Erlotinib uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Erlotinib Actavis, 25 mg, film tableta

Erlotinib Actavis, 100 mg, film tableta

Erlotinib Actavis, 150 mg, film tableta

INN: erlotinib

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Erlotinib Actavis, 25 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 25 mg erlotiniba (u obliku erlotinib
hidrohlorida).

Erlotinib Actavis, 100 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 100 mg erlotiniba (u obliku erlotinib
hidrohlorida).

Erlotinib Actavis, 150 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 150 mg erlotiniba (u obliku erlotinib
hidrohlorida).

Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:

Erlotinib Actavis, 25 mg, film tableta

Svaka film tableta sadrži 20,9 mg laktoze, bezvodne.

Erlotinib Actavis, 100 mg, film tableta

Svaka film tableta sadrži 83,8 mg laktoze, bezvodne.

Erlotinib Actavis, 150 mg, film tableta

Svaka film tableta sadrži 125,7 mg laktoze, bezvodne.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Erlotinib Actavis 25 mg film tablete: Bijele, okrugle, bikonveksne
tablete od 6 mm, sa ujednačenim izgledom i neoštećenim ivicama, sa
utisnutom oznakom A105 na jednoj strani tablete.

Erlotinib Actavis 100 mg film tablete: Bijele, okrugle, bikonveksne
tablete od 10 mm, sa ujednačenim izgledom i neoštećenim ivicama, sa
utisnutom oznakom A116 na jednoj strani tablete.

Erlotinib Actavis 150 mg film tablete: Bijele, okrugle, bikonveksne
tablete od 11 mm, sa ujednačenim izgledom i neoštećenim ivicama, sa
utisnutom oznakom A127 na jednoj strani tablete.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Nemikrocelularni karcinom pluća

Lijek Erlotinib Actavis je indikovan kao terapija prvog izbora kod
pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim
karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) sa EGFR
aktivirajućim mutacijama.

Lijek Erlotinib Actavis je takođe indikovan kao terapija održavanja kod
pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om sa EGFR
aktivirajućim mutacijama i stabilnom bolešću nakon prve linije
hemioterapije (engl. switch maintenance).

Lijek Erlotinib Actavis je takođe indikovan kao terapija pacijenata sa
lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom
pluća nakon neuspjeha najmanje jednog prethodnog hemioterapijskog
režima. Kod pacijenata sa tumorima bez aktivirajućih mutacija EGFR-a,
lijek Erlotinib Actavis je indikovan kada se druge opcije liječenja ne
smatraju prikladnim.

Prilikom propisivanja lijeka Erlotinib Actavis treba uzeti u obzir
faktore povezane sa produženim preživljavanjem.

Kod pacijenata sa EGFR-IHC negativnim tumorima (EGFR - receptor za
epidermalni faktor rasta) nije dokazano produženje preživljavanja ni
drugi klinički relevantni efekti liječenja (vidjeti dio 5.1).

Karcinom pankreasa

Lijek Erlotinib Actavis je u kombinaciji sa gemcitabinom indikovan za
liječenje pacijenata sa metastatskim karcinomom pankreasa.

Prilikom propisivanja lijeka Erlotinib Actavis trebalo bi uzeti u obzir
faktore povezane sa produženim preživljavanjem (vidjeti djelove 4.2 i
5.1).

Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalom bolešću nije dokazano
produženje preživljavanja.

4.2. Doziranje i način primjene

Terapiju lijekom Erlotinib Actavis trebalo bi da nadzire ljekar sa
iskustvom u primjeni antikarcinomske terapije.

Pacijenti sa nemikrocelularnim karcinomom pluća

Potrebno je uraditi testiranje na EGFR mutaciju u skladu sa odobrenim
indikacijama (vidjeti dio 4.1).

Preporučena dnevna doza lijeka Erlotinib Actavis iznosi 150 mg, a uzima
se najmanje sat vremena prije ili dva sata nakon unošenja hrane.

Pacijenti sa karcinomom pankreasa

Preporučena dnevna doza lijeka Erlotinib Actavis iznosi 100 mg
primijenjena najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon obroka, u
kombinaciji sa gemcitabinom (pogledajte Sažetak karakteristika lijeka
gemcitabina za indikaciju karcinom pankreasa). Kod pacijenata kod kojih
se ne razvije osip u prvih 4 do 8 nedjelja terapije, dalje liječenje
lijekom Erlotinib Actavis je potrebno ponovo procijeniti (vidjeti dio
5.1).

Kada je potrebno prilagođavanje doze, treba je postupno smanjivati za 50
mg (vidjeti dio 4.4).

Lijek Erlotinib Actavis je dostupan u jačinama od 25 mg, 100 mg i 150
mg.

Pri istovremenoj primjeni supstrata i modulatora CYP3A4 možda će biti
potrebno prilagođavanje doze

(vidjeti dio 4.5).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Erlotinib se eliminiše metaboliziranjem u jetri i bilijarnom
ekskrecijom. Iako je izloženost erlotinibu kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks 7 – 9) bila slična onoj kod
pacijenata sa normalnom funkcijom jetre, potreban je oprez prilikom
primjene lijeka Erlotinib Actavis kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre. Ako se pojave teška neželjena dejstva trebalo bi razmotriti
smanjenje doze ili prekid terapije lijekom Erlotinib Actavis.
Bezbjednost i efikasnost erlotiniba kod pacijenata sa teškim
poremećajima funkcije jetre (AST/SGOT i ALT/SGPT > 5 x gornja granica
normale) nije ispitana. Ne preporučuje se primjena kod pacijenata sa
teškim poremećajima funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Bezbjednost i efikasnost erlotiniba nije ispitana kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega (koncentracija serumskog kreatinina > 1,5
puta od gornje granice normale). Na osnovu farmakokinetičkih podataka
nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2). Ne preporučuje se primjena lijeka
Erlotinib Actavis kod pacijenata s teškim oštećenjem bubrega.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost erlotiniba u odobrenim indikacijama kod
pacijenata mlađih od 18 godina nijesu dokazane. Primjena lijeka
Erlotinib Actavis se ne preporučuje se kod pedijatrijskih pacijenata.

Pušači

Pokazalo se da pušenje cigareta smanjuje izloženost erlotinibu za 50 do
60%. Maksimalna podnošljiva doza lijeka Erlotinib Actavis kod pacijenata
pušača sa nemikrocelularnim karcinomom pluća iznosi 300 mg. Doza od 300
mg nije povećala efikasnost terapije druge linije nakon neuspjeha
hemioterapije u poređenju sa dozom od 150 mg kod pacijenata koji nastave
sa pušenjem cigareta. Podaci o bezbjednosti su bili uporedivi među
dozama od 300 mg i 150 mg; ipak, postojao je značajan porast incidence
osipa, intersticijalne bolesti pluća i dijereje kod pacijenata koji su
primili veće doze erlotiniba. Pušačima treba savjetovati da prestanu sa
pušenjem (vidjeti djelove 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2).

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na erlotinib ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih
u dijelu 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Procjena statusa EGFR mutacija

Kada se razmatra primjena lijeka Erlotinib Actavis kao terapije prvog
izbora ili terapije održavanja kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim
ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća, važno je odrediti
status EGFR mutacija.

Potrebno je koristiti validiranu, robusnu, pouzdanu i osjetljivu metodu
sa prethodno predviđenim pragom pozitivnosti i dokazanom korisnošću za
određivanje statusa EGFR mutacija koristeći ili tumorski DNK iz uzorka
tkiva ili cirkulišuću slobodnu DNK (cfDNK) dobijenu iz uzorka krvi
(plazme), koju je potrebno obaviti u skladu sa lokalnom medicinskom
praksom.

Ako se koristi cfDNK test na osnovu plazmatskog uzorka i rezultat je
negativan na aktivirajuće mutacije, sprovesti test na osnovu uzorka
tkiva kada god je to moguće, zbog potencijalno lažnih negativnih
rezultata iz testa na osnovu uzorka plazme.

Pušači

Pušačima treba savjetovati da prestanu sa pušenjem jer je ustanovljeno
da je koncentracija erlotiniba u plazmi pušača značajno manja u
poređenju sa koncentracijom kod nepušača. Stepen smanjenja je vjerovatno
klinički značajan (vidjeti djelove 4.2, 4.5, 5.1 i 5.2).

Intersticijalna bolest pluća

Slučajevi slični intersticijalnoj bolesti pluća (ILD, engl. Interstitial
Lung Desease), uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, su povremeno
prijavljivani kod pacijenata koji primaju erlotinib za liječenje
nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC), karcinoma pankreasa ili
drugih uznapredovalih solidnih tumora. U pivotalnoj studiji BR.21 kod
pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća incidenca pojave
intersticijalne bolesti pluća (0,8%) bila je ista u grupama koje su
primale placebo i grupama koje su primale erlotinib. U meta-analizi
kontrolisanih kliničkih ispitivanja kod nemikrocelularnog karcinoma
pluća (isključujući studije faze I i studije faze II sa jednom grupom,
usljed nedostatka kontrolne grupe) incidenca slučajeva sličnih
intersticijalnoj bolesti pluća iznosila je 0,9 % u grupi koja je primala
erlotinib u odnosu na 0,4% kod pacijenata u kontrolnoj grupi. U
kliničkoj studiji sa pacijenatima sa karcinomom pankreasa incidenca
slučajeva sličnih ILD iznosila je 2,5 % kod pacijenata koji su primali
gemcitabin u kombinaciji sa erlotinibom, u odnosu na 0,4% kod pacijenata
koji su primali gemcitabin u kombinaciji sa placebom. Kod pacijenata za
koje se sumnjalo da imaju simptome slične ILD, prijavljene su sljedeće
dijagnoze: pneumonitis, radijacioni pneumonitis, alergijski pneumonitis,
intersticijalna pneumonija, intersticijalna bolest pluća, obliterativni
bronhiolitis, plućna fibroza, akutni respiratorni distres sindrom
(ARDS), alveolitis i infiltracija pluća. Simptomi su započinjali od
nekoliko dana do nekoliko mjeseci od početka terapije erlotinibom.
Učestali su bili i ometajući faktori (engl. confounding factors) ili
doprinoseći faktori (engl. contributing factors), kao što su istovremena
ili prethodna hemioterapija, prethodna radijaciona terapija, prethodno
postojeće oboljenje plućnog parenhima, metastatsko oboljenje pluća ili
plućne infekcije. Veća incidenca ILD (približno 5% sa stopom smrtnosti
1,5%) uočava se među pacijentima u kliničkim studijama koje su se
sprovodile u Japanu.

Kod pacijenata kod kojih se razviju akutni novi i/ili progresivni
neobjašnjeni plućni simptomi, kao što su dispnea, kašalj ili groznica,
potrebno je obustaviti terapiju erlotinibom dok se ne uradi
dijagnostička procjena. Pacijente koji su istovremeno liječeni
erlotinibom i gemcitabinom treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti
razvoja toksičnih simptoma sličnih intersticijalnoj bolesti pluća. Ako
se dijagnostikuje ILD, potrebno je prekinuti terapiju lijekom Erlotinib
Actavis i započeti odgovarajuće liječenje po potrebi (vidjeti dio 4.8).

Dijareja, dehidracija, disbalans elektrolita i bubrežna insuficijencija

Dijareja (uključujući veoma rijetke slučajeve sa fatalnim ishodom)
zabilježena je kod približno 50% pacijenata na terapiji erlotinibom, a
umjerenu ili tešku dijareju treba liječiti npr. loperamidom. U nekim
slučajevima može biti potrebno smanjenje doze. U kliničkim studijama
doze su smanjivane postepeno, za po 50 mg. Smanjenje doze za po 25 mg
nije ispitivano. U slučaju teške ili perzistentne dijareje, mučnine,
anoreksije ili povraćanja praćenih dehidratacijom, terapiju erlotinibom
treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće mjere u cilju liječenja
dehidratacije (vidjeti dio 4.8). Prijavljeni su rijetki slučajevi
hipokalijemije i bubrežne insuficijencije (uključujući smrtne
slučajeve). Neki slučajevi bili su posljedica teške dehidratacije usljed
dijareje, povraćanja i/ili anoreksije, dok je u drugim slučajevima
istovremena hemioterapija bila doprinoseći faktor. U mnogo težim
dijarejama ili koje traju duže ili dovode do dehidratacije, naročito u
grupi pacijenata sa otežavajućim faktorima rizika (istovremena
hemioterapija ili primjena drugih ljekova, simptomi ili oboljenja ili
druga predisponirajuća stanja, uključujući i starije životno doba)
terapiju lijekom Erlotinib Actavis treba prekinuti i sprovesti adekvatne
mjere, u cilju intenzivne rehidratacije pacijenta intravenskim putem.
Dodatno, u cilju prevencije rizika od dehidratacije treba pratiti
funkciju bubrega i elektrolite u serumu, uključujući kalijum.

Hepatitis, insuficijencija jetre

Prijavljeni su rijetki slučajevi insuficijencije jetre (uključujući
smrtne slučajeve) tokom primjene erlotiniba. Doprinoseći faktori koji
otežavaju tumačenje uključivali su prethodno postojeća oboljenja jetre
ili istovremenu primjenu hepatotoksičnih ljekova. Stoga, kod ovakvih
pacijenata, treba razmotriti periodično testiranje funkcije jetre.
Terapiju lijekom Erlotinib Actavis treba prekinuti ukoliko su promjene
funkcije jetre teške (vidjeti dio 4.8). Ne preporučuje se primjena
lijeka Erlotinib Actavis kod pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre.

Gastrointestinalna perforacija

Pacijenti koji primaju erlotinib imaju povećan rizik od razvoja
gastrointestinalne perforacije, koja je uočena povremeno (uključujući
neke slučajeve sa smrtnim ishodom). Povećan rizik imaju pacijenti koji
istovremeno primaju neki od antiangiogenih ljekova, kortikosteroide,
NSAIL i/ili hemioterapiju taksanima, ili oni koji u anamnezi imaju
peptički ulkus ili divertikularnu bolest. Primjenu lijeka Erlotinib
Actavis treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije
gastrointestinalna perforacija (vidjeti dio 4.8).

Bulozne i eksfolijativne promjene na koži

Prijavljene su bulozne, eksfolijativne i vezikularne promjene na koži,
uključujući vrlo rijetke slučajeve koji upućuju na Stevens-Johnson-ov
sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu, koji su u nekim slučajevima
imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.8). Liječenje lijekom Erlotinib
Actavis treba trajno ili privremeno prekinuti ukoliko pacijent razvije
teške bulozne, eksfolijativne kao i vezikularne promjene na koži.
Pacijente sa buloznim ili eksfolijativnim promjenama na koži treba
testirati na kožne infekcije i liječiti u skladu sa lokalnim
smjernicama.

Poremećaji oka

Pacijente sa znacima i simptomima koji ukazuju na keratitis, poput
akutnog ili pogoršanja postojećeg: zapaljenja oka, suzenja,
osjetljivosti na svjetlost, zamagljenog vida, bola u oku i/ili crvenila
oka, treba odmah uputiti oftalmologu. Ukoliko se potvrdi dijagnoza
ulceroznog keratitisa, terapiju lijekom Erlotinib Atcavis treba
prekinuti/obustaviti. U slučaju dijagnoze keratitisa, treba dobro
procijeniti odnos između koristi i rizika od dalje primjene lijeka
Erlotinib Actavis. Potreban je oprez pri primjeni lijeka Erlotinib
Actavis kod pacijenata koji su imali keratitis, ulcerozni keratitis ili
teži oblik suvog oka u istoriji bolesti. Primjena kontaktnih sočiva
takođe je faktor rizika za pojavu keratitisa ili ulceracija. Tokom
primjene lijeka Erlotinib Actavis, prijavljeni su veoma rijetki
slučajevi perforacije ili ulceracije rožnjače (vidjeti dio 4.8).

Interakcije sa drugim ljekovima

Snažni induktori CYP3A4 mogu da smanje efikasnost erlotiniba, a snažni
inhibitori CYP3A4 mogu dovesti do povećane toksičnosti. Potrebno
izbjegavati istovremenu primjenu ovih agenasa (vidjeti dio 4.5).

Druge vrste interakcija

Osobina erlotiniba je smanjena rastvorljivost pri vrijednostima pH iznad
5. Ljekovi koji mijenjaju pH vrijednost u gornjim djelovima
gastrointestinalnog trakta, kao ihibitori protonske pumpe, H2
antagonisti i antacidi, mogu promijeniti rastvorljivost erlotiniba, a
time i njegovu biološku raspoloživost. Povećanje doze lijeka Erlotinib
Actavis pri istovremenoj primjeni sa ovim ljekovima, vjerovatno neće
kompenzovati smanjenu izloženost erlotinibu. Kombinaciju erlotiniba i
inhibitora protonske pumpe treba izbjegavati. Iako efekti istovremene
primjene erlotiniba sa H2 antagonistima i antacidima nijesu sasvim
poznati, smanjenje biološke raspoloživosti je moguće. Stoga, ovakve
kombinacije takođe treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5). Ukoliko je tokom
terapije lijekom Erlotinib Actavis, neophodna i primjena antacida, tada
ih treba uzimati najmanje 4 sata prije ili 2 sata nakon primjene dnevne
doze lijeka Erlotinib Actavis.

Pomoćne supstance

Laktoza

Tablete lijeka Erlotinib Actavis sadrže laktozu i ne smiju se
primjenjivati kod pacijenata sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Erlotinib i drugi CYP supstrati

Erlotinib je snažan inhibitor CYP1A1 i umjereni inhibitor CYP3A4 i
CYP2C8, kao i snažan inhibitor glukorinidacije UGT1A1 in vitro.
Fiziološki značaj snažne inhibicije CYP1A1 nije poznat zbog veoma
ograničene ekspresije CYP1A1 u tkivima čovjeka.

Kada se erlotinib primjenjuje istovremeno sa ciprofloksacinom, umjerenim
CYP1A2 inhibitorom, izloženost erlotinibu [PIK] značajno se poveća za
39%, dok nije uočena statistički značajna promjena C_(max). Slično,
izloženost aktivnim metabolitima se povećala za oko 60% i 48% za PIK,
odnosno C_(max). Nije utvrđen klinički značaj ovih povećanja. Potreban
je oprez kada se ciprofloksacin ili snažni CYP1A2 inibitori (npr.
fluvoksamin) primjenjuju u kombinaciji sa erlotinibom. Ukoliko se
primijete neželjena dejstva povezana sa erlotinibom, doza erlotiniba se
može smanjiti.

Prethodna ili istovremena primjena erlotiniba nije mijenjala klirens
prototipnih supstrata CYP3A4, midazolama i eritromicina, ali se dešavalo
da snižava oralnu biorasploživost midazolama do 24%. U drugoj kliničkoj
studiji, erlotinib nije pokazao uticaj na farmakokinetiku istovremeno
primijenjenog supstrata CYP3A4/2C8 paklitaksela. Stoga nije vjerovatan
značajan uticaj na klirens drugih CYP3A4 supstrata.

Inhibicija glukuronidacije može da izazove interakcije sa ljekovima koji
su supstrati UGT1A1 i njihova eliminacija se odvija isključivo ovim
putem. Kod pacijenata sa niskim nivoom ekspresije UGT1A1 ili genetskim
poremećajima glukorinidacije (npr. Gilbert-ova bolest) može doći do
povišene koncentracije bilirubina u serumu, pa je potreban oprez pri
liječenju.

Erlotinib se kod ljudi metaboliše u jetri posredstvom hepatičkih
citohroma, prvenstveno CYP3A4 i u manjoj mjeri CYP1A2. Ekstrahepatički
metabolizam preko CYP3A4 u crijevima, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u
tumorskom tkivu takođe potencijalno doprinosi metaboličkom klirensu
erlotiniba. Potencijalne interakcije mogu nastati sa aktivnim
supstancama koje se metabolišu preko ovih enzima ili su njihovi
inhibitori ili ih indukuju.

Snažni inhibitori aktivnosti CYP3A4 smanjuju metabolizam erlotiniba i
povećavaju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U jednoj kliničkoj
studiji, istovremena upotreba erlotiniba sa ketokonazolom (200 mg
oralno, dva puta na dan tokom 5 dana), koji je snažan inhibitor CYP3A4,
dovela je do povećane izloženosti erlotinibu (86% PIK i 69% C_(max)).
Prema tome, potreban je oprez kada se erlotinib kombinuje sa snažnim
inhibitorom CYP3A4, npr. azolnim antimikoticima (tj. ketokonazolom,
itrakonazolom, vorikonazolom), inhibitorima proteaze, eritromicinom ili
klaritromicinom. Ako je neophodno, dozu erlotiniba treba smanjiti,
posebno ako se primijete znaci toksičnosti.

Snažni induktori aktivnosti CYP3A4 pojačavaju metabolizam erlotiniba i
značajno smanjuju koncentracije erlotiniba u plazmi. U jednoj kliničkoj
studiji, istovremena upotreba erlotiniba i rifampicina (600 mg oralno,
jednom dnevno tokom 7 dana), snažnog induktora CYP3A4, dovelo je do 69%
smanjenja medijane vrijednosti PIK erlotiniba. Istovremena primjena
rifampicina sa pojedinačnom dozom od 450 mg erlotiniba dovela je do
srednje izloženosti erlotinibu (PIK) od 57,5% izloženosti nakon
pojedinačne doze od 150 mg erlotiniba bez rifampicina. Stoga je potrebno
izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Erlotinib Actavis sa CYP3A4
induktorima. Za pacijente koji zahtijevaju istovremeno liječenje lijekom
Erlotinib Actavis i snažnim CYP3A4 induktorima, kao što je rifampicin,
treba razmotriti povećanje doze na 300 mg, i pritom pažljivo pratiti
bezbjednost pacijenta (uključujući funkcije bubrega i jetre i
elektrolite u serumu), i ukoliko se dobro podnosi u periodu dužem od
dvije nedjelje, treba razmotriti dalje povećanje na 450 mg uz pažljivo
praćenje bezbjednosti terapije. Do smanjene izloženosti erlotinibu može
doći i pri istovremenoj upotrebi drugih induktora, npr. fenitoina,
karbamazepina, barbiturata ili kantariona (Hypericum perforatum). Treba
biti oprezan i kada se ove aktivne supstance kombinuju sa erlotinibom.
Treba uzeti u obzir i druge terapijske opcije koje nemaju snažnu CYP3A4
indukcionu aktivnost, kad god je to moguće.

Erlotinib i kumarinski antikoagulansi

Kod pacijenata koji su primali erlotinib prijavljene su interakcije sa
kumarinskim antikoagulansima, uključujući varfarin, koje su dovele do
povećanja INR-a i pojave krvarenja, koja su u nekim slučajevima imala
smrtni ishod. Pacijente koji uzimaju kumarinske antikoagulanse treba
pažljivo pratiti kako bi se uočile bilo kakve promjene u protrombinskom
vremenu ili INR.

Erlotinib i statini

Kombinacija erlotiniba i statina može da poveća mogućnost razvoja
miopatije indukovane statinima, uključujući rabdomiolizu, što je rijetko
zabilježeno.

Erlotinib i pušači

Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija kod zdravih
ispitanika pokazali su značajno smanjenje PIK_(inf), C_(max) i
koncentracije u plazmi nakon 24 sata (2,8, 1,5 odnosno 9 puta),
respektivno, nakon primjene erlotiniba kod pušača u poređenju sa
primjenom kod nepušača. Stoga pacijente koji puše treba podstaknuti da
prestanu da puše, što je prije moguće, prije početka terapije lijekom
Erlotinib Actavis, jer u suprotnom može doći do smanjenja koncentracija
erlotiniba u plazmi.

Prema podacima iz studije CURRENTS, nije bilo dokaza da je korist
liječenja kod aktivnih pušača veća prilikom primjene veće doze
erlotiniba (300 mg) nego prilikom primjene preporučene doze od 150 mg.
Podaci o bezbjednosti za doze od 300 mg i 150 mg bili su uporedivi,
međutim, kod pacijenata koji su primali veću dozu erlotiniba zabilježeno
je brojčano povećanje incidencije osipa, intersticijske bolesti pluća i
dijareje (vidjeti djelove 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

Erlotinib i inhibitori P-glikoproteina

Erlotinib je supstrat za P-glikoprotein, nosač za aktivne supstance.
Istovremena primjena inhibitora Pgp, npr. ciklosporina i verapamila,
može da dovede do izmijenjene distribucije i/ili izmijenjene eliminacije
erlotiniba. Posljedice ove interakcije za npr. CNS toksičnost nijesu
utvrđene. U svim ovim situacijama potreban je oprez.

Erlotinib i ljekovi koji mijenjaju pH

Karakteristika erlotiniba je smanjena rastvorljivost pri vrijednostima
pH iznad 5. Stoga, ljekovi koji mijenjaju pH vrijednost u gornjem dijelu
gastrointestinalnog trakta (GIT) mogu promijeniti rastvorljivost
erlotiniba i time njegovu biološku raspoloživost. Istovremena primjena
erlotiniba i omeprazola, inhibitora protonske pumpe (PPI), smanjuje
izloženost erlotinibu [PIK] i maksimalnu koncentraciju [C_(max)] za 46%
odnosno za 61%. Nije bilo promjene u T_(max) ili poluvremenu
eliminacije. Istovremena primjena erlotiniba sa 300 mg ranitidina,
antagoniste H2 receptora, smanjila je izloženost erlotinibu [PIK] i
maksimalnu koncentraciju [C_(max)] za 33% odnosno za 54%. Povećanje doze
lijeka Erlotinib Actavis prilikom istovremene primjene sa ovim ljekovima
vjerovatno neće nadoknaditi gubitak izloženosti lijeku. Međutim, kada se
doze rasporede tako da se erlotinib primjenjuje 2 sata prije ili 10 sati
nakon ranitidina, koji se daje dva puta dnevno u dozi do 150 mg,
izloženost erlotinibu [PIK] i maksimalnu koncentraciju [C_(ma)x]
smanjene su samo za 15% odnosno za 17%. Efekat antacida i H2 antagonista
na resorpciju erlotiniba nije ispitivan ali resorpcija može biti
narušena, što dovodi do nižih nivoa u plazmi. Kombinacija erlotiniba i
inhibitora protonske pumpe bi trebalo da se izbjegava. Ukoliko je
primjena antacida neophodna tokom terapije lijekom Erlotinib Actavis,
trebalo bi ih uzeti najmanje 4 sata prije ili 2 sata nakon dnevne doze
lijeka Erlotinib Actavis. Ukoliko se razmatra upotreba ranitidina,
trebalo bi rasporediti doziranje tako da lijek Erlotinib Actavis treba
uzeti najmanje 2 sata prije ili 10 sati nakon doze ranitidina.

Erlotinib i gemcitabin

U jednoj studiji faze Ib, nije bilo značajnih dejstava gemcitabina na
farmakokinetiku erlotiniba, niti je bilo značajnih dejstava erlotiniba
na farmakokinetiku gemcitabina.

Erlotinib i karboplatin/paklitaksel

Erlotinib povećava koncentraciju platine. U kliničkoj studiji,
istovremena upotreba erlotiniba sa karboplatinom i paklitakselom dovela
je do povećanja ukupnog PIK₀₋₄₈ platine za 10,6%. Iako statistički
značajna, ova razlika nije smatrana klinički značajnom. U kliničkoj
praksi, moguće je da postoje drugi kofaktori koji dovode do povećanja
izloženosti karboplatinu, kao što je oštećenje funkcije bubrega. Nije
bilo značajnih efekata karboplatina ili paklitaksela na farmakokinetiku
erlotiniba.

Erlotinib i kapecitabin

Kapecitabin može da poveća koncentraciju erlotiniba. Kada je erlotinib
dat u kombinaciji sa kapecitabinom, došlo je do statistički značajnog
povećanja PIK-a erlotiniba i graničnog povećanja u C_(max) u poređenju
sa vrijednostima uočenim u drugoj studiji gdje je erlotinib primjenjivan
samostalno. Nije bilo značajnog uticaja erlotiniba na farmakokinetiku
kapecitabina.

Erlotinib i inhibitori proteazoma

Usljed mehanizma djelovanja, može se očekivati da inhibitori proteazoma,
uključujući bortezomib, utiču na efekte inhibitora EGFR (engl. epidermal
growth factor receptor), uključujući erlotinib. Ovakav uticaj podržavaju
ograničeni klinički podaci i pretklinička ispitivanja koja pokazuju
degradaciju EGFR preko proteazoma.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni erlotiniba kod trudnica.
Studije na životinjama pokazale su da nema dokaza o teratogenosti i
abnormalnosti porođaja. Međutim, štetan uticaj na trudnoću ne može se
isključiti, pošto su studije na pacovima i kunićima pokazale povećani
embriofetalni letalitet (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude
nije poznat.

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da izbjegavaju
trudnoću za vrijeme primjene erlotiniba. Tokom trajanja terapije treba
koristiti odgovarajuću kontracepciju i sa njom nastaviti još najmanje 2
nedjelje nakon završetka ove terapije. Terapiju kod trudnica treba
nastaviti samo ako je potencijalna korist za majku veća od rizika po
fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se erlotinib izlučuje u majčino mlijeko. Nisu
sprovedene studije koje bi ocijenile uticaj erlotiniba na proizvodnju
mlijeka ili njegovu prisutnost u majčinom mlijeku. Budući da
potencijalna opasnost po odojče nije poznata, majkama je potrebno
savjetovati da ne doje za vrijeme primjene erlotiniba i još najmanje 2
nedjelje nakon posljednje doze lijeka.

Plodnost

Studije na životinjama nijesu pokazale znake smanjene plodnosti.
Međutim, štetan uticaj na plodnost se ne može isključiti, jer su studije
na životinjama pokazale uticaj na reproduktivne parametre (vidjeti dio
5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nijesu spovedena ispitivanja o uticaju na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama, ali se erlotinib ne povezuje sa
smanjenjem mentalnih sposobnosti.

4.8. Neželjena dejstva

Procjena bezbjednosti erlotiniba se zasniva na podacima prikupljenim od
više od 1500 pacijenata koji su bili na tretmanu najmanje jednom dozom
od 150 mg erlotiniba kao monoterapije i više od 3000 pacijenata koji su
primali 100 mg ili 150 mg erlotiniba u kombinaciji sa gemcitabinom.

Incidenca neželjenih dejstava iz kliničkih studija koja su prijavljena
kod primjene erlotiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa
hemioterapijom prema gradusu toksičnosti u skladu sa opštim
kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak ((engl. National
Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) sažeto je prikazana
u Tabeli 1. Nevedena neželjena dejstva su bila ona koje su češće
primijećena (≥3%) kod pacijenata u grupi koja je primala erlotinib nego
u grupi koja je primala placebo i kod najmanje 10% pacijenata koji su
primali erlotinib. Ostala neželjena dejstva, uključujući i ona iz drugih
studija, sumirana su u Tabeli 2.

Neželjena dejstva iz kliničkih studija (Tabela 1) su navedena prema
MEdDRA klasama sistema organa. Sljedeći termini su korišćeni za
rangiranje neželjenih dejstava prema učestalosti: veoma česta (≥1/10);
česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); rijetka
(≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetka (<1/10000).

U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po
opadajućoj ozbiljnosti.

Nemikrocelularni karcinom pluća (primjena erlotiniba kao monoterapije)

Terapija prve linije kod pacijenata sa EGFR mutacijama

U otvorenoj, randomizovanoj studiji faze III, ML20650 u kojoj je
učestvovalo 154 pacijenta; bezbjednost erlotiniba kao prve linije
terapije pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća sa EGFR
aktivirajućim mutacijama je ispitivana kod 75 pacijenata. Nijesu uočeni
novi bezbjednosni signali kod ovih pacijenata.

Najčešće primijećena neželjena dejstva kod pacijenata koji su primali
erlotinib u studiji ML20650 su bila osip i dijareja (bilo kod gradusa
kod 80% , odnosno 57% pacijenata). Najčešća su bila gradusa 1/2, i ova
neželjena dejstva su prolazila bez posebnog liječenja. Osip i dijareja
gradusa 3 javili su se kod 9% odnosno kod 4% pacijenata koji su primali
erlotinib. Osip i dijareja gradusa 4 nijesu primjećeni. Prekid terapije
zbog osipa i dijareje bio je potreban kod 1% pacijenata. Modifikacije
doze (privremeni prekid primjene ili smanjenje doze) zbog osipa i
dijareje bile su potrebne kod 11% odnosno 7% pacijenata.

Terapija održavanja

U druge dvije dvostruko slijepe, randomizovane, placebom kontrolisane
studije faze III- BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) erlotinib je
primijenjen kao terapija održavanja nakon prve linije hemioterapije. Ove
studije su sprovedene na ukupno 1532 pacijenta sa uznapredovalim,
rekurentnim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća poslije
primjene prve linije standardne hemioterapije na bazi platine i nijesu
uočeni novi bezbjednosni signali.

Najčešća neželjena dejstva kod pacijenata liječenih erlotinibom u
studijama BO18192 i BO25460 bila su osip (BO18192 - bilo kog gradusa:
49,2%; gradusa 3: 6,0%; BO25460 - bilo kojeg gradusa: 39,4%; gradusa 3:
5,0%) i dijareja (BO18192 - bilo kog gradusa: 20,3%; gradusa 3: 1,8%;
BO25460 - bilo kog gradusa: 24,2%, gradusa 3: 2,5%).). Nijesu
zabilježeni slučajevi osipa i dijareje gradusa 4 ni u jednoj od ove
dvije studije. Osip i dijareja su bili uzrok obustavljanja terapije
erlotinibom kod 1% i <1% pacijenata, redom, u studiji BO18192, dok u
studiji BO25460 nijednom pacijentu terapija nije bila obustavljena zbog
osipa ili dijareje. Modifikacija doze (prekid ili smanjenje) zbog osipa
i dijareje bila je neophodna kod 8,3% i 3% pacijenata, redom, u studiji
BO18192 i kod 5,6% i 2,8% pacijenata, redom, u studiji BO25460.

U randomizovanoj dvostruko-slijepoj studiji (BR.21; erlotinib primjenjen
kao druga linija terapije), osip (75%) i dijareja (54%) su bile najčešće
prijavljena neželjena dejstva na ovaj lijek. (engl. adverse drug
reaction, ADR). Najčešće su bila gradusa 1/2, i ova neželjena dejstva su
prolazila bez posebnog liječenja. Osip i dijareja gradusa 3/4 javili su
se kod 9% odnosno 6% pacijenata koji su primali lijek i kod oba slučaja
do obustavljanja terapije došlo je kod 1% pacijenata. Smanjenje doze
zbog osipa i dijareje bilo je potrebno kod 6% odnosno 1% pacijenata. U
studiji BR.21 medijana vremena do pojave osipa iznosila je 8 dana, a
medijana vremena do pojave dijareje iznosila je 12 dana.

Uopšteno, osip na koži se manifestuje kao blag do umjeren eritematozni
ili papulopustulozni osip, koji se može pojaviti ili pogoršati na
djelovima izloženim suncu. Za pacijente koji su izloženi suncu, može se
preporučiti zaštitna odjeća, i/ili zaštitne kreme (npr. mineralnog
sastava).

Karcinom pankreasa (primjena erlotiniba u kombinaciji sa gemcitabinom):

Najčešća neželjena dejstva u pivotalnoj studiji PA.3 kod pacijenata
oboljelih od karcinoma pankreasa koji su primali erlotinib 100 mg u
kombinaciji sa gemcitabinom bila su zamor, kožni osip i dijareja. U
grupi koja je primala erlotinib u kombinaciji sa gemcitabinom kod 5%
pacijenata zabilježeni su osip i dijareja gradusa 3/4. Medijana vremena
do pojave osipa i dijareje bila je 10 dana, odnosno 15 dana. Kod 2%
pacijenata koji su primali erlotinib u kombinaciji sa gemcitabinom, zbog
osipa i dijareje se morala smanjiti doza, dok je kod 1% pacijenata
ispitivanje prekinuto.

Tabela 1. Neželjena dejstva koje su se javila kod ≥10% pacijenata u
studijama BR.21 (liječenih erlotinibom) i PA.3 (liječenih erlotinibom i
gemcitabinom) i neželjena dejstva koja su se javljala češće (≥ 3%) nego
uz placebo u studijama BR.21 (liječenje erlotinibom) i PA.3 (liječenje
erlotinibom i gemcitabinom)

+----------------------+--------------------------------------+--------------------------------------+-------------+
|   | Erlotinib (BR.21) | Erlotinib (PA.3) | Kategorija |
| | | | najveće |
| | N = 485 | N = 259 | učestalosti |
+======================+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:===========:+
| NCI-CTC gradus | Bilo koji | 3 | 4 | Bilo koji | 3 | 4 |   |
| | gradus | | | gradus | | | |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| MedDRA preporučeni | % | % | % | % | % | % |   |
| izraz | | | | | | | |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Infekcije i | |
| infestacije | |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Infekcija* | 24 | 4 | 0 | 31 | 3 | <1 | veoma česta |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Poremećaji | |
| metabolizma i | |
| ishrane | |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Anoreksija | 52 | 8 | 1 | - | - | - | veoma česta |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Smanjenje tjelesne | - | - | - | 39 | 2 | 0 | veoma česta |
| mase | | | | | | | |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Poremećaji oka | |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Keratokonjunktivitis | 12 | 0 | 0 | - | - | - | veoma česta |
| sicca | | | | | | | |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Konjunktivitis | 12 | <1 | 0 | - | - | - | veoma česta |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Psihijatrijski | |
| poremećaji | |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Depresija | - | - | - | 19 | 2 | 0 | veoma česta |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Poremećaji nervnog | |
| sistema | |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Neuropatija | - | - | - | 13 | 1 | <1 | veoma česta |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Glavobolja | - | - | - | 15 | <1 | 0 | veoma česta |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Respiratorni, | |
| torakalni i | |
| medijastinalni | |
| poremećaji | |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Dispneja | 41 | 17 | 11 | - | - | - | veoma česta |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Kašalj | 33 | 4 | 0 | 16 | 0 | 0 | veoma česta |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Gastrointestinalni | |
| poremećaji | |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Dijareja** | 54 | 6 | <1 | 48 | 5 | <1 | veoma česta |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Mučnina | 33 | 3 | 0 | - | - | - | veoma česta |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Povraćanje | 23 | 2 | <1 | - | - | - | veoma česta |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Stomatitis | 17 | <1 | 0 | 22 | <1 | 0 | veoma česta |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Abdominalni bol | 11 | 2 | <1 | - | - | - | veoma česta |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Dispepsija | - | - | - | 17 | <1 | 0 | veoma česta |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Flatulencija | - | - | - | 13 | 0 | 0 | veoma česta |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Poremećaji kože i | |
| potkožnog tkiva | |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Osip*** | 75 | 8 | <1 | 69 | 5 | 0 | veoma česta |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Pruritus | 13 | <1 | 0 | - | - | - | veoma česta |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Suvoća kože | 12 | 0 | 0 | - | - | - | veoma česta |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Alopecija | - | - | - | 14 | 0 | 0 | veoma česta |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Opšti poremećaji i | |
| reakcije na mjestu | |
| primjene | |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Zamor | 52 | 14 | 4 | 73 | 14 | 2 | veoma česta |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Pireksija | - | - | - | 36 | 3 | 0 | veoma česta |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+
| Drhtavica | - | - | - | 12 | 0 | 0 | veoma česta |
+----------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-------------+

*Teške infekcije, sa neutropenijom ili bez nje, uključivale su
pneumoniju, sepsu i celulitis.

**Može da dovede do dehidracije, hipokalijemije i bubrežne
insuficijencije.

*** Osip uključuje i akneformni dermatitis.

Tabela 2: Pregled neželjenih dejstava po kategorijama učestalosti:

+----------------------+------------+----------------------+---------------------+---------------------+---------------+
| Sistem organa | Veoma | Česta (≥1/100 to | Povremena (≥1/1000 | Rijetka | Veoma rijetka |
| | česta | <1/10) | do <1/100) | | (<1/10,000) |
| | (≥1/10) | | | (≥1/10 000 do | |
| | | | | <1/1000) | |
+======================+============+======================+=====================+=====================+===============+
| Poremećaji oka | | Keratitis | Promjene na | | Perforacija |
| | | | trepavicama ² | | kornee |
| | | Konjunktivitis¹ | | | |
| | | | | | Ulceracije |
| | | | | | kornee |
| | | | | | |
| | | | | | Uveitis |
+----------------------+------------+----------------------+---------------------+---------------------+---------------+
| Respiratorni | | Epistaksa | Ozbiljna | | |
| torakalni i | | | intersticijalna | | |
| medijastinalni | | | bolest pluća³ | | |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+----------------------+------------+----------------------+---------------------+---------------------+---------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja⁷ | Gastrointestinalno | Gastrointesti- | | |
| poremećaji | | krvarenje^(4,7) | nalne perforacije⁷ | | |
+----------------------+------------+----------------------+---------------------+---------------------+---------------+
| Hepatobili | Abnormalni | | | Insuficijenci | |
| | rezultati | | | | |
| jarni poremećaji | ispitiva | | | ja jetre⁶ | |
| | | | | | |
| | nja | | | | |
| | funkcije | | | | |
| | jetre⁵ | | | | |
+----------------------+------------+----------------------+---------------------+---------------------+---------------+
| Poremećaji kože i | Osip | Alopecija | Hirzuitizam | Sindrom palmarno- | -Stevens- |
| potkožnog tkiva | | | | plantarne | Johnson-ov |
| | | Suva koža¹ | Promjene na obrvama | eritrodizestezije | sindrom/ |
| | | | | | Toksična |
| | | Paronihija | Lomljivi i krti | | epidermalna |
| | | | nokti | | nekroliza⁷ |
| | | Folikulitis | | | |
| | | | Blaga reakcija kože | | |
| | | Akne/ Akneiformni | poput | | |
| | | dermatitis | | | |
| | | | hiperpigmentacije | | |
| | | Kožne fisure | | | |
+----------------------+------------+----------------------+---------------------+---------------------+---------------+
| Porem | | Renalna | Nefritis¹ | | |
| | | insuficijencija¹ | | | |
| ećaji bubrega i | | | Proteinurija¹ | | |
| urinarnog | | | | | |
| | | | | | |
| sistema | | | | | |
+----------------------+------------+----------------------+---------------------+---------------------+---------------+

¹ U kliničkoj studiji PA.3

² Uključujući urastanje trepavica, pojačan rast i zadebljanje trepavica.

³ Uključujući i smrtni ishod, kod pacijenata koji su primali erlotinib
za terapiju NSCLC ili druge uznapredovale solidne tumore (vidjeti dio
4.4). Veća incidenca je uočena kod pacijenata u Japanu (vidjeti dio
4.4).

⁴ U kliničkim studijama, neki slučajevi su povezani sa istovremenom
primjenom varfarina, a neki sa istovremenom primjenom NSAIL (vidjeti dio
4.5).

⁵ Uključujući povišene vrijednosti alanin aminotransferaze/ALT/,
aspartat aminotransferaze/AST/ i bilirubina. One su bile veoma česte u
kliničkoj studiji PA.3 i česte u kliničkoj studiji BR.21. One su bile
uglavnom blage do umjereno teške, prolazne prirode ili povezane sa
metastazama u jetri.

⁶ Uključujući i smrtni ishod. Ometajući faktori su uključivali postojeću
bolest jetre i istovremenu primjenu hepatotoksičnih ljekova (vidjeti dio
4.4.)

⁷ Uključujići i smrtni ishod (vidjeti dio 4.4.)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite

4.9. Predoziranje

Simptomi

Pojedinačna oralna doza erlotiniba do 1000 mg kod zdravih osoba, i do
1600 mg kod pacijenata oboljelih od karcinoma dobro se podnosila. Zdrave
osobe su loše podnosile ponovljenu dvostruku dnevnu dozu od 200 mg
poslije samo nekoliko dana doziranja. Na osnovu podataka iz ovih
ispitivanja, teške neželjene reakcije kao što su dijareja, osip i moguća
povećana aktivnost aminotransferaza jetre mogu da se pojave pri primjeni
doze veće od preporučene.

Terapija

U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je obustaviti primjenu lijeka
Erlotinib Actavis i započeti simptomatsku terapiju.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01EBO2

Mehanizam dejstva

Erlotinib je inhibitor tirozin kinaze receptora za epidermalni faktor
rasta/humanog receptora za epidermalni faktor rasta tip 1 (engl.
epidermal growth factor receptor, EGFR koji je poznat i kao HER1).
Erlotinib snažno inhibira intracelularnu fosforilaciju EGFR. EGFR je
eksprimiran na površini normalnih ćelija i karcinomskih ćelija. U
pretkliničkim modelima, inhibicija EGFR fosfotirozina dovodi do zastoja
u rastu ćelija i/ili njihove smrti.

EGFR mutacije mogu dovesti do konstitutivne aktivacije anti-apoptotskih
i proliferativnih signalnih puteva. Snažna efikasnost erlotiniba u
blokiranju EGFR posredovanih signala, u tumorima pozitivnim na EGFR
mutacije, je posljedica čvrstog vezivanja erlotiniba za ATP vezujuće
mjesto u mutiranom domenu EGFR kinaze. Usljed blokade nishodnog signala,
proliferacija ćelija se zaustavlja i indukuje se ćelijska smrt
aktivacijom intrinzičkog puta apoptoze. Primijećena je regresija tumora
na mišjim modelima sa pojačanom ekspresijom ovih aktivirajućih mutacija
EGFR.

Klinička efiksanost

Prva linija terapije nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod
pacijenata sa EGFR aktivirajućim mutacijama (erlotinib primijenjen kao
monoterapija):

Efikasnost erlotiniba u prvoj liniji terapije pacijenata sa EGFR
aktivirajućim mutacijama kod NSCLC pokazana je u randomizovanoj,
otvorenoj studiji faze III (ML20650, EURTAC). Ova studija je sprovedena
na pacijentima bijele rase sa metastatskim ili lokalno uznapedovalim
NSCLC-om (stadijum IIIB i IV) koji prethodno nijesu primali
hemioterapiju ili drugu sistemsku antitumorsku terapiju za svoju
uznapredovalu bolest, i koji ispoljavaju mutacije u domenu tirozin
kinaze na EGF receptoru (deleciju egzona 19 ili mutaciju egzona 21).
Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili erlotinib u
dozi 150 mg dnevno ili 4 ciklusa dvostruke hemioterapije na bazi
platine.

Primarni parametar praćenja ishoda je bio preživljavanje bez progresije
bolesti (PFS) procijenjen od strane istraživača. Rezultati efikasnosti
su sumirani u Tabeli 3.

Slika 1. Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti
(engl. progression-free survival, PFS), procijenjena od strane
istraživača u kliničkoj studiji ML20650 (EURTAC) (april 2012., datum
presjeka (engl. cut-off))

[]

Tabela 3. Rezultati efikasnosti erlotiniba u odnosu na hemioterapiju u
kliničkoj studiji ML20650 (EURTAC):

+---------------+----------------------+-----------+----------------+-------------+--------------+
| | | Erlotinib | Hemio-terapija | Odnos | p-vrijednost |
| | | | | rizika | |
| | | | | | |
| | | | | (95% CI) | |
+===============+======================+:=========:+:==============:+=============+==============+
| Unaprijed | | n=77 | n=76 | | |
| planirana | | | | | |
| međuanaliza | | | | | |
| | | | | | |
| (sa 35% | | | | | |
| podataka za | | | | | |
| OS) (n=153) | | | | | |
| | | | | | |
| Datum | | | | | |
| presjeka: | | | | | |
| | | | | | |
| Avgust 2010. | | | | | |
| +----------------------+-----------+----------------+-------------+--------------+
| | Primarni ishod: |   |   |   |   |
| | | | | | |
| | Preživljavanje bez | 9,4 | 5,2 | 0,42 | p<0,0001 |
| | progresije bolesti | | | | |
| | (PFS, medijana u |   |   | [0,27-0,64] |   |
| | mjesecima)* | | | | |
| | | 10,4 | 5,4 | 0,47 | p=0,003 |
| | Procjena | | | | |
| | istraživača** | | | [0,27-0,78] | |
| | | | | | |
| |   | | | | |
| | | | | | |
| | Nezavisna procjena** | | | | |
| +----------------------+-----------+----------------+-------------+--------------+
| | Najbolja ukupna | 54,5% | 10,5% | | p<0,0001 |
| | stopa odgovora | | | | |
| | (CR/PR) | | | | |
| +----------------------+-----------+----------------+-------------+--------------+
| | Ukupno | 22,9 | 18,8 | 0,80 | p=0,4170 |
| | preživljavanje (OS) | | | | |
| | (mjeseci) | | | [0,47-1,37] | |
+---------------+----------------------+-----------+----------------+-------------+--------------+
| Eksplorativna | | n=86 | n=87 | | |
| analiza (sa | | | | | |
| 40% podataka | | | | | |
| za OS ) | | | | | |
| | | | | | |
| (n=173) | | | | | |
| | | | | | |
| Datum | | | | | |
| presjeka: | | | | | |
| Januar 2011. | | | | | |
| +----------------------+-----------+----------------+-------------+--------------+
| | PFS (medijana u | 9,7 | 5,2 | 0,37 | p<0,0001 |
| | mjesecima), | | | | |
| | | | | [0,27-0,54] | |
| | Procjena istraživača | | | | |
| +----------------------+-----------+----------------+-------------+--------------+
| | Najbolja ukupna | 58,1% | 14,9% | | p<0,0001 |
| | stopa odgovora | | | | |
| | (CR/PR) | | | | |
| +----------------------+-----------+----------------+-------------+--------------+
| | OS (mjeseci) | 19,3 | 19,5 | 1,04 | p=0,8702 |
| | | | | | |
| | | | | [0,65-1,68] | |
+---------------+----------------------+-----------+----------------+-------------+--------------+
| Ažurirana | | n=86 | n=87 | | |
| analiza (sa | | | | | |
| 62% podataka | | | | | |
| za OS) | | | | | |
| | | | | | |
| (n=173) | | | | | |
| | | | | | |
| Datum | | | | | |
| presjeka: | | | | | |
| April 2012. | | | | | |
| +----------------------+-----------+----------------+-------------+--------------+
| | PFS (medijana u | 10,4 | 5,1 | 0,34 | p<0,0001 |
| | mjesecima) | | | | |
| | | | | [0,23-0,49] | |
| +----------------------+-----------+----------------+-------------+--------------+
| | OS*** (mjeseci) | 22,9 | 20,8 | 0,93 | p=0,7149 |
| | | | | | |
| | | | | [0,64-1,36] | |
+---------------+----------------------+-----------+----------------+-------------+--------------+

CR=kompletan odgovor; PR=parcijalni odgovor

* 58%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrtog ishoda je
zabilježeno

** Ukupna stopa podudarnosti između ocjene istraživača (INV) i nezavisne
komisije (IRC) je bila 70%.

*** Visoki procenat pacijenata (82%) iz grupe pacijenata na
hemioterapiji je prešao u nastavku terapije na inhibitore EGFR tirozin
kinaze i svi su oni, izuzev dva pacijenta, nastavili dalje terapiju
erlotinibom.

Terapija održavanja kod pacijenata sa NSCLC nakon prve linije
hemioterapije (erlotinib primijenjen kao monoterapija)

Efikasnost i bezbjednost erlotiniba kao terapije održavanja nakon prve
linije hemioterapije u liječenju NSCLC ispitivana je u randomizovanoj,
dvostruko-slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji (BO18192, SATURN).
Ova studija sprovedena je na 889 pacijenata sa lokalno uznapredovalim
ili metastatskim NSCLC kod kojih nije došlo do progresije bolesti nakon
primjene 4 ciklusa hemioterapije na bazi platine. Pacijenti su bili
randomizovani 1:1 da primaju erlotinib 150 mg ili placebo oralno jednom
dnevno do progresije bolesti. Primarni parametar praćenja ishoda
ispitivanja uključivao je PFS (preživljavanje bez progresije bolesti)
kod svih pacijenata. Demografske i karakteristike bolesti pacijenata pri
uključivanju u studiju bile su dobro ujednačene između dvije ispitivane
grupe pacijenata.

Pacijenti sa ECOG PS>1, značajnim hepatičkim ili bubrežnim
komorbiditetima nisu bili uključeni u studiju.

U ovoj studiji pokazana je korist u pogledu PFS kao primarnog parametra
praćenja ishoda studije (HR = 0,71, p <0,0001) i OS kao sekundarnog
parametra praćenja ishoda studije (HR = 0,81; p = 0,0088) u ukupnoj
populaciji pacijenata. Međutim, najveća je korist zabilježena u
prethodno definisanoj eksploratornoj analizi sprovedenoj kod pacijenata
sa EGFR aktivirajućim mutacijama (n=49), koja je pokazala značajnu
korist u pogledu PFS-a (HR = 0,10; 95% CI, 0,04 – 0,25; p < 0,0001), i
HR za ukupno preživljavanje (OS) od 0,83 (95% CI, 0,34 – 2,02). 67%
pacijenata koji su primali placebo, iz podgrupe pozitivne na mutaciju
EGFR-a, primilo je drugu ili narednu liniju terapije sa inhibitorom EGFR
tirozin kinaze (EGFR-TKI).

Studija BO25460 (IUNO) sprovedena je na 643 pacijenta sa uznapredovalim
NSCLC čiji tumori nijesu imali EGFR aktivirajuće mutacije (deleciju u
egzonu 19 ili mutaciju L858R na egzonu 21) i koji nijesu doživjeli
progresiju bolesti nakon četiri ciklusa hemioterapije na bazi platine.

Cilj studije bilo je poređenje ukupnog preživljavanja (OS) terapije
održavanja erlotinibom poslije prve linije hemioterapije u odnosu na
primjenu erlotiniba u trenutku progresije bolesti. Primarni parametar
praćenja ishoda studije nije postignut. Ukupno preživljavanje (OS) pri
primjeni erlotiniba kao terapije održavanja poslije prve linije
hemioterapije nije bilo superiorno u odnosu na OS ostvareno kada je
erlotinib primijenjen kao druga linija terapije kod pacijenata čiji
tumori nisu imali EGFR aktivirajuće mutacije (HR = 1,02; 95% CI, 0,85 –
1,22; p = 0,82). Sekundarni parametar praćenja ishoda (PFS) je pokazao
da nema razlike između erlotiniba i placeba u terapiji održavanja (HR =
0,94; 95% CI, 0,80 – 1,11; p = 0,48).

Na osnovu podataka iz studije BO25460 (IUNO), ne preporučuje se primjena
erlotiniba za prvu liniju terapije održavanja kod pacijenata bez EGFR
aktivirajućih mutacija.

Terapija NSCLC-a nakon neuspjeha primjene najmanje jednog
hemioterapijskog režima (erlotinib primijenjen kao monoterapija)

Efikasnost i bezbjednost erlotiniba kao druge/treće linije terapije
pokazana je u randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj
studiji (BR.21), koja je obuhvatila 731 pacijenata sa lokalno
uznapredovalim ili metastatskim NSCLC poslije neuspjeha primjene
najmanje jednog hemioterapijskog režima. Pacijenti su randomizovani u
odnosu 2:1 da primaju oralno erlotinib 150 mg ili placebo jednom dnevno.
Parametri praćenja ishoda ispitivanja uključivali su ukupno
preživljavanje, preživljavanje bez progresije bolesti (engl.
progression-free survival, PFS), stopu odgovora, trajanje odgovora,
vrijeme do pogoršanja simptoma povezanih sa karcinomom pluća (kašalj,
dispnea i bol), i bezbjednost. Primarni parametar praćenja ishoda bilo
je preživljavanje.

Ove dvije grupe su bile dobro uravnotežene u pogledu demografskih
karakteristika. Oko dvije trećine pacijenata bili su muškarci i
otprilike jedna trećina je imala prije početka terapije (početne
vrijednosti) ECOG performans status (PS) od 2, a 9% su imali ECOG PS 3.
Devedeset tri procenta pacijenata koji su primali erlotinib i 92% onih
koji su primali placebo, prethodno su primali terapiju koja je sadržala
platinu, dok je 36% u prvoj, odnosno 37% u drugoj grupi prethodno
primalo terapiju taksanima.

Prilagođeni HR (engl. adjusted hazard ratio) za smrtni ishod u grupi
koja je primala erlotinib, u odnosu na grupu koja je primala placebo,
iznosio je 0,73 (95% CI, 0,60 – 0,87) (p=0,001). Procenat pacijenata
koji su preživjeli poslije 12 mjeseci iznosio je 31,2% u grupi koja je
primala erlotinib i 21,5% u grupi koja je primala placebo. Medijana
ukupnog preživljavanja iznosila je 6,7 mjeseci u grupi koja je primala
erlotinib (95% CI, 5,5 do 7,8 mjeseci) u poređenju sa 4,7 mjeseci u
grupi koja je primala placebo (95% CI, 4,1 do 6,3 mjeseca).

Efekat na ukupno preživljavanje ispitivan je u različitim podgrupama
pacijenata. Efekat erlotiniba na ukupno preživljavanje bio je sličan kod
pacijenata koji su imali performans status na početku liječenja (ECOG)
između 2 i 3 (HR=0,77; 95% CI 0,6-1,0) i 0-1 (HR=0,73; 95% CI 0,6-0,9),
muškaraca (HR=0,76; 95% CI 0,6-0,9) i žena (HR=0,80; 95% CI 0,6-1,1),
pacijenata mlađih od 65 godina (HR=0,75; 95% CI 0,6-0,9), i starijih
pacijenata (HR=0,79; 95% CI 0,6-1,0), pacijenata koji su prethodno
primili jedan terapijski režim (HR=0,76; 95% CI 0,6-1,0) i pacijenata
koji su primili više od jednog terapijskog režima (HR=0,75; 95% CI
0,6-1,0), pacijenata bijele rase (HR=0,79; 95% CI 0,6-1,0) i azijske
rase (HR=0,61; 95% CI 0,4-1,0), pacijenata sa adenokarcinomom (HR=0,71;
95% CI 0,6-0,9) i karcinomom skvamoznih ćelija (HR=0,67; 95% CI
0,5-0,9), ali ne i kod pacijenata sa drugim histološkim tipom tumora
(HR=1,04; 95% CI 0,7-1,5), pacijenata u četvrtom stadijumu bolesti pri
postavljanju dijagnoze (HR=0,92; 95% CI 0,7-1,2), i stadijumu <4 pri
postavljanju dijagnoze (HR=0,65; 95% CI 0,5-0,8). Pacijenti koji nikada
nijesu pušili imali su daleko veću korist od terapije erlotinibom
(preživljavanje HR=0,42; 95% CI 0,28-0,64) u poređenju sa onima koji
puše ili su pušili (HR=0,87; 95% CI 0,71-1,05).

Kod 45% pacijenata sa poznatim statusom ekspresije EGFR, HR iznosio je
0,68 (95% CI 0,49-0,94) kod pacijenata sa EGFR pozitivnim tumorima i
0,93 (95% CI 0,63-1,36) kod pacijenata sa EGFR-negativnim tumorima (koji
su određeni imunohistohemijski korišćenjem EGFR pharmDx kita i koji si
definisani kao EGFR-negativni ukoliko je obojeno manje od 10% tumorskih
ćelija). Kod preostalih 55% pacijenata sa nepoznatim EGFR statusom
ekspresije, HR je iznosio 0,77 (95% CI 0,61-0,98).

Medijana PFS iznosila je 9,7 nedjelja u grupi koja je primala erlotinib
(95% CI, 8,4 do 12,4 nedjelje) u

poređenju sa 8,0 nedjelja u grupi koja je primala placebo (95% CI, 7,9
do 8,1 nedjelja).

Objektivna stopa odgovora po RECIST (engl. Response Evaluation Criteria
in Solid Tumors) u grupi koja je primala erlotinib iznosila je 8,9% (95%
CI, 6,4 do 12,0). Kod prvih 330 pacijenata stopu odgovora procijenila je
nezavisna centralna komisija (stopa odgovora 6,2%); kod 401 pacijenta
stopu odgovora procijenio je istraživač (stopa odgovora 11,2%).

Medijana trajanja odgovora iznosila je 34,3 nedjelje, i kretala se u
rasponu između 9,7 do 57,6+ nedjelja. Procenat pacijenata koji su
ostvarili kompletan odgovor, parcijalan odgovor ili stabilizaciju
bolesti iznosio je 44,0% u grupi koja je primala erlotinib odnosno 27,5%
u grupi koja je primala placebo (p=0,004).

Prednost u preživljavanju sa erlotinibom uočena je takođe i kod
pacijenata koji nijesu postigli objektivan tumorski odgovor (prema
RECIST). Ovo je dokazano HR za smrtni ishod od 0,82 (95% CI, 0,68 do
0,99) među pacijentima čiji je najbolji odgovor bio stabilna bolest ili
progresija bolesti.

Primjena erlotiniba dovela je do poboljšanja simptoma time što je
značajno produženo vrijeme do pogoršanja kašlja, dispnee i bola, u
poređenju sa placebom.

U dvostruko slijepoj, randomizovanoj studiji faze III (MO22162,
CURRENTS) upoređujući dvije doze erlotiniba (300 mg u odnosu na 150 mg)
kod trenutnih pušača (u prosjeku 38 kutija godišnje) sa lokalno
uznapredovalim ili metastatskim NSCLC kao druga linija terapije nakon
neuspjeha hemioterapije, doza od 300 mg erlotiniba nije pokazala PFS
korist u odnosu na preporučenu dozu (7,00 naspram 6,86 nedjelje, redom).

Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su bili konzistentni sa
primarnim parametrom praćenja ishoda i nijesu otkrivene razlike u
podacima za OS među pacijentima koji su primali erlotinib 300 mg i 150
mg dnevno (HR 1.03, 95% CI 0.80 do 1.32). Podaci o bezbjednosti su bili
komparabilni među dozama od 300 mg i 150 mg. Ipak, uočeno je brojčano
povećanje učestalosti osipa, intersticijalne bolesti pluća i dijareje,
kod pacijenata koji su primali veće doze erlotiniba. Na osnovu podataka
iz studije CURRENTS, ne postoje dokazi o bilo kakvoj koristi od veće
doze od 300 mg erlotiniba kada se poredi sa preporučenom dozom od 150 mg
kod aktivnih pušača.

Pacijenti u studiji nijesu bili izabrani na osnovu statusa EGFR
mutacija. Vidjeti djelove 4.2, 4.4, 4.5 i 5.2.

Karcinom pankreasa (erlotinib u kombinaciji sa gemcitabinom u studiji
PA.3)

Efikasnost i bezbjednost erlotiniba u kombinaciji sa gemcitabinom kao
prva linija terapije ispitivane su u randomizovanoj, dvostruko slijepoj,
placebom kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim,
neresektabilnim ili metastatskim karcinomom pankreasa. Pacijenti su
randomizovani da primaju erlotinib ili placebo jednom dnevno, po
kontinuiranom rasporedu zajedno sa gemcitabinom i.v. (1000 mg/m2, ciklus
1- 8., 15., 22., 29., 36. i 43. dana osmonedjeljnog ciklusa; ciklus 2 i
svi sljedeći ciklusi: 1., 8. i 15. dana četvoronedjeljnog ciklusa [za
odobrene doze i režime doziranja za karcinom pankreasa vidjeti Sažetak
karakteristika lijeka za gemcitabin]. Erlotinib ili placebo su uzimani
oralno jednom dnevno sve do progresije bolesti ili neprihvatljive
toksičnosti. Primarni parametar praćenja ishoda je bio ukupno
preživljavanje.

Obje terapijske grupe bile su usklađene po demografskim parametrima i
opštim osobinama bolesti (100 mg erlotiniba plus gemcitabin u poređenju
sa placebo plus gemcitabin), osim što je u grupi erlotinib/gemcitabine
bilo neznatno više žena u poređenju sa grupom placebo/gemcitabin:

------------------------------------------------------------------------
Prije početka terapije Erlotinib Placebo
------------------------------------------- ------------------ ---------
Žene 51% 44%

Početni ECOG performans status (PS) = 0 31% 32%

Početni ECOG performans status (PS) = 1 51% 51%

Početni ECOG performans status (PS) = 2 17% 17%

Metastatska bolest na početku studije 77% 76%
------------------------------------------------------------------------

Preživljavanje je procjenjivano u ITT populaciji (engl. intent to
treat - predviđenoj za liječenje), na osnovu podataka o preživljavanju
dobijenih praćenjem. Rezultati su prikazani u sljedećoj tabeli
(rezultati grupe sa metastazama i lokalno uznapredovalom bolešću
izvedeni su iz eksploratorne analize podgrupa).

+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Ishod | Erlotinib | Placebo | Δ | CI of Δ | HR | CI of HR | p- vrijednost |
| | (mjeseci) | | | | | | |
| | | (mjeseci) | (mjeseci) | | | | |
+:==============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| Ukupna populacija |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana | 6,4 | 6,0 | 0,41 | -0,54-1,64 | 0,82 | 0,69-0,98 | 0,028 |
| ukupnog | | | | | | | |
| preživljavanja | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ | | |
| Srednja | 8,8 | 7,6 | 1,16 | -0,05-2,34 | | | |
| vrijednost | | | | | | | |
| ukupnog | | | | | | | |
| preživljavanja | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Populacija sa metastazama |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana | 5,9 | 5,1 | 0,87 | -0,26-1,56 | 0,80 | 0,66-0,98 | 0,029 |
| ukupnog | | | | | | | |
| preživljavanja | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ | | |
| Srednja | 8,1 | 6,7 | 1,43 | 0,17-2,66 | | | |
| vrijednost | | | | | | | |
| ukupnog | | | | | | | |
| preživljavanja | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Populacija sa lokalno uznapredovalom bolešću |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana | 8,5 | 8,2 | 0,36 | -2,43-2,96 | 0,93 | 0,65-1,35 | 0,713 |
| ukupnog | | | | | | | |
| preživljavanja | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ | | |
| Srednja | 10,7 | 10,5 | 0,19 | -2,43-2,69 | | | |
| vrijednost | | | | | | | |
| ukupnog | | | | | | | |
| preživljavanja | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+

[]

[]

Post-hoc analiza je pokazala da su pacijenti sa povoljnim kliničkim
statusom na početku ispitivanja (nizak intenzitet bola, dobar kvalitet
života i dobar PS) imali više koristi od erlotiniba. Ova korist uglavnom
proizilazi iz prisustva bola niskog intenziteta.

Post-hoc analiza je takođe pokazala da su pacijenti koji su primali
erlotinib i kod kojih se pojavio osip, imali duže ukupno preživljavanje
u poređenju sa pacijentima kod kojih se nije razvio osip (medijana
ukupnog preživljavanja 7,2 mjeseca u poređenju sa 5 mjeseci, HR: 0,61).
Kod 90% pacijenata koji su primali erlotinib razvilo se osip u prva 44
dana. Medijana vremena do pojave osipa iznosila je 10 dana.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja erlotiniba u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
indikacijama nemikrocelularni karcinom pluća i karcinom pankreasa
(vidjeti dio 4.2. za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj
populaciji).

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon oralne primjene, erlotinib postiže maksimalne koncentracije u
plazmi otprilike 4 sata nakon oralnog uzimanja lijeka. U studiji na
zdravim dobrovoljcima, apsolutna bioraspoloživost procijenjena je na
59%. Izloženost lijeku poslije oralne primjene se može povećati ako se
lijek uzima sa hranom.

Distribucija

Erlotinib ima prosječan prividni volumen distribucije od 232 l i
distribuira se i u tumorsko tkivo kod ljudi. U jednoj studiji na 4
pacijenta (3 sa nemikrocelularnim karcinomom pluća /NSCLC/ i 1 sa
karcinomom larinksa) koji su primali dnevne oralne doze od 150 mg
erlotiniba, uzorci tumora uzeti hirurškom ekscizijom 9. dana terapije
pokazali su da je u prosjeku koncentracija erlotiniba u tumorskom tkivu
iznosila 1185 nanograma/g tkiva. Ovo odgovara ukupnom prosjeku od 63%
(raspon 5-161%) maksimalnih koncentracija u plazmi u stanju ravnoteže.
Primarni aktivni metaboliti bili su prisutni u tumoru u koncentracijama
koje su u prosjeku iznosile 160 nanograma/g tkiva, što odgovara ukupnom
prosjeku od 113% (raspon 88-130%) maksimalnih izmjerenih koncentracija u
plazmi u stanju ravnoteže. Vezivanje za proteine plazme iznosi približno
95%. Erlotinib se vezuje za serumski albumin i alfa-1 kiseli
glikoprotein (AAG).

Metabolizam

Kod ljudi, erlotinib se metaboliše u jetri posredstvom enzima citohroma,
i to prvenstveno CYP3A4 i u manjoj mjeri CYP1A2. Ekstrahepatički
metabolizam putem CYP3A4 u crijevima, CYP1A1 u plućima, i 1B1 u
tumorskom tkivu potencijalno doprinosi metaboličkom klirensu erlotiniba.
Identifikovana su tri glavna metabolička puta: 1) O-demetilacija bilo
jednog ili oba bočna lanca, poslije čega slijedi oksidacija do
karboksilne kiseline; 2) oksidacija acetilenskog dijela, poslije čega
slijedi hidroliza do aril karboksilne kiseline; i 3) aromatična
hidroksilacija fenil-acetilenskog dijela. Primarni metaboliti OSI-420 i
OSI-413 erlotiniba dobijeni su putem O-demetilacije bilo kojeg bočnog
lanca i imaju aktivnost uporedivu sa erlotinibom u pretkliničkim in
vitro analizama i in vivo tumorskim modelima. Oni su u plazmi prisutni u
nivoima koji su <10% erlotiniba i imaju sličnu farmakokinetiku kao i
erlotinib.

Eliminacija

Erlotinib se najvećim dijelom eliminiše u vidu metabolita putem fecesa
(>90%), dok renalna eliminacija čini samo mali dio (približno 9%) oralno
primijenjene doze. Manje od 2% oralno primijenjene doze eliminiše se u
nepromijenjenom obliku. Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena
na 591 pacijentu koji je primao samo erlotinib pokazuje srednji prividni
klirens od 4,47 l/sat i medijanu poluvremena eliminacije od 36,2 sata.
Prema tome, očekivano vrijeme do postizanja ravnotežnih koncentracija u
plazmi iznosi približno 7-8 dana.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da nije utvrđen
klinički značajan odnos između predviđenog prividnog klirensa i starosti
pacijenta, tjelesne mase, pola i etničke pripadnosti. Faktori vezani za
pacijenta, koji su u korelaciji sa farmakokinetikom erlotiniba su:
ukupni bilirubin u serumu, AAG (alfa kiseli glikoprotein) i pušenje.
Povećane koncentracije ukupnog bilirubina i AAG u serumu povezane su sa
smanjenim klirensom erlotiniba. Klinički značaj ovih razlika nije
razjašnjen. Međutim, pušači imaju ubrzani klirens erlotiniba. Ovo je
potvrđeno u farmakokinetičkoj studiji, na zdravim ispitanicima,
nepušačima i pušačima cigareta koji su dobili jednokratnu dozu od 150 mg
erlotiniba.

Geometrijska sredina C_(max) je bila 1056 nanograma/ml u grupi nepušača
i 689 nanograma/ml u grupi pušača sa prosječnim odnosom pušači -
nepušači 65,2% (95% CI: 44,3 do 95,9, p=0,031). Geometrijska sredina
PIK_(0-inf) je bila 18726 nanograma·h/ml u grupi nepušača i 6718
nanograma·h/ml u grupi pušača sa prosječnim odnosom od 35,9% (95% CI:
23,7 do 54,3, p<0,0001). Geometrijska sredina C_(24h) je bila 288
nanograma/ml u grupi nepušača i 34,8 nanograma/ml kod pušača sa odnosom
12,1% (95% CI: 4,82 do 30,2, p= 0,0001).

U pivotalnoj NSCLC studiji faze III, pušači su ostvarili koncentraciju
erlotiniba u plazmi neposredno pred primjenu naredne doze, u stanju
ravnoteže, od 0,65 mikrograma/ml (n=16), što je bilo približno 2 puta
manje u odnosu na bivše pušače ili pacijente koji nikada nijesu pušili
(1,28 mikrograma/ml, n=108). Ovaj efekat je bio udružen sa povećanjem od
24% u prividnom plazma klirensu erlotiniba. U studiji faze I, povećanje
doze kod NSCLC pacijenata, pušača, farmakokinetička analiza, u stanju
ravnoteže, je ukazala na dozno proporcionalno povećanje u izloženosti
erlotinibu kada je doza erlotiniba povećana sa 150 mg do maksimalne
podnošljive doze od 300 mg. Koncentracija u plazmi neposredno pred
primjenu naredene doze u stanju ravnoteže pri dozi od 300 mg kod pušača,
u ovoj studiji, iznosila je 1,22 mikrograma/ml (n=17). Vidjeti djelove
4.2, 4.4, 4.5 i 5.1.

Na osnovu rezultata farmakokinetičkih studija, pacijentima koji puše
treba savjetovati da prestanu sa pušenjem dok su na terapiji
erlotinibom, budući da pušenje smanjuje koncentracije erlotiniba u
plazmi.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, izgleda da prisustvo
opioida pojačava izloženost za oko 11%.

Jedna druga populaciona farmakokinetička analiza sprovedena je da bi se
uključili podaci o erlotinibu dobijeni na 204 pacijenta sa karcinomom
pankreasa koji su primali erlotinib plus gemcitabin. Ova analiza je
pokazala da su kovarijanse koje utiču na klirens erlotiniba kod
pacijenata sa karcinomom pankreasa veoma slične onima koje su već
zabilježene u prethodnim farmakokinetičkim analizama monoterapije.
Nijesu utvrđeni bilo kakvi novi efekti kovarijansi. Istovremeno davanje
gemcitabina nije imalo nikakav efekat na plazma klirens erlotiniba.

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedene posebne studije na pedijatrijskim pacijentima.

Starije osobe

Nisu sprovedene posebne studije na starijim pacijentima.

Oštećena funkcija jetre

Erlotinib se primarno eliminiše putem jetre. Kod pacijenata sa solidnim
tumorima i umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks 7-9),
geometrijska sredina PIK_(0-t) i C_(max) erlotiniba je bila 27000
nanograma·h/ml i 805 nanograma/ml, redom, u poređenju sa 29300
nanograma·h/ml i 1090 nanograma/ml kod pacijenata sa normalnom funkcijom
jetre, uključujući i pacijente sa primarnim karcinomom jetre ili
metastazama u jetri. Iako je C_(max) bila statistički značajno niža kod
pacijenata sa umjereno oštećenom funkcijom jetre, ova razlika se ne
smatra klinički značajnom. Nema podataka o uticaju teške disfunkcije
jetre na farmakokinetiku erlotiniba. U populacionim farmakokinetičkim
analizama, povišene koncentracije ukupnog bilirubina u serumu bile su
povezane sa smanjenim klirensom erlotiniba.

Oštećena funkcija bubrega

Erlotinib i njegovi metaboliti se ne izlučuju u značajnoj mjeri putem
bubrega, pošto se manje od 9% pojedinačne doze izluči urinom. U
populacionim farmakokinetičkim analizama nije uočen klinički značajan
odnos između klirensa erlotiniba i klirensa kreatinina, ali nema
dostupnih podataka za pacijente sa klirensom kreatinina manjim od 15
ml/min.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Efekti hronične primjene zabilježeni kod najmanje jedne životinjske
vrste ili u studiji, uključuju promjene na rožnjači (atrofija,
ulceracije), koži (degeneracija i inflamacija folikula, crvenilo, i
alopecija), jajnicima (atrofija), jetri (nekroza jetre), bubrezima
(bubrežna papilarna nekroza i tubularna dilatacija) i
gastrointestinalnom traktu (usporeno pražnjenje želuca i dijareja).
Parametri eritrocita bili su sniženi, dok su leukociti, prvenstveno
neutrofili, bili povišeni. Zabiježeno je povećanje ALT, AST i bilirubina
povezano sa terapijom. Ovi nalazi su zabilježeni pri izloženostima
značajno nižim od relevantnih kliničkih izloženosti.

Na osnovu mehanizma dejstva, erlotinib bi mogao biti teratogen. Podaci
iz ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod pacova i kunića u dozama
koje su blizu maksimalne podnošljive doze i/ili dozama toksičnim za
majku, pokazali su reproduktivnu toksičnost (embriotoksičnost kod
pacova, resorpciju embriona i fetotoksičnost kod kunića) i razvojnu
toksičnost (smanjenje rasta mladunaca i preživljavanje pacova), ali
nijesu pokazali teratogenost niti smanjenje plodnosti. Ovi nalazi su
zabilježeni pri klinički relevantnim koncentracijama lijeka.

Konvencionalna ispitivanja genotoksičnosti erlotiniba su dala negativan
rezultat. Dvogodišnja ispitivanja karcinogenosti erlotiniba sprovedena
na pacovima i miševima su dala negativan rezultat sve do izloženosti
koje prevazilaze terapijsku izloženost kod ljudi (do 2 odnosno 10 puta
više, redom, bazirano na C_(max) i/ili PIK).

Zabilježena je blaga fototoksična reakcija na koži pacova nakon
izlaganja UV zračenju.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Jezgra tablete:

laktoza, bezvodna

celuloza, mikrokristalna

natrijum skrob glikolat, tip A

natrijum laurilsulfat

natrijum stearil fumarat

silicijum dioksid, hidrofobni, koloidni

Obloga tablete:

Opadry 03F180011 White:

hipromeloza (E464)

titanijum dioksid (E171)

makrogol 8000 (E1521)

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

30 mjeseci.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je Al/PVC blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Nema posebnih zahtjeva za odlaganje.

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal bi trebalo ukloniti u skladu
sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Erlotinib Actavis, film tableta, 25 mg, blister, 30 film tableta:
2030/22/2041 - 556

Erlotinib Actavis, film tableta, 100 mg, blister, 30 film tableta:
2030/22/2042 - 557

Erlotinib Actavis, film tableta, 150 mg, blister, 30 film tableta:
2030/22/2043 - 558

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

02.09.2022. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Septembar, 2022. godine