Ertazna uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Ertazna, 1 g, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: ertapenem
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica praška za koncentrat za rastvor za infuziju sadrži 1 g
ertapenema (u obliku ertapenem natrijuma).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: natrijum hidrogenkarbonat i
natrijum hidroksid.
Lijek sadrži približno 6mEq (137 mg) natrijuma po dozi od 1 g.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.
Bijeli do žućkasti prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija
Lijek Ertazna je indikovan kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3
mjeseca do 17 godina) i odraslih za terapiju sljedećih infekcija kada su
uzrokovane bakterijama za koje je poznato ili je veoma vjerovatno da su
osjetljive na ertapenem i kada je potrebna parenteralna terapija
(vidjeti djelove 4.4 i 5.1):
- intraabdominalne infekcije
- vanbolnički stečena pneumonija
- akutne ginekoloških infekcije
- infekcije kože i mekih tkiva kod dijabetesnog stopala (vidjeti djelove
4.4)
Prevencija
Lijek Ertazna je indikovan kod odraslih pacijenata u profilaksi
infekcije na mjestu operativnog zahvata nakon elektivne kolorektalne
hirurške intervencije (vidjeti djelove 4.4).
Potrebno je uzeti u obzir zvanične preporuke o pravilnoj upotrebi
antibakterijskih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Terapija
- Odrasli i adolescenti (uzrasta od 13 do 17 godina): doza lijeka
Ertazna je 1 gram (g) jednom dnevno, intravenski (vidjeti djelove 6.6).
- Odojčad i djeca (uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina): doza lijeka
Ertazna je 15 mg/kg dva puta dnevno (ukupna dnevna doza ne smije da bude
veća od 1 g), intravenski (vidjeti djelove 6.6).
Prevencija
Odrasli: za prevenciju infekcije na mjestu operativnog zahvata nakon
elektivne kolorektalne hirurške intervencije, preporučena doza je 1 g u
obliku jednokratne intravenske doze koju treba završiti unutar 1 sata
prije hirurške incizije.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Ertazna kod djece uzrasta do 3 mjeseca
još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Lijek Ertazna se može primjenjivati za terapiju kod odraslih pacijenata
sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata čiji
je klirens kreatinina > 30 ml/min/1,73 m² nije potrebno prilagođavati
dozu. Nema dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti ertapenema kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega da bi mogle da se
ustanove preporuke za doziranje. Zbog toga ertapenem ne treba davati
ovim pacijentima (vidjeti dio 5.2). Nema dostupnih podataka o primjeni
lijeka kod djece i adolescenata sa ošećenjem funkcije bubrega.
Pacijenti na hemodijalizi
Nema dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti ertapenema kod
pacijenata koji su na hemodijalizi da bi mogle da se ustanove preporuke
za doziranje. Zbog toga ertapenem ne treba davati ovim pacijentima.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Stariji pacijenti
Starijim pacijentima treba dati preporučenu dozu lijeka Ertazna osim u
slučajevima teškog oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio Pacijenti sa
oštećenjem funkcije bubrega).
Način primjene
Intravenska primjena: lijek Ertazna se primjenjuje putem intravenske
infuzije u trajanju od 30 minuta.
Terapija lijekom Ertazna obično traje od 3 do 14 dana, ali može da
varira zavisno od vrste i težine infekcije, kao i od uzročnog patogena.
Kada je to klinički indikovano moguć je prelazak na terapiju
odgovarajućim oralnim antibiotikom ukoliko se uoči kliničko poboljšanje.
Rastvori lijeka Ertazna mogu biti u rasponu od bezbojnih do blijedo žute
boje.
Za uputstvo o pripremi lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Preosjetljivost na bilo koji drugi karbapenemski antibiotik.
- Težak oblik preosjetljivosti (na primjer anafilaktička reakcija; teški
oblici promjena na koži) na bilo koji drugi beta-laktamski antibiotik
(na primjer na peniciline ili cefalosporine).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preosjetljivost
Kod pacijenata na terapiji beta-laktamskim antibioticima prijavljene su
ozbiljne reakcije preosjetljivosti (anafilaktičke reakcije) koje su u
nekim slučajevima imale smrtni ishod. Vjerovatnije je da će se ove
reakcije ispoljiti kod pacijenata kod kojih u anamnezi postoji
osjetljivost na više alergena. Prije započinjanja terapije ertapenemom
potrebno je pažljivo ispitati pacijente o prethodnim reakcijama
preosjetljivosti koje su imali na peniciline, cefalosporine, druge
beta-laktame i druge alergene (vidjeti dio 4.3). Ukoliko dođe do pojave
alergijske reakcije na ertapenem (vidjeti dio 4.8) odmah treba prekinuti
terapiju. Ozbiljne anafilaktičke reakcije zahtijevaju preduzimanje
hitnih medicinskih mjera.
Superinfekcija
Kao i kod drugih antibiotika, produžena upotreba ertapenema može dovesti
do prekomjernog rasta neosjetljivih mikroorganizama. Od izuzetne je
važnosti stalno praćenje stanja pacijenta. Ukoliko tokom terapije dođe
do pojave superinfekcije, potrebno je preduzeti odgovarajuće mjere.
Kolitis povezan sa upotrebom antibiotika
Kolitis uzrokovan primjenom antibiotika i pseudomembranozni kolitis
primijećeni su kod ertapenema, a mogu da se kreću u opsegu od blagog do
životno ugrožavajućeg.
Zbog toga je veoma važno uzeti u obzir ovu dijagnozu kod pacijenata kod
kojih se pojavi dijareja nakon primjene antibiotika. Treba razmotriti
prekid terapije lijekom Ertazna i primjenu ljekova sa specifičnim
dejstvom na Clostridium difficile. Ne smiju se davati ljekovi koji
inhibiraju peristaltiku crijeva.
Konvulzije
Tokom kliničkih ispitivanja kod odraslih pacijentata koji su primali
ertapenem natrijum (u dozi od 1 g jednom dnevno) zabilježeni su
slučajevi konvulzija. Konvulzije su se pojavile tokom same terapije ili
tokom 14-dnevnog perioda praćenja. Do konvulzija je uglavnom došlo kod
starijih pacijenata, kao i kod pacijenata sa prethodnim poremećajima
centralnog nervnog sistema (na primjer lezije na mozgu ili konvulzije u
anamnezi) i/ili kompromitovanom bubrežnom funkcijom. Slična opažanja
zabilježena su nakon stavljanja lijeka u promet.
Encefalopatija
Pri primjeni ertapenema prijavljena je pojava encefalopatije (vidjeti
dio 4.8). Ukoliko se sumnja na encefalopatiju izazvanu ertapenemom (npr.
mioklonus, konvulzije, izmijenjen mentalni status, snižen nivo
svijesti), potrebno je razmotriti prekid primjene ertapenema. Pacijenti
sa oštećenjem funkcije bubrega su pod povećanim rizikom od nastanka
encefalopatije izazvane ertapenemom, a oporavak kod ovih pacijenata može
biti produžen.
Istovremena primjena sa valproinskom kiselinom
Istovremena primjena ertapenema i valproinske kiseline/
natrijum-valproata se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Suboptimalna izloženost
Na osnovu raspoloživih podataka ne može se isključiti mogućnost da u
rijetkim slučajevima, kod hirurških intervencija koje traju duže od 4
sata, pacijent može biti izložen suboptimalnim koncentracijama
ertapenema, a samim tim i riziku za mogući neuspjeh terapije. Zbog toga
je potreban oprez u ovakvim rijetkim slučajevima.
Razmatranja o upotrebi kod određenih populacija
Iskustvo o upotrebi ertapenema u terapiji teških infekcija je
ograničeno. U kliničkim studijama, koje su se bavile ispitivanjem
terapije vanbolnički stečene pneumonije, kod odraslih pacijenata, 25 %
evaluiranih pacijenata liječenih ertapenemom, bili su teško bolesni
(definiše se kao indeks težine pneumonije > III). U kliničkoj studiji o
terapiji akutnih ginekoloških infekcija, 26 % evaluiranih odraslih
pacijentkinja liječenih ertapenemom, bilo je teško bolesno (što se
definiše kao povišena tjelesna temperatura od ≥ 39^(o)C i/ili
bakteremija), deset pacijentkinja je imalo bakteremiju. Među evaluiranim
odraslim pacijentima, koji su u jednoj kliničkoj studiji primali
ertapenem za terapiju intraabdominalnih infekcija, njih 30 % su imali
generalizovani peritonitis, a 39 % infekcije drugih organa osim slepog
crijeva, uključujući želudac, dvanaestopalačno crijevo, tanko crijevo,
debelo crijevo i žučnu kesu. Broj evaluiranih pacijenata uključenih sa
APACHE II skorom ≥ 15 bio je ograničen, tako da efikasnost kod ovih
pacijenata nije utvrđena.
Efikasnost lijeka Ertazna u terapiji vanbolnički stečene pneumonije
uzrokovane penicilin-rezistentnim Streptococcus pneumoniae nije
utvrđena.
Efikasnost ertapenema u terapiji infekcija dijabetesnog stopala sa
istovremenim osteomijelitisom nije utvrđena.
Iskustva sa primjenom ertapenema kod djece ispod dvije godine starosti
su ograničena. U ovoj starosnoj grupi potrebno je obratiti posebnu
pažnju na to da se ustanovi osjetljivost uzročnog mikroorganizma na
ertapenem.
Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka kod djece uzrasta do 3
mjeseca.
Pomoćna supstanca
Ovaj lijek sadrži približno 137 mg natrijuma po bočici, što odgovara 6,9
% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma, prema preporukama SZO za
odraslu osobu.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije izazvane inhibicijom klirensa ljekova posredovanih
P-glikoproteinom ili CYP enzimima su malo vjerovatne (vidjeti dio 5.2).
Pri istovremenoj primjeni valproinske kiseline i ljekova iz grupe
karbapenema bili su prijavljeni slučajevi smanjene koncentracije
valproinske kiseline koje su se mogle smanjiti i ispod terapijskih
granica. Smanjene koncentracije valproinske kiseline mogu dovesti do
nezadovoljavajuće kontrole epileptičnih napada; zbog toga se ne
preporučuje istovremena primjena ertapenema i valproinske
kiseline/natrijum-valproata pa je zbog toga potrebno razmotriti primjenu
alternativne antibakterijske ili antikonvulzivne terapije.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije koje se tiču uticaja
primjene ertapenema na plodnost kod muškaraca i žena. Pretkliničke
studije ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan efekat koji se tiče
plodnosti (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nisu sprovedene adekvatne i dobro kontrolisane studije na trudnicama.
Istraživanja na životinjama ne ukazuju na postojanje direktnih ili
indirektnih štetnih efekata na trudnoću, embrio-fetalni razvoj, porođaj
ili postnatalni razvoj. Međutim, ertapenem ne treba primjenjivati tokom
trudnoće osim ukoliko potencijalna korist lijeka za majku nije veća od
potencijalnog rizika za plod.
Dojenje
Ertapenem se izlučuje u majčino mlijeko. Zbog mogućih neželjenih
reakcija na odojče, majke ne treba da doje djecu dok su na terapiji
ertapenemom.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju ovog lijeka na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Lijek Ertazna može da utiče na sposobnost pacijenta da upravlja vozilom
i rukuje mašinama. Pacijente treba upozoriti da su tokom terapije
lijekom Ertazna zabilježeni slučajevi vrtoglavice i pospanosti (vidjeti
dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Odrasle osobe
Ukupan broj pacijenata koji su bili na terapiji ertapenemom u kliničkim
studijama bio je preko 2200, a od ovog broja, preko 2150 pacijenata su
dobijali ertapenem u dozi od 1 g. Neželjene reakcije (t.j. one za koje
je istraživač smatrao da su moguće, vjerovatno ili sigurno izazvane
ispitivanim lijekom) zabilježene su kod približno 20 % pacijenata
liječenih ertapenemom. Terapija je prekinuta zbog neželjenih reakcija
kod 1,3 % pacijenata. Dodatnih 476 pacijenata su primili ertapenem u
jednokratnoj dozi od 1 g prije hirurškog zahvata u jednoj kliničkoj
studiji o profilaksi infekcije na mjestu operativnog zahvata nakon
kolorektalne hirurške intervencije.
Kod pacijenata koji su primali samo ertapenem, najčešće neželjene
reakcije koje su zabilježene tokom terapije i tokom 14-dnevnog praćenja
po završetku terapije bile su: dijareja (4,8 %), komplikacije vezane za
venu na mjestu davanja infuzije (4,5 %) i mučnina (2,8 %).
Kod pacijenata koji su primali samo lijek Ertazna, najčešća zabilježena
odstupanja od normalnih vrijednosti laboratorijskih parametara i njihova
učestalost izražena u procentima tokom terapije, kao i tokom 14-dnevnog
praćenja po završetku terapije, bile su: povećane vrijednosti ALT (4,6
%), AST (4,6 %), alkalne fosfataze (3,8 %) i povećanje broja trombocita
(3,0 %).
Pedijatrijska populacija (uzrasta od 3 mjeseca do 17 godina):
Ukupan broj pacijenata liječenih ertapenemom u kliničkim studijama bio
je 384. Ukupan bezbjednosni profil lijeka bio je uporediv sa
bezbjednosnim profilom kod odraslih. Neželjene reakcije (tj. one za koje
je istraživač smatrao da su moguće, vjerovatno ili sigurno izazvane
ispitivanim lijekom), zabilježene su kod približno 20,8 % pacijenata
liječenih ertapenemom. Terapija je prekinuta zbog neželjenih reakcija
kod 0,5 % pacijenata.
Kod pacijenata koji su primali samo lijek Ertazna, najčešće neželjene
reakcije koje su zabilježene tokom terapije i 14-dnevnog perioda
praćenja nakon završetka terapije bile su: dijareja (5,2 %) i bol na
mjestu davanja infuzije (6,1 %).
Kod pacijenata koji su primali samo lijek Ertazna, najčešća zabilježena
odstupanja od normalnih vrijednosti laboratorijskih parametara i njihova
učestalost izražena u procentima tokom terapije, kao i tokom 14-dnevnog
perioda praćenja nakon završetka terapije bile su: smanjen broj
neutrofila (3,0 %) i povećane vrijednosti ALT (2,9 %) i AST (2,8 %).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Kod pacijenata koji su primali samo lijek Ertazna, tokom terapije i
14-dnevnog perioda praćenja nakon završetka terapije, zabilježene su
sljedeće neželjene reakcije:
Često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do < 1/100), rijetko (≥
1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (<1/10000); Nepoznato ( ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka)
+:---------------------+:------------------------+:----------------------+
| | Odrasli pacijenti | Djeca i adolescenti |
| | uzrasta od 18 godina | (uzrasta od 3 |
| | i stariji: | mjeseca do 17 |
| | | godina) |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Infekcije i | Povremeno:oralna | |
| infestacije | kandidijaza, | |
| | kandidijaza, | |
| | gljivična infekcija, | |
| | pseudomembranozni | |
| | enterokolitis, | |
| | vaginitis | |
| | | |
| | Rijetko: pneumonija, | |
| | dermatomikoze, | |
| | postoperativna | |
| | infekcija rane, | |
| | infekcija urinarnog | |
| | trakta | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | Rijetko: | |
| limfnog | neutropenija, | |
| | trombocitopenija | |
| sistema | | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Rijetko: alergija | |
| imunskog sistema | | |
| | Nepoznata učestalost: | |
| | anafilaksa | |
| | uključujući | |
| | anafilaktoidne | |
| | reakcije | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Povremeno: anoreksija | |
| metabolizma i | | |
| | Rijetko: | |
| ishrane | hipoglikemija | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Psihijatrijski | Povremeno: insomnija, | Nepoznata |
| poremećaji | konfuzija | učestalost: |
| | | izmijenjen mentalni |
| | Rijetko: agitacija, | status (uključujući |
| | anksioznost, | agresiju) |
| | depresija | |
| | | |
| | Nepoznata učestalost: | |
| | izmijenjen mentalni | |
| | status (uključujući | |
| | agresiju, delirijum, | |
| | dezorijentisanost, | |
| | promjene u mentalnom | |
| | stanju) | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Često: glavobolja | Povremeno: |
| | | glavobolja |
| sistema | Povremeno: vrtoglavica, | |
| | pospanost, | Nepoznata |
| | | učestalost: |
| | izmijenjen ukus, | halucinacije |
| | konvulzije (vidjeti | |
| | dio 4.4) | |
| | | |
| | Rijetko: tremor, | |
| | sinkopa | |
| | | |
| | Nepoznata učestalost: | |
| | halucinacije, smanjen | |
| | nivo svijesti, | |
| | diskinezija, | |
| | mioklonus, poremecaj | |
| | hoda, encefalopatija | |
| | (vidjeti dio 4.4) | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Poremećaji oka | Rijetko: poremećaj | |
| | beonjače | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Kardiološki | Povremeno: sinusna | |
| poremećaji | bradikardija | |
| | | |
| | Rijetko: aritmija, | |
| | tahikardija | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Vaskularni | Često: komplikacije | Povremeno: talasi |
| poremećaji | vezane za venu na | vrućine, |
| | mjestu primjene | hipertenzija |
| | infuzije, flebitis/ | |
| | tromboflebitis | |
| | | |
| | Povremeno: | |
| | hipotenzija | |
| | | |
| | Rijetko: hemoragija, | |
| | povišeni krvni | |
| | pritisak | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Respiratorni, | Povremeno: dispneja, | |
| torakalni i | osjećaj nelagodnosti | |
| medijastinalni | u ždrijelu | |
| poremećaji | | |
| | Rijetko: nazalna | |
| | kongestija, kašalj, | |
| | epistaksa, glasno | |
| | disanje uz zvuk nalik | |
| | hrkanju, zviždanje i | |
| | škripanje u | |
| | | |
| | grudima (engl. | |
| | wheezing) | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | Često: dijareja, | Često: dijareja |
| poremećaji: | mučnina, povraćanje | |
| | Povremeno: | Povremeno: |
| | konstipacija, | izmijenjena boja |
| | regurgitacija | stolice, melena |
| | kiseline, suva usta, | |
| | dispepsija, | |
| | abdominalni bol | |
| | | |
| | Rijetko: disfagija, | |
| | inkontinencija | |
| | stolice, karlični | |
| | peritonitis | |
| | | |
| | Nepoznata učestalost: | |
| | promjena boje zuba | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Hepatobilijarni | Rijetko: | |
| poremećaji | holecistitis, žutica, | |
| | poremećaj funkcije | |
| | jetre | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | Često: osip, pruritus | Često: pelenski |
| potkožnog tkiva | Povremeno: eritem, | dermatitis |
| | urtikarija | |
| | | Povremeno: eritem, |
| | Rijetko: dermatitis, | osip, petehije |
| | deskvamacija, | |
| | hipersenzitivni | |
| | vaskulitis | |
| | | |
| | Nepoznata učestalost: | |
| | akutna generalizovana | |
| | egzantematozna | |
| | pustuloza (AGEP), | |
| | osip na koži sa | |
| | eozinofilijom i | |
| | sistemskim simptomima | |
| | (DRESS sindrom) | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Rijetko: grčevi u | |
| mišićno- koštanog | mišićima, bol u | |
| sistema i | ramenu | |
| | | |
| vezivnog tkiva | Nepoznata učestalost: | |
| | mišićna slabost | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega | Rijetko: | |
| i urinarnog | insuficijencija | |
| sistema | bubrega, akutna | |
| | insuficijencija | |
| | bubrega | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Trudnoća, | Rijetko: pobačaj | |
| puerperijum i | | |
| | | |
| perinatalna stanja | | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Rijetko: genitalno | |
| reproduktivnog | krvarenje | |
| sistema i | | |
| | | |
| dojki | | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | Povremeno: | Često: bol na |
| reakcije na mjestu | ekstravazacija, | mjestu primjene |
| primjene | astenija/umor, | infuzije |
| | povišena tjelesna | |
| | temperatura, | Povremeno: pečenje |
| | edem/oticanje, bol u | na mjestu primjene |
| | grudima, | infuzije, svrab na |
| | | mjestu primjene |
| | Rijetko: induracija | infuzije, eritem na |
| | na mjestu uboda igle, | mjestu primjene |
| | osjećaj slabosti | infuzije, eritem na |
| | | mjestu primjene |
| | | infuzije, osjećaj |
| | | toplote na mjestu |
| | | primjene infuzije |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Ispitivanja | | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Biohemijske | Često: povećane | Često: povećane |
| analize | vrijednosti ALT, AST, | vrijednosti ALT i |
| | alkalne fosfataze | AST |
| | | |
| | Povremeno: povećane | |
| | vrijednosti ukupnog | |
| | bilirubina u serumu, | |
| | direktnog bilirubina | |
| | u serumu, indirektnog | |
| | bilirubina u serumu, | |
| | kreatinina u serumu, | |
| | uree u serumu, | |
| | glukoze u serumu | |
| | | |
| | Rijetko: smanjene | |
| | koncentracije | |
| | bikarbonata u serumu, | |
| | kreatinina u serumu i | |
| | kalijuma u serumu; | |
| | povećane | |
| | koncentracije LDH u | |
| | serumu, fosfora u | |
| | serumu i kalijuma u | |
| | serumu | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Hematološke | Često: povećan broj | Često: smanjen broj |
| analize | trombocita | neutrofila |
| | | |
| | Povremeno: smanjen | Povremeno: povećan |
| | broj bijelih krvnih | broj trombocita, |
| | zrnaca, trombocita, | produženje |
| | segmentiranih | aktivisanog |
| | neutrofila, | parcijalnog |
| | hemoglobina i | tromboplastinskog |
| | hematokrita; povećan | vremena i |
| | broj eozinofila, | protrombinskog |
| | produženje | vremena, smanjena |
| | aktivisanog | vrijednost |
| | parcijalnog | hemoglobina |
| | tromboplastinskog | |
| | vremena i | |
| | protrombinskog | |
| | vremena, povećan broj | |
| | segmentiranih | |
| | neutrofila i bijelih | |
| | krvnih zrnaca | |
| | | |
| | Rijetko: smanjen broj | |
| | limfocita, povećan | |
| | broj štapićastih | |
| | neutrofila, | |
| | limfocita, | |
| | metamijelocita, | |
| | monocita, | |
| | | |
| | mijelocita i | |
| | atipičnih limfocita | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Analize urina | Povremeno: povećan | |
| | broj bakterija u | |
| | urinu, leukocita u | |
| | urinu, epitelijalnih | |
| | ćelija u urinu i | |
| | eritrocita u urinu; | |
| | prisustvo gljivica u | |
| | urinu | |
| | | |
| | Rijetko: povećane | |
| | vrijednosti | |
| | urobilinogena | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Ostalo | Povremeno: pozitivan | |
| | test na toksin | |
| | | |
| | bakterije Clostridium | |
| | difficile | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Ne postoje specifične informacije o terapiji predoziranja ertapenemom.
Malo je vjerovatno da može doći do predoziranja ertapenemom. Intravenska
primjena ertapenema u dozi od 3 g dnevno tokom 8 dana kod zdravih
odraslih ispitanika nije dovela do značajne toksičnosti. U kliničkim
ispitivanjima na odraslim pacijentima nenamjerna primjena ertapenema u
dozi do 3 g dnevno nije dovela do klinički značajnih neželjenih
reakcija. U kliničkim ispitivanjima na pedijatrijskoj populaciji,
jednokratna intravenska doza od 40 mg/kg do maksimalno 2 g nije
uzrokovala toksičnost.
Međutim, u slučaju predoziranja, treba prekinuti terapiju lijekom
Ertazna i primijeniti opšte pomoćne mjere terapije koje se sprovode sve
do uspostavljanja eliminacije putem bubrega.
Ertazna može da se do izvjesne mjere ukloni iz organizma hemodijalizom
(vidjeti dio 5.2). Međutim, nema informacija o upotrebi hemodijalize u
terapiji predoziranja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu;
karbapenemi
ATC kod: J01DH03
Mehanizam dejstva
Ertapenem inhibira sintezu ćelijskog zida bakterija nakon vezivanja za
penicilin-vezujuće proteine (engl. penicillin binding proteins, PBP).
Kod Escherichia coli, najjači afinitet je za PBP 2 i 3.
Odnos između farmakokinetike i farmakodinamike (PK/PD)
Slično kao i kod drugih beta-laktamskih antibiotika, u pretkliničkim
PK/PD ispitivanjima ertapenema, dokazano je da je vrijeme tokom koga je
koncentracija ertapenema u plazmi iznad vrijednosti minimalne
inhibitorne koncentracije (MIK) za patogeni mikroorganizam, uzročnika
infekcije, u najboljoj korelaciji sa efikasnošću lijeka.
Mehanizam rezistencije
Za vrste za koje se smatra da su osjetljive na ertapenem, rijetko je
uočena rezistencija u studijama praćenja sprovedenim u Evropi. Kada su u
pitanju rezistentni izolati, kod nekih od njih, ali ne i kod svih,
uočena je pojava rezistencije na druge antibiotike iz klase karbapenema.
Ertapenem je vrlo stabilan na hidrolizu većine klasa beta-laktamaza
uključujući penicilinaze, cefalosporinaze i beta-laktamaze proširenog
spektra, ali ne i metalo-beta-laktamaze.
Meticilin-rezistentne stafilokoke i enterokoke su rezistentne na
ertapenem zbog neosjetljivosti za ciljna mjesta na PVP. P. aeruginosa i
druge nefermentativne bakterije su uopšteno rezistentne, vjerovatno zbog
ograničene penetracije i aktivnog efluksa.
Rezistencija kod roda Enterobacteriaceae nije uobičajena i ovaj lijek je
uopšteno aktivan protiv mikroorganizama koji produkuju beta-laktamaze
proširenog spektra (engl. extended-spectrum beta lactamases ESBLs).
Međutim, do rezistencije može da dođe kada su beta-laktamaze proširenog
spektra ili druge snažne beta-laktamaze (na primjer AmpC tipovi)
prisutne u kombinaciji sa smanjenom permeabilnošću, koja je posljedica
gubitka jednog ili više porina spoljašnje membrane, ili sa povećanim
efluksom. Rezistencija takođe može da nastane putem akvizicije
beta-laktamaza sa značajnom karbapenemsko-hidroliznom aktivnošću (na
primjer IMP i VIM metalo-beta-laktamaze ili KPC tipovi), mada su ovi
slučajevi rijetki.
Mehanizam dejstva ertapenema razlikuje se od mehanizma dejstva drugih
klasa antibiotika poput hinolona, aminoglikozida, makrolida i
tetraciklina. Ne postoji unakrsna rezistencija između ertapenema i ovih
ljekova koja bi bila vezana za ciljno mjesto. Međutim, mikroorganizmi
mogu da ispolje rezistenciju na više od jedne klase antibiotika kada ta
rezistencija nastaje zbog nepropustljivosti spoljašnje membrane za neka
jedinjenja i/ili zbog aktivnosti efluks pumpe.
Granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije
Evropski komitet za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne ljekove
(engl. European Comittee on Antimicrobial susceptibility testing EUCAST)
je odredio sljedeće granične vrijednosti minimalne inhibitorne
koncentracije (MIK) (verzija 10.0, važi od 01.01.2020.):
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Mikroorganizam | Osjetljiv (S) (mg/l) | Rezistentan (R) |
| | | (mg/l) |
| | S ≤ | |
| | | R > |
+======================+=======================+=======================+
| Enterobacterales | 0.5 | 0.5 |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Staphylococcus spp. | Napomena¹ | Napomena¹ |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Streptokok grupe A, | Napomena² | Napomena² |
| B,C i G | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Streptococcus | 0.5 | 0.5 |
| pneumoniae | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Streptokoke grupe | 0.5 | 0.5 |
| Viridans | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Haemophilus | 0.5 | 0.5 |
| influenzae | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Moraxella | 0.5 | 0.5 |
| catarrhalis³ | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Gram pozitivni | 0.5 | 0.5 |
| anaerobi | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Gram negativni | 0.5 | 0.5 |
| anaerobi | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Granične vrijednosti | 0.5 | 0.5 |
| nespecifične za | | |
| vrstu | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
Napomena¹: Osjetljivost stafilokoka na karbapeneme je procijenjena na
osnovu osjetljivosti na cefoksitin.
Napomena²: Osjetljivost streptokoka grupe A, B, C i G na karbapeneme je
procijenjena na osnovu osjetljivosti na benzilpenicilin.
³: Neosjetljivi izolati su rijetki ili još nisu zabilježeni.
Identifikacija i rezultati testa osjetljivosti na antibiotik bilo kog
takvog izolata se moraju potvrditi i izolovan mikroorganizam poslati u
referentnu laboratoriju.
Prilikom propisivanja lijeka ljekari moraju uzeti u obzir lokalne MIK
granične vrijednosti, ukoliko su dostupne.
Mikrobiološka osjetljivost
Prevalenca stečene rezistencije može da varira geografski i vremenski za
određene vrste mikroorganizama i poželjno je imati na raspolaganju
lokalne podatke o rezistenciji, a posebno kod terapije teških infekcija.
U Evropskoj uniji su zabilježene lokalizovane grupe infekcija koje su
uzrokovane mikroorganizmima rezistentnim na karbapeneme. Informacije
navedene u tabeli u nastavku predstavljaju samo približne smjernice o
vjerovatnoći da li će dati mikroorganizam biti osjetljiv na ertapenem
ili ne.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Uobičajeno osjetljive vrste: |
+:======================================================================+
| Gram-pozitivne aerobne bakterije: |
| |
| Meticilin-osetljive stafilokoke (uključujući Staphylococcus |
| aureus)* |
| |
| Streptococcus agalactiae* |
| |
| Streptococcus pneumoniae*† |
| |
| Streptococcus pyogenes |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram-negativne aerobne bakterije: |
| |
| Citrobacter freundii |
| |
| Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae |
| |
| Escherichia coli* |
| |
| Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae Klebsiella |
| oxytoca |
| |
| Klebsiella pneumoniae* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii |
| |
| Proteus mirabilis* |
| |
| Proteus vulgaris |
| |
| Serratia marcescens |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobne bakterije: |
| |
| vrste roda Clostridium (isključujući C. difficile)* |
| |
| vrste roda Eubacterium * |
| |
| vrste roda Fusobacterium * |
| |
| vrste roda Peptostreptococcus * Porphyromonas asaccharolytica* |
| vrste roda Prevotella* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste za koje stečena rezistencija može predstavljati problem: |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram pozitivne aerobne bakterije: Meticilin-rezistentne stafilokoke |
| ^(+#) |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobne bakterije: |
| |
| Bacteroides fragilis i vrste iz grupe B. fragilis* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Prirodno rezistentni mikroorganizmi: |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram pozitivne aerobne bakterije: |
| |
| Corynebacterium jeikeium |
| |
| Enterokoke, uključujući Enterococcus faecalis i Enterococcus |
| faecium |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram negativne aerobne bakterije: |
| |
| vrste roda Aeromonas |
| |
| vrste roda Acinetobacter |
| |
| Burkholderia cepacia |
| |
| Pseudomonas aeruginosa |
| |
| Stenotrophomonas maltophilia |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobne bakterije: |
| |
| Lactobacillus vrste |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ostale: |
| |
| vrste roda Chlamydia |
| |
| vrste roda Mycoplasma |
| |
| vrste roda Rickettsia |
| |
| vrste roda Legionella |
+-----------------------------------------------------------------------+
*Aktivnost je uspješno potvrđena u kliničkim studijama.
^(†) Efikasnost lijeka Ertazna u terapiji vanbolnički stečene pneumonije
uzrokovane penicilin-rezistentnim
Streptococcus pneumoniae nije utvrđena.
⁺ Učestalost stečene rezistencije > 50 % u nekim državama članicama.
^(#) Meticilin-rezistentne stafilokoke (uključujući MRSA) uvek su
rezistentne na betalaktame.
Podaci iz kliničkih studija
Efikasnost u pedijatrijskim studijama
U randomizovanim, komparativnim, multicentričnim studijama kod
pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do 17 godina primarno je ispitivana
bezbjednost primjene ertapenema kod pedijatrijske populacije, a
sekundarno je ispitivana efikasnost ertapenema.
U tabeli u nastavku je prikazan procenat pacijenata koji su ispoljili
povoljan klinički odgovor tokom pregleda nakon prestanka terapije u
modifikovanoj kliničkoj populaciji predviđenoj za liječenje (MITT):
+--------------------+----------------+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+
| Podjela po | Podjela po | Ertapenem | Ceftriakson |
| bolestima^(†) | | | |
| | uzrastu | | |
| | +----------------+----------------+----------------+----------------+
| | | n/m | % | n/m | % |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Vanbolnički | 3 do 23 | 31/35 | 88,6 | 13/13 | 100,0 |
| stečena | | | | | |
| | mjeseca | | | | |
| pneumonija | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 2 do12 | 55/57 | 96,5 | 16/17 | 94,1 |
| | | | | | |
| | godina | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 13 do17 | 3/3 | 100,0 | 3/3 | 100,0 |
| | | | | | |
| | godina | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| |
+--------------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Podjela po | Podjela po | Ertapenem | Tikarcilin/klavulonat |
| bolestima | | | |
| | uzrastu | | |
| | +----------------+----------------+----------------+----------------+
| | | n/m | % | n/m | % |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Intraabdominalne | 2 do12 | 28/34 | 82,4 | 7/9 | 77,8 |
| | | | | | |
| infekcije | godina | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 13 do17 | 15/16 | 93,8 | 4/6 | 66,7 |
| | | | | | |
| | godina | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Akutne infekcije | 13 do17 | 25/25 | 100,0 | 8/8 | 100,0 |
| | | | | | |
| pelvisa | godina | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| † Ovim je obuhvaćeno i 9 pacijenata iz grupe koja je primala ertapenem (7 sa vanbolnički |
| |
| stečenom pneumonijom i 2 sa intraabdominalnom infekcijom), 2 pacijenta iz grupe koja je primala |
| ceftriakson (2 sa vanbolnički stečenom pneumonijom) i 1 pacijent sa intraabdominalnom infekcijom iz |
| grupe koja je primala tikarcilin/klavulonat sa sekundarnom bakterijemijom na ulasku u studiju |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Koncentracije u plazmi
Prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primjene jednokratne
intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 1 g kod zdravih mladih
odraslih ispitanika (uzrasta od 25 do 45 godina) iznosile su 155
mikrograma/ml (C_(max)) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije),
9 mikrograma/ml 12 sati nakon doziranja i 1 mikrogram/ml 24 sata nakon
doziranja.
Površina ispod krive koncentracije u plazmi (PIK) ertapenema kod
odraslih povećava se gotovo srazmjerno sa dozom u rasponu doza od 0,5 do
2 g.
Nije uočena akumulacija ertapenema kod odraslih pacijenata nakon
primjene višestrukih intravenskih doza u rasponu od 0,5 do 2 g dnevno.
Prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primjene jednokratne
intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 15 mg/kg (do maksimalne
doze od 1 g) kod pacijenata uzrasta od 3 do 23 meseca iznosile su 103,8
mikrograma/ml (C_(max)) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije),
13,5 mikrograma/ml 6 sati nakon doziranja i 2,5 mikrograma/ml 12 sati
nakon doziranja.
Prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primjene jednokratne
intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 15 mg/kg (do maksimalne
doze od 1 g) kod pacijenata uzrasta od 2 do 12 godina iznosile su 113,2
mikrograma/ml (C_(max)) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije),
12,8 mikrograma/ml 6 sati nakon doziranja i 3,0 mikrograma/ml 12 sati
nakon doziranja.
Prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primjene jednokratne
intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 20 mg/kg (do maksimalne
doze od 1 g) kod pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina iznosile su 170,4
mikrograma/ml (C_(max)) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije),
7,0 mikrograma/ml 12 sati nakon doziranja i 1,1 mikrogram/ml 24 sata
nakon doziranja.
Prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primjene jednokratne
intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 1 g kod tri pacijenta
uzrasta od 13 do 17 godina iznosile su 155,9 mikrograma/ml (C_(max))
pola sata nakon doziranja (završetak infuzije) i 6,2 mikrograma/ml 12
sati nakon doziranja.
Distribucija
Ertapenem se snažno vezuje za proteine plazme kod ljudi. Kod zdravih
odraslih mladih ispitanika (uzrasta od 25 do 45 godina) vezivanje
ertapenema za proteine plazme se smanjuje sa povećanjem koncentracije
lijeka u plazmi, od oko 95 % vezivanja pri približnoj koncentraciji u
plazmi od < 50 mikrograma/ml do oko 92 % vezivanja pri približnoj
koncentraciji u plazmi od 155 mikrograma/ml (prosječna koncentracija na
završetku intravenske infuzije u dozi od 1 g).
Volumen distribucije (V_(dis)) ertapenema kod odraslih iznosi oko 8
litara (0,11 l/kg) i približno 0,2 l/kg kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina i približno 0,16 l/kg kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina.
Koncentracije ertapenema uočene u tečnosti plika na koži kod odraslih na
svakom mjestu uzorkovanja trećeg dana primanja intravenske doze od 1 g
jednom dnevno pokazale su sljedeći odnos PIK u tečnosti plika: PIK u
plazmi od 0,61.
In vitro studije pokazuju da je uticaj ertapenema na sposobnost
vezivanja za proteine plazme ljekova sa velikim afinitetom vezivanja za
proteine plazme (varfarin, etinil-estradiol i noretindron) bio mali. Pri
maksimalnim koncentracijama ertapenema u plazmi nakon primjene doze od 1
g, promjena u vezivanju bila je manja od 12 %. In vivo, probenecid (u
dozi od 500 mg na svakih 6 sati) je smanjio vezani dio ertapenema u
plazmi na završetku infuzije kod ispitanika koji su primili jednokratnu
intravensku dozu od 1 g, sa približno 91 % na približno 87 %. Očekuje se
da su efekti ove promjene prolazni. Malo je vjerovatno da može da dođe
do klinički značajnih interakcija ako bi ertapenem zamijenio neki drugi
lijek ili neki drugi lijek zamijenio ertapenem.
In vitro studije ukazuju na to da ertapenem ne inhibira transport
digoksina ili vinblastina koji se odigrava posredstvom P-glikoproteina i
da ertapenem nije supstrat za transport koji se odigrava posredstvom
P-glikoproteina.
Biotransformacija
Kod zdravih odraslih mladih ispitanika (uzrasta od 23 do 49 godina),
nakon primjene intravenske infuzije radioaktivno obilježenog ertapenema
u dozi od 1 g, uočena radioaktivnost u plazmi uglavnom se sastojala od
ertapenema (94 %). Glavni metabolit ertapenema je derivat otvorenog
lanca koji nastaje hidrolizom beta-laktamskog prstena posredstvom
dihidropeptidaze-I.
In vitro ispitivanja na mikrozomima ljudske jetre ukazuju na to da
ertapenem ne inhibira metabolizam koji se odigrava posredstvom bilo koje
od šest glavnih CYP izoformi: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4.
Eliminacija
Kod zdravih odraslih mladih ispitanika (uzrasta od 23 do 49 godina),
nakon primjene intravenske infuzije radioaktivno obilježenog ertapenema
u dozi od 1 g, približno 80 % lijeka izluči se urinom, a 10 % putem
fecesa. Od 80 % lijeka izlučenog urinom približno 38 % se izluči u
obliku nepromijenjenog ertapenema, a približno 37 % u obliku metabolita
otvorenog lanca.
Nakon primjene intravenske doze od 1 g zdravim odraslim mladim
ispitanicima (uzrasta od 18 do 49 godina) i pacijentima uzrasta od 13 do
17 godina, srednje poluvrijeme eliminacije iznosi približno 4 sata.
Srednje poluvrijeme eliminacije u plazmi kod djece uzrasta od 3 mjeseca
do 12 godina je približno 2,5 sati. Prosječne koncentracije ertapenema u
urinu bile su preko 984 mikrograma/ml u vremenu od 0 do 2 sata nakon
doziranja, a preko 52 mikrograma/ml u vremenu od 12 do 24 sata nakon
primjene lijeka.
Posebne populacije pacijenata
Pol
Koncentracije ertapenema u plazmi su uporedive kod muškaraca i žena.
Stariji pacijenti
Koncentracije ertapenema u plazmi nakon primjene intravenskih doza od 1
g i 2 g bile su nešto više (približno 39 %, odnosno 22 %) kod zdravih
starijih odraslih ispitanika (> 65 godina) nego kod mlađih odraslih
osoba (< 65 godina). Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavati
dozu lijeka osim u slučaju teškog oštećenja funkcije bubrega.
Pedijatrijska populacija
Nakon primjene intravenske doze od 1 g ertapenema jednom dnevno
koncentracije ertapenema u plazmi kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta
od 13 do 17 godina bile su uporedive sa koncentracijama kod odraslih
pacijenata.
Nakon primjene doze od 20 mg/kg (do maksimalne doze od 1 g) vrijednosti
farmakokinetičkih parametara kod pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina
bile su uopšteno uporedive sa vrijednostima kod zdravih mladih odraslih
ispitanika. U cilju procjenjivanja farmakokinetičkih podataka, ako bi
svi pacijenti u ovoj starosnoj grupi primili dozu od 1 g,
pretpostavljajući linearnost, farmakokinetički podaci izračunavali bi se
prilagođavanjem sa dozom od 1 g. Poređenjem rezultata uočeno je da se
nakon primjene ertapenema u dozi od 1 g jednom dnevno kod pacijenata
uzrasta od 13 do 17 godina postiže farmakokinetički profil uporediv sa
farmakokinetičkim profilom kod odraslih. Odnos (pacijenti uzrasta od 13
do 17 godina /odrasli pacijenti) površine ispod krive (PIK) je iznosio
0,99, koncentracije na kraju infuzije 1,20 i koncentracije u sredini
intervala doziranja 0,84.
Koncentracije u plazmi u sredini intervala doziranja nakon primjene
jednokratne intravenske doze ertapenema od 15 mg/kg kod pacijenata
uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina uporedive su sa koncentracijama u
plazmi u sredini intervala doziranja nakon primene intravenske doze
ertapenema od 1 g jednom dnevno kod odraslih pacijenata (vidjeti dio
Koncentracije u plazmi). Klirens ertapenema u plazmi (ml/min/kg) kod
pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina je oko 2 puta veći od
klirensa kod odraslih pacijenata. Nakon primjene doze od 15 mg/kg,
vrijednosti PIK i koncentracija u plazmi u sredini intervala doziranja
kod pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina bile su uporedive sa
vrijednostima kod zdravih mladih ispitanika koji su primili 1 g
ertapenema intravenski.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Farmakokinetika ertapenema kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre
nije utvrđena. Zbog slabog metabolizma ertapenema u jetri ne očekuje se
da bi oštećenje funkcije jetre moglo da utiče na farmakokinetiku
ertapenema. Zbog toga se ne preporučuje prilagođavanje doze kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Nakon primjene jednokratne doze ertapenema od 1 g intravenski odraslim
pacijentima, vrijednosti PIK ukupnog ertapenema (vezani i nevezani dio
lijeka) i nevezanog ertapenema bile su slične kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije bubrega (Cl_(cr) 60 do 90 ml/min/1,73 m²) i zdravih
ispitanika (uzrasta od 25 do 82 godine). PIK ukupnog ertapenema kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (Cl_(cr) 31 do 59
ml/min/1,73 m²) povećan je za oko 1,5 puta u poređenju sa zdravim
ispitanicima, a PIK nevezanog ertapenema povećan je za oko 1,8 puta u
poređenju sa zdravim ispitanicima. PIK ukupnog ertapenema kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (Cl_(cr) 5 do 30 ml/min/1,73 m²)
povećan je za oko 2,6 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima, a PIK
nevezanog ertapenema povećan je za oko 3,4 puta u poređenju sa zdravim
ispitanicima. PIK ukupnog ertapenema kod pacijenata kojima je potrebna
hemodijaliza, između dijalize, povećan je za oko 2,9 puta u poređenju sa
zdravim ispitanicima, a PIK nevezanog ertapenema povećan je za oko 6,0
puta u poređenju sa zdravim ispitanicima. Nakon primjene jednokratne
intravenske doze od 1 g neposredno prije hemodijalize, približno 30 %
unijete doze se uoči u dijalizatu. Nema dostupnih podataka o
pedijatrijskim pacijentima sa oštećenjem funkcije bubrega.
Nema dostupnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti ertapenema kod
pacijenata sa uznapredovalim oštećenjem funkcije bubrega i kod
pacijenata koji zahtijevaju hemodijalizu da bi se uspostavile preporuke
za doziranje. Zbog toga se ertapenem ne smije primjenjivati kod ovih
pacijenata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu podataka iz konvencionalnih
studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti, ne ukazuju na
posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi. Međutim, kod pacova koji
su dobili visoke doze ertapenema zabilježen je smanjen broj neutrofila,
ali to se nije smatralo značajnim podatkom u vezi bezbjednosti lijeka.
Nisu sprovedena dugoročna ispitivanja na životinjama u cilju
procjenjivanja karcinogenog potencijala ertapenema.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hidrogenkarbonat
Natrijum hidroksid
6.2. Inkompatibilnosti
Za rekonstituciju ili primjenu ertapenem natrijuma ne smiju se koristiti
razblaživači ili rastvori za infuziju koji sadrže dekstrozu.
Pošto studije kompatibilnosti nisu sprovedene, ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji su navedeni u dijelu
6.6.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe u originalnoj bočici: 2 godine
Rok upotrebe nakon rekonstitucije: Rekonstituisani rastvor se mora odmah
upotrijebiti.
Rok upotrebe nakon razblaživanja: Hemijska i fizička stabilnost
razblaženih rastvora (približno 20 mg/ml ertapenema) je pokazana za
vrijeme od 6 sati na temperaturi od 25°C ili 24 sata na temperaturi od
2°C do 8°C (u frižideru). Rastvori moraju da se upotrijebe u roku od 4
sata nakon vađenja iz frižidera.
Ne zamrzavati rastvore ertapenema.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor se mora odmah
upotrijebiti. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja
prije primjene su odgovornost korisnika i ne smiju biti duži od 24 sata
na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako se rekonstitucija/razblaženje ne
obavlja u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od bezbojnog stakla tip I (20 ml)
koja je zatvorena hlorbutil gumenim zatvaračem i
aluminijumskim/lakiranim poklopcem koji se lako uklanja ("flip-off"
poklopac), u kojoj se nalazi 1g praška za koncentrat za rastvor za
infuziju.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10
bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Uputstvo za upotrebu:
Samo za jednokratnu upotrebu.
Rekonstituisani rastvor treba da se razblaži sa rastvorom natrijum
hlorida od 9 mg/ml (0,9%) odmah nakon pripreme.
Priprema za intravensku primjenu:
Prije upotrebe lijek Ertazna se mora prvo rekonstituisati, pa
razblažiti.
Odrasli i adolescenti (uzrasta od 13 do 17 godina)
Rekonstitucija
Rekonstituisati sadržaj bočice lijeka Ertazna od 1 g u 10 ml vode za
injekcije ili u rastvoru natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) da bi se
dobio rekonstituisani rastvor koncentracije od približno 100 mg/ml.
Dobro promućkati da bi se prašak potpuno rastvorio (vidjeti dio 6.4).
Razblaživanje
Za kesu od 50 ml razblaživača: Za pripremu doze od 1 g odmah prebaciti
sadržaj rekonstituisane bočice u kesu od 50 ml sa rastvorom natrijum
hlorida 9 mg/ml (0,9%); ili
Za bočicu od 50 ml razblaživača: Za pripremu doze od 1 g, izvući 10 ml
iz bočice od 50 ml sa rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) i
odbaciti. Prebaciti sadržaj rekonstituisane bočice od 1 g lijeka Ertazna
u bočicu od 50 ml sa rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%).
Infuzija
Primjenjivati putem infuzije tokom 30 minuta.
Djeca (uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina)
Rekonstitucija
Rekonstituisati sadržaj bočice lijeka Ertazna od 1 g u 10 ml vode za
injekcije ili u rastvoru natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) da bi se
dobio rekonstituisani rastvor od oko 100 mg/ml. Dobro promućkati da bi
se prašak potpuno rastvorio (vidjeti dio 6.4).
Razblaživanje
Za kesu razblaživača: Prebaciti količinu koja je jednaka dozi od 15
mg/kg/tjelesne mase (ne smije da pređe 1 g dnevno) u kesu sa rastvorom
natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) da bi se dobila konačna koncentracija
od 20 mg/ml ili manje; ili
Za bočicu razblaživača: Prebaciti količinu koja je jednaka dozi od 15
mg/kg/tjelesne mase (ne smije da pređe 1 g dnevno) u bočicu sa rastvorom
natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) da bi se dobila konačna koncentracija
od 20 mg/ml ili manje.
Infuzija
Primjenjivati putem infuzije tokom 30 minuta.
Pokazana je kompatibilnost lijeka Ertazna sa rastvorima za intravensku
primjenu koji sadrže heparin natrijum ili kalijum hlorid.
Kad god to ambalaža omogućava, prije primjene lijeka treba vizuelno
pregledati rekonstituisani rastvor na moguće prisustvo stranih čestica
ili promjenu boje. Rastvori lijeka Ertazna mogu biti u rasponu od
bezbojnih do blijedo žute boje. Varijacije u boji u okviru ovog raspona
ne utiču na efikasnost lijeka.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o.
Svetozara Markovića 46, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/3684 - 280
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
09.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Ertazna, 1 g, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: ertapenem
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica praška za koncentrat za rastvor za infuziju sadrži 1 g
ertapenema (u obliku ertapenem natrijuma).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: natrijum hidrogenkarbonat i
natrijum hidroksid.
Lijek sadrži približno 6mEq (137 mg) natrijuma po dozi od 1 g.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.
Bijeli do žućkasti prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija
Lijek Ertazna je indikovan kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3
mjeseca do 17 godina) i odraslih za terapiju sljedećih infekcija kada su
uzrokovane bakterijama za koje je poznato ili je veoma vjerovatno da su
osjetljive na ertapenem i kada je potrebna parenteralna terapija
(vidjeti djelove 4.4 i 5.1):
- intraabdominalne infekcije
- vanbolnički stečena pneumonija
- akutne ginekoloških infekcije
- infekcije kože i mekih tkiva kod dijabetesnog stopala (vidjeti djelove
4.4)
Prevencija
Lijek Ertazna je indikovan kod odraslih pacijenata u profilaksi
infekcije na mjestu operativnog zahvata nakon elektivne kolorektalne
hirurške intervencije (vidjeti djelove 4.4).
Potrebno je uzeti u obzir zvanične preporuke o pravilnoj upotrebi
antibakterijskih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Terapija
- Odrasli i adolescenti (uzrasta od 13 do 17 godina): doza lijeka
Ertazna je 1 gram (g) jednom dnevno, intravenski (vidjeti djelove 6.6).
- Odojčad i djeca (uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina): doza lijeka
Ertazna je 15 mg/kg dva puta dnevno (ukupna dnevna doza ne smije da bude
veća od 1 g), intravenski (vidjeti djelove 6.6).
Prevencija
Odrasli: za prevenciju infekcije na mjestu operativnog zahvata nakon
elektivne kolorektalne hirurške intervencije, preporučena doza je 1 g u
obliku jednokratne intravenske doze koju treba završiti unutar 1 sata
prije hirurške incizije.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Ertazna kod djece uzrasta do 3 mjeseca
još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Lijek Ertazna se može primjenjivati za terapiju kod odraslih pacijenata
sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata čiji
je klirens kreatinina > 30 ml/min/1,73 m² nije potrebno prilagođavati
dozu. Nema dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti ertapenema kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega da bi mogle da se
ustanove preporuke za doziranje. Zbog toga ertapenem ne treba davati
ovim pacijentima (vidjeti dio 5.2). Nema dostupnih podataka o primjeni
lijeka kod djece i adolescenata sa ošećenjem funkcije bubrega.
Pacijenti na hemodijalizi
Nema dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti ertapenema kod
pacijenata koji su na hemodijalizi da bi mogle da se ustanove preporuke
za doziranje. Zbog toga ertapenem ne treba davati ovim pacijentima.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Stariji pacijenti
Starijim pacijentima treba dati preporučenu dozu lijeka Ertazna osim u
slučajevima teškog oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio Pacijenti sa
oštećenjem funkcije bubrega).
Način primjene
Intravenska primjena: lijek Ertazna se primjenjuje putem intravenske
infuzije u trajanju od 30 minuta.
Terapija lijekom Ertazna obično traje od 3 do 14 dana, ali može da
varira zavisno od vrste i težine infekcije, kao i od uzročnog patogena.
Kada je to klinički indikovano moguć je prelazak na terapiju
odgovarajućim oralnim antibiotikom ukoliko se uoči kliničko poboljšanje.
Rastvori lijeka Ertazna mogu biti u rasponu od bezbojnih do blijedo žute
boje.
Za uputstvo o pripremi lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Preosjetljivost na bilo koji drugi karbapenemski antibiotik.
- Težak oblik preosjetljivosti (na primjer anafilaktička reakcija; teški
oblici promjena na koži) na bilo koji drugi beta-laktamski antibiotik
(na primjer na peniciline ili cefalosporine).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preosjetljivost
Kod pacijenata na terapiji beta-laktamskim antibioticima prijavljene su
ozbiljne reakcije preosjetljivosti (anafilaktičke reakcije) koje su u
nekim slučajevima imale smrtni ishod. Vjerovatnije je da će se ove
reakcije ispoljiti kod pacijenata kod kojih u anamnezi postoji
osjetljivost na više alergena. Prije započinjanja terapije ertapenemom
potrebno je pažljivo ispitati pacijente o prethodnim reakcijama
preosjetljivosti koje su imali na peniciline, cefalosporine, druge
beta-laktame i druge alergene (vidjeti dio 4.3). Ukoliko dođe do pojave
alergijske reakcije na ertapenem (vidjeti dio 4.8) odmah treba prekinuti
terapiju. Ozbiljne anafilaktičke reakcije zahtijevaju preduzimanje
hitnih medicinskih mjera.
Superinfekcija
Kao i kod drugih antibiotika, produžena upotreba ertapenema može dovesti
do prekomjernog rasta neosjetljivih mikroorganizama. Od izuzetne je
važnosti stalno praćenje stanja pacijenta. Ukoliko tokom terapije dođe
do pojave superinfekcije, potrebno je preduzeti odgovarajuće mjere.
Kolitis povezan sa upotrebom antibiotika
Kolitis uzrokovan primjenom antibiotika i pseudomembranozni kolitis
primijećeni su kod ertapenema, a mogu da se kreću u opsegu od blagog do
životno ugrožavajućeg.
Zbog toga je veoma važno uzeti u obzir ovu dijagnozu kod pacijenata kod
kojih se pojavi dijareja nakon primjene antibiotika. Treba razmotriti
prekid terapije lijekom Ertazna i primjenu ljekova sa specifičnim
dejstvom na Clostridium difficile. Ne smiju se davati ljekovi koji
inhibiraju peristaltiku crijeva.
Konvulzije
Tokom kliničkih ispitivanja kod odraslih pacijentata koji su primali
ertapenem natrijum (u dozi od 1 g jednom dnevno) zabilježeni su
slučajevi konvulzija. Konvulzije su se pojavile tokom same terapije ili
tokom 14-dnevnog perioda praćenja. Do konvulzija je uglavnom došlo kod
starijih pacijenata, kao i kod pacijenata sa prethodnim poremećajima
centralnog nervnog sistema (na primjer lezije na mozgu ili konvulzije u
anamnezi) i/ili kompromitovanom bubrežnom funkcijom. Slična opažanja
zabilježena su nakon stavljanja lijeka u promet.
Encefalopatija
Pri primjeni ertapenema prijavljena je pojava encefalopatije (vidjeti
dio 4.8). Ukoliko se sumnja na encefalopatiju izazvanu ertapenemom (npr.
mioklonus, konvulzije, izmijenjen mentalni status, snižen nivo
svijesti), potrebno je razmotriti prekid primjene ertapenema. Pacijenti
sa oštećenjem funkcije bubrega su pod povećanim rizikom od nastanka
encefalopatije izazvane ertapenemom, a oporavak kod ovih pacijenata može
biti produžen.
Istovremena primjena sa valproinskom kiselinom
Istovremena primjena ertapenema i valproinske kiseline/
natrijum-valproata se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Suboptimalna izloženost
Na osnovu raspoloživih podataka ne može se isključiti mogućnost da u
rijetkim slučajevima, kod hirurških intervencija koje traju duže od 4
sata, pacijent može biti izložen suboptimalnim koncentracijama
ertapenema, a samim tim i riziku za mogući neuspjeh terapije. Zbog toga
je potreban oprez u ovakvim rijetkim slučajevima.
Razmatranja o upotrebi kod određenih populacija
Iskustvo o upotrebi ertapenema u terapiji teških infekcija je
ograničeno. U kliničkim studijama, koje su se bavile ispitivanjem
terapije vanbolnički stečene pneumonije, kod odraslih pacijenata, 25 %
evaluiranih pacijenata liječenih ertapenemom, bili su teško bolesni
(definiše se kao indeks težine pneumonije > III). U kliničkoj studiji o
terapiji akutnih ginekoloških infekcija, 26 % evaluiranih odraslih
pacijentkinja liječenih ertapenemom, bilo je teško bolesno (što se
definiše kao povišena tjelesna temperatura od ≥ 39^(o)C i/ili
bakteremija), deset pacijentkinja je imalo bakteremiju. Među evaluiranim
odraslim pacijentima, koji su u jednoj kliničkoj studiji primali
ertapenem za terapiju intraabdominalnih infekcija, njih 30 % su imali
generalizovani peritonitis, a 39 % infekcije drugih organa osim slepog
crijeva, uključujući želudac, dvanaestopalačno crijevo, tanko crijevo,
debelo crijevo i žučnu kesu. Broj evaluiranih pacijenata uključenih sa
APACHE II skorom ≥ 15 bio je ograničen, tako da efikasnost kod ovih
pacijenata nije utvrđena.
Efikasnost lijeka Ertazna u terapiji vanbolnički stečene pneumonije
uzrokovane penicilin-rezistentnim Streptococcus pneumoniae nije
utvrđena.
Efikasnost ertapenema u terapiji infekcija dijabetesnog stopala sa
istovremenim osteomijelitisom nije utvrđena.
Iskustva sa primjenom ertapenema kod djece ispod dvije godine starosti
su ograničena. U ovoj starosnoj grupi potrebno je obratiti posebnu
pažnju na to da se ustanovi osjetljivost uzročnog mikroorganizma na
ertapenem.
Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka kod djece uzrasta do 3
mjeseca.
Pomoćna supstanca
Ovaj lijek sadrži približno 137 mg natrijuma po bočici, što odgovara 6,9
% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma, prema preporukama SZO za
odraslu osobu.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije izazvane inhibicijom klirensa ljekova posredovanih
P-glikoproteinom ili CYP enzimima su malo vjerovatne (vidjeti dio 5.2).
Pri istovremenoj primjeni valproinske kiseline i ljekova iz grupe
karbapenema bili su prijavljeni slučajevi smanjene koncentracije
valproinske kiseline koje su se mogle smanjiti i ispod terapijskih
granica. Smanjene koncentracije valproinske kiseline mogu dovesti do
nezadovoljavajuće kontrole epileptičnih napada; zbog toga se ne
preporučuje istovremena primjena ertapenema i valproinske
kiseline/natrijum-valproata pa je zbog toga potrebno razmotriti primjenu
alternativne antibakterijske ili antikonvulzivne terapije.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije koje se tiču uticaja
primjene ertapenema na plodnost kod muškaraca i žena. Pretkliničke
studije ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan efekat koji se tiče
plodnosti (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nisu sprovedene adekvatne i dobro kontrolisane studije na trudnicama.
Istraživanja na životinjama ne ukazuju na postojanje direktnih ili
indirektnih štetnih efekata na trudnoću, embrio-fetalni razvoj, porođaj
ili postnatalni razvoj. Međutim, ertapenem ne treba primjenjivati tokom
trudnoće osim ukoliko potencijalna korist lijeka za majku nije veća od
potencijalnog rizika za plod.
Dojenje
Ertapenem se izlučuje u majčino mlijeko. Zbog mogućih neželjenih
reakcija na odojče, majke ne treba da doje djecu dok su na terapiji
ertapenemom.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju ovog lijeka na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Lijek Ertazna može da utiče na sposobnost pacijenta da upravlja vozilom
i rukuje mašinama. Pacijente treba upozoriti da su tokom terapije
lijekom Ertazna zabilježeni slučajevi vrtoglavice i pospanosti (vidjeti
dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Odrasle osobe
Ukupan broj pacijenata koji su bili na terapiji ertapenemom u kliničkim
studijama bio je preko 2200, a od ovog broja, preko 2150 pacijenata su
dobijali ertapenem u dozi od 1 g. Neželjene reakcije (t.j. one za koje
je istraživač smatrao da su moguće, vjerovatno ili sigurno izazvane
ispitivanim lijekom) zabilježene su kod približno 20 % pacijenata
liječenih ertapenemom. Terapija je prekinuta zbog neželjenih reakcija
kod 1,3 % pacijenata. Dodatnih 476 pacijenata su primili ertapenem u
jednokratnoj dozi od 1 g prije hirurškog zahvata u jednoj kliničkoj
studiji o profilaksi infekcije na mjestu operativnog zahvata nakon
kolorektalne hirurške intervencije.
Kod pacijenata koji su primali samo ertapenem, najčešće neželjene
reakcije koje su zabilježene tokom terapije i tokom 14-dnevnog praćenja
po završetku terapije bile su: dijareja (4,8 %), komplikacije vezane za
venu na mjestu davanja infuzije (4,5 %) i mučnina (2,8 %).
Kod pacijenata koji su primali samo lijek Ertazna, najčešća zabilježena
odstupanja od normalnih vrijednosti laboratorijskih parametara i njihova
učestalost izražena u procentima tokom terapije, kao i tokom 14-dnevnog
praćenja po završetku terapije, bile su: povećane vrijednosti ALT (4,6
%), AST (4,6 %), alkalne fosfataze (3,8 %) i povećanje broja trombocita
(3,0 %).
Pedijatrijska populacija (uzrasta od 3 mjeseca do 17 godina):
Ukupan broj pacijenata liječenih ertapenemom u kliničkim studijama bio
je 384. Ukupan bezbjednosni profil lijeka bio je uporediv sa
bezbjednosnim profilom kod odraslih. Neželjene reakcije (tj. one za koje
je istraživač smatrao da su moguće, vjerovatno ili sigurno izazvane
ispitivanim lijekom), zabilježene su kod približno 20,8 % pacijenata
liječenih ertapenemom. Terapija je prekinuta zbog neželjenih reakcija
kod 0,5 % pacijenata.
Kod pacijenata koji su primali samo lijek Ertazna, najčešće neželjene
reakcije koje su zabilježene tokom terapije i 14-dnevnog perioda
praćenja nakon završetka terapije bile su: dijareja (5,2 %) i bol na
mjestu davanja infuzije (6,1 %).
Kod pacijenata koji su primali samo lijek Ertazna, najčešća zabilježena
odstupanja od normalnih vrijednosti laboratorijskih parametara i njihova
učestalost izražena u procentima tokom terapije, kao i tokom 14-dnevnog
perioda praćenja nakon završetka terapije bile su: smanjen broj
neutrofila (3,0 %) i povećane vrijednosti ALT (2,9 %) i AST (2,8 %).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Kod pacijenata koji su primali samo lijek Ertazna, tokom terapije i
14-dnevnog perioda praćenja nakon završetka terapije, zabilježene su
sljedeće neželjene reakcije:
Često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do < 1/100), rijetko (≥
1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (<1/10000); Nepoznato ( ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka)
+:---------------------+:------------------------+:----------------------+
| | Odrasli pacijenti | Djeca i adolescenti |
| | uzrasta od 18 godina | (uzrasta od 3 |
| | i stariji: | mjeseca do 17 |
| | | godina) |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Infekcije i | Povremeno:oralna | |
| infestacije | kandidijaza, | |
| | kandidijaza, | |
| | gljivična infekcija, | |
| | pseudomembranozni | |
| | enterokolitis, | |
| | vaginitis | |
| | | |
| | Rijetko: pneumonija, | |
| | dermatomikoze, | |
| | postoperativna | |
| | infekcija rane, | |
| | infekcija urinarnog | |
| | trakta | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | Rijetko: | |
| limfnog | neutropenija, | |
| | trombocitopenija | |
| sistema | | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Rijetko: alergija | |
| imunskog sistema | | |
| | Nepoznata učestalost: | |
| | anafilaksa | |
| | uključujući | |
| | anafilaktoidne | |
| | reakcije | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Povremeno: anoreksija | |
| metabolizma i | | |
| | Rijetko: | |
| ishrane | hipoglikemija | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Psihijatrijski | Povremeno: insomnija, | Nepoznata |
| poremećaji | konfuzija | učestalost: |
| | | izmijenjen mentalni |
| | Rijetko: agitacija, | status (uključujući |
| | anksioznost, | agresiju) |
| | depresija | |
| | | |
| | Nepoznata učestalost: | |
| | izmijenjen mentalni | |
| | status (uključujući | |
| | agresiju, delirijum, | |
| | dezorijentisanost, | |
| | promjene u mentalnom | |
| | stanju) | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Često: glavobolja | Povremeno: |
| | | glavobolja |
| sistema | Povremeno: vrtoglavica, | |
| | pospanost, | Nepoznata |
| | | učestalost: |
| | izmijenjen ukus, | halucinacije |
| | konvulzije (vidjeti | |
| | dio 4.4) | |
| | | |
| | Rijetko: tremor, | |
| | sinkopa | |
| | | |
| | Nepoznata učestalost: | |
| | halucinacije, smanjen | |
| | nivo svijesti, | |
| | diskinezija, | |
| | mioklonus, poremecaj | |
| | hoda, encefalopatija | |
| | (vidjeti dio 4.4) | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Poremećaji oka | Rijetko: poremećaj | |
| | beonjače | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Kardiološki | Povremeno: sinusna | |
| poremećaji | bradikardija | |
| | | |
| | Rijetko: aritmija, | |
| | tahikardija | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Vaskularni | Često: komplikacije | Povremeno: talasi |
| poremećaji | vezane za venu na | vrućine, |
| | mjestu primjene | hipertenzija |
| | infuzije, flebitis/ | |
| | tromboflebitis | |
| | | |
| | Povremeno: | |
| | hipotenzija | |
| | | |
| | Rijetko: hemoragija, | |
| | povišeni krvni | |
| | pritisak | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Respiratorni, | Povremeno: dispneja, | |
| torakalni i | osjećaj nelagodnosti | |
| medijastinalni | u ždrijelu | |
| poremećaji | | |
| | Rijetko: nazalna | |
| | kongestija, kašalj, | |
| | epistaksa, glasno | |
| | disanje uz zvuk nalik | |
| | hrkanju, zviždanje i | |
| | škripanje u | |
| | | |
| | grudima (engl. | |
| | wheezing) | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | Često: dijareja, | Često: dijareja |
| poremećaji: | mučnina, povraćanje | |
| | Povremeno: | Povremeno: |
| | konstipacija, | izmijenjena boja |
| | regurgitacija | stolice, melena |
| | kiseline, suva usta, | |
| | dispepsija, | |
| | abdominalni bol | |
| | | |
| | Rijetko: disfagija, | |
| | inkontinencija | |
| | stolice, karlični | |
| | peritonitis | |
| | | |
| | Nepoznata učestalost: | |
| | promjena boje zuba | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Hepatobilijarni | Rijetko: | |
| poremećaji | holecistitis, žutica, | |
| | poremećaj funkcije | |
| | jetre | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | Često: osip, pruritus | Često: pelenski |
| potkožnog tkiva | Povremeno: eritem, | dermatitis |
| | urtikarija | |
| | | Povremeno: eritem, |
| | Rijetko: dermatitis, | osip, petehije |
| | deskvamacija, | |
| | hipersenzitivni | |
| | vaskulitis | |
| | | |
| | Nepoznata učestalost: | |
| | akutna generalizovana | |
| | egzantematozna | |
| | pustuloza (AGEP), | |
| | osip na koži sa | |
| | eozinofilijom i | |
| | sistemskim simptomima | |
| | (DRESS sindrom) | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Rijetko: grčevi u | |
| mišićno- koštanog | mišićima, bol u | |
| sistema i | ramenu | |
| | | |
| vezivnog tkiva | Nepoznata učestalost: | |
| | mišićna slabost | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega | Rijetko: | |
| i urinarnog | insuficijencija | |
| sistema | bubrega, akutna | |
| | insuficijencija | |
| | bubrega | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Trudnoća, | Rijetko: pobačaj | |
| puerperijum i | | |
| | | |
| perinatalna stanja | | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Rijetko: genitalno | |
| reproduktivnog | krvarenje | |
| sistema i | | |
| | | |
| dojki | | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | Povremeno: | Često: bol na |
| reakcije na mjestu | ekstravazacija, | mjestu primjene |
| primjene | astenija/umor, | infuzije |
| | povišena tjelesna | |
| | temperatura, | Povremeno: pečenje |
| | edem/oticanje, bol u | na mjestu primjene |
| | grudima, | infuzije, svrab na |
| | | mjestu primjene |
| | Rijetko: induracija | infuzije, eritem na |
| | na mjestu uboda igle, | mjestu primjene |
| | osjećaj slabosti | infuzije, eritem na |
| | | mjestu primjene |
| | | infuzije, osjećaj |
| | | toplote na mjestu |
| | | primjene infuzije |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Ispitivanja | | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Biohemijske | Često: povećane | Često: povećane |
| analize | vrijednosti ALT, AST, | vrijednosti ALT i |
| | alkalne fosfataze | AST |
| | | |
| | Povremeno: povećane | |
| | vrijednosti ukupnog | |
| | bilirubina u serumu, | |
| | direktnog bilirubina | |
| | u serumu, indirektnog | |
| | bilirubina u serumu, | |
| | kreatinina u serumu, | |
| | uree u serumu, | |
| | glukoze u serumu | |
| | | |
| | Rijetko: smanjene | |
| | koncentracije | |
| | bikarbonata u serumu, | |
| | kreatinina u serumu i | |
| | kalijuma u serumu; | |
| | povećane | |
| | koncentracije LDH u | |
| | serumu, fosfora u | |
| | serumu i kalijuma u | |
| | serumu | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Hematološke | Često: povećan broj | Često: smanjen broj |
| analize | trombocita | neutrofila |
| | | |
| | Povremeno: smanjen | Povremeno: povećan |
| | broj bijelih krvnih | broj trombocita, |
| | zrnaca, trombocita, | produženje |
| | segmentiranih | aktivisanog |
| | neutrofila, | parcijalnog |
| | hemoglobina i | tromboplastinskog |
| | hematokrita; povećan | vremena i |
| | broj eozinofila, | protrombinskog |
| | produženje | vremena, smanjena |
| | aktivisanog | vrijednost |
| | parcijalnog | hemoglobina |
| | tromboplastinskog | |
| | vremena i | |
| | protrombinskog | |
| | vremena, povećan broj | |
| | segmentiranih | |
| | neutrofila i bijelih | |
| | krvnih zrnaca | |
| | | |
| | Rijetko: smanjen broj | |
| | limfocita, povećan | |
| | broj štapićastih | |
| | neutrofila, | |
| | limfocita, | |
| | metamijelocita, | |
| | monocita, | |
| | | |
| | mijelocita i | |
| | atipičnih limfocita | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Analize urina | Povremeno: povećan | |
| | broj bakterija u | |
| | urinu, leukocita u | |
| | urinu, epitelijalnih | |
| | ćelija u urinu i | |
| | eritrocita u urinu; | |
| | prisustvo gljivica u | |
| | urinu | |
| | | |
| | Rijetko: povećane | |
| | vrijednosti | |
| | urobilinogena | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
| Ostalo | Povremeno: pozitivan | |
| | test na toksin | |
| | | |
| | bakterije Clostridium | |
| | difficile | |
+----------------------+-------------------------+-----------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Ne postoje specifične informacije o terapiji predoziranja ertapenemom.
Malo je vjerovatno da može doći do predoziranja ertapenemom. Intravenska
primjena ertapenema u dozi od 3 g dnevno tokom 8 dana kod zdravih
odraslih ispitanika nije dovela do značajne toksičnosti. U kliničkim
ispitivanjima na odraslim pacijentima nenamjerna primjena ertapenema u
dozi do 3 g dnevno nije dovela do klinički značajnih neželjenih
reakcija. U kliničkim ispitivanjima na pedijatrijskoj populaciji,
jednokratna intravenska doza od 40 mg/kg do maksimalno 2 g nije
uzrokovala toksičnost.
Međutim, u slučaju predoziranja, treba prekinuti terapiju lijekom
Ertazna i primijeniti opšte pomoćne mjere terapije koje se sprovode sve
do uspostavljanja eliminacije putem bubrega.
Ertazna može da se do izvjesne mjere ukloni iz organizma hemodijalizom
(vidjeti dio 5.2). Međutim, nema informacija o upotrebi hemodijalize u
terapiji predoziranja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu;
karbapenemi
ATC kod: J01DH03
Mehanizam dejstva
Ertapenem inhibira sintezu ćelijskog zida bakterija nakon vezivanja za
penicilin-vezujuće proteine (engl. penicillin binding proteins, PBP).
Kod Escherichia coli, najjači afinitet je za PBP 2 i 3.
Odnos između farmakokinetike i farmakodinamike (PK/PD)
Slično kao i kod drugih beta-laktamskih antibiotika, u pretkliničkim
PK/PD ispitivanjima ertapenema, dokazano je da je vrijeme tokom koga je
koncentracija ertapenema u plazmi iznad vrijednosti minimalne
inhibitorne koncentracije (MIK) za patogeni mikroorganizam, uzročnika
infekcije, u najboljoj korelaciji sa efikasnošću lijeka.
Mehanizam rezistencije
Za vrste za koje se smatra da su osjetljive na ertapenem, rijetko je
uočena rezistencija u studijama praćenja sprovedenim u Evropi. Kada su u
pitanju rezistentni izolati, kod nekih od njih, ali ne i kod svih,
uočena je pojava rezistencije na druge antibiotike iz klase karbapenema.
Ertapenem je vrlo stabilan na hidrolizu većine klasa beta-laktamaza
uključujući penicilinaze, cefalosporinaze i beta-laktamaze proširenog
spektra, ali ne i metalo-beta-laktamaze.
Meticilin-rezistentne stafilokoke i enterokoke su rezistentne na
ertapenem zbog neosjetljivosti za ciljna mjesta na PVP. P. aeruginosa i
druge nefermentativne bakterije su uopšteno rezistentne, vjerovatno zbog
ograničene penetracije i aktivnog efluksa.
Rezistencija kod roda Enterobacteriaceae nije uobičajena i ovaj lijek je
uopšteno aktivan protiv mikroorganizama koji produkuju beta-laktamaze
proširenog spektra (engl. extended-spectrum beta lactamases ESBLs).
Međutim, do rezistencije može da dođe kada su beta-laktamaze proširenog
spektra ili druge snažne beta-laktamaze (na primjer AmpC tipovi)
prisutne u kombinaciji sa smanjenom permeabilnošću, koja je posljedica
gubitka jednog ili više porina spoljašnje membrane, ili sa povećanim
efluksom. Rezistencija takođe može da nastane putem akvizicije
beta-laktamaza sa značajnom karbapenemsko-hidroliznom aktivnošću (na
primjer IMP i VIM metalo-beta-laktamaze ili KPC tipovi), mada su ovi
slučajevi rijetki.
Mehanizam dejstva ertapenema razlikuje se od mehanizma dejstva drugih
klasa antibiotika poput hinolona, aminoglikozida, makrolida i
tetraciklina. Ne postoji unakrsna rezistencija između ertapenema i ovih
ljekova koja bi bila vezana za ciljno mjesto. Međutim, mikroorganizmi
mogu da ispolje rezistenciju na više od jedne klase antibiotika kada ta
rezistencija nastaje zbog nepropustljivosti spoljašnje membrane za neka
jedinjenja i/ili zbog aktivnosti efluks pumpe.
Granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije
Evropski komitet za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne ljekove
(engl. European Comittee on Antimicrobial susceptibility testing EUCAST)
je odredio sljedeće granične vrijednosti minimalne inhibitorne
koncentracije (MIK) (verzija 10.0, važi od 01.01.2020.):
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Mikroorganizam | Osjetljiv (S) (mg/l) | Rezistentan (R) |
| | | (mg/l) |
| | S ≤ | |
| | | R > |
+======================+=======================+=======================+
| Enterobacterales | 0.5 | 0.5 |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Staphylococcus spp. | Napomena¹ | Napomena¹ |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Streptokok grupe A, | Napomena² | Napomena² |
| B,C i G | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Streptococcus | 0.5 | 0.5 |
| pneumoniae | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Streptokoke grupe | 0.5 | 0.5 |
| Viridans | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Haemophilus | 0.5 | 0.5 |
| influenzae | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Moraxella | 0.5 | 0.5 |
| catarrhalis³ | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Gram pozitivni | 0.5 | 0.5 |
| anaerobi | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Gram negativni | 0.5 | 0.5 |
| anaerobi | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Granične vrijednosti | 0.5 | 0.5 |
| nespecifične za | | |
| vrstu | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
Napomena¹: Osjetljivost stafilokoka na karbapeneme je procijenjena na
osnovu osjetljivosti na cefoksitin.
Napomena²: Osjetljivost streptokoka grupe A, B, C i G na karbapeneme je
procijenjena na osnovu osjetljivosti na benzilpenicilin.
³: Neosjetljivi izolati su rijetki ili još nisu zabilježeni.
Identifikacija i rezultati testa osjetljivosti na antibiotik bilo kog
takvog izolata se moraju potvrditi i izolovan mikroorganizam poslati u
referentnu laboratoriju.
Prilikom propisivanja lijeka ljekari moraju uzeti u obzir lokalne MIK
granične vrijednosti, ukoliko su dostupne.
Mikrobiološka osjetljivost
Prevalenca stečene rezistencije može da varira geografski i vremenski za
određene vrste mikroorganizama i poželjno je imati na raspolaganju
lokalne podatke o rezistenciji, a posebno kod terapije teških infekcija.
U Evropskoj uniji su zabilježene lokalizovane grupe infekcija koje su
uzrokovane mikroorganizmima rezistentnim na karbapeneme. Informacije
navedene u tabeli u nastavku predstavljaju samo približne smjernice o
vjerovatnoći da li će dati mikroorganizam biti osjetljiv na ertapenem
ili ne.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Uobičajeno osjetljive vrste: |
+:======================================================================+
| Gram-pozitivne aerobne bakterije: |
| |
| Meticilin-osetljive stafilokoke (uključujući Staphylococcus |
| aureus)* |
| |
| Streptococcus agalactiae* |
| |
| Streptococcus pneumoniae*† |
| |
| Streptococcus pyogenes |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram-negativne aerobne bakterije: |
| |
| Citrobacter freundii |
| |
| Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae |
| |
| Escherichia coli* |
| |
| Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae Klebsiella |
| oxytoca |
| |
| Klebsiella pneumoniae* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii |
| |
| Proteus mirabilis* |
| |
| Proteus vulgaris |
| |
| Serratia marcescens |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobne bakterije: |
| |
| vrste roda Clostridium (isključujući C. difficile)* |
| |
| vrste roda Eubacterium * |
| |
| vrste roda Fusobacterium * |
| |
| vrste roda Peptostreptococcus * Porphyromonas asaccharolytica* |
| vrste roda Prevotella* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste za koje stečena rezistencija može predstavljati problem: |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram pozitivne aerobne bakterije: Meticilin-rezistentne stafilokoke |
| ^(+#) |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobne bakterije: |
| |
| Bacteroides fragilis i vrste iz grupe B. fragilis* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Prirodno rezistentni mikroorganizmi: |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram pozitivne aerobne bakterije: |
| |
| Corynebacterium jeikeium |
| |
| Enterokoke, uključujući Enterococcus faecalis i Enterococcus |
| faecium |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram negativne aerobne bakterije: |
| |
| vrste roda Aeromonas |
| |
| vrste roda Acinetobacter |
| |
| Burkholderia cepacia |
| |
| Pseudomonas aeruginosa |
| |
| Stenotrophomonas maltophilia |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobne bakterije: |
| |
| Lactobacillus vrste |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ostale: |
| |
| vrste roda Chlamydia |
| |
| vrste roda Mycoplasma |
| |
| vrste roda Rickettsia |
| |
| vrste roda Legionella |
+-----------------------------------------------------------------------+
*Aktivnost je uspješno potvrđena u kliničkim studijama.
^(†) Efikasnost lijeka Ertazna u terapiji vanbolnički stečene pneumonije
uzrokovane penicilin-rezistentnim
Streptococcus pneumoniae nije utvrđena.
⁺ Učestalost stečene rezistencije > 50 % u nekim državama članicama.
^(#) Meticilin-rezistentne stafilokoke (uključujući MRSA) uvek su
rezistentne na betalaktame.
Podaci iz kliničkih studija
Efikasnost u pedijatrijskim studijama
U randomizovanim, komparativnim, multicentričnim studijama kod
pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do 17 godina primarno je ispitivana
bezbjednost primjene ertapenema kod pedijatrijske populacije, a
sekundarno je ispitivana efikasnost ertapenema.
U tabeli u nastavku je prikazan procenat pacijenata koji su ispoljili
povoljan klinički odgovor tokom pregleda nakon prestanka terapije u
modifikovanoj kliničkoj populaciji predviđenoj za liječenje (MITT):
+--------------------+----------------+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+
| Podjela po | Podjela po | Ertapenem | Ceftriakson |
| bolestima^(†) | | | |
| | uzrastu | | |
| | +----------------+----------------+----------------+----------------+
| | | n/m | % | n/m | % |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Vanbolnički | 3 do 23 | 31/35 | 88,6 | 13/13 | 100,0 |
| stečena | | | | | |
| | mjeseca | | | | |
| pneumonija | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 2 do12 | 55/57 | 96,5 | 16/17 | 94,1 |
| | | | | | |
| | godina | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 13 do17 | 3/3 | 100,0 | 3/3 | 100,0 |
| | | | | | |
| | godina | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| |
+--------------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Podjela po | Podjela po | Ertapenem | Tikarcilin/klavulonat |
| bolestima | | | |
| | uzrastu | | |
| | +----------------+----------------+----------------+----------------+
| | | n/m | % | n/m | % |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Intraabdominalne | 2 do12 | 28/34 | 82,4 | 7/9 | 77,8 |
| | | | | | |
| infekcije | godina | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 13 do17 | 15/16 | 93,8 | 4/6 | 66,7 |
| | | | | | |
| | godina | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Akutne infekcije | 13 do17 | 25/25 | 100,0 | 8/8 | 100,0 |
| | | | | | |
| pelvisa | godina | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| † Ovim je obuhvaćeno i 9 pacijenata iz grupe koja je primala ertapenem (7 sa vanbolnički |
| |
| stečenom pneumonijom i 2 sa intraabdominalnom infekcijom), 2 pacijenta iz grupe koja je primala |
| ceftriakson (2 sa vanbolnički stečenom pneumonijom) i 1 pacijent sa intraabdominalnom infekcijom iz |
| grupe koja je primala tikarcilin/klavulonat sa sekundarnom bakterijemijom na ulasku u studiju |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Koncentracije u plazmi
Prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primjene jednokratne
intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 1 g kod zdravih mladih
odraslih ispitanika (uzrasta od 25 do 45 godina) iznosile su 155
mikrograma/ml (C_(max)) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije),
9 mikrograma/ml 12 sati nakon doziranja i 1 mikrogram/ml 24 sata nakon
doziranja.
Površina ispod krive koncentracije u plazmi (PIK) ertapenema kod
odraslih povećava se gotovo srazmjerno sa dozom u rasponu doza od 0,5 do
2 g.
Nije uočena akumulacija ertapenema kod odraslih pacijenata nakon
primjene višestrukih intravenskih doza u rasponu od 0,5 do 2 g dnevno.
Prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primjene jednokratne
intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 15 mg/kg (do maksimalne
doze od 1 g) kod pacijenata uzrasta od 3 do 23 meseca iznosile su 103,8
mikrograma/ml (C_(max)) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije),
13,5 mikrograma/ml 6 sati nakon doziranja i 2,5 mikrograma/ml 12 sati
nakon doziranja.
Prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primjene jednokratne
intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 15 mg/kg (do maksimalne
doze od 1 g) kod pacijenata uzrasta od 2 do 12 godina iznosile su 113,2
mikrograma/ml (C_(max)) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije),
12,8 mikrograma/ml 6 sati nakon doziranja i 3,0 mikrograma/ml 12 sati
nakon doziranja.
Prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primjene jednokratne
intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 20 mg/kg (do maksimalne
doze od 1 g) kod pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina iznosile su 170,4
mikrograma/ml (C_(max)) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije),
7,0 mikrograma/ml 12 sati nakon doziranja i 1,1 mikrogram/ml 24 sata
nakon doziranja.
Prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primjene jednokratne
intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 1 g kod tri pacijenta
uzrasta od 13 do 17 godina iznosile su 155,9 mikrograma/ml (C_(max))
pola sata nakon doziranja (završetak infuzije) i 6,2 mikrograma/ml 12
sati nakon doziranja.
Distribucija
Ertapenem se snažno vezuje za proteine plazme kod ljudi. Kod zdravih
odraslih mladih ispitanika (uzrasta od 25 do 45 godina) vezivanje
ertapenema za proteine plazme se smanjuje sa povećanjem koncentracije
lijeka u plazmi, od oko 95 % vezivanja pri približnoj koncentraciji u
plazmi od < 50 mikrograma/ml do oko 92 % vezivanja pri približnoj
koncentraciji u plazmi od 155 mikrograma/ml (prosječna koncentracija na
završetku intravenske infuzije u dozi od 1 g).
Volumen distribucije (V_(dis)) ertapenema kod odraslih iznosi oko 8
litara (0,11 l/kg) i približno 0,2 l/kg kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina i približno 0,16 l/kg kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina.
Koncentracije ertapenema uočene u tečnosti plika na koži kod odraslih na
svakom mjestu uzorkovanja trećeg dana primanja intravenske doze od 1 g
jednom dnevno pokazale su sljedeći odnos PIK u tečnosti plika: PIK u
plazmi od 0,61.
In vitro studije pokazuju da je uticaj ertapenema na sposobnost
vezivanja za proteine plazme ljekova sa velikim afinitetom vezivanja za
proteine plazme (varfarin, etinil-estradiol i noretindron) bio mali. Pri
maksimalnim koncentracijama ertapenema u plazmi nakon primjene doze od 1
g, promjena u vezivanju bila je manja od 12 %. In vivo, probenecid (u
dozi od 500 mg na svakih 6 sati) je smanjio vezani dio ertapenema u
plazmi na završetku infuzije kod ispitanika koji su primili jednokratnu
intravensku dozu od 1 g, sa približno 91 % na približno 87 %. Očekuje se
da su efekti ove promjene prolazni. Malo je vjerovatno da može da dođe
do klinički značajnih interakcija ako bi ertapenem zamijenio neki drugi
lijek ili neki drugi lijek zamijenio ertapenem.
In vitro studije ukazuju na to da ertapenem ne inhibira transport
digoksina ili vinblastina koji se odigrava posredstvom P-glikoproteina i
da ertapenem nije supstrat za transport koji se odigrava posredstvom
P-glikoproteina.
Biotransformacija
Kod zdravih odraslih mladih ispitanika (uzrasta od 23 do 49 godina),
nakon primjene intravenske infuzije radioaktivno obilježenog ertapenema
u dozi od 1 g, uočena radioaktivnost u plazmi uglavnom se sastojala od
ertapenema (94 %). Glavni metabolit ertapenema je derivat otvorenog
lanca koji nastaje hidrolizom beta-laktamskog prstena posredstvom
dihidropeptidaze-I.
In vitro ispitivanja na mikrozomima ljudske jetre ukazuju na to da
ertapenem ne inhibira metabolizam koji se odigrava posredstvom bilo koje
od šest glavnih CYP izoformi: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4.
Eliminacija
Kod zdravih odraslih mladih ispitanika (uzrasta od 23 do 49 godina),
nakon primjene intravenske infuzije radioaktivno obilježenog ertapenema
u dozi od 1 g, približno 80 % lijeka izluči se urinom, a 10 % putem
fecesa. Od 80 % lijeka izlučenog urinom približno 38 % se izluči u
obliku nepromijenjenog ertapenema, a približno 37 % u obliku metabolita
otvorenog lanca.
Nakon primjene intravenske doze od 1 g zdravim odraslim mladim
ispitanicima (uzrasta od 18 do 49 godina) i pacijentima uzrasta od 13 do
17 godina, srednje poluvrijeme eliminacije iznosi približno 4 sata.
Srednje poluvrijeme eliminacije u plazmi kod djece uzrasta od 3 mjeseca
do 12 godina je približno 2,5 sati. Prosječne koncentracije ertapenema u
urinu bile su preko 984 mikrograma/ml u vremenu od 0 do 2 sata nakon
doziranja, a preko 52 mikrograma/ml u vremenu od 12 do 24 sata nakon
primjene lijeka.
Posebne populacije pacijenata
Pol
Koncentracije ertapenema u plazmi su uporedive kod muškaraca i žena.
Stariji pacijenti
Koncentracije ertapenema u plazmi nakon primjene intravenskih doza od 1
g i 2 g bile su nešto više (približno 39 %, odnosno 22 %) kod zdravih
starijih odraslih ispitanika (> 65 godina) nego kod mlađih odraslih
osoba (< 65 godina). Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavati
dozu lijeka osim u slučaju teškog oštećenja funkcije bubrega.
Pedijatrijska populacija
Nakon primjene intravenske doze od 1 g ertapenema jednom dnevno
koncentracije ertapenema u plazmi kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta
od 13 do 17 godina bile su uporedive sa koncentracijama kod odraslih
pacijenata.
Nakon primjene doze od 20 mg/kg (do maksimalne doze od 1 g) vrijednosti
farmakokinetičkih parametara kod pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina
bile su uopšteno uporedive sa vrijednostima kod zdravih mladih odraslih
ispitanika. U cilju procjenjivanja farmakokinetičkih podataka, ako bi
svi pacijenti u ovoj starosnoj grupi primili dozu od 1 g,
pretpostavljajući linearnost, farmakokinetički podaci izračunavali bi se
prilagođavanjem sa dozom od 1 g. Poređenjem rezultata uočeno je da se
nakon primjene ertapenema u dozi od 1 g jednom dnevno kod pacijenata
uzrasta od 13 do 17 godina postiže farmakokinetički profil uporediv sa
farmakokinetičkim profilom kod odraslih. Odnos (pacijenti uzrasta od 13
do 17 godina /odrasli pacijenti) površine ispod krive (PIK) je iznosio
0,99, koncentracije na kraju infuzije 1,20 i koncentracije u sredini
intervala doziranja 0,84.
Koncentracije u plazmi u sredini intervala doziranja nakon primjene
jednokratne intravenske doze ertapenema od 15 mg/kg kod pacijenata
uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina uporedive su sa koncentracijama u
plazmi u sredini intervala doziranja nakon primene intravenske doze
ertapenema od 1 g jednom dnevno kod odraslih pacijenata (vidjeti dio
Koncentracije u plazmi). Klirens ertapenema u plazmi (ml/min/kg) kod
pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina je oko 2 puta veći od
klirensa kod odraslih pacijenata. Nakon primjene doze od 15 mg/kg,
vrijednosti PIK i koncentracija u plazmi u sredini intervala doziranja
kod pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina bile su uporedive sa
vrijednostima kod zdravih mladih ispitanika koji su primili 1 g
ertapenema intravenski.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Farmakokinetika ertapenema kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre
nije utvrđena. Zbog slabog metabolizma ertapenema u jetri ne očekuje se
da bi oštećenje funkcije jetre moglo da utiče na farmakokinetiku
ertapenema. Zbog toga se ne preporučuje prilagođavanje doze kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Nakon primjene jednokratne doze ertapenema od 1 g intravenski odraslim
pacijentima, vrijednosti PIK ukupnog ertapenema (vezani i nevezani dio
lijeka) i nevezanog ertapenema bile su slične kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije bubrega (Cl_(cr) 60 do 90 ml/min/1,73 m²) i zdravih
ispitanika (uzrasta od 25 do 82 godine). PIK ukupnog ertapenema kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (Cl_(cr) 31 do 59
ml/min/1,73 m²) povećan je za oko 1,5 puta u poređenju sa zdravim
ispitanicima, a PIK nevezanog ertapenema povećan je za oko 1,8 puta u
poređenju sa zdravim ispitanicima. PIK ukupnog ertapenema kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (Cl_(cr) 5 do 30 ml/min/1,73 m²)
povećan je za oko 2,6 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima, a PIK
nevezanog ertapenema povećan je za oko 3,4 puta u poređenju sa zdravim
ispitanicima. PIK ukupnog ertapenema kod pacijenata kojima je potrebna
hemodijaliza, između dijalize, povećan je za oko 2,9 puta u poređenju sa
zdravim ispitanicima, a PIK nevezanog ertapenema povećan je za oko 6,0
puta u poređenju sa zdravim ispitanicima. Nakon primjene jednokratne
intravenske doze od 1 g neposredno prije hemodijalize, približno 30 %
unijete doze se uoči u dijalizatu. Nema dostupnih podataka o
pedijatrijskim pacijentima sa oštećenjem funkcije bubrega.
Nema dostupnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti ertapenema kod
pacijenata sa uznapredovalim oštećenjem funkcije bubrega i kod
pacijenata koji zahtijevaju hemodijalizu da bi se uspostavile preporuke
za doziranje. Zbog toga se ertapenem ne smije primjenjivati kod ovih
pacijenata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu podataka iz konvencionalnih
studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti, ne ukazuju na
posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi. Međutim, kod pacova koji
su dobili visoke doze ertapenema zabilježen je smanjen broj neutrofila,
ali to se nije smatralo značajnim podatkom u vezi bezbjednosti lijeka.
Nisu sprovedena dugoročna ispitivanja na životinjama u cilju
procjenjivanja karcinogenog potencijala ertapenema.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hidrogenkarbonat
Natrijum hidroksid
6.2. Inkompatibilnosti
Za rekonstituciju ili primjenu ertapenem natrijuma ne smiju se koristiti
razblaživači ili rastvori za infuziju koji sadrže dekstrozu.
Pošto studije kompatibilnosti nisu sprovedene, ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji su navedeni u dijelu
6.6.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe u originalnoj bočici: 2 godine
Rok upotrebe nakon rekonstitucije: Rekonstituisani rastvor se mora odmah
upotrijebiti.
Rok upotrebe nakon razblaživanja: Hemijska i fizička stabilnost
razblaženih rastvora (približno 20 mg/ml ertapenema) je pokazana za
vrijeme od 6 sati na temperaturi od 25°C ili 24 sata na temperaturi od
2°C do 8°C (u frižideru). Rastvori moraju da se upotrijebe u roku od 4
sata nakon vađenja iz frižidera.
Ne zamrzavati rastvore ertapenema.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor se mora odmah
upotrijebiti. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja
prije primjene su odgovornost korisnika i ne smiju biti duži od 24 sata
na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako se rekonstitucija/razblaženje ne
obavlja u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od bezbojnog stakla tip I (20 ml)
koja je zatvorena hlorbutil gumenim zatvaračem i
aluminijumskim/lakiranim poklopcem koji se lako uklanja ("flip-off"
poklopac), u kojoj se nalazi 1g praška za koncentrat za rastvor za
infuziju.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10
bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Uputstvo za upotrebu:
Samo za jednokratnu upotrebu.
Rekonstituisani rastvor treba da se razblaži sa rastvorom natrijum
hlorida od 9 mg/ml (0,9%) odmah nakon pripreme.
Priprema za intravensku primjenu:
Prije upotrebe lijek Ertazna se mora prvo rekonstituisati, pa
razblažiti.
Odrasli i adolescenti (uzrasta od 13 do 17 godina)
Rekonstitucija
Rekonstituisati sadržaj bočice lijeka Ertazna od 1 g u 10 ml vode za
injekcije ili u rastvoru natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) da bi se
dobio rekonstituisani rastvor koncentracije od približno 100 mg/ml.
Dobro promućkati da bi se prašak potpuno rastvorio (vidjeti dio 6.4).
Razblaživanje
Za kesu od 50 ml razblaživača: Za pripremu doze od 1 g odmah prebaciti
sadržaj rekonstituisane bočice u kesu od 50 ml sa rastvorom natrijum
hlorida 9 mg/ml (0,9%); ili
Za bočicu od 50 ml razblaživača: Za pripremu doze od 1 g, izvući 10 ml
iz bočice od 50 ml sa rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) i
odbaciti. Prebaciti sadržaj rekonstituisane bočice od 1 g lijeka Ertazna
u bočicu od 50 ml sa rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%).
Infuzija
Primjenjivati putem infuzije tokom 30 minuta.
Djeca (uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina)
Rekonstitucija
Rekonstituisati sadržaj bočice lijeka Ertazna od 1 g u 10 ml vode za
injekcije ili u rastvoru natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) da bi se
dobio rekonstituisani rastvor od oko 100 mg/ml. Dobro promućkati da bi
se prašak potpuno rastvorio (vidjeti dio 6.4).
Razblaživanje
Za kesu razblaživača: Prebaciti količinu koja je jednaka dozi od 15
mg/kg/tjelesne mase (ne smije da pređe 1 g dnevno) u kesu sa rastvorom
natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) da bi se dobila konačna koncentracija
od 20 mg/ml ili manje; ili
Za bočicu razblaživača: Prebaciti količinu koja je jednaka dozi od 15
mg/kg/tjelesne mase (ne smije da pređe 1 g dnevno) u bočicu sa rastvorom
natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) da bi se dobila konačna koncentracija
od 20 mg/ml ili manje.
Infuzija
Primjenjivati putem infuzije tokom 30 minuta.
Pokazana je kompatibilnost lijeka Ertazna sa rastvorima za intravensku
primjenu koji sadrže heparin natrijum ili kalijum hlorid.
Kad god to ambalaža omogućava, prije primjene lijeka treba vizuelno
pregledati rekonstituisani rastvor na moguće prisustvo stranih čestica
ili promjenu boje. Rastvori lijeka Ertazna mogu biti u rasponu od
bezbojnih do blijedo žute boje. Varijacije u boji u okviru ovog raspona
ne utiču na efikasnost lijeka.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o.
Svetozara Markovića 46, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/3684 - 280
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
09.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2022. godine