Esbesul uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
ESBESUL, (200 + 40) mg/5 ml, sirup
INN: sulfametoksazol, trimetoprim
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
5 ml sirupa sadrži 200 mg sulfametoksazola i 40 mg trimetoprima.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
5 ml sirupa sadrži 2500 mg (2,5 g) saharoze, 12,5 mg etanola 96%, 5 mg
metil parahidroksibenzoata i 0.05 mg azorubin boje (E122).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Sirup.
Homogeni gusti sirup, crvenkaste boje, mirisa na anis.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Indikacije za primjenu su rezultat antibakterijske i antiparazitne
aktivnosti lijeka, farmakokinetičkih karakteristika sulfometoksazola i
trimetoprima, rizika od pojave neželjenih efekata (naročito hematoloških
i kožnih), pri čemu treba uzeti u obzir i osjetljivost bakterija na ovaj
lijek, kao i na druge dostupne antibiotike u određenoj zemlji.
S obzirom na indikacije i osjetljivost mikroorganizama, antibiotik čijom
se primjenom ostvaruje veća korist u odnosu na moguće rizike liječenja,
treba da bude lijek izbora.
Indikacije za primjenu kod odraslih, adolescenata, djece i odojčadi
starije od 6 nedjelja ograničene su na infekcije uzrokovane osjetljivim
mikroorganizmima (vidjeti djelove 4.2, 4.3, 4.4, 4.8. i 5.1.).
Posebno:
- Liječenje infekcija izazvanih Pneumocystis jirovecii,
- Prevencija infekcija izazvanih Pneumocystis jirovecii, kod
imunokompromitovanih pacijenata.
Pored toga:
Uzimajući u obzir odnos rizika i koristi primjene u odnosu na druge
ljekove, epidemiološke podatke i osjetljivost bakterija, ovaj lijek može
se primijeniti i u liječenju:
- Urinarnih infekcija (vidjeti dio 4.4.);
- Otitisa i sinusitisa, ali isključivo nakon bakteriološke evaluacije
(vidjeti dio 4.4.);
- Određenih bronhopulmonalnih infekcija;
- Gastrointestinalnih infekcija i tifoidne groznice.
Pri odabiru antibiotske terapije treba uzeti u obzir zvanične smjernice
za adekvatnu primjenu antibiotika.
4.2. Doziranje i način primjene
Jedna dozirna kašičica sirupa (5 ml) sadrži 200 mg sulfometoksazola i 40
mg trimetoprima.
Doziranje
Osobe s normalnom bubrežnom funkcijom
Uobičajena doza je:
- Od slučaja do slučaja, odrasli i djeca starija od 12 godina s
poteškoćama pri gutanju tableta:
uzimajući u obzir da 5 ml sirupa (jedan dozirna kašičica) sadrži 200 mg
sulfometoksazola i 40 mg trimetoprima, potrebno je referisati se na
sažetke karakteristika lijeka odobrenih tableta koje sadrže
sulfametoksazol i trimetoprim.
- Odojčad starija od 6 nedjelja i djeca uzrasta do 12 godina:
30 mg/kg tjelesne težine sulfometoksazola na dan i 6 mg/kg tjelesne
težine trimetoprima na dan, u dvije podijeljene doze. U slučaju teških
infekcija, doza se može povećati za 50%.
Specifični slučajevi:
- Liječenje infekcija koje izaziva Pneumocystis jirovecii:
100 mg/kg tjelesne težine sulfometoksazola na dan i 20 mg/kg tjelesne
težine trimetoprima na dan, u dvije podijeljene doze.
- Prevencija infekcija izazvanih Pneumocystis jirovecii kod HIV
pozitivne djece sa stepenom imunodeficijencije baziranom na broju CD4
limfocita kao dobnoj fukciji (izraženoj u apsolutnim vrijednostima
(ćelija/mm³) i kao procenat od ukupnog broja limfocita (vidjeti tabelu
ispod):
20 do 30 mg/kg tjelesne težine sulfametoksazola na dan i 4 do 6 mg/kg
tjelesne težine trimetoprima na dan, tri puta sedmično do jedanput na
dan.
-----------------------------------------------------------------------
Uzrast CD4
----------------------------------- -----------------------------------
ispod 1 godine <750 ćelije/mm³ ili <15%
1-5 godina <500 ćelije/mm³ ili <15%
iznad 6 godina <200 ćelije/mm³ ili <15%
-----------------------------------------------------------------------
Osobe s bubrežnom insuficijencijom
Klirens kreatinina:
>30 ml/min: uobičajeno doziranje;
<30>15 ml/min: polovina (1/2) uobičajene doze, ali se primjenjuje
jedanput na dan (vidjeti dio 4.4.);
<15 ml/min: primjena lijeka ESBESUL se ne preporučuje, izuzev u slučaju
dijalize (vidjeti dio 4.3.).
Pacijenti na dijalizi:
Kod pacijenata na hemodijalizi, uobičajenu dozu treba umanjiti za
polovinu i primijeniti je nakon dijalize. Preporučuje se redovno
kontrolisanje plazmatskih koncentracija lijeka.
Način primjene
Oralna primjena.
Najbolje je lijek primjenjivati u toku obroka.
Prije svake primjene, bočicu sa sirupom dobro protresti.
4.3. Kontraindikacije
Ovaj lijek NIKADA NE SMIJE DA SE PRIMJENJUJE:
- Kod nedonoščadi i odojčadi mlađih od 6 nedjelja, zbog nedovoljne
zrelosti njihovih enzimskih sistema;
- U slučaju preosjetljivosti na bilo koju od supstanci u sastavu lijeka
(posebno preosjetljivosti na sulfonamide), u anamnezi pacijenta;
- U slučaju deficita glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD), uključujući
i kod odojčadi: rizik od razvoja hemolize;
- U slučaju istovremene primjene sa metotreksatom (vidjeti dio 4.5.);
- Kod teškog oštećenje parenhima jetre;
- Kod teške bubrežne insuficijencije, karakterisane klirensom kreatinina
<15 ml/min, s izuzetkom dijalize (vidjeti dio 4.2.).
Ovaj lijek GENERALNO NE TREBA DA SE PRIMJENJUJE:
- U toku perioda dojenja (vidjeti dio 4.6.);
- Istovremeno sa fenitoinom i sa ljekovima koji izazivaju
hiperkalijemiju (vidjeti dio 4.5.)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Ograničenja za primjenu ovog lijeka
Prednost primjene kombinacije sulfametoksazol-trimetoprim, posebno za
blage infekcije, mora biti uravnotežena s profilom rizika ovog
antibiotika i s epidemiološkim podacima. Zaista, neophodno je
procijeniti da li očekivana terapijska korist nadilazi moguće rizike s
obzirom na težinu nastalih neželjenih događaja. Smrtni slučajevi
povezani s određenim ozbiljnim neželjenim efektima, prijavljeni uz
primjenu kombinacije sulfametoksazol-trimetoprim, a naročito hematološki
poremećaji (medularna aplazija, agranulocitoza, trombocitopenija),
toksične kožne reakcije (Stevens-Johnsonov sindrom, Lyellov sindrom,
sindrom preosjetljivosti na lijek (DRESS sindrom), kao i potencijalno
fatalna oštećenja jetre.
Treba uzeti u obzir i terapijske preporuke koje mogu ograničiti primjenu
ovog antibiotika, posebno u liječenju infekcija urinarnog trakta i ORL
infekcije.
Posebna upozorenja
Kožne ili hematološke manifestacije zahtijevaju neposredan i trajan
prekid primjene lijeka.
Pojava, na početku liječenja, generalizovanog eritema praćenog povišenom
tjelesnom temperaturom i pustulama, predstavlja sumnju na akutnu
generalizovanu egzantematoznu pustulozu (AGEP) (vidjeti dio 4.8.), te
zahtijeva prekid primjene lijeka i kontraindikacija je za bilo kakvu
narednu primjenu trimetoprima samog ili u kombinaciji.
Hematološki poremećaji češći su:
- Kod starijih osoba;
- Kod osoba s već postojećim deficitom folne kiseline (starija dob,
trudnoća, alkoholizam, hronična insuficijencija jetre, malnutricija,
hronična malapsorpcija, te pacijenti liječeni antiepilepticima koji
indukuju enzime i drugim indukujućim ljekovima poput rifampicina). Ove
hematološke promjene reverzibilne su nakon liječenja folnom kiselinom.
Kod ovih pacijenata, liječenje kombinacijom sulfametoksazol-trimetoprim,
ne bi trebalo da traje duže od deset dana.
Periodično kontrolisanje krvne slike neophodno je u:
- Slučaju dužeg liječenja ili liječenja koje se ponavlja;
- Osoba starijih od 65 godina;
- Osoba s deficitom folata.
Ne preporučuje se primjena kombinacije sulfametoksazol-trimetoprim u
slučaju makrocitne anemije.
Zabilježeni su slučajevi pancitopenije kod pacijenata koji su
istovremeno primjenjivali kombinaciju trimetoprim-sulfametoksazol i
metotreksat (vidjeti dio 4.5.).
Kod pacijenata s porfirijom, primjena lijeka se ne preporučuje. Može se
primjenjivati samo u slučaju kada korist primjene nadmašuje rizik.
Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH)
Za vrijeme liječenja kotrimoksazolom prijavljeni su veoma rijetki
slučajevi HLH-a. HLH je sindrom patološke aktivacije imunog sistema koji
je opasan po život i koji karakterišu klinički znaci i simptomi
prekomjernog sistemskog zapaljenja (npr. groznica, hepatosplenomegalija,
hipertrigliceridemija, hipofibrinogenemija, visok serumski feritin,
citopenije i hemofagocitoza). Stanje pacijenata kod kojih se razviju
rani znaci patološke aktivacije imunološkog sistema treba odmah da se
procijeni. Ako se dijagnostikuje HLH, treba prekinuti terapiju
kotrimoksazolom.
Respiratorna toksičnost
Za vrijeme liječenja kotrimoksazolom zabilježeni su veoma rijetki, teški
slučajevi respiratorne toksičnosti koji ponekad prelaze u akutni
respiratorni distres sindrom (ARDS). Pojava znakova plućne bolesti kao
što su kašalj, groznica i dispnea povezani sa radiološkim znakovima
plućnih infiltrata i pogoršanje plućne funkcije mogu da budu prvi znaci
ARDS-a. U tim slučajevima treba da se prekine liječenje kotrimoksazolom
i primijeni odgovarajuća terapija.
Bubrežni efekti
Sulfonamidi, uključujući i ESBESUL, mogu pojačati diurezu, naročito kod
pacijenata sa srčanim edemom.
Posebne populacije
Preporučuje se praćenje pacijenata s teškom bubrežnom insuficijecijom
(klirens kreatinina 15-30 ml/min) koji primaju lijek ESBESUL.
Mjere opreza
U slučaju teške bubrežne insuficijecije (klirens kreatinina <30 ml/min),
doze je potrebno smanjiti (vidjeti dio 4.2.).
Neophodno je praćenje određenih bioloških parametara kod pacijenata s
jetrenom insuficijencijom (transaminaze i bilirubin), kod pacijenata s
hematološkim poremećajima u anamnezi (krvna slika, trombociti,
retikulociti), te kod pacijenata s bubrežnom insuficijencijom (klirens
kreatinina).
Pažljivo praćenje serumskog kalijuma i funkcije bubrega potrebno je kod
pacijenata koji primaju visoke doze ESBESULA kao npr. u slučaju
Pneumocystis jirovecii pneumonije, kod pacijenata koji primaju
standardne doze ESBESULA i s već postojećim poremećajem metabolizma
kalijuma ili s bubrežnom insuficijencijom, kod pacijenata inficiranih
HIV-om, starijih pacijenata, te pacijenata koji primaju druge ljekove
koji uzrokuju hiperkalijemiju (vidjeti dio 4.5.).
Tokom terapije treba da se osigura unos dovoljne količine tečnosti
(najmanje 2 litra na dan), kako bi se izbjegla pojava kristalurije.
Uočeni su kamenci u bubregu koji se sastoje od metabolita
sulfametoksazola (100% ili djelimični) (vidjeti dio 4.8)
Pacijente treba informisati o riziku od reakcija fotoosjetljivosti
(vidjeti dio 4.8.). Izlaganje suncu ili UV zracima trebalo bi
izbjegavati. Preporučuje se i nošenje odgovarajuće odjeće koja štiti od
značajnijeg direktnog izlaganja suncu, u toku liječenja, kao i tri dana
nakon prestanka primjene lijeka.
ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml sirup sadrži saharozu. Pacijenti s rijetkim
nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, glukoza-galaktoza
malapsorpcijom ili saharoza-izomaltoza insuficijencijom, ne bi trebali
primjenjivati ovaj lijek.
ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml sirup sadrži malu količinu etanola
(alkohola), manje od 100 mg po „dozi“ (5 ml). U 5 ml sirupa sadržaj
etanola iznosi 12,50 mg.
ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml sirup sadrži metilparahidroksibenzoat (E218),
koji može uzrokovati alergijske reakcije (moguće i reakcije odložene
preosjetljivosti).
ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml sirup sadrži boju azorubin (E122), koja može
prouzrokovati alergijski tip reakcija.
Biološke interferencije (dijagnostički testovi)
Trimetoprim može interferirati sa određivanjem kreatinina u plazmi,
ukoliko se pri određivanju primjenjuje reakcija sa pikrinskom kiselinom.
Rezultat toga su vrijednosti precijenjene za 10%.
Kombinacija sulfametoksazol-trimetoprim, a posebno komponenta
trimetoprim, može uticati na određivanje sadržaja metotreksata u serumu
bazirano na metodi kompetitivnog vezanja za proteine, u slučaju da se
kao vezujući protein koristi bakterijska dihidrofolat reduktaza.
Međutim, do interferencija neće doći ukoliko se metotreksat određuje
radioimunološkom metodom (vidjeti dio 4.5.).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije specifične za trimetoprim
- Ljekovi koji indukuju hiperkalijemiju
Neki ljekovi ili klase ljekova mogu uzrokovati pojavu hiperkalijemije:
kalijumove soli, diuretici koji štede kalijum, inhibitori konvertujućeg
enzima, inhibitori angiotenzina II, nesteroidni antiinflamatorni
ljekovi, heparini (niskomolekularni ili nefrakcionirani), imunosupresivi
kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim.
Kombinacije ovih ljekova povećavaju rizik od hiperkalijemije. Ovaj rizik
naročito je značajan kod diuretika koji štede kalijum, posebno kada se
kombinuju jedni s drugima ili s kalijumovim solima, dok je kombinacija
ACE inhibitora i NSAIL, na primjer, manje rizična za primjenu uz
preporučene mjere opreza.
Poznavanje rizika i specifičnih ograničenja za hiperkalijemijske
ljekove, neophodno je kod određivanja interakcija pojedinačnih ljekova.
Međutim, određeni ljekovi, poput trimetoprima, nijesu predmet
specifičnih interakcija s obzirom na ovaj rizik. Ipak, oni mogu
djelovati kao faktori koji doprinose kada su u kombinaciji s drugim
ljekovima koji su već spomenuti u ovom poglavlju.
Kontraindikovane kombinacije (vidjeti dio 4.3.)
- Metotreksat
Pri istovremenoj primjeni, pojačavaju se efekti i hematološka toksičnost
metotreksata zbog kompetitivnog vezanja za proteine plazme, smanjenja
njegove bubrežne ekskrecije, kao i usljed dodatne inhibicije
dihidrofolat reduktaze.
Kombinacije koje se ne preporučuju (vidjeti dio 4.4.)
- Repaglinid
Postoji rizik od povećanja plazmatskih koncentracija repaglinida, zbog
inhibicije hepatičkog metabolizma djelovanjem trimetoprima. Ako se
istovremena primjena ne može izbjeći, neophodno je pažljivo praćenje
kliničkih i bioloških parametara.
Kombinacije koje se mogu primijeniti uz mjere opreza
- Metformin
Povećanje koncentracija metformina uzrokovano trimetoprimom. Neophodno
je kliničko i biološko praćenje pacijenata, naročito pacijenata s
bubrežnom insuficijencijom.
- Paklitaksel
Postoji rizik od povećanja plazmatskih koncentracije paklitaksela, zbog
inhibicije hepatičkog metabolizma djelovanjem trimetoprima. Tokom
istovremene primjene, neophodno je pažljivo praćenje kliničkih i
bioloških parametara, uz eventualno prilagođavanje doziranja
paklitaksela.
- Pirimetamin
Pojava megaloblastne anemije, naročito pri visokim dozama oba lijeka
(deficit folne kiseline zbog djelovanja dva 2,4-diaminopirimidina).
Savjetuju se redovne kontrole krvne slike i liječenje folnom kiselinom
(redovne intramuskularne injekcije).
Kombinacije koje treba uzeti u obzir
- Drugi ljekovi koji indukuju hiperkalijemiju
Rizik od povećanja hiperkalijemije, što je potencijalno smrtonosno.
- Ciklosporin
Sa trimetoprimom (samim ili u kombinaciji) oralno: povećanje kreatinina
uz moguće smanjenje koncentracija ciklosporina u krvi.
Interakcije specifične za sulfametoksazol
Kombinacije koje se ne preporučuju (vidjeti dio 4.4.)
- Antagonisti vitamina K (acenokumarol, fluindion, varfarin)
Značajno pojačanje efekta antagonista vitamina K i rizik od krvarenja.
Ako se istovremena primjena ne može izbjeći, potrebne su češće kontrole
vrijednosti INR-a i prilagođavanje doziranja antagonista vitamina K za
vrijeme liječenja s kombinacijom sulfametoksazol-trimetoprim, kao i po
završetku ovog liječenja.
- Fenitoin (ekstrapolacijom i fosfenitoin)
Povećanje koncentracija fenitoina u plazmi do toksičnih vrijednosti,
zbog inhibicije njegovog metabolizma. Preferira se primjena druge klase
antiinfektivnih ljekova, ili u protivnom, treba sprovoditi strogo
kliničko praćenje, određivanje koncentracija fenitoina i potencijalno
prilagođavanje doziranja fenitoina tokom liječenja antiinfektivnim
ljekovima iz grupe sulfonamida, kao i nakon prestanka njihove primjene.
Kombinacije koje treba da se uzmu u obzir
- Drugi ljekovi koji indukuju methemoglobinemiju
Rizik od dodatnih efekata na povećanje methemoglobinemije.
Uobičajene interakcije sa sulfametoksazolom i trimetoprimom
Kombinacije koje se ne preporučuju (vidjeti dio 4.4.)
- Ljekovi koji uzrokuju torsades de pointes
Rizik od ventrikularnih poremećaja, naročito torsades de pointes.
Ako se istovremena primjena ne može izbjeći, neophodne su kliničke i
elektrokardiografske kontrole.
Kombinacije koje treba da se uzmu u obzir
- Hipoglikemični sulfonamidi
Rijetke pojave hipoglikemije, naročito kod starijih osoba, pothranjenih
ili kod pacijenata s bubrežnom insuficijencijom.
Specifični problemi vezani uz INR disbalans
Zabilježeni su mnogi slučajevi povećane aktivnosti oralnih
antikoagulanasa kod pacijenata koji su primali antibiotike. Izraženo
infektivno ili inflamatorno stanje, poodmakla dob i loše opšte stanje
pacijenta predstavljaju faktore rizika. U takvim okolnostima čini se da
je teško izdiferencirati infektivnu patologiju od njenog liječenja, kod
pojave INR disbalansa. Ipak, pojedine grupe antibiotika češće izazivaju
ovakve probleme uključujući i fluorohinolone, makrolide, tetracikline,
kotrimoksazol i neke cefalosporine.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ne preporučuje se primjena kombinacije sulfametoksazol-trimetoprim tokom
prvog trimestra trudnoće.
Ispitivanja na životinjama su pokazala teratogeni efekt lijeka (vidjeti
dio 5.3.).
Epidemiološke studije ukazuju na povećan rizik od spontanih pobačaja i
kongenitalnih malformacija, posebno anomalija zatvaranja neuralne tube i
oralnih rascjepa, kod djece čije su majke bile liječene trimetoprimom
tokom prvog trimestra trudnoće. Navodni mehanizam nastanka ovih efekata,
rezultat je interferencije sa folatima. Međutim, ako se kombinacija
sulfametoksazol-trimetoprim primijeni na početku trudnoće ili kod žena
koje planiraju da zatrudne, preporučuje se istovremena suplementacija
folnom kiselinom (5 mg na dan) tokom liječenja, iako do danas još uvijek
nije u potpunosti potvrđena efikasnost ovog postupka u prevenciji
navedenih anomalija.
Primjenu lijeka tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće neophodno je
razmotriti. Međutim, tokom posljednjeg trimestra trudnoće, kombinaciju
sulfametoksazol-trimetoprim treba izbjegavati što je više moguće, zbog
potencijalnog rizika od kernikterusa kod novorođenčadi.
U slučaju urođenog deficita G6PD, moguća je pojava neonatalne hemolize.
Dojenje
Kombinacija sulfametoksazol-trimetoprim prolazi u majčino mlijeko
(vidjeti dio 5.2.).
U svrhu sprječavanja pojave hemolize, dojenje je kontraindikovano ako
majka ili dijete imaju deficit G6PD.
Uglavnom, dojenje se ne preporučuje tokom primjene lijeka Esbesul.
Plodnost
Nije primjenljivo.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nije primjenjivo.
4.8. Neželjena dejstva
Sljedeća neželjena dejstva zabilježena su u opštoj populaciji koja je liječena kombinacijom sulfametoksazol-trimetoprim.
Korištene su sljedeće kategorije učestalosti javljanja neželjenih dejstava:
veoma često ≥1/10; često ≥1/100 i <1/10; povremeno ≥1/1.000 i <1/100; rijetko ≥1/10.000 i <1/1.000; veoma rijetko <1/10.000; nepoznato (ne može se procijeniti iz raspoloživih podataka).
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Klase sistema | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| organa | | | | | |
+:================+:================+:==================+:=======================+:====================+:==============+
| Poremećaji krvi | | | Leukopenija, | Methemoglobinemija, | |
| i limfnog | | | Granulocitopenija, | | |
| sistema | | | | Agranulocitoza, | |
| | | | Trombocitopenija, | Pancitopenija, | |
| | | | | | |
| | | | Anemija | | |
| | | | (megaloblastna, | | |
| | | | hemolitička/autoimuna, | | |
| | | | | | |
| | | | aplastična) | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Poremećaji srca | | | | Alergijski | |
| | | | | miokarditis | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Poremećaji uha | | | | Tinitus, | |
| i labirinta | | | | | |
| | | | | Vertigo | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Poremećaji oka | | | | Uveitis | Retinalni |
| | | | | | vaskulitis |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Gastrointesti | Mučnina, | Dijareja, | Glositis, Stomatitis | | Akutni |
| | Povraćanje | Pseudomembranozni | | | pankreatitis |
| nalni | | kolitis | | | |
| poremećaji | | | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Poremećaji | Povišene | Povišen | Holestaza | Nekroza jetre | Duktopenija |
| jetre i žuči | transaminaze | bilirubin, | | | |
| | | Hepatitis | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Poremećaji | | | | Preosjetljivost/ | |
| imunološkog | | | | | |
| sistema | | | | alergijske reakcije | |
| | | | | (povišena tjelesna | |
| | | | | temperatura, | |
| | | | | angioedem, | |
| | | | | anafilaktoidne | |
| | | | | reakcije, serumska | |
| | | | | bolest) | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Infekcije i | | Gljivične | | | |
| infestacije | | infekcije, kao | | | |
| | | što je | | | |
| | | kandidijaza | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Laboratorijski | | | | | Hiperkalemija |
| testovi | | | | | |
| | | | | | Hiponatremija |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Poremećaji | | | Hipoglikemija | | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Mišićno-koštani | | | | Rabdomioliza | Artralgija, |
| i sistemski | | | | | Mijalgija |
| poremećaji | | | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Poremećaji | | Konvulzije | Neuropatije | Ataksija Aseptični | Cerebralni |
| nervnog sistema | | | (uključujući i | meningitis/ | vaskulitis |
| | | | perifernu neuropatiju | Pseudomeningealni | |
| | | | i parestezije) | simptomi | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Psihijatrijski | | | Halucinacije | | |
| poremećaji | | | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Poremećaji | Povećan BUN, | Oštećenje | Kristalurija | Intersticijalna | Urolitijaza |
| bubrega i | povećan | funkcije bubrega | | nefropatija, | |
| mokraćnog | serumski | | | Pojačana diureza | |
| sistema | kreatinin | | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Respiratorni, | | | | Plućni inflitrati | Plućni |
| torakalni i | | | | | vaskulitis |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Poremećaji kože | Fiksni | Urtikarija | | Multiformni | Akutna |
| i potkožnog | pigmentni | | | | febrilna |
| tkiva | eritem, | | | eritem, | neutrofilna |
| | Eksfolijativni | | | Fotosenzitivnost | dermatoza |
| | dermatitis, | | | | (Sweetov |
| | Osip, | | | Stevens-Johnsonov | sindrom) |
| | Makulopapulozni | | | sindrom, | |
| | osip, | | | | |
| | Morbiliformni | | | Lyellov sindrom, | |
| | osip, Eritem, | | | DRESS | |
| | Pruritus | | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Vaskularni | | | | Purpura, Purpura | Vaskulitis |
| poremećaji | | | | Henoch-Schönlein | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
Smrtni slučajevi povezani s određenim ozbiljnim neželjenim djelovanjima,
prijavljeni uz primjenu kombinacije sulfametoksazol-trimetoprim, a
naročito hematološki poremećaji (medularna aplazija, agranulocitoza,
trombocitopenija), toksične kožne reakcije (Stevens-Johnsonov sindrom,
Lyellov sindrom, sindrom preosjetljivosti na lijek (DRESS sindrom), kao
i potencijalno fatalna oštećenja jetre.
Opis određenih neželjenih dejstava
Zabilježeni su sljedeći neželjeni efekti, navedeni prema opadajućoj
učestalosti:
Opšti i poremećaji
Zabilježene su sljedeće reakcije preosjetljivosti: hipertermija,
Quinckeov edem, anafilaktički šok i anafilaktoidne reakcije. Prijavljeni
su posebni slučajevi intersticijalne pneumopatije.
Respiratorni poremećaji
Prisustvo plućnih inflitrata prijavljenih u kontekstu eozinofilnog ili
alergijskog alveolitisa može se manifestovati kao simptomi poput kašlja
ili kratkoće daha (vidjeti dio 4.4.).
Kožni poremećaji
Kao i uz bilo koji drugi lijek, mogu da se jave alergijske reakcije
poput osipa praćenog svrabom i urtikarije kod pacijenata preosjetljivih
na komponente lijeka. Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi akutne
generalizovane egzantematozne pustuloze (vidjeti dio 4.4.).
Kao i drugi ljekovi koji sadrže sulfonamide, i kombinacija
sulfametoksazol-trimetoprim dovodi se u vezu sa kožnim reakcijama kao
što su: multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom, toksična
epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom), fiksni pigmentni eritem,
sindrom preosjetljivosti na lijek (DRESS) (vidjeti dio 4.4.) i
vaskularna purpura.
Zabilježene su reakcije fotosenzitivnosti uz primjenu kombinacije
sulfametoksazol-trimetoprim (vidjeti dio 4.4.).
Gastrointestinalni poremećaji
Bol u epigastrijumu.
Među pacijentima sa akutnim pankreatitisom, mnogi su imali teška
oboljenja, uključujući i AIDS.
Poremećaji jetre
Akutni citolitički poremećaji jetre (hepatička nekroza), holestatski
i/ili mješoviti, ponekad teški, a rijetko fatalni.
Hematološki poremećaji
Slučajevi trombocitopenije sa ili bez purpure, leuko-neutropenije,
agranulocitoze, medularne aplazije i hemolitičke anemije,
najvjerovatnije su uzrokovani imuno-alergijskim mehanizmom.
Kod osoba starijih od 65 godina i/ili sa deficitom folata, ovi
hematološki poremećaji, a naročito megaloblastna anemija i citopenija,
izgleda da se javljaju zbog toksičnog mehanizma koji zavisi od doze i
trajanja liječenja. Naime, ovaj lijek može interferirati s metabolizmom
folata (vidjeti dio 4.4.).
Neurološki poremećaji
Zabilježeni su rijetki slučajevi tremora.
Metabolički poremećaji
Uz visoke doze, kao što su one koje se primjenjuju kod pacijenata
oboljelih od Pneumocystis jirovecii pneumonije, dolazi do progresivnog,
ali reverzibilnog porasta serumskog kalijuma kod značajnog broja
pacijenata.
Primjena lijeka, čak i pri preporučenim dozama, može dovesti do
hiperkalijemije kod pacijenata s već postojećim poremećajem metabolizma
kalijuma, kod pacijenata s bubrežnom insuficijencijom ili kod pacijenata
koji primjenjuju ljekove koji indukuju hiperkalijemiju.
U ovim slučajevima, povećanje serumskog kalijuma bilo je progresivno i
reverzibilno nakon prekida primjene lijeka (vidjeti dio 4.4.).
Prijavljeni su slučajevi hiponatrijemije i metaboličke acidoze.
Slučajevi hipoglikemije kod pacijenata koji nijesu dijabetičari,
javljali su se obično nakon nekoliko dana liječenja (vidjeti dio 4.5.).
Posebno su rizični pacijenti s oštećenom funkcijom bubrega, bolešću
jetre, pacijenti koji pate od malnutricije, ili oni koji primaju visoke
doze lijeka.
Urinarni poremećaji
Opisani su slučajevi urolitijaze nastale agregacijom kristala metabolita
sulfametoksazola (100% ili djelimično).
Podaci ukazuju na interakciju sa lijekom i drugim faktorima rizika za
urolitijazu.
Neželjena dejstva kod HIV inficiranih pacijenata
Kod pacijenata sa HIV/AIDS infekcijom, opaženi neželjeni efekti bili su
isti kao i oni uočeni u opštoj populaciji. Međutim, određeni neželjeni
efekti mogu se javiti s većom učestalošću i s drugačijom kliničkom
slikom.
Razlike u učestalosti odnose se na sljedeće klase Sistema organa:
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Klase Sistema organa | Veoma često | Povremeno |
+:======================+:======================+:=====================+
| Poremećaji krvi i | Leukopenija, | |
| limfnog sistema | | |
| | Granulocitopenija, | |
| | | |
| | Trombocitopenija, | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | Anoreksija, | |
| poremećaji | | |
| | Mučnina, | |
| | | |
| | Povraćanje. | |
| | | |
| | Dijareja | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i | Visoka temperatura | |
| reakcije na mjestu | (uglavnom povezana sa | |
| primjene | makulopapuloznim | |
| | osipom) | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji jetre i | Povišene transaminaze | |
| žuči | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Pretrage | Hiperkalijemija | Hiponatrijemija |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji | | Hipoglikemija |
| metabolizma i ishrane | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji kože i | Makulopapulozni osip, | |
| potkožnog tkiva | | |
| | Pruritus | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
Slučajevi pankreatitisa i rabdomiolize, prijavljeni su kod pacijenata
koji su primali i druge ljekove koje mogu proizvesti ovakve efekte.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Simptomi predoziranja ne razlikuju se od iznad opisanih neželjenih
efekata. U slučaju hroničnog predoziranja može se usljed folatne
deficijencije javiti depresija koštane srži, koja se manifestuje kao
trombocitopenija ili leukopenija ili neka druga krvna diskrazija.
Liječenje
Zavisno od simptoma, treba razmotriti sljedeće terapijske mjere: lavažu
želuca, emetičku terapiju, indukciju bubrežne ekskrecije pomoću
forsirane diureze, hemodijalizu (peritonealna dijaliza nije efikasna),
te praćenje krvne slike i elektrolita. Ako dođe do značajnije krvne
diskrazije ili pojave žutice, treba uključiti specifičnu terapiju za
tretiranje ovih komplikacija. Intramuskularne injekcije folne kiseline
mogu biti indikovane.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu,
kombinacije sulfonamida i trimetoprima, uključujući i derivate
ATC kod: J01EE01
Ovaj lijek je kombinovani preparat koji sadrži lijek iz grupe
sulfonamida, sulfametoksazol, i diaminopirimidinski lijek trimetoprim, u
odnosu 5/1.
Sulfametoksazol i trimetoprim djeluju sinergistički u proporcijama
između 100/1 i 10/1.
SPEKTAR ANTIBAKTERIJSKOG DJELOVANJA
Kritičnim koncentracijama odvajaju se osjetljivi sojevi od onih sa
umjerenom osjetljivošću, a ovi zadnji od rezistentnih sojeva:
Sulfametoksazol-trimetoprim: S ≤2 mg/l i R >8 mg/l.
Prevalenca stečene rezistencije može varirati geografski i vremenski, za
određene vrste. Stoga je korisno imati podatke o prevalenci lokalne
rezistencije, naročito kod teških infekcija. Ti podaci mogu dati samo
orijentacionu informaciju o mogućoj osjetljivosti nekog soja bakterija
na ovaj antibiotik.
Kada je varijabilnost učestalosti rezistencije bakterija poznata za neku
određenu bakterijsku vrstu, to je naznačeno u tabeli ispod:
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Kategorije | Učestalost stečene rezistencije |
| | (>10%) (ekstremne vrijednosti) |
+:==================================+:=================================+
| OSJETLJIVE VRSTE | 5-40% |
| | |
| Gram-pozitivni aerobi | 5-20% |
| | |
| Corynebacteria | 10-50% |
| | |
| Enterococci | 10-40% |
| | |
| Listeria | 10-40% |
| | |
| Staphylococcus aureus | 5-30% |
| | |
| Koagulaza-negativni | 5-15% |
| Staphylococcus | |
| | 10-40% |
| Streptococcus | |
| | 10-20% |
| Streptococcus pneumoniae | |
| | 20-40% |
| Gram-negativni aerobi | |
| | |
| Citrobacter freundii | |
| | |
| Enterobacter | |
| | |
| Escherichia coli | |
| | |
| Haemophilus | |
| | |
| Klebsiella | |
| | |
| Morganella | |
| | |
| Pasteurella | |
| | |
| Proteus | |
| | |
| Salmonella | |
| | |
| Shigella | |
| | |
| Anaerobi | |
| | |
| Peptostreptococcus | |
| | |
| Ostali | |
| | |
| Mycobacterium (osim tuberculosis, | |
| avium, intercellulare) | |
| | |
| Borrelia | |
| | |
| Isospora belli | |
| | |
| Pneumocystis carinii | |
| | |
| Spirochetes | |
| | |
| Toxoplasma | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| REZISTENTNE VRSTE | |
| | |
| Gram-pozitivni aerobi | |
| | |
| Mycobacterium avium | |
| intercellulare | |
| | |
| Mycobacterium tuberculosis | |
| | |
| Pseudomonas | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
Kombinacija sulfonamida i trimetoprima, ima snažan sinergistički efekt
na većinu bakterija, uključujući i sojeve otporne na neku od ove dvije
komponente. To objašnjava i njihovo kombinovano djelovanje na Nocardiu i
Stenotrophomonas, ali i na Escherichiu coli sa stečenom rezistencijom na
sulfonamide (čak i razistencija visokog nivoa).
Ta sinergija dostiže svoj maksimum u odnosu njihovih MIC-a, odnosno 1/20
sulfametoksazol-trimetoprima za enterobakterije i stafilokoke. Ali zato
za bakterije koje su prirodno rezistentne na trimetoprim (Nocardia,
Stenotrophomonas, Neisseria) optimalan sulfonamid-trimetoprim odnos mora
da bude 1/1 ili 2/1.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene, sulfametoksazol i trimetoprim se brzo apsorbuju
do 90%. Plazmatske koncentracije postižu se za 2 do 4 sata.
Distribucija
Nakon oralne primjene samo jedne doze kombinacije
sulfametoksazol-trimetoprim u tabletama za odrasle ili u tabletama s
visokim dozama (800 mg sulfametoksazola i 160 mg trimetoprima),
maksimalne plazmatske koncentracije iznose između 40 i 60 µg/ml za
sulfametoksazol i 1 do 2 µg/ml za trimetoprim. Nakon oralne primjene
pojedinačne doze od 10 mg/kg sulfametoksazola i 2 mg/kg trimetoprima,
maksimalne plazmatske koncentracije iznose između 35 i 40 µg/ml za
sulfametoksazol, odnosno 0,5 µg/ml i 1 µg/ml za trimetoprim.
Poluvrijeme eliminacije sulfametoksazola iznosi 9 do 11 sati, a
trimetoprima 10 do 12 sati. Poluvrijeme eliminacije u plazmi za obje
komponente kraće je kod djece nego kod odraslih.
Ovaj lijek brzo se distribuira u slijedećim tkivima i sekretima: u
cerebrospinalnoj tečnosti, srednjem uhu, krajnicima i pljuvački, plućima
i bronhijalnim sekretima, prostati i sjemenoj tečnosti, vaginalnom
sekretu, u kostima.
66% sulfametoksazola i 45% trimetoprima veže se za proteine plazme.
Sulfametoksazol i trimetoprim prolaze kroz placentu i u majčino mlijeko
(vidjeti dio 4.6.).
Metabolizam
U krvi i urinu sulfametoksazol se nalazi u nepromijenjenom obliku i u
obliku metabolita (oko 85%). Metaboliti su bakteriološki neaktivni.
Trimetoprim je pronađen uglavnom u nepromijenjenom obliku i u obliku
metabolita (oko 25%); neki njegovi derivati bili su bakteriološki
aktivni.
Trimetoprim je inhibitor transportera organskih katjona (OCT2) i slabi
inhibitor CYP2C8. Sulfametoksazol je slab inhibitor CYP2C9.
Eliminacija
Eliminacija ovog lijeka odvija se uglavnom urinom (80% primijenjene doze
za 72 sata), u obliku metabolita i u nepromijenjenom obliku (20% za
sulfametoksazol i 50% za trimetoprim). Jedan dio izlučuje se preko žuči,
gdje su koncentracije slične plazmatskim koncentracijama, ali s obzirom
na crijevnu reapsorpciju, samo se jedan mali dio trimetoprima (4%)
eliminiše fecesom.
Sulfametoksazol i trimetoprim se mogu odstraniti iz organizma
hemodijalizom.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Bubrežna insuficijencija
Kod pacijenata s teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina
između 15 i 30 ml/min), poluvrijeme eliminacije trimetoprima i
sulfametoksazola se povećava, što zahtijeva prilagođavanje primijenjene
doze.
Djeca uzrasta do 12 godina
Farmakokinetika obje komponente lijeka, trimetoprima i sulfametoksazola,
u pedijatrijskoj populaciji s normalnom bubrežnom funkcijom zavisi od
uzrasta. Eliminacija lijeka kod novorođenčadi tokom prva dva mjeseca
života je smanjena, a zatim se povećava za obje komponente, pa se uz to
povećanje eliminacije smanjuje poluvrijeme eliminacije. Razlike su veće
kod odojčadi (iznad 1,7 mjeseci do 24 mjeseca) i smanjuju se u skladu
uzrastom, pri poređenju s mlađom djecom (od 1 do 3,6 godina) i djecom
(7,5 godina i < 10 godina) i odraslima.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Prilikom primjene doza viših od terapijskih preporučenih doza za
čovjeka, kod pacova kojima su davani trimetoprim i sulfametoksazol
primijećeni su rascijepi nepca i neke druge fetalne anomalije tipične za
antagoniste folata. Ovi efekti, kada su uzrokovani trimetoprimom, mogu
da se preveniraju primjenom folata. Kod kunića su uočeni fetalni gubici,
uz primjenu doza trimetoprima koje su više od terapijskih doza za ljude.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Saharoza
- Glicerol 85%
- Mikrokristalna celuloza i karmeloza natrijum
- Etanol 96%
- Polisorbat 80
- Karmeloza natrijum
- Metil parahidroksibenzoat (E218)
- Saharin natrijum
- Ulje zvjezdastog anisa
- Azorubin (E122)
- Voda, prečišćena
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
24 mjeseca.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja boce: 90 dana.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Ne zamrzavati.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je smeđa staklena boca zapremine 125 ml sa
sigurnosnim zatvaračem za djecu (CRC/TE), koja sadrži 100 ml sirupa.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 1
bocu sa 100 ml sirupa, kašičicu za doziranje za pravilnu primjenu
lijeka, graduisanu na 2,5 ml i 5 ml i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Bosnalijek d.d. Predstavništvo Crna Gora,
Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 63, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1315 – 2081
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 16.01.2017.godine
Datum posljednje obnove dozvole: 13.03.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
ESBESUL, (200 + 40) mg/5 ml, sirup
INN: sulfametoksazol, trimetoprim
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
5 ml sirupa sadrži 200 mg sulfametoksazola i 40 mg trimetoprima.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
5 ml sirupa sadrži 2500 mg (2,5 g) saharoze, 12,5 mg etanola 96%, 5 mg
metil parahidroksibenzoata i 0.05 mg azorubin boje (E122).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Sirup.
Homogeni gusti sirup, crvenkaste boje, mirisa na anis.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Indikacije za primjenu su rezultat antibakterijske i antiparazitne
aktivnosti lijeka, farmakokinetičkih karakteristika sulfometoksazola i
trimetoprima, rizika od pojave neželjenih efekata (naročito hematoloških
i kožnih), pri čemu treba uzeti u obzir i osjetljivost bakterija na ovaj
lijek, kao i na druge dostupne antibiotike u određenoj zemlji.
S obzirom na indikacije i osjetljivost mikroorganizama, antibiotik čijom
se primjenom ostvaruje veća korist u odnosu na moguće rizike liječenja,
treba da bude lijek izbora.
Indikacije za primjenu kod odraslih, adolescenata, djece i odojčadi
starije od 6 nedjelja ograničene su na infekcije uzrokovane osjetljivim
mikroorganizmima (vidjeti djelove 4.2, 4.3, 4.4, 4.8. i 5.1.).
Posebno:
- Liječenje infekcija izazvanih Pneumocystis jirovecii,
- Prevencija infekcija izazvanih Pneumocystis jirovecii, kod
imunokompromitovanih pacijenata.
Pored toga:
Uzimajući u obzir odnos rizika i koristi primjene u odnosu na druge
ljekove, epidemiološke podatke i osjetljivost bakterija, ovaj lijek može
se primijeniti i u liječenju:
- Urinarnih infekcija (vidjeti dio 4.4.);
- Otitisa i sinusitisa, ali isključivo nakon bakteriološke evaluacije
(vidjeti dio 4.4.);
- Određenih bronhopulmonalnih infekcija;
- Gastrointestinalnih infekcija i tifoidne groznice.
Pri odabiru antibiotske terapije treba uzeti u obzir zvanične smjernice
za adekvatnu primjenu antibiotika.
4.2. Doziranje i način primjene
Jedna dozirna kašičica sirupa (5 ml) sadrži 200 mg sulfometoksazola i 40
mg trimetoprima.
Doziranje
Osobe s normalnom bubrežnom funkcijom
Uobičajena doza je:
- Od slučaja do slučaja, odrasli i djeca starija od 12 godina s
poteškoćama pri gutanju tableta:
uzimajući u obzir da 5 ml sirupa (jedan dozirna kašičica) sadrži 200 mg
sulfometoksazola i 40 mg trimetoprima, potrebno je referisati se na
sažetke karakteristika lijeka odobrenih tableta koje sadrže
sulfametoksazol i trimetoprim.
- Odojčad starija od 6 nedjelja i djeca uzrasta do 12 godina:
30 mg/kg tjelesne težine sulfometoksazola na dan i 6 mg/kg tjelesne
težine trimetoprima na dan, u dvije podijeljene doze. U slučaju teških
infekcija, doza se može povećati za 50%.
Specifični slučajevi:
- Liječenje infekcija koje izaziva Pneumocystis jirovecii:
100 mg/kg tjelesne težine sulfometoksazola na dan i 20 mg/kg tjelesne
težine trimetoprima na dan, u dvije podijeljene doze.
- Prevencija infekcija izazvanih Pneumocystis jirovecii kod HIV
pozitivne djece sa stepenom imunodeficijencije baziranom na broju CD4
limfocita kao dobnoj fukciji (izraženoj u apsolutnim vrijednostima
(ćelija/mm³) i kao procenat od ukupnog broja limfocita (vidjeti tabelu
ispod):
20 do 30 mg/kg tjelesne težine sulfametoksazola na dan i 4 do 6 mg/kg
tjelesne težine trimetoprima na dan, tri puta sedmično do jedanput na
dan.
-----------------------------------------------------------------------
Uzrast CD4
----------------------------------- -----------------------------------
ispod 1 godine <750 ćelije/mm³ ili <15%
1-5 godina <500 ćelije/mm³ ili <15%
iznad 6 godina <200 ćelije/mm³ ili <15%
-----------------------------------------------------------------------
Osobe s bubrežnom insuficijencijom
Klirens kreatinina:
>30 ml/min: uobičajeno doziranje;
<30>15 ml/min: polovina (1/2) uobičajene doze, ali se primjenjuje
jedanput na dan (vidjeti dio 4.4.);
<15 ml/min: primjena lijeka ESBESUL se ne preporučuje, izuzev u slučaju
dijalize (vidjeti dio 4.3.).
Pacijenti na dijalizi:
Kod pacijenata na hemodijalizi, uobičajenu dozu treba umanjiti za
polovinu i primijeniti je nakon dijalize. Preporučuje se redovno
kontrolisanje plazmatskih koncentracija lijeka.
Način primjene
Oralna primjena.
Najbolje je lijek primjenjivati u toku obroka.
Prije svake primjene, bočicu sa sirupom dobro protresti.
4.3. Kontraindikacije
Ovaj lijek NIKADA NE SMIJE DA SE PRIMJENJUJE:
- Kod nedonoščadi i odojčadi mlađih od 6 nedjelja, zbog nedovoljne
zrelosti njihovih enzimskih sistema;
- U slučaju preosjetljivosti na bilo koju od supstanci u sastavu lijeka
(posebno preosjetljivosti na sulfonamide), u anamnezi pacijenta;
- U slučaju deficita glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD), uključujući
i kod odojčadi: rizik od razvoja hemolize;
- U slučaju istovremene primjene sa metotreksatom (vidjeti dio 4.5.);
- Kod teškog oštećenje parenhima jetre;
- Kod teške bubrežne insuficijencije, karakterisane klirensom kreatinina
<15 ml/min, s izuzetkom dijalize (vidjeti dio 4.2.).
Ovaj lijek GENERALNO NE TREBA DA SE PRIMJENJUJE:
- U toku perioda dojenja (vidjeti dio 4.6.);
- Istovremeno sa fenitoinom i sa ljekovima koji izazivaju
hiperkalijemiju (vidjeti dio 4.5.)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Ograničenja za primjenu ovog lijeka
Prednost primjene kombinacije sulfametoksazol-trimetoprim, posebno za
blage infekcije, mora biti uravnotežena s profilom rizika ovog
antibiotika i s epidemiološkim podacima. Zaista, neophodno je
procijeniti da li očekivana terapijska korist nadilazi moguće rizike s
obzirom na težinu nastalih neželjenih događaja. Smrtni slučajevi
povezani s određenim ozbiljnim neželjenim efektima, prijavljeni uz
primjenu kombinacije sulfametoksazol-trimetoprim, a naročito hematološki
poremećaji (medularna aplazija, agranulocitoza, trombocitopenija),
toksične kožne reakcije (Stevens-Johnsonov sindrom, Lyellov sindrom,
sindrom preosjetljivosti na lijek (DRESS sindrom), kao i potencijalno
fatalna oštećenja jetre.
Treba uzeti u obzir i terapijske preporuke koje mogu ograničiti primjenu
ovog antibiotika, posebno u liječenju infekcija urinarnog trakta i ORL
infekcije.
Posebna upozorenja
Kožne ili hematološke manifestacije zahtijevaju neposredan i trajan
prekid primjene lijeka.
Pojava, na početku liječenja, generalizovanog eritema praćenog povišenom
tjelesnom temperaturom i pustulama, predstavlja sumnju na akutnu
generalizovanu egzantematoznu pustulozu (AGEP) (vidjeti dio 4.8.), te
zahtijeva prekid primjene lijeka i kontraindikacija je za bilo kakvu
narednu primjenu trimetoprima samog ili u kombinaciji.
Hematološki poremećaji češći su:
- Kod starijih osoba;
- Kod osoba s već postojećim deficitom folne kiseline (starija dob,
trudnoća, alkoholizam, hronična insuficijencija jetre, malnutricija,
hronična malapsorpcija, te pacijenti liječeni antiepilepticima koji
indukuju enzime i drugim indukujućim ljekovima poput rifampicina). Ove
hematološke promjene reverzibilne su nakon liječenja folnom kiselinom.
Kod ovih pacijenata, liječenje kombinacijom sulfametoksazol-trimetoprim,
ne bi trebalo da traje duže od deset dana.
Periodično kontrolisanje krvne slike neophodno je u:
- Slučaju dužeg liječenja ili liječenja koje se ponavlja;
- Osoba starijih od 65 godina;
- Osoba s deficitom folata.
Ne preporučuje se primjena kombinacije sulfametoksazol-trimetoprim u
slučaju makrocitne anemije.
Zabilježeni su slučajevi pancitopenije kod pacijenata koji su
istovremeno primjenjivali kombinaciju trimetoprim-sulfametoksazol i
metotreksat (vidjeti dio 4.5.).
Kod pacijenata s porfirijom, primjena lijeka se ne preporučuje. Može se
primjenjivati samo u slučaju kada korist primjene nadmašuje rizik.
Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH)
Za vrijeme liječenja kotrimoksazolom prijavljeni su veoma rijetki
slučajevi HLH-a. HLH je sindrom patološke aktivacije imunog sistema koji
je opasan po život i koji karakterišu klinički znaci i simptomi
prekomjernog sistemskog zapaljenja (npr. groznica, hepatosplenomegalija,
hipertrigliceridemija, hipofibrinogenemija, visok serumski feritin,
citopenije i hemofagocitoza). Stanje pacijenata kod kojih se razviju
rani znaci patološke aktivacije imunološkog sistema treba odmah da se
procijeni. Ako se dijagnostikuje HLH, treba prekinuti terapiju
kotrimoksazolom.
Respiratorna toksičnost
Za vrijeme liječenja kotrimoksazolom zabilježeni su veoma rijetki, teški
slučajevi respiratorne toksičnosti koji ponekad prelaze u akutni
respiratorni distres sindrom (ARDS). Pojava znakova plućne bolesti kao
što su kašalj, groznica i dispnea povezani sa radiološkim znakovima
plućnih infiltrata i pogoršanje plućne funkcije mogu da budu prvi znaci
ARDS-a. U tim slučajevima treba da se prekine liječenje kotrimoksazolom
i primijeni odgovarajuća terapija.
Bubrežni efekti
Sulfonamidi, uključujući i ESBESUL, mogu pojačati diurezu, naročito kod
pacijenata sa srčanim edemom.
Posebne populacije
Preporučuje se praćenje pacijenata s teškom bubrežnom insuficijecijom
(klirens kreatinina 15-30 ml/min) koji primaju lijek ESBESUL.
Mjere opreza
U slučaju teške bubrežne insuficijecije (klirens kreatinina <30 ml/min),
doze je potrebno smanjiti (vidjeti dio 4.2.).
Neophodno je praćenje određenih bioloških parametara kod pacijenata s
jetrenom insuficijencijom (transaminaze i bilirubin), kod pacijenata s
hematološkim poremećajima u anamnezi (krvna slika, trombociti,
retikulociti), te kod pacijenata s bubrežnom insuficijencijom (klirens
kreatinina).
Pažljivo praćenje serumskog kalijuma i funkcije bubrega potrebno je kod
pacijenata koji primaju visoke doze ESBESULA kao npr. u slučaju
Pneumocystis jirovecii pneumonije, kod pacijenata koji primaju
standardne doze ESBESULA i s već postojećim poremećajem metabolizma
kalijuma ili s bubrežnom insuficijencijom, kod pacijenata inficiranih
HIV-om, starijih pacijenata, te pacijenata koji primaju druge ljekove
koji uzrokuju hiperkalijemiju (vidjeti dio 4.5.).
Tokom terapije treba da se osigura unos dovoljne količine tečnosti
(najmanje 2 litra na dan), kako bi se izbjegla pojava kristalurije.
Uočeni su kamenci u bubregu koji se sastoje od metabolita
sulfametoksazola (100% ili djelimični) (vidjeti dio 4.8)
Pacijente treba informisati o riziku od reakcija fotoosjetljivosti
(vidjeti dio 4.8.). Izlaganje suncu ili UV zracima trebalo bi
izbjegavati. Preporučuje se i nošenje odgovarajuće odjeće koja štiti od
značajnijeg direktnog izlaganja suncu, u toku liječenja, kao i tri dana
nakon prestanka primjene lijeka.
ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml sirup sadrži saharozu. Pacijenti s rijetkim
nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, glukoza-galaktoza
malapsorpcijom ili saharoza-izomaltoza insuficijencijom, ne bi trebali
primjenjivati ovaj lijek.
ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml sirup sadrži malu količinu etanola
(alkohola), manje od 100 mg po „dozi“ (5 ml). U 5 ml sirupa sadržaj
etanola iznosi 12,50 mg.
ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml sirup sadrži metilparahidroksibenzoat (E218),
koji može uzrokovati alergijske reakcije (moguće i reakcije odložene
preosjetljivosti).
ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml sirup sadrži boju azorubin (E122), koja može
prouzrokovati alergijski tip reakcija.
Biološke interferencije (dijagnostički testovi)
Trimetoprim može interferirati sa određivanjem kreatinina u plazmi,
ukoliko se pri određivanju primjenjuje reakcija sa pikrinskom kiselinom.
Rezultat toga su vrijednosti precijenjene za 10%.
Kombinacija sulfametoksazol-trimetoprim, a posebno komponenta
trimetoprim, može uticati na određivanje sadržaja metotreksata u serumu
bazirano na metodi kompetitivnog vezanja za proteine, u slučaju da se
kao vezujući protein koristi bakterijska dihidrofolat reduktaza.
Međutim, do interferencija neće doći ukoliko se metotreksat određuje
radioimunološkom metodom (vidjeti dio 4.5.).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije specifične za trimetoprim
- Ljekovi koji indukuju hiperkalijemiju
Neki ljekovi ili klase ljekova mogu uzrokovati pojavu hiperkalijemije:
kalijumove soli, diuretici koji štede kalijum, inhibitori konvertujućeg
enzima, inhibitori angiotenzina II, nesteroidni antiinflamatorni
ljekovi, heparini (niskomolekularni ili nefrakcionirani), imunosupresivi
kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim.
Kombinacije ovih ljekova povećavaju rizik od hiperkalijemije. Ovaj rizik
naročito je značajan kod diuretika koji štede kalijum, posebno kada se
kombinuju jedni s drugima ili s kalijumovim solima, dok je kombinacija
ACE inhibitora i NSAIL, na primjer, manje rizična za primjenu uz
preporučene mjere opreza.
Poznavanje rizika i specifičnih ograničenja za hiperkalijemijske
ljekove, neophodno je kod određivanja interakcija pojedinačnih ljekova.
Međutim, određeni ljekovi, poput trimetoprima, nijesu predmet
specifičnih interakcija s obzirom na ovaj rizik. Ipak, oni mogu
djelovati kao faktori koji doprinose kada su u kombinaciji s drugim
ljekovima koji su već spomenuti u ovom poglavlju.
Kontraindikovane kombinacije (vidjeti dio 4.3.)
- Metotreksat
Pri istovremenoj primjeni, pojačavaju se efekti i hematološka toksičnost
metotreksata zbog kompetitivnog vezanja za proteine plazme, smanjenja
njegove bubrežne ekskrecije, kao i usljed dodatne inhibicije
dihidrofolat reduktaze.
Kombinacije koje se ne preporučuju (vidjeti dio 4.4.)
- Repaglinid
Postoji rizik od povećanja plazmatskih koncentracija repaglinida, zbog
inhibicije hepatičkog metabolizma djelovanjem trimetoprima. Ako se
istovremena primjena ne može izbjeći, neophodno je pažljivo praćenje
kliničkih i bioloških parametara.
Kombinacije koje se mogu primijeniti uz mjere opreza
- Metformin
Povećanje koncentracija metformina uzrokovano trimetoprimom. Neophodno
je kliničko i biološko praćenje pacijenata, naročito pacijenata s
bubrežnom insuficijencijom.
- Paklitaksel
Postoji rizik od povećanja plazmatskih koncentracije paklitaksela, zbog
inhibicije hepatičkog metabolizma djelovanjem trimetoprima. Tokom
istovremene primjene, neophodno je pažljivo praćenje kliničkih i
bioloških parametara, uz eventualno prilagođavanje doziranja
paklitaksela.
- Pirimetamin
Pojava megaloblastne anemije, naročito pri visokim dozama oba lijeka
(deficit folne kiseline zbog djelovanja dva 2,4-diaminopirimidina).
Savjetuju se redovne kontrole krvne slike i liječenje folnom kiselinom
(redovne intramuskularne injekcije).
Kombinacije koje treba uzeti u obzir
- Drugi ljekovi koji indukuju hiperkalijemiju
Rizik od povećanja hiperkalijemije, što je potencijalno smrtonosno.
- Ciklosporin
Sa trimetoprimom (samim ili u kombinaciji) oralno: povećanje kreatinina
uz moguće smanjenje koncentracija ciklosporina u krvi.
Interakcije specifične za sulfametoksazol
Kombinacije koje se ne preporučuju (vidjeti dio 4.4.)
- Antagonisti vitamina K (acenokumarol, fluindion, varfarin)
Značajno pojačanje efekta antagonista vitamina K i rizik od krvarenja.
Ako se istovremena primjena ne može izbjeći, potrebne su češće kontrole
vrijednosti INR-a i prilagođavanje doziranja antagonista vitamina K za
vrijeme liječenja s kombinacijom sulfametoksazol-trimetoprim, kao i po
završetku ovog liječenja.
- Fenitoin (ekstrapolacijom i fosfenitoin)
Povećanje koncentracija fenitoina u plazmi do toksičnih vrijednosti,
zbog inhibicije njegovog metabolizma. Preferira se primjena druge klase
antiinfektivnih ljekova, ili u protivnom, treba sprovoditi strogo
kliničko praćenje, određivanje koncentracija fenitoina i potencijalno
prilagođavanje doziranja fenitoina tokom liječenja antiinfektivnim
ljekovima iz grupe sulfonamida, kao i nakon prestanka njihove primjene.
Kombinacije koje treba da se uzmu u obzir
- Drugi ljekovi koji indukuju methemoglobinemiju
Rizik od dodatnih efekata na povećanje methemoglobinemije.
Uobičajene interakcije sa sulfametoksazolom i trimetoprimom
Kombinacije koje se ne preporučuju (vidjeti dio 4.4.)
- Ljekovi koji uzrokuju torsades de pointes
Rizik od ventrikularnih poremećaja, naročito torsades de pointes.
Ako se istovremena primjena ne može izbjeći, neophodne su kliničke i
elektrokardiografske kontrole.
Kombinacije koje treba da se uzmu u obzir
- Hipoglikemični sulfonamidi
Rijetke pojave hipoglikemije, naročito kod starijih osoba, pothranjenih
ili kod pacijenata s bubrežnom insuficijencijom.
Specifični problemi vezani uz INR disbalans
Zabilježeni su mnogi slučajevi povećane aktivnosti oralnih
antikoagulanasa kod pacijenata koji su primali antibiotike. Izraženo
infektivno ili inflamatorno stanje, poodmakla dob i loše opšte stanje
pacijenta predstavljaju faktore rizika. U takvim okolnostima čini se da
je teško izdiferencirati infektivnu patologiju od njenog liječenja, kod
pojave INR disbalansa. Ipak, pojedine grupe antibiotika češće izazivaju
ovakve probleme uključujući i fluorohinolone, makrolide, tetracikline,
kotrimoksazol i neke cefalosporine.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ne preporučuje se primjena kombinacije sulfametoksazol-trimetoprim tokom
prvog trimestra trudnoće.
Ispitivanja na životinjama su pokazala teratogeni efekt lijeka (vidjeti
dio 5.3.).
Epidemiološke studije ukazuju na povećan rizik od spontanih pobačaja i
kongenitalnih malformacija, posebno anomalija zatvaranja neuralne tube i
oralnih rascjepa, kod djece čije su majke bile liječene trimetoprimom
tokom prvog trimestra trudnoće. Navodni mehanizam nastanka ovih efekata,
rezultat je interferencije sa folatima. Međutim, ako se kombinacija
sulfametoksazol-trimetoprim primijeni na početku trudnoće ili kod žena
koje planiraju da zatrudne, preporučuje se istovremena suplementacija
folnom kiselinom (5 mg na dan) tokom liječenja, iako do danas još uvijek
nije u potpunosti potvrđena efikasnost ovog postupka u prevenciji
navedenih anomalija.
Primjenu lijeka tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće neophodno je
razmotriti. Međutim, tokom posljednjeg trimestra trudnoće, kombinaciju
sulfametoksazol-trimetoprim treba izbjegavati što je više moguće, zbog
potencijalnog rizika od kernikterusa kod novorođenčadi.
U slučaju urođenog deficita G6PD, moguća je pojava neonatalne hemolize.
Dojenje
Kombinacija sulfametoksazol-trimetoprim prolazi u majčino mlijeko
(vidjeti dio 5.2.).
U svrhu sprječavanja pojave hemolize, dojenje je kontraindikovano ako
majka ili dijete imaju deficit G6PD.
Uglavnom, dojenje se ne preporučuje tokom primjene lijeka Esbesul.
Plodnost
Nije primjenljivo.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nije primjenjivo.
4.8. Neželjena dejstva
Sljedeća neželjena dejstva zabilježena su u opštoj populaciji koja je liječena kombinacijom sulfametoksazol-trimetoprim.
Korištene su sljedeće kategorije učestalosti javljanja neželjenih dejstava:
veoma često ≥1/10; često ≥1/100 i <1/10; povremeno ≥1/1.000 i <1/100; rijetko ≥1/10.000 i <1/1.000; veoma rijetko <1/10.000; nepoznato (ne može se procijeniti iz raspoloživih podataka).
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Klase sistema | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| organa | | | | | |
+:================+:================+:==================+:=======================+:====================+:==============+
| Poremećaji krvi | | | Leukopenija, | Methemoglobinemija, | |
| i limfnog | | | Granulocitopenija, | | |
| sistema | | | | Agranulocitoza, | |
| | | | Trombocitopenija, | Pancitopenija, | |
| | | | | | |
| | | | Anemija | | |
| | | | (megaloblastna, | | |
| | | | hemolitička/autoimuna, | | |
| | | | | | |
| | | | aplastična) | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Poremećaji srca | | | | Alergijski | |
| | | | | miokarditis | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Poremećaji uha | | | | Tinitus, | |
| i labirinta | | | | | |
| | | | | Vertigo | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Poremećaji oka | | | | Uveitis | Retinalni |
| | | | | | vaskulitis |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Gastrointesti | Mučnina, | Dijareja, | Glositis, Stomatitis | | Akutni |
| | Povraćanje | Pseudomembranozni | | | pankreatitis |
| nalni | | kolitis | | | |
| poremećaji | | | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Poremećaji | Povišene | Povišen | Holestaza | Nekroza jetre | Duktopenija |
| jetre i žuči | transaminaze | bilirubin, | | | |
| | | Hepatitis | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Poremećaji | | | | Preosjetljivost/ | |
| imunološkog | | | | | |
| sistema | | | | alergijske reakcije | |
| | | | | (povišena tjelesna | |
| | | | | temperatura, | |
| | | | | angioedem, | |
| | | | | anafilaktoidne | |
| | | | | reakcije, serumska | |
| | | | | bolest) | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Infekcije i | | Gljivične | | | |
| infestacije | | infekcije, kao | | | |
| | | što je | | | |
| | | kandidijaza | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Laboratorijski | | | | | Hiperkalemija |
| testovi | | | | | |
| | | | | | Hiponatremija |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Poremećaji | | | Hipoglikemija | | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Mišićno-koštani | | | | Rabdomioliza | Artralgija, |
| i sistemski | | | | | Mijalgija |
| poremećaji | | | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Poremećaji | | Konvulzije | Neuropatije | Ataksija Aseptični | Cerebralni |
| nervnog sistema | | | (uključujući i | meningitis/ | vaskulitis |
| | | | perifernu neuropatiju | Pseudomeningealni | |
| | | | i parestezije) | simptomi | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Psihijatrijski | | | Halucinacije | | |
| poremećaji | | | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Poremećaji | Povećan BUN, | Oštećenje | Kristalurija | Intersticijalna | Urolitijaza |
| bubrega i | povećan | funkcije bubrega | | nefropatija, | |
| mokraćnog | serumski | | | Pojačana diureza | |
| sistema | kreatinin | | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Respiratorni, | | | | Plućni inflitrati | Plućni |
| torakalni i | | | | | vaskulitis |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Poremećaji kože | Fiksni | Urtikarija | | Multiformni | Akutna |
| i potkožnog | pigmentni | | | | febrilna |
| tkiva | eritem, | | | eritem, | neutrofilna |
| | Eksfolijativni | | | Fotosenzitivnost | dermatoza |
| | dermatitis, | | | | (Sweetov |
| | Osip, | | | Stevens-Johnsonov | sindrom) |
| | Makulopapulozni | | | sindrom, | |
| | osip, | | | | |
| | Morbiliformni | | | Lyellov sindrom, | |
| | osip, Eritem, | | | DRESS | |
| | Pruritus | | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
| Vaskularni | | | | Purpura, Purpura | Vaskulitis |
| poremećaji | | | | Henoch-Schönlein | |
+-----------------+-----------------+-------------------+------------------------+---------------------+---------------+
Smrtni slučajevi povezani s određenim ozbiljnim neželjenim djelovanjima,
prijavljeni uz primjenu kombinacije sulfametoksazol-trimetoprim, a
naročito hematološki poremećaji (medularna aplazija, agranulocitoza,
trombocitopenija), toksične kožne reakcije (Stevens-Johnsonov sindrom,
Lyellov sindrom, sindrom preosjetljivosti na lijek (DRESS sindrom), kao
i potencijalno fatalna oštećenja jetre.
Opis određenih neželjenih dejstava
Zabilježeni su sljedeći neželjeni efekti, navedeni prema opadajućoj
učestalosti:
Opšti i poremećaji
Zabilježene su sljedeće reakcije preosjetljivosti: hipertermija,
Quinckeov edem, anafilaktički šok i anafilaktoidne reakcije. Prijavljeni
su posebni slučajevi intersticijalne pneumopatije.
Respiratorni poremećaji
Prisustvo plućnih inflitrata prijavljenih u kontekstu eozinofilnog ili
alergijskog alveolitisa može se manifestovati kao simptomi poput kašlja
ili kratkoće daha (vidjeti dio 4.4.).
Kožni poremećaji
Kao i uz bilo koji drugi lijek, mogu da se jave alergijske reakcije
poput osipa praćenog svrabom i urtikarije kod pacijenata preosjetljivih
na komponente lijeka. Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi akutne
generalizovane egzantematozne pustuloze (vidjeti dio 4.4.).
Kao i drugi ljekovi koji sadrže sulfonamide, i kombinacija
sulfametoksazol-trimetoprim dovodi se u vezu sa kožnim reakcijama kao
što su: multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom, toksična
epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom), fiksni pigmentni eritem,
sindrom preosjetljivosti na lijek (DRESS) (vidjeti dio 4.4.) i
vaskularna purpura.
Zabilježene su reakcije fotosenzitivnosti uz primjenu kombinacije
sulfametoksazol-trimetoprim (vidjeti dio 4.4.).
Gastrointestinalni poremećaji
Bol u epigastrijumu.
Među pacijentima sa akutnim pankreatitisom, mnogi su imali teška
oboljenja, uključujući i AIDS.
Poremećaji jetre
Akutni citolitički poremećaji jetre (hepatička nekroza), holestatski
i/ili mješoviti, ponekad teški, a rijetko fatalni.
Hematološki poremećaji
Slučajevi trombocitopenije sa ili bez purpure, leuko-neutropenije,
agranulocitoze, medularne aplazije i hemolitičke anemije,
najvjerovatnije su uzrokovani imuno-alergijskim mehanizmom.
Kod osoba starijih od 65 godina i/ili sa deficitom folata, ovi
hematološki poremećaji, a naročito megaloblastna anemija i citopenija,
izgleda da se javljaju zbog toksičnog mehanizma koji zavisi od doze i
trajanja liječenja. Naime, ovaj lijek može interferirati s metabolizmom
folata (vidjeti dio 4.4.).
Neurološki poremećaji
Zabilježeni su rijetki slučajevi tremora.
Metabolički poremećaji
Uz visoke doze, kao što su one koje se primjenjuju kod pacijenata
oboljelih od Pneumocystis jirovecii pneumonije, dolazi do progresivnog,
ali reverzibilnog porasta serumskog kalijuma kod značajnog broja
pacijenata.
Primjena lijeka, čak i pri preporučenim dozama, može dovesti do
hiperkalijemije kod pacijenata s već postojećim poremećajem metabolizma
kalijuma, kod pacijenata s bubrežnom insuficijencijom ili kod pacijenata
koji primjenjuju ljekove koji indukuju hiperkalijemiju.
U ovim slučajevima, povećanje serumskog kalijuma bilo je progresivno i
reverzibilno nakon prekida primjene lijeka (vidjeti dio 4.4.).
Prijavljeni su slučajevi hiponatrijemije i metaboličke acidoze.
Slučajevi hipoglikemije kod pacijenata koji nijesu dijabetičari,
javljali su se obično nakon nekoliko dana liječenja (vidjeti dio 4.5.).
Posebno su rizični pacijenti s oštećenom funkcijom bubrega, bolešću
jetre, pacijenti koji pate od malnutricije, ili oni koji primaju visoke
doze lijeka.
Urinarni poremećaji
Opisani su slučajevi urolitijaze nastale agregacijom kristala metabolita
sulfametoksazola (100% ili djelimično).
Podaci ukazuju na interakciju sa lijekom i drugim faktorima rizika za
urolitijazu.
Neželjena dejstva kod HIV inficiranih pacijenata
Kod pacijenata sa HIV/AIDS infekcijom, opaženi neželjeni efekti bili su
isti kao i oni uočeni u opštoj populaciji. Međutim, određeni neželjeni
efekti mogu se javiti s većom učestalošću i s drugačijom kliničkom
slikom.
Razlike u učestalosti odnose se na sljedeće klase Sistema organa:
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Klase Sistema organa | Veoma često | Povremeno |
+:======================+:======================+:=====================+
| Poremećaji krvi i | Leukopenija, | |
| limfnog sistema | | |
| | Granulocitopenija, | |
| | | |
| | Trombocitopenija, | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | Anoreksija, | |
| poremećaji | | |
| | Mučnina, | |
| | | |
| | Povraćanje. | |
| | | |
| | Dijareja | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i | Visoka temperatura | |
| reakcije na mjestu | (uglavnom povezana sa | |
| primjene | makulopapuloznim | |
| | osipom) | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji jetre i | Povišene transaminaze | |
| žuči | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Pretrage | Hiperkalijemija | Hiponatrijemija |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji | | Hipoglikemija |
| metabolizma i ishrane | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji kože i | Makulopapulozni osip, | |
| potkožnog tkiva | | |
| | Pruritus | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
Slučajevi pankreatitisa i rabdomiolize, prijavljeni su kod pacijenata
koji su primali i druge ljekove koje mogu proizvesti ovakve efekte.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Simptomi predoziranja ne razlikuju se od iznad opisanih neželjenih
efekata. U slučaju hroničnog predoziranja može se usljed folatne
deficijencije javiti depresija koštane srži, koja se manifestuje kao
trombocitopenija ili leukopenija ili neka druga krvna diskrazija.
Liječenje
Zavisno od simptoma, treba razmotriti sljedeće terapijske mjere: lavažu
želuca, emetičku terapiju, indukciju bubrežne ekskrecije pomoću
forsirane diureze, hemodijalizu (peritonealna dijaliza nije efikasna),
te praćenje krvne slike i elektrolita. Ako dođe do značajnije krvne
diskrazije ili pojave žutice, treba uključiti specifičnu terapiju za
tretiranje ovih komplikacija. Intramuskularne injekcije folne kiseline
mogu biti indikovane.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu,
kombinacije sulfonamida i trimetoprima, uključujući i derivate
ATC kod: J01EE01
Ovaj lijek je kombinovani preparat koji sadrži lijek iz grupe
sulfonamida, sulfametoksazol, i diaminopirimidinski lijek trimetoprim, u
odnosu 5/1.
Sulfametoksazol i trimetoprim djeluju sinergistički u proporcijama
između 100/1 i 10/1.
SPEKTAR ANTIBAKTERIJSKOG DJELOVANJA
Kritičnim koncentracijama odvajaju se osjetljivi sojevi od onih sa
umjerenom osjetljivošću, a ovi zadnji od rezistentnih sojeva:
Sulfametoksazol-trimetoprim: S ≤2 mg/l i R >8 mg/l.
Prevalenca stečene rezistencije može varirati geografski i vremenski, za
određene vrste. Stoga je korisno imati podatke o prevalenci lokalne
rezistencije, naročito kod teških infekcija. Ti podaci mogu dati samo
orijentacionu informaciju o mogućoj osjetljivosti nekog soja bakterija
na ovaj antibiotik.
Kada je varijabilnost učestalosti rezistencije bakterija poznata za neku
određenu bakterijsku vrstu, to je naznačeno u tabeli ispod:
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Kategorije | Učestalost stečene rezistencije |
| | (>10%) (ekstremne vrijednosti) |
+:==================================+:=================================+
| OSJETLJIVE VRSTE | 5-40% |
| | |
| Gram-pozitivni aerobi | 5-20% |
| | |
| Corynebacteria | 10-50% |
| | |
| Enterococci | 10-40% |
| | |
| Listeria | 10-40% |
| | |
| Staphylococcus aureus | 5-30% |
| | |
| Koagulaza-negativni | 5-15% |
| Staphylococcus | |
| | 10-40% |
| Streptococcus | |
| | 10-20% |
| Streptococcus pneumoniae | |
| | 20-40% |
| Gram-negativni aerobi | |
| | |
| Citrobacter freundii | |
| | |
| Enterobacter | |
| | |
| Escherichia coli | |
| | |
| Haemophilus | |
| | |
| Klebsiella | |
| | |
| Morganella | |
| | |
| Pasteurella | |
| | |
| Proteus | |
| | |
| Salmonella | |
| | |
| Shigella | |
| | |
| Anaerobi | |
| | |
| Peptostreptococcus | |
| | |
| Ostali | |
| | |
| Mycobacterium (osim tuberculosis, | |
| avium, intercellulare) | |
| | |
| Borrelia | |
| | |
| Isospora belli | |
| | |
| Pneumocystis carinii | |
| | |
| Spirochetes | |
| | |
| Toxoplasma | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| REZISTENTNE VRSTE | |
| | |
| Gram-pozitivni aerobi | |
| | |
| Mycobacterium avium | |
| intercellulare | |
| | |
| Mycobacterium tuberculosis | |
| | |
| Pseudomonas | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
Kombinacija sulfonamida i trimetoprima, ima snažan sinergistički efekt
na većinu bakterija, uključujući i sojeve otporne na neku od ove dvije
komponente. To objašnjava i njihovo kombinovano djelovanje na Nocardiu i
Stenotrophomonas, ali i na Escherichiu coli sa stečenom rezistencijom na
sulfonamide (čak i razistencija visokog nivoa).
Ta sinergija dostiže svoj maksimum u odnosu njihovih MIC-a, odnosno 1/20
sulfametoksazol-trimetoprima za enterobakterije i stafilokoke. Ali zato
za bakterije koje su prirodno rezistentne na trimetoprim (Nocardia,
Stenotrophomonas, Neisseria) optimalan sulfonamid-trimetoprim odnos mora
da bude 1/1 ili 2/1.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene, sulfametoksazol i trimetoprim se brzo apsorbuju
do 90%. Plazmatske koncentracije postižu se za 2 do 4 sata.
Distribucija
Nakon oralne primjene samo jedne doze kombinacije
sulfametoksazol-trimetoprim u tabletama za odrasle ili u tabletama s
visokim dozama (800 mg sulfametoksazola i 160 mg trimetoprima),
maksimalne plazmatske koncentracije iznose između 40 i 60 µg/ml za
sulfametoksazol i 1 do 2 µg/ml za trimetoprim. Nakon oralne primjene
pojedinačne doze od 10 mg/kg sulfametoksazola i 2 mg/kg trimetoprima,
maksimalne plazmatske koncentracije iznose između 35 i 40 µg/ml za
sulfametoksazol, odnosno 0,5 µg/ml i 1 µg/ml za trimetoprim.
Poluvrijeme eliminacije sulfametoksazola iznosi 9 do 11 sati, a
trimetoprima 10 do 12 sati. Poluvrijeme eliminacije u plazmi za obje
komponente kraće je kod djece nego kod odraslih.
Ovaj lijek brzo se distribuira u slijedećim tkivima i sekretima: u
cerebrospinalnoj tečnosti, srednjem uhu, krajnicima i pljuvački, plućima
i bronhijalnim sekretima, prostati i sjemenoj tečnosti, vaginalnom
sekretu, u kostima.
66% sulfametoksazola i 45% trimetoprima veže se za proteine plazme.
Sulfametoksazol i trimetoprim prolaze kroz placentu i u majčino mlijeko
(vidjeti dio 4.6.).
Metabolizam
U krvi i urinu sulfametoksazol se nalazi u nepromijenjenom obliku i u
obliku metabolita (oko 85%). Metaboliti su bakteriološki neaktivni.
Trimetoprim je pronađen uglavnom u nepromijenjenom obliku i u obliku
metabolita (oko 25%); neki njegovi derivati bili su bakteriološki
aktivni.
Trimetoprim je inhibitor transportera organskih katjona (OCT2) i slabi
inhibitor CYP2C8. Sulfametoksazol je slab inhibitor CYP2C9.
Eliminacija
Eliminacija ovog lijeka odvija se uglavnom urinom (80% primijenjene doze
za 72 sata), u obliku metabolita i u nepromijenjenom obliku (20% za
sulfametoksazol i 50% za trimetoprim). Jedan dio izlučuje se preko žuči,
gdje su koncentracije slične plazmatskim koncentracijama, ali s obzirom
na crijevnu reapsorpciju, samo se jedan mali dio trimetoprima (4%)
eliminiše fecesom.
Sulfametoksazol i trimetoprim se mogu odstraniti iz organizma
hemodijalizom.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Bubrežna insuficijencija
Kod pacijenata s teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina
između 15 i 30 ml/min), poluvrijeme eliminacije trimetoprima i
sulfametoksazola se povećava, što zahtijeva prilagođavanje primijenjene
doze.
Djeca uzrasta do 12 godina
Farmakokinetika obje komponente lijeka, trimetoprima i sulfametoksazola,
u pedijatrijskoj populaciji s normalnom bubrežnom funkcijom zavisi od
uzrasta. Eliminacija lijeka kod novorođenčadi tokom prva dva mjeseca
života je smanjena, a zatim se povećava za obje komponente, pa se uz to
povećanje eliminacije smanjuje poluvrijeme eliminacije. Razlike su veće
kod odojčadi (iznad 1,7 mjeseci do 24 mjeseca) i smanjuju se u skladu
uzrastom, pri poređenju s mlađom djecom (od 1 do 3,6 godina) i djecom
(7,5 godina i < 10 godina) i odraslima.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Prilikom primjene doza viših od terapijskih preporučenih doza za
čovjeka, kod pacova kojima su davani trimetoprim i sulfametoksazol
primijećeni su rascijepi nepca i neke druge fetalne anomalije tipične za
antagoniste folata. Ovi efekti, kada su uzrokovani trimetoprimom, mogu
da se preveniraju primjenom folata. Kod kunića su uočeni fetalni gubici,
uz primjenu doza trimetoprima koje su više od terapijskih doza za ljude.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Saharoza
- Glicerol 85%
- Mikrokristalna celuloza i karmeloza natrijum
- Etanol 96%
- Polisorbat 80
- Karmeloza natrijum
- Metil parahidroksibenzoat (E218)
- Saharin natrijum
- Ulje zvjezdastog anisa
- Azorubin (E122)
- Voda, prečišćena
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
24 mjeseca.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja boce: 90 dana.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Ne zamrzavati.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je smeđa staklena boca zapremine 125 ml sa
sigurnosnim zatvaračem za djecu (CRC/TE), koja sadrži 100 ml sirupa.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 1
bocu sa 100 ml sirupa, kašičicu za doziranje za pravilnu primjenu
lijeka, graduisanu na 2,5 ml i 5 ml i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Bosnalijek d.d. Predstavništvo Crna Gora,
Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 63, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1315 – 2081
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 16.01.2017.godine
Datum posljednje obnove dozvole: 13.03.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine