Ertapenem uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Ertapenem AptaPharma, 1 g, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: ertapenem
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 1 g ertapenema (u obliku ertapenem natrijuma).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna bočica sadrži približno 6 mEq (137 mg) natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.
Bijeli do žućkasti prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija
Lijek Ertapenem AptaPharma je indikovan kod pedijatrijskih pacijenata
(uzrasta 3 mjeseca do 17 godina) i odraslih za terapiju sljedećih
infekcija kada su uzrokovane bakterijama za koje je poznato ili je veoma
vjerovatno da su osjetljive na ertapenem i kada je potrebna parenteralna
terapija (vidjeti djelove 4.4 i 5.1):
- intraabdominalne infekcije
- vanbolnički stečena pneumonija
- akutne infekcije u ginekologiji
- infekcije kože i mekih tkiva kod dijabetesnog stopala (vidjeti dio
4.4)
Prevencija
Lijek Ertapenem AptaPharma je indikovan kod odraslih pacijenata u
profilaksi infekcije na mjestu operativnog zahvata nakon elektivne
kolorektalne hirurške intervencije (vidjeti dio 4.4).
Potrebno je uzeti u obzir zvanične preporuke o pravilnoj upotrebi
antibakterijskih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Terapija
Odrasli i adolescenti (uzrasta od 13 do 17 godina): doza lijeka
Ertapenem AptaPharma je 1 gram (g) jednom dnevno, intravenski (vidjeti
dio 6.6).
Odojčad i djeca (uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina): doza lijeka
Ertapenem AptaPharma je 15 mg/kg dva puta dnevno (ukupna dnevna doza ne
smije da bude veća od 1 g), intravenski (vidjeti dio 6.6).
Prevencija
Odrasli: za prevenciju infekcije na mjestu operativnog zahvata nakon
elektivne kolorektalne hirurške intervencije, preporučena doza je 1 g u
obliku jednokratne intravenske doze koju treba završiti unutar 1 sata
prije hirurške incizije.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Ertapenem AptaPharma kod djece uzrasta
do 3 mjeseca nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Oštećenje funkcije bubrega
Lijek Ertapenem AptaPharma se može primjenjivati za terapiju kod
odraslih pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.
Kod pacijenata čiji je klirens kreatinina > 30 ml/min/1,73 m² nije
potrebno prilagođavati dozu. Nema dovoljno podataka o bezbjednosti i
efikasnosti ertapenema kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega da bi mogle da se ustanove preporuke za doziranje. Zbog toga
ertapenem ne treba davati ovim pacijentima (vidjeti dio 5.2). Nema
dostupnih podataka o primeni lijeka kod djece i adolescenata sa
ošećenjem funkcije bubrega.
Pacijenti na hemodijalizi
Nema dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti ertapenema kod
pacijenata koji su na hemodijalizi da bi mogle da se ustanove preporuke
za doziranje. Zbog toga ertapenem ne treba davati ovim pacijentima.
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Stariji pacijenti
Starijim pacijentima treba dati preporučenu dozu lijeka Ertapenem
AptaPharma, osim u slučajevima teškog oštećenja funkcije bubrega
(vidjeti dio Oštećenje funkcije bubrega).
Način primjene
Intravenska primjena: lijek Ertapenem AptaPharma se primjenjuje putem
intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta.
Terapija lijekom Ertapenem AptaPharma obično traje od 3 do 14 dana, ali
može da varira u zavisnosti od vrste i težine infekcije, kao i od
uzročnog patogena. Kada je to klinički indikovano, moguć je prelazak na
terapiju odgovarajućim oralnim antibiotikom ukoliko se uoči kliničko
poboljšanje.
Boja rastvora lijeka Ertapenem AptaPharma može da varira od bezbojne do
svijetlo žute.
Za uputstvo o pripremi lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Preosjetljivost na bilo koji drugi karbapenemski antibiotik.
• Težak oblik preosjetljivosti (na primjer anafilaktička reakcija; teški
oblici promjena na koži) na bilo koji drugi beta-laktamski antibiotik
(na primjer na peniciline ili cefalosporine).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preosjetljivost
Kod pacijenata na terapiji beta-laktamskim antibioticima prijavljene su
ozbiljne reakcije preosjetljivosti
(anafilaktičke reakcije) koje su u nekim slučajevima imale smrtni ishod.
Vjerovatnije je da će se ove reakcije ispoljiti kod pacijenata kod kojih
u anamnezi postoji osjetljivost na više alergena. Prije započinjanja
terapije ertapenemom potrebno je pažljivo ispitati pacijente o
prethodnim reakcijama preosjetljivosti koje su imali na peniciline,
cefalosporine, druge betalaktame i druge alergene (vidjeti dio 4.3).
Ukoliko dođe do pojave alergijske reakcije na ertapenem (vidjeti dio
4.8), odmah treba prekinuti terapiju. Ozbiljne anafilaktičke reakcije
zahtijevaju preduzimanje hitnih medicinskih mjera.
Superinfekcija
Kao i kod drugih antibiotika, produžena upotreba ertapenema može dovesti
do prekomjernog rasta neosjetljivih mikroorganizama. Od izuzetne
važnosti je stalno praćenje stanja pacijenta. Ukoliko tokom
terapije dođe do pojave superinfekcije, potrebno je preduzeti
odgovarajuće mjere.
Kolitis povezan sa primjenom antibiotika
Kolitis uzrokovan primjenom antibiotika i pseudomembranozni kolitis su
primijećeni kod gotovo svih
antibiotika, uključujući i ertapenem, a mogu da se kreću u opsegu od
blagog do životno ugrožavajućeg. Zbog toga je veoma važno uzeti u obzir
ovu dijagnozu kod pacijenata kod kojih se pojavi dijareja nakon primjene
antibiotika. Treba razmotriti prekid terapije lijekom Ertapenem
AptaPharma i primjenu ljekova sa specifičnim dejstvom na Clostridium
difficile. Ne smiju se davati ljekovi koji inhibiraju peristaltiku.
Konvulzije
Tokom kliničkih ispitivanja kod odraslih pacijenata koji su primali
ertapenem (u dozi od 1 g jednom dnevno) zabilježeni su slučajevi
konvulzija. Konvulzije su se pojavile tokom same terapije ili tokom
14-dnevnogperioda praćenja. Do konvulzija je uglavnom došlo kod starijih
pacijenata, kao i kod pacijenata sa prethodnim poremećajima centralnog
nervnog sistema (na primjer lezije na mozgu ili konvulzije u anamnezi)
i/ili kompromitovanom funkcijom bubrega. Slična opažanja zabilježena su
i nakon stavljanja lijeka u promet.
Istovremena primjena sa valproinskom kiselinom
Istovremena primjena ertapenema i valproinske kiseline/natrijum
valproata se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Suboptimalna izloženost
Na osnovu raspoloživih podataka ne može se isključiti mogućnost da u
rijetkim slučajevima, kod hirurških intervencija koje traju duže od 4
sata, pacijent može biti izložen suboptimalnim koncentracijama
ertapenema, a samim tim i riziku za mogući neuspjeh terapije. Zbog toga
je potreban oprez u ovakvim rijetkim slučajevima.
Razmatranja o upotrebi kod određenih populacija
Iskustvo o primjeni ertapenema u terapiji teških infekcija je
ograničeno. U kliničkim studijama, koje su se bavile ispitivanjem
terapije vanbolnički stečene pneumonije kod odraslih pacijenata, 25%
evaluiranih
pacijenata liječenih ertapenemom, imalo je težak oblik bolesti (definiše
se kao indeks težine pneumonije > III). U kliničkom ispitivanju
liječenja akutnih ginekoloških infekcija, 26% evaluiranih odraslih
pacijentkinja liječenih ertapenemom, imalo je težak oblik infekcije (što
se definiše kao povišena tjelesna temperatura ≥ 39^(o)C i/ili
bakteremija), deset pacijentkinja je imalo bakteremiju. Među evaluiranim
odraslim pacijentima, koji su u jednoj kliničkoj studiji primali
ertapenem za terapiju intraabdominalnih infekcija, njih 30% su imali
generalizovani peritonitis, a 39% infekcije drugih organa osim slijepog
crijeva, uključujući želudac, dvanaestopalačno crijevo, tanko crijevo,
debelo crijevo i žučnu kesu.
Broj evaluiranih pacijenata koji su pri uključivanju u ispitivanje imali
rezultat ≥ 15 prema sistemu APACHE II, bio je ograničen, tako da
efikasnost kod ovih pacijenata nije utvrđena.
Efikasnost lijeka Ertapenem AptaPharma u terapiji vanbolnički stečene
pneumonije uzrokovane penicilin-rezistentnim Streptococcus pneumoniae
nije utvrđena.
Efikasnost ertapenema u terapiji infekcija dijabetesnog stopala sa
istovremenim osteomijelitisom nije
utvrđena.
Iskustva sa primjenom ertapenema kod djece uzrasta ispod dvije godine su
ograničena. U ovoj starosnoj grupi potrebno je obratiti posebnu pažnju
na to da se ustanovi osjetljivost uzročnog mikroorganizma na ertapenem.
Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka kod djece uzrasta do 3
mjeseca.
Encefalopatija
Tokom primjene ertapenema prijavljena je encefalopatija (vidjeti dio
4.8). Ako se sumnja na encefalopatiju izazvanu ertapenemom (npr.
mioklonus, konvulzije, promijenjeno stanje svijesti, smanjen nivo
svijesti), potrebno je razmotriti prekid primjene ertapenema. Pacijenti
sa oštećenom funkcijom bubrega izloženi su većem riziku od
encefalopatije uzrokovane ertapenemom pa i oporavak može biti
dugotrajan.
Ekscipijensi
Ovaj lijek sadrži približno 137 mg natrijuma po bočici od 1, što
odgovara 7% SZO preporučene maksimalne dnevne količine unosa koja iznosi
2 g natrijuma za odraslu osobu.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije izazvane inhibicijom klirensa ljekova posredovanog
P-glikoproteinom ili CYP enzimima su malo vjerovatne (vidjeti dio 5.2).
Pri istovremenoj primjeni valproinske kiseline i ljekova iz grupe
karbapenema prijavljeno je smanjene koncentracije valproinske kiseline
koje su se mogle smanjiti i ispod terapijskih granica. Smanjene
koncentracije valproinske kiseline mogu dovesti do nezadovoljavajuće
kontrole epileptičnih napada; zbog toga se ne preporučuje istovremena
primjena ertapenema i valproinske kiseline/natrijum valproata, pa je
zbog toga potrebno razmotriti primejnu alternativne antibakterijske ili
antikonvulzivne terapije.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije koje se tiču uticaja
primjene ertapenema na plodnost kod muškaraca i žena. Pretkliničke
studije ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan efekat koji se tiče
plodnosti (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nijesu sprovedene adekvatne i dobro kontrolisane studije na trudnicama.
Istraživanja na životinjama ne ukazuju na postojanje direktnih ili
indirektnih štetnih efekata na trudnoću, embrio-fetalni razvoj, porođaj
ili postnatalni razvoj. Međutim, ertapenem ne treba primjenjivati tokom
trudnoće osim ukoliko potencijalna korist lijeka za majku nije veća od
potencijalnog rizika za plod.
Dojenje
Ertapenem se izlučuje u majčino mlijeko. Zbog mogućih neželjenih
dejstava na odojče, majke ne treba da doje djecu dok su na terapiji
ertapenemom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju ovog lijeka na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Lijek Ertapenem AptaPharma može da utiče na sposobnost pacijenta da
upravlja vozilom i rukuje mašinama. Pacijente treba upozoriti da su
tokom terapije lijekom Ertapenem AptaPharma zabilježeni slučajevi
vrtoglavice i pospanosti (vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Odrasle osobe
Ukupan broj pacijenata koji su bili na terapiji ertapenemom u kliničkim
studijama bio je preko 2200, a od ovog broja, preko 2150 pacijenata su
primali ertapenem u dozi od 1 g. Neželjene reakcije (na primjer one za
koje je istraživač smatrao da su moguće, vjerovatno ili sigurno izazvane
ispitivanim lijekom) zabilježene su kod približno 20% pacijenata
liječenih ertapenemom. Terapija je prekinuta zbog neželjenih reakcija
kod 1,3% pacijenata. Dodatnih 476 pacijenata primilo je ertapenem u
jednokratnoj dozi od 1 g prije hirurškog zahvata u kliničkoj studiji o
profilaksi infekcije na mjestu operativnog zahvata nakon kolorektalne
hirurške intervencije. Kod pacijenata koji su primali ertapenem,
najčešće neželjene reakcije, koje su zabilježene tokom terapije i tokom
14-dnevnog praćenja po završetku terapije, bile su: dijareja (4,8%),
komplikacije vezane za venu na mjestu davanja infuzije (4,5%) i nauseja
(2,8%).
Kod pacijenata koji su primali samo ertapenem, najčešća zabilježena
odstupanja od normalnih vrijednosti laboratorijskih parametara i njihova
učestalost izražena u procentima, tokom terapije, kao i tokom 14-dnevnog
praćenja po završetku terapije, bile su: povećane vrijednosti ALT
(4,6%), AST (4,6%), alkalne fosfataze (3,8%) i povećanje broja
trombocita (3,0%).
Pedijatrijska populacija (uzrasta od 3 mjeseca do 17 godina)
Ukupan broj pacijenata liječenih ertapenemom u kliničkim studijama bio
je 384. Sveukupan bezbjednosni profil lijeka bio je uporediv sa
bezbjednosnim profilom kod odraslih. Neželjene reakcije (na primjer one
za koje je istraživač smatrao da su moguće, vjerovatno ili sigurno
izazvane ispitivanim lijekom), zabilježene su kod približno 20,8%
pacijenata liječenih ertapenemom. Terapija je prekinuta zbog neželjenih
reakcija kod 0,5% pacijenata.
Kod pacijenata koji su primali samo ertapenem, najčešće neželjene
reakcije, koje su zabilježene tokom terapije i 14-dnevnog perioda
praćenja nakon završetka terapije, bile su: dijareja (5,2%) i bol na
mjestu davanja infuzije (6,1%).
Kod pacijenata koji su primali samo ertapenem, najčešća zabilježena
odstupanja od normalnih vrijednosti laboratorijskih parametara i njihova
učestalost izražena u procentima tokom terapije, kao i tokom 14- dnevnog
perioda praćenja nakon završetka terapije, bili su: smanjen broj
neutrofila (3,0%) i povećane vrijednosti ALT (2,9%) i AST (2,8%).
Tabelarani prikaz neželjenih reakcija
Kod pacijenata koji su primali samo ertapenem, tokom terapije i
14-dnevnog perioda praćenja nakon završetka terapije, zabilježene su
sljedeće neželjene reakcije:
Česte (≥1/100 do < 1/100), rijetke (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma
rijetke (<1/10000); Nepoznate učestalosti (učestalost se ne može
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| | Odrasli pacijenti | Djeca i adolescenti |
| | uzrasta od 18 godina | (uzrasta od 3 mjeseca |
| | | do 17 godina): |
| | i stariji: | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Infekcije i | Povremene:oralna | |
| infestacije | kandidijaza, | |
| | | |
| | kandidijaza, gljivična | |
| | infekcija, | |
| | | |
| | pseudomembranozni | |
| | enterokolitis, | |
| | | |
| | vaginitis | |
| | | |
| | Rijetke: pneumonija, | |
| | dermatomikoze, | |
| | | |
| | postoperativna | |
| | infekcija rane, | |
| | infekcija urinarnog | |
| | trakta | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji krvi i | Rijetke: neutropenija, | |
| | trombocitopenija | |
| limfnog sistema | | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunog | Rijetke: alergija | |
| sistema | | |
| | Nepoznata učestalost: | |
| | anafilaksa | |
| | | |
| | uključujući | |
| | anafilaktoidne reakcije | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Povremene: anoreksija | |
| metabolizma i | | |
| | Rijetke: hipoglikemija | |
| ishrane | | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Psihijatrijski | Povremene: nesanica, | Neznata: izmijenjen |
| poremećaji | konfuzija | |
| | | mentalni status |
| | Rijetke: agitiranost, | |
| | anksioznost, depresija | (uključujući |
| | | agresivnost) |
| | Nepoznata učestalost: | |
| | izmijenjen mentalni | |
| | status (uključujući | |
| | agresivnost, delirijum, | |
| | dezorijentisanost, | |
| | promjene u mentalnom | |
| | stanju) | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Česte: glavobolja | Povremene: glavobolja |
| | | |
| sistema | Povremene: vrtoglavica, | Nepoznata učestalost: |
| | pospanost, | |
| | | halucinacije |
| | izmijenjen ukus, | |
| | konvulzije (vidjeti | |
| | dio4.4) | |
| | | |
| | Rijetke: tremor, | |
| | sinkopa | |
| | | |
| | Nepoznata učestalost: | |
| | halucinacije, | |
| | | |
| | smanjen nivo svijesti, | |
| | diskinezija, | |
| | | |
| | mioklonus, poremećaj | |
| | hoda, encefalopatija | |
| | (vidjeti dio 4.4) | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji oka | Rijetke: poremećaj | |
| | beonjače | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Kardiološki | Povremene: sinusna | |
| poremećaji | bradikardija | |
| | | |
| | Rijetke: aritmija, | |
| | tahikardija | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Česte:komplikacije na | Povremene: navale |
| | veni u koju se | |
| | | vrućine, hipertenzija |
| | daje infuzija, | |
| | flebitis/tromboflebitis | |
| | | |
| | Povremene: hipotenzija | |
| | | |
| | Rijetke: hemoragija, | |
| | povišeni krvni pritisak | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, | Povremene: dispnea, | |
| torakalni i | osećaj | |
| | | |
| medijastinalni | nelagodnosti u ždrelu | |
| poremećaji | | |
| | Rijetke: nazalna | |
| | kongestija, kašalj, | |
| | | |
| | epistaksa, glasno | |
| | disanje uz zvuk nalik | |
| | hrkanju, škripanje i | |
| | zviždanje u plućima | |
| | (vizing) | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Česte: dijareja, | Česte: dijareja |
| | mučnina, povraćanje | |
| poremećaji | | Povremene: |
| | Povremene: | izmijenjena |
| | konstipacija, | |
| | regurgitacija kiseline, | boja stolice, melena |
| | suva usta, dispepsija, | |
| | abdominalni bol | |
| | | |
| | Rijetke: disfagija, | |
| | inkontinencija stolice, | |
| | karlični peritonitis | |
| | | |
| | Nepoznata učestalost: | |
| | promjena boje zuba | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni | Rijetke: holecistitis, | |
| poremećaji | žutica, poremećaj | |
| | funkcije jetre | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | Česte: osip, pruritus | Česte: pelenski |
| potkožnog tkiva | | dermatitis |
| | Povremene: eritem, | |
| | urtikarija | Povremene: eritem, |
| | | osip, |
| | Rijetke: dermatitis, | |
| | deskvamacija, | petehije |
| | | |
| | hipersenzitivni | |
| | vaskulitis | |
| | | |
| | Nepoznata učestalost: | |
| | akutna | |
| | | |
| | generalizovana | |
| | egzentematozna | |
| | pustuloza (AGEP), osip | |
| | na koži sa | |
| | eozinofilijom i | |
| | sistemskim simptomima | |
| | (DRESS sindrom) | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Rijetke: grčevi u | |
| mišićno-koštanog | mišićima, bol u ramenu | |
| | | |
| sistema i vezivnog | Nepoznata učestalost: | |
| tkiva | mišićna slabost | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Rijetke: bubrežna | |
| | insuficijencija, | |
| urinarnog sistema | | |
| | akutna bubrežna | |
| | insuficijencija | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Trudnoća, puerperijum | Rijetka: pobačaj | |
| i perinatalna stanja | | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Rijetke: genitalno | |
| reproduktivnog | krvarenje | |
| sistema i dojki | | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Povremene: | Česte: bol na mjestu |
| reakcije | ekstravazacija, | |
| | astenija/umor, povišena | infuzije |
| na mjestu primjene | tjelesna temperatura, | |
| | edem/oticanje, bol u | Povremene: |
| | grudima, | |
| | | pečenje na mjestu |
| | Rijetke: induracija na | infuzije, |
| | mjestu uboda | |
| | | svrab na mjestu |
| | igle, osjećaj slabosti | infuzije, |
| | | |
| | | eritem na mjestu |
| | | infuzije, |
| | | |
| | | eritem na mjestu |
| | | uboda |
| | | |
| | | igle, osećaj toplote |
| | | na |
| | | |
| | | mjestu infuzije |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Biohemijske analize | Česte: povišene | Česte: povišene |
| | vrijednosti ALT, | vrijednosti |
| | AST,alkalne fosfataze | |
| | | ALT i AST |
| | Povremene: povišeni | |
| | nivoi ukupnog | |
| | | |
| | bilirubina u serumu, | |
| | direktnog bilirubina u | |
| | serumu, indirektnog | |
| | bilirubina u serumu, | |
| | kreatinina u serumu, | |
| | uree u serumu, glukoze | |
| | u serumu | |
| | | |
| | Rijetke: smanjene | |
| | koncentracije | |
| | bikarbonata u serumu, | |
| | kreatinina u serumu i | |
| | kalijuma u serumu. | |
| | povećane koncentracije | |
| | LDH u | |
| | | |
| | serumu, fosfora u | |
| | serumu i kalijuma u | |
| | serumu | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Hematološke analize | Česte: povećan broj | Česte: smanjen broj |
| | trombocita | |
| | | neutrofila |
| | Povremene: smanjen broj | |
| | bijelih | Povremene: povećan |
| | | |
| | krvnih zrnaca, | broj trombocita, |
| | trombocita, | |
| | segmentiranih | produženje |
| | neutrofila, hemoglobina | aktivisanog |
| | i hematokrita; | |
| | | parcijalnog |
| | povećan broj | tromboplastinskog |
| | eozinofila, produženje | |
| | | vremena i |
| | aktivisanog parcijalnog | protrombinskog |
| | tromboplastinskog | |
| | vremena i | vremena, smanjena |
| | protrombinskog vremena, | |
| | | vrijednost |
| | povećan broj | hemoglobina |
| | segmentiranih | |
| | neutrofila i bijelih | |
| | krvnih zrnaca | |
| | | |
| | Rijetke: smanjen broj | |
| | limfocita, povećan broj | |
| | štapićastih neutrofila, | |
| | limfocita, | |
| | metamijelocita, | |
| | monocita, mijelocita; | |
| | atipični limfociti | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Analize urina | Povremene: povećan broj | |
| | bakterija u | |
| | | |
| | urinu, leukocita u | |
| | urinu, epitelijalnih | |
| | | |
| | ćelija u urinu i | |
| | eritrocita u urinu. | |
| | | |
| | Prisustvo gljivica u | |
| | urinu | |
| | | |
| | Rijetke: povećane | |
| | vrijednosti | |
| | urobilinogena | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Ostalo | Povremene: pozitivan | |
| | test na toksin | |
| | | |
| | bakterije Clostridium | |
| | difficile | |
+=========================+===========================+=========================+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nijesu dostupne specifične informacije o terapiji predoziranja
ertapenemom. Malo je vjerovatno da može doći do predoziranja
ertapenemom. Intravenska primjena ertapenema u dozi od 3 g dnevno tokom
8 dana kod zdravih odraslih ispitanika nije dovela do značajne
toksičnosti. U kliničkim ispitivanjima na odraslim pacijentima
nenamjerna primjena ertapenema u dozi do 3 g dnevno nije dovela do
klinički značajnih neželjenih reakcija. U kliničkim ispitivanjima na
pedijatrijskoj populaciji, jednokratna intravenska doza od 40 mg/kg do
maksimalno 2 g, nije uzrokovala toksičnost.
Međutim, u slučaju predoziranja, treba prekinuti terapiju lijekom
Ertapenem AptaPharma i primijeniti opšte pomoćne mere terapije koje se
sprovode sve do uspostavljanja eliminacije putem bubrega.
Ertapenem može da se do izvjesne mjere ukloni iz organizma hemodijalizom
(vidjeti dio 5.2). Međutim,
nema informacija o upotrebi hemodijalize u terapiji predoziranja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primenu;
karbapenemi
ATC kod: J01DH03
Mehanizam dejstva
Ertapenem inhibira sintezu ćelijskog zida bakterija nakon vezivanja za
penicillin vezujuće proteine (PVP). Kod Esscherichia coli, najjači
afinitet je za PVP 2 i 3.
Odnos između farmakokinetike i farmakodinamike (FK/FD)
Slično kao i kod drugih beta-laktamskih antibiotika, u pretkliničkim
FK/FD ispitivanjima ertapenema,
dokazano je da je vrijeme tokom koga je koncentracija ertapenema u
plazmi iznad vrijednost minimalne
inhibitorne koncentracije (MIK) za patogeni mikroorganizam, uzročnika
infekcije, u najboljoj korelaciji sa efikasnošću lijeka.
Mehanizam rezistencije
Za vrste za koje se smatra da su osjetljive na ertapenem, rijetko je
uočena rezistencija u studijama praćenja sprovedenim u Evropi. Kada su u
pitanju rezistentni izolati, kod nekih od njih, ali ne i kod svih,
uočena je pojava rezistencije na druge antibiotike iz klase karbapenema.
Ertapenem je visoko rezistentan na hidrolizu većine klasa beta-laktamaza
uključujući penicilinaze, cefalosporinaze i beta-laktamaze proširenog
spektra, ali ne i metalo-beta-laktamaze.
Meticilin-rezistentne stafilokoke i enterokoke su rezistentne na
ertapenem zbog neosjetljivosti za ciljna mjesta na PBP. P. aeruginosa i
druge ne-fermentativne bakterije su uopšteno rezistentne, vjerovatno
zbog ograničene penetracije i aktivnog efluksa.
Rezistencija kod roda Enterobacteriaceae nije uobičajena i ovaj lijek je
uopšteno aktivan protiv mikroorganizama koji produkuju beta-laktamaze
proširenog spektra (engl. extended-spectrum betalactamases, ESBLs).
Međutim, do rezistencije može da dođe kada su beta-laktamaze proširenog
spektra ili druge snažne beta-laktamaze (na primjer AmpC tipovi)
prisutne u kombinaciji sa smanjenom permeabilnošću, koja je posledica
gubitka jednog ili više porina spoljašnje membrane, ili sa povećanim
efluksom. Rezistencija takođe može da nastane putem akvizicije beta
laktamaza sa značajnom karbapenemsko-hidroliznom aktivnošću (na primjer
IMP i VIM metalo-beta-laktamaze ili KPC tipovi), mada su ovi slučajevi
rijetki.
Mehanizam dejstva ertapenema razlikuje se od mehanizma dejstva drugih
klasa antibiotika poput hinolona, aminoglikozida, makrolida i
tetraciklina. Ne postoji unakrsna rezistencija između ertapenema i ovih
ljekova koja bi bila vezana za ciljno mesto. Međutim, mikroorganizmi
mogu da ispolje rezistenciju na više od jedne klase antibiotika kada ta
rezistencija nastaje zbog nepropustljivosti spoljašnje membrane za neka
jedinjenja i/ili zbog aktivnosti efluks pumpe.
Granične vrijednosti
Evropski komitet za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne ljekove
(engl. European Committee on
Antimicrobial susceptibility Testing, EUCAST) je odredio sljedeće MIK
granične vrijednosti:
- Enterobacterales: S ≤ 0,5 mg/l i R > 0,5 mg/l
- Streptococcus pneumoniae: S ≤ 0,5 mg/l i R > 0,5 mg/l
- Haemophilus influenzae: S ≤ 0,5 mg/l i R > 0,5 mg/l
- M. catarrhalis: S ≤ 0,5 mg/l i R > 0,5 mg/l
- Gram-negativni anaerobi: S ≤ 0,5 mg/l i R > 0,5 mg/l
- Gram-pozitivni anaerobi: S ≤ 0,5 mg/l i R > 0,5 mg/l
- Streptokoke grupe Viridans: S ≤ 0,5 mg/l i R > 0,5 mg/l
- Granične vrijednosti nespecifične za vrstu: S ≤ 0,5 mg/l i R > 0,5
mg/l
(Napomena: O osjetljivosti stafilokoka na ertapenem zaključuje se na
osnovu osjetljivosti na meticilin, a osjetljivost streptokoka grupe A,
B, C i G zaključena je na osnovu osjetljivosti na benzilpenicilin).
Propisivači moraju uzeti u obzir lokalne MIK granične vrijednosti ,
ukoliko su dostupne.
Mikrobiološka osjetljivost
Prevalenca stečene rezistencije može da varira geografski i vremenski za
određene vrste mikroorganizama i poželjno je imati na raspolaganju
lokalne podatke o rezistenciji, a posebno kod terapije teških infekcija.
U Evropskoj uniji su zabilježene lokalizovane grupe infekcija koje su
uzrokovane mikroorganizmima rezistentnim na karbapeneme. Informacije
navedene u tabeli u nastavku predstavljaju samo približne smjernice o
vjerovatnoći da li će dati mikroorganizam biti osjetljiv na ertapenem
ili ne.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Uobičajeno osjetljive vrste: |
+:======================================================================+
| Gram pozitivne aerobne bakterije: |
| |
| Meticilin-osjetljive stafilokoke (uključujući Staphylococcus aureus)* |
| |
| Streptococcus agalactiae* |
| |
| Streptococcus pneumoniae*† |
| |
| Streptococcus pyogenes |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram negativne aerobne bakterije: |
| |
| Citrobacter freundii |
| |
| Enterobacter aerogenes |
| |
| Enterobacter cloacae |
| |
| Escherichia coli* |
| |
| Haemophilus influenzae* |
| |
| Haemophilus parainfluenzae |
| |
| Klebsiella oxytoca |
| |
| Klebsiella pneumoniae* |
| |
| Moraxella catarrhalis* |
| |
| Morganella morganii |
| |
| Proteus mirabilis* |
| |
| Proteus vulgaris |
| |
| Serratia marcescens |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobne bakterije: |
| |
| vrste Clostridium (osim C. difficile)* |
| |
| vrste Eubacterium* |
| |
| vrste Fusobacterium* |
| |
| vrste Peptostreptococcus* |
| |
| Porphyromonas asaccharolytica* |
| |
| Prevotella species* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste kod kojih stečena rezistencija može predstavljati problem: |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram pozitivne aerobne bakterije: |
| |
| Meticilin-rezistentne stafilokoke ^(+#) |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobne bakterije: |
| |
| Bacteroides fragilis i vrste iz grupe B. fragilis* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Prirodno rezistentni mikroorganizmi: |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram pozitivne aerobne bakterije: |
| |
| Corynebacterium jeikeium |
| |
| Enterokoke, uključujući Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram negativne aerobne bakterije: |
| |
| Aeromonas species |
| |
| Acinetobacter species |
| |
| Burkholderia cepacia |
| |
| Pseudomonas aeruginosa |
| |
| Stenotrophomonas maltophilia |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobne bakterije: |
| |
| Lactobacillus species |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ostale: |
| |
| Chlamydia species |
| |
| Mycoplasma species |
| |
| Rickettsia species |
| |
| Legionella species |
+-----------------------------------------------------------------------+
*Aktivnost je uspješno potvrđena u kliničkim studijama.
† Efikasnost ertapenema u terapiji vanbolnički stečene pneumonije
uzrokovane penicilin-rezistentnim Streptococcus pneumoniae nije
utvrđena.
+ Učestalost stečene rezistencije > 50% u nekim državama članicama.
# Meticilin-rezistentne stafilokoke (uključujući MRSA) uvijek su
rezistentne na betalaktame
Podaci iz kliničkih studija
Efikasnost u pedijatrijskim studijama
U randomizovanim, komparativnim, multicentričnim studijama kod
pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do 17 godina primarno je ispitivana
bezbjednost primjene ertapenema kod pedijatrijske populacije, a
sekundarno je ispitivana efikasnost ertapenema.
U tabeli u nastavku je prikazan procenat pacijenata koji su ispoljili
povoljan klinički odgovor tokom pregleda nakon prestanka terapije u
modifikovanoj kliničkoj populaciji predviđenoj za lječenje (MITT):
+------------------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Podjela po bolestima+ | Starost | ertapenem | ceftriakson |
| | +----------------+----------------+----------------+----------------+
| | | n/m | % | n/m | % |
+:=======================+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| Vanbolnički stečena | 3 do 23 | 31/35 | 88,6 | 13/13 | 100,0 |
| | mjeseci | | | | |
| pneumonija | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 2 do 12 godina | 55/57 | 96,5 | 16/17 | 94,1 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 13 do 17 | 3/3 | 100,0 | 3/3 | 100,0 |
| | godina | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| |
+------------------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Podjela po bolestima+ | Starost | ertapenem | tikarcilin/klavulanat |
| | | | |
| Bolezen | | | |
| | | | |
| Podjela po bolestima+ | | | |
| | | | |
| Podjela po bolestima+ | | | |
| | +----------------+----------------+----------------+----------------+
| | | n/m | % | n/m | % |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Intraabdominalne | 2 do 12 godina | 28/34 | 82,4 | 7/9 | 77,8 |
| infekcije | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 13 do 17 | 15/16 | 93,8 | 4/6 | 66,7 |
| | godina | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Akutne infekcije | 13 do 17 | 25/25 | 100,0 | 8/8 | 100,0 |
| pelvisa | godina | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| + Ovim je obuhvaćeno i 9 pacijenata iz grupe koja je primala ertapenem (7 sa vanbolnički stečenom |
| pneumonijom i 2 sa intraabdominalnom infekcijom), 2 pacijenta iz grupe koja je primala ceftriakson (2 sa |
| vanbolnički stečenom pneumonijom) i 1 pacijent sa intraabdominalnom infekcijom iz grupe koja je primala |
| tikarcilin/klavulonat sa sekundarnom bakteremijom na ulasku u studiju. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Koncentracije u plazmi
Prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primjene jednokratne
intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 1 g kod zdravih mladih
odraslih ispitanika (uzrasta od 25 do 45 godina) iznosile su 155
mikrograma/ml (C_(max)) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije),
9 mikrograma/ml 12 sati nakon doziranja i 1 mikrogram/ml 24 sata nakon
doziranja.
Površina ispod krive koncentracije u plazmi (PIK) ertapenema kod
odraslih povećava se gotovo srazmjerno sa dozom u rasponu doza od 0,5 do
2 g dnevno.
Nije uočena akumulacija ertapenema kod odraslih pacijenata nakon
primjene višestrukih intravenskih doza u opsegu od 0,5 do 2 g dnevno.
Prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primjene jednokratne
intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 15 mg/kg (do maksimalne
doze od 1 g) kod pacijenata uzrasta od 3 do 23 mjeseca iznosile su 103,8
mikrograma/ml (C_(max)) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije),
13,5 mikrograma/ml 6 sati nakon doziranja i 2,5 mikrograma/ml 12 sati
nakon doziranja.
Prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primjene jednokratne
intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 15 mg/kg (do maksimalne
doze od 1 g) kod pacijenata uzrasta od 2 do 12 godina iznosile su 113,2
mikrograma/ml (C_(max)) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije),
12,8 mikrograma/ml 6 sati nakon doziranja i 3,0 mikrograma/ml 12 sati
nakon doziranja.
Prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primjene jednokratne
intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 20 mg/kg (do maksimalne
doze od 1 g) kod pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina iznosile su 170,4
mikrograma/ml (C_(max)) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije),
7,0 mikrograma/ml 12 sati nakon doziranja i 1,1 mikrogram/ml 24 sata
nakon doziranja.
Prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primjene jednokratne
intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 1 g kod tri pacijenta
uzrasta od 13 do 17 godina iznosile su 155,9 mikrograma/ml (C_(max))
pola sata nakon doziranja (završetak infuzije) i 6,2 mikrograma/ml 12
sati nakon doziranja.
Distribucija
Ertapenem se snažno vezuje za proteine plazme kod ljudi. Kod zdravih
odraslih mladih ispitanika (uzrasta od 25 do 45 godina) vezivanje
ertapenema za proteine plazme se smanjuje sa povećanjem koncentracije
lijeka u plazmi, od oko 95% vezivanja pri približnoj koncentraciji u
plazmi od < 50 mikrograma/ml do oko 92% vezivanja pri približnoj
koncentraciji u plazmi od 155 mikrograma/ml (prosečna koncentracija na
završetku intravenske infuzije u dozi od 1 g).
Volumen distribucije (V_(dis)) ertapenema kod odraslih pacijenata iznosi
oko 8 litara (0,11 l/kg) i približno 0,2 L/kg kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina i približno 0,16 l/kg kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina.
Koncentracije ertapenema uočene u tečnosti plika na koži kod odraslih
pacijenata na svakom mjestu uzorkovanja trećeg dana primjene intravenske
doze od 1 g jednom dnevno pokazale su sljedeći odnos PIK u tečnosti
plika: PIK u plazmi od 0,61.
In vitro studije pokazuju da je uticaj ertapenema na sposobnost
vezivanja za proteine plazme ljekova sa
visokim afinitetom vezivanja za proteine plazme (varfarin,
etinil-estradiol i noretindron) bio mali. Pri maksimalnim
koncentracijama ertapenema u plazmi nakon primjene doze od 1 g, promena
u vezivanju bila je manja od 12%. In vivo probenecid (u dozi od 500 mg
na svakih 6 sati) je smanjio vezani deo ertapenema u plazmi na završetku
infuzije kod ispitanika koji su primili jednokratnu intravensku dozu od
1 g, sa pibližno 91% na približno 87%. Očekuje se da su efekti ove
promene prolazni. Malo je vjerovatno da može da dođe do klinički
značajnih interakcija ako bi ertapenem zamenio neki drugi lijek ili neki
drugi lijek zamijenio ertapenem.
In vitro studije ukazuju na to da ertapenem ne inhibira transport
digoksina ili vinblastina koji se odigrava
posredstvom P-glikoproteina i da ertapenem nije supstrat za transport
koji se odigrava posredstvom P-glikoproteina.
Biotransformacija
Kod zdravih odraslih mladih ispitanika (uzrasta od 23 do 49 godina),
nakon primjene intravenske infuzije radioaktivno obilježenog ertapenema
u dozi od 1 g, uočena radioaktivnost u plazmi uglavnom se sastojala od
ertapenema (94%). Glavni metabolit ertapenema je derivat otvorenog lanca
koji nastaje hidrolizom betalaktamskog prstena posredstvom
dihidropeptidaze-I.
In vitro ispitivanja na mikrozomima ljudske jetre ukazuju na to da
ertapenem ne inhibira metabolizam koji se odigrava posredstvom bilo koje
od šest glavnih CYP izoformi: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4.
Eliminacija
Kod zdravih odraslih mladih ispitanika (uzrasta od 23 do 49 godina),
nakon primjene intravenske infuzije radioaktivno obilježenog ertapenema
u dozi od 1 g, približno 80% lijeka izluči se urinom, a 10% putem
fecesa. Od 80% lijeka izlučenog urinom približno 38% se izluči u obliku
nepromijenjenog ertapenema, a približno 37% u obliku metabolita
otvorenog lanca.
Nakon primjene intravenske doze od 1 g zdravim odraslim mladim
ispitanicima (uzrasta od 18 do 49 godina) i pacijentima uzrasta od 13 do
17 godina, srednje poluvrijeme eliminacije iznosi približno 4 sata.
Srednje poluvrijeme eliminacije u plazmi kod djece uzrasta od 3 mjeseca
do 12 godina je približno 2,5 sati. Prosječne koncentracije ertapenema u
urinu bile su preko 984 mikrograma/ml u vremenu od 0 do 2 sata nakon
doziranja, a preko 52 mikrograma/ml u periodu od 12 do 24 sata nakon
primjene lijeka.
Posebne populacije pacijenata
Pol
Koncentracije ertapenema u plazmi su uporedive kod muškaraca i žena.
Stariji pacijenti
Koncentracije ertapenema u plazmi nakon primjene intravenskih doza od 1
g i 2 g bile su nešto više (približno 39%, odnosno 22%) kod zdravih
starijih odraslih ispitanika (≥ 65 godina) nego kod mlađih odraslih
osoba (< 65 godina). Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavati
dozu lijeka osim u slučaju teškog oštećenja funkcije bubrega.
Pedijatrijska populacija
Nakon primjene intravenske doze od 1 g ertapenema jednom dnevno
koncentracije ertapenema u plazmi kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta
od 13 do 17 godina bile su uporedive sa koncentracijama kod odraslih
pacijenata.
Nakon primjene doze od 20 mg/kg (do maksimalne doze od 1 g) vrijednosti
farmakokinetičkih parametara kod pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina
bile su uopšteno uporedive sa vrijednostima kod zdravih mladih odraslih
ispitanika. U cilju procjenjivanja farmakokinetičkih podataka, ako bi
svi pacijenti u ovoj starosnoj grupi primili dozu od 1 g,
pretpostavljajući linearnost, farmakokinetički podaci izračunavali bi se
prilagođavanjem sa dozom od 1 g. Poređenjem rezultata uočeno je da se
nakon primjene ertapenema u dozi od 1 g jednom dnevno kod pacijenata
uzrasta od 13 do 17 godina postiže farmakokinetički profil uporediv sa
farmakokinetičkim profilom kod odraslih. Odnos (pacijenti uzrasta od 13
do 17 godina /odrasli pacijenti) površine ispod krive (PIK) je iznosio
0,99, koncentracije na kraju infuzije 1,20 i koncentracije u sredini
intervala doziranja 0,84.
Koncentracije u plazmi u sredini intervala doziranja nakon primjene
jednokratne intravenske doze ertapenema od 15 mg/kg pacijentima uzrasta
od 3 mjeseca do 12 godina uporedive su sa koncentracijama u plazmi u
sredini intervala doziranja nakon primjene intravenske doze ertapenema
od 1 g jednom dnevno kod odraslih pacijenata (vidjeti dio Koncentracije
u plazmi). Klirens ertapenema u plazmi (ml/min/kg) kod pacijenata
uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina je oko 2 puta veći od klirensa kod
odraslih pacijenata. Nakon primjene doze od 15 mg/kg, vrijednosti PIK i
koncentracija u plazmi u sredini intervala doziranja kod pacijenata
uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina bile su uporedive sa vrijednostima kod
zdravih mladih ispitanika koji su primili 1 g ertapenema intravenski.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika ertapenema kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre
nije utvrđena. Zbog slabog metabolizma ertapenema u jetri ne očekuje se
da bi oštećenje funkcije jetre moglo da utiče na farmakokinetiku
ertapenema. Zbog toga se ne preporučuje prilagođavanje doze kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Nakon primjene jednokratne doze ertapenema od 1 g intravenski odraslim
pacijentima, vrijednosti PIK ukupnog ertapenema (vezani i nevezani deo
lijeka) i nevezanog ertapenema bile su slične kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije bubrega (Cl_(cr) 60 do 90 ml/min/1,73 m² ) i zdravih
ispitanika (uzrasta od 25 do 82 godine). PIK ukupnog ertapenema kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (Cl_(cr) 31 do 59
ml/min/1,73 m² ) povećan je za oko 1,5 puta u poređenju sa zdravim
ispitanicima, a PIK nevezanog ertapenema povećan je za oko 1,8 puta u
poređenju sa zdravim ispitanicima. PIK ukupnog ertapenema kod pacijenata
sa taškim oštećenjem funkcije bubrega (Cl_(cr) 5 do 30 ml/min/1,73 m² )
povećan je za oko 2,6 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima, a PIK
nevezanog ertapenema povećan je za oko 3,4 puta u poređenju sa zdravim
ispitanicima. PIK ukupnog ertapenema kod pacijenata kojima je potrebna
hemodijaliza, između 14 od 16 sesija dijalize, povećan je za oko 2,9
puta u poređenju sa zdravim ispitanicima, a PIK nevezanog ertapenema
povećan je za oko 6,0 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima. Nakon
primjene jednokratne intravenske doze od 1 g neposredno prije sesije
hemodijalize, približno 30% primljene doze se uoči u dijalizatu. Nema
dostupnih podataka o pedijatrijskim pacijentima sa oštećenjem funkcije
bubrega.
Nema dostupnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti ertapenema kod
pacijenata sa uznapredovalim oštećenjem funkcije bubrega i kod
pacijenata koji zahtijevaju hemodijalizu da bi se uspostavile preporuke
za doziranje. Zbog toga se ertapenem ne smije primjenjivati kod ovih
pacijenata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu podataka iz konvencionalnih
studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti i reproduktivne toksičnosti, ne ukazuju na posebne
rizike pri primeni lijeka kod ljudi. Međutim, kod pacova koji su dobili
visoke doze ertapenema zabilježen je smanjen broj neutrofila, ali to se
nije smatralo značajnim podatkom u vezi bezbjednosti lijeka. Nijesu
sprovedena dugoročna ispitivanja na životinjama u cilju procenjivanja
karcinogenog potencijala ertapenema.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hidrogen karbonat (E500)
Natrijum hidroksid (E524) za podešavanje pH na 7,5
6.2. Inkompatibilnosti
Za rekonstituciju ili primjenu ertapenema ne smiju se koristiti
rastvarači ili rastvori za infuziju koji sadrže dekstrozu.
Pošto studije kompatibilnosti nijesu sprovedene, ovaj lijek ne smije da
se miješa sa drugim medicinskim
proizvodima, osim sa onima koji su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije: Rekonstituisani rastvor se mora odmah
upotrijebiti.
Rok upotrebe nakon razblaživanja: Hemijska i fizička stabilnost
razblaženih rastvora (približno 20 mg/ml ertapenema) je pokazana za
vrijeme od 6 sati na sobnoj temperaturi od 25°C ili 24 sata na
temperaturi od 2°C do 8°C (u frižideru). Rastvori moraju da se
upotrijebe u periodu od 4 sata nakon vađenja iz frižidera. Ne zamrzavati
rastvor lijeka Ertapenem AptaPharma.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor se mora odmah
upotrijebiti.
Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije primjene
su odgovornost korisnika i ne smiju biti duži od 24 sata na temperaturi
od 2°C do 8°C.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25 °C. Čuvati u originalnom pakovanju, radi
zaštite od vlage.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaživanja lijeka, vidjeti dio
6.3
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je bezbojna, providna staklena bočica od
stakla tip I, zapremine 20 ml, sa čepom od hlorbutil gume i
aluminijumskim, lakiranim flip-off zatvaračem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10
bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Uputstvo za primjenu:
Samo za jednokratnu upotrebu.
Rekonstituisani rastvor treba da se razblaži sa rastvorom natrijum
hlorida od 9 mg/ml (0,9%) odmah nakon pripreme.
Priprema za intravensku primjenu:
Prije upotrebe lijek Ertapenem AptaPharma prvo treba rekonstituisati, pa
razblažiti.
Odrasli i adolescenti (uzrasta od 13 do 17 godina):
Rekonstitucija
Rekonstituisati sadržaj bočice lijeka Ertapenem AptaPharma od 1 g sa 10
ml vode za injekcije ili sa rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%)
da bi se dobio rekonstituisani rastvor približne koncentracije od 100
mg/ml. Dobro promućkati da bi se prašak potpuno rastvorio (vidjeti dio
6.4).
Razblaživanje
Za kesu od 50 ml razblaživača: Za pripremu doze od 1 g odmah prebaciti
sadržaj rekonstituisane bočice u kesu od 50 ml sa rastvorom natrijum
hlorida od 9 mg/ml (0,9%); ili
Za bočicu od 50 ml razblaživača: Za pripremu doze od 1 g, izvući 10 ml
iz bočice od 50 ml sa rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) i
odbaciti. Prebaciti sadržaj rekonstituisane bočice od 1 g lijeka
Ertapenem AptaPharma u bočicu od 50 ml sa rastvorom natrijum hlorida 9
mg/ml (0,9%).
Infuzija
Primjenjivati putem infuzije tokom 30 minuta.
Djeca (uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina):
Rekonstitucija
Rekonstituisati sadržaj bočice lijeka Ertapenem AptaPharma od 1 g sa 10
ml vode za injekcije ili sa rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%)
da bi se dobio rekonstituisani rastvor približne koncentracije od 100
mg/ml. Dobro promućkati da bi se prašak potpuno rastvorio (vidjeti dio
6.4).
Razblaživanje
Za kesu razblaživača: Prebaciti količinu koja je jednaka dozi od 15
mg/kg/tjelesne mase (ne smije da pređe dozu od 1 g dnevno) u kesu sa
rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) da bi se dobila konačna
koncentracija od 20 mg/ml ili manja; ili
Za bočicu razblaživača: Prebaciti količinu koja je jednaka dozi od 15
mg/kg/tjelesne mase (ne smije da pređe dozu od 1 g dnevno) u bočicu sa
rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) da bi se dobila konačna
koncentracija od 20 mg/ml ili manja.
Infuzija
Primjenjivati putem infuzije tokom 30 minuta.
Pokazana je kompatibilnost lijeka Ertapenem AptaPharma sa rastvorima za
intravensku primjenu koji sadrže heparin natrijum ili kalijum hlorid.
Kad god to ambalaža omogućava, prije primjene lijeka treba vizuelno
pregledati rekonstituisani rastvor da bi se vidjelo da li u njemu ima
prisustva stranih čestica ili promjena boje. Rastvori lijeka Ertapenem
AptaPharma mogu biti u opsegu od bezbojne do blijedo žute boje.
Varijacije u boji u okviru ovog opsega ne utiču na efikasnost lijeka.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
„Evropa Lek Pharma“ d.o.o Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/285 – 1488
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
23.01.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Ertapenem AptaPharma, 1 g, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: ertapenem
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 1 g ertapenema (u obliku ertapenem natrijuma).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna bočica sadrži približno 6 mEq (137 mg) natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.
Bijeli do žućkasti prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija
Lijek Ertapenem AptaPharma je indikovan kod pedijatrijskih pacijenata
(uzrasta 3 mjeseca do 17 godina) i odraslih za terapiju sljedećih
infekcija kada su uzrokovane bakterijama za koje je poznato ili je veoma
vjerovatno da su osjetljive na ertapenem i kada je potrebna parenteralna
terapija (vidjeti djelove 4.4 i 5.1):
- intraabdominalne infekcije
- vanbolnički stečena pneumonija
- akutne infekcije u ginekologiji
- infekcije kože i mekih tkiva kod dijabetesnog stopala (vidjeti dio
4.4)
Prevencija
Lijek Ertapenem AptaPharma je indikovan kod odraslih pacijenata u
profilaksi infekcije na mjestu operativnog zahvata nakon elektivne
kolorektalne hirurške intervencije (vidjeti dio 4.4).
Potrebno je uzeti u obzir zvanične preporuke o pravilnoj upotrebi
antibakterijskih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Terapija
Odrasli i adolescenti (uzrasta od 13 do 17 godina): doza lijeka
Ertapenem AptaPharma je 1 gram (g) jednom dnevno, intravenski (vidjeti
dio 6.6).
Odojčad i djeca (uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina): doza lijeka
Ertapenem AptaPharma je 15 mg/kg dva puta dnevno (ukupna dnevna doza ne
smije da bude veća od 1 g), intravenski (vidjeti dio 6.6).
Prevencija
Odrasli: za prevenciju infekcije na mjestu operativnog zahvata nakon
elektivne kolorektalne hirurške intervencije, preporučena doza je 1 g u
obliku jednokratne intravenske doze koju treba završiti unutar 1 sata
prije hirurške incizije.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Ertapenem AptaPharma kod djece uzrasta
do 3 mjeseca nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Oštećenje funkcije bubrega
Lijek Ertapenem AptaPharma se može primjenjivati za terapiju kod
odraslih pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.
Kod pacijenata čiji je klirens kreatinina > 30 ml/min/1,73 m² nije
potrebno prilagođavati dozu. Nema dovoljno podataka o bezbjednosti i
efikasnosti ertapenema kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega da bi mogle da se ustanove preporuke za doziranje. Zbog toga
ertapenem ne treba davati ovim pacijentima (vidjeti dio 5.2). Nema
dostupnih podataka o primeni lijeka kod djece i adolescenata sa
ošećenjem funkcije bubrega.
Pacijenti na hemodijalizi
Nema dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti ertapenema kod
pacijenata koji su na hemodijalizi da bi mogle da se ustanove preporuke
za doziranje. Zbog toga ertapenem ne treba davati ovim pacijentima.
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Stariji pacijenti
Starijim pacijentima treba dati preporučenu dozu lijeka Ertapenem
AptaPharma, osim u slučajevima teškog oštećenja funkcije bubrega
(vidjeti dio Oštećenje funkcije bubrega).
Način primjene
Intravenska primjena: lijek Ertapenem AptaPharma se primjenjuje putem
intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta.
Terapija lijekom Ertapenem AptaPharma obično traje od 3 do 14 dana, ali
može da varira u zavisnosti od vrste i težine infekcije, kao i od
uzročnog patogena. Kada je to klinički indikovano, moguć je prelazak na
terapiju odgovarajućim oralnim antibiotikom ukoliko se uoči kliničko
poboljšanje.
Boja rastvora lijeka Ertapenem AptaPharma može da varira od bezbojne do
svijetlo žute.
Za uputstvo o pripremi lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Preosjetljivost na bilo koji drugi karbapenemski antibiotik.
• Težak oblik preosjetljivosti (na primjer anafilaktička reakcija; teški
oblici promjena na koži) na bilo koji drugi beta-laktamski antibiotik
(na primjer na peniciline ili cefalosporine).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preosjetljivost
Kod pacijenata na terapiji beta-laktamskim antibioticima prijavljene su
ozbiljne reakcije preosjetljivosti
(anafilaktičke reakcije) koje su u nekim slučajevima imale smrtni ishod.
Vjerovatnije je da će se ove reakcije ispoljiti kod pacijenata kod kojih
u anamnezi postoji osjetljivost na više alergena. Prije započinjanja
terapije ertapenemom potrebno je pažljivo ispitati pacijente o
prethodnim reakcijama preosjetljivosti koje su imali na peniciline,
cefalosporine, druge betalaktame i druge alergene (vidjeti dio 4.3).
Ukoliko dođe do pojave alergijske reakcije na ertapenem (vidjeti dio
4.8), odmah treba prekinuti terapiju. Ozbiljne anafilaktičke reakcije
zahtijevaju preduzimanje hitnih medicinskih mjera.
Superinfekcija
Kao i kod drugih antibiotika, produžena upotreba ertapenema može dovesti
do prekomjernog rasta neosjetljivih mikroorganizama. Od izuzetne
važnosti je stalno praćenje stanja pacijenta. Ukoliko tokom
terapije dođe do pojave superinfekcije, potrebno je preduzeti
odgovarajuće mjere.
Kolitis povezan sa primjenom antibiotika
Kolitis uzrokovan primjenom antibiotika i pseudomembranozni kolitis su
primijećeni kod gotovo svih
antibiotika, uključujući i ertapenem, a mogu da se kreću u opsegu od
blagog do životno ugrožavajućeg. Zbog toga je veoma važno uzeti u obzir
ovu dijagnozu kod pacijenata kod kojih se pojavi dijareja nakon primjene
antibiotika. Treba razmotriti prekid terapije lijekom Ertapenem
AptaPharma i primjenu ljekova sa specifičnim dejstvom na Clostridium
difficile. Ne smiju se davati ljekovi koji inhibiraju peristaltiku.
Konvulzije
Tokom kliničkih ispitivanja kod odraslih pacijenata koji su primali
ertapenem (u dozi od 1 g jednom dnevno) zabilježeni su slučajevi
konvulzija. Konvulzije su se pojavile tokom same terapije ili tokom
14-dnevnogperioda praćenja. Do konvulzija je uglavnom došlo kod starijih
pacijenata, kao i kod pacijenata sa prethodnim poremećajima centralnog
nervnog sistema (na primjer lezije na mozgu ili konvulzije u anamnezi)
i/ili kompromitovanom funkcijom bubrega. Slična opažanja zabilježena su
i nakon stavljanja lijeka u promet.
Istovremena primjena sa valproinskom kiselinom
Istovremena primjena ertapenema i valproinske kiseline/natrijum
valproata se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Suboptimalna izloženost
Na osnovu raspoloživih podataka ne može se isključiti mogućnost da u
rijetkim slučajevima, kod hirurških intervencija koje traju duže od 4
sata, pacijent može biti izložen suboptimalnim koncentracijama
ertapenema, a samim tim i riziku za mogući neuspjeh terapije. Zbog toga
je potreban oprez u ovakvim rijetkim slučajevima.
Razmatranja o upotrebi kod određenih populacija
Iskustvo o primjeni ertapenema u terapiji teških infekcija je
ograničeno. U kliničkim studijama, koje su se bavile ispitivanjem
terapije vanbolnički stečene pneumonije kod odraslih pacijenata, 25%
evaluiranih
pacijenata liječenih ertapenemom, imalo je težak oblik bolesti (definiše
se kao indeks težine pneumonije > III). U kliničkom ispitivanju
liječenja akutnih ginekoloških infekcija, 26% evaluiranih odraslih
pacijentkinja liječenih ertapenemom, imalo je težak oblik infekcije (što
se definiše kao povišena tjelesna temperatura ≥ 39^(o)C i/ili
bakteremija), deset pacijentkinja je imalo bakteremiju. Među evaluiranim
odraslim pacijentima, koji su u jednoj kliničkoj studiji primali
ertapenem za terapiju intraabdominalnih infekcija, njih 30% su imali
generalizovani peritonitis, a 39% infekcije drugih organa osim slijepog
crijeva, uključujući želudac, dvanaestopalačno crijevo, tanko crijevo,
debelo crijevo i žučnu kesu.
Broj evaluiranih pacijenata koji su pri uključivanju u ispitivanje imali
rezultat ≥ 15 prema sistemu APACHE II, bio je ograničen, tako da
efikasnost kod ovih pacijenata nije utvrđena.
Efikasnost lijeka Ertapenem AptaPharma u terapiji vanbolnički stečene
pneumonije uzrokovane penicilin-rezistentnim Streptococcus pneumoniae
nije utvrđena.
Efikasnost ertapenema u terapiji infekcija dijabetesnog stopala sa
istovremenim osteomijelitisom nije
utvrđena.
Iskustva sa primjenom ertapenema kod djece uzrasta ispod dvije godine su
ograničena. U ovoj starosnoj grupi potrebno je obratiti posebnu pažnju
na to da se ustanovi osjetljivost uzročnog mikroorganizma na ertapenem.
Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka kod djece uzrasta do 3
mjeseca.
Encefalopatija
Tokom primjene ertapenema prijavljena je encefalopatija (vidjeti dio
4.8). Ako se sumnja na encefalopatiju izazvanu ertapenemom (npr.
mioklonus, konvulzije, promijenjeno stanje svijesti, smanjen nivo
svijesti), potrebno je razmotriti prekid primjene ertapenema. Pacijenti
sa oštećenom funkcijom bubrega izloženi su većem riziku od
encefalopatije uzrokovane ertapenemom pa i oporavak može biti
dugotrajan.
Ekscipijensi
Ovaj lijek sadrži približno 137 mg natrijuma po bočici od 1, što
odgovara 7% SZO preporučene maksimalne dnevne količine unosa koja iznosi
2 g natrijuma za odraslu osobu.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije izazvane inhibicijom klirensa ljekova posredovanog
P-glikoproteinom ili CYP enzimima su malo vjerovatne (vidjeti dio 5.2).
Pri istovremenoj primjeni valproinske kiseline i ljekova iz grupe
karbapenema prijavljeno je smanjene koncentracije valproinske kiseline
koje su se mogle smanjiti i ispod terapijskih granica. Smanjene
koncentracije valproinske kiseline mogu dovesti do nezadovoljavajuće
kontrole epileptičnih napada; zbog toga se ne preporučuje istovremena
primjena ertapenema i valproinske kiseline/natrijum valproata, pa je
zbog toga potrebno razmotriti primejnu alternativne antibakterijske ili
antikonvulzivne terapije.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije koje se tiču uticaja
primjene ertapenema na plodnost kod muškaraca i žena. Pretkliničke
studije ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan efekat koji se tiče
plodnosti (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nijesu sprovedene adekvatne i dobro kontrolisane studije na trudnicama.
Istraživanja na životinjama ne ukazuju na postojanje direktnih ili
indirektnih štetnih efekata na trudnoću, embrio-fetalni razvoj, porođaj
ili postnatalni razvoj. Međutim, ertapenem ne treba primjenjivati tokom
trudnoće osim ukoliko potencijalna korist lijeka za majku nije veća od
potencijalnog rizika za plod.
Dojenje
Ertapenem se izlučuje u majčino mlijeko. Zbog mogućih neželjenih
dejstava na odojče, majke ne treba da doje djecu dok su na terapiji
ertapenemom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju ovog lijeka na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Lijek Ertapenem AptaPharma može da utiče na sposobnost pacijenta da
upravlja vozilom i rukuje mašinama. Pacijente treba upozoriti da su
tokom terapije lijekom Ertapenem AptaPharma zabilježeni slučajevi
vrtoglavice i pospanosti (vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Odrasle osobe
Ukupan broj pacijenata koji su bili na terapiji ertapenemom u kliničkim
studijama bio je preko 2200, a od ovog broja, preko 2150 pacijenata su
primali ertapenem u dozi od 1 g. Neželjene reakcije (na primjer one za
koje je istraživač smatrao da su moguće, vjerovatno ili sigurno izazvane
ispitivanim lijekom) zabilježene su kod približno 20% pacijenata
liječenih ertapenemom. Terapija je prekinuta zbog neželjenih reakcija
kod 1,3% pacijenata. Dodatnih 476 pacijenata primilo je ertapenem u
jednokratnoj dozi od 1 g prije hirurškog zahvata u kliničkoj studiji o
profilaksi infekcije na mjestu operativnog zahvata nakon kolorektalne
hirurške intervencije. Kod pacijenata koji su primali ertapenem,
najčešće neželjene reakcije, koje su zabilježene tokom terapije i tokom
14-dnevnog praćenja po završetku terapije, bile su: dijareja (4,8%),
komplikacije vezane za venu na mjestu davanja infuzije (4,5%) i nauseja
(2,8%).
Kod pacijenata koji su primali samo ertapenem, najčešća zabilježena
odstupanja od normalnih vrijednosti laboratorijskih parametara i njihova
učestalost izražena u procentima, tokom terapije, kao i tokom 14-dnevnog
praćenja po završetku terapije, bile su: povećane vrijednosti ALT
(4,6%), AST (4,6%), alkalne fosfataze (3,8%) i povećanje broja
trombocita (3,0%).
Pedijatrijska populacija (uzrasta od 3 mjeseca do 17 godina)
Ukupan broj pacijenata liječenih ertapenemom u kliničkim studijama bio
je 384. Sveukupan bezbjednosni profil lijeka bio je uporediv sa
bezbjednosnim profilom kod odraslih. Neželjene reakcije (na primjer one
za koje je istraživač smatrao da su moguće, vjerovatno ili sigurno
izazvane ispitivanim lijekom), zabilježene su kod približno 20,8%
pacijenata liječenih ertapenemom. Terapija je prekinuta zbog neželjenih
reakcija kod 0,5% pacijenata.
Kod pacijenata koji su primali samo ertapenem, najčešće neželjene
reakcije, koje su zabilježene tokom terapije i 14-dnevnog perioda
praćenja nakon završetka terapije, bile su: dijareja (5,2%) i bol na
mjestu davanja infuzije (6,1%).
Kod pacijenata koji su primali samo ertapenem, najčešća zabilježena
odstupanja od normalnih vrijednosti laboratorijskih parametara i njihova
učestalost izražena u procentima tokom terapije, kao i tokom 14- dnevnog
perioda praćenja nakon završetka terapije, bili su: smanjen broj
neutrofila (3,0%) i povećane vrijednosti ALT (2,9%) i AST (2,8%).
Tabelarani prikaz neželjenih reakcija
Kod pacijenata koji su primali samo ertapenem, tokom terapije i
14-dnevnog perioda praćenja nakon završetka terapije, zabilježene su
sljedeće neželjene reakcije:
Česte (≥1/100 do < 1/100), rijetke (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma
rijetke (<1/10000); Nepoznate učestalosti (učestalost se ne može
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| | Odrasli pacijenti | Djeca i adolescenti |
| | uzrasta od 18 godina | (uzrasta od 3 mjeseca |
| | | do 17 godina): |
| | i stariji: | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Infekcije i | Povremene:oralna | |
| infestacije | kandidijaza, | |
| | | |
| | kandidijaza, gljivična | |
| | infekcija, | |
| | | |
| | pseudomembranozni | |
| | enterokolitis, | |
| | | |
| | vaginitis | |
| | | |
| | Rijetke: pneumonija, | |
| | dermatomikoze, | |
| | | |
| | postoperativna | |
| | infekcija rane, | |
| | infekcija urinarnog | |
| | trakta | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji krvi i | Rijetke: neutropenija, | |
| | trombocitopenija | |
| limfnog sistema | | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunog | Rijetke: alergija | |
| sistema | | |
| | Nepoznata učestalost: | |
| | anafilaksa | |
| | | |
| | uključujući | |
| | anafilaktoidne reakcije | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Povremene: anoreksija | |
| metabolizma i | | |
| | Rijetke: hipoglikemija | |
| ishrane | | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Psihijatrijski | Povremene: nesanica, | Neznata: izmijenjen |
| poremećaji | konfuzija | |
| | | mentalni status |
| | Rijetke: agitiranost, | |
| | anksioznost, depresija | (uključujući |
| | | agresivnost) |
| | Nepoznata učestalost: | |
| | izmijenjen mentalni | |
| | status (uključujući | |
| | agresivnost, delirijum, | |
| | dezorijentisanost, | |
| | promjene u mentalnom | |
| | stanju) | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Česte: glavobolja | Povremene: glavobolja |
| | | |
| sistema | Povremene: vrtoglavica, | Nepoznata učestalost: |
| | pospanost, | |
| | | halucinacije |
| | izmijenjen ukus, | |
| | konvulzije (vidjeti | |
| | dio4.4) | |
| | | |
| | Rijetke: tremor, | |
| | sinkopa | |
| | | |
| | Nepoznata učestalost: | |
| | halucinacije, | |
| | | |
| | smanjen nivo svijesti, | |
| | diskinezija, | |
| | | |
| | mioklonus, poremećaj | |
| | hoda, encefalopatija | |
| | (vidjeti dio 4.4) | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji oka | Rijetke: poremećaj | |
| | beonjače | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Kardiološki | Povremene: sinusna | |
| poremećaji | bradikardija | |
| | | |
| | Rijetke: aritmija, | |
| | tahikardija | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Česte:komplikacije na | Povremene: navale |
| | veni u koju se | |
| | | vrućine, hipertenzija |
| | daje infuzija, | |
| | flebitis/tromboflebitis | |
| | | |
| | Povremene: hipotenzija | |
| | | |
| | Rijetke: hemoragija, | |
| | povišeni krvni pritisak | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, | Povremene: dispnea, | |
| torakalni i | osećaj | |
| | | |
| medijastinalni | nelagodnosti u ždrelu | |
| poremećaji | | |
| | Rijetke: nazalna | |
| | kongestija, kašalj, | |
| | | |
| | epistaksa, glasno | |
| | disanje uz zvuk nalik | |
| | hrkanju, škripanje i | |
| | zviždanje u plućima | |
| | (vizing) | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Česte: dijareja, | Česte: dijareja |
| | mučnina, povraćanje | |
| poremećaji | | Povremene: |
| | Povremene: | izmijenjena |
| | konstipacija, | |
| | regurgitacija kiseline, | boja stolice, melena |
| | suva usta, dispepsija, | |
| | abdominalni bol | |
| | | |
| | Rijetke: disfagija, | |
| | inkontinencija stolice, | |
| | karlični peritonitis | |
| | | |
| | Nepoznata učestalost: | |
| | promjena boje zuba | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni | Rijetke: holecistitis, | |
| poremećaji | žutica, poremećaj | |
| | funkcije jetre | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | Česte: osip, pruritus | Česte: pelenski |
| potkožnog tkiva | | dermatitis |
| | Povremene: eritem, | |
| | urtikarija | Povremene: eritem, |
| | | osip, |
| | Rijetke: dermatitis, | |
| | deskvamacija, | petehije |
| | | |
| | hipersenzitivni | |
| | vaskulitis | |
| | | |
| | Nepoznata učestalost: | |
| | akutna | |
| | | |
| | generalizovana | |
| | egzentematozna | |
| | pustuloza (AGEP), osip | |
| | na koži sa | |
| | eozinofilijom i | |
| | sistemskim simptomima | |
| | (DRESS sindrom) | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Rijetke: grčevi u | |
| mišićno-koštanog | mišićima, bol u ramenu | |
| | | |
| sistema i vezivnog | Nepoznata učestalost: | |
| tkiva | mišićna slabost | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Rijetke: bubrežna | |
| | insuficijencija, | |
| urinarnog sistema | | |
| | akutna bubrežna | |
| | insuficijencija | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Trudnoća, puerperijum | Rijetka: pobačaj | |
| i perinatalna stanja | | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Rijetke: genitalno | |
| reproduktivnog | krvarenje | |
| sistema i dojki | | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Povremene: | Česte: bol na mjestu |
| reakcije | ekstravazacija, | |
| | astenija/umor, povišena | infuzije |
| na mjestu primjene | tjelesna temperatura, | |
| | edem/oticanje, bol u | Povremene: |
| | grudima, | |
| | | pečenje na mjestu |
| | Rijetke: induracija na | infuzije, |
| | mjestu uboda | |
| | | svrab na mjestu |
| | igle, osjećaj slabosti | infuzije, |
| | | |
| | | eritem na mjestu |
| | | infuzije, |
| | | |
| | | eritem na mjestu |
| | | uboda |
| | | |
| | | igle, osećaj toplote |
| | | na |
| | | |
| | | mjestu infuzije |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Biohemijske analize | Česte: povišene | Česte: povišene |
| | vrijednosti ALT, | vrijednosti |
| | AST,alkalne fosfataze | |
| | | ALT i AST |
| | Povremene: povišeni | |
| | nivoi ukupnog | |
| | | |
| | bilirubina u serumu, | |
| | direktnog bilirubina u | |
| | serumu, indirektnog | |
| | bilirubina u serumu, | |
| | kreatinina u serumu, | |
| | uree u serumu, glukoze | |
| | u serumu | |
| | | |
| | Rijetke: smanjene | |
| | koncentracije | |
| | bikarbonata u serumu, | |
| | kreatinina u serumu i | |
| | kalijuma u serumu. | |
| | povećane koncentracije | |
| | LDH u | |
| | | |
| | serumu, fosfora u | |
| | serumu i kalijuma u | |
| | serumu | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Hematološke analize | Česte: povećan broj | Česte: smanjen broj |
| | trombocita | |
| | | neutrofila |
| | Povremene: smanjen broj | |
| | bijelih | Povremene: povećan |
| | | |
| | krvnih zrnaca, | broj trombocita, |
| | trombocita, | |
| | segmentiranih | produženje |
| | neutrofila, hemoglobina | aktivisanog |
| | i hematokrita; | |
| | | parcijalnog |
| | povećan broj | tromboplastinskog |
| | eozinofila, produženje | |
| | | vremena i |
| | aktivisanog parcijalnog | protrombinskog |
| | tromboplastinskog | |
| | vremena i | vremena, smanjena |
| | protrombinskog vremena, | |
| | | vrijednost |
| | povećan broj | hemoglobina |
| | segmentiranih | |
| | neutrofila i bijelih | |
| | krvnih zrnaca | |
| | | |
| | Rijetke: smanjen broj | |
| | limfocita, povećan broj | |
| | štapićastih neutrofila, | |
| | limfocita, | |
| | metamijelocita, | |
| | monocita, mijelocita; | |
| | atipični limfociti | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Analize urina | Povremene: povećan broj | |
| | bakterija u | |
| | | |
| | urinu, leukocita u | |
| | urinu, epitelijalnih | |
| | | |
| | ćelija u urinu i | |
| | eritrocita u urinu. | |
| | | |
| | Prisustvo gljivica u | |
| | urinu | |
| | | |
| | Rijetke: povećane | |
| | vrijednosti | |
| | urobilinogena | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Ostalo | Povremene: pozitivan | |
| | test na toksin | |
| | | |
| | bakterije Clostridium | |
| | difficile | |
+=========================+===========================+=========================+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nijesu dostupne specifične informacije o terapiji predoziranja
ertapenemom. Malo je vjerovatno da može doći do predoziranja
ertapenemom. Intravenska primjena ertapenema u dozi od 3 g dnevno tokom
8 dana kod zdravih odraslih ispitanika nije dovela do značajne
toksičnosti. U kliničkim ispitivanjima na odraslim pacijentima
nenamjerna primjena ertapenema u dozi do 3 g dnevno nije dovela do
klinički značajnih neželjenih reakcija. U kliničkim ispitivanjima na
pedijatrijskoj populaciji, jednokratna intravenska doza od 40 mg/kg do
maksimalno 2 g, nije uzrokovala toksičnost.
Međutim, u slučaju predoziranja, treba prekinuti terapiju lijekom
Ertapenem AptaPharma i primijeniti opšte pomoćne mere terapije koje se
sprovode sve do uspostavljanja eliminacije putem bubrega.
Ertapenem može da se do izvjesne mjere ukloni iz organizma hemodijalizom
(vidjeti dio 5.2). Međutim,
nema informacija o upotrebi hemodijalize u terapiji predoziranja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primenu;
karbapenemi
ATC kod: J01DH03
Mehanizam dejstva
Ertapenem inhibira sintezu ćelijskog zida bakterija nakon vezivanja za
penicillin vezujuće proteine (PVP). Kod Esscherichia coli, najjači
afinitet je za PVP 2 i 3.
Odnos između farmakokinetike i farmakodinamike (FK/FD)
Slično kao i kod drugih beta-laktamskih antibiotika, u pretkliničkim
FK/FD ispitivanjima ertapenema,
dokazano je da je vrijeme tokom koga je koncentracija ertapenema u
plazmi iznad vrijednost minimalne
inhibitorne koncentracije (MIK) za patogeni mikroorganizam, uzročnika
infekcije, u najboljoj korelaciji sa efikasnošću lijeka.
Mehanizam rezistencije
Za vrste za koje se smatra da su osjetljive na ertapenem, rijetko je
uočena rezistencija u studijama praćenja sprovedenim u Evropi. Kada su u
pitanju rezistentni izolati, kod nekih od njih, ali ne i kod svih,
uočena je pojava rezistencije na druge antibiotike iz klase karbapenema.
Ertapenem je visoko rezistentan na hidrolizu većine klasa beta-laktamaza
uključujući penicilinaze, cefalosporinaze i beta-laktamaze proširenog
spektra, ali ne i metalo-beta-laktamaze.
Meticilin-rezistentne stafilokoke i enterokoke su rezistentne na
ertapenem zbog neosjetljivosti za ciljna mjesta na PBP. P. aeruginosa i
druge ne-fermentativne bakterije su uopšteno rezistentne, vjerovatno
zbog ograničene penetracije i aktivnog efluksa.
Rezistencija kod roda Enterobacteriaceae nije uobičajena i ovaj lijek je
uopšteno aktivan protiv mikroorganizama koji produkuju beta-laktamaze
proširenog spektra (engl. extended-spectrum betalactamases, ESBLs).
Međutim, do rezistencije može da dođe kada su beta-laktamaze proširenog
spektra ili druge snažne beta-laktamaze (na primjer AmpC tipovi)
prisutne u kombinaciji sa smanjenom permeabilnošću, koja je posledica
gubitka jednog ili više porina spoljašnje membrane, ili sa povećanim
efluksom. Rezistencija takođe može da nastane putem akvizicije beta
laktamaza sa značajnom karbapenemsko-hidroliznom aktivnošću (na primjer
IMP i VIM metalo-beta-laktamaze ili KPC tipovi), mada su ovi slučajevi
rijetki.
Mehanizam dejstva ertapenema razlikuje se od mehanizma dejstva drugih
klasa antibiotika poput hinolona, aminoglikozida, makrolida i
tetraciklina. Ne postoji unakrsna rezistencija između ertapenema i ovih
ljekova koja bi bila vezana za ciljno mesto. Međutim, mikroorganizmi
mogu da ispolje rezistenciju na više od jedne klase antibiotika kada ta
rezistencija nastaje zbog nepropustljivosti spoljašnje membrane za neka
jedinjenja i/ili zbog aktivnosti efluks pumpe.
Granične vrijednosti
Evropski komitet za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne ljekove
(engl. European Committee on
Antimicrobial susceptibility Testing, EUCAST) je odredio sljedeće MIK
granične vrijednosti:
- Enterobacterales: S ≤ 0,5 mg/l i R > 0,5 mg/l
- Streptococcus pneumoniae: S ≤ 0,5 mg/l i R > 0,5 mg/l
- Haemophilus influenzae: S ≤ 0,5 mg/l i R > 0,5 mg/l
- M. catarrhalis: S ≤ 0,5 mg/l i R > 0,5 mg/l
- Gram-negativni anaerobi: S ≤ 0,5 mg/l i R > 0,5 mg/l
- Gram-pozitivni anaerobi: S ≤ 0,5 mg/l i R > 0,5 mg/l
- Streptokoke grupe Viridans: S ≤ 0,5 mg/l i R > 0,5 mg/l
- Granične vrijednosti nespecifične za vrstu: S ≤ 0,5 mg/l i R > 0,5
mg/l
(Napomena: O osjetljivosti stafilokoka na ertapenem zaključuje se na
osnovu osjetljivosti na meticilin, a osjetljivost streptokoka grupe A,
B, C i G zaključena je na osnovu osjetljivosti na benzilpenicilin).
Propisivači moraju uzeti u obzir lokalne MIK granične vrijednosti ,
ukoliko su dostupne.
Mikrobiološka osjetljivost
Prevalenca stečene rezistencije može da varira geografski i vremenski za
određene vrste mikroorganizama i poželjno je imati na raspolaganju
lokalne podatke o rezistenciji, a posebno kod terapije teških infekcija.
U Evropskoj uniji su zabilježene lokalizovane grupe infekcija koje su
uzrokovane mikroorganizmima rezistentnim na karbapeneme. Informacije
navedene u tabeli u nastavku predstavljaju samo približne smjernice o
vjerovatnoći da li će dati mikroorganizam biti osjetljiv na ertapenem
ili ne.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Uobičajeno osjetljive vrste: |
+:======================================================================+
| Gram pozitivne aerobne bakterije: |
| |
| Meticilin-osjetljive stafilokoke (uključujući Staphylococcus aureus)* |
| |
| Streptococcus agalactiae* |
| |
| Streptococcus pneumoniae*† |
| |
| Streptococcus pyogenes |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram negativne aerobne bakterije: |
| |
| Citrobacter freundii |
| |
| Enterobacter aerogenes |
| |
| Enterobacter cloacae |
| |
| Escherichia coli* |
| |
| Haemophilus influenzae* |
| |
| Haemophilus parainfluenzae |
| |
| Klebsiella oxytoca |
| |
| Klebsiella pneumoniae* |
| |
| Moraxella catarrhalis* |
| |
| Morganella morganii |
| |
| Proteus mirabilis* |
| |
| Proteus vulgaris |
| |
| Serratia marcescens |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobne bakterije: |
| |
| vrste Clostridium (osim C. difficile)* |
| |
| vrste Eubacterium* |
| |
| vrste Fusobacterium* |
| |
| vrste Peptostreptococcus* |
| |
| Porphyromonas asaccharolytica* |
| |
| Prevotella species* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste kod kojih stečena rezistencija može predstavljati problem: |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram pozitivne aerobne bakterije: |
| |
| Meticilin-rezistentne stafilokoke ^(+#) |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobne bakterije: |
| |
| Bacteroides fragilis i vrste iz grupe B. fragilis* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Prirodno rezistentni mikroorganizmi: |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram pozitivne aerobne bakterije: |
| |
| Corynebacterium jeikeium |
| |
| Enterokoke, uključujući Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram negativne aerobne bakterije: |
| |
| Aeromonas species |
| |
| Acinetobacter species |
| |
| Burkholderia cepacia |
| |
| Pseudomonas aeruginosa |
| |
| Stenotrophomonas maltophilia |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobne bakterije: |
| |
| Lactobacillus species |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ostale: |
| |
| Chlamydia species |
| |
| Mycoplasma species |
| |
| Rickettsia species |
| |
| Legionella species |
+-----------------------------------------------------------------------+
*Aktivnost je uspješno potvrđena u kliničkim studijama.
† Efikasnost ertapenema u terapiji vanbolnički stečene pneumonije
uzrokovane penicilin-rezistentnim Streptococcus pneumoniae nije
utvrđena.
+ Učestalost stečene rezistencije > 50% u nekim državama članicama.
# Meticilin-rezistentne stafilokoke (uključujući MRSA) uvijek su
rezistentne na betalaktame
Podaci iz kliničkih studija
Efikasnost u pedijatrijskim studijama
U randomizovanim, komparativnim, multicentričnim studijama kod
pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do 17 godina primarno je ispitivana
bezbjednost primjene ertapenema kod pedijatrijske populacije, a
sekundarno je ispitivana efikasnost ertapenema.
U tabeli u nastavku je prikazan procenat pacijenata koji su ispoljili
povoljan klinički odgovor tokom pregleda nakon prestanka terapije u
modifikovanoj kliničkoj populaciji predviđenoj za lječenje (MITT):
+------------------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Podjela po bolestima+ | Starost | ertapenem | ceftriakson |
| | +----------------+----------------+----------------+----------------+
| | | n/m | % | n/m | % |
+:=======================+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| Vanbolnički stečena | 3 do 23 | 31/35 | 88,6 | 13/13 | 100,0 |
| | mjeseci | | | | |
| pneumonija | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 2 do 12 godina | 55/57 | 96,5 | 16/17 | 94,1 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 13 do 17 | 3/3 | 100,0 | 3/3 | 100,0 |
| | godina | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| |
+------------------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Podjela po bolestima+ | Starost | ertapenem | tikarcilin/klavulanat |
| | | | |
| Bolezen | | | |
| | | | |
| Podjela po bolestima+ | | | |
| | | | |
| Podjela po bolestima+ | | | |
| | +----------------+----------------+----------------+----------------+
| | | n/m | % | n/m | % |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Intraabdominalne | 2 do 12 godina | 28/34 | 82,4 | 7/9 | 77,8 |
| infekcije | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 13 do 17 | 15/16 | 93,8 | 4/6 | 66,7 |
| | godina | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Akutne infekcije | 13 do 17 | 25/25 | 100,0 | 8/8 | 100,0 |
| pelvisa | godina | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| + Ovim je obuhvaćeno i 9 pacijenata iz grupe koja je primala ertapenem (7 sa vanbolnički stečenom |
| pneumonijom i 2 sa intraabdominalnom infekcijom), 2 pacijenta iz grupe koja je primala ceftriakson (2 sa |
| vanbolnički stečenom pneumonijom) i 1 pacijent sa intraabdominalnom infekcijom iz grupe koja je primala |
| tikarcilin/klavulonat sa sekundarnom bakteremijom na ulasku u studiju. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Koncentracije u plazmi
Prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primjene jednokratne
intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 1 g kod zdravih mladih
odraslih ispitanika (uzrasta od 25 do 45 godina) iznosile su 155
mikrograma/ml (C_(max)) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije),
9 mikrograma/ml 12 sati nakon doziranja i 1 mikrogram/ml 24 sata nakon
doziranja.
Površina ispod krive koncentracije u plazmi (PIK) ertapenema kod
odraslih povećava se gotovo srazmjerno sa dozom u rasponu doza od 0,5 do
2 g dnevno.
Nije uočena akumulacija ertapenema kod odraslih pacijenata nakon
primjene višestrukih intravenskih doza u opsegu od 0,5 do 2 g dnevno.
Prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primjene jednokratne
intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 15 mg/kg (do maksimalne
doze od 1 g) kod pacijenata uzrasta od 3 do 23 mjeseca iznosile su 103,8
mikrograma/ml (C_(max)) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije),
13,5 mikrograma/ml 6 sati nakon doziranja i 2,5 mikrograma/ml 12 sati
nakon doziranja.
Prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primjene jednokratne
intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 15 mg/kg (do maksimalne
doze od 1 g) kod pacijenata uzrasta od 2 do 12 godina iznosile su 113,2
mikrograma/ml (C_(max)) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije),
12,8 mikrograma/ml 6 sati nakon doziranja i 3,0 mikrograma/ml 12 sati
nakon doziranja.
Prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primjene jednokratne
intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 20 mg/kg (do maksimalne
doze od 1 g) kod pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina iznosile su 170,4
mikrograma/ml (C_(max)) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije),
7,0 mikrograma/ml 12 sati nakon doziranja i 1,1 mikrogram/ml 24 sata
nakon doziranja.
Prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primjene jednokratne
intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 1 g kod tri pacijenta
uzrasta od 13 do 17 godina iznosile su 155,9 mikrograma/ml (C_(max))
pola sata nakon doziranja (završetak infuzije) i 6,2 mikrograma/ml 12
sati nakon doziranja.
Distribucija
Ertapenem se snažno vezuje za proteine plazme kod ljudi. Kod zdravih
odraslih mladih ispitanika (uzrasta od 25 do 45 godina) vezivanje
ertapenema za proteine plazme se smanjuje sa povećanjem koncentracije
lijeka u plazmi, od oko 95% vezivanja pri približnoj koncentraciji u
plazmi od < 50 mikrograma/ml do oko 92% vezivanja pri približnoj
koncentraciji u plazmi od 155 mikrograma/ml (prosečna koncentracija na
završetku intravenske infuzije u dozi od 1 g).
Volumen distribucije (V_(dis)) ertapenema kod odraslih pacijenata iznosi
oko 8 litara (0,11 l/kg) i približno 0,2 L/kg kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina i približno 0,16 l/kg kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina.
Koncentracije ertapenema uočene u tečnosti plika na koži kod odraslih
pacijenata na svakom mjestu uzorkovanja trećeg dana primjene intravenske
doze od 1 g jednom dnevno pokazale su sljedeći odnos PIK u tečnosti
plika: PIK u plazmi od 0,61.
In vitro studije pokazuju da je uticaj ertapenema na sposobnost
vezivanja za proteine plazme ljekova sa
visokim afinitetom vezivanja za proteine plazme (varfarin,
etinil-estradiol i noretindron) bio mali. Pri maksimalnim
koncentracijama ertapenema u plazmi nakon primjene doze od 1 g, promena
u vezivanju bila je manja od 12%. In vivo probenecid (u dozi od 500 mg
na svakih 6 sati) je smanjio vezani deo ertapenema u plazmi na završetku
infuzije kod ispitanika koji su primili jednokratnu intravensku dozu od
1 g, sa pibližno 91% na približno 87%. Očekuje se da su efekti ove
promene prolazni. Malo je vjerovatno da može da dođe do klinički
značajnih interakcija ako bi ertapenem zamenio neki drugi lijek ili neki
drugi lijek zamijenio ertapenem.
In vitro studije ukazuju na to da ertapenem ne inhibira transport
digoksina ili vinblastina koji se odigrava
posredstvom P-glikoproteina i da ertapenem nije supstrat za transport
koji se odigrava posredstvom P-glikoproteina.
Biotransformacija
Kod zdravih odraslih mladih ispitanika (uzrasta od 23 do 49 godina),
nakon primjene intravenske infuzije radioaktivno obilježenog ertapenema
u dozi od 1 g, uočena radioaktivnost u plazmi uglavnom se sastojala od
ertapenema (94%). Glavni metabolit ertapenema je derivat otvorenog lanca
koji nastaje hidrolizom betalaktamskog prstena posredstvom
dihidropeptidaze-I.
In vitro ispitivanja na mikrozomima ljudske jetre ukazuju na to da
ertapenem ne inhibira metabolizam koji se odigrava posredstvom bilo koje
od šest glavnih CYP izoformi: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4.
Eliminacija
Kod zdravih odraslih mladih ispitanika (uzrasta od 23 do 49 godina),
nakon primjene intravenske infuzije radioaktivno obilježenog ertapenema
u dozi od 1 g, približno 80% lijeka izluči se urinom, a 10% putem
fecesa. Od 80% lijeka izlučenog urinom približno 38% se izluči u obliku
nepromijenjenog ertapenema, a približno 37% u obliku metabolita
otvorenog lanca.
Nakon primjene intravenske doze od 1 g zdravim odraslim mladim
ispitanicima (uzrasta od 18 do 49 godina) i pacijentima uzrasta od 13 do
17 godina, srednje poluvrijeme eliminacije iznosi približno 4 sata.
Srednje poluvrijeme eliminacije u plazmi kod djece uzrasta od 3 mjeseca
do 12 godina je približno 2,5 sati. Prosječne koncentracije ertapenema u
urinu bile su preko 984 mikrograma/ml u vremenu od 0 do 2 sata nakon
doziranja, a preko 52 mikrograma/ml u periodu od 12 do 24 sata nakon
primjene lijeka.
Posebne populacije pacijenata
Pol
Koncentracije ertapenema u plazmi su uporedive kod muškaraca i žena.
Stariji pacijenti
Koncentracije ertapenema u plazmi nakon primjene intravenskih doza od 1
g i 2 g bile su nešto više (približno 39%, odnosno 22%) kod zdravih
starijih odraslih ispitanika (≥ 65 godina) nego kod mlađih odraslih
osoba (< 65 godina). Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavati
dozu lijeka osim u slučaju teškog oštećenja funkcije bubrega.
Pedijatrijska populacija
Nakon primjene intravenske doze od 1 g ertapenema jednom dnevno
koncentracije ertapenema u plazmi kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta
od 13 do 17 godina bile su uporedive sa koncentracijama kod odraslih
pacijenata.
Nakon primjene doze od 20 mg/kg (do maksimalne doze od 1 g) vrijednosti
farmakokinetičkih parametara kod pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina
bile su uopšteno uporedive sa vrijednostima kod zdravih mladih odraslih
ispitanika. U cilju procjenjivanja farmakokinetičkih podataka, ako bi
svi pacijenti u ovoj starosnoj grupi primili dozu od 1 g,
pretpostavljajući linearnost, farmakokinetički podaci izračunavali bi se
prilagođavanjem sa dozom od 1 g. Poređenjem rezultata uočeno je da se
nakon primjene ertapenema u dozi od 1 g jednom dnevno kod pacijenata
uzrasta od 13 do 17 godina postiže farmakokinetički profil uporediv sa
farmakokinetičkim profilom kod odraslih. Odnos (pacijenti uzrasta od 13
do 17 godina /odrasli pacijenti) površine ispod krive (PIK) je iznosio
0,99, koncentracije na kraju infuzije 1,20 i koncentracije u sredini
intervala doziranja 0,84.
Koncentracije u plazmi u sredini intervala doziranja nakon primjene
jednokratne intravenske doze ertapenema od 15 mg/kg pacijentima uzrasta
od 3 mjeseca do 12 godina uporedive su sa koncentracijama u plazmi u
sredini intervala doziranja nakon primjene intravenske doze ertapenema
od 1 g jednom dnevno kod odraslih pacijenata (vidjeti dio Koncentracije
u plazmi). Klirens ertapenema u plazmi (ml/min/kg) kod pacijenata
uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina je oko 2 puta veći od klirensa kod
odraslih pacijenata. Nakon primjene doze od 15 mg/kg, vrijednosti PIK i
koncentracija u plazmi u sredini intervala doziranja kod pacijenata
uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina bile su uporedive sa vrijednostima kod
zdravih mladih ispitanika koji su primili 1 g ertapenema intravenski.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika ertapenema kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre
nije utvrđena. Zbog slabog metabolizma ertapenema u jetri ne očekuje se
da bi oštećenje funkcije jetre moglo da utiče na farmakokinetiku
ertapenema. Zbog toga se ne preporučuje prilagođavanje doze kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Nakon primjene jednokratne doze ertapenema od 1 g intravenski odraslim
pacijentima, vrijednosti PIK ukupnog ertapenema (vezani i nevezani deo
lijeka) i nevezanog ertapenema bile su slične kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije bubrega (Cl_(cr) 60 do 90 ml/min/1,73 m² ) i zdravih
ispitanika (uzrasta od 25 do 82 godine). PIK ukupnog ertapenema kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (Cl_(cr) 31 do 59
ml/min/1,73 m² ) povećan je za oko 1,5 puta u poređenju sa zdravim
ispitanicima, a PIK nevezanog ertapenema povećan je za oko 1,8 puta u
poređenju sa zdravim ispitanicima. PIK ukupnog ertapenema kod pacijenata
sa taškim oštećenjem funkcije bubrega (Cl_(cr) 5 do 30 ml/min/1,73 m² )
povećan je za oko 2,6 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima, a PIK
nevezanog ertapenema povećan je za oko 3,4 puta u poređenju sa zdravim
ispitanicima. PIK ukupnog ertapenema kod pacijenata kojima je potrebna
hemodijaliza, između 14 od 16 sesija dijalize, povećan je za oko 2,9
puta u poređenju sa zdravim ispitanicima, a PIK nevezanog ertapenema
povećan je za oko 6,0 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima. Nakon
primjene jednokratne intravenske doze od 1 g neposredno prije sesije
hemodijalize, približno 30% primljene doze se uoči u dijalizatu. Nema
dostupnih podataka o pedijatrijskim pacijentima sa oštećenjem funkcije
bubrega.
Nema dostupnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti ertapenema kod
pacijenata sa uznapredovalim oštećenjem funkcije bubrega i kod
pacijenata koji zahtijevaju hemodijalizu da bi se uspostavile preporuke
za doziranje. Zbog toga se ertapenem ne smije primjenjivati kod ovih
pacijenata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu podataka iz konvencionalnih
studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti i reproduktivne toksičnosti, ne ukazuju na posebne
rizike pri primeni lijeka kod ljudi. Međutim, kod pacova koji su dobili
visoke doze ertapenema zabilježen je smanjen broj neutrofila, ali to se
nije smatralo značajnim podatkom u vezi bezbjednosti lijeka. Nijesu
sprovedena dugoročna ispitivanja na životinjama u cilju procenjivanja
karcinogenog potencijala ertapenema.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hidrogen karbonat (E500)
Natrijum hidroksid (E524) za podešavanje pH na 7,5
6.2. Inkompatibilnosti
Za rekonstituciju ili primjenu ertapenema ne smiju se koristiti
rastvarači ili rastvori za infuziju koji sadrže dekstrozu.
Pošto studije kompatibilnosti nijesu sprovedene, ovaj lijek ne smije da
se miješa sa drugim medicinskim
proizvodima, osim sa onima koji su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije: Rekonstituisani rastvor se mora odmah
upotrijebiti.
Rok upotrebe nakon razblaživanja: Hemijska i fizička stabilnost
razblaženih rastvora (približno 20 mg/ml ertapenema) je pokazana za
vrijeme od 6 sati na sobnoj temperaturi od 25°C ili 24 sata na
temperaturi od 2°C do 8°C (u frižideru). Rastvori moraju da se
upotrijebe u periodu od 4 sata nakon vađenja iz frižidera. Ne zamrzavati
rastvor lijeka Ertapenem AptaPharma.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor se mora odmah
upotrijebiti.
Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije primjene
su odgovornost korisnika i ne smiju biti duži od 24 sata na temperaturi
od 2°C do 8°C.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25 °C. Čuvati u originalnom pakovanju, radi
zaštite od vlage.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaživanja lijeka, vidjeti dio
6.3
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je bezbojna, providna staklena bočica od
stakla tip I, zapremine 20 ml, sa čepom od hlorbutil gume i
aluminijumskim, lakiranim flip-off zatvaračem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10
bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Uputstvo za primjenu:
Samo za jednokratnu upotrebu.
Rekonstituisani rastvor treba da se razblaži sa rastvorom natrijum
hlorida od 9 mg/ml (0,9%) odmah nakon pripreme.
Priprema za intravensku primjenu:
Prije upotrebe lijek Ertapenem AptaPharma prvo treba rekonstituisati, pa
razblažiti.
Odrasli i adolescenti (uzrasta od 13 do 17 godina):
Rekonstitucija
Rekonstituisati sadržaj bočice lijeka Ertapenem AptaPharma od 1 g sa 10
ml vode za injekcije ili sa rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%)
da bi se dobio rekonstituisani rastvor približne koncentracije od 100
mg/ml. Dobro promućkati da bi se prašak potpuno rastvorio (vidjeti dio
6.4).
Razblaživanje
Za kesu od 50 ml razblaživača: Za pripremu doze od 1 g odmah prebaciti
sadržaj rekonstituisane bočice u kesu od 50 ml sa rastvorom natrijum
hlorida od 9 mg/ml (0,9%); ili
Za bočicu od 50 ml razblaživača: Za pripremu doze od 1 g, izvući 10 ml
iz bočice od 50 ml sa rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) i
odbaciti. Prebaciti sadržaj rekonstituisane bočice od 1 g lijeka
Ertapenem AptaPharma u bočicu od 50 ml sa rastvorom natrijum hlorida 9
mg/ml (0,9%).
Infuzija
Primjenjivati putem infuzije tokom 30 minuta.
Djeca (uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina):
Rekonstitucija
Rekonstituisati sadržaj bočice lijeka Ertapenem AptaPharma od 1 g sa 10
ml vode za injekcije ili sa rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%)
da bi se dobio rekonstituisani rastvor približne koncentracije od 100
mg/ml. Dobro promućkati da bi se prašak potpuno rastvorio (vidjeti dio
6.4).
Razblaživanje
Za kesu razblaživača: Prebaciti količinu koja je jednaka dozi od 15
mg/kg/tjelesne mase (ne smije da pređe dozu od 1 g dnevno) u kesu sa
rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) da bi se dobila konačna
koncentracija od 20 mg/ml ili manja; ili
Za bočicu razblaživača: Prebaciti količinu koja je jednaka dozi od 15
mg/kg/tjelesne mase (ne smije da pređe dozu od 1 g dnevno) u bočicu sa
rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) da bi se dobila konačna
koncentracija od 20 mg/ml ili manja.
Infuzija
Primjenjivati putem infuzije tokom 30 minuta.
Pokazana je kompatibilnost lijeka Ertapenem AptaPharma sa rastvorima za
intravensku primjenu koji sadrže heparin natrijum ili kalijum hlorid.
Kad god to ambalaža omogućava, prije primjene lijeka treba vizuelno
pregledati rekonstituisani rastvor da bi se vidjelo da li u njemu ima
prisustva stranih čestica ili promjena boje. Rastvori lijeka Ertapenem
AptaPharma mogu biti u opsegu od bezbojne do blijedo žute boje.
Varijacije u boji u okviru ovog opsega ne utiču na efikasnost lijeka.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
„Evropa Lek Pharma“ d.o.o Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/285 – 1488
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
23.01.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2024. godine