305 (13,6%) 255 (11,2%)
Nesanica 290 (12,9%) 204 (9,0%)
Pojačano znojenje 270 (12,0%) 242 (10,6%)
Ginekološka oboljenja 235 (10,5%) 340(14,9%)
Vrtoglavica 224 (10,0%) 200 (8,8%)
Mučnina 200 (8,9%) 208 (9,1%)
Osteoporoza 116 (5,2%) 66 (2,9%)
Vaginalno krvarenje 90 (4%) 121 (5,3%)
Ostali primarni karcinomi 84 (3,6%) 125 (5,3%)
Povraćanje 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Poremećaji vida 45 (2,0%) 53 (2,3%)
Tromboembolija 16 (0,7%) 42 (1,8%)
Frakture kao posljedica osteoporoze 14 (0,6%) 12 (0,5%)
Infarkt miokarda 13 (0,6%) 4 (0,2%)
----------------------------------- ----------------- -----------------
U IES studiji učestalost ishemijskih kardioloških događaja u grupi koja
je primala eksemestan i tamoksifen je iznosila 4,5% prema 4,2%. Nije
primijećena značajna razlika za bilo koji kardiovaskularni događaj
uključujući hipertenziju (9,9% prema 8,4%), infarkt miokarda (0,6% prema
0,2%) i srčanu insuficijenciju (1,1% prema 0,7%).
U IES studiji, hiperholesterolemija se javljala u većem procentu
prilikom upotrebe eksemestana u poređenju sa tamoksifenom (3,7% prema
2,1%).
U zasebnom, dvostruko slijepom, randomizovanom ispitivanju kod žena u
postmenopauzi sa ranim stadijumom karcinoma dojke niskog rizika koje su
liječene eksemestanom (n=73) ili placebom (n=73) tokom 24 mjeseca,
eksemestan je bio povezan sa srednjim prosječnim smanjenjem
koncentracije HDL-holesterola od 7-9%, u odnosu na povećanje od 1% kod
placeba. Takođe, u grupi koja je primala eksemestan, zabilježeno je
smanjenje apolipoproteina A1 od 5-6%, u poređenju sa 0-2% kod placeba.
Efekat na druge ispitivane lipidne parametre (ukupan holesterol, LDL
holesterol, trigliceridi, apolipoprotein-B i lipoprotein-a) je bio veoma
sličan u obje ispitivane grupe. Klinički značaj ovih rezultata nije
jasan.
U IES studiji primijećena je pojava ulkusa želuca veće učestalosti u
grupi koja je primala eksemestan u odnosu na grupu koja je primala
tamoksifen (0,7% prema <0,1%). Većina pacijenata sa ulkusom želuca je
primala istovremenu terapiju sa nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima
i/ili su u anamnezi imali ulkusnu bolest.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Klinička ispitivanja su sprovedena sa lijekom Escepran koji je
primijenjen u pojedinačnoj dozi do 800 mg u grupi zdravih žena
dobrovoljaca i do 600 mg kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim
karcinomom dojke; navedene doze su se veoma dobro podnosile. Nije
poznata pojedinačna doza lijeka Escepran čija bi primjena mogla dovesti
do simptoma opasnih po život. Kod pacova i pasa je zabilježeno da smrtni
ishod nastupa nakon primjene pojedinačne doze veće za 2000 (pacov),
odnosno 4000 (pas) puta u odnosu na preporučenu dozu kod ljudi, a koja
je standardizovana na osnovu tjelesne površine (mg/m²). Ne postoji
specifični antidot kod predoziranja, pa se moraju primijeniti
simptomatske mjere. Indikovana je primjena opštih mjera, kao što su npr.
učestalo praćenje vitalnih znakova i pažljivo praćenje pacijentkinje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
----------------------------------- -----------------------------------
Farmakoterapijska grupa: steroidni inhibitor aromataze
ATC kod: L02BG06
----------------------------------- -----------------------------------
Mehanizam djelovanja
Eksemestan je ireverzibilni, steroidni inhibitor aromataze, strukturno
sličan prirodnom supstratu androstenedionu. Kod žena u postmenopauzi
estrogeni se primarno sintetišu konverzijom androgena u estrogene preko
enzima aromataze, prisutnog u perifernim tkivima. Smanjenje estrogena
izazvano inhibicijom aromataze predstavlja osnov efikasne i selektivne
terapije hormonski-zavisnog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi.
Oralna primjena lijeka Escepran kod žena u postmenopauzi značajno
smanjuje koncentraciju serumskog estrogena, i to već u dozi od 5 mg, dok
se maksimalna supresija (> 90%) dostiže poslije primjene doze od 10-25
mg. Primjena lijeka u dnevnoj dozi od 25 mg kod žena u postmenopauzi sa
karcinomom dojke redukuje aktivnost ukupne tjelesne aromataze za 98%.
Eksemestan ne ispoljava progestogenu, niti estrogenu aktivnost. Manji
stepen androgene aktivnosti, vjerovatno zahvaljujući 17-hidro
derivatima, zabilježen je uglavnom pri visokim dozama. U ispitivanjima
ponovljene primjene lijeka Escepran u toku dana nijesu detektovana bilo
kakva dejstva lijeka na biosintezu kortizola ili aldosterona u
nadbubrežnoj žlijezdi, mjerenih prije ili poslije stimulacije
adrenokortikotropnim hormonom (ACTH), čime je pokazana selektivnost
dejstva lijeka u odnosu na druge enzime uključene u sintezu steroidnih
hormona. Stoga, supstitucija glikokortikoidima ili mineralokortikoidima
nije potrebna.
Blago povećanje nivoa serumskog LH i FSH, koje ne zavisi od primijenjene
doze, zabilježeno je čak i poslije primjene malih doza; ipak, u odnosu
na farmakološku grupu kojoj lijek pripada, ovaj efekat je očekivan i
vjerovatno je rezultat povratnog dejstva na hipofizu usljed smanjenja
nivoa estrogena, koji inače stimuliše sekreciju gonadotropina iz
hipofize takođe i kod žena u postmenopauzi.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Adjuvantno liječenje ranog karcinoma dojke
U multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji (IES)
sprovedenoj kod 4724 žena u postmenopauzi sa pozitivnim nalazom
estrogenih receptora ili primarnim karcinomom dojke nepoznatog
receptorskog statusa, pacijentkinje kod kojih nije bilo pogoršanja
bolesti poslije pomoćne terapije tamoksifenom nakon 2-3 godine su
randomizovane da primaju Escepran (25 mg/dan) ili tamoksifen (20 ili 30
mg/dan) u toku 2-3 godine, do ukupno pet godina hormonskog liječenja.
Prosječno praćenje pacijentkinja od 52 mjeseca u IES studiji
Poslije prosječnog trajanja terapije od oko 30 mjeseci i prosječnog
praćenja pacijentkinja od oko 52 mjeseca, rezultati su pokazali da je
nastavak liječenja lijekom Escepran poslije 2-3 godine adjuvantnog
liječenja tamoksifenom bio povezan sa klinički i statistički značajnim
produženjem vremena preživljavanja bez znakova bolesti (disease-free
survival - DFS) u odnosu na nastavak liječenja tamoksifenom. Analiza je
pokazala da je primjena lijeka Escepran tokom praćenja u studiji
smanjila rizik za ponovnu pojavu karcinoma dojke za 24% u poređenju sa
tamoksifenom (relativni rizik = 0,76; p = 0,00015). Povoljni efekti
primjene eksemestana u odnosu na tamoksifen, uzimajući u obzir vrijeme
preživljavanja bez znakova bolesti, bili su očigledni bez obzira na
stanje limfnih žlijezda ili prethodnu hemoterapiju.
Lijek Escepran je takođe značajno redukovao rizik od pojave
kontralateralnog karcinoma dojke (relativni rizik = 0,57; p = 0,04158).
U ukupnoj ispitivanoj populaciji, zabilježen je trend poboljšanja
ukupnog preživljavanja u grupi koja je primala eksemestan (222 smrtna
ishoda) u poređenju sa grupom koja je primala tamoksifen (262 smrtna
ishoda) uz relativni rizik od 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), što
predstavlja 15% smanjenja rizika od smrti u korist eksemestana.
Zabilježeno je statistički značajno smanjenje rizika od smrti od 23%
(relativni rizik za ukupno preživljavanje 0,77; Wald chi square test:
p=0,0069) u grupi koja je primala eksemestan u poređenju sa grupom koja
je primala tamoksifen nakon podešavanja prema prethodno definisanim
prognostičkim faktorima (npr. ER (estrogen receptor) status, nodalni
status, prethodna hemoterapija, upotreba hormonske supstitucione
terapije i upotreba bisfosfonata).
Glavni pokazatelji efikasnosti tokom 52 mjeseca kod svih pacijentkinja
(Intention to treat – ITT populacija) i kod pacijentkinja sa pozitivnim
nalazom estrogenih receptora prikazani su u sljedećoj tabeli:
+--------------------+-------------+-------------+-------------+------------------+
| Ishod | Eksemestan | Tamoksifen | Odnos | p-vrijednost^(*) |
| | | | rizika | |
| Populacija | događaji/ N | događaji/ N | | |
| | (%) | (%) | (interval | |
| | | | pouzdanosti | |
| | | | = 95% CI) | |
+====================+=============+=============+=============+==================+
| Preživljavanje bez | 354/2352 | 453/2372 | 0,76 | 0,00015 |
| znakova | (15,1%) | (19,1%) | (0,67-0,88) | |
| bolesti^(a) | | | | 0,00030 |
| | 289/2023 | 370/2021 | 0,75 | |
| Sve pacijentkinje | (14,3%) | (18,3%) | (0,65-0,88) | |
| | | | | |
| Pacijentkinje sa | | | | |
| ER+ | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+------------------+
| Karcinom | 20/2352 | 35/2372 | 0,57 | 0,04158 |
| kontralateralne | (0,9%) | (1,5%) | (0,33-0,99) | |
| dojke | | | | 0,03048 |
| | 18/2023 | 33/2021 | 0,54 | |
| Sve pacijentkinje | (0,9%) | (1,6%) | (0,30-0,95) | |
| | | | | |
| Pacijentkinje sa | | | | |
| ER+ | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+------------------+
| Preživljavanje bez | 289/2352 | 373/2372 | 0,76 | 0,00041 |
| karcinoma | (12,3%) | (15,7%) | (0,65-0,89) | |
| dojke^(b) | | | | 0,00038 |
| | 232/2023 | 305/2021 | 0,73 | |
| Sve pacijentkinje | (11,5%) | (15,1%) | (0,62-0,87) | |
| | | | | |
| Pacijentkinje sa | | | | |
| ER+ | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+------------------+
| Preživljavanje bez | 248/2352 | 297/2372 | 0,83 | 0,02621 |
| udaljenih | (10,5%) | (12,5%) | (0,70-0,98) | |
| metastaza^(c) | | | | 0,01123 |
| | 194/2023 | 242/2021 | 0.78 | |
| Sve pacijentkinje | (9.6%) | (12.0%) | (0.65-0.95) | |
| | | | | |
| Pacijentkinje sa | | | | |
| ER+ | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+------------------+
| Ukupno | 222/2352 | 262/2372 | 0,85 | 0,07362 |
| preživljavanje^(d) | (9,4%) | (11,0%) | (0,71-1,02) | |
| | | | | 0,07569 |
| Sve pacijentkinje | 178/2023 | 211/2021 | 0,84 | |
| | (8,8%) | (10,4%) | (0,68-1,02) | |
| Pacijentkinje sa | | | | |
| ER+ | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+------------------+
^(*) Log-rank test; pacijentkinje sa ER+ = pacijentkinje sa pozitivnim
nalazom estrogenih receptora;
^(a) Preživljavanje bez znakova bolesti se definiše kao prva rekurentna
pojava lokalnog ili udaljenog procesa, karcinoma kontralateralne dojke
ili smrtnog ishoda bez obzira na uzrok;
^(b) Preživljavanje bez karcinoma dojke se definiše kao prva rekurentna
pojava lokalnog ili udaljenog procesa, karcinoma kontralateralne dojke
ili smrtnog ishoda usljed karcinoma dojke;
^(c) Preživljavanje bez udaljenih metastaza se definiše kao prva
rekurentna pojava udaljenog procesa ili smrtni ishod usljed karcinoma
dojke;
^(d) Ukupno preživljavanje se definiše kao pojava smrtnog ishoda bez
obzira na uzrok.
U dodatnoj analizi podgrupe pacijentkinja sa pozitivnim nalazom
estrogenih receptora ili sa nepoznatim receptorskim statusom, nepodešeni
relativni rizik ukupnog preživljavanja je bio 0,83 (log-rank test:
p=0,04250), što predstavlja smanjenje rizika od smrtnog ishoda od 17%,
što je bilo statistički i klinički značajno.
Rezultati IES substudije dejstva lijeka na kosti su pokazali da se kod
žena liječenih lijekom Escepran, poslije inicijalne terapije
tamoksifenom nakon 2-3 godine, bilježi umjereno smanjenje mineralne
gustine kostiju. Ukupno u toku studije, poslije 30 mjeseci terapije,
incidenca fraktura bila je veća kod pacijentkinja koje su primale
Escepran od onih koje su dobijale tamoksifen (4,5% prema 3,3%, p=0,038).
Rezultati IES substudije dejstva lijeka na endometrijum ukazuju da je
nakon dvogodišnje terapije došlo do srednjeg smanjenje debljine
endometrijuma od 33% kod pacijentkinja koje su primale lijek Escepran u
odnosu na pacijentkinje koje su liječene tamoksifenom kod kojih nijesu
zabilježene promjene debljine endometrijuma. Zadebljavanje endometrijuma
koje je zabilježeno na početku ispitivanja, vratilo se na normalne
vrijednosti (< 5 mm) kod 54% pacijentkinja koje su liječene lijekom
Escepran.
Prosječno praćenje pacijentkinja od 87 mjeseci u IES studiji
Nakon prosječnog trajanja terapije od oko 30 mjeseci i prosječnog
praćenja pacijentkinja od oko 87 mjeseci, rezultati su pokazali da je
nastavak liječenja lijekom eksemestan nakon 2-3 godine adjuvantnog
liječenja tamoksifenom bio povezan sa klinički i statistički značajnim
produženjem vremena preživljavanja bez znakova bolesti (disease-free
survival - DFS) u odnosu na nastavak primjene tamoksifena. Rezultati su
pokazali da je primjena lijeka Escepran tokom praćenja u studiji
značajno smanjila rizik za ponovnu pojavu karcinoma dojke za 16% u
odnosu na tamoksifen (relativni rizik 0,84; p=0,002).
Povoljni efekti primjene eksemestana u odnosu na tamoksifen, u odnosu na
vrijeme preživljavanja bez znakova bolesti (DFS), bili su očigledni bez
obzira na status limfnih čvorova ili prethodnu hemoterapiju, odnosno
hormonsku terapiju. Statistička značajnost nije dokazana u nekoliko
grupa sa malim brojem pacijentkinja. Podaci su pokazali trend u korist
eksemestana kod pacijentkinja sa više od 9 pozitivnih limfnih čvorova
ili kod pacijentkinja koje su prethodno primale CMF hemoterapiju
(ciklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracil). Kod pacijentkinja sa
nepoznatim statusom limfnih čvorova, neodređenim statusom prethodno
primijenjene hemoterapije, kao i sa nepoznatim/neutvrđenim statusom
prethodne hormonske terapije, primijećen je trend u korist tamoksifena
koji nije bio statistički značajan.
Osim toga, eksemestan je takođe značajno produžio preživljavanje bez
karcinoma dojke (odnos rizika 0,82, p=0,00263) i preživljavanje bez
udaljenih metastaza (odnos rizika 0,85, p=0,02425).
Lijek Escepran je takođe smanjio rizik od pojave karcinoma
kontralateralne dojke, iako je efekat prestao da bude statistički
značajan u posmatranom periodu studije (odnos rizika 0,74, p=0,12983). U
ukupnoj ispitivanoj populaciji, primijećen je trend poboljšanja ukupnog
preživljavanja (OS) za eksemestan (373 smrtna ishoda) u odnosu na
tamoksifen (420 smrtna ishoda) sa odnosom rizika 0,89 (log- rank test: p
= 0,08972), što predstavlja smanjenje rizika od smrtnog ishoda od 11% u
korist eksemestana. Statistički značajno smanjenje rizika od smrtnog
ishoda od 18% (relativni rizik za ukupno preživljavanje 0,82; Wald chi
square test: p = 0,0082) primijećeno je za eksemestan u odnosu na
tamoksifen kod ukupne ispitivane populacije nakon podešavanja prethodno
definisanih prognostičkih faktora (npr. status estrogenih receptora,
status limfnih čvorova, prethodna hemoterapija, upotreba supstitucione
hormonske terapije i upotreba bisfosfonata).
U dodatnoj analizi podgrupe pacijentkinja sa pozitivnim ili nepoznatim
statusom estrogenih receptora, nepodešeni odnos rizika ukupnog
preživljavanja iznosio je 0,86 (log-rank test: p = 0,04262), što
predstavlja klinički i statistički značajno smanjenje rizika od smrtnog
ishoda za 14%.
Rezultati dodatnog ispitivanja uticaja lijeka na kosti pokazali su da
kod pacijentkinja liječenih eksemestanom u periodu od 2 do 3 godine
nakon 2-3 godine liječenja tamoksifenom, dolazi do povećanog gubitka
mineralne gustine kostiju (bone mineral density - BMD) tokom terapije
(srednji % promjene u odnosu na početne vrijednosti BMD u 36. mjesecu:
-3,37 [kičma], -2,96 [kuk ukupno] za eksemestan i -1,29 [kičma], -2,02
[kuk ukupno] za tamoksifen). Međutim, do kraja 24. mjeseca nakon
završetka terapije, razlika u promjeni BMD u odnosu početne vrijednosti
bila je minimalna između ove dvije grupe pacijentkinja, pri čemu je
grupa na tamoksifenu imala neznatno veći gubitak kostne mase na svim
mjestima (srednja promjena bazalnog BMD 24 mjeseca nakon liječenja:
-2,17 [kičma], -3,06 [kuk ukupno] za eksemestan i -3,44 [kičma], -4,15
[kuk ukupno] za tamoksifen).
Broj svih preloma prijavljenih tokom terapije kao i za vrijeme perioda
praćenja bio je značajno veći u grupi koja je primala eksemestan u
odnosu na grupu koja je primala tamoksifen (169 [7,3%] u odnosu na 122
[5,2%]; p = 0,004), ali nije zabilježena razlika u broju preloma
povezanih sa osteoporozom.
IES kontrola nakon 119 mjeseci završnog praćenja
Nakon medijana trajanja liječenja od oko 30 mjeseci i medijana praćenja
od oko 119 mjeseci, rezultati su pokazali da je nastavak liječenja
eksemestanom nakon 2 do 3 godine adjuvantne terapije tamoksifenom bio
povezan sa klinički i statistički značajnim poboljšanjem u preživljenju
bez znakova bolesti (engl. disease free survival, DFS) u poređenju sa
nastavkom liječenja tamoksifenom. Analiza je pokazala da je tokom
posmatranog razdoblja eksemestan smanjio rizik od ponovne pojave raka
dojke za 14% u poređenju sa tamoksifenom (odnos rizika 0,86, p =
0,00393). Povoljni efekti eksemestana u poređenju sa tamoksifenom vezano
uz DFS bio je očigledan, bez obzira na status limfnih čvorova ili
prethodnu hemoterapiju.
Eksemestan je isto tako značajno produžio preživljenje bez znakova
karcinoma dojke (odnos rizika 0,83, p < 0,00152) i preživljenje bez
udaljenog povratka bolesti (odnos rizika 0,86, p = 0,02213). Eksemestan
je isto tako smanjio rizik od karcinoma kontralateralne dojke; međutim,
efekat više nije bio statistički značajan (odnos rizika 0,75, p =
0,10707).
Kod svih pacijentkinja koje su bile uključene u studiju, ukupno
preživljenje nije bilo statistički različito između dvije grupe sa 467
smrtnih ishoda (19,9%) u grupi koja je primala eksemestan i 510 smrtnih
ishoda (21,5%) u grupi koja je dobijala tamoksifen (odnos rizika 0,91, p
= 0,15737, neprilagođen za višestruka testiranja). Za podgrupu
pacijentkinja koje su imale pozitivne estrogenske receptore ili nepoznat
receptorski status, odnos rizika ukupnog preživljenja bio je 0,89
(log-rank test: p = 0,07881) u grupi koja je dobijala eksemestan u
odnosu na grupu koja je dobijala tamoksifen.
Kod svih pacijentkinja koje su bile uključene u studiju, statistički
značajno smanjenje rizika od smrti za 14% (odnos rizika za ukupno
preživljenje (engl. overall survival, OS) 0,86; Wald χ² test; p =
0,0257) zabilježeno je za eksemestan u odnosu na tamoksifen nakon
prilagođavanja prema prethodno specificiranim prognostičkim faktorima
(tj. ER (estrogen receptor) status, status limfnih čvorova, prethodna
hemoterapija, primjena hormonske supsticione terapije i primjena
bisfosfonata).
Manja incidencia drugih primarnih karcinoma (ne dojke) zabilježena je
kod pacijentkinja liječenih eksemestanom u poređenju sa pacijentkinjama
liječenim samo tamoksifenom (9,9% naspram 12,4%).
U glavnoj studiji, u kojoj je medijana trajanja praćenja u svih
pacijetkinja bila 119 mjeseci (0 - 163,94), a medijana trajanja
liječenja eksemestanom 30 mjeseci (0 – 40,41), incidenca fraktura
kostiju zabilježena je u 169 (7,3%) pacijentkinja u grupi koja je
dobijala eksemestan u poređenju sa 122 (5,2%) pacijentkinja u grupi koja
je dobijala tamoksifen (p = 0,004).
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pokazatelji efikasnosti iz IES-a kod postmenopauzalnih žena sa ranim karcinomom dojke (ITT) |
+==================+:================:+:================:+:================:+:================:+
| | Broj događaja | Odnos rizika |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Eksemestan | Tamoksifen | Odnos rizika | p-vrijednost |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana trajanja liječenja od 30 mjeseci i medijana trajanja praćenja od 34,5 mjeseci |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Preživljenje bez | 213 | 306 | 0,69 (95% CI: | 0,00003 |
| povratka | | | 0,58-0,82) | |
| bolesti^(a) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Preživljenje bez | 171 | 262 | 0,65 (95% CI: | <0,00001 |
| karcinoma | | | 0,54-0,79) | |
| dojke^(b) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Karcinom | 8 | 25 | 0,32 (95% CI: | 0,00340 |
| kontralateralne | | | 0,15-0,72) | |
| dojke | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Preživljenje bez | 142 | 204 | 0,70 (95% CI: | 0,00083 |
| udaljenog | | | 0,56-0,86) | |
| povratka | | | | |
| bolesti^(c) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Ukupno | 116 | 137 | 0,86 (95% CI: | 0,22962 |
| preživljenje^(d) | | | 0,67-1,10) | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana trajanja liječenja od 30 mjeseci i medijana trajanja praćenja od 52 mjeseca |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Preživljenje bez | 354 | 453 | 0,77 (95% CI: | 0,00015 |
| povratka | | | 0,67-0,88) | |
| bolesti^(a) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Preživljenje bez | 289 | 373 | 0,76 (95% CI: | 0,00041 |
| karcinoma | | | 0,65-0,89) | |
| dojke^(b) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Karcinom | 20 | 35 | 0.57 (95% CI: | 0.04158 |
| kontralateralne | | | 0.33-0.99) | |
| dojke | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Preživljenje bez | 248 | 297 | 0,83 (95% CI: | 0,02621 |
| udaljenog | | | 0,70-0,98) | |
| povratka | | | | |
| bolesti^(c) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Ukupno | 222 | 262 | 0,85 (95% CI: | 0,07362 |
| preživljenje^(d) | | | 0,71-1,02) | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana trajanja liječenja od 30 mjeseci i medijana trajanja praćenja od 87 mjeseci |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Preživljenje bez | 552 | 641 | 0,84 (95% CI: | 0,002 |
| povratka | | | 0,75-0,94) | |
| bolesti^(a) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Preživljenje bez | 434 | 513 | 0,82 (95% CI: | 0,00263 |
| karcinoma | | | 0,72-0,94) | |
| dojke^(b) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Karcinom | 43 | 58 | 0,74 (95% CI: | 0,12983 |
| kontralateralne | | | 0,50-1,10) | |
| dojke | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Preživljenje bez | 353 | 409 | 0,85 ((95% CI: | 0,02425 |
| udaljenog | | | 0,74-0,98) | |
| povratka | | | | |
| bolesti^(c) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Ukupno | 373 | 420 | 0,89 (95% CI: | 0,08972 |
| preživljenje^(d) | | | 0,77-1,02) | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana trajanja liječenja od 30 mjeseci i medijana trajanja praćenja od 119 mjeseci |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Preživljenje bez | 672 | 761 | 0,86 (95% CI: | 0,00393 |
| povratka | | | 0,77-0,95) | |
| bolesti^(a) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Preživljenje bez | 517 | 608 | 0,83 (95% CI: | 0,00152 |
| karcinoma | | | 0,74-0,93) | |
| dojke^(b) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Karcinom | 57 | 75 | 0,75 (95% CI: | 0,10707 |
| kontralateralne | | | 0,53-1,06) | |
| dojke | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Preživljenje bez | 411 | 472 | 0,86 (95% CI: | 0,02213 |
| udaljenog | | | 0,75-0,98) | |
| povratka | | | | |
| bolesti^(c) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Ukupno | 467 | 510 | 0,91 (95% CI: | 0,15737 |
| preživljenje^(d) | | | 0,81-1,04) | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); IES = studija ranog karcinoma dojke |
| (engl. Intergroup Exemestane Study); ITT = populacija predviđena za liječenje (engl. |
| intention-to-treat). |
| |
| a. Preživljenje bez povratka bolesti se definiše kao prva pojava lokalnog ili udaljenog |
| povratka bolesti, karcinoma kontralateralne dojke ili smrti zbog bilo kojeg uzroka. |
| |
| b. Preživljenje bez karcinoma dojke se definiše kao prva pojava lokalnog ili udaljenog |
| povratka bolesti, karcinoma kontralateralne dojke ili smrti zbog karcinoma dojke. |
| |
| c. Preživljenje bez udaljenog povratka bolesti se definiše kao prva pojava udaljenog |
| povratka bolesti ili smrti zbog karcinoma dojke. |
| |
| d. Ukupno preživljenje se definiše kao nastup smrti zbog bilo kojeg uzroka. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
Liječenje uznapredovalog karcinoma dojke
U randomizovanom i kontrolisanom kliničkom ispitivanju lijek Escepran
primjenjivan u dnevnoj dozi od 25 mg je pokazao statistički značajno
produženje vremena preživljavanja, vremena do ponovne progresije bolesti
i vremena do pojave izostanka terapijskog dejstva lijeka u odnosu na
standardnu hormonsku terapiju sa megestrol acetatom kod žena u
postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke, čija je bolest
napredovala poslije, ili u toku terapije tamoksifenom, bez obzira da li
je on bio primijenjen kao pomoćna terapija ili terapija prve linije u
uznapredovaloj bolesti.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Poslije oralne primjene lijeka Escepran, eksemestan se brzo resorbuje.
Frakcija primijenjene doze koja se resorbuje iz gastrointestinalnog
trakta je velika. Nije poznato kolika je apsolutna biološka
raspoloživost lijeka kod ljudi, iako se pretpostavlja da bi mogla biti
ograničena ekstenzivnim metabolizmog prvog prolaska kroz jetru. Slični
efekti su doveli do apsolutne biološke raspoloživosti lijeka kod pacova
i pasa u iznosu od 5%. Poslije primjene pojedinačne doze od 25 mg,
maksimalna koncentracija lijeka u plazmi od 18 ng/ml se postiže poslije
dva sata. Istovremena primjena lijeka sa hranom povećava biološku
raspoloživost za 40%.
Distribucija
Volumen distribucije eksemestana, bez korekcije u odnosu na oralnu
biološku raspoloživost, iznosi oko 20000 litara. Kinetika lijeka je
linearnog karaktera i ukupno poluvrijeme eliminacije je 24 h. Vezivanje
lijeka za proteine plazme je 90% i ne zavisi od njegove koncentracije.
Eksemestan i njegovi metaboliti se ne vezuju za eritrocite.
Nakon primjene ponovljenih doza ne dolazi do pojave neočekivane
akumulacije eksemestana.
Metabolizam i izlučivanje
Eksemestan se metaboliše oksidacijom njegove metilenske grupe na
poziciji 6, preko CYP3A4 izoenzima i/ili redukcijom 17-keto grupe
dejstvom aldoketoreduktaze, poslije čega slijedi konjugacija. Klirens
eksemestana, bez korekcije u odnosu na oralnu biološku raspoloživost, je
oko 500 l/h.
Metaboliti su inaktivni ili inhibiraju aromatazu u manjoj mjeri u odnosu
na osnovnu supstancu.
Količina primijenjene doze lijeka koja se u nepromijenjenom obliku
izlučuje urinom iznosi 1%. Eliminacija ¹⁴C-obilježenog eksemestana
poslije jedne nedjelje, podjednaka je u urinu i fecesu (po 40%).
Posebne populacije
Uzrast
Nije zabilježena značajna korelacija između sistemske primjene lijeka
Escepran i starosne dobi pacijentkinja.
Insuficijencija bubrega
Kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CL_(cr) < 30
ml/min) zabilježena je dvostruko veća sistemska ekspozicija eksemestanu
u odnosu na zdrave dobrovoljce.
Uzimajući u obzir bezbjednosni profil eksemestana, dozu ne treba dodatno
prilagođavati.
Insuficijencija jetre
Kod pacijentkinja sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre
ekspozicija eksemestanu je povećana za 2-3 puta u poređenju sa zdravim
dobrovoljcima. Uzimajući u obzir bezbjednosni profil eksemestana, dozu
ne treba dodatno prilagođavati.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksikološka ispitivanja
Efekti primjene ponovljenih doza su u toksikološkim studijama na
pacovima i psima generalno bili posljedica farmakološke aktivnosti
eksemestana, kao što su npr. efekti na reproduktivne organe i organe
udružene sa njihovom funkcijom. Ostali toksikološki efekti (na jetru,
bubreg ili centralni nervni sistem) su zabilježeni isključivo prilikom
izlaganja lijeku za koje se smatra da u dovoljnoj mjeri prelazi
maksimalnu ekspoziciju kod ljudi, te je od malog značaja za kliničku
upotrebu.
Mutagenost
Eksemestan nije izazivao genetsku toksičnost kod bakterija (Ames test),
na ćelijama V79 kineskog hrčka, hepatocitima pacova ili u
mikronukleusnom testu kod miševa. Iako je u in vitro uslovima eksemestan
kod limfocita imao klastogeni efekt na limfocite, to nije dokazano u
dvije in vivo studije.
Reproduktivna toksičnost
Eksemestan je ispoljio embriotoksično dejstvo kod pacova i kunića
poslije sistemske ekspozicije koja je slična onoj zabilježenoj kod žena
koje uzimaju lijek u dozi od 25 mg/dan. Nije bilo dokaza teratogenosti.
Kancerogenost
U dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti kod ženki pacova zabilježena
je pojava tumora vezanih za primjenu eksemestana. Kod mužjaka pacova
studija je prekinuta u devedeset drugoj nedjelji usljed pojave ranih
uginuća uzrokovanih hroničnom nefropatijom. U dvogodišnjem ispitivanju
kancerogenosti kod miševa oba pola zabilježen je porast incidence
hepatičkih neoplazmi poslije primjene srednjih i visokih doza (150 i 450
mg/kg/dan). Za ovaj nalaz se smatra da je u vezi sa indukcijom
mikrozomalnih enzima jetre, efekta koji je registrovan kod miševa, ali
ne i u kliničkim ispitivanjima. Porast incidence tubularnih adenoma
bubrega je takođe zabilježen kod mužjaka miševa poslije primjene visokih
doza (450 mg/kg/dan). Smatra se da je ova pojava specifična za vrstu
životinje i pol, kao i da se javlja poslije primjene doze kojom se
postiže 63 puta veća ekspozicija u odnosu na onu koja se javlja kod
ljudi poslije primjene terapijske doze. Ni jedno od ovih zabilježenih
dejstava se ne smatra klinički relevantnim za primjenu eksemestana u
pacijentkinja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro:
Manitol
Celuloza, mikrokristalna
Krospovidon
Natrijum skrobglikolat (tip A)
Hipromeloza E5
Polisorbat 80
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
Film ovojnica:
Hipromeloza 6cp (E464)
Makrogol 400
Titan dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
30 mjeseci
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (PVC/PVDC//Al): 30 (3x10) ili 90 (9x10) film tableta, u kutiji.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Escepran®, film tableta, 25 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/18/431 - 3758
Escepran®, film tableta, 25 mg, blister, 90 (9x10) film tableta:
2030/18/432 - 3759
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Escepran®, film tableta, 25 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
10.09.2018. godine
Escepran®, film tableta, 25 mg, blister, 90 (9x10) film tableta:
10.09.2018. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Septembar, 2018. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| Escepran^(®), film tableta, 25 mg, |
| |
| blister, 30 (3x10) film tableta |
| |
| Escepran^(®), film tableta, 25 mg, |
| |
| blister, 90 (9x10) film tableta |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Proizvođač: | KRKA, d.d., Novo mesto |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Adresa: | Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | D.S.D. „KRKA d.d., Novo mesto“ - predstavništvo |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Adresa: | Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, |
| | Crna Gora |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Escepran 25 mg film tableta
INN: eksemestan
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 25 mg eksemestana.
Za cjelokupan popis pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijele do skoro bijele, okrugle, bikonveksne film tablete, s urezanim
‘E25’ na jednoj strani i ravne na drugoj.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Escepran je indikovan kod žena u postmenopauzi za pomoćnu
(adjuvantnu) terapiju invazivnog ranog karcinoma dojke (early breast
carcinoma - EBC) sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora, nakon
završetka inicijalne adjuvantne terapije tamoksifenom u trajanju od 2-3
godine.
Lijek Escepran je indikovan za liječenje uznapredovalog karcinoma dojke
kod žena kod kojih je menopauza nastupila prirodnim putem ili je bila
indukovana i kod kojih je bolest napredovala poslije primjene
antiestrogene terapije. Efikasnost nije zabilježena kod pacijentkinja sa
negativnim nalazom estrogenih receptora.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasle i starije pacijentkinje
Preporučena doza lijeka Escepran je jedna tableta od 25 mg, koja se
primjenjuje jednom dnevno, najbolje poslije obroka.
Kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke terapija lijekom Escepran
trebalo bi da traje do ukupno pet godina kombinovane sekvencijalne
pomoćne hormonske terapije (tamoksifen, a zatim Escepran) ili kraće u
slučaju relapsa tumora.
Kod pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke, liječenje lijekom
Escepran potrebno je nastaviti do dokazane progresije tumora.
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijentkinja sa oslabljenom
funkcijom jetre ili bubrega (vidjeti odjeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primjena kod djece.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Escepran je kontraindikovan kod pacijentkinja sa poznatom
preosjetljivošću na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu
supstancu, zatim kod žena u premenopauzi, kod žena u trudnoći ili u
periodu laktacije.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Escepran se ne smije propisivati ženama sa postojećim endokrinim
statusom premenopauze. Stoga, kada god je to klinički indikovano, mora
se dokazati postmenopauzalni status određivanjem nivoa LH, FSH i
estradiola.
Lijek Escepran treba primjenjivati sa oprezom kod pacijentkinja sa
poremećenom funkcijom jetre ili bubrega.
Lijek Escepran u velikoj mjeri snižava koncentraciju estrogena i nakon
njegove primjene uočeno je smanjenje mineralne gustine kostiju (BMD),
kao i povećana učestalost fraktura (vidjeti odjeljak 5.1.). Ženama sa
osteoporozom ili sa rizikom od razvoja osteoporoze mora se
denzitometrijom odrediti gustina kostiju na početku adjuvantnog
liječenja eksemestanom, prema važećim kliničkim vodičima i kliničkom
praksom. Kod pacijentkinja sa uznapredovalom bolešću odluku o procjeni
mineralne gustine kostiju treba donositi od slučaja do slučaja. Iako
nijesu dostupni adekvatni podaci o efektu lijeka Escepran na smanjenje
mineralne gustine kostiju, pacijentkinje treba pažljivo pratiti i kod
pacijenatkinja sa postojećim rizikom započeti terapiju ili profilaksu
osteoporoze.
Prije početka terapije inhibitorom aromataze potrebno je razmotriti
rutinsko određivanje nivoa 25-hidroksi vitamina D, zbog visoke
prevalence teškog nedostatka ovog vitamina kod žena sa ranim karcinomom
dojke. Žene sa nedostatkom vitamina D treba da dobiju suplementaciju
vitaminom D.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, što
odgovara esencijalnom "slobodnom natrijumu".
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Rezultati ispitivanja u in vitro uslovima su pokazali da se lijek
metaboliše aktivnošću citohroma P450 CYP3A4 i aldoketoreduktaza (vidjeti
odjeljak 5.2) i da ne inhibira nijedan od glavnih CYP izoenzima. U
kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju, specifična inhibicija CYP3A4
ketokonazolom nije imala značajne efekte na farmakokinetiku eksemestana.
U ispitivanju interakcije rifampicina, snažnog induktora CYP450
primijenjenog u dozi od 600 mg dnevno i eksemestana primijenjenog u
pojedinačnoj dozi od 25 mg, PIK eksemestana je bila redukovana za 54%, a
C_(max) za 41%. Iako klinički značaj ove interakcije nije ispitivan,
istovremena primjena ljekova, kao što su rifampicin, antikonvulzivi
(npr. fenitoin i karbamazepin) i biljni preparati koji sadrže kantarion
(Hypericum perforatum), za koje je poznato da indukuju CYP3A4, može
redukovati efikasnost lijeka Escepran.
Lijek Escepran bi trebalo sa oprezom primjenjivati istovremeno sa
ljekovima koji se metabolišu preko CYP3A4 i koji imaju malu terapijsku
širinu. Ne postoje klinička iskustva u vezi sa istovremenom primjenom
lijeka Esceprani drugih antitumorskih ljekova.
Lijek Escepran ne bi trebalo istovremeno primjenjivati sa ljekovima koji
sadrže estrogen, s obzirom na to da takvi ljekovi smanjuju njegovo
farmakološko dejstvo.
4.6 Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema kliničkih podataka o izloženosti lijeku Escepran u trudnoći. U
ispitivanjima na životinjama je zabilježena reproduktivna toksičnost
(vidjeti odjeljak 5.3). Stoga je primjena lijeka Escepran
kontraindikovana kod trudnica.
Dojenje
Nije poznato da li se eksemestan izlučuje u mlijeko dojilja. Escepran se
ne smije primjenjivati kod žena u periodu laktacije.
Žene u perimenopauzi ili u reproduktivnom periodu
Ljekar mora razmotriti potrebu sprovođenja adekvatne kontracepcije kod
žena koje mogu ostati trudne, uključujući žene koje su u perimenopauzi
ili koje su od nedavno u postmenopauzi, sve dok se u potpunosti ne
utvrdi njihov postmenopauzni status (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Pospanost, somnolencija, astenija i vrtoglavica su prijavljeni tokom
primjene lijeka. Pacijentkinje treba obavijestiti da ukoliko se pojave
navedeni efekti, fizičke i/ili mentalne sposobnosti neophodne za
upravljanje mašinama ili motornim vozilom mogu biti smanjene.
4.8. Neželjena dejstva
Rezultati sprovedenih kliničkih studija su pokazali da se eksemestan
generalno dobro podnosi; neželjena dejstva su obično blaga do umjerena
pri standardnoj dozi od 25 mg/dan.
Kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke, koje su kao pomoćnu
terapiju inicijalno primale tamoksifen, a zatim eksemestan, stopa
obustavljanja primjene lijeka usljed pojave neželjenih dejstava iznosila
je 7,4%. Najčešće su prijavljena sljedeća neželjena dejstva: naleti
vrućine (22%), artralgija (18%) i zamor (16%).
U ukupnoj populaciji pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke
stopa obustavljanja primjene lijeka usljed pojave neželjenih dejstava
iznosila je 2,8%. Najčešće su prijavljena sljedeća neželjena dejstva:
naleti vrućine (14%) i mučnina (12%).
Najveći broj neželjenih dejstava se može dovesti u vezu sa uobičajenim
farmakološkim posljedicama smanjenja nivoa estrogena (npr. naleti
vrućine).
Prijavljena neželjena dejstva su u daljem tekstu klasifikovana u odnosu
na organski sistem i učestalost.
Neželjena dejstva su u odnosu na učestalost definisana kao: veoma česta
(≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1,000 do <1/100),
rijetka (≥1/10,000 do <1/1,000), veoma rijetka (<1/10,000); nepoznata
(učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+=====================================+=============================================================+
| Veoma često | leukopenija⁽**⁾ |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Često | trombocitopenija⁽**⁾ |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Nepoznato | smanjen broj limfocita⁽**⁾ |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunološkog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Povremeno | preosjetljivost |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Često | anoreksija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Veoma često | depresija, nesanica |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Veoma često | glavobolja, omaglica |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Često | sindrom karpalnog kanala, parestezija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Rijetko | somnolencija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Veoma često | navale vrućine |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Gastroinstestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Veoma često | bol u stomaku, mučnina |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Često | povraćanje, zatvor, dispepsija, proliv |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Veoma često | povišene koncentracije enzima jetre, povišen bilirubin u |
| | krvi, povišena alkalna fosfataza u krvi |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Rijetko | hepatitis^((†)), holestatski hepatitis^((†)) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Veoma često | pojačano znojenje |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Često | osip, alopecija, urtikarija, pruritus |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Rijetko | akutna generalizovana egzantemska pustuloza^((†)) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Veoma često | bol u zglobovima i mišićno-koštani bol^((*)) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Često | osteoporoza, prelom |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Veoma često | bol, umor |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Često | periferni edem, astenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
^((*)) Uključuje artralgiju, a rjeđe i bolove u ekstremitetima,
osteoartritis, bol u leđima, artritis, mialgiju i ukočenost zglobova.
^((**)) Kod pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke
trombocitopenija i leukopenija su rijetko prijavljivane. Povremeno
smanjenje broja limfocita se javljalo kod oko 20% pacijentkinja koji su
primale lijek eksemestan, i to posebno kod onih sa već postojećom
limfopenijom. Ipak, prosječan broj limfocita se kod ovih pacijentkinja
nije značajno mijenjao u toku vremena i nije bilo pratećeg porasta broja
virusnih infekcija. Navedeni efekti nijesu uočeni kod pacijentkinja sa
ranim karcinomom dojke liječenih u kliničkim ispitivanjima.
^((†)) Učetalost izračunata po pravilu 3/X
U tabeli ispod je prikazana učestalost prethodno pomenutih neželjenih
dejstava i oboljenja zabilježenih u ispitivanju pacijentkinja sa ranim
karcinomom dojke (Intergroup Exemestane Study - IES), nezavisno od
uzročno-posljedične povezanosti, prijavljenih kod pacijentkinja koje su
dobijale terapiju tokom ispitivanja, uključujući i period do 30 dana
poslije obustavljanja terapije.
----------------------------------- ----------------- -----------------
Neželjena dejstva ili oboljenja Eksemestan Tamoksifen
(N = 2249) (N = 2279)
Naleti vrućine 491 (21,8%) 457 (20,1%)
Zamor 367 (16,3%) 344 (15,1%)
Glavobolja 305 (13,6%) 255 (11,2%)
Nesanica 290 (12,9%) 204 (9,0%)
Pojačano znojenje 270 (12,0%) 242 (10,6%)
Ginekološka oboljenja 235 (10,5%) 340(14,9%)
Vrtoglavica 224 (10,0%) 200 (8,8%)
Mučnina 200 (8,9%) 208 (9,1%)
Osteoporoza 116 (5,2%) 66 (2,9%)
Vaginalno krvarenje 90 (4%) 121 (5,3%)
Ostali primarni karcinomi 84 (3,6%) 125 (5,3%)
Povraćanje 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Poremećaji vida 45 (2,0%) 53 (2,3%)
Tromboembolija 16 (0,7%) 42 (1,8%)
Frakture kao posljedica osteoporoze 14 (0,6%) 12 (0,5%)
Infarkt miokarda 13 (0,6%) 4 (0,2%)
----------------------------------- ----------------- -----------------
U IES studiji učestalost ishemijskih kardioloških događaja u grupi koja
je primala eksemestan i tamoksifen je iznosila 4,5% prema 4,2%. Nije
primijećena značajna razlika za bilo koji kardiovaskularni događaj
uključujući hipertenziju (9,9% prema 8,4%), infarkt miokarda (0,6% prema
0,2%) i srčanu insuficijenciju (1,1% prema 0,7%).
U IES studiji, hiperholesterolemija se javljala u većem procentu
prilikom upotrebe eksemestana u poređenju sa tamoksifenom (3,7% prema
2,1%).
U zasebnom, dvostruko slijepom, randomizovanom ispitivanju kod žena u
postmenopauzi sa ranim stadijumom karcinoma dojke niskog rizika koje su
liječene eksemestanom (n=73) ili placebom (n=73) tokom 24 mjeseca,
eksemestan je bio povezan sa srednjim prosječnim smanjenjem
koncentracije HDL-holesterola od 7-9%, u odnosu na povećanje od 1% kod
placeba. Takođe, u grupi koja je primala eksemestan, zabilježeno je
smanjenje apolipoproteina A1 od 5-6%, u poređenju sa 0-2% kod placeba.
Efekat na druge ispitivane lipidne parametre (ukupan holesterol, LDL
holesterol, trigliceridi, apolipoprotein-B i lipoprotein-a) je bio veoma
sličan u obje ispitivane grupe. Klinički značaj ovih rezultata nije
jasan.
U IES studiji primijećena je pojava ulkusa želuca veće učestalosti u
grupi koja je primala eksemestan u odnosu na grupu koja je primala
tamoksifen (0,7% prema <0,1%). Većina pacijenata sa ulkusom želuca je
primala istovremenu terapiju sa nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima
i/ili su u anamnezi imali ulkusnu bolest.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Klinička ispitivanja su sprovedena sa lijekom Escepran koji je
primijenjen u pojedinačnoj dozi do 800 mg u grupi zdravih žena
dobrovoljaca i do 600 mg kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim
karcinomom dojke; navedene doze su se veoma dobro podnosile. Nije
poznata pojedinačna doza lijeka Escepran čija bi primjena mogla dovesti
do simptoma opasnih po život. Kod pacova i pasa je zabilježeno da smrtni
ishod nastupa nakon primjene pojedinačne doze veće za 2000 (pacov),
odnosno 4000 (pas) puta u odnosu na preporučenu dozu kod ljudi, a koja
je standardizovana na osnovu tjelesne površine (mg/m²). Ne postoji
specifični antidot kod predoziranja, pa se moraju primijeniti
simptomatske mjere. Indikovana je primjena opštih mjera, kao što su npr.
učestalo praćenje vitalnih znakova i pažljivo praćenje pacijentkinje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
----------------------------------- -----------------------------------
Farmakoterapijska grupa: steroidni inhibitor aromataze
ATC kod: L02BG06
----------------------------------- -----------------------------------
Mehanizam djelovanja
Eksemestan je ireverzibilni, steroidni inhibitor aromataze, strukturno
sličan prirodnom supstratu androstenedionu. Kod žena u postmenopauzi
estrogeni se primarno sintetišu konverzijom androgena u estrogene preko
enzima aromataze, prisutnog u perifernim tkivima. Smanjenje estrogena
izazvano inhibicijom aromataze predstavlja osnov efikasne i selektivne
terapije hormonski-zavisnog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi.
Oralna primjena lijeka Escepran kod žena u postmenopauzi značajno
smanjuje koncentraciju serumskog estrogena, i to već u dozi od 5 mg, dok
se maksimalna supresija (> 90%) dostiže poslije primjene doze od 10-25
mg. Primjena lijeka u dnevnoj dozi od 25 mg kod žena u postmenopauzi sa
karcinomom dojke redukuje aktivnost ukupne tjelesne aromataze za 98%.
Eksemestan ne ispoljava progestogenu, niti estrogenu aktivnost. Manji
stepen androgene aktivnosti, vjerovatno zahvaljujući 17-hidro
derivatima, zabilježen je uglavnom pri visokim dozama. U ispitivanjima
ponovljene primjene lijeka Escepran u toku dana nijesu detektovana bilo
kakva dejstva lijeka na biosintezu kortizola ili aldosterona u
nadbubrežnoj žlijezdi, mjerenih prije ili poslije stimulacije
adrenokortikotropnim hormonom (ACTH), čime je pokazana selektivnost
dejstva lijeka u odnosu na druge enzime uključene u sintezu steroidnih
hormona. Stoga, supstitucija glikokortikoidima ili mineralokortikoidima
nije potrebna.
Blago povećanje nivoa serumskog LH i FSH, koje ne zavisi od primijenjene
doze, zabilježeno je čak i poslije primjene malih doza; ipak, u odnosu
na farmakološku grupu kojoj lijek pripada, ovaj efekat je očekivan i
vjerovatno je rezultat povratnog dejstva na hipofizu usljed smanjenja
nivoa estrogena, koji inače stimuliše sekreciju gonadotropina iz
hipofize takođe i kod žena u postmenopauzi.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Adjuvantno liječenje ranog karcinoma dojke
U multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji (IES)
sprovedenoj kod 4724 žena u postmenopauzi sa pozitivnim nalazom
estrogenih receptora ili primarnim karcinomom dojke nepoznatog
receptorskog statusa, pacijentkinje kod kojih nije bilo pogoršanja
bolesti poslije pomoćne terapije tamoksifenom nakon 2-3 godine su
randomizovane da primaju Escepran (25 mg/dan) ili tamoksifen (20 ili 30
mg/dan) u toku 2-3 godine, do ukupno pet godina hormonskog liječenja.
Prosječno praćenje pacijentkinja od 52 mjeseca u IES studiji
Poslije prosječnog trajanja terapije od oko 30 mjeseci i prosječnog
praćenja pacijentkinja od oko 52 mjeseca, rezultati su pokazali da je
nastavak liječenja lijekom Escepran poslije 2-3 godine adjuvantnog
liječenja tamoksifenom bio povezan sa klinički i statistički značajnim
produženjem vremena preživljavanja bez znakova bolesti (disease-free
survival - DFS) u odnosu na nastavak liječenja tamoksifenom. Analiza je
pokazala da je primjena lijeka Escepran tokom praćenja u studiji
smanjila rizik za ponovnu pojavu karcinoma dojke za 24% u poređenju sa
tamoksifenom (relativni rizik = 0,76; p = 0,00015). Povoljni efekti
primjene eksemestana u odnosu na tamoksifen, uzimajući u obzir vrijeme
preživljavanja bez znakova bolesti, bili su očigledni bez obzira na
stanje limfnih žlijezda ili prethodnu hemoterapiju.
Lijek Escepran je takođe značajno redukovao rizik od pojave
kontralateralnog karcinoma dojke (relativni rizik = 0,57; p = 0,04158).
U ukupnoj ispitivanoj populaciji, zabilježen je trend poboljšanja
ukupnog preživljavanja u grupi koja je primala eksemestan (222 smrtna
ishoda) u poređenju sa grupom koja je primala tamoksifen (262 smrtna
ishoda) uz relativni rizik od 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), što
predstavlja 15% smanjenja rizika od smrti u korist eksemestana.
Zabilježeno je statistički značajno smanjenje rizika od smrti od 23%
(relativni rizik za ukupno preživljavanje 0,77; Wald chi square test:
p=0,0069) u grupi koja je primala eksemestan u poređenju sa grupom koja
je primala tamoksifen nakon podešavanja prema prethodno definisanim
prognostičkim faktorima (npr. ER (estrogen receptor) status, nodalni
status, prethodna hemoterapija, upotreba hormonske supstitucione
terapije i upotreba bisfosfonata).
Glavni pokazatelji efikasnosti tokom 52 mjeseca kod svih pacijentkinja
(Intention to treat – ITT populacija) i kod pacijentkinja sa pozitivnim
nalazom estrogenih receptora prikazani su u sljedećoj tabeli:
+--------------------+-------------+-------------+-------------+------------------+
| Ishod | Eksemestan | Tamoksifen | Odnos | p-vrijednost^(*) |
| | | | rizika | |
| Populacija | događaji/ N | događaji/ N | | |
| | (%) | (%) | (interval | |
| | | | pouzdanosti | |
| | | | = 95% CI) | |
+====================+=============+=============+=============+==================+
| Preživljavanje bez | 354/2352 | 453/2372 | 0,76 | 0,00015 |
| znakova | (15,1%) | (19,1%) | (0,67-0,88) | |
| bolesti^(a) | | | | 0,00030 |
| | 289/2023 | 370/2021 | 0,75 | |
| Sve pacijentkinje | (14,3%) | (18,3%) | (0,65-0,88) | |
| | | | | |
| Pacijentkinje sa | | | | |
| ER+ | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+------------------+
| Karcinom | 20/2352 | 35/2372 | 0,57 | 0,04158 |
| kontralateralne | (0,9%) | (1,5%) | (0,33-0,99) | |
| dojke | | | | 0,03048 |
| | 18/2023 | 33/2021 | 0,54 | |
| Sve pacijentkinje | (0,9%) | (1,6%) | (0,30-0,95) | |
| | | | | |
| Pacijentkinje sa | | | | |
| ER+ | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+------------------+
| Preživljavanje bez | 289/2352 | 373/2372 | 0,76 | 0,00041 |
| karcinoma | (12,3%) | (15,7%) | (0,65-0,89) | |
| dojke^(b) | | | | 0,00038 |
| | 232/2023 | 305/2021 | 0,73 | |
| Sve pacijentkinje | (11,5%) | (15,1%) | (0,62-0,87) | |
| | | | | |
| Pacijentkinje sa | | | | |
| ER+ | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+------------------+
| Preživljavanje bez | 248/2352 | 297/2372 | 0,83 | 0,02621 |
| udaljenih | (10,5%) | (12,5%) | (0,70-0,98) | |
| metastaza^(c) | | | | 0,01123 |
| | 194/2023 | 242/2021 | 0.78 | |
| Sve pacijentkinje | (9.6%) | (12.0%) | (0.65-0.95) | |
| | | | | |
| Pacijentkinje sa | | | | |
| ER+ | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+------------------+
| Ukupno | 222/2352 | 262/2372 | 0,85 | 0,07362 |
| preživljavanje^(d) | (9,4%) | (11,0%) | (0,71-1,02) | |
| | | | | 0,07569 |
| Sve pacijentkinje | 178/2023 | 211/2021 | 0,84 | |
| | (8,8%) | (10,4%) | (0,68-1,02) | |
| Pacijentkinje sa | | | | |
| ER+ | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+------------------+
^(*) Log-rank test; pacijentkinje sa ER+ = pacijentkinje sa pozitivnim
nalazom estrogenih receptora;
^(a) Preživljavanje bez znakova bolesti se definiše kao prva rekurentna
pojava lokalnog ili udaljenog procesa, karcinoma kontralateralne dojke
ili smrtnog ishoda bez obzira na uzrok;
^(b) Preživljavanje bez karcinoma dojke se definiše kao prva rekurentna
pojava lokalnog ili udaljenog procesa, karcinoma kontralateralne dojke
ili smrtnog ishoda usljed karcinoma dojke;
^(c) Preživljavanje bez udaljenih metastaza se definiše kao prva
rekurentna pojava udaljenog procesa ili smrtni ishod usljed karcinoma
dojke;
^(d) Ukupno preživljavanje se definiše kao pojava smrtnog ishoda bez
obzira na uzrok.
U dodatnoj analizi podgrupe pacijentkinja sa pozitivnim nalazom
estrogenih receptora ili sa nepoznatim receptorskim statusom, nepodešeni
relativni rizik ukupnog preživljavanja je bio 0,83 (log-rank test:
p=0,04250), što predstavlja smanjenje rizika od smrtnog ishoda od 17%,
što je bilo statistički i klinički značajno.
Rezultati IES substudije dejstva lijeka na kosti su pokazali da se kod
žena liječenih lijekom Escepran, poslije inicijalne terapije
tamoksifenom nakon 2-3 godine, bilježi umjereno smanjenje mineralne
gustine kostiju. Ukupno u toku studije, poslije 30 mjeseci terapije,
incidenca fraktura bila je veća kod pacijentkinja koje su primale
Escepran od onih koje su dobijale tamoksifen (4,5% prema 3,3%, p=0,038).
Rezultati IES substudije dejstva lijeka na endometrijum ukazuju da je
nakon dvogodišnje terapije došlo do srednjeg smanjenje debljine
endometrijuma od 33% kod pacijentkinja koje su primale lijek Escepran u
odnosu na pacijentkinje koje su liječene tamoksifenom kod kojih nijesu
zabilježene promjene debljine endometrijuma. Zadebljavanje endometrijuma
koje je zabilježeno na početku ispitivanja, vratilo se na normalne
vrijednosti (< 5 mm) kod 54% pacijentkinja koje su liječene lijekom
Escepran.
Prosječno praćenje pacijentkinja od 87 mjeseci u IES studiji
Nakon prosječnog trajanja terapije od oko 30 mjeseci i prosječnog
praćenja pacijentkinja od oko 87 mjeseci, rezultati su pokazali da je
nastavak liječenja lijekom eksemestan nakon 2-3 godine adjuvantnog
liječenja tamoksifenom bio povezan sa klinički i statistički značajnim
produženjem vremena preživljavanja bez znakova bolesti (disease-free
survival - DFS) u odnosu na nastavak primjene tamoksifena. Rezultati su
pokazali da je primjena lijeka Escepran tokom praćenja u studiji
značajno smanjila rizik za ponovnu pojavu karcinoma dojke za 16% u
odnosu na tamoksifen (relativni rizik 0,84; p=0,002).
Povoljni efekti primjene eksemestana u odnosu na tamoksifen, u odnosu na
vrijeme preživljavanja bez znakova bolesti (DFS), bili su očigledni bez
obzira na status limfnih čvorova ili prethodnu hemoterapiju, odnosno
hormonsku terapiju. Statistička značajnost nije dokazana u nekoliko
grupa sa malim brojem pacijentkinja. Podaci su pokazali trend u korist
eksemestana kod pacijentkinja sa više od 9 pozitivnih limfnih čvorova
ili kod pacijentkinja koje su prethodno primale CMF hemoterapiju
(ciklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracil). Kod pacijentkinja sa
nepoznatim statusom limfnih čvorova, neodređenim statusom prethodno
primijenjene hemoterapije, kao i sa nepoznatim/neutvrđenim statusom
prethodne hormonske terapije, primijećen je trend u korist tamoksifena
koji nije bio statistički značajan.
Osim toga, eksemestan je takođe značajno produžio preživljavanje bez
karcinoma dojke (odnos rizika 0,82, p=0,00263) i preživljavanje bez
udaljenih metastaza (odnos rizika 0,85, p=0,02425).
Lijek Escepran je takođe smanjio rizik od pojave karcinoma
kontralateralne dojke, iako je efekat prestao da bude statistički
značajan u posmatranom periodu studije (odnos rizika 0,74, p=0,12983). U
ukupnoj ispitivanoj populaciji, primijećen je trend poboljšanja ukupnog
preživljavanja (OS) za eksemestan (373 smrtna ishoda) u odnosu na
tamoksifen (420 smrtna ishoda) sa odnosom rizika 0,89 (log- rank test: p
= 0,08972), što predstavlja smanjenje rizika od smrtnog ishoda od 11% u
korist eksemestana. Statistički značajno smanjenje rizika od smrtnog
ishoda od 18% (relativni rizik za ukupno preživljavanje 0,82; Wald chi
square test: p = 0,0082) primijećeno je za eksemestan u odnosu na
tamoksifen kod ukupne ispitivane populacije nakon podešavanja prethodno
definisanih prognostičkih faktora (npr. status estrogenih receptora,
status limfnih čvorova, prethodna hemoterapija, upotreba supstitucione
hormonske terapije i upotreba bisfosfonata).
U dodatnoj analizi podgrupe pacijentkinja sa pozitivnim ili nepoznatim
statusom estrogenih receptora, nepodešeni odnos rizika ukupnog
preživljavanja iznosio je 0,86 (log-rank test: p = 0,04262), što
predstavlja klinički i statistički značajno smanjenje rizika od smrtnog
ishoda za 14%.
Rezultati dodatnog ispitivanja uticaja lijeka na kosti pokazali su da
kod pacijentkinja liječenih eksemestanom u periodu od 2 do 3 godine
nakon 2-3 godine liječenja tamoksifenom, dolazi do povećanog gubitka
mineralne gustine kostiju (bone mineral density - BMD) tokom terapije
(srednji % promjene u odnosu na početne vrijednosti BMD u 36. mjesecu:
-3,37 [kičma], -2,96 [kuk ukupno] za eksemestan i -1,29 [kičma], -2,02
[kuk ukupno] za tamoksifen). Međutim, do kraja 24. mjeseca nakon
završetka terapije, razlika u promjeni BMD u odnosu početne vrijednosti
bila je minimalna između ove dvije grupe pacijentkinja, pri čemu je
grupa na tamoksifenu imala neznatno veći gubitak kostne mase na svim
mjestima (srednja promjena bazalnog BMD 24 mjeseca nakon liječenja:
-2,17 [kičma], -3,06 [kuk ukupno] za eksemestan i -3,44 [kičma], -4,15
[kuk ukupno] za tamoksifen).
Broj svih preloma prijavljenih tokom terapije kao i za vrijeme perioda
praćenja bio je značajno veći u grupi koja je primala eksemestan u
odnosu na grupu koja je primala tamoksifen (169 [7,3%] u odnosu na 122
[5,2%]; p = 0,004), ali nije zabilježena razlika u broju preloma
povezanih sa osteoporozom.
IES kontrola nakon 119 mjeseci završnog praćenja
Nakon medijana trajanja liječenja od oko 30 mjeseci i medijana praćenja
od oko 119 mjeseci, rezultati su pokazali da je nastavak liječenja
eksemestanom nakon 2 do 3 godine adjuvantne terapije tamoksifenom bio
povezan sa klinički i statistički značajnim poboljšanjem u preživljenju
bez znakova bolesti (engl. disease free survival, DFS) u poređenju sa
nastavkom liječenja tamoksifenom. Analiza je pokazala da je tokom
posmatranog razdoblja eksemestan smanjio rizik od ponovne pojave raka
dojke za 14% u poređenju sa tamoksifenom (odnos rizika 0,86, p =
0,00393). Povoljni efekti eksemestana u poređenju sa tamoksifenom vezano
uz DFS bio je očigledan, bez obzira na status limfnih čvorova ili
prethodnu hemoterapiju.
Eksemestan je isto tako značajno produžio preživljenje bez znakova
karcinoma dojke (odnos rizika 0,83, p < 0,00152) i preživljenje bez
udaljenog povratka bolesti (odnos rizika 0,86, p = 0,02213). Eksemestan
je isto tako smanjio rizik od karcinoma kontralateralne dojke; međutim,
efekat više nije bio statistički značajan (odnos rizika 0,75, p =
0,10707).
Kod svih pacijentkinja koje su bile uključene u studiju, ukupno
preživljenje nije bilo statistički različito između dvije grupe sa 467
smrtnih ishoda (19,9%) u grupi koja je primala eksemestan i 510 smrtnih
ishoda (21,5%) u grupi koja je dobijala tamoksifen (odnos rizika 0,91, p
= 0,15737, neprilagođen za višestruka testiranja). Za podgrupu
pacijentkinja koje su imale pozitivne estrogenske receptore ili nepoznat
receptorski status, odnos rizika ukupnog preživljenja bio je 0,89
(log-rank test: p = 0,07881) u grupi koja je dobijala eksemestan u
odnosu na grupu koja je dobijala tamoksifen.
Kod svih pacijentkinja koje su bile uključene u studiju, statistički
značajno smanjenje rizika od smrti za 14% (odnos rizika za ukupno
preživljenje (engl. overall survival, OS) 0,86; Wald χ² test; p =
0,0257) zabilježeno je za eksemestan u odnosu na tamoksifen nakon
prilagođavanja prema prethodno specificiranim prognostičkim faktorima
(tj. ER (estrogen receptor) status, status limfnih čvorova, prethodna
hemoterapija, primjena hormonske supsticione terapije i primjena
bisfosfonata).
Manja incidencia drugih primarnih karcinoma (ne dojke) zabilježena je
kod pacijentkinja liječenih eksemestanom u poređenju sa pacijentkinjama
liječenim samo tamoksifenom (9,9% naspram 12,4%).
U glavnoj studiji, u kojoj je medijana trajanja praćenja u svih
pacijetkinja bila 119 mjeseci (0 - 163,94), a medijana trajanja
liječenja eksemestanom 30 mjeseci (0 – 40,41), incidenca fraktura
kostiju zabilježena je u 169 (7,3%) pacijentkinja u grupi koja je
dobijala eksemestan u poređenju sa 122 (5,2%) pacijentkinja u grupi koja
je dobijala tamoksifen (p = 0,004).
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pokazatelji efikasnosti iz IES-a kod postmenopauzalnih žena sa ranim karcinomom dojke (ITT) |
+==================+:================:+:================:+:================:+:================:+
| | Broj događaja | Odnos rizika |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Eksemestan | Tamoksifen | Odnos rizika | p-vrijednost |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana trajanja liječenja od 30 mjeseci i medijana trajanja praćenja od 34,5 mjeseci |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Preživljenje bez | 213 | 306 | 0,69 (95% CI: | 0,00003 |
| povratka | | | 0,58-0,82) | |
| bolesti^(a) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Preživljenje bez | 171 | 262 | 0,65 (95% CI: | <0,00001 |
| karcinoma | | | 0,54-0,79) | |
| dojke^(b) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Karcinom | 8 | 25 | 0,32 (95% CI: | 0,00340 |
| kontralateralne | | | 0,15-0,72) | |
| dojke | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Preživljenje bez | 142 | 204 | 0,70 (95% CI: | 0,00083 |
| udaljenog | | | 0,56-0,86) | |
| povratka | | | | |
| bolesti^(c) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Ukupno | 116 | 137 | 0,86 (95% CI: | 0,22962 |
| preživljenje^(d) | | | 0,67-1,10) | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana trajanja liječenja od 30 mjeseci i medijana trajanja praćenja od 52 mjeseca |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Preživljenje bez | 354 | 453 | 0,77 (95% CI: | 0,00015 |
| povratka | | | 0,67-0,88) | |
| bolesti^(a) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Preživljenje bez | 289 | 373 | 0,76 (95% CI: | 0,00041 |
| karcinoma | | | 0,65-0,89) | |
| dojke^(b) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Karcinom | 20 | 35 | 0.57 (95% CI: | 0.04158 |
| kontralateralne | | | 0.33-0.99) | |
| dojke | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Preživljenje bez | 248 | 297 | 0,83 (95% CI: | 0,02621 |
| udaljenog | | | 0,70-0,98) | |
| povratka | | | | |
| bolesti^(c) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Ukupno | 222 | 262 | 0,85 (95% CI: | 0,07362 |
| preživljenje^(d) | | | 0,71-1,02) | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana trajanja liječenja od 30 mjeseci i medijana trajanja praćenja od 87 mjeseci |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Preživljenje bez | 552 | 641 | 0,84 (95% CI: | 0,002 |
| povratka | | | 0,75-0,94) | |
| bolesti^(a) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Preživljenje bez | 434 | 513 | 0,82 (95% CI: | 0,00263 |
| karcinoma | | | 0,72-0,94) | |
| dojke^(b) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Karcinom | 43 | 58 | 0,74 (95% CI: | 0,12983 |
| kontralateralne | | | 0,50-1,10) | |
| dojke | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Preživljenje bez | 353 | 409 | 0,85 ((95% CI: | 0,02425 |
| udaljenog | | | 0,74-0,98) | |
| povratka | | | | |
| bolesti^(c) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Ukupno | 373 | 420 | 0,89 (95% CI: | 0,08972 |
| preživljenje^(d) | | | 0,77-1,02) | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana trajanja liječenja od 30 mjeseci i medijana trajanja praćenja od 119 mjeseci |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Preživljenje bez | 672 | 761 | 0,86 (95% CI: | 0,00393 |
| povratka | | | 0,77-0,95) | |
| bolesti^(a) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Preživljenje bez | 517 | 608 | 0,83 (95% CI: | 0,00152 |
| karcinoma | | | 0,74-0,93) | |
| dojke^(b) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Karcinom | 57 | 75 | 0,75 (95% CI: | 0,10707 |
| kontralateralne | | | 0,53-1,06) | |
| dojke | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Preživljenje bez | 411 | 472 | 0,86 (95% CI: | 0,02213 |
| udaljenog | | | 0,75-0,98) | |
| povratka | | | | |
| bolesti^(c) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Ukupno | 467 | 510 | 0,91 (95% CI: | 0,15737 |
| preživljenje^(d) | | | 0,81-1,04) | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); IES = studija ranog karcinoma dojke |
| (engl. Intergroup Exemestane Study); ITT = populacija predviđena za liječenje (engl. |
| intention-to-treat). |
| |
| a. Preživljenje bez povratka bolesti se definiše kao prva pojava lokalnog ili udaljenog |
| povratka bolesti, karcinoma kontralateralne dojke ili smrti zbog bilo kojeg uzroka. |
| |
| b. Preživljenje bez karcinoma dojke se definiše kao prva pojava lokalnog ili udaljenog |
| povratka bolesti, karcinoma kontralateralne dojke ili smrti zbog karcinoma dojke. |
| |
| c. Preživljenje bez udaljenog povratka bolesti se definiše kao prva pojava udaljenog |
| povratka bolesti ili smrti zbog karcinoma dojke. |
| |
| d. Ukupno preživljenje se definiše kao nastup smrti zbog bilo kojeg uzroka. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
Liječenje uznapredovalog karcinoma dojke
U randomizovanom i kontrolisanom kliničkom ispitivanju lijek Escepran
primjenjivan u dnevnoj dozi od 25 mg je pokazao statistički značajno
produženje vremena preživljavanja, vremena do ponovne progresije bolesti
i vremena do pojave izostanka terapijskog dejstva lijeka u odnosu na
standardnu hormonsku terapiju sa megestrol acetatom kod žena u
postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke, čija je bolest
napredovala poslije, ili u toku terapije tamoksifenom, bez obzira da li
je on bio primijenjen kao pomoćna terapija ili terapija prve linije u
uznapredovaloj bolesti.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Poslije oralne primjene lijeka Escepran, eksemestan se brzo resorbuje.
Frakcija primijenjene doze koja se resorbuje iz gastrointestinalnog
trakta je velika. Nije poznato kolika je apsolutna biološka
raspoloživost lijeka kod ljudi, iako se pretpostavlja da bi mogla biti
ograničena ekstenzivnim metabolizmog prvog prolaska kroz jetru. Slični
efekti su doveli do apsolutne biološke raspoloživosti lijeka kod pacova
i pasa u iznosu od 5%. Poslije primjene pojedinačne doze od 25 mg,
maksimalna koncentracija lijeka u plazmi od 18 ng/ml se postiže poslije
dva sata. Istovremena primjena lijeka sa hranom povećava biološku
raspoloživost za 40%.
Distribucija
Volumen distribucije eksemestana, bez korekcije u odnosu na oralnu
biološku raspoloživost, iznosi oko 20000 litara. Kinetika lijeka je
linearnog karaktera i ukupno poluvrijeme eliminacije je 24 h. Vezivanje
lijeka za proteine plazme je 90% i ne zavisi od njegove koncentracije.
Eksemestan i njegovi metaboliti se ne vezuju za eritrocite.
Nakon primjene ponovljenih doza ne dolazi do pojave neočekivane
akumulacije eksemestana.
Metabolizam i izlučivanje
Eksemestan se metaboliše oksidacijom njegove metilenske grupe na
poziciji 6, preko CYP3A4 izoenzima i/ili redukcijom 17-keto grupe
dejstvom aldoketoreduktaze, poslije čega slijedi konjugacija. Klirens
eksemestana, bez korekcije u odnosu na oralnu biološku raspoloživost, je
oko 500 l/h.
Metaboliti su inaktivni ili inhibiraju aromatazu u manjoj mjeri u odnosu
na osnovnu supstancu.
Količina primijenjene doze lijeka koja se u nepromijenjenom obliku
izlučuje urinom iznosi 1%. Eliminacija ¹⁴C-obilježenog eksemestana
poslije jedne nedjelje, podjednaka je u urinu i fecesu (po 40%).
Posebne populacije
Uzrast
Nije zabilježena značajna korelacija između sistemske primjene lijeka
Escepran i starosne dobi pacijentkinja.
Insuficijencija bubrega
Kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CL_(cr) < 30
ml/min) zabilježena je dvostruko veća sistemska ekspozicija eksemestanu
u odnosu na zdrave dobrovoljce.
Uzimajući u obzir bezbjednosni profil eksemestana, dozu ne treba dodatno
prilagođavati.
Insuficijencija jetre
Kod pacijentkinja sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre
ekspozicija eksemestanu je povećana za 2-3 puta u poređenju sa zdravim
dobrovoljcima. Uzimajući u obzir bezbjednosni profil eksemestana, dozu
ne treba dodatno prilagođavati.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksikološka ispitivanja
Efekti primjene ponovljenih doza su u toksikološkim studijama na
pacovima i psima generalno bili posljedica farmakološke aktivnosti
eksemestana, kao što su npr. efekti na reproduktivne organe i organe
udružene sa njihovom funkcijom. Ostali toksikološki efekti (na jetru,
bubreg ili centralni nervni sistem) su zabilježeni isključivo prilikom
izlaganja lijeku za koje se smatra da u dovoljnoj mjeri prelazi
maksimalnu ekspoziciju kod ljudi, te je od malog značaja za kliničku
upotrebu.
Mutagenost
Eksemestan nije izazivao genetsku toksičnost kod bakterija (Ames test),
na ćelijama V79 kineskog hrčka, hepatocitima pacova ili u
mikronukleusnom testu kod miševa. Iako je u in vitro uslovima eksemestan
kod limfocita imao klastogeni efekt na limfocite, to nije dokazano u
dvije in vivo studije.
Reproduktivna toksičnost
Eksemestan je ispoljio embriotoksično dejstvo kod pacova i kunića
poslije sistemske ekspozicije koja je slična onoj zabilježenoj kod žena
koje uzimaju lijek u dozi od 25 mg/dan. Nije bilo dokaza teratogenosti.
Kancerogenost
U dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti kod ženki pacova zabilježena
je pojava tumora vezanih za primjenu eksemestana. Kod mužjaka pacova
studija je prekinuta u devedeset drugoj nedjelji usljed pojave ranih
uginuća uzrokovanih hroničnom nefropatijom. U dvogodišnjem ispitivanju
kancerogenosti kod miševa oba pola zabilježen je porast incidence
hepatičkih neoplazmi poslije primjene srednjih i visokih doza (150 i 450
mg/kg/dan). Za ovaj nalaz se smatra da je u vezi sa indukcijom
mikrozomalnih enzima jetre, efekta koji je registrovan kod miševa, ali
ne i u kliničkim ispitivanjima. Porast incidence tubularnih adenoma
bubrega je takođe zabilježen kod mužjaka miševa poslije primjene visokih
doza (450 mg/kg/dan). Smatra se da je ova pojava specifična za vrstu
životinje i pol, kao i da se javlja poslije primjene doze kojom se
postiže 63 puta veća ekspozicija u odnosu na onu koja se javlja kod
ljudi poslije primjene terapijske doze. Ni jedno od ovih zabilježenih
dejstava se ne smatra klinički relevantnim za primjenu eksemestana u
pacijentkinja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro:
Manitol
Celuloza, mikrokristalna
Krospovidon
Natrijum skrobglikolat (tip A)
Hipromeloza E5
Polisorbat 80
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
Film ovojnica:
Hipromeloza 6cp (E464)
Makrogol 400
Titan dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
30 mjeseci
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (PVC/PVDC//Al): 30 (3x10) ili 90 (9x10) film tableta, u kutiji.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Escepran®, film tableta, 25 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/18/431 - 3758
Escepran®, film tableta, 25 mg, blister, 90 (9x10) film tableta:
2030/18/432 - 3759
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Escepran®, film tableta, 25 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
10.09.2018. godine
Escepran®, film tableta, 25 mg, blister, 90 (9x10) film tableta:
10.09.2018. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Septembar, 2018. godine