Erleada uputstvo za upotrebu

 SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Erleada, 60 mg, film tablete

INN: apalutamid

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka film tableta sadrži 60 mg apalutamida.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta (tableta).

Film tableta blago žućkasto do sivkasto zelene boje, ovalnog oblika
(dužine 17 mm i širine 9 mm), kojoj je na jednoj strani utisnuto "AR
60".

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Erleada je indikovan:

- za terapiju ne-metastatskog karcinoma prostate rezistentnog na
 kastraciju (engl. non-metastatic castration-resistant prostate cancer,
 nmCRPC) kod odraslih muškaraca kod kojih postoji veliki rizik od
 razvoja metastatske bolesti (vidjeti dio 5.1);

- za terapiju metastatskog hormon zavisnog karcinoma prostate (engl.
 metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC) u kombinaciji sa
 androgen deprivacionom terapijom (engl. androgen deprivation therapy,
 ADT) kod odraslih muškaraca (vidjeti dio 5.1).

4.2. Doziranje i način primjene

Terapiju apalutamidom treba da inicira i prati ljekar specijalista sa
iskustvom u liječenju karcinoma prostate.

Doziranje

Preporučena doza iznosi 240 mg (četiri tablete od po 60 mg), kao jedna
dnevna doza.

Medicinsku kastraciju analogom hormona koji oslobađa gonadotropin (engl.
gonadotropin releasing hormone analogue, GnRHa) treba nastaviti tokom
liječenja pacijenata koji nijesu hirurški kastrirani.

Ako se neka doza propusti, treba je uzeti što prije istoga dana i odmah
se vratiti na normalni režim od narednog dana. Ne smiju se uzimati
dodatne tablete da bi se nadoknadila propuštena doza.

Ako se kod pacijenta pojavi toksičnost gradusa 3 ili većeg, ili ako se
pojavi nepodnošljiva neželjena reakcija, doziranje treba privremeno, a
ne trajno, obustaviti samo dok se simptomi ne ublaže do gradusa ≤ 1 ili
početnog gradusa, a onda ponovo nastaviti u istoj ili smanjenoj dozi
(180 mg ili 120 mg), ako to bude opravdano. Za najčešće neželjene
reakcije (vidjeti dio 4.8).

Posebne populacije

Pacijenti starijeg životnog doba

Za pacijente starijeg životnog doba nije neophodna korekcija doze
(vidjeti djelove 5.1. i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Za pacijente sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije
neophodna korekcija doze.

Oprez je potreban kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
budući da apalutamid nije ispitivan u ovoj populaciji pacijenata
(vidjeti dio 5.2). Ako je terapija započeta, pacijente treba pratiti da
bi se uočila eventualna pojava neželjenih reakcija navedenih u dijelu
4.8. i dozu onda smanjiti u skladu sa uputstvima navedenim u dijelu 4.2.
Doziranje i način primjene.

Oštećenje funkcije jetre

Za pacijente koji imaju blago do umjereno oštećenje funkcije jetre na
početku liječenja nije neophodna korekcija doze (Child-Pugh klase A i
B).

Lijek Erleada se ne preporučuje pacijentima sa teškim oštećenjem
funkcije jetre jer nema podataka za ovu populaciju pacijenata, a
apalutamid se eliminiše prvenstveno preko jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantnih razloga za primjenu apalutamida u pedijatrijskoj
populaciji.

Način primjene

Peroralna upotreba.

Tablete treba progutati cijele da bi se osigurala primjena cjelokupne
predviđene doze. Tablete ne treba drobiti ni dijeliti. Tablete se mogu
uzimati sa hranom ili bez nje.

Uzimanje lijeka Erleada sa negaziranim napitkom ili kašastom hranom

Za pacijente koji ne mogu da progutaju cijele tablete, lijek Erleada se
može otopiti u negaziranoj vodi a zatim pomiješati sa negaziranim
napitkom ili kašastom hranom – sokom od pomorandže, zelenim čajem,
kašicom od jabuke, tečnim jogurtom ili dodatnom vodom, na sljedeći
način:

1. Staviti cijelu propisanu dozu lijeka Erleada u čašu. Nemojte drobiti
 ni lomiti tablete.

2. Dodati približno 20 ml (4 kafene kašike) negazirane vode, kako bi
 tablete bile potpuno potopljene u vodi.

3. Sačekati 2 minuta da se tablete otope i rastvore, a zatim
 promiješati smješu.

4. Dodati 30 ml (6 kafenih ili 2 supene kašike) negaziranog napitka ili
 kašaste hrane - soka od pomorandže, zelenog čaja, kašice od jabuke,
 tečnog jogurta ili dodatne vode i promiješati.

5. Odmah progutati smješu.

6. Isprati čašu sa dovoljno vode (sipajte dovoljno vode) da bi se
 osigurala primjena cijele doze i odmah je popiti.

7. Lijek pomiješan sa napitkom ili hranom se ne smije čuvati za kasniju
 primjenu.

Primjena putem nazogastrične sonde za hranjenje

Lijek Erleada se može primijeniti i putem nazogastrične sonde (NG sonde)
za hranjenje, promjera 8 Fr (engl. French, jedinica veličine/promjera
sonde) ili većeg, na sljedeći način:

1. Staviti cijelu propisanu dozu lijeka Erleada u tijelo šprica
 (koristiti špric od najmanje 50 ml) i uvući 20 ml negazirane vode u
 špric.

2. Sačekati 10 minuta, a zatim snažno protresti da bi se sadržaj u
 potpunosti dispergovao.

3. Odmah primijeniti putem nazogastrične sonde za hranjenje.

4. Ponovo napuniti špric negaziranom vodom i primijeniti. Ponavljati
 sve dok u špricu ili sondi za hranjenje više ne ostane tragova
 tablete.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1. Trudnice ili žene koje bi mogle da
zatrudne (vidjeti dio 4.6).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Epileptični napad

Lijek Erleada se ne preporučuje kod pacijenata sa istorijom epileptičnih
napada ili drugih predisponirajućih faktora, uključujući (između
ostalog) prethodnu povredu mozga, nedavni moždani udar (u prethodnih
godinu dana), primarne tumore mozga ili metastaze na mozgu. Ako dođe do
pojave epileptičnih napada tokom terapije lijekom Erleada, liječenje
treba obustaviti trajno. Rizik od epileptičnih napada može da bude
povećan kod pacijenata koji istovremeno primaju ljekove koji snižavaju
prag za pojavu epileptičnih napada.

U dva randomizovana klinička ispitivanja (SPARTAN i TITAN), pojava
epileptičnih napada zabilježena je kod 0,6% pacijenata koji su primali
apalutamid i kod 0,2% pacijenata liječenih placebom. U ova ispitivanja
nijesu bili uključeni pacijenti sa istorijom epileptičnih napada ili
predisponirajućih faktora za pojavu epileptičnih napada.

Nema kliničkog iskustva sa ponovnom primjenom lijeka Erleada kod
pacijenata kod kojih je prethodno došlo do pojave epileptičnih napada.

Padovi i prelomi

Kod pacijenata koji su primali apalutamid dolazilo je do padova i
preloma (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba pregledati da bi se utvrdilo
prisustvo rizika od preloma i padova prije nego što se uvede lijek
Erleada, a praćenje treba nastaviti i sprovoditi liječenje u skladu sa
utvrđenim terapijskim smjernicama, i uzeti u obzir primjenu ljekova koji
ciljano djeluju na kosti.

Ishemijska bolest srca i ishemijski cerebrovaskularni poremećaji

Ishemijska bolest srca i ishemijski cerebrovaskularni poremećaji,
uključujući događaje koji dovode do smrti, zabilježeni su kod pacijenata
liječenih apalutamidom (vidjeti dio 4.8). Većina pacijenata je imala
faktore rizika za srčana oboljenja/cerebrovaskularnu ishemijsku bolest.
Pacijente treba pratiti kako bi se uočili znaci i simptomi ishemijske
bolesti srca i ishemijskih cerebrovaskularnih poremećaja. Zbrinjavanje
kardiovaskularnih faktora rizika, kao što su hipertenzija, dijabetes ili
dislipidemija, treba optimizovati na osnovu standardne prakse liječenja.

Istovremena upotreba drugih ljekova

Apalutamid je snažni induktor enzima i može da dovede do gubitka
efikasnosti mnogih ljekova koji se često koriste (vidjeti dio 4.5).
Prema tome, kada se započinje terapija apalutamidom, treba izvršiti
procjenu svih ljekova koje pacijent istovremeno koristi. Istovremenu
upotrebu apalutamida sa ljekovima koji su osjetljivi supstrati mnogih
metabolizujućih enzima ili transportera (vidjeti dio 4.5) po pravilu
treba izbjegavati ako je njihovo terapijsko dejstvo od velikog značaja
za pacijenta i ako se podešavanje doze ne može lako obaviti na osnovu
praćenja efikasnosti ili koncentracija u plazmi.

Treba izbjegavati i istovremenu primjenu apalutamida sa varfarinom ili
antikoagulansima kumarinskog tipa. Ako se lijek Erleada primjenjuje
istovremeno sa nekim antikoagulansom koji se metabolizuje preko CYP2C9
(kao što su varfarin ili acenokumarol), potrebno je uvesti dodatno
praćenje Internacionalnog normalizovanog odnosa (International
Normalised Ratio, INR) (vidjeti dio 4.5).

Nedavna kardiovaskularna bolest

Pacijenti sa klinički relevantnom kardiovaskularnom bolešću u prethodnih
6 mjeseci, uključujući tešku/nestabilnu anginu, infarkt miokarda,
simptomatsku kongestivnu srčanu insuficijenciju, arterijski ili venski
tromboembolijski događaj (npr. plućna embolija, cerebrovaskularni
incident, uključujući i tranzitorne ishemijske atake) ili klinički
relevantne ventrikularne aritmije, bili su isključeni iz kliničkih
ispitivanja. Prema tome, bezbjednost apalutamida kod ovih pacijenata
nije utvrđena. Ako se propiše lijek Erleada, pacijente sa klinički
relevantnom kardiovaskularnom bolešću treba pratiti po faktorima rizika,
kao što su hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija ili drugi
kardio-metabolički poremećaji (vidjeti dio 4.8). Ako je prikladno, po
uvođenju lijeka Erleada, kod pacijenata treba sprovoditi liječenje ovih
stanja u skladu sa utvrđenim terapijskim smjernicama.

Terapija za deprivaciju androgena može da produži QT interval

Kod pacijenata sa istorijom faktora rizika za produžetak QT intervala i
kod pacijenata koji istovremeno primaju ljekove koji mogu da produže QT
interval (vidjeti dio 4.5), prije nego što uvedu lijek Erleada, ljekari
treba da procijene odnos koristi i rizika, uključujući i mogućnost
pojave Torsade de pointes.

Ozbiljne neželjene reakcije na koži (SCARs)

Prijave ozbiljnih neželjenih reakcija na koži (SCARs) uključujući
reakcije na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) i
Stevens Johnson sindrom/toksična epidermalna nekroliza (SJS/TEN) koje
mogu biti životno ugrožavajuće ili sa smrtnim ishodom, zabilježene u
postmarketinškom periodu, bile su povezane s liječenjem lijekom Erleada
(vidjeti dio 4.8).

Pacijente treba savjetovati o znacima i simptomima koji upućuju na DRESS
ili SJS/TEN. Ako se ti simptomi uoče, primjenu lijeka Erleada treba
odmah obustaviti i pacijenti treba hitno da potraže medicinsku pomoć.

Lijek Erleada se nikada ne smije ponovno uvoditi pacijentima koji su
imali DRESS ili SJS/TEN tokom uzimanja lijeka Erleada, te je potrebno
uzeti u obzir alternativno liječenje.

Intersticijalna bolest pluća (ILD)

Kod pacijenata liječenih apalutamidom zabilježeni su slučajevi
intersticijalne bolesti pluća (engl. interstitial lung disease, ILD),
uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. U slučaju akutnog početka
i/ili neobjašnjivog pogoršanja pulmonarnih simptoma, terapija lijekom
apalutamid mora se obustaviti i nastaviti sa naknadnim ispitivanjem
navedenih simptoma. Ako se dijagnostikuje ILD, mora se prekinuti
liječenje apalutamidom i započeti odgovarajuću terapiju ukoliko je
neophodno (vidjeti dio 4.8).

 Pomoćne supstance

 Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi od 240 mg
 (4 tablete), odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Eliminacija apalutamida i formiranje njegovog aktivnog metabolita,
N-desmetil apalutamida, odvija se posredstvom CYP2C8 i CYP3A4 u sličnoj
mjeri, u stanju dinamičke ravnoteže. Ne očekuju se klinički značajne
promjene u njihovoj sveukupnoj izloženosti kao rezultat interakcije
lijeka sa inhibitorima ili induktorima CYP2C8 ili CYP3A4. Apalutamid je
induktor enzima i transportera, i može da dovede do povećane eliminacije
mnogih ljekova koji se inače često koriste.

Potencijal za uticaj drugih ljekova na izloženost apalutamidu

Ljekovi koji inhibiraju CYP2C8

CYP2C8 igra ulogu u eliminaciji apalutamida i formiranju njegovog
aktivnog metabolita. U jednom ispitivanju interakcija između ljekova,
vrijednost C_(max) apalutamida opala je za 21%, dok je vrijednost PIK
povećana za 68% poslije istovremene primjene jedne doze apalutamida od
240 mg sa gemfibrozilom (snažni inhibitor CYP2C8). Kod aktivnih
kombinacija (apalutamid plus aktivni metabolit podešen za jačinu),
vrijednost C_(max) opala je za 21%, dok je vrijednost PIK porasla za
45%. Nije potrebno podešavanje početne doze kada se lijek Erleada daje
istovremeno sa snažnim inhibitorom CYP2C8 (npr. gemfibrozil,
klopidogrel); međutim, treba razmisliti o eventualnom smanjenju doze
lijeka Erleada kada je u pitanju podnošljivost (vidjeti dio 4.2). Ne
očekuje se da blagi ili umjereni inhibitori CYP2C8 utiču na izloženost
apalutamidu.

Ljekovi koji inhibiraju CYP3A4

CYP3A4 igra ulogu u eliminaciji apalutamida i u stvaranju njegovog
aktivnog metabolita. U jednom ispitivanju interakcija između ljekova,
vrijednost C_(max) apalutamida smanjena je za 22%, dok je vrijednost PIK
ostala otprilike ista po istovremenoj primjeni lijeka Erleada kao jedne
doze od 240 mg sa itrakonazolom (snažni inhibitor CYP3A4). Kod ovih
aktivnih kombinacija (apalutamid plus aktivni metabolit podešen za
jačinu), vrijednost C_(max) opala je za 22%, dok je vrijednost PIK opet
ostala otprilike ista. Nije potrebno prilagođavanje početne doze kada se
lijek Erleada daje istovremeno sa snažnim inhibitorom CYP3A4 (npr.
ketokonazol, ritonavir, klaritromicin), ali treba razmisliti o
eventualnom smanjenju doze lijeka Erleada kada je u pitanju
podnošljivost (vidjeti dio 4.2). Ne očekuje se da blagi ili umjereni
inhibitori CYP3A4 utiču na izloženost apalutamidu.

Ljekovi koji indukuju CYP3A4 ili CYP2C8

Dejstva induktora CYP3A4 ili CYP2C8 na farmakokinetiku apalutamida
nijesu procjenjivana in vivo. Na osnovu rezultata ispitivanja
interakcija među ljekovima sa snažnim inhibitorima CYP3A4 ili snažnim
inhibitorima CYP2C8, ne očekuje se da induktori CYP3A4 ili CYP2C8 imaju
klinički relevantna dejstva na farmakokinetiku apalutamida i njegovih
aktivnih kombinacija, pa nije potrebno nikakvo podešavanje doze kada se
lijek Erleada daje istovremeno sa induktorima CYP3A4 ili CYP2C8.

Potencijal apalutamida da utiče na izloženost drugim ljekovima

Apalutamid je snažni induktor enzima i pojačava sintezu mnogih enzima i
transportera; prema tome, očekuje se interakcija sa mnogim ljekovima
koji se često koriste, a koji su supstrati enzima ili transportera.
Smanjenje koncentracije u plazmi može da bude znatno i dovede do
smanjenja ili potpunog gubitka kliničkog dejstva. Postoji i rizik od
pojačanog stvaranja aktivnih metabolita.

Enzimi koji metabolizuju ljekove

In vitro ispitivanja su pokazala da su apalutamid i N-desmetil
apalutamid umjereni do snažni induktori CYP3A4 i CYP2B6, da su umjereni
inhibitori CYP2B6 i CYP2C8 i slabi inhibitori CYP2C9, CYP2C19, i CYP3A4.
Apalutamid i N-desmetil apalutamid ne utiču na CYP1A2 i CYP2D6 u
terapijski relevantnim koncentracijama. Dejstvo apalutamida na supstrate
CYP2B6 nije ispitivano in vivo i za sada nije poznato neto dejstvo. Kada
se uz lijek Erleada daju supstrati CYP2B6 (npr. efavirenz), potrebno je
pratiti eventualnu pojavu neželjenih reakcija i procijeniti mogući
gubitak efikasnosti. Može se desiti da bude potrebna korekcija doze
supstrata da bi se održale optimalne koncentracije u plazmi.

Kod ljudi, apalutamid je snažan induktor CYP3A4 i CYP2C19 i slab
induktor CYP2C9. U ispitivanju interakcija između ljekova u kojem se
primjenjivao koktel ljekova, istovremena primjena apalutamida sa
pojedinačnim oralnim dozama osjetljivih supstrata CYP dovela je do
smanjenja vrijednosti PIK od 92% za midazolam (supstrat CYP3A4),
smanjenja vrijednosti PIK od 85% za omeprazol (supstrat CYP2C19), i 46%
za S-varfarin (supstrat CYP2C9). Apalutamid nije izazvao klinički
značajne promjene u izloženosti supstratu CYP2C8. Istovremena primjena
lijeka Erleada sa ljekovima koji se primarno metabolišu pomoću CYP3A4
(npr. darunavir, felodipin, midazolam, simvastatin), CYP2C19 (npr.
diazepam, omeprazol), ili CYP2C9 (npr. varfarin, fenitoin) može da
dovede do niže izloženosti ovim ljekovima. Kad god je moguće, predlaže
se zamjena za ove ljekove, ili treba obaviti procjenu mogućeg gubitka
efikasnosti ako se nastavi primjena istih ljekova. Ako se daje uz
varfarin, INR treba pratiti tokom terapije lijekom Erleada.

Indukcija CYP3A4 djelovanjem apalutamida ukazuje na to da i
UDP-glukuronozil transferaza (UGT) može da se indukuje aktivacijom
receptora X za pregnan u jedru (PXR). Istovremena primjena lijeka
Erleada sa ljekovima koji su supstrati UGT (npr. levotiroksin,
valproinska kiselina) može da dovede do niže izloženosti ovim ljekovima.
Kada se supstrati UGT daju istovremeno sa lijekom Erleada, potrebno je
obaviti procjenu mogućeg gubitka efikasnosti supstrata, pa može biti
potrebna korekcija doze supstrata da bi se održale optimalne
koncentracije u plazmi.

Transporteri ljekova

Pokazano je da je u kliničkim uslovima apalutamid slab induktor
P-glikoproteina (P-gp), proteina rezistencije na karcinom dojke (engl.
breast cancer resistance protein, BCRP) i polipeptida 1B1 koji je
transporter organskih anjona (engl. organic anion transporting
polypeptide 1B1, OATP1B1). U ispitivanju interakcija između ljekova u
kojem se primjenjivao koktel ljekova, pokazano je da je istovremena
primjena apalutamida sa pojedinačnim oralnim dozama osjetljivih
supstrata transportera dovela do smanjenja vrijednosti PIK od 30% za
feksofenadin (supstrat P-gp) i 41% za rosuvastatin (supstrat
BCRP/OATP1B1), ali da nije bilo uticaja na vrijednost C_(max).
Istovremena primjena lijeka Erleada sa ljekovima koji su supstrati P-gp
(npr. kolhicin, dabigatran eteksilat, digoksin), BCRP ili OATP1B1 (npr.
lapatinib, metotreksat, rosuvastatin, repaglinid) može da dovede do niže
izloženosti ovim ljekovima. Kada se supstrati P-gp, BCRP ili OATP1B1
daju istovremeno sa lijekom Erleada, potrebno je obaviti procjenu
mogućeg gubitka efikasnosti supstrata, zbog čega može biti potrebna
korekcija doze supstrata da bi se održale optimalne koncentracije u
plazmi.

Na osnovu podataka dobijenih in vitro, ne mogu se isključiti inhibicija
transportera organskih katjona 2 (engl. organic cation transporter 2,
OCT2), transportera organskih anjona 3 (engl. organic anion transporter
3, OAT3) i transportera za izlučivanje više ljekova i toksina (engl.
multidrug and toxin extrusions, MATE) usljed djelovanja apalutamida i
njegovih N-desmetil metabolita. Nije zabilježena in vitro inhibicija
transportera organskih anjona 1 (engl. organic anion transporter 1,
OAT1).

GnRH Analog

Kod ispitanika sa mHSPC-om koji su primali leuprolid acetat (GnRH
analog), istovremena primjena sa apalutamidom nije imala primjetan
efekat na izloženost leuprolidu u stanju dinamičke ravnoteže.

Ljekovi koji produžavaju QT interval

Budući da terapija deprivacijom androgena može da produži QT interval,
potrebno je aktivno procjenjivati istovremenu upotrebu lijeka Erleada sa
ljekovima za koje se zna da mogu da produže QT interval ili ljekovima
koji su u stanju da izazovu Torsade de pointes, kao što su antiaritmici
klase IA (npr. kinidin, disopiramid) ili klase III (npr. amjodaron,
sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici
(npr. haloperidol) itd. (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija rađena su samo na odraslima.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Nije poznato da li su apalutamid ili njegovi metaboliti prisutni u
spermi. Lijek Erleada može da škodi fetusu u razvoju. Ako pacijenti i
njihove partnerke koje su u reproduktivnoj dobi imaju intimne odnose
treba da koriste prezervativ u kombinaciji sa još jednom visoko
efikasnom metodom za kontracepciju tokom terapije i još 3 mjeseca pošto
prime posljednju dozu lijeka Erleada.

Plodnost

Na osnovu ispitivanja na životinjama, lijek Erleada može da oslabi
plodnost muškaraca koji imaju reproduktivni potencijal (vidjeti dio
5.3).

Trudnoća

Lijek Erleada je kontraindikovan kod trudnica ili žena koje bi mogle da
zatrudne (vidjeti dio 4.3). Na osnovu reproduktivnih ispitivanja na
životinjama i na osnovu svog mehanizma dejstva, lijek Erleada može da
naškodi fetusu i dovede do prekida trudnoće kada se primjenjuje kod
trudnica. Nema podataka o primjeni lijeka Erleada kod trudnica.

Dojenje

Nije poznato da li se apalutamid/njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko
dojilja. Ne može se isključiti rizik po odojče. Lijek Erleada se ne
smije koristiti tokom dojenja.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Erleada nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost za
upravljanje vozilima i rukovanje mašinama. Međutim, kod nekih pacijenata
koji su uzimali lijek Erleada zabilježena je pojava konvulzija.
Pacijente treba upozoriti na ovaj rizik kada se radi o upravljanju
vozilima i rukovanju mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije su zamor (26%), kožni osip (26% svih gradusa
i 6% gradusa 3 ili 4), hipertenzija (22%), naleti vrućine (18%),
artralgija (17%), dijareja (16%), pad (13%) i gubitak tjelesne mase
(13%). Ostale značajne neželjene reakcije uključuju prelome (11%),
smanjen apetit (11%) i hipotireozu (8%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zabilježene u kliničkim ispitivanjima i/ili nakon
stavljanja lijeka u promet navedene su dolje po kategorijama
učestalosti. Kategorije učestalosti definišu se na sljedeći način: veoma
često (≥1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1 000 do <
1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000) i
nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu raspoloživih
podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane od
težih ka lakšim.

Tabela 1: Neželjene reakcije

+--------------------------------+-------------------------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjena reakcija i učestalost |
+================================+=====================================+
| Endokrini poremećaji | često: hipotireoza^(a) |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Metabolizam i poremećaji | veoma često: smanjen apetit |
| ishrane | |
| +-------------------------------------+
| | često: hiperholesterolemija, |
| | hipertrigliceridemija |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | često: disgezija, ishemijski |
| | cerebrovaskularni poremećaji^(b) |
| +-------------------------------------+
| | povremeno: konvulzije^(c) (vidjeti |
| | dio 4.4), sindrom nemirnih nogu |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | često: ishemijska bolest srca^(d) |
| | |
| | nepoznato: produženi QT interval |
| | (vidjeti djelove 4.4 i 4.5) |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | veoma često: naleti vrućine, |
| | hipertenzija |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | nepoznate učestalosti: |
| medijastinalni poremećaji | intersticijalna bolest pluća^(e) |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | veoma često: diareja |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog | veoma često: kožni osip^(f) |
| tkiva | |
| +-------------------------------------+
| | često: pruritus, alopecija |
| +-------------------------------------+
| | nepoznato: reakcija na lijek sa |
| | eozinofilijom i sistemskim |
| | simptomima (DRESS)^(e), |
| | Stevens-Johnson sindrom/toksična |
| | epidermalna nekroliza |
| | (SJS/TEN)^(e), lihenoidna erupcija |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji koštanomišićnog i | veoma često: prelom^(g), artralgija |
| vezivnog tkiva | |
| +-------------------------------------+
| | često: mišićni spazam |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i stanja na | veoma često: zamor |
| mjestu primjene | |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Ispitivanja | veoma često: smanjenje tjelesne |
| | mase |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Povrede, trovanja i | veoma često: pad |
| proceduralne komplikacije | |
+--------------------------------+-------------------------------------+

a. Uključuje hipotireozu, skok nivoa hormona za stimulaciju štitaste
 zlijezde u krvi, snižene vrijednosti tiroksina, autoimuni
 tiroiditis, snižene vrijednosti slobodnog tiroksina, snižene
 vrijednosti trijodotironina

b. Uključuje tranzitorni ishemijski napad, cerebrovaskularni događaj,
 cerebrovaskularni poremećaj, ishemijski moždani udar,
 arteriosklerozu karotide, stenozu karotidne arterije, hemiparezu,
 lakunarni infarkt, lakunarni moždani udar, trombotički cerebralni
 infarkt, vaskularnu encefalopatiju, cerebelarni infarkt, cerebralni
 infarkt i cerebralnu ishemiju

c. Uključuje ugrize jezika

d. Uključuje anginu pektoris, nestabilnu anginu, infarkt miokarda,
 akutni infarkt miokarda, okluziju koronarne arterije, stenozu
 koronarne arterije, akutni koronarni sindrom, aterosklerozu
 koronarne arterije, abnormalni rezultat testa srčanog opterećenja,
 povišene vrijednosti troponina, ishemiju miokarda

e. Vidjeti dio 4.4

f. Vidjeti "Kožni osip" u tekstu koji se odnosi na "Opis odabranih
 neželjenih reakcija"

g. Uključuje frakture rebara, lumbarnih pršljenova, spinalne
 kompresivne prelome, frakture kičme, frakture stopala, kuka,
 humerusa, frakture torakalnih pršljenova, prelome gornjih
 ekstremiteta, frakture pubisa, acetabuluma, skočnog zgloba,
 kompresivne prelome, frakture kostalne hrskavice, kostiju lica,
 donjih ekstremiteta, osteoporotične frakture, frakture ručnog
 zgloba, avulzione prelome, frakture fibule, prelomi kokcigealne
 (repne) kosti, frakture karlice, radijusa, sternuma, stresne prelome
 (zbog premora), traumatske prelome, frakture cervikalnih pršljenova,
 frakture vrata butne kosti, prelom tibije. Vidjeti u nastavku
 teksta.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kožni osip

Kožni osip koji se dovodi u vezu sa primjenom apalutamida najčešće se
opisuje kao makularni ili makulo-papularni. Pojam kožni osip uključuje
osip, makulo-papularni osip, generalizovani osip, urtikariju, pruritični
osip, makularni osip, konjunktivitis, eritemu multiforme, papularnu
ospu, eksfolijaciju kože, genitalni osip, eritematozni osip, stomatitis,
medikamentozni egzantem (erupcije), ulceracije u ustima, pustularni
osip, plikove, papule, pemfigoid, erozije kože, dermatitis i vezikularni
osip. Neželjene reakcije na koži zabilježene su kod 26% pacijenata
liječenih apalutamidom. Kožni osipi gradusa 3 (definišu se kao osipi
koji su zahvatili > 30% površine tijela [BSA]) zabilježeni su kod 6%
pacijenata liječenih apalutamidom.

Medijana vremena do početka pojave kožnog osipa iznosila je 83 dana. Do
povlačenja osipa u roku od 78 dana (medijana) došlo je kod 78%
pacijenata. U ljekove koji su za ove namjene korišćeni spadali su
topikalni kortikosteroidi, oralni anti-histaminici i 19% pacijenata je
primalo sistemske kortikosteroide. Od pacijenata kod kojih se pojavio
kožni osip, kod 28% je obustavljena primjena lijeka, a kod 14% je
smanjena doza (vidjeti dio 4.2). Kožni osip se ponovo javio kod 59%
pacijenata kod kojih je bila privremeno obustavljena primjena lijeka.
Kožni osip je doveo do trajne obustave terapije apalutamidom kod 7%
pacijenata.

Padovi i prelomi

U kliničkom ispitivanju ARN-509-003 prelom je prijavljen kod 11,7%
pacijenata liječenih apalutamidom i 6,5% pacijenata koji su primali
placebo. Polovina pacijenata prijavila je pad u 7 dana prije događaja sa
prelomom u obje terapijske grupe. Padovi su zabilježeni kod 15,6%
pacijenata liječenih apalutamidom odnosno kod 9,0% pacijenata koji su
primali placebo (vidjeti dio 4.4).

Ishemijska bolest srca i ishemijski cerebrovaskularni poremećaji

U randomizovanom ispitivanju (SPARTAN) kod pacijenata sa nmCRPC
ishemijska bolest srca zabilježena je kod 4% pacijenata liječenih
apalutamidom i 3% pacijenata liječenih placebom. U randomizovanom
ispitivanju (TITAN) kod pacijenata sa mHSPC ishemijska bolest srca
zabilježena je kod 4% pacijenata liječenih apalutamidom i 2% pacijenata
liječenih placebom. U ispitivanjima SPARTAN i TITAN od ishemijske
bolesti srca preminulo je 6 pacijenata (0,5%) liječenih apalutamidom i
2 pacijenta (0,2%) koja su primala placebo (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju SPARTAN, uz medijanu izloženosti od 32,9 mjeseci za
apalutamid i 11,5 mjeseci za placebo, ishemijski cerebrovaskularni
poremećaji javili su se kod 4% pacijenata liječenih apalutamidom i
1% pacijenata koji su primali placebo (vidjeti iznad). U ispitivanju
TITAN ishemijski cerebrovaskularni poremećaji javili su se kod sličnog
procenata pacijenata u grupi liječenoj apalutamidom (1,5%) i onoj koja
je primala placebo (1,5%). U ispitivanjima SPARTAN i TITAN od
ishemijskih cerebrovaskularnih poremećaja preminula su 2 pacijenta
(0,2%) liječena apalutamidom, a nije preminuo nijedan pacijent koji je
primao placebo (vidjeti dio 4.4).

Hipotireoza

Hipotireoza je prijavljena kod 8% pacijenata liječenih apalutamidom i 2%
pacijenata koji su primali placebo na osnovu procjena nivoa
tireostimulišućeg hormona (TSH) rađenih na svaka 4 mjeseca. Nije bilo
neželjenih događaja gradusa 3 ili 4. Hipotireoza je zabilježena kod 30%
pacijenata koji su već primali supstitucionu terapiju za tiroideu u
grupi koja je primala apalutamid i 3% pacijenata koji su primali
placebo. Među pacijentima koji nijesu primali supstitucionu terapiju za
štitastu žlijezdu, hipotireoza je zabilježena kod 7% pacijenata
liječenih apalutamidom i 2% pacijenata koji su primali placebo. Kada je
to klinički indikovano, treba uvesti supstitucionu terapiju hormonima
štitaste žlijezde ili njihovu dozu prilagoditi (vidjeti dio 4.5).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

Nema poznatog, specifičnog antidota za predoziranje apalutamidom. U
slučaju predoziranja, terapiju lijekom Erleada treba obustaviti i uvesti
opšte potporne mjere dok se klinička toksičnost ne umanji ili potpuno ne
povuče. Još nijesu zabiježene neželjene reakcije u slučaju predoziranja,
ali se očekuje da bi one mogle biti slične neželjenim reakcijama
opisanim u dijelu 4.8.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Endokrina terapija, anti-androgeni

ATC kod: L02BB05

Mehanizam dejstva

Apalutamid je selektivni inhibitor androgenih receptora (AR) za
peroralnu primjenu, koji se vezuje direktno za domen androgenog
receptora (AR) koji vezuje ligande. Apalutamid sprečava translokaciju AR
u jedru, inhibira vezivanje DNK, koči transkripciju posredovanu
androgenim receptorima, a nema aktivnost agoniste androgenih receptora.
Terapija apalutamidom smanjuje proliferaciju tumorskih ćelija i povećava
apoptozu, što dovodi do snažne antitumorske aktivnosti. Glavni
metabolit, N-desmetil apalutamid, ispoljava jednu trećinu aktivnosti
apalutamida in vitro.

Smanjenje vrijednosti antigena specifičnog za prostatu (PSA)

Apalutamid u dozi od 240 mg dnevno u kombinaciji sa androgen
deprivacionom terapijom (engl. Androgen Deprivation Therapy, ADT) kod
pacijenata sa metastatski hormon-zavisnim karcinomom prostate (engl.
Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer, mHSPC) (u ispitivanju
TITAN) smanjio je PSA do vrijednosti koje se ne mogu detektovati (<0,2
ng/ml) u bilo kom trenutku kod 68% pacijenata u poređenju sa 32%
pacijenata koji su uzimali samo ADT. Medijana vremena do dostizanja PSA
koji se ne može detektovati kod pacijenata koji su primali apalutamid u
kombinaciji sa ADT iznosila je 1,9 mjeseci. Apalutamid u kombinaciji sa
ADT doveo je do ≥ 50% smanjenja vrijednosti PSA u bilo kom trenutku u
odnosu na početnu vrijednost kod 90% pacijenata u poređenju sa 55%
pacijenata koji su uzimali samo ADT.

Apalutamid u dozi od 240 mg dnevno u kombinaciji sa ADT kod pacijenata
sa ne-metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju (engl.
Non-Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer, nmCRPC) (u
ispitivanju SPARTAN) smanjio je PSA do vrijednosti koje se ne mogu
detektovati (<0,2 ng/ml) u bilo kom trenutku kod 38% pacijenata u
poređenju sa 0% pacijenata koji su uzimali samo ADT. Medijana vremena do
dostizanja PSA koji se ne može detektovati kod pacijenata koji su
primali apalutamid u kombinaciji sa ADT iznosila je 2,8 mjeseci.
Apalutamid u kombinaciji sa ADT doveo je do ≥ 50% smanjenja vrijednosti
PSA u bilo kom trenutku u odnosu na početnu vrijednost kod 90%
pacijenata u poređenju sa 2,2% pacijenata koji su uzimali samo ADT.

Elektrofiziologija srca

Dejstvo apalutamida u dozi od 240 mg jednom dnevno na QTc interval
procjenjivano je u otvorenom, nekontrolisanom, multicentričnom
ispitivanju sa jednom grupom, sa fokusom na ispitivanje dužine QT kod 45
pacijenata sa CRPC-om. U stanju dinamičke ravnoteže, maksimalna srednja
promjena QTcF u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 12,4 ms
(2-strani gornji 90% CI: 16,0 ms). Analiza QT u odnosu na izloženost
pokazala je produženje QTcF zavisno od koncentracije apalutamida i
njegovog aktivnog metabolita.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost i bezbjednost apalutamida je ustanovljena u dva
randomizovana, placebo kontrolisana ispitivanja faze 3, Ispitivanje
ARN-509-003 (nmCRPC) i 56021927PCR3002 (mHSPC).

TITAN: Metastatski hormon-zavisni karcinom prostate (mHSPC)

TITAN je bilo randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano,
multinacionalno, multicentrično kliničko ispitivanje u kojem su 1052
pacijenta sa mHSPC-om bila randomizovana (1:1) za primanje ili
apalutamida peroralno u dozi od 240 mg jednom dnevno (N = 525) ili
placeba jednom dnevno (N = 527). Zahtijevano je bilo da svi pacijenti
imaju najmanje jednu metastazu na kostima na Technetium ^(99m) skeneru
kostiju. Pacijenti su bili isključeni ukoliko je mjesto metastaze bilo
ograničeno na limfne čvorove ili unutrašnje organe (npr. jetru ili
pluća). Svi pacijenti u TITAN ispitivanju su istovremeno dobijali GnRH
analog ili su prethodno bili podvrgnuti bilateralnoj orhiektomiji.
Približno 11% pacijenata bilo je prethodno liječeno docetakselom
(maksimum od 6 ciklusa, posljednja doza ≤ 2 mjeseca prije randomizacije
i održan odgovor prije randomizacije). Kriterijumi za isključenje su
uključivali poznate metastaze na mozgu; prethodnu terapiju nekim drugim
anti-androgenima nove generacije (npr. enzalutamid), CYP17 inhibitorima
(npr. abirateron acetat), imunoterapiju (npr. sipuleucel-T), terapiju
radiofarmaceutskim agensima ili ostale terapije za karcinom prostate;
ili istoriju napada ili stanje koje može biti predispozicija za napade.
Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu Glisonovog skora prilikom
dijagnostikovanja, prethodne upotrebe docetaksela i geografske regije.
Za ispitivanje su bili podobni i pacijenti sa visokim i sa niskim
volumenom mHSPC. Bolest visokog volumena je bila definisana kao ili
metastaze unutrašnjih organa i najmanje jedna lezija na kostima ili
najmanje četiri lezije na kostima, sa najmanje jednom lezijom izvan
kičmenog stuba ili karlice. Bolest niskog volumena je bila definisana
kao prisustvo lezije(a) koje ne ispunjavaju definiciju bolesti visokog
volumena.

Terapijske grupe pacijenata bile su usklađene po demografskim
karakteristikama i karakteristikama bolesti na početku ispitivanja.
Medijana starosti iznosila je 68 godina (raspon 43-94), a 23% ispitanika
imalo je 75 ili više godina. Rasna distribucija je bila sljedeća: ljudi
bijele rase 68%, Azijati 22% i ljudi crne rase 2%. Šezdeset tri procenta
(63%) pacijenata je imalo bolest visokog volumena, a 37% je imalo bolest
niskog volumena. Šesnaest procenata (16%) pacijenata je prethodno
podvrgnuto hirurškoj intervenciji, radioterapiji prostate ili i jednom i
drugom. Većina ispitanika imala je Glisonov skor 7 ili viši (92%).
Prethodnu terapiju prvom generacijom anti-androgena u ne-metastatskom
okruženju primalo je šezdeset osam procenata (68%) pacijenata. Iako
kriterijumi za rezistenciju na kastraciju nijesu bili ustanovljeni na
početku, 94% pacijenata je pokazalo smanjenje vrijednosti antigena
specifičnog za prostatu (engl. prostate specific antigen, PSA) od
početka androgen deprivacione terapije (ADT) do prve doze apalutamida
ili placeba. Svi pacijenti osim onih u placebo grupi imali su performans
status 0 ili 1 po kriterijumima Istočne saradničke grupe za onkologiju
(engl. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS)
pri uključivanju u kliničko ispitivanje. Među pacijentima koji su
prekinuli terapiju u kliničkom ispitivanju (N = 271 za placebo i N = 170
za lijek Erleada), najčešći razlog za prekid terapije u obje grupe je
bila progresija bolesti. Veći procenat (73%) pacijenata liječenih
placebom primio je naknadnu terapiju za kancer, u poređenju sa
pacijentima koji su liječeni lijekom Erleada (54%).

Glavne mjere ishoda za efikasnost u ispitivanju bile su sveukupno
preživljavanje (engl. overall survival, OS) i preživljavanje bez
radiografske progresije (engl. radiographic progression-free survival,
rPFS). Rezultati efikasnosti TITAN ispitivanja su sumirani u Tabeli 2 i
na Slikama 1 i 2.

+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2: Sažetak Rezultata Efikasnosti – Populacija pacijentata sa mHSPC-om |
| predviđena za liječenje (TITAN) |
+==================================+:=======================:+:=======================:+
| Krajnji cilj | Erleada | Placebo |
| | | |
| | N=525 | N=527 |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Primarno sveukupno | | |
| preživljavanje^(a) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smrt (%) | 83 (16%) | 117 (22%) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana, mjeseci (95% CI) | NP (NP, NP) | NP (NP, NP) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos hazarda (95% CI)^(b) | 0,671 (0,507; 0,890) | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost^(c) | 0,0053 | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ažurirano sveukupno | | |
| preživljavanje | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smrt (%) | 170 (32%) | 235 (45%) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana, mjeseci (95% CI) | NP (NP, NP) | 52 (42, NP) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos hazarda (95% CI) b | 0.651 (0.534, 0.793) | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost^(c,e) | <0.0001 | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez radiografske | | |
| progresije | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Progresija bolesti ili smrt (%) | 134 (26%) | 231 (44%) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana, mjeseci (95% CI) | NP (NP, NP) | 22,08 (18,46; 32,92) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos hazarda (95% CI)^(b) | 0,484 (0,391; 0,600) | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost^(c) | <0,0001 | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a) Podaci su zasnovani na unaprijed specifikovanoj privremenoj analizi sa |
| medijanom praćenja od 22 mjeseca. |
| |
| ^(b) Odnos hazarda je iz stratifikovanog modela proporcionalnih hazarda. Odnos |
| hazarda < 1 je u korist aktivne terapije |
| |
| ^(c) p-vrijednost je izvedena iz log-rang testa stratifikovanog po Glisonovom skoru |
| prilikom dijagnostikovanja (≤ 7 naspram > 7), regionu (Sjeverna Amerika/EU u odnosu |
| na ostale zemlje) i prethodnoj upotrebi docetaksela (da ili ne) |
| |
| ^(d) Medijana praćenja od 44 mjeseca. |
| |
| ^(e) Ova p-vrijednost je nominalna, umjesto da se koristi za formalno statističko |
| testiranje. |
| |
| NP= ne može se procijeniti |
+--------------------------------------------------------------------------------------+

Statistički značajno poboljšanje u OS i rPFS je pokazano kod pacijenata
randomizovanih za primanje lijeka Erleada, u poređenju sa pacijentima
randomizovanim za primanje placeba u primarnoj analizi. Ažurirana
analiza OS je sprovedena u vrijeme konačne analize kliničkog ispitivanja
kada je posmatrano 405 smrtnih slučajeva sa medijanom praćenja od 44
mjeseca. Rezultati ove ažurirane analize bili su u skladu sa onima iz
prethodno određene privremene analize. Poboljšanje OS je pokazano, iako
je 39% pacijenata iz grupe koje je primala placebo prešlo na liječenje
lijekom Erleada, sa medijanom vremena trajanja liječenja od 15 mjeseci
pri prelasku na lijek Erleada.

Konzistentno poboljšanje rPFS je zabilježeno u podgrupama pacijenata,
uključujući podgrupe prema bolesti visokog ili niskog volumena,
stadijuma metastaze pri postavljanju dijagnoze (M0 ili M1), prethodnoj
upotrebi docetaksela (da ili ne), godinama (< 65, ≥ 65, ili ≥ 75
godina), početnoj vrijednosti PSA iznad medijane (da ili ne) i broju
lezija na kostima (≤ 10 ili > 10).

Konzistentno poboljšanje OS je zabilježeno u podgrupama pacijenata,
uključujući bolest visokog ili niskog volumena, stadijuma metastaze pri
postavljanju dijagnoze (M0 ili M1) i Glisonovom skoru pri postavljanju
dijagnoze (≤ 7 naspram > 7).

Slika 1: Kaplan-Majerova kriva ažuriranog sveukupnog preživljavanja
(OS); populacija pacijenata sa mHSPC-om predviđena za liječenje (TITAN)

[]

527 524 510 503 474 458 436 408 374 357 339 322 301 248 181 102 43 10 0
0

525 519 513 500 489 469 452 438 425 412 394 376 362 321 227 139 52 15 3
0

Slika 2: Kaplan-Majerova kriva preživljavanja bez radiografske
progresije (rPFS); populacija pacijenata sa mHSPC-om predviđena za
liječenje (TITAN)

[]

Terapija lijekom Erleada je statistički značajno odložila započinjanje
citotoksične hemioterapije (HR = 0,391, CI = 0,274; 0,558; p < 0,0001),
što je dovelo do smanjenja rizika za 61% za ispitanike koji su se
nalazili u terapijskoj grupi u poređenju sa grupom koja je primala
placebo.

SPARTAN: Ne-metastatski karcinom prostate rezistentan na kastraciju
(nmCRPC)

Ukupno 1207 ispitanika sa nmCRPC-om randomizovano je u odnosu 2:1 za
primanje ili apalutamida peroralno u dozi od 240 mg jednom dnevno u
kombinaciji sa terapijom za deprivaciju androgena (ADT) (medikamentozna
kastracija ili prethodna hirurška kastracija) ili placeba sa ADT, u
jednom multicentričnom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju
(ARN-509-003). Uključeni ispitanici imali su vrijeme do udvostručenja
vrijednosti prostata specifičnog antigena (PSA) (engl. Prostate Specific
Antigen Doubling Time, PSADT) ≤ 10 mjeseci, pa se smatralo da imaju
visoki rizik od neizbježne metastatske bolesti i smrti uzrokovane
karcinomom prostate. Svi ispitanici koji nijesu hirurški kastrirani
primali su ADT kontinuirano tokom cijelog trajanja kliničkog
ispitivanja. Za rezultate PSA važio je princip zaslijepljenosti i oni
nijesu korišćeni za prekid terapije. Bilo je predviđeno da ispitanici
randomizovani u obje grupe nastave terapiju sve do progresije bolesti
definisane slijepom centralnom procjenom snimaka (engl. blinded central
imaging review, BICR), uvođenja nove terapije, pojave neprihvatljive
toksičnosti ili povlačenja iz ispitivanja.

Terapijske grupe pacijenata bile su usklađene po demografskim
karakteristikama i karakteristikama bolesti na početku ispitivanja.
Medijana starosti iznosila je 74 godine (raspon 48-97), a 26% ispitanika
imalo je 80 ili više godina. Rasna distribucija je bila sljedeća: ljudi
bijele rase 66%, crne rase 5,6%, Azijati 12%, i 0,2% ostalih. U obje
terapijske grupe 77% bilo je prethodno podvrgnuto hirurškoj intervenciji
ili radioterapiji prostate. Većina ispitanika imala je Glisonov skor 7
ili viši (81%). Pri uključivanju u kliničko ispitivanje 15% ispitanika
imalo je karlične limfne čvorove veličine < 2 cm. Prethodnu terapiju
prvom generacijom anti-androgena primalo je 73% ispitanika; 69%
ispitanika primalo je bikalutamid, a 10% ispitanika je primalo flutamid.
Kod svih ispitanika centralnom procjenom snimaka za koju je važio
princip zaslijepljenosti (BICR) potvrđeno je odsustvo metastaza, a pri
uključivanju u kliničko ispitivanje svi su imali performans status 0 ili
1 po kriterijumima Istočne saradničke grupe za onkologiju ECOG (Eastern
Cooperative Oncology Group).

Primarni cilj bio je preživljavanje bez metastaza (engl. metastasis-free
survival, MFS), a definisan je kao vrijeme od randomizacije do pojave
prvih dokaza (BICR) o pojavi udaljenih metastaza kostiju ili mekog tkiva
ili do smrti nezavisno od uzroka, šta god da se desi prvo. Terapija
lijekom Erleada značajno je produžila MFS. Lijek Erleada je smanjila
relativni rizik od udaljenih metastaza ili smrti za 70% u poređenju sa
placebom (HR = 0,30; 95% CI: 0,24; 0,36; p < 0,0001). Medijana MFS za
lijek Erleada iznosila je 41 mjesec, a 16 mjeseci za placebo (vidjeti
Sliku 3). Dosljedno poboljšanje MFS sa lijekom Erleada zabilježeno je u
svim prethodno utvrđenim podgrupama, uključujući godine starosti, rasu,
region svijeta, status limfnih čvorova, prethodni broj hormonskih
terapija, početnu vrijednost PSA, vrijeme dupliranja PSA, početni status
ECOG i upotrebu ljekova koji štede koštane strukture (engl. bone sparing
agents).

Slika 3: Kaplan-Majerova kriva preživljavanja bez metastaza (MFS) u
ispitivanju ARN-509-003

Broj mjeseci od randomizacije

[]

Uzimajući u obzir sve podatke, ispitanici liječeni lijekom Erleada i
ADT-om pokazali su značajno poboljšanje u odnosu na one koji su primali
samo ADT kada se radi o sljedećim sekundarnim mjerama isgoda: vremenu do
pojave metastaza (HR = 0,28; 95% CI: 0,23; 0,34; p < 0,0001),
preživljavanju bez progresije bolesti (engl. progression-free survival,
PFS) (HR = 0,30; 95% CI: 0,25; 0,36; p < 0,0001); vremenu do
simptomatske progresije (HR = 0,57; 95% CI: 0,44; 0,73; p < 0,0001);
ukupnom preživljavanju (OS) (HR = 0,78; 95% CI: 0,64; 0,96; p = 0,0161)
i vremenu do uvođenja citotoksične hemoterapije (HR = 0,63; 95% CI:
0,49; 0,81; p = 0,0002).

Vrijeme do simptomatske progresije bilo je definisano kao vrijeme od
randomizacije do razvoja događaja povezanog sa koštanim sistemom,
bola/simptoma koji iziskuju uvođenje nove sistemske anti-kancerske
terapije ili loko-regionalne progresije tumora koja iziskuje
zračenje/hiruršku intervenciju. Iako je sveukupni broj događaja bio
mali, razlika između dvije grupe je bila dovoljno velika da se dostigne
nivo statističke značajnosti. Liječenje lijekom Erleada smanjilo je
rizik od simptomatske progresije za 43% u odnosu na placebo (HR = 0,567;
95% CI: 0,443; 0,725; p < 0,0001). Ni u jednoj terapijskoj grupi nije
dostignuta medijana vremena do simptomatske progresije.

Nakon medijane praćenja od 52,0 mjeseca, rezultati su pokazali da je
liječenje lijekom Erleada značajno smanjilo rizik od smrti za 22% u
odnosu na placebo (HR = 0,784; 95% CI: 0,643; 0,956; dvostrana
p‑vrijednost = 0,0161). Medijana OS iznosila je 73,9 mjeseci u grupi
liječenoj lijekom Erleada, odnosno 59,9 mjeseci u grupi koja je primala
placebo. Premašena je unaprijed definisana granična vrijednost alfa
(p ≤ 0,046) i dostignut je statistički značaj. Ovo poboljšanje je
pokazano iako je 19% pacijenata iz grupe koja je primala placebo primilo
lijek Erleada kao sljedeću terapiju.

Slika 4: Kaplan-Majerova kriva ukupnog preživljenja (OS) u završnoj
analizi u ispitivanju ARN‑509‑003

[]

Liječenje lijekom Erleada značajno je smanjilo rizik od uvođenja
citotoksične hemoterapije za 37% u odnosu na placebo (HR = 0,629; 95%
CI: 0,489; 0,808; p = 0,0002), što pokazuje statistički značajno
poboljšanje kod liječenja lijekom Erleada u odnosu na placebo. Medijana
vremena do uvođenja citotoksične hemoterapije nije dostignuta ni u
jednoj liječenoj grupi.

PFS‑2, koji se definiše kao vrijeme do smrti ili progresije bolesti zbog
progresije PSA, radiografske ili simptomatske progresije tokom ili nakon
prve naredne terapije bilo je duže kod pacijenata liječenih lijekom
Erleada nego kod onih koji su primali placebo. Rezultati su pokazali
smanjenje rizika od PFS‑2 za 44% uz lijek Erleada u odnosu na placebo
(HR = 0,565; 95% CI: 0,471; 0,677; p < 0,0001).

Dodavanje lijeka Erleada ADT‑u nije imalo štetnih efekata na ukupni
kvalitet života povezan sa zdravljem, a u analizi ukupnog rezultata i
podrezultata upitnika za funkcionalnu ocjenu terapije za rak prostate
(engl. Functional Assessment of Cancer Therapy‑Prostate, FACT‑P) opažena
je mala, ali klinički neznačajna razlika, u korist lijeka Erleada s
obzirom na promjenu tih rezultata od početka ispitivanja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Erleada u svim podgrupama pedijatrijske populacije
kod uznapredovalog karcinoma prostate. Vidjeti dio 4.2. za informacije o
pedijatrijskoj upotrebi.

5.2. Farmakokinetički podaci

Poslije ponavljanog uzimanja lijeka jednom dnevno, izloženost
apalutamidu (C_(max) i površina ispod krive koncentracije [PIK])
povećavani su srazmjerno dozi u rasponu od 30 do 480 mg. Po primjeni
doze od 240 mg jednom dnevno, stanje dinamičke ravnoteže apalutamida
postignuto je poslije 4 nedjelje, a srednji koeficijent akumulacije bio
je približno petostruk u odnosu na pojedinačnu dozu. U stanju dinamičke
ravnoteže, srednje vrijednosti (CV%) C_(max) i PIK za apalutamid
iznosile su 6 µg/ml (28%), odnosno 100 µg.h/ml (32%). Dnevne fluktuacije
koncentracije apalutamida u plazmi bile su niske, sa srednjim odnosom
maksimalnih i minimalnih (pred narednu dozu) koncentracija od 1,63.
Povećanje prividnog klirensa (CL/F) zabilježeno je sa ponavljanim
uzimanjem lijeka, vjerovatno zbog indukcije sopstvenog metabolizma
apalutamida.

U stanju dinamičke ravnoteže, srednje vrijednosti (CV%) C_(max) i PIK
glavnog aktivnog metabolita apalutamida, N-desmetil apalutamida,
iznosile su 5,9 µg/ml (18%), odnosno 124 µg.h/ml (19%). N-desmetil
apalutamid se odlikuje ravnim profilom koncentracije u funkciji vremena
u stanju dinamičke ravnoteže, sa srednjim odnosom maksimalnih i
minimalnih (pred narednu dozu) koncentracija od 1,27. Srednja vrijednost
(CV%) PIK odnosa metabolita/osnovnog lijeka za N-desmetil apalutamid po
primjeni ponavljanih doza iznosila je oko 1,3 (21%). Na osnovu
sistemskog izlaganja, relativne jačine, i farmakokinetičkih svojstava,
vjerovatno je da N-desmetil apalutamid doprinosi kliničkoj aktivnosti
apalutamida.

Resorpcija

Poslije oralne primjene, medijana vremena do postizanja maksimalne
koncentracije u plazmi (t_(max)) bila je 2 sata (raspon: od 1 do 5
sati). Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti nakon peroralne
primjene iznosi približno 100%, što govori da se apalutamid potpuno
resorbuje nakon peroralne primjene.

Primjena apalutamida zdravim ispitanicima natašte i uz obrok sa visokim
sadržajem masti nije dovela do klinički relevantnih promjena u
vrijednostima C_(max) i PIK. Medijana vremena do postizanja t_(max) bila
je duža za oko 2 sata kada je lijek uziman sa hranom (vidjeti dio 4.2).

Apalutamid se ne može jonizovati pod relevantnim fiziološkim uslovima
pH; prema tome, ne očekuje se da ljekovi za snižavanje kiselosti (npr.
inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2-receptora, antacidi) utiču na
rastvorljivost i biološku raspoloživost apalutamida.

In vitro, apalutamid i njegov metabolit N-desmetil su supstrati za P-gp.
Pošto se apalutamid potpuno resorbuje poslije oralne primjene, P-gp ne
ograničava resorpciju apalutamida, pa se stoga i ne očekuje da
inhibicija ili indukcija P-gp utiče na biološku raspoloživost
apalutamida.

Distribucija

Srednja vrijednost prividnog volumena distribucije u stanju dinamičke
ravnoteže apalutamida iznosi oko 276 l. Volumen distribucije apalutamida
je veći od ukupnog volumena tjelesne vode, što ukazuje na ekstenzivnu
ekstravaskularnu distribuciju.

Apalutamid i N-desmetil apalutamid se vezuju za proteine plazme u mjeri
od 96% odnosno 95%, i uglavnom se vezuju za serumski albumin nezavisno
od koncentracije.

Biotransformacija

Poslije jedne peroralne primjene radioaktivno obilježenog (¹⁴C)
apalutamida u dozi od 240 mg, na apalutamid, njegov aktivni metabolit,
N-desmetil apalutamid i neaktivni metabolit karboksilnu kiselinu
otpadala je većina ¹⁴C-radioaktivnosti u plazmi i predstavljala 45%,
44%, odnosno 3% ukupne ¹⁴C-PIK.

Metabolizam je glavni put eliminacije apalutamida. On se metabolizuje
primarno pomoću CYP2C8 i CYP3A4, pri čemu se formira N-desmetil
apalutamid. Apalutamid i N-desmetil apalutamid se dalje metabolizuju do
neaktivnog metabolita karboksilne kiseline pomoću karboksilesteraze.
Procjenjuje se da je poslije jedne oralne doze apalutamida doprinos
CYP2C8 i CYP3A4 u metabolizmu apalutamida 58%, odnosno 13%, ali se
očekuje i da se ovaj nivo doprinosa promijeni u stanju dinamičke
ravnoteže zbog indukcije CYP3A4 apalutamidom poslije ponavljanih doza.

Eliminacija

Apalutamid, uglavnom u obliku metabolita, eliminiše se primarno urinom.
Poslije pojedinačne peroralne primjene radioaktivno obilježenog
apalutamida, 89% radioaktivnosti pronađeno je do 70 dana poslije
uzimanja doze: 65% pronađeno je u urinu (1,2% doze u obliku
neizmijenjenog apalutamida i 2,7% u obliku N-desmetil apalutamida), dok
je 24% pronađeno u fecesu (1,5% doze u obliku neizmijenjenog apalutamida
i 2% u obliku N-desmetil apalutamida).

Prividni oralni klirens (CL/F) apalutamida iznosi 1,3 l/h poslije jedne
doze, a raste do 2,0 l/h u stanju dinamičke ravnoteže poslije uzimanja
lijeka jednom dnevno. Srednje efektivno poluvrijeme eliminacije
apalutamida kod pacijenata iznosi oko 3 dana u stanju dinamičke
ravnoteže.

In vitro podaci govore da apalutamid i njegov metabolit N-desmetil
nijesu supstrati za BCRP, OATP1B1 ili OATP1B3.

Posebne populacije

U tekstu niže su sažeto prikazana dejstva oštećenja funkcije bubrega,
oštećenja funkcije jetre, starosti, rase i drugih spoljašnjih faktora na
farmakokinetiku apalutamida.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije sprovedeno posebno kliničko ispitivanje fokusirano na oštećenje
funkcije bubrega. Na osnovu analize populacione farmakokinetike
korišćenjem podataka iz kliničkih ispitivanja kod ispitanika sa
karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju (CRPC) i zdravih
ispitanika, nije zabilježena značajna razlika u sistemskoj izloženosti
apalutamidu između ispitanika koji su već imali blago do umjereno
oštećenje funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerulske filtracije
[engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR] između 30 i 89
ml/min/1,73 m²; N=585) i onih koji su na početku imali normalnu funkciju
bubrega (eGFR > 90 ml/min/1,73 m²; N=372). Potencijalno dejstvo teškog
oštećenja funkcije bubrega ili terminalne faze oboljenja bubrega (eGFR ≤
29 ml/min/1,73 m²) nije utvrđeno zbog nedovoljno podataka.

Oštećenje funkcije jetre

U posebnom ispitivanju fokusiranom na oštećenje funkcije jetre upoređena
je sistemska izloženost apalutamidu i N-desmetil apalutamidu kod
ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre (N=8, Child-Pugh klasa A,
srednji skor = 5,3) ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (N=8,
Child-Pugh klasa B, srednji skor = 7,6) i zdravih kontrola sa normalnom
funkcijom jetre (N=8). Po primjeni jedne oralne doze od 240 mg
apalutamida, srednji geometrijski koeficijent (engl. geometric mean
ratio, GMR) za PIK apalutamida kod ispitanika sa blagim oštećenjem
funkcije jetre iznosio je 95%, dok je za C_(max) bio 102%; GMR za PIK i
C_(max) apalutamida kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre
iznosio je 113%, odnosno 104%, u poređenju sa zdravim ispitanicima koji
su služili kao kontrola. Klinički i farmakokinetički podaci za
apalutamid nijesu dostupni za ispitanike sa teškim ošećenjem funkcije
jetre (Child-Pugh klasa C).

Etnička pripadnost i rasa

Na osnovu analize populacione farmakokinetike, nije bilo klinički
relevantnih razlika u farmakokinetici apalutamida između ljudi bijele
rase (evropske, ili hispano, odnosno latino; N=761), crne rase (afričkog
porijekla, odnosno Afro-Amerikanci; N=71), Azijata (ne-japanske rase;
N=58) i japanske rase (N=58).

Starost

Analize populacione farmakokinetike pokazale su da godine starosti
(raspon: od 18 do 94 godine) nemaju klinički relevantnog uticaja na
farmakokinetiku apalutamida.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

U standardnom nizu in vitro i in vivo testova pokazano je da apalutamid
nije genotoksičan.

Apalutamid nije bio kancerogen u 6-mjesečnom ispitivanju kod mužjaka
transgeničnih miševa (Tg.rasH2) pri dozama do 30 mg/kg na dan, što je
1,2 i 0,5 puta vrijednosti kliničke izloženosti (PIK) za apalutamid
odnosno N‑dezmetil apalutamid pri klinički preporučenoj dozi od
240 mg/dan.

U 2 godišnjem ispitivanju kancerogenosti kod mužjaka Sprague Dawley
pacova, apalutamid je bio primjenjen oralnom gavažom u dozama od 5, 15 i
50 mg/kg/dan (0,2; 0,7 odnosno 2,5 puta vrijednosti kliničke izloženosti
(PIK) kod pacijenata (izloženost kod ljudi u preporučenoj dozi od 240
mg)). Neoplastični nalazi su bili zabilježeni, uključujući povećanu
incidencuiju adenoma i karcinoma Leydigovih ćelija testisa pri dozama
većim od ili jednakima onima od 5 mg/kg/dan, adenokarcinomi i
fibroadenomi dojki pri 15 mg/kg/dan ili 50 mg/kg/dan, i adenomi
folikularnih ćelija tireoidne žlijezde pri 50 mg/kg/dan. Za ove nalaze
smatra se da su specifični za pacove i zbog toga su od ograničenog
značaja za ljude.

Vjerovatno je da plodnost muškaraca slabi od terapije apalutamidom, kako
pokazuju nalazi ispitivanja toksičnosti ponavljanih doza, što je u
skladu sa farmakološkom aktivnošću apalutamida. U ispitivanjima
toksičnosti ponavljanih doza na pacovima i psima muškog pola zabilježeni
su atrofija, aspermija/ hipospermija, degeneracija i/ili hiperplazija
ili hipertrofija u reproduktivnom sistemu u dozama koje otprilike
odgovaraju izloženosti ljudi na osnovu PIK.

U ispitivanjima plodnosti na mužjacima pacova poslije 4 nedjelje
primjene lijeka u dozama koje otprilike odgovaraju izloženosti ljudi na
osnovu PIK, zabilježene su smanjenje koncentracije spermatozoida i
njihove pokretljivosti, stope kopulacije i plodnosti (poslije sparivanja
sa netretiranim ženkama), uz smanjenu težinu sekundarnih polnih žlijezda
i epididimisa. Dejstva na pacove muškog pola bila su reverzibilna
poslije 8 nedjelja od posljednje primjene apalutamida.

U preliminarnom ispitivanju embriofetalne razvojne toksičnosti kod
pacova, apalutamid je uzrokovao razvojnu toksičnost kada je primjenjivan
oralnim putem u dozama od 25, 50 ili 100 mg/kg/dan tokom perioda
organogeneze (6.-20. dan trudnoće). Te doze su rezultirale sistemskom
izloženošću približno 2, 4 odnosno 6 puta većom od izloženosti kod ljudi
pri dozi od 240 mg/dan, na osnovu PIK. Nalazi su uključivali neskotne
ženke pri dozi od 100 mg/kg/dan i embriofetalnu smrtnost (resorpcije)
pri dozama ≥ 50 mg/kg/dan, smanjenu fetalnu anogenitalnu udaljenost i
deformisanu hipofizu (više okruglog oblika) pri dozi od ≥ 25 mg/kg/dan.
Varijacije skeleta (neokoštavanje falangi, prekobrojna kratka
torakolumbalna rebra i/ili abnormalnosti hioida) takođe su zabilježene
pri dozama ≥ 25 mg/kg/dan, bez uticaja na srednju vrijednost težine
fetusa.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Jezgro tablete

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Kroskarmeloza natrijum

Hipromeloza acetat sukcinat

Magnezijum stearat

Celuloza, mikrokristalna

Celuloza, mikrokristalna (silifikovana)

Film obloga tablete

Gvožđe oksid, crni (E172)

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Makrogol

Polivinil alkohol (parcijalno hidrolizovan)

Talk

Titanijum dioksid (E171)

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

3 godine

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne temperaturne uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je PVC-PCTFE blister sa aluminijumskom folijom sa
24 film tablete.

Blister se nalazi u kartonskom omotu u obliku novčanika sa zaštitom za
djecu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5
kartonskih omota u obliku novčanika (ukupno 120 film tableta) i Uputstvo
za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba odložiti
u skladu sa lokalnim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76,

81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/21/537 - 5883

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

13.04.2021. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Februar, 2025. godine
 