Esbriet uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Esbriet^(®), kapsula tvrda, 267 mg, |
| |
| boca plastična, 1 x 270 kapsula, tvrdih |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
| Proizvođač: | F. Hoffmann - La Roche Ltd |
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
| Adresa: | Grenzacherstrasse 124, CH-4070, Basel, |
| | Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | „Hoffmann – La Roche Ltd“ dio stranog društva |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
| Adresa: | Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, |
| | Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
⏷Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje
novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave
svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za postupak
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
+-----------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Esbriet^(®) 267mg, tvrde kapsule |
| |
| INN: pirfenidon |
+-----------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+
| | |
+-----------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedna kapsula sadrži 267 mg pirfenidona. |
| |
| Za kompletan spisak pomoćnih supstanci vidjeti dio 6.1. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tvrda kapsula. |
| |
| Dvodijelne kapsule sa neprozirnim tijelom bijele do bjeličaste boje i neprozirnom kapicom bijele do bjeličaste boje na |
| kojoj je smeđim mastilom utisnuto „PFD 267 mg“ i koje sadrže bijeli do blijedožuti prašak. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
| |
| Esbriet^(®) je indikovan kod odraslih osoba za liječenje blagih do umjereno teških oblika idiopatske plućne fibroze |
| (IPF). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
| |
| Liječenje lijekom Esbriet^(®) treba da započne i nadgleda ljekar specijalista sa iskustvom u dijagnostifikovanju i |
| liječenju IPF-a. |
| |
| Doziranje |
| |
| Odrasli |
| |
| Na početku liječenja dozu treba titrirati u periodu od 14 dana do preporučene dnevne doze od 9 kapsula na dan, na |
| sljedeći način: |
| |
| - Od 1. do 7. dana: jedna kapsula, tri puta na dan (801 mg/dan) |
| |
| - Od 8. do 14. dana: dvije kapsule, tri puta na dan (1602 mg/dan) |
| |
| - Od 15. dana nadalje: tri kapsule, tri puta na dan (2403 mg/dan) |
| |
| Preporučena dnevna doza lijeka Esbriet^(®) kod pacijenata sa IPF-om je tri kapsule od 267 mg tri puta na dan, sa |
| hranom, što čini ukupnu dozu od 2403 mg/dan. |
| |
| Ni za jednog se pacijenta ne preporučuju doze veće od 2403 mg/dan. |
| |
| Pacijenti koji propuste 14 ili više uzastopnih dana liječenja lijekom Esbriet^(®), trebaju ponovo da započnu terapiju |
| primjenom početnog režima 2-nedjeljne titracije, do preporučene dnevne doze. |
| |
| Kod privremenog prekida liječenja kraćeg od 14 uzastopnih dana, liječenje se može nastaviti dotadašnjom preporučenom |
| dnevnom dozom bez titracije. |
| |
| Prilagođavanje doze i druge mjere za bezbjednu primjenu |
| |
| Smetnje pri varenju: Pacijente koji ne podnose terapiju zbog gastrointestinalnih neželjenih dejstava treba podsjetiti |
| da lijek uzimaju sa hranom. Ako simptomi potraju, doza lijeka Esbriet^(®) se može smanjiti na 1-2 kapsule (267 mg-534 |
| mg) 2-3 puta na dan sa hranom, uz postepeno povećavanje do preporučene doze prema podnošljivosti. Ako su simptomi i |
| dalje prisutni, pacijent se može posavjetovati da privremeno prekine liječenje na 1 do 2 nedjelje, dok se simptomi ne |
| povuku. |
| |
| Reakcija fotoosjetljivosti ili osip: Pacijente kod kojih se pojavi blaga do umjerena reakcija fotoosjetljivosti ili |
| osip treba podsjetiti da svakodnevno koriste sredstva za zaštitu od sunca i izbjegavaju izlaganje suncu (vidjeti dio |
| 4.4). Doza lijeka Esbriet^(®) može da se smanji na 3 kapsule/dan (1 kapsula tri puta dnevno). Ako osip potraje duže od |
| 7 dana, primjenu lijeka Esbriet^(®) treba prekinuti na 15 dana, a zatim postepeno povećavati dozu do preporučene |
| dnevne doze na isti način kao i tokom razdoblja titracije. |
| |
| Pacijente koji razviju tešku reakciju fotoosjetljivosti ili težak osip treba uputiti da prestanu da uzimaju lijek i |
| potraže savjet ljekara (vidjeti dio 4.4). Nakon što se osip povuče, može se ponovo započeti liječenje lijekom |
| Esbriet^(®) uz postepeno povećanje do preporučene dnevne doze, prema odluci ljekara. |
| |
| Funkcija jetre: U slučaju značajnog povišenja nivoa alanin- i/ili aspartat-aminotransferaza (ALT/AST) uz povišenje |
| nivoa bilirubina ili bez njega, potrebno je prilagoditi dozu lijeka Esbriet^(®) ili prekinuti liječenje u skladu sa |
| smjernicama navedenim u dijelu 4.4. |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Starije osobe |
| |
| Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata uzrasta 65 i više godina (vidjeti dio 5.2). |
| |
| Oštećenje funkcije jetre |
| |
| Nije potrebno da se prilagođava doza kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (tj. stepena A i |
| B prema Child-Pugh klasifikaciji). Međutim, budući da kod nekih pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije |
| jetre nivoi pirfenidona u plazmi mogu biti povišeni, kod liječenja takvih pacijenata lijekom Esbriet^(®) potreban je |
| oprez. Pacijenate treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave znakova toksičnosti, naročito ako istovremeno uzimaju |
| lijek za koji se zna da je inhibitor CYP1A2 (vidjeti djelove 4.5 i 5.2). Primjena lijeka Esbriet^(®) nije ispitivana |
| kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ili u terminalnoj fazi bolesti jetre, pa se zbog toga ne smije |
| primjenjivati kod pacijenata sa tim bolestima (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2). Preporučuje se da se nadzire funkcija |
| jetre tokom liječenja, a možda će biti potrebno da se prilagodi doza u slučaju povišenih vrijednosti enzima jetre |
| (vidjeti djelove 4.4 i 5.2) |
| |
| Oštećenje funkcije bubrega |
| |
| Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Esbriet^(®) se ne |
| smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) ili u |
| terminalnoj fazi bubrežne bolesti koja zahtijeva primjenu dijalize (vidjeti djelove 4.3 i 5.2). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Nije opravdana primjena lijeka Esbriet^(®) u pedijatrijskoj populaciji za liječenje IPF-a. |
| |
| Način primjene |
| |
| Esbriet^(®) se primjenjuje peroralno. Kapsula mora da se proguta cijela sa vodom i uzima sa hranom, kako bi se |
| smanjila mogućnost pojave mučnine i vrtoglavice (vidjeti djelove 4.8 i 5.2). |
| |
| 4.3 Kontraindikacije |
| |
| - Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1, |
| |
| - Anamneza angioedema kod primjene pirfenidona (vidjeti dio 4.4), |
| |
| - Istovremena primjena fluvoksamina (vidjeti dio 4.5), |
| |
| - Teško oštećenje funkcije jetre ili terminalna faza bolesti jetre (vidjeti dio 4.2 i 4.4), |
| |
| - Teško oštećenje funkcije bubrega (CrCl <30 ml/min) ili terminalna faza bubrežne bolesti koja zahtijeva dijalizu |
| (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). |
| |
| 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
| |
| Funkcija jetre |
| |
| Kod pacijenata koji su primali Esbriet® primijećeno je povišenje nivoa ALT-a i AST-a >3 x iznad gornje granice normale |
| (GGN). Ta su povišenja rijetko bila povezana sa istovremenim povišenjem ukupnog serumskog bilirubina. Potrebno je |
| uraditi funkcijske testove jetre (ALT, AST i bilirubin) prije započinjanja liječenja lijekom Esbriet^(®) svakog |
| mjeseca tokom prvih 6 mjeseci liječenja, a zatim na svaka 3 mjeseca (vidjeti dio 4.8). U slučaju značajnog porasta |
| nivoa aminotransferaza jetre, potrebno je prilagoditi dozu lijeka Esbriet^(®) ili prekinuti liječenje u skladu sa |
| smjernicama navedenim u nastavku. Kod pacijenata sa potvrđenim porastom nivoa ALT-a, AST-a ili bilirubina tokom |
| liječenja, možda će biti potrebne sljedeće prilagođavanje doze: |
| |
| Preporuke u slučaju porasta ALT-a/AST-a |
| |
| Ako nakon započinjanja terapije lijekom Esbriet^(®) kod pacijenata dođe do porasta aminotransferaza na >3 do ≤5 x GGN, |
| treba prekinuti primjenu svih istovremeno primjenjivanih ljekova koji bi mogli prouzrokovati porast, isključiti druge |
| uzroke i pažljivo pratiti pacijenta. Ako je to klinički opravdano, dozu lijeka Esbriet^(®) treba smanjiti ili |
| prekinuti. Nakon što se nalazi funkcijskih testova jetre vrate u normalu, Esbriet^(®) se može ponovo uvesti u |
| liječenje, uz postepeno povećanje doze do preporučene dnevne doze, ako je pacijent podnosi. |
| |
| Ako kod pacijenata dođe do porasta nivoa aminotransferaza ≤5 x GGN praćenog simptomima ili hiperbilirubinemijom, |
| liječenje lijekom Esbriet^(®) mora se prekinuti i ne smije se ponovo uvoditi. |
| |
| Ako kod pacijenta dođe do porasta nivoa aminotransferaza >5 x GGN, liječenje lijekom Esbriet^(®) mora se prekinuti i |
| ne smije se ponovo uvoditi. |
| |
| Oštećenje funkcije jetre |
| |
| Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (tj. stadijuma B prema Child-Pugh klasifikaciji), izloženost |
| lijeku Esbriet^(®) povećala se za 60%. Esbriet^(®) treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa postojećim blagim |
| do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (tj. stadijumi A i B prema Child-Pugh klasifikaciji) jer postoji mogućnost |
| povećane izloženosti lijeku Esbriet^(®). Pacijente treba pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova toksičnosti, |
| naročito ako istovremeno uzimaju poznati inhibitor CYP1A2 (vidjeti djelove 4.5 i 5.2). Esbriet^(®) nije ispitivan kod |
| osoba sa teškim oštećenjem funkcije jetre i zbog toga se ne smije primjenjivati kod tih pacijenata. |
| |
| Reakcija fotoosjetljivosti i osip |
| |
| Tokom liječenja lijekom Esbriet^(®), izlaganje direktnom sunčevom svjetlu (uključujući lampe za sunčanje) treba |
| izbjegavati ili svesti na najmanju moguću mjeru. Pacijente treba uputiti da svakodnevno koriste sredstva za zaštitu od |
| sunca, nose odjeću koja ih štiti od izloženosti suncu i izbjegavaju druge ljekove za koje se zna da prouzrokuju |
| fotoosjetljivost. Pacijente treba uputiti da svom ljekaru prijave simptome reakcije fotoosjetljivosti ili osipa. Teške |
| reakcije fotoosjetljivosti su manje česte. U slučaju blagih do teških slučajeva reakcije fotoosjetljivosti ili osipa |
| možda će biti potrebno prilagoditi dozu ili privremeno prekinuti liječenje (vidjeti dio 4.2). |
| |
| Angioedem |
| |
| Kod primjene lijeka Esbriet^(®) nakon njegovog stavljanja u promet prijavljeni su slučajevi angioedema (ponekad |
| ozbiljni) poput oticanja lica, usana i/ili jezika, koji mogu biti praćeni otežanim disanjem ili pištanjem pri disanju. |
| Zbog toga pacijenti kod kojih se pojave znakovi ili simptomi angioedema nakon primjene lijeka Esbriet^(®) moraju odmah |
| prekinuti liječenje. Pacijente sa angioedemom treba zbrinuti u skladu sa standardnim liječenjem. Esbriet^(®) se ne |
| smije koristiti kod pacijenata sa anamnezom angioedema (vidjeti dio 4.3). |
| |
| Vrtoglavica |
| |
| Kod pacijenata koji uzimaju Esbriet^(®) prijavljena je vrtoglavica. Zbog toga bi pacijenti trebali da znaju kako |
| reaguju na ovaj lijek prije nego što započnu aktivnosti koje zahtijevaju koncentraciju ili koordinaciju (vidjeti dio |
| 4.7). Kod većine pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima doživjeli vrtoglavicu, ona se dogodila samo jednom pa se |
| u većini slučajeva povukla sama od sebe, uz medijanu trajanja od 22 dana. Ako se vrtoglavica ne poboljša ili ako se |
| pogorša, možda će biti potrebno prilagoditi dozu ili čak prekinuti terapiju lijekom Esbriet^(®). |
| |
| Umor |
| |
| Kod pacijenata koji uzimaju Esbriet^(®) prijavljen je umor. Zbog toga bi pacijenti trebali da znaju kako reaguju na |
| ovaj lijek prije nego što započnu aktivnosti koje zahtijevaju koncentraciju ili koordinaciju (vidjeti dio 4.7). |
| |
| Gubitak tjelesne težine |
| |
| Kod pacijenata liječenih lijekom Esbriet^(®) prijavljen je gubitak tjelesne težine (vidjeti dio 4.8). Ljekari treba da |
| prate tjelesnu težinu pacijenta i da podstiču povećan unos kalorija ako je gubitak na težini klinički značajan. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
| |
| Približno 70-80% pirfenidona metaboliše se uz pomoć CYP1A2, uz manji doprinos drugih CYP izoenzima, uključujući |
| CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1. |
| |
| Konzumiranje soka od grejpfruta povezano je sa inhibicijom CYP1A2 i zbog toga ga treba izbjegavati tokom liječenja |
| pirfenidonom. |
| |
| Fluvoksamin i inhibitori CYP1A2 |
| |
| U jednom ispitivanju faze I, istovremena primjena lijeka Esbriet^(®) i fluvoksamina (snažnog inhibitora CYP1A2 koji |
| ima inhibirajuće dejstvo i na druge CYP izoenzime [CYP2C9, 2C19, i 2D6]) dovela je do četvorostrukog povećanja |
| izloženosti pirfenidonu kod nepušača. |
| |
| Esbriet^(®) je kontraindikovan kod pacijenata koji istovremeno uzimaju fluvoksamin (vidjeti dio 4.3). Zbog smanjenog |
| klirensa pirfenidona, primjenu fluvoksamina treba prekinuti prije započinjanja terapije lijekom Esbriet^(®) i |
| izbjegavati tokom terapije lijekom Esbriet^(®). Za vrijeme liječenja pirfenidonom treba izbjegavati druge ljekove koji |
| inhibiraju CYP1A2 i jedan ili više drugih izoenzima CYP uključenih u metabolizam pirfenidona (npr. CYP2C9, 2C19 i |
| 2D6). |
| |
| In vitro i in vivo ekstrapolacije ukazuju na to da snažni i selektivni inhibitori CYP1A2 (npr. enoksacin) mogu |
| povećati izloženost pirfenidonu približno 2 do 4 puta. Ako je istovremena primjena lijeka Esbriet^(®) sa snažnim i |
| selektivnim inhibitorima CYP1A2 neizbježna, dozu lijeka Esbriet^(®) treba smanjiti na 801 mg na dan (jedna kapsula, |
| tri puta dnevno). Pacijente treba pomno nadgledati zbog moguće pojave neželjenih dejstava povezanih sa lijekom |
| Esbriet^(®). Ako je potrebno, primjenu lijeka Esbriet^(®) treba prekinuti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). |
| |
| Istovremena primjena lijeka Esbriet^(®) i 750 mg ciprofloksacina (umjerenog inhibitora CYP1A2) povećala je izloženost |
| pirfenidonu za 81%. Ako je primjena ciprofloksacina u dozi od 750 mg dva puta na dan neizbježna, dozu lijeka |
| Esbriet^(®) treba smanjiti na 1602 mg na dan (dvije kapsule, tri puta na dan). Esbriet^(®) treba primjenjivati uz |
| oprez kada se ciprofloksacin primjenjuje u dozi od 250 mg ili 500 mg jednom ili dva puta na dan. |
| |
| Esbriet^(®) treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata koji se liječe drugim umjerenim inhibitorima CYP1A2 (npr. |
| amiodaronom, propafenonom). |
| |
| Poseban oprez potreban je i ako se istovremeno sa inhibitorima CYP1A2 primjejuju snažni inhibitori jednog ili više |
| drugih izoenzima CYP uključenih u metabolizam pirfenidona, kao što su CYP2C9 (npr. amiodaron, flukonazol), 2C19 (npr. |
| hloramfenikol) i 2D6 (npr. fluoksetin, paroksetin). |
| |
| Pušenje cigareta i induktori CYP1A2 |
| |
| U ispitivanju interakcija faze I procjenjivano je dejstvo pušenja cigareta (induktor CYP1A2) na farmakokinetiku lijeka |
| Esbriet^(®). Izloženost pirfenidonu kod pušača iznosila je 50% izloženosti uočene kod nepušača. Pušenje može |
| indukovati proizvodnju enzima jetre i tako povećati klirens lijeka i smanjiti izloženost lijeku. S obzirom na |
| primijećenu povezanost između pušenja cigareta i njegove sposobnosti da indukuje CYP1A2, tokom liječenja lijekom |
| Esbriet^(®) treba izbjegavati istovremenu primjenu snažnih induktora CYP1A2, uključujući pušenje. Pacijente treba |
| podstaći da prestanu da primjenjuju jake induktore CYP1A2 te da prestanu da puše prije i za vrijeme liječenja |
| pirfenidonom. |
| |
| U slučaju umjerenih induktora CYP1A2 (npr. omeprazol), istovremena primjena može teoretski prouzrokovati sniženje |
| nivoa pirfenidona u plazmi. |
| |
| Istovremena primjena ljekova koji mogu da djeluju kao snažni induktori CYP1A2 i drugih izoenzima CYP uključenih u |
| metabolizam pirfenidona (npr. rifampicin) može prouzrokovati značajno sniženje nivoa pirfenidona u plazmi. Te bi |
| ljekove trebalo izbjegavati kad god je to moguće. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
| |
| Trudnoća |
| |
| Nema podataka o primjeni lijeka Esbriet^(®) kod trudnica. |
| |
| Kod životinja, pirfenidon i/ili njegovi metaboliti prolaze kroz placentu i mogu da se akumuliraju u amnionskoj |
| tečnosti. |
| |
| Kod pacova, kod primjena visokih doza (≥1000 mg/kg/dan) je primijećeno produženje gestacije i smanjenje sposobnosti |
| preživljavanja ploda. |
| |
| Kao mjera predostrožnosti, savjetuje se da se izbjegava primjena lijeka Esbriet^(®) tokom trudnoće. |
| |
| Dojenje |
| |
| Nije poznato da li se pirfenidon ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko kod ljudi. Dostupni podaci iz |
| ispitivanja farmakokinetike na životinjama pokazuju da se pirfenidon i/ili njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko i da |
| se u njemu akumuliraju (vidjeti dio 5.3). Ne može da se isključi rizik za dojenče. |
| |
| Uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja lijekom Esbriet^(®) za majku, neohodno je da se odluči |
| da li će se prekinuti dojenje ili terapija lijekom Esbriet^(®). |
| |
| Plodnost |
| |
| U predkliničkim ispitivanjima nisu primijećeni štetni efekti na plodnost (vidjeti dio 5.3). |
| |
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama |
| |
| Esbriet^(®) može da izazove vrtoglavicu i umor koji mogu da utiču na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja |
| mašinama. |
| |
| 4.8. Neželjena dejstva |
| |
| Bezbjednost primjene lijeka Esbriet^(®) ispitana je u kliničkim ispitivanjima koja su uključivala 1650 dobrovoljaca i |
| pacijenta. Više od 170 pacijenata ispitano je u otvorenim ispitivanjima tokom više od pet godina, dok su neka |
| ispitivanja trajala do 10 godina. |
| |
| Najčešće prijavljena neželjena dejstva tokom kliničkih ispitivanja primjene lijeka Esbriet^(®) u dozi od 2403 mg/dan u |
| poređenju sa placebom bile su mučnina (32,4% naspram 12,2%), osip (26,2% naspram 7,7%), dijareja (18,8% naspram |
| 14,4%), umor (18,5% naspram 10,4%), dispepsija (16,1% naspram 5,0%), anoreksija (11,4% naspram 3,5%), glavobolja |
| (10,1% naspram 7,7%) i reakcija fotoosjetljivosti (9,3% naspram 1,1%). |
| |
| Učestalost ozbiljnih neželjenih dejstava u kliničkim ispitivanjima bila je slična kod pacijenata liječenih lijekom |
| Esbriet^(®) 2403 mg/dan i onih koji su primali placebo. |
| |
| Tabela 1 prikazuje neželjena dejstva prijavljena sa učestalošću od ≥2% kod 623 pacijenta koji su primali Esbriet^(®) u |
| preporučenoj dozi od 2403 mg/dan tokom tri pivotalna klinička ispitivanja Faze III. U tabeli 1. uključena su i |
| neželjena dejstva prijavljena nakon stavljanja lijeka u promet. Neželjena dejstva su navedena prema organskim |
| sistemima i u okviru svake grupe učestalosti [vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), povremeno (≥1/1000 i |
| <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)] navedena su u opadajućem nizu prema ozbiljnosti. |
| |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Tabela 1 Neželjena dejstva prema klasifikaciji organskih sistema i učestalosti prema MeDRA definiciji | |
| +=========================+=============================+=======================================================+ |
| | Infekcije i infestacije | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Često: | infekcije gornjih disajnih puteva, infekcije urinarnog sistema | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Rijetko: | agranulocitoza¹ | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Poremećaji imunog sistema | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Povremeno: | angioedem¹ | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| +-------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Vrlo često: | anoreksija | |
| +-------------------------+-----------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Često: | gubitak tjelesne težine, smanjen apetit | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Psihijatrijski poremećaji | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Često: | nesanica | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog sistema | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Vrlo često: | glavobolja | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Često: | vrtoglavica, somnolencija, disgeuzija, letargija | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Često: | navale vrućine | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Često: | dispneja, kašalj, produktivni kašalj | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Vrlo često: | dispepsija, mučnina, dijareja | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Često: | gastroezofagealna refluksna bolest, povraćanje, distenzija abdomena, nelagodnost u | |
| | | abdomenu, bol u abdomenu, bol u gornjem djelu abdomena, nelagodnost u želucu, | |
| | | gastritis, konstipacija, flatulencija | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Poremećaji jetre i žuči | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Često: | povišeni nivoi ALT-a, povišeni nivoi AST-a, povišeni nivoi | |
| | | gama-glutamil-transferaza | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Rijetko: | Povišeni nivoi ukupnog serumskog bilirubina u kombinaciji sa povišenim nivoima | |
| | | ALT-a i AST-a¹ | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Vrlo često: | reakcija fotoosjetljivosti, osip | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Često: | svrab, eritem, suva koža, eritematozni osip, makularni osip, pruritični osip | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Često: | mialgija, artralgija | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Vrlo često: | umor | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Često: | astenija, bol u grudnom košu koja nije u vezi sa srcem | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Često: | opekotine od sunca | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| 1. Utvrđeno tokom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje |
| odnosa korist /rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog |
| lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS): |
| |
| Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax: +382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.calims.me |
| |
| nezeljenadejstva@calims.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
| |
| 4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti |
| |
| Kliničko iskustvo sa predoziranjem je ograničeno. Višestruke doze pirfenidona do ukupne doze od 4806 mg/dan |
| primjenjivale su se u obliku 6 kapsula od 267 mg tri puta na dan na zdravim odraslim dobrovoljcima tokom 12-dnevnog |
| perioda, uz postepeno povećanje doze. Neželjena dejstva su bila blaga, prolazna i u skladu sa najčešće prijavljivanim |
| neželjenim dejstavima za pirfenidon. |
| |
| U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je osigurati dodatnu medicinsku njegu, uključujući praćenje vitalnih |
| znakova i strog nadzor kliničkog statusa pacijenta. |
| |
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
| |
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
| |
| Farmakoterapijska grupa: |
| |
| Imunosupresivi, ostali imunosupresivi |
| |
| ATC kod: |
| |
| L04AX05 |
| |
| Mehanizam djelovanja pirfenidona još nije u potpunosti utvrđen. Međutim, dosadašnji podaci upućuju na to da pirfenidon |
| ima antifibrozirajuće i protivupalne osobine u različitim in vitro sistemima i životinjskim modelima plućne fibroze |
| (fibroza indikovana bleomicinom- i transplantacijom-). |
| |
| IPF je hronična fibrozirajuća i upalna plućna bolest na koju utiču sinteza i otpuštanje proinflamatornih citokina, |
| uključujući faktor tumorske nekroze-alfa (engl. tumour necrosis factor-alpha, TNF‑α) i interleukin‑1‑beta (IL‑1β), a |
| pokazalo se da pirfenidon smanjuje nakupljanje upalnih ćelija kao odgovor na različite stimulanse. |
| |
| Pirfenidon smanjuje proliferaciju fibroblasta, stvaranje proteina povezanih sa fibrozom, stvaranje citokina te |
| povećanu biosintezu i akumulaciju vanćelijskog matriksa kao odgovor na citokine/faktore rasta, kao što su |
| transformirajući faktor rasta beta (engl. transforming growth factor-beta, TGF‑β) i trombocitni faktor rasta (engl. |
| platelet-derived growth factor PDGF). |
| |
| Klinička efikasnost |
| |
| Klinička efikasnost lijeka Esbriet^(®) ispitivana je u četiri multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, |
| placebom kontrolisana ispitivanja faze III kod pacijenata sa IPF. Tri ispitivanja faze III (PIPF‑004, PIPF‑006 i |
| PIPF‑016) su bile multinacionalna, a jedno (SP3) je sprovedeno u Japanu. |
| |
| U ispitivanjima PIPF‑004 i PIPF‑006 upoređivalo su liječenje lijekom Esbriet^(®) u dozi od 2403 mg/dan sa placebom. |
| Oba ispitivanja su bila gotovo identično dizajnirana, sa nekoliko razlika, uključujući grupu ispitanika u ispitivanju |
| PIPF‑004 koja je primala srednju dozu lijeka (1197 mg/dan). |
| |
| U oba ispitivanja se liječenje primjenjivalo tri puta na dan tokom najmanje 72 nedjelje. Primarni cilj kod oba |
| ispitivanja bila je promjena procenta predviđenog forsiranog vitalnog kapaciteta (engl. forced vital capacity, FVC) od |
| početka ispitivanja do 72. nedjelje liječenja. |
| |
| U ispitivanju PIPF‑004, pad procenta predviđenog FVC-a od početka ispitivanja do 72. nedjelje liječenja bio je |
| značajno manji kod pacijenata koji su primali Esbriet^(®) (N=174) nego kod onih koji su primali placebo (N=174, |
| p=0,001, rang ANCOVA). Liječenje lijekom Esbriet^(®) značajno je smanjilo pad postotka predviđenog FVC-a od početnih |
| vrijednosti u 24. nedjelji (p=0,014), 36. nedjelji (p<0,001), 48. nedjelji (p<0,001) i 60. nedjelji (p<0,001). U 72. |
| nedjelji, pad postotka predviđenog FVC-a za ≥10% u odnosu na početne vrijednosti (granična vrijednost koja ukazuje na |
| rizik od smrti zbog IPF-a) primijećen je kod 20% pacijenta koji su primali Esbriet^(®), u poređenju sa 35% pacijenata |
| koji su primali placebo (Tabela 2). |
| |
| +-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Tabela 2: Kategorička procjena promjene procenta predviđenog FVC-a od početka ispitivanja | |
| | do 72. nedjelje liječenja u ispitivanju PIPF-004 | |
| +-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | | Pirfenidon | Placebo | |
| | | 2403 mg/dan | (N = 174) | |
| | | (N = 174) | | |
| +-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Pad za ≥10% ili smrt ili | 35 (20%) | 60 (35%) | |
| | transplantacija pluća | | | |
| +-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Pad manji od 10% | 97 (56%) | 90 (52%) | |
| +-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Bez pada (promjena FVC-a od >0%) | 42 (24%) | 24 (14%) | |
| +-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| |
| Iako nije bilo razlike između pacijenata koji su primali Esbriet^(®) u poređenju sa onima koji su primali placebo s |
| obzirom na promjenu udaljenosti pređene tokom 6 minutnog testa hodanja (engl. six minute walk test, 6MWT) od početnih |
| vrijednosti do onih izmjerenih u 72. nedjelji liječenja prema unaprijed definisanom rangu ANCOVA, ad hoc analiza |
| pokazala je da se kod 37% pacijenata koji su primali Esbriet^(®) udaljenost tokom 6MWT-testa smanjila za ≥50m, dok je |
| isto primijećeno kod 47% pacijenata koji su primali placebo u ispitivanju PIPF-004. |
| |
| U ispitivanju PIPF‑006 liječenje lijekom Esbriet^(®) (N=171) nije smanjilo pad postotka predviđenog FVC-a, od početnih |
| vrijednosti do onih izmjerenih u 72. nedjelji liječenja u poređenju sa placebom (N=173, p=0,501). Međutim, liječenje |
| lijekom Esbriet^(®) smanjilo je pad postotka predviđenog FVC-a od početnih vrijednosti do onih iz mjerenih u 24. |
| nedjelji (p<0,001), 36. nedjelji (p=0,011) i 48. nedjelji (p=0,005). U 72. nedjelji pad FVC-a za ≥10% primijećen je |
| kod 23% pacijenata koji su primali Esbriet^(®), i kod 27% pacijenata koji su primali placebo (Tabela 3). |
| |
| +----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Tabela 3: Kategorička procjena promjene postotka predviđenog FVC-a od početka ispitivanja | |
| | do 72. nedjelje liječenja u ispitivanju PIPF-006 | |
| +----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | | Pirfenidon | Placebo | |
| | | 2403 mg/dan | (N = 173) | |
| | | (N = 171) | | |
| +----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Pad za ≥10% ili smrt ili | 39 (23%) | 46 (27%) | |
| | transplantacija pluća | | | |
| +----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Pad manji od 10% | 88 (52%) | 89 (51%) | |
| +----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Bez pada (promjena FVC >0%) | 44 (26%) | 38 (22%) | |
| +----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| |
| U ispitivanju PIPF-006 smanjenje udaljenosti pređene tokom 6MWT testa, od početnih vrijednosti do onih izmjerenih u |
| 72. nedjelji, bilo je značajno manje u odnosu na placebo (p<0,001, rang ANCOVA). Osim toga, ad hoc analiza pokazala je |
| da se kod 33% pacijenata koji su primali Esbriet^(®) udaljenost pređena tokom 6MWT testa smanjila za ≥50 m, dok je |
| isto primijećeno kod 47% pacijenata koji su primali placebo u ispitivanju PIPF-006. |
| |
| U analizi objedinjenih podataka o preživljavanju u PIPF‑004 i PIPF‑006 stopa mortaliteta u grupi koja je primala |
| Esbriet^(®) u dozi od 2403 mg/dan iznosila je 7,8%, dok je u grupi koja je primala placebo iznosila 9,8% (odnos |
| hazarda HR 0,77 [95% CI, 0,47–1,28]). |
| |
| U ispitivanju PIPF-016, upoređivalo se liječenje lijekom Esbriet^(®) u dozi od 2403 mg/dan sa placebom. Liječenje se |
| primjenjivalo tri puta na dan tokom 52 nedjelje. Primarni cilj bio je promjena postotka predviđenog FVC-a od početka |
| ispitivanja do 52. nedjelje liječenja. Kod ukupno 555 pacijenata, medijana početne vrijednosti postotka predviđenog |
| FVC-a iznosila je 68% (raspon: 48-91%), a %DL_(CO) (difuzijski kapacitet za ugljen monoksid) 42% (raspon: 27-170%). Na |
| početku ispitivanja, 2% pacijenata imalo je postotak predviđenog FVC-a manji od 50%, dok je 21% pacijenata imalo |
| postotak predviđenog DL_(CO) manji od 35%. |
| |
| U ispitivanju PIPF‑016, pad postotka predviđenog FVC-a od početka ispitivanja do 52. nedjelje liječenja bio je |
| značajno niži kod pacijenata koji su primali Esbriet^(®) (N=278) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo |
| (N=277, p<0,000001, rang ANCOVA). Liječenje lijekom Esbriet^(®) značajno je smanjilo i pad postotka predviđenog FVC-a |
| od početnih vrijednosti u 13. nedjelji (p=0,000001), 26. nedjelji (p<0,000001) i 39. nedjelji (p<0,000002). U 52. |
| nedjelji, pad postotka predviđenog FVC-a za ≥10% u odnosu na početne vrijednosti ili smrt primijećeni su kod 17% |
| pacijenata koji su primali Esbriet^(®), u poređenju sa 32% pacijenata koji su primali placebo (Tabela 4). |
| |
| +----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Tabela 4: Kategorička procjena promjene postotka predviđenog FVC-a od početka | |
| | ispitivanjado 52. nedjelje liječenja | |
| +----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | | Pirfenidon | Placebo | |
| | | 2403 mg/dan | (N = 277) | |
| | | (N = 278) | | |
| +----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Pad od ≥10% ili smrt | 46 (17%) | 88 (32%) | |
| +----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Pad manji od 10% | 169 (61%) | 162 (58%) | |
| +----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Bez pada (promjena FVC za >0%) | 63 (23%) | 27 (10%) | |
| +----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| |
| U ispitivanju PIPF-016, smanjenje udaljenosti pređene tokom 6MWT testa, od početnih vrijednosti do onih izmjerenih u |
| 52. nedjelji, bilo je značajno manje kod pacijenata koji su primali Esbriet^(®) u poređenju sa pacijentima koji su |
| primali placebo (p=0,036, rang ANCOVA); kod 26% pacijenata koji su primali Esbriet^(®) utvrđeno je smanjenje |
| udaljenosti pređene tokom 6MWT testa za ≥50 m, dok je isto primijećeno kod 36% pacijenata koji su primali placebo. |
| |
| U unaprijed određenoj analizi objedinjenih podataka iz ispitivanja PIPF‑016, PIPF-004 i PIPF‑006 u 12. mjesecu, stopa |
| mortaliteta zbog bilo kojeg uzroka bila je značajno niža u grupi koja je primala Esbriet^(®) u dozi od 2403 mg/dan |
| (3,5%, 22 od 623 pacijenata) nego u onoj koja je primala placebo (6,7%, 42 od 624 pacijenata), što je dovelo do |
| smanjenja rizika od smrti zbog bilo kog uzroka od 48% unutar prvih 12 mjeseci (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, |
| log-rang test). |
| |
| U ispitivanju sprovedenom sa japanskim pacijentima (SP3), upoređivali su se pirfenidon u dozi od 1800 mg/dan (koja je |
| uporediva sa dozom od 2403 mg/dan u američkoj (SAD) i evropskoj populaciji iz ispitivanja PIPF‑004/006 s obzirom na |
| tjelesnu težinu ispitanika) i placebo (N=110, odnosno N=109). Liječenje pirfenidonom značajno je smanjilo srednju |
| vrijednost smanjenja vitalnog kapaciteta (engl. vital capacity, VC) u 52. nedjelji (primarna mjera ishoda) u poređenju |
| sa placebom (‑0,09±0,02 l u odnosu na ‑0,16±0,02 l, p=0,042). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Esbriet^(®) u svim podgrupama |
| pedijatrijske populacije u indikaciji IPF-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni). |
| |
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
| |
| Resorpcija |
| |
| Primjena lijeka Esbriet^(®) sa hranom dovodi do velikog smanjenja Cmax (za 50%) i manjeg dejstva na AUC, u poređenju |
| sa primjenom natašte. Nakon peroralne primjene jednokratne doze od 801 mg na pun želudac kod zdravih odraslih starijih |
| dobrovoljaca (u uzrastu 50-66 godina), brzina resorpcije pirfenidona se smanjila, dok je vrijednost AUC-a kod |
| pacijenata sa punim želucem iznosila oko približno 80-85% vrijednosti AUC-a zapaženih kod pacijenata koji su lijek |
| uzeli natašte. Primijećena je niža incidenca neželjenih dejstava (mučnine i vrtoglavice) kod pacijenata sa punim |
| želucem u poređenju sa grupom koja je lijek uzela natašte. Zbog toga se preporučuje da se Esbriet^(®) uzima sa hranom, |
| radi smanjenja incidence mučnine i vrtoglavice. |
| |
| Nije utvrđena bioraspoloživost pirfenidona kod ljudi. |
| |
| Distribucija |
| |
| Pirfenidon se vezuje za proteine u ljudskoj plazmi, prvenstveno za serumski albumin. Sveobuhvatna srednja vrijednost |
| vezivanja za proteine u plazmi kretala se u rasponu od 50% do 58%, pri koncentracijama zabilježenim u kliničkim |
| ispitivanjima (1 do 100 μg/ml). Nakon peroralne primjene, srednja vrijednost prividnog volumena distribucije, u stanju |
| dinamičke ravnoteže, iznosi približno 70 l, što ukazuje na umjerenu distribuciju pirfenidona u tkiva. |
| |
| Biotransformacija |
| |
| Približno se 70-80% pirfenidona metaboliše uz pomoć CYP1A2, uz manji doprinos drugih izoenzima CYP, uključujući |
| CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1. Dosadašnja ispitivanja in vitro i in vivo nisu utvrdila nikakvu aktivnost glavnog metabolita |
| (5‑karboksi-pirfenidona), čak ni pri koncentracijama ili dozama značajno većim od onih koje se povezuju s aktivnošću |
| samog pirfenidona. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Izgleda da je klirens pirfenidona nakon peroralne primjene umjereno saturabilan. U ispitivanju primjene višestrukih |
| doza različitih jačina kod zdravih starijih odraslih ispitanika, u kojem su se primjenjivale doze od 267 mg do 1335 mg |
| tri puta na dan, srednja vrijednost klirensa smanjila se za približno 25% kod primjene doza većih od 801 mg tri puta |
| na dan. Nakon primjene jednokratne doze pirfenidona kod zdravih starijih odraslih ispitanika, srednja vrijednost |
| prividnog terminalnog poluvremena eliminacije iznosila je približno 2,4 sata. Oko 80% peroralno primijenjene doze |
| pirfenidona izlučuje se mokraćom u roku od 24 sata od primjene. Najveći dio pirfenidona izlučuje se u obliku |
| metabolita 5‑karboksi-pirfenidona (>95% izlučene doze), dok se manje od 1% izlučuje mokraćom u neizmijenjenom obliku. |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Oštećenje funkcije jetre |
| |
| Farmakokinetika pirfenidona i metabolita 5-karboksi-pirfenidona upoređivala se kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem |
| funkcije jetre (stadijum B prema Child‑Pugh klasifikaciji) i ispitanika sa normalnom funkcijom jetre. Rezultati su |
| ukazali na srednje povećanje izloženosti pirfenidonu od 60% nakon primjene jednokratne doze pirfenidona od 801 mg (3 x |
| 1 kapsula od 267 mg) kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Pirfenidon zbog toga treba primjenjivati |
| uz oprez kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre i takve pacijente treba pažljivo nadzirati |
| zbog moguće pojave znakova toksičnosti, naročito ako istovremeno uzimaju poznati inhibitor CYP1A2 (vidjeti djelove 4.2 |
| i 4.4). Esbriet^(®) je kontraindikovan kod teškog oštećenja funkcije jetre i kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti |
| jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.3). |
| |
| Oštećenje funkcije bubrega |
| |
| Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici pirfenidona kod ispitanika sa blagim do teškim oštećenjem |
| funkcije bubrega, u poređenju s ispitanicima sa normalnom bubrežnom funkcijom. Krajnje jedinjenje se prvenstveno |
| metaboliše u 5‑karboksi-pirfenidon, čija se farmakokinetika mijenja kod osoba sa umjerenim do teškim oštećenjem |
| bubrežne funkcije. Međutim, predviđena količina akumuliranog metabolita, u stanju dinamičke ravnoteže, ne smatra se |
| farmakodinamički važnom, jer njegovo terminalno poluvrijeme eliminacije kod tih osoba iznosi samo 1-2 sata. Kod |
| pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega koji se liječe pirfenidonom nije potrebno prilagođavati |
| dozu. Primjena pirfenidona kontraindikovana je kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30ml/min) |
| ili pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti koja zahtijeva dijalizu (vidjeti djelove 4.2 i 4.3). |
| |
| Populacijske farmakokinetičke analize podataka iz 4 ispitivanja sprovedena kod zdravih osoba ili osoba sa oštećenjem |
| funkcije bubrega i jednog ispitivanja sprovedenog kod pacijenata sa IPF-om nisu pokazale klinički značajan uticaj |
| uzrasta, pola ni tjelesne mase na farmakokinetiku pirfenidona. |
| |
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti |
| |
| Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne |
| farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenosti. |
| |
| U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza primijećena su povećanja težine jetre kod miševa, pacova i pasa, koja su |
| često bila propraćena centrolobularnom hipertrofijom jetre. Primijećeno je da se te promjene nakon prekida liječenja |
| povlače. U ispitivanjima kancerogenosti primijećena je povećana incidenca tumora jetre kod pacova i miševa. Ti nalazi |
| na jetri su u skladu sa indukcijom jetrenih mikrosomskih enzima, ali ovaj efekat nije primijećen kod pacijenata koji |
| primaju Esbriet^(®). Ti se nalazi ne smatraju značajnim za ljude. |
| |
| Statistički značajan porast tumora uterusa primijećen je kod ženki pacova kod kojih je primjenjivana doza od 1500 |
| mg/kg/dan, koja je 37 puta veća od doze za ljude od 2403 mg/dan. Ispitivanja mehanizma nastanka ovih tumora pokazala |
| su da tumori uterusa vjerovatno nastaju zbog hronične neuravnoteženosti polnih hormona pod uticajem dopamina, a koja |
| kod pacova uključuje endokrini mehanizam specifičan za vrstu koji ne postoji kod ljudi. |
| |
| Toksikološka ispitivanja uticaja na reprodukciju nisu pokazala neželjene efekte na plodnost mužjaka i ženki, niti na |
| postnatalni razvoj mladunčadi pacova, a nisu primijećeni ni znakovi teratogenosti kod pacova (1000 mg/kg/dan) ni |
| kunića (300 mg/kg/dan). Kod životinja, pirfenidon i/ili njegovi metaboliti prolaze kroz placentu i mogu se kumulirati |
| u amnionskoj tečnosti. Pri visokim dozama (≥450 mg/kg/dan), kod pacova su zabilježeni produženje estrusnog ciklusa i |
| visoka incidenca nepravilnih ciklusa. Pri visokim dozama (≥1000 mg/kg/dan) kod pacova je došlo do produženja gestacije |
| i smanjenja sposobnosti preživljavanja ploda. Ispitivanja na ženkama pacova u laktaciji pokazuju da se pirfenidon |
| i/ili njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko, pri čemu može doći do kumulacije pirfenidona i/ili njegovih metabolita u |
| mlijeku. |
| |
| Pirfenidon nije pokazao nikakvu mutagenu ni genotoksičnu aktivnost u standardnom nizu testova, a nije pokazao |
| mutagenost ni kada se testirao uz izlaganje UV svjetlosti. Kada se testirao uz izlaganje UV svjetlosti, pirfenidon je |
| bio pozitivan u fotoklastogeničkom testu na kulturi plućnih ćelija kineskog hrčka. |
| |
| Nakon peroralne primjene pirfenidona i uz izlaganje UVA/UVB svjetlosti, kod zamoraca su primijećeni fototoksičnost i |
| iritacija. Težina fototoksičnih lezija umanjena je primjenom sredstva za zaštitu od sunca. |
| |
| Procjena rizika za okolinu (ERA) |
| |
| Ne smatra se da pirfenidon predstavlja potencijalni rizik za površinske vode, mikroorganizme, podzemne vode ni |
| beskičmenjake koji borave u zemljištu. |
| |
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
| |
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
| |
| Sadržaj kapsule |
| |
| mikrokristalna celuloza |
| |
| kroskarmeloza natrijum |
| |
| povidon |
| |
| magnezijum stearat |
| |
| Omotač kapsule: |
| |
| titan dioksid (E171) |
| |
| želatin |
| |
| Mastilo za označavanje |
| |
| smeđe mastilo S‑1‑16530 ili mastilo 03A2 sadrži: |
| |
| šelak |
| |
| gvožđe oksid, crni (E172) |
| |
| gvožđe oksid, crveni (E172) |
| |
| gvožđe oksid, žuti (E172) |
| |
| propilenglikol |
| |
| amonijum hidroksid |
| |
| 6.2. Inkompatibilnosti |
| |
| Nije primjenjivo. |
| |
| 6.3. Rok upotrebe |
| |
| 3 godine. |
| |
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka |
| |
| Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. |
| |
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja |
| |
| Bijela boca od polietilena visoke gustine (HDPE) zapremine 250ml sa plastičnim sigurnosnim zatvaračem za djecu, koja |
| sadrži 270 kapsula. Otvor boce je zapečaćen aluminijskom folijom. |
| |
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
| |
| Nema posebnih zahtjeva. |
| |
| 6.7. Režim izdavanja lijeka |
| |
| Ograničen recept. |
| |
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
| |
| ,,Hoffmann – La Roche Ltd” dio stranog društva Podgorica |
| |
| Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, |
| |
| Crna Gora |
| |
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE |
| |
| Esbriet^(®), kapsula tvrda, 267 mg, boca plastična, 1 x 270 kapsula, tvrdih: 2030/16/295 - 4991 |
| |
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE |
| |
| Esbriet^(®), kapsula tvrda, 267 mg, boca plastična, 1 x 270 kapsula, tvrdih: 26.09.2016. godine |
| |
| 10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA |
| |
| Septembar, 2016. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Esbriet^(®), kapsula tvrda, 267 mg, |
| |
| boca plastična, 1 x 270 kapsula, tvrdih |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
| Proizvođač: | F. Hoffmann - La Roche Ltd |
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
| Adresa: | Grenzacherstrasse 124, CH-4070, Basel, |
| | Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | „Hoffmann – La Roche Ltd“ dio stranog društva |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
| Adresa: | Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, |
| | Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
⏷Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje
novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave
svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za postupak
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
+-----------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Esbriet^(®) 267mg, tvrde kapsule |
| |
| INN: pirfenidon |
+-----------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+
| | |
+-----------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedna kapsula sadrži 267 mg pirfenidona. |
| |
| Za kompletan spisak pomoćnih supstanci vidjeti dio 6.1. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tvrda kapsula. |
| |
| Dvodijelne kapsule sa neprozirnim tijelom bijele do bjeličaste boje i neprozirnom kapicom bijele do bjeličaste boje na |
| kojoj je smeđim mastilom utisnuto „PFD 267 mg“ i koje sadrže bijeli do blijedožuti prašak. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
| |
| Esbriet^(®) je indikovan kod odraslih osoba za liječenje blagih do umjereno teških oblika idiopatske plućne fibroze |
| (IPF). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
| |
| Liječenje lijekom Esbriet^(®) treba da započne i nadgleda ljekar specijalista sa iskustvom u dijagnostifikovanju i |
| liječenju IPF-a. |
| |
| Doziranje |
| |
| Odrasli |
| |
| Na početku liječenja dozu treba titrirati u periodu od 14 dana do preporučene dnevne doze od 9 kapsula na dan, na |
| sljedeći način: |
| |
| - Od 1. do 7. dana: jedna kapsula, tri puta na dan (801 mg/dan) |
| |
| - Od 8. do 14. dana: dvije kapsule, tri puta na dan (1602 mg/dan) |
| |
| - Od 15. dana nadalje: tri kapsule, tri puta na dan (2403 mg/dan) |
| |
| Preporučena dnevna doza lijeka Esbriet^(®) kod pacijenata sa IPF-om je tri kapsule od 267 mg tri puta na dan, sa |
| hranom, što čini ukupnu dozu od 2403 mg/dan. |
| |
| Ni za jednog se pacijenta ne preporučuju doze veće od 2403 mg/dan. |
| |
| Pacijenti koji propuste 14 ili više uzastopnih dana liječenja lijekom Esbriet^(®), trebaju ponovo da započnu terapiju |
| primjenom početnog režima 2-nedjeljne titracije, do preporučene dnevne doze. |
| |
| Kod privremenog prekida liječenja kraćeg od 14 uzastopnih dana, liječenje se može nastaviti dotadašnjom preporučenom |
| dnevnom dozom bez titracije. |
| |
| Prilagođavanje doze i druge mjere za bezbjednu primjenu |
| |
| Smetnje pri varenju: Pacijente koji ne podnose terapiju zbog gastrointestinalnih neželjenih dejstava treba podsjetiti |
| da lijek uzimaju sa hranom. Ako simptomi potraju, doza lijeka Esbriet^(®) se može smanjiti na 1-2 kapsule (267 mg-534 |
| mg) 2-3 puta na dan sa hranom, uz postepeno povećavanje do preporučene doze prema podnošljivosti. Ako su simptomi i |
| dalje prisutni, pacijent se može posavjetovati da privremeno prekine liječenje na 1 do 2 nedjelje, dok se simptomi ne |
| povuku. |
| |
| Reakcija fotoosjetljivosti ili osip: Pacijente kod kojih se pojavi blaga do umjerena reakcija fotoosjetljivosti ili |
| osip treba podsjetiti da svakodnevno koriste sredstva za zaštitu od sunca i izbjegavaju izlaganje suncu (vidjeti dio |
| 4.4). Doza lijeka Esbriet^(®) može da se smanji na 3 kapsule/dan (1 kapsula tri puta dnevno). Ako osip potraje duže od |
| 7 dana, primjenu lijeka Esbriet^(®) treba prekinuti na 15 dana, a zatim postepeno povećavati dozu do preporučene |
| dnevne doze na isti način kao i tokom razdoblja titracije. |
| |
| Pacijente koji razviju tešku reakciju fotoosjetljivosti ili težak osip treba uputiti da prestanu da uzimaju lijek i |
| potraže savjet ljekara (vidjeti dio 4.4). Nakon što se osip povuče, može se ponovo započeti liječenje lijekom |
| Esbriet^(®) uz postepeno povećanje do preporučene dnevne doze, prema odluci ljekara. |
| |
| Funkcija jetre: U slučaju značajnog povišenja nivoa alanin- i/ili aspartat-aminotransferaza (ALT/AST) uz povišenje |
| nivoa bilirubina ili bez njega, potrebno je prilagoditi dozu lijeka Esbriet^(®) ili prekinuti liječenje u skladu sa |
| smjernicama navedenim u dijelu 4.4. |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Starije osobe |
| |
| Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata uzrasta 65 i više godina (vidjeti dio 5.2). |
| |
| Oštećenje funkcije jetre |
| |
| Nije potrebno da se prilagođava doza kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (tj. stepena A i |
| B prema Child-Pugh klasifikaciji). Međutim, budući da kod nekih pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije |
| jetre nivoi pirfenidona u plazmi mogu biti povišeni, kod liječenja takvih pacijenata lijekom Esbriet^(®) potreban je |
| oprez. Pacijenate treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave znakova toksičnosti, naročito ako istovremeno uzimaju |
| lijek za koji se zna da je inhibitor CYP1A2 (vidjeti djelove 4.5 i 5.2). Primjena lijeka Esbriet^(®) nije ispitivana |
| kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ili u terminalnoj fazi bolesti jetre, pa se zbog toga ne smije |
| primjenjivati kod pacijenata sa tim bolestima (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2). Preporučuje se da se nadzire funkcija |
| jetre tokom liječenja, a možda će biti potrebno da se prilagodi doza u slučaju povišenih vrijednosti enzima jetre |
| (vidjeti djelove 4.4 i 5.2) |
| |
| Oštećenje funkcije bubrega |
| |
| Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Esbriet^(®) se ne |
| smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) ili u |
| terminalnoj fazi bubrežne bolesti koja zahtijeva primjenu dijalize (vidjeti djelove 4.3 i 5.2). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Nije opravdana primjena lijeka Esbriet^(®) u pedijatrijskoj populaciji za liječenje IPF-a. |
| |
| Način primjene |
| |
| Esbriet^(®) se primjenjuje peroralno. Kapsula mora da se proguta cijela sa vodom i uzima sa hranom, kako bi se |
| smanjila mogućnost pojave mučnine i vrtoglavice (vidjeti djelove 4.8 i 5.2). |
| |
| 4.3 Kontraindikacije |
| |
| - Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1, |
| |
| - Anamneza angioedema kod primjene pirfenidona (vidjeti dio 4.4), |
| |
| - Istovremena primjena fluvoksamina (vidjeti dio 4.5), |
| |
| - Teško oštećenje funkcije jetre ili terminalna faza bolesti jetre (vidjeti dio 4.2 i 4.4), |
| |
| - Teško oštećenje funkcije bubrega (CrCl <30 ml/min) ili terminalna faza bubrežne bolesti koja zahtijeva dijalizu |
| (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). |
| |
| 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
| |
| Funkcija jetre |
| |
| Kod pacijenata koji su primali Esbriet® primijećeno je povišenje nivoa ALT-a i AST-a >3 x iznad gornje granice normale |
| (GGN). Ta su povišenja rijetko bila povezana sa istovremenim povišenjem ukupnog serumskog bilirubina. Potrebno je |
| uraditi funkcijske testove jetre (ALT, AST i bilirubin) prije započinjanja liječenja lijekom Esbriet^(®) svakog |
| mjeseca tokom prvih 6 mjeseci liječenja, a zatim na svaka 3 mjeseca (vidjeti dio 4.8). U slučaju značajnog porasta |
| nivoa aminotransferaza jetre, potrebno je prilagoditi dozu lijeka Esbriet^(®) ili prekinuti liječenje u skladu sa |
| smjernicama navedenim u nastavku. Kod pacijenata sa potvrđenim porastom nivoa ALT-a, AST-a ili bilirubina tokom |
| liječenja, možda će biti potrebne sljedeće prilagođavanje doze: |
| |
| Preporuke u slučaju porasta ALT-a/AST-a |
| |
| Ako nakon započinjanja terapije lijekom Esbriet^(®) kod pacijenata dođe do porasta aminotransferaza na >3 do ≤5 x GGN, |
| treba prekinuti primjenu svih istovremeno primjenjivanih ljekova koji bi mogli prouzrokovati porast, isključiti druge |
| uzroke i pažljivo pratiti pacijenta. Ako je to klinički opravdano, dozu lijeka Esbriet^(®) treba smanjiti ili |
| prekinuti. Nakon što se nalazi funkcijskih testova jetre vrate u normalu, Esbriet^(®) se može ponovo uvesti u |
| liječenje, uz postepeno povećanje doze do preporučene dnevne doze, ako je pacijent podnosi. |
| |
| Ako kod pacijenata dođe do porasta nivoa aminotransferaza ≤5 x GGN praćenog simptomima ili hiperbilirubinemijom, |
| liječenje lijekom Esbriet^(®) mora se prekinuti i ne smije se ponovo uvoditi. |
| |
| Ako kod pacijenta dođe do porasta nivoa aminotransferaza >5 x GGN, liječenje lijekom Esbriet^(®) mora se prekinuti i |
| ne smije se ponovo uvoditi. |
| |
| Oštećenje funkcije jetre |
| |
| Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (tj. stadijuma B prema Child-Pugh klasifikaciji), izloženost |
| lijeku Esbriet^(®) povećala se za 60%. Esbriet^(®) treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa postojećim blagim |
| do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (tj. stadijumi A i B prema Child-Pugh klasifikaciji) jer postoji mogućnost |
| povećane izloženosti lijeku Esbriet^(®). Pacijente treba pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova toksičnosti, |
| naročito ako istovremeno uzimaju poznati inhibitor CYP1A2 (vidjeti djelove 4.5 i 5.2). Esbriet^(®) nije ispitivan kod |
| osoba sa teškim oštećenjem funkcije jetre i zbog toga se ne smije primjenjivati kod tih pacijenata. |
| |
| Reakcija fotoosjetljivosti i osip |
| |
| Tokom liječenja lijekom Esbriet^(®), izlaganje direktnom sunčevom svjetlu (uključujući lampe za sunčanje) treba |
| izbjegavati ili svesti na najmanju moguću mjeru. Pacijente treba uputiti da svakodnevno koriste sredstva za zaštitu od |
| sunca, nose odjeću koja ih štiti od izloženosti suncu i izbjegavaju druge ljekove za koje se zna da prouzrokuju |
| fotoosjetljivost. Pacijente treba uputiti da svom ljekaru prijave simptome reakcije fotoosjetljivosti ili osipa. Teške |
| reakcije fotoosjetljivosti su manje česte. U slučaju blagih do teških slučajeva reakcije fotoosjetljivosti ili osipa |
| možda će biti potrebno prilagoditi dozu ili privremeno prekinuti liječenje (vidjeti dio 4.2). |
| |
| Angioedem |
| |
| Kod primjene lijeka Esbriet^(®) nakon njegovog stavljanja u promet prijavljeni su slučajevi angioedema (ponekad |
| ozbiljni) poput oticanja lica, usana i/ili jezika, koji mogu biti praćeni otežanim disanjem ili pištanjem pri disanju. |
| Zbog toga pacijenti kod kojih se pojave znakovi ili simptomi angioedema nakon primjene lijeka Esbriet^(®) moraju odmah |
| prekinuti liječenje. Pacijente sa angioedemom treba zbrinuti u skladu sa standardnim liječenjem. Esbriet^(®) se ne |
| smije koristiti kod pacijenata sa anamnezom angioedema (vidjeti dio 4.3). |
| |
| Vrtoglavica |
| |
| Kod pacijenata koji uzimaju Esbriet^(®) prijavljena je vrtoglavica. Zbog toga bi pacijenti trebali da znaju kako |
| reaguju na ovaj lijek prije nego što započnu aktivnosti koje zahtijevaju koncentraciju ili koordinaciju (vidjeti dio |
| 4.7). Kod većine pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima doživjeli vrtoglavicu, ona se dogodila samo jednom pa se |
| u većini slučajeva povukla sama od sebe, uz medijanu trajanja od 22 dana. Ako se vrtoglavica ne poboljša ili ako se |
| pogorša, možda će biti potrebno prilagoditi dozu ili čak prekinuti terapiju lijekom Esbriet^(®). |
| |
| Umor |
| |
| Kod pacijenata koji uzimaju Esbriet^(®) prijavljen je umor. Zbog toga bi pacijenti trebali da znaju kako reaguju na |
| ovaj lijek prije nego što započnu aktivnosti koje zahtijevaju koncentraciju ili koordinaciju (vidjeti dio 4.7). |
| |
| Gubitak tjelesne težine |
| |
| Kod pacijenata liječenih lijekom Esbriet^(®) prijavljen je gubitak tjelesne težine (vidjeti dio 4.8). Ljekari treba da |
| prate tjelesnu težinu pacijenta i da podstiču povećan unos kalorija ako je gubitak na težini klinički značajan. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
| |
| Približno 70-80% pirfenidona metaboliše se uz pomoć CYP1A2, uz manji doprinos drugih CYP izoenzima, uključujući |
| CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1. |
| |
| Konzumiranje soka od grejpfruta povezano je sa inhibicijom CYP1A2 i zbog toga ga treba izbjegavati tokom liječenja |
| pirfenidonom. |
| |
| Fluvoksamin i inhibitori CYP1A2 |
| |
| U jednom ispitivanju faze I, istovremena primjena lijeka Esbriet^(®) i fluvoksamina (snažnog inhibitora CYP1A2 koji |
| ima inhibirajuće dejstvo i na druge CYP izoenzime [CYP2C9, 2C19, i 2D6]) dovela je do četvorostrukog povećanja |
| izloženosti pirfenidonu kod nepušača. |
| |
| Esbriet^(®) je kontraindikovan kod pacijenata koji istovremeno uzimaju fluvoksamin (vidjeti dio 4.3). Zbog smanjenog |
| klirensa pirfenidona, primjenu fluvoksamina treba prekinuti prije započinjanja terapije lijekom Esbriet^(®) i |
| izbjegavati tokom terapije lijekom Esbriet^(®). Za vrijeme liječenja pirfenidonom treba izbjegavati druge ljekove koji |
| inhibiraju CYP1A2 i jedan ili više drugih izoenzima CYP uključenih u metabolizam pirfenidona (npr. CYP2C9, 2C19 i |
| 2D6). |
| |
| In vitro i in vivo ekstrapolacije ukazuju na to da snažni i selektivni inhibitori CYP1A2 (npr. enoksacin) mogu |
| povećati izloženost pirfenidonu približno 2 do 4 puta. Ako je istovremena primjena lijeka Esbriet^(®) sa snažnim i |
| selektivnim inhibitorima CYP1A2 neizbježna, dozu lijeka Esbriet^(®) treba smanjiti na 801 mg na dan (jedna kapsula, |
| tri puta dnevno). Pacijente treba pomno nadgledati zbog moguće pojave neželjenih dejstava povezanih sa lijekom |
| Esbriet^(®). Ako je potrebno, primjenu lijeka Esbriet^(®) treba prekinuti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). |
| |
| Istovremena primjena lijeka Esbriet^(®) i 750 mg ciprofloksacina (umjerenog inhibitora CYP1A2) povećala je izloženost |
| pirfenidonu za 81%. Ako je primjena ciprofloksacina u dozi od 750 mg dva puta na dan neizbježna, dozu lijeka |
| Esbriet^(®) treba smanjiti na 1602 mg na dan (dvije kapsule, tri puta na dan). Esbriet^(®) treba primjenjivati uz |
| oprez kada se ciprofloksacin primjenjuje u dozi od 250 mg ili 500 mg jednom ili dva puta na dan. |
| |
| Esbriet^(®) treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata koji se liječe drugim umjerenim inhibitorima CYP1A2 (npr. |
| amiodaronom, propafenonom). |
| |
| Poseban oprez potreban je i ako se istovremeno sa inhibitorima CYP1A2 primjejuju snažni inhibitori jednog ili više |
| drugih izoenzima CYP uključenih u metabolizam pirfenidona, kao što su CYP2C9 (npr. amiodaron, flukonazol), 2C19 (npr. |
| hloramfenikol) i 2D6 (npr. fluoksetin, paroksetin). |
| |
| Pušenje cigareta i induktori CYP1A2 |
| |
| U ispitivanju interakcija faze I procjenjivano je dejstvo pušenja cigareta (induktor CYP1A2) na farmakokinetiku lijeka |
| Esbriet^(®). Izloženost pirfenidonu kod pušača iznosila je 50% izloženosti uočene kod nepušača. Pušenje može |
| indukovati proizvodnju enzima jetre i tako povećati klirens lijeka i smanjiti izloženost lijeku. S obzirom na |
| primijećenu povezanost između pušenja cigareta i njegove sposobnosti da indukuje CYP1A2, tokom liječenja lijekom |
| Esbriet^(®) treba izbjegavati istovremenu primjenu snažnih induktora CYP1A2, uključujući pušenje. Pacijente treba |
| podstaći da prestanu da primjenjuju jake induktore CYP1A2 te da prestanu da puše prije i za vrijeme liječenja |
| pirfenidonom. |
| |
| U slučaju umjerenih induktora CYP1A2 (npr. omeprazol), istovremena primjena može teoretski prouzrokovati sniženje |
| nivoa pirfenidona u plazmi. |
| |
| Istovremena primjena ljekova koji mogu da djeluju kao snažni induktori CYP1A2 i drugih izoenzima CYP uključenih u |
| metabolizam pirfenidona (npr. rifampicin) može prouzrokovati značajno sniženje nivoa pirfenidona u plazmi. Te bi |
| ljekove trebalo izbjegavati kad god je to moguće. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
| |
| Trudnoća |
| |
| Nema podataka o primjeni lijeka Esbriet^(®) kod trudnica. |
| |
| Kod životinja, pirfenidon i/ili njegovi metaboliti prolaze kroz placentu i mogu da se akumuliraju u amnionskoj |
| tečnosti. |
| |
| Kod pacova, kod primjena visokih doza (≥1000 mg/kg/dan) je primijećeno produženje gestacije i smanjenje sposobnosti |
| preživljavanja ploda. |
| |
| Kao mjera predostrožnosti, savjetuje se da se izbjegava primjena lijeka Esbriet^(®) tokom trudnoće. |
| |
| Dojenje |
| |
| Nije poznato da li se pirfenidon ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko kod ljudi. Dostupni podaci iz |
| ispitivanja farmakokinetike na životinjama pokazuju da se pirfenidon i/ili njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko i da |
| se u njemu akumuliraju (vidjeti dio 5.3). Ne može da se isključi rizik za dojenče. |
| |
| Uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja lijekom Esbriet^(®) za majku, neohodno je da se odluči |
| da li će se prekinuti dojenje ili terapija lijekom Esbriet^(®). |
| |
| Plodnost |
| |
| U predkliničkim ispitivanjima nisu primijećeni štetni efekti na plodnost (vidjeti dio 5.3). |
| |
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama |
| |
| Esbriet^(®) može da izazove vrtoglavicu i umor koji mogu da utiču na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja |
| mašinama. |
| |
| 4.8. Neželjena dejstva |
| |
| Bezbjednost primjene lijeka Esbriet^(®) ispitana je u kliničkim ispitivanjima koja su uključivala 1650 dobrovoljaca i |
| pacijenta. Više od 170 pacijenata ispitano je u otvorenim ispitivanjima tokom više od pet godina, dok su neka |
| ispitivanja trajala do 10 godina. |
| |
| Najčešće prijavljena neželjena dejstva tokom kliničkih ispitivanja primjene lijeka Esbriet^(®) u dozi od 2403 mg/dan u |
| poređenju sa placebom bile su mučnina (32,4% naspram 12,2%), osip (26,2% naspram 7,7%), dijareja (18,8% naspram |
| 14,4%), umor (18,5% naspram 10,4%), dispepsija (16,1% naspram 5,0%), anoreksija (11,4% naspram 3,5%), glavobolja |
| (10,1% naspram 7,7%) i reakcija fotoosjetljivosti (9,3% naspram 1,1%). |
| |
| Učestalost ozbiljnih neželjenih dejstava u kliničkim ispitivanjima bila je slična kod pacijenata liječenih lijekom |
| Esbriet^(®) 2403 mg/dan i onih koji su primali placebo. |
| |
| Tabela 1 prikazuje neželjena dejstva prijavljena sa učestalošću od ≥2% kod 623 pacijenta koji su primali Esbriet^(®) u |
| preporučenoj dozi od 2403 mg/dan tokom tri pivotalna klinička ispitivanja Faze III. U tabeli 1. uključena su i |
| neželjena dejstva prijavljena nakon stavljanja lijeka u promet. Neželjena dejstva su navedena prema organskim |
| sistemima i u okviru svake grupe učestalosti [vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), povremeno (≥1/1000 i |
| <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)] navedena su u opadajućem nizu prema ozbiljnosti. |
| |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Tabela 1 Neželjena dejstva prema klasifikaciji organskih sistema i učestalosti prema MeDRA definiciji | |
| +=========================+=============================+=======================================================+ |
| | Infekcije i infestacije | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Često: | infekcije gornjih disajnih puteva, infekcije urinarnog sistema | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Rijetko: | agranulocitoza¹ | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Poremećaji imunog sistema | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Povremeno: | angioedem¹ | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| +-------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Vrlo često: | anoreksija | |
| +-------------------------+-----------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Često: | gubitak tjelesne težine, smanjen apetit | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Psihijatrijski poremećaji | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Često: | nesanica | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog sistema | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Vrlo često: | glavobolja | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Često: | vrtoglavica, somnolencija, disgeuzija, letargija | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Često: | navale vrućine | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Često: | dispneja, kašalj, produktivni kašalj | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Vrlo često: | dispepsija, mučnina, dijareja | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Često: | gastroezofagealna refluksna bolest, povraćanje, distenzija abdomena, nelagodnost u | |
| | | abdomenu, bol u abdomenu, bol u gornjem djelu abdomena, nelagodnost u želucu, | |
| | | gastritis, konstipacija, flatulencija | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Poremećaji jetre i žuči | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Često: | povišeni nivoi ALT-a, povišeni nivoi AST-a, povišeni nivoi | |
| | | gama-glutamil-transferaza | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Rijetko: | Povišeni nivoi ukupnog serumskog bilirubina u kombinaciji sa povišenim nivoima | |
| | | ALT-a i AST-a¹ | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Vrlo često: | reakcija fotoosjetljivosti, osip | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Često: | svrab, eritem, suva koža, eritematozni osip, makularni osip, pruritični osip | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Često: | mialgija, artralgija | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Vrlo često: | umor | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Često: | astenija, bol u grudnom košu koja nije u vezi sa srcem | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Često: | opekotine od sunca | |
| +-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| 1. Utvrđeno tokom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje |
| odnosa korist /rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog |
| lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS): |
| |
| Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax: +382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.calims.me |
| |
| nezeljenadejstva@calims.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
| |
| 4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti |
| |
| Kliničko iskustvo sa predoziranjem je ograničeno. Višestruke doze pirfenidona do ukupne doze od 4806 mg/dan |
| primjenjivale su se u obliku 6 kapsula od 267 mg tri puta na dan na zdravim odraslim dobrovoljcima tokom 12-dnevnog |
| perioda, uz postepeno povećanje doze. Neželjena dejstva su bila blaga, prolazna i u skladu sa najčešće prijavljivanim |
| neželjenim dejstavima za pirfenidon. |
| |
| U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je osigurati dodatnu medicinsku njegu, uključujući praćenje vitalnih |
| znakova i strog nadzor kliničkog statusa pacijenta. |
| |
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
| |
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
| |
| Farmakoterapijska grupa: |
| |
| Imunosupresivi, ostali imunosupresivi |
| |
| ATC kod: |
| |
| L04AX05 |
| |
| Mehanizam djelovanja pirfenidona još nije u potpunosti utvrđen. Međutim, dosadašnji podaci upućuju na to da pirfenidon |
| ima antifibrozirajuće i protivupalne osobine u različitim in vitro sistemima i životinjskim modelima plućne fibroze |
| (fibroza indikovana bleomicinom- i transplantacijom-). |
| |
| IPF je hronična fibrozirajuća i upalna plućna bolest na koju utiču sinteza i otpuštanje proinflamatornih citokina, |
| uključujući faktor tumorske nekroze-alfa (engl. tumour necrosis factor-alpha, TNF‑α) i interleukin‑1‑beta (IL‑1β), a |
| pokazalo se da pirfenidon smanjuje nakupljanje upalnih ćelija kao odgovor na različite stimulanse. |
| |
| Pirfenidon smanjuje proliferaciju fibroblasta, stvaranje proteina povezanih sa fibrozom, stvaranje citokina te |
| povećanu biosintezu i akumulaciju vanćelijskog matriksa kao odgovor na citokine/faktore rasta, kao što su |
| transformirajući faktor rasta beta (engl. transforming growth factor-beta, TGF‑β) i trombocitni faktor rasta (engl. |
| platelet-derived growth factor PDGF). |
| |
| Klinička efikasnost |
| |
| Klinička efikasnost lijeka Esbriet^(®) ispitivana je u četiri multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, |
| placebom kontrolisana ispitivanja faze III kod pacijenata sa IPF. Tri ispitivanja faze III (PIPF‑004, PIPF‑006 i |
| PIPF‑016) su bile multinacionalna, a jedno (SP3) je sprovedeno u Japanu. |
| |
| U ispitivanjima PIPF‑004 i PIPF‑006 upoređivalo su liječenje lijekom Esbriet^(®) u dozi od 2403 mg/dan sa placebom. |
| Oba ispitivanja su bila gotovo identično dizajnirana, sa nekoliko razlika, uključujući grupu ispitanika u ispitivanju |
| PIPF‑004 koja je primala srednju dozu lijeka (1197 mg/dan). |
| |
| U oba ispitivanja se liječenje primjenjivalo tri puta na dan tokom najmanje 72 nedjelje. Primarni cilj kod oba |
| ispitivanja bila je promjena procenta predviđenog forsiranog vitalnog kapaciteta (engl. forced vital capacity, FVC) od |
| početka ispitivanja do 72. nedjelje liječenja. |
| |
| U ispitivanju PIPF‑004, pad procenta predviđenog FVC-a od početka ispitivanja do 72. nedjelje liječenja bio je |
| značajno manji kod pacijenata koji su primali Esbriet^(®) (N=174) nego kod onih koji su primali placebo (N=174, |
| p=0,001, rang ANCOVA). Liječenje lijekom Esbriet^(®) značajno je smanjilo pad postotka predviđenog FVC-a od početnih |
| vrijednosti u 24. nedjelji (p=0,014), 36. nedjelji (p<0,001), 48. nedjelji (p<0,001) i 60. nedjelji (p<0,001). U 72. |
| nedjelji, pad postotka predviđenog FVC-a za ≥10% u odnosu na početne vrijednosti (granična vrijednost koja ukazuje na |
| rizik od smrti zbog IPF-a) primijećen je kod 20% pacijenta koji su primali Esbriet^(®), u poređenju sa 35% pacijenata |
| koji su primali placebo (Tabela 2). |
| |
| +-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Tabela 2: Kategorička procjena promjene procenta predviđenog FVC-a od početka ispitivanja | |
| | do 72. nedjelje liječenja u ispitivanju PIPF-004 | |
| +-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | | Pirfenidon | Placebo | |
| | | 2403 mg/dan | (N = 174) | |
| | | (N = 174) | | |
| +-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Pad za ≥10% ili smrt ili | 35 (20%) | 60 (35%) | |
| | transplantacija pluća | | | |
| +-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Pad manji od 10% | 97 (56%) | 90 (52%) | |
| +-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Bez pada (promjena FVC-a od >0%) | 42 (24%) | 24 (14%) | |
| +-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| |
| Iako nije bilo razlike između pacijenata koji su primali Esbriet^(®) u poređenju sa onima koji su primali placebo s |
| obzirom na promjenu udaljenosti pređene tokom 6 minutnog testa hodanja (engl. six minute walk test, 6MWT) od početnih |
| vrijednosti do onih izmjerenih u 72. nedjelji liječenja prema unaprijed definisanom rangu ANCOVA, ad hoc analiza |
| pokazala je da se kod 37% pacijenata koji su primali Esbriet^(®) udaljenost tokom 6MWT-testa smanjila za ≥50m, dok je |
| isto primijećeno kod 47% pacijenata koji su primali placebo u ispitivanju PIPF-004. |
| |
| U ispitivanju PIPF‑006 liječenje lijekom Esbriet^(®) (N=171) nije smanjilo pad postotka predviđenog FVC-a, od početnih |
| vrijednosti do onih izmjerenih u 72. nedjelji liječenja u poređenju sa placebom (N=173, p=0,501). Međutim, liječenje |
| lijekom Esbriet^(®) smanjilo je pad postotka predviđenog FVC-a od početnih vrijednosti do onih iz mjerenih u 24. |
| nedjelji (p<0,001), 36. nedjelji (p=0,011) i 48. nedjelji (p=0,005). U 72. nedjelji pad FVC-a za ≥10% primijećen je |
| kod 23% pacijenata koji su primali Esbriet^(®), i kod 27% pacijenata koji su primali placebo (Tabela 3). |
| |
| +----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Tabela 3: Kategorička procjena promjene postotka predviđenog FVC-a od početka ispitivanja | |
| | do 72. nedjelje liječenja u ispitivanju PIPF-006 | |
| +----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | | Pirfenidon | Placebo | |
| | | 2403 mg/dan | (N = 173) | |
| | | (N = 171) | | |
| +----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Pad za ≥10% ili smrt ili | 39 (23%) | 46 (27%) | |
| | transplantacija pluća | | | |
| +----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Pad manji od 10% | 88 (52%) | 89 (51%) | |
| +----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Bez pada (promjena FVC >0%) | 44 (26%) | 38 (22%) | |
| +----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| |
| U ispitivanju PIPF-006 smanjenje udaljenosti pređene tokom 6MWT testa, od početnih vrijednosti do onih izmjerenih u |
| 72. nedjelji, bilo je značajno manje u odnosu na placebo (p<0,001, rang ANCOVA). Osim toga, ad hoc analiza pokazala je |
| da se kod 33% pacijenata koji su primali Esbriet^(®) udaljenost pređena tokom 6MWT testa smanjila za ≥50 m, dok je |
| isto primijećeno kod 47% pacijenata koji su primali placebo u ispitivanju PIPF-006. |
| |
| U analizi objedinjenih podataka o preživljavanju u PIPF‑004 i PIPF‑006 stopa mortaliteta u grupi koja je primala |
| Esbriet^(®) u dozi od 2403 mg/dan iznosila je 7,8%, dok je u grupi koja je primala placebo iznosila 9,8% (odnos |
| hazarda HR 0,77 [95% CI, 0,47–1,28]). |
| |
| U ispitivanju PIPF-016, upoređivalo se liječenje lijekom Esbriet^(®) u dozi od 2403 mg/dan sa placebom. Liječenje se |
| primjenjivalo tri puta na dan tokom 52 nedjelje. Primarni cilj bio je promjena postotka predviđenog FVC-a od početka |
| ispitivanja do 52. nedjelje liječenja. Kod ukupno 555 pacijenata, medijana početne vrijednosti postotka predviđenog |
| FVC-a iznosila je 68% (raspon: 48-91%), a %DL_(CO) (difuzijski kapacitet za ugljen monoksid) 42% (raspon: 27-170%). Na |
| početku ispitivanja, 2% pacijenata imalo je postotak predviđenog FVC-a manji od 50%, dok je 21% pacijenata imalo |
| postotak predviđenog DL_(CO) manji od 35%. |
| |
| U ispitivanju PIPF‑016, pad postotka predviđenog FVC-a od početka ispitivanja do 52. nedjelje liječenja bio je |
| značajno niži kod pacijenata koji su primali Esbriet^(®) (N=278) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo |
| (N=277, p<0,000001, rang ANCOVA). Liječenje lijekom Esbriet^(®) značajno je smanjilo i pad postotka predviđenog FVC-a |
| od početnih vrijednosti u 13. nedjelji (p=0,000001), 26. nedjelji (p<0,000001) i 39. nedjelji (p<0,000002). U 52. |
| nedjelji, pad postotka predviđenog FVC-a za ≥10% u odnosu na početne vrijednosti ili smrt primijećeni su kod 17% |
| pacijenata koji su primali Esbriet^(®), u poređenju sa 32% pacijenata koji su primali placebo (Tabela 4). |
| |
| +----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Tabela 4: Kategorička procjena promjene postotka predviđenog FVC-a od početka | |
| | ispitivanjado 52. nedjelje liječenja | |
| +----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | | Pirfenidon | Placebo | |
| | | 2403 mg/dan | (N = 277) | |
| | | (N = 278) | | |
| +----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Pad od ≥10% ili smrt | 46 (17%) | 88 (32%) | |
| +----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Pad manji od 10% | 169 (61%) | 162 (58%) | |
| +----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Bez pada (promjena FVC za >0%) | 63 (23%) | 27 (10%) | |
| +----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| |
| U ispitivanju PIPF-016, smanjenje udaljenosti pređene tokom 6MWT testa, od početnih vrijednosti do onih izmjerenih u |
| 52. nedjelji, bilo je značajno manje kod pacijenata koji su primali Esbriet^(®) u poređenju sa pacijentima koji su |
| primali placebo (p=0,036, rang ANCOVA); kod 26% pacijenata koji su primali Esbriet^(®) utvrđeno je smanjenje |
| udaljenosti pređene tokom 6MWT testa za ≥50 m, dok je isto primijećeno kod 36% pacijenata koji su primali placebo. |
| |
| U unaprijed određenoj analizi objedinjenih podataka iz ispitivanja PIPF‑016, PIPF-004 i PIPF‑006 u 12. mjesecu, stopa |
| mortaliteta zbog bilo kojeg uzroka bila je značajno niža u grupi koja je primala Esbriet^(®) u dozi od 2403 mg/dan |
| (3,5%, 22 od 623 pacijenata) nego u onoj koja je primala placebo (6,7%, 42 od 624 pacijenata), što je dovelo do |
| smanjenja rizika od smrti zbog bilo kog uzroka od 48% unutar prvih 12 mjeseci (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, |
| log-rang test). |
| |
| U ispitivanju sprovedenom sa japanskim pacijentima (SP3), upoređivali su se pirfenidon u dozi od 1800 mg/dan (koja je |
| uporediva sa dozom od 2403 mg/dan u američkoj (SAD) i evropskoj populaciji iz ispitivanja PIPF‑004/006 s obzirom na |
| tjelesnu težinu ispitanika) i placebo (N=110, odnosno N=109). Liječenje pirfenidonom značajno je smanjilo srednju |
| vrijednost smanjenja vitalnog kapaciteta (engl. vital capacity, VC) u 52. nedjelji (primarna mjera ishoda) u poređenju |
| sa placebom (‑0,09±0,02 l u odnosu na ‑0,16±0,02 l, p=0,042). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Esbriet^(®) u svim podgrupama |
| pedijatrijske populacije u indikaciji IPF-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni). |
| |
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
| |
| Resorpcija |
| |
| Primjena lijeka Esbriet^(®) sa hranom dovodi do velikog smanjenja Cmax (za 50%) i manjeg dejstva na AUC, u poređenju |
| sa primjenom natašte. Nakon peroralne primjene jednokratne doze od 801 mg na pun želudac kod zdravih odraslih starijih |
| dobrovoljaca (u uzrastu 50-66 godina), brzina resorpcije pirfenidona se smanjila, dok je vrijednost AUC-a kod |
| pacijenata sa punim želucem iznosila oko približno 80-85% vrijednosti AUC-a zapaženih kod pacijenata koji su lijek |
| uzeli natašte. Primijećena je niža incidenca neželjenih dejstava (mučnine i vrtoglavice) kod pacijenata sa punim |
| želucem u poređenju sa grupom koja je lijek uzela natašte. Zbog toga se preporučuje da se Esbriet^(®) uzima sa hranom, |
| radi smanjenja incidence mučnine i vrtoglavice. |
| |
| Nije utvrđena bioraspoloživost pirfenidona kod ljudi. |
| |
| Distribucija |
| |
| Pirfenidon se vezuje za proteine u ljudskoj plazmi, prvenstveno za serumski albumin. Sveobuhvatna srednja vrijednost |
| vezivanja za proteine u plazmi kretala se u rasponu od 50% do 58%, pri koncentracijama zabilježenim u kliničkim |
| ispitivanjima (1 do 100 μg/ml). Nakon peroralne primjene, srednja vrijednost prividnog volumena distribucije, u stanju |
| dinamičke ravnoteže, iznosi približno 70 l, što ukazuje na umjerenu distribuciju pirfenidona u tkiva. |
| |
| Biotransformacija |
| |
| Približno se 70-80% pirfenidona metaboliše uz pomoć CYP1A2, uz manji doprinos drugih izoenzima CYP, uključujući |
| CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1. Dosadašnja ispitivanja in vitro i in vivo nisu utvrdila nikakvu aktivnost glavnog metabolita |
| (5‑karboksi-pirfenidona), čak ni pri koncentracijama ili dozama značajno većim od onih koje se povezuju s aktivnošću |
| samog pirfenidona. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Izgleda da je klirens pirfenidona nakon peroralne primjene umjereno saturabilan. U ispitivanju primjene višestrukih |
| doza različitih jačina kod zdravih starijih odraslih ispitanika, u kojem su se primjenjivale doze od 267 mg do 1335 mg |
| tri puta na dan, srednja vrijednost klirensa smanjila se za približno 25% kod primjene doza većih od 801 mg tri puta |
| na dan. Nakon primjene jednokratne doze pirfenidona kod zdravih starijih odraslih ispitanika, srednja vrijednost |
| prividnog terminalnog poluvremena eliminacije iznosila je približno 2,4 sata. Oko 80% peroralno primijenjene doze |
| pirfenidona izlučuje se mokraćom u roku od 24 sata od primjene. Najveći dio pirfenidona izlučuje se u obliku |
| metabolita 5‑karboksi-pirfenidona (>95% izlučene doze), dok se manje od 1% izlučuje mokraćom u neizmijenjenom obliku. |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Oštećenje funkcije jetre |
| |
| Farmakokinetika pirfenidona i metabolita 5-karboksi-pirfenidona upoređivala se kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem |
| funkcije jetre (stadijum B prema Child‑Pugh klasifikaciji) i ispitanika sa normalnom funkcijom jetre. Rezultati su |
| ukazali na srednje povećanje izloženosti pirfenidonu od 60% nakon primjene jednokratne doze pirfenidona od 801 mg (3 x |
| 1 kapsula od 267 mg) kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Pirfenidon zbog toga treba primjenjivati |
| uz oprez kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre i takve pacijente treba pažljivo nadzirati |
| zbog moguće pojave znakova toksičnosti, naročito ako istovremeno uzimaju poznati inhibitor CYP1A2 (vidjeti djelove 4.2 |
| i 4.4). Esbriet^(®) je kontraindikovan kod teškog oštećenja funkcije jetre i kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti |
| jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.3). |
| |
| Oštećenje funkcije bubrega |
| |
| Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici pirfenidona kod ispitanika sa blagim do teškim oštećenjem |
| funkcije bubrega, u poređenju s ispitanicima sa normalnom bubrežnom funkcijom. Krajnje jedinjenje se prvenstveno |
| metaboliše u 5‑karboksi-pirfenidon, čija se farmakokinetika mijenja kod osoba sa umjerenim do teškim oštećenjem |
| bubrežne funkcije. Međutim, predviđena količina akumuliranog metabolita, u stanju dinamičke ravnoteže, ne smatra se |
| farmakodinamički važnom, jer njegovo terminalno poluvrijeme eliminacije kod tih osoba iznosi samo 1-2 sata. Kod |
| pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega koji se liječe pirfenidonom nije potrebno prilagođavati |
| dozu. Primjena pirfenidona kontraindikovana je kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30ml/min) |
| ili pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti koja zahtijeva dijalizu (vidjeti djelove 4.2 i 4.3). |
| |
| Populacijske farmakokinetičke analize podataka iz 4 ispitivanja sprovedena kod zdravih osoba ili osoba sa oštećenjem |
| funkcije bubrega i jednog ispitivanja sprovedenog kod pacijenata sa IPF-om nisu pokazale klinički značajan uticaj |
| uzrasta, pola ni tjelesne mase na farmakokinetiku pirfenidona. |
| |
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti |
| |
| Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne |
| farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenosti. |
| |
| U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza primijećena su povećanja težine jetre kod miševa, pacova i pasa, koja su |
| često bila propraćena centrolobularnom hipertrofijom jetre. Primijećeno je da se te promjene nakon prekida liječenja |
| povlače. U ispitivanjima kancerogenosti primijećena je povećana incidenca tumora jetre kod pacova i miševa. Ti nalazi |
| na jetri su u skladu sa indukcijom jetrenih mikrosomskih enzima, ali ovaj efekat nije primijećen kod pacijenata koji |
| primaju Esbriet^(®). Ti se nalazi ne smatraju značajnim za ljude. |
| |
| Statistički značajan porast tumora uterusa primijećen je kod ženki pacova kod kojih je primjenjivana doza od 1500 |
| mg/kg/dan, koja je 37 puta veća od doze za ljude od 2403 mg/dan. Ispitivanja mehanizma nastanka ovih tumora pokazala |
| su da tumori uterusa vjerovatno nastaju zbog hronične neuravnoteženosti polnih hormona pod uticajem dopamina, a koja |
| kod pacova uključuje endokrini mehanizam specifičan za vrstu koji ne postoji kod ljudi. |
| |
| Toksikološka ispitivanja uticaja na reprodukciju nisu pokazala neželjene efekte na plodnost mužjaka i ženki, niti na |
| postnatalni razvoj mladunčadi pacova, a nisu primijećeni ni znakovi teratogenosti kod pacova (1000 mg/kg/dan) ni |
| kunića (300 mg/kg/dan). Kod životinja, pirfenidon i/ili njegovi metaboliti prolaze kroz placentu i mogu se kumulirati |
| u amnionskoj tečnosti. Pri visokim dozama (≥450 mg/kg/dan), kod pacova su zabilježeni produženje estrusnog ciklusa i |
| visoka incidenca nepravilnih ciklusa. Pri visokim dozama (≥1000 mg/kg/dan) kod pacova je došlo do produženja gestacije |
| i smanjenja sposobnosti preživljavanja ploda. Ispitivanja na ženkama pacova u laktaciji pokazuju da se pirfenidon |
| i/ili njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko, pri čemu može doći do kumulacije pirfenidona i/ili njegovih metabolita u |
| mlijeku. |
| |
| Pirfenidon nije pokazao nikakvu mutagenu ni genotoksičnu aktivnost u standardnom nizu testova, a nije pokazao |
| mutagenost ni kada se testirao uz izlaganje UV svjetlosti. Kada se testirao uz izlaganje UV svjetlosti, pirfenidon je |
| bio pozitivan u fotoklastogeničkom testu na kulturi plućnih ćelija kineskog hrčka. |
| |
| Nakon peroralne primjene pirfenidona i uz izlaganje UVA/UVB svjetlosti, kod zamoraca su primijećeni fototoksičnost i |
| iritacija. Težina fototoksičnih lezija umanjena je primjenom sredstva za zaštitu od sunca. |
| |
| Procjena rizika za okolinu (ERA) |
| |
| Ne smatra se da pirfenidon predstavlja potencijalni rizik za površinske vode, mikroorganizme, podzemne vode ni |
| beskičmenjake koji borave u zemljištu. |
| |
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
| |
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
| |
| Sadržaj kapsule |
| |
| mikrokristalna celuloza |
| |
| kroskarmeloza natrijum |
| |
| povidon |
| |
| magnezijum stearat |
| |
| Omotač kapsule: |
| |
| titan dioksid (E171) |
| |
| želatin |
| |
| Mastilo za označavanje |
| |
| smeđe mastilo S‑1‑16530 ili mastilo 03A2 sadrži: |
| |
| šelak |
| |
| gvožđe oksid, crni (E172) |
| |
| gvožđe oksid, crveni (E172) |
| |
| gvožđe oksid, žuti (E172) |
| |
| propilenglikol |
| |
| amonijum hidroksid |
| |
| 6.2. Inkompatibilnosti |
| |
| Nije primjenjivo. |
| |
| 6.3. Rok upotrebe |
| |
| 3 godine. |
| |
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka |
| |
| Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. |
| |
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja |
| |
| Bijela boca od polietilena visoke gustine (HDPE) zapremine 250ml sa plastičnim sigurnosnim zatvaračem za djecu, koja |
| sadrži 270 kapsula. Otvor boce je zapečaćen aluminijskom folijom. |
| |
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
| |
| Nema posebnih zahtjeva. |
| |
| 6.7. Režim izdavanja lijeka |
| |
| Ograničen recept. |
| |
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
| |
| ,,Hoffmann – La Roche Ltd” dio stranog društva Podgorica |
| |
| Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, |
| |
| Crna Gora |
| |
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE |
| |
| Esbriet^(®), kapsula tvrda, 267 mg, boca plastična, 1 x 270 kapsula, tvrdih: 2030/16/295 - 4991 |
| |
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE |
| |
| Esbriet^(®), kapsula tvrda, 267 mg, boca plastična, 1 x 270 kapsula, tvrdih: 26.09.2016. godine |
| |
| 10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA |
| |
| Septembar, 2016. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+