Erivedge uputstvo za upotrebu

-----------------------------------------------------------------------
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

-----------------------------------------------------------------------

[BT_1000x858px]Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava
brzo otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici
treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti odjeljak 4.8.

+:---------------------------------------------------------------+:---------------------------------------------------------------+
| 1. NAZIV LIJEKA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Erivedge 150 mg, kapsula, tvrda |
+----------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| INN: vismodegib | |
+----------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg vismodegiba. |
| |
| Pomoćna supstanca s poznatim dejstvom: |
| |
| Jedna kapsula, tvrda sadrži 71,5 mg laktoza monohidrata. |
| |
| Za kompletan spisak pomoćnih supstanci vidjeti dio 6.1. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kapsula, tvrda (kapsula). |
| |
| Neprozirno tijelo ružičaste boje s oznakom “150 mg” i neprozirna kapica sive boje s oznakom “VISMO” označeno crnom bojom. |
| Veličina kapsule je 1 (dimenzije 19.0 x 6.6 mm). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Erivedge je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa: |
| |
| - simptomatskim metastatskim karcinomom bazalnih ćelija |
| |
| - lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija kod kojih nije indikovano hirurško liječenje ili radioterapija (vidjeti dio |
| 5.1.) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
| |
| Lijek Erivedge se smije propisivati samo od strane ili pod nadzorom ljekara specijaliste s iskustvom u liječenju odobrene |
| indikacije. |
| |
| Doziranje |
| |
| Preporučena doza je jedna kapsula od 150 mg jedanput na dan. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Propuštene doze |
| |
| Ako propuste dozu lijeka, pacijente je potrebno uputiti da ne uzimaju propuštenu dozu nego da nastave liječenje sa sljedećom |
| dozom lijeka prema uobičajenom rasporedu. |
| |
| Trajanje liječenja |
| |
| U kliničkim ispitivanjima je liječenje lijekom Erivedge nastavljeno do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive |
| toksičnosti. U zavisnosti od individualne podnošljivosti, bili su dopušteni prekidi u liječenju u trajanju do najviše 4 |
| nedjelje. |
| |
| Potrebno je redovno procjenjivati korist daljeg liječenja, sa optimalnim trajanjem terapije koje se razlikuje kod svakog |
| pojedinačnog pacijenta. |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Starije osobe |
| |
| Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata u dobi ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2). Od ukupno 138 pacijenata koji su |
| učestvovali u 4 klinička ispitivanja lijeka Erivedge u liječenju uznapredovalog karcinoma bazalnih ćelija, približno ih je 40% |
| bilo u dobi ≥ 65 godina, a nijesu primijećene razlike u bezbjednosti i efikasnosti lijeka između ovih i mlađih pacijenata. |
| |
| Oštećenje funkcije bubrega |
| |
| Ne očekuje se da će blago i umjereno oštećenje funkcije bubrega uticati na eliminaciju vismodegiba pa nije potrebno |
| prilagođavati dozu. Dostupni su vrlo ograničeni podaci o primjeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. |
| Pacijente s teškim oštećenjem funkcije bubrega potrebno je pažljivo pratiti kako bi se uočila eventualna neželjena dejstva. |
| |
| Oštećenje funkcije jetre |
| |
| Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre definisanim prema |
| kriterijumima za oštećenje funkcije jetre Radne grupe za disfunkciju organa Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer |
| Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI‑ODWG): |
| |
| ● blago: ukupan bilirubin (UB) ≤ gornja granica normale (GGN), aspartat aminotransferaza (AST) |
| |
| > GGN ili GGN| |
| ● umjereno: 1,5 x GGN < UB < 3 x GGN, uz bilo koju vrijednost AST‑a; |
| |
| ● teško: 3 x GGN < UB < 10 x GGN, uz bilo koju vrijednost AST‑a |
| |
| (vidjeti dio 5.2). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Bezbjednost i efikasnost lijeka Erivedge kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nijesu utvrđene. Zbog bezbjednosnih |
| razloga (vidjeti djelove 4.4 i 5.3), ovaj lijek se ne smije primjenjivati kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina. |
| |
| Način primjene |
| |
| Lijek Erivedge je namijenjen za oralnu primjenu. Kapsule se moraju progutati cijele sa vodom, sa hranom ili bez nje (vidjeti |
| dio 5.2). Kapsule se ne smiju otvarati kako bi se izbjegla nenamjerna izloženost pacijenata i zdravstvenih radnika lijeku. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1. |
| |
| - Trudnice i dojilje (vidjeti djelove 4.4 i 4.6). |
| |
| - Žene u reproduktivnom periodu koje se ne pridržavaju Programa prevencije trudnoće pri primjeni lijeka Erivedge (vidjeti |
| djelove 4.4 i 4.6). |
| |
| - Istovremena primjena kantariona (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.5). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
| |
| Smrt embriona/fetusa ili teška urođena oštećenja |
| |
| Kad se primjenjuje kod trudnica, lijek Erivedge može uzrokovati smrt embriona/fetusa ili teške urođene defekte (vidjeti dio |
| 4.6). Pokazalo se da su inhibitori signalnog puta Hedgehog (vidjeti dio 5.1), poput vismodegiba, embriotoksični i/ili |
| teratogeni kod brojnih životinjskih vrsta, te mogu uzrokovati teške malformacije, uključujući kraniofacijalne anomalije, defekt |
| srednje linije i defekte ekstremiteta (vidjeti dio 5.3). Lijek Erivedge ne smije da se uzima u trudnoći. |
| |
| Kriterijumi za ženu u reproduktivnom periodu |
| |
| U Programu prevencije trudnoće pri primjeni lijeka Erivedge žena u reproduktivnom periodu definiše se kao: |
| |
| - polno zrela žena |
| |
| - koja je imala menstruaciju bilo kada tokom prethodnih 12 uzastopnih mjeseci, |
| |
| - koja nije bila podvrgnuta histerektomiji ili obostranoj ovarijektomiji ili koja ne boluje od |
| |
| medicinski potvrđene trajne prijevremene disfunkcije jajnika, |
| |
| - koja nema XY genotip, Tarnerov sindrom ili agenezu materice, |
| |
| - kod koje je nastupila amenoreja nakon antitumorskog liječenja, uključujući liječenje lijekom Erivedge. |
| |
| Savjetovanje |
| |
| Za ženu u reproduktivnom periodu |
| |
| Lijek Erivedge je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu koje se ne pridržavaju Programa prevencije trudnoće pri |
| primjeni lijeka Erivedge. |
| |
| Žena u reproduktivnom periodu mora znati da: |
| |
| - lijek Erivedge može biti teratogen za nerođeno dijete, |
| |
| - ne smije uzimati lijek Erivedge ako je trudna ili planira trudnoću, |
| |
| - mora imati negativan nalaz testa na trudnoću koji je sproveden od strane zdravstvenog radnika u okvir 7 dana prije početka |
| liječenja lijekom Erivedge, |
| |
| - mora imati negativan nalaz testa na trudnoću svakog mjeseca tokom liječenja, čak i ako je nastupila amenoreja, |
| |
| - ne smije da zatrudni tokom liječenja lijekom Erivedge niti 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze, |
| |
| - mora biti u stanju da se pridržava efikasnih mjera kontracepcije, |
| |
| - mora primjenjivati 2 metode preporučene kontracepcije (vidjeti dio ‘Kontracepcija' u nastavku i dio 4.6) dok uzima lijek |
| Erivedge, osim ako se ne odluči na suzdržavanje od polnih odnosa (apstinenciju), |
| |
| - mora da obavijesti zdravstvenog radnika ako se tokom liječenja ili unutar 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze dogodi |
| nešto od sljedećeg: |
| |
| - ako zatrudni ili iz bilo kojeg razloga misli da bi mogla biti trudna, |
| |
| - ako joj izostane očekivana menstruacija, |
| |
| - ako prestane da koristi kontracepciju, osim ako se ne obaveže na suzdržavanje od seksualnih odnosa (apstinenciju), |
| |
| - ako tokom liječenja mora da promijeni metodu kontracepcije, |
| |
| - ne smije da doji tokom liječenja lijekom Erivedge niti 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze. |
| |
| Za muškarce |
| |
| Vismodegib je prisutan u spermi. Da bi se izbjeglo moguće izlaganje ploda lijeku za vrijeme trudnoće, pacijent mora znati da: |
| |
| - ako se upusti u nezaštićen seksualni odnos s trudnicom, lijek Erivedge može biti teratogen za nerođeno dijete, |
| |
| - mora uvijek da koriste preporučenu kontracepciju (vidjeti dio "Kontracepcija" u nastavku i dio 4.6), |
| |
| - mora da obavijesti zdravstvenog radnika ako njegova partnerka zatrudni dok on uzima lijek Erivedge ili unutar 2 mjeseca nakon |
| uzimanja posljednje doze. |
| |
| Za zdravstvene radnike |
| |
| Zdravstveni radnici moraju da edukuju pacijente kako bi oni razumjeli i prihvatili sve uslove Programa prevencije trudnoće pri |
| primjeni lijeka Erivedge. |
| |
| Kontracepcija |
| |
| Žene u reproduktivnom periodu |
| |
| Pacijentkinje moraju tokom liječenja lijekom Erivedge i 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka da primjenjuju dvije |
| metode preporučene kontracepcije, jednu metodu visoke efikasnosti i jednu metodu barijere (vidjeti dio 4.6). |
| |
| Muškarci |
| |
| Pacijenti moraju uvijek da koriste prezervativ (po mogućnosti sa spermicidom), čak i nakon vazektomije, pri seksualnom odnosu |
| sa partnerkom, tokom liječenja lijekom Erivedge i dva mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka (vidjeti dio 4.6). |
| |
| Testiranje na trudnoću |
| |
| Kod žena u reproduktivnom periodu, zdravstveni radnik mora sprovesti test na trudnoću 7 dana prije početka liječenja i svakog |
| mjeseca tokom liječenja. Testovi na trudnoću moraju imati minimalnu osjetljivost od 25 mIU/ml, u zavisnosti od dostupnosti na |
| određenom području. Pacijentkinje kod kojih tokom liječenja lijekom Erivedge nastupi amenoreja, moraju da nastave da sprovode |
| mjesečne testove na trudnoću tokom liječenja. |
| |
| Ograničenja za propisivanje i izdavanje lijeka ženama u reproduktivnom periodu |
| |
| Lijek Erivedge se mora prvog puta propisati i izdati unutar najviše 7 dana od negativnog testa na trudnoću (dan testa na |
| trudnoću=1. dan). Važenje recepta za lijek Erivedge mora se ograničiti na 28 dana liječenja, a za nastavak liječenja propisati |
| novi recept. |
| |
| Edukativni materijali |
| |
| Kako bi se zdravstvenim radnicima i pacijentima pomoglo da izbjegnu izloženost embriona i fetusa lijeku Erivedge, nosilac |
| odobrenja za tržište će osigurati edukativne materijale (Program prevencije trudnoće pri primjeni lijeka Erivedge) u kojima se |
| naglašavaju mogući rizici povezani sa primjenom lijeka Erivedge. |
| |
| Efekti na postnatalni razvoj |
| |
| Prerano zatvaranje epifiza je zabilježeno kod pacijenata koji su bili izloženi lijeku Erivedge. Zbog dugog poluvremena |
| eliminacije, do zatvaranja može doći ili se ono može nastaviti i nakon prekida primjene lijeka. |
| |
| Kod životinjskih vrsta, vismodegib uzrokuje teške ireverzibilne promjene zuba u razvoju (degeneracija/nekroza odontoblasta, |
| nastanak cista ispunjenih tečnošću u zubnoj pulpi, okoštavanje korijenskog kanala i krvarenje) te zatvaranje epifizne ploče |
| rasta. Ti nalazi nagovještavaju mogući rizik za pojavu niskog rasta i deformiteta zuba kod odojčadi i djece (vidjeti dio 5.3). |
| |
| Donacija krvi |
| |
| Pacijenti ne smiju da budu davaoci krvi tokom liječenja lijekom Erivedge, niti 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze. |
| |
| Donacija sperme |
| |
| Pacijenti ne smiju da daju spermu dok uzimaju lijek Erivedge i 2 mjeseca nakon posljednje doze. |
| |
| Interakcije |
| |
| Treba izbjegavati istovremeno liječenje snažnim induktorima CYP izoenzima (npr. rifampicinom, karbamazepinom ili fenitoinom) |
| jer se ne može isključiti rizik od smanjenih koncentracija u plazmi i smanjene efikasnosti vismodegiba (vidjeti i dio 4.5). |
| |
| Planocelularni karcinom kože |
| |
| Kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija postoji povećan rizik od razvoja planocelularnog karcinoma kože. |
| Slučajevi planocelularnog karcinoma kože prijavljeni su kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija liječenih |
| lijekom Erivedge. Nije utvrđeno da li je planocelularni karcinom kože povezan s liječenjem lijekom Erivedge. Stoga je tokom |
| liječenja lijekom Erivedge sve pacijente potrebno rutinski pratiti, a planocelularni karcinom kože liječiti u skladu sa |
| standardima zdravstvene zaštite. |
| |
| Dodatne mjere opreza |
| |
| Pacijentima je potrebno istaći da ovaj lijek nikada ne smiju dati drugoj osobi. Nakon završetka liječenja pacijent mora |
| neiskorišćene kapsule odmah odložiti u skladu sa lokalnim propisima (ako je primjenjivo, npr. vratiti kapsule svome farmaceutu |
| ili ljekaru). |
| |
| Pomoćne materije |
| |
| Lijek Erivedge kapsule sadrži laktozu monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim problemom nepodnošenja galaktoze, |
| nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali da uzimaju ovaj lijek. |
| |
| Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. zanemarljive količine natrijuma. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
| |
| Ne očekuju se klinički značajne farmakokinetičke interakcije između vismodegiba i ljekova koji povećavaju pH. Rezultati jednog |
| kliničkog ispitivanja pokazali su smanjenje koncentracije nevezanog vismodegiba za 33% nakon 7 dana istovremenog liječenja |
| rabeprazolom (inhibitorom protonske pumpe) u dozi od 20 mg koji se davao 2 sata prije svake primjene vismodegiba. Ne očekuje se |
| da će ta interakcija biti klinički značajna. |
| |
| Ne očekuju se klinički značajne farmakokinetičke interakcije između vismodegiba i inhibitora CYP450. Rezultati jednog kliničkog |
| ispitivanja pokazali su povećanje koncentracije nevezanog vismodegiba za 57% nakon 7 dana istovremenog liječenja flukonazolom |
| (umjerenim inhibitorom CYP2C9) u dozi od 400 mg na dan, ali ne očekuje se da će ta interakcija biti klinički značajna. |
| Itrakonazol (snažan inhibitor CYP3A4) u dozi od 200 mg na dan nije uticao na AUC_(0‑24h) vismodegiba nakon 7 dana istovremenog |
| liječenja kod zdravih dobrovoljaca. |
| |
| Ne očekuju se klinički značajne farmakokinetičke interakcije između vismodegiba i inhibitora P‑gp‑a. Rezultati jednog kliničkog |
| ispitivanja nisu pokazali klinički značajnu farmakokinetičku interakciju između vismodegiba i itrakonazola (snažnog inhibitora |
| P‑glikoproteina) kod zdravih dobrovoljaca. |
| |
| Kada se vismodegib primjenjuje s induktorima CYP enzima (rifampicinom, karbamazepinom, fenitoinom, kantarionom), izloženost |
| vismodegibu može biti smanjena (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). |
| |
| Dejstvo vismodegiba na istovremeno primijenjene ljekove |
| |
| Steroidni kontraceptivi |
| |
| Rezultati ispitivanja interakcija ljekova sprovedenog kod onkoloških pacijenata pokazali su da se sistemska izloženost |
| etinilestradiolu i noretindronu ne mijenja kod istovremene primjene s vismodegibom. |
| |
| Međutim, ispitivanje interakcija trajalo je samo 7 dana, pa se ne može isključiti mogućnost da bi vismodegib tokom |
| dugotrajnijeg liječenja mogao indukovati enzime koji metabolišu steroidne kontraceptive. Indukcija bi mogla dovesti do |
| smanjenja sistemske izloženosti steroidnim kontraceptivima i time smanjiti efikasnost kontracepcije. |
| |
| Dejstva na specifične enzime i prenosnike |
| |
| Ispitivanja in vitro ukazuju na to da vismodegib može djelovati kao inhibitor proteina koji izaziva rezistenciju raka dojke na |
| ljekove (BCRP). Podaci o interakcijama in vivo nisu dostupni. Ne može se isključiti mogućnost da bi vismodegib mogao povećati |
| izloženost ljekovima koje taj protein prenosi, poput rosuvastatina, topotekana i sulfasalazina. Istovremenu primjenu treba |
| sprovoditi uz oprez, a može biti potrebno i prilagođavanje doze. |
| |
| Ne očekuju se klinički značajne farmakokinetičke interakcije između vismodegiba i supstrata CYP450. In vitro je CYP2C8 bio CYP |
| izoforma najosjetljivija na inhibitorno djelovanje vismodegiba. Međutim, rezultati ispitivanja interakcija ljekova sprovedenog |
| kod onkoloških pacijenata pokazali su da se sistemska izloženost roziglitazonu (supstratu CYP2C8) ne mijenja pri istovremenoj |
| primjeni s vismodegibom. Stoga se može isključiti inhibitorno djelovanje vismodegiba na CYP enzime in vivo. |
| |
| In vitro, vismodegib je inhibitor OATP1B1. Ne može da se isključi da vismodegib može da poveća izloženost supstratima OATP1B1, |
| kao što su bosentan, ezetimib, glibenklamid, repaglinid, valsartan i statini. Poseban oprez je potreban kada se vismodegib |
| primjenjuje u kombinaciji sa bilo kojim statinom. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| +:----------------------------------+:----------------------------------+:------------------------------------------------+ |
| | 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja | |
| | | |
| | Žene u reproduktivnom periodu | |
| | | |
| | Zbog rizika od smrti embriona/fetusa ili teških urođenih anomalija/defekata prouzrokovanih vismodegibom, žene koje | |
| | uzimaju lijek Erivedge ne smiju biti trudne niti da zatrudne tokom liječenja i unutar 24 mjeseca nakon uzimanja | |
| | posljednje doze lijeka (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Lijek Erivedge je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu koje se ne pridržavaju Programa prevencije trudnoće | |
| | pri primjeni lijeka Erivedge. | |
| | | |
| | U slučaju trudnoće ili izostanka menstruacije | |
| | | |
| | Ako pacijentkinja zatrudni, ako joj izostane menstruacija ili iz bilo kog razloga sumnja da bi mogla biti trudna, mora | |
| | o tome odmah da obavijesti svog ljekara. | |
| | | |
| | Dok se ne sprovede medicinska procjena i dobije potvrda, treba pretpostaviti da trajan izostanak menstruacije tokom | |
| | liječenja lijekom Erivedge ukazuje na trudnoću. | |
| | | |
| | Kontracepcija kod muškaraca i žena | |
| | | |
| | Žene u reproduktivnom periodu | |
| | | |
| | Žena u reproduktivnom period mora biti u stanju da se pridržava efikasnih mjera kontracepcije. Tokom liječenja lijekom | |
| | Erivedge i 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze, pacijentkinja mora da koristi dvije metode preporučene | |
| | kontracepcije uključujući jednu metodu visoke efikasnosti i jednu metodu barijere. Žene u reproduktivnom periodu kojima | |
| | su menstruacije neredovne ili ih uopšte nemaju, moraju slijediti sve savjete o efikasnoj kontracepciji. | |
| | | |
| | Muškarci | |
| | | |
| | Vismodegib je prisutan u spermi. Da bi se izbjegla moguća izloženost ploda lijeku za vrijeme trudnoće, pacijenti moraju | |
| | tokom liječenja lijekom Erivedge i 2 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka da koriste prezervativ (po | |
| | mogućnosti sa spermicidom) uvijek kada imaju seksualni odnos s partnerkom, čak i nakon vazektomije. | |
| | | |
| | Preporučene metode visoke efikasnosti: | |
| | | |
| | - hormonska depo injekcija, | |
| | | |
| | - podvezivanje jajovoda, | |
| | | |
| | - vazektomija, | |
| | | |
| | - intrauterini uložak. | |
| | | |
| | Preporučene metode barijere su: | |
| | | |
| | - bilo koji prezervativ za muškarce (po mogućnosti sa spermicidom), | |
| | | |
| | - dijafragma (po mogućnosti sa spermicidom). | |
| | | |
| | Trudnoća | |
| | | |
| | Kad se primjenjuje kod trudnica, lijek Erivedge može uzrokovati smrt embriona/fetusa ili teške urođene anomalije | |
| | (vidjeti dio 4.4). Pokazalo se da su inhibitori signalnog puta Hedgehog (vidjeti dio 5.1), poput vismodegiba, | |
| | embriotoksični i/ili teratogeni kod brojnih životinjskih vrsta, te mogu uzrokovati teške malformacije, uključujući | |
| | kraniofacijalne anomalije, defekt srednje linije i defekte ekstremiteta (vidjeti dio 5.3). U slučaju trudnoće kod žene | |
| | koja uzima lijek Erivedge, liječenje se mora odmah prekinuti. | |
| | | |
| | Dojenje | |
| | | |
| | Nije poznato u kojoj se mjeri vismodegib izlučuje u majčino mlijeko. Budući da lijek Erivedge može izazvati teška | |
| | razvojna oštećenja, žene ne smiju da doje tokom liječenja, niti 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka | |
| | (vidjeti djelove 4.3 i 5.3). | |
| | | |
| | Plodnost | |
| | | |
| | Liječenje lijekom Erivedge može da dovede do smanjenja plodnosti kod žena (vidjeti dio 5.3). Nije poznato da li je | |
| | smanjenje plodnosti reverzibilno. Osim toga, u kliničkim ispitivanjima u kojima su učestvovale žene u reproduktivnom | |
| | periodu, primijećena je amenoreja (vidjeti dio 4.8). Sa ženama u reproduktivnom periodu potrebno je prije početka | |
| | liječenja lijekom Erivedge razgovarati o mogućnostima očuvanja plodnosti. | |
| | | |
| | Ne očekuje se smanjenje plodnosti kod muškaraca (vidjeti dio 5.3). | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Lijek Erivedge ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 4.8. Neželjena dejstva | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Sažetak bezbjednosnog profila | |
| | | |
| | Najčešće neželjene reakcije na lijek koje su se javile kod ≥ 30% pacijenata su bile: grčevi mišića (74,6%), alopecija | |
| | (65,9%), disgeuzija (58,7%), smanjena tjelesna težina (50.0%), umor (47,1%), mučnina (34,8%) i dijareja (33,3%). | |
| | | |
| | Tabelarni prikaz neželjenih reakcija | |
| | | |
| | Neželjene reakcije na lijek prikazane su u nastavku, u Tabeli 1, prema klasi organskih sistema i kategorijama | |
| | učestalosti. | |
| | | |
| | Kategorije učestalosti su definisane na sljedeći način: | |
| | | |
| | Veoma često (≥ 1/10) | |
| | | |
| | Često (≥ 1/100 i < 1/10) | |
| | | |
| | Povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100) | |
| | | |
| | Rijetko (≥ 1/10 000 i <1/1000) | |
| | | |
| | Veoma rijetko (≤ 1/10 000) | |
| | | |
| | Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). | |
| | | |
| | Unutar iste kategorije učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po redosljedu opadajuće ozbiljnosti. | |
| | | |
| | Bezbjednost lijeka Erivedge procijenjena je u kliničkim ispitivanjima u kojima je učestvovalo 138 pacijenata liječenih | |
| | zbog uznapredovalog karcinoma bazalnih ćelija, koji uključuje i metastatski karcinom bazalnih ćelija i lokalno | |
| | uznapredovali karcinom bazalnih ćelija. U četiri otvorena klinička ispitivanja faze I i II pacijenti su primili | |
| | najmanje jednu dozu monoterapije lijekom Erivedge u dozama ≥ 150 mg. U kliničkim ispitivanjima doze > 150 mg nijesu | |
| | rezultirale višom koncentracijom lijeka u plazmi, a pacijenti koji su primali doze > 150 mg uključeni su u analizu. | |
| | Osim toga, bezbjednost je ocijenjena i u ispitivanju nakon dobijanja odobrenja, koje je uključilo 1215 pacijenata sa | |
| | uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija koji su liječeni dozom od 150 mg i kod kojih je bilo moguće ocijeniti | |
| | bezbjednost primjene. Uopšte je zapaženi bezbjednosni profil bio uravnotežen i kod pacijenata sa metastatskim | |
| | karcinomom bazalnih ćelija i kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija, kao što je opisano u | |
| | nastavku. | |
| | | |
| | Tabela 1: Neželjene reakcije koje su zabilježene kod pacijenata liječenih lijekom Erivedge u kliničkim ispitivanjima | |
| | | |
| | +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ | |
| | | MedDRA sistem | Veoma često | Često | Nepoznata | | |
| | | organa | | | učestalost | | |
| | +======================+====================+====================+====================+ | |
| | | Poremećaji | smanjen apetit | dehidracija | | | |
| | | metabolizma i | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | ishrane | | | | | |
| | +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ | |
| | | Poremećaji nervnog | disgeuzija | hipogeuzija | | | |
| | | sistema | | | | | |
| | | | ageuzija | | | | |
| | +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ | |
| | | Gastrointestinalni | mučnina | bol u gornjem | | | |
| | | poremećaji | | dijelu abdomena | | | |
| | | | dijareja | bol u abdomenu | | | |
| | | | konstipacija | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | povraćanje | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | dispepsija | | | | |
| | +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ | |
| | | Poremećaji jetre i | | povišene | | | |
| | | žuči | | vrijednosti | | | |
| | | | | enzima | | | |
| | | | | jetre^(**) | | | |
| | +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ | |
| | | Poremećaji kože i | alopecija | madaroza | | | |
| | | potkožnog tkiva | | | | | |
| | | | pruritus | abnormalan rast | | | |
| | | | | kose | | | |
| | | | osip | | | | |
| | +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ | |
| | | Poremećaji | grčevi mišića | bol u leđima | prijevremeno | | |
| | | mišićno-koštanog | | | zatvaranje | | |
| | | | artralgija | mišićno-koštani | epifiza**** | | |
| | | sistema i vezivnog | | bol u grudima | | | |
| | | tkiva | bol u | | | | |
| | | | ekstremitetima | mialgija | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | bol u slabinama | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | mišićno-koštani | | | |
| | | | | bol | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | povišene | | | |
| | | | | vrijednosti | | | |
| | | | | kreatin | | | |
| | | | | fosfokinaze u | | | |
| | | | | krvi*** | | | |
| | +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ | |
| | | Poremećaji | amenoreja* | | | | |
| | | reproduktivnog | | | | | |
| | | sistema i dojki | | | | | |
| | +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ | |
| | | Opšti poremećaji i | smanjenje | astenija | | | |
| | | reakcije na mjestu | tjelesne težine | | | | |
| | | primjene | | | | | |
| | | | umor | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | bol | | | | |
| | +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ | |
| | | Sve prijave temelje se na neželjenim reakcijama na lijek bilo kog stepena prema | | |
| | | verziji 3.0 Opštih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje Nacionalnog | | |
| | | instituta za rak, osim ako nije navedeno drugačije. | | |
| | | | | |
| | | *Od 138 pacijenata s uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija, njih 10 su bile | | |
| | | žene u reproduktivnom periodu. Među ovim ženama amenoreja je primijećena kod 3 | | |
| | | pacijentkinje (30%). | | |
| | | | | |
| | | MedDRA = Medicinski rječnik za regulatorne poslove. | | |
| | | | | |
| | | **Uključuje preferirane termine: poremećene analize jetre, povišene vrijednosti | | |
| | | bilirubina u krvi, povišene vrijednosti gama-glutamil transferaze, povišene | | |
| | | vrijednosti aspartat aminotransferaze, povišene vrijednosti alkalne fosfataze, | | |
| | | povišene vrijednosti enzima jetre. | | |
| | | | | |
| | | *** Zapažene kod pacijenata tokom ispitivanja nakon dobijanja odobrenja, koje je | | |
| | | obuhvatilo 1215 pacijenata kod kojih se mogla ocijeniti bezbjednost primjene. | | |
| | | | | |
| | | ^(****)Pojedinačni slučajevi su zabilježeni kod pacijenata sa meduloblastomom | | |
| | | nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4) | | |
| | +-------------------------------------------------------------------------------------+ | |
| | | |
| | Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva | |
| | | |
| | Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i | |
| | bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da | |
| | pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i | |
| | medicinska sredstva (CInMED): | |
| | | |
| | Institut za ljekove i medicinska sredstva | |
| | | |
| | Odjeljenje za farmakovigilancu | |
| | | |
| | Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica | |
| | | |
| | tel: +382 (0) 20 310 280 | |
| | | |
| | fax: +382 (0) 20 310 581 | |
| | | |
| | www.cinmed.me | |
| | | |
| | nezeljenadejstva@cinmed.me | |
| | | |
| | putem IS zdravstvene zaštite | |
| | | |
| | | |
| | | |
| | [] | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 4.9. Predoziranje | |
| | | |
| | Lijek Erivedge je primjenjivan u dozama 3,6 puta većim od preporučene doze od 150 mg na dan. U tim kliničkim | |
| | ispitivanjima nijesu primijećene povišene koncentracije vismodegiba u plazmi, kao ni povećanje toksičnosti. | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 5. FARMAKOLOŠKI PODACI | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 5.1. Farmakodinamski podaci | |
| +-----------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------+ |
| | Farmakoterapijska grupa: | Antineoplastična sredstva, druga | |
| | | antineoplastična sredstva | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+-------------------------------------------------+ |
| | ATC kod: | L01XX43 | |
| +-----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Mehanizam dejstva | |
| | | |
| | Vismodegib je oralno raspoloživ inhibitor malih molekula Hedgehog signalnog puta. Prenos signala Hedgehog signalnim | |
| | putem preko transmembranskog proteina Smoothened (SMO) dovodi do aktivacije transkripcijskih faktora onkogena udruženih | |
| | sa gliomima (GLI) i njihovog premiještanja u jezgro i indukcije ciljnih gena Hedgehog signalnog puta. Mnogi od ovih | |
| | gena uključeni su u proliferaciju, preživljavanje i diferencijaciju ćelija. Vismodegib se vezuje za protein SMO i | |
| | inhibira ga, blokirajući tako prenos signala Hedgehog signalnim putem. | |
| | | |
| | Klinička efikasnost i bezbjednost | |
| | | |
| | Pivotalno ispitivanje ERIVANCE BCC (SHH4476g) bilo je međunarodno, multicentrično ispitivanje s jednom grupom i 2 | |
| | kohorte. Metastatski karcinom bazalnih ćelija bio je definisan kao karcinom bazalnih ćelija koji se proširio s kože u | |
| | druge djelove tijela, uključujući limfne čvorove, pluća, kosti i/ili unutrašnje organe. Pacijenti sa lokalno | |
| | uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija imali su kožne lezije koje nijesu bile hirurški izlječive (inoperabilne, | |
| | višestruko recidivirajuće lezije kod kojih se kurativna resekcija smatra rizičnom ili kod kojih bi hirurški zahvat | |
| | rezultovao značajnim deformitetom ili bolešću), i za koje je radioterapija bila neuspješna, kontraindikovana ili | |
| | neprihvatljiva. Prije uključivanja u ispitivanje, histološki je bila potvrđena dijagnoza karcinoma bazalnih ćelija. U | |
| | ispitivanju su mogli da učestvuju pacijenti s Gorlinovim sindromom koji su imali barem jednu leziju uznapredovalog | |
| | karcinoma bazalnih ćelija i koji su zadovoljavali kriterijume za uključivanje. Pacijenti su liječeni lijekom Erivedge u | |
| | peroralnoj dozi od 150 mg na dan. | |
| | | |
| | Medijana uzrasta populacije u kojoj se mogla ocijeniti efikasnost iznosila je 62 godine (46% pacijenata imalo je | |
| | najmanje 65 godina). Među ispitanicima je bilo 61% muškaraca, a svi su ispitanici (100%) bili bijelci. U kohorti | |
| | pacijenata oboljelih od metastatskog karcinoma bazalnih ćelija prethodno je liječeno 97% pacijenata: hirurškim zahvatom | |
| | (97%), radioterapijom (58%) i sistemskim liječenjem (30%). U kohorti pacijenata oboljelih od lokalno uznapredovalog | |
| | karcinoma bazalnih ćelija (n = 63) prethodno je liječeno 94% pacijenata: hirurškim zahvatom (89%), radioterapijom (27%) | |
| | i sistematskim/topikalnim liječenjem (11%). Medijana trajanja liječenja iznosila je 12,9 mjeseci (u rasponu od 0,7 do | |
| | 47,8 mjeseci). | |
| | | |
| | Primarni cilj je bio stopa objektivnog odgovora prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela, kako je prikazano u | |
| | Tabeli 2. Objektivni odgovor definisan je kao potpuni ili djelimičan odgovor definisan na osnovu dvije uzastopne | |
| | procjene izvršene u razmaku od najmanje 4 nedjelje. U kohorti pacijenata oboljelih od metastatskog karcinoma bazalnih | |
| | ćelija tumorski odgovor je procijenjen u skladu s verzijom 1.0 Kriterijuma za procjenu odgovora kod solidnih tumora | |
| | (RECIST kriterijumi). U kohorti pacijenata oboljelih od lokalno uznapredovalog karcinoma bazalnih ćelija tumorski | |
| | odgovor je procijenjen na osnovu vizuelne procjene vidljivog dijela tumora i ulceracije, prikaza tumora imidžing | |
| | metodama (po potrebi) i biopsije tumora. U kohorti oboljelih od lokalno uznapredovalog karcinoma bazalnih ćelija | |
| | smatralo se da je pacijent odgovorio na liječenje ako je bio zadovoljen barem jedan od sljedećih kriterijuma i ako kod | |
| | pacijenata nije došlo do progresije bolesti: | |
| | | |
| | (1) radiografski utvrđeno smanjenje veličine lezije za ≥ 30% [zbir najdužih prečnika] u odnosu na početnu veličinu | |
| | ciljnih lezija; (2) smanjenje zbira najdužih prečnika spolja vidljivih granica ciljnih lezija za ≥ 30% u odnosu na | |
| | početne vrijednosti; (3) potpuno povlačenje ulceracije u svim ciljnim lezijama. Ključni podaci sažeti su u Tabeli 2. | |
| | | |
| | Tabela 2 Rezultati efikasnosti lijeka Erivedge iz ispitivanja SHH4476g (prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela | |
| | nakon praćenja od 21 mjeseca i prema procjeni ispitivača nakon praćenja od 39 mjeseci od uključivanja posljednjeg | |
| | pacijenta): pacijenti kod kojih je bilo moguće procijeniti efikasnost*† | |
| | | |
| | +---------------------------------------------------------------+-----------------------------+ | |
| | | Prema procjeni | Prema procjeni ispitivača | | |
| | | | | | |
| | | nezavisnog ocjenjivačkog tijela | Lokalno | | |
| | | | | | |
| | | Lokalno | Metastatski uznapredovali | | |
| | | | | | |
| | | Metastatski uznapredovali | karcinom karcinom | | |
| | | | bazalnih bazalnih ćelija | | |
| | | karcinom karcinom bazalnih bazalnih ćelija ćelija** | ćelija** | | |
| | | | | | |
| | | (n = 33) (n = 63) | (n = 33) (n = 63) | | |
| | +:==========================+:================+:================+:=============+:=============+ | |
| | | Pacijenti s odgovorom | 11 (33,3%) | 30 (47,6%) | 16 (48,5%) | 38 (60,3%) | | |
| | +---------------------------+-----------------+-----------------+--------------+--------------+ | |
| | | 95% CI za ukupan | (19,2%, | (35,5%, | (30,8%, | (47,2%, | | |
| | | | 51,8%) | 60,6%) | 66,2%) | 71,7%) | | |
| | +---------------------------+-----------------+-----------------+--------------+--------------+ | |
| | | odgovor | | | | | | |
| | +---------------------------+-----------------+-----------------+--------------+--------------+ | |
| | | Potpun odgovor | 0 | 14 (22,2%) | 0 | 20 (31,7%) | | |
| | +---------------------------+-----------------+-----------------+--------------+--------------+ | |
| | | Djelimičan odgovor | 11 (33,3%) | 16 (25,4%) | 16 (48,5%) | 18 (28,6%) | | |
| | +---------------------------+-----------------+-----------------+--------------+--------------+ | |
| | | Stabilna bolest | 20 | 22 | 14 | 15 | | |
| | +---------------------------+-----------------+-----------------+--------------+--------------+ | |
| | | Progresivna bolest ‡ | 1 | 8 | 2 | 6 | | |
| | +---------------------------+-----------------+-----------------+--------------+--------------+ | |
| | | Medijana trajanja | 7,6 | 9,5 | 14,8 | # 26,2 | | |
| | +---------------------------+-----------------+-----------------+--------------+--------------+ | |
| | | odgovora (mjeseci) | | | | | | |
| | +---------------------------+-----------------+-----------------+--------------+--------------+ | |
| | | (95% CI) | (5,5; 9,4) | (7,4; 21,4) | (5,6; | (9,0; | | |
| | | | | | 17,0) | 37,6) | | |
| | +---------------------------+-----------------+-----------------+--------------+--------------+ | |
| | | Medijana preživljavanja | 9,5 | 9,5 | 9,3 | 12,9 | | |
| | | | | | | | | |
| | | p | | | | | | |
| | +---------------------------+-----------------+-----------------+--------------+--------------+ | |
| | | bez progresije bolesti | | | | | | |
| | +---------------------------+-----------------+-----------------+--------------+--------------+ | |
| | | (mjeseci) | | | | | | |
| | +---------------------------+-----------------+-----------------+--------------+--------------+ | |
| | | (95% CI) | (7,4; 11,1) | (7,4; 14,8) | (7,4; | (10,2; | | |
| | | | | | 16,6) | 28,0) | | |
| | +---------------------------+-----------------+-----------------+--------------+--------------+ | |
| | | Medijana ukupnog | | | #33,4 | NP | | |
| | | | | | | | | |
| | | preživljavanja(mjeseci) | | | (18,1; | (NP; NP) | | |
| | | | | | NP)# | | | |
| | | (95% CI) | | | | | | |
| | +---------------------------+-----------------+-----------------+--------------+--------------+ | |
| | | Stopa jednogodišnjegpre | | | 78,7% | 93,2% | | |
| | | | | | | | | |
| | | 93,1% | | | | | | |
| | +---------------------------+-----------------+-----------------+--------------+--------------+ | |
| | | preživljavanja(95% CI) | | | (64,7; | (86,8; | | |
| | | | | | 92,7) | 99,6) | | |
| | +---------------------------+-----------------+-----------------+--------------+--------------+ | |
| | | |
| | NP = ne može se procijeniti | |
| | | |
| | * Populaciju pacijenata kod kojih je bilo moguće procijeniti efikasnost čine svi uključeni pacijenti koji su primili | |
| | bilo koju količinu lijeka Erivedge i kod kojih je interpretacija sačuvanih uzoraka tkiva ili početnih biopsija od | |
| | strane nazavisnog patologa bila u skladu sa nalazom karcinoma bazalnih ćelija. | |
| | | |
| | † Podaci koji se ne mogu procijeniti koji nedostaju obuhvataju 1 pacijenta s metastatskim karcinomom bazalnih ćelija | |
| | i 4 pacijenta s lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija. | |
| | | |
| | ‡ Progresijom bolesti u kohorti pacijenata oboljelih od lokalno uznapredovalog karcinoma bazalnih ćelija smatra se | |
| | ispunjavanje jednog od sljedećih kriterijuma: (1) povećanje zbira najdužih prečnika za ≥ 20% u odnosu na najmanju | |
| | vrijednost ciljnih lezija (utvrđeno radiografski ili na temelju dimenzije vidljivog dijela lezije), (2) novonastala | |
| | ulceracija ciljnih lezija kod koje tokom najmanje 2 nedjelje nisu primijećeni znakovi zacjeljivanja, (3) novonastale | |
| | lezije utvrđene radiografski ili fizikalnim pregledom, (4) progresija neciljnih lezija u skladu s RECIST | |
| | kriterijumima. | |
| | | |
| | **Kod 54% pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija u 24. nedjelji nijesu pronađeni | |
| | histopatološki dokazi karcinoma bazalnih ćelija. | |
| | | |
| | Kao što je prikazano u opadajućim kolonama grafikona na Slikama 1 i 2, koji prikazuju maksimalno smanjenje veličine | |
| | ciljne lezije (lezija) za svakog pojedinog pacijenta, u obije kohorte je došlo do smanjenja tumora, prema procjeni | |
| | nezavisnog ocjenjivačkog tijela | |
| | | |
| | Slika 1 SHH4476g Kohorta pacijenata sa metastatskim karcinomom bazalnih ćelija | |
| | | |
| | [] | |
| | | |
| | Napomena: Veličina tumora temelji se na zbiru najdužih dimenzija ciljnih lezija. PB = progresivna bolest, SB = stabilna | |
| | bolest, DO = parcijalni odgovor. 3 pacijenta su imala najbolji procenat promjene veličine tumora koji je iznosio 0; oni | |
| | su na grafikonu prikazani kolonama s najmanjom pozitivnom vrijednošću. Četiri pacijenta nijesu uključena u grafikon: 3 | |
| | pacijenta sa stabilnom bolešću kod kojih je procjena napravljena samo na temelju neciljnih lezija, i 1 pacijent kod | |
| | kojeg se procjena nije mogla uraditi. | |
| | | |
| | Slika 2 SHH4476g Kohorta pacijenata s lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija | |
| | | |
| | [] | |
| | | |
| | Napomena: Veličina tumora temelji se na zbiru najdužih dimenzija ciljnih lezija. PB = progresivna bolest, SB = stabilna | |
| | bolest, O= odgovor, * = potpuno povlačenje ulceracije(a). Procjena odgovora temeljila se na gore definisanim složenim | |
| | pokazateljima ishoda. Kod 4 pacijenta nijesu izmjerene lezije pa oni nijesu uključeni u grafikon. | |
| | | |
| | Vrijeme do maksimalnog smanjenja veličine tumora | |
| | | |
| | Prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela, među pacijentima kod kojih je došlo do smanjenja veličine tumora | |
| | medijana vremena do maksimalnog smanjenja veličine tumora iznosila je 5,6 mjeseci kod pacijenata sa lokalno | |
| | uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija i 5,5 mjeseci kod pacijenata sa metastatskim karcinomom bazalnih ćelija. | |
| | Prema procjeni ispitivača, medijana vremena do maksimalnog smanjenja veličine tumora iznosila je 6,7 mjeseci kod | |
| | pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija i 5,5 mjeseci kod pacijenata sa metastatskim karcinomom | |
| | bazalnih ćelija. | |
| | | |
| | Elektrofiziologija srca | |
| | | |
| | U osnovnom ispitivanju QTc-intervala kod 60 zdravih ispitanika nije primijećen uticaj terapijskih doza lijeka Erivedge | |
| | na QTc-interval. | |
| | | |
| | Rezultati ispitivanja nakon dobijanja odobrenja | |
| | | |
| | Otvoreno, nekomparativno, multicentrično kliničko ispitivanje faze II nakon dobijanja odobrenja (MO25616) sprovedeno je | |
| | sa 1232 uključena pacijenta sa uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija, od kojih su se kod 1215 pacijenata mogle | |
| | ocijeniti efikasnost i bezbjednost u liječenju lokalno uznapredovalog karcinoma bazalnih ćelija (n = 1119) ili | |
| | metastatskog karcinoma bazalnih ćelija (n = 96). Lokalno uznapredovali karcinom bazalnih ćelija definisao se kao kožne | |
| | lezije koje nisu bile pogodne za hirurško liječenje (inoperabilne ili kod kojih bi hirurški zahvat rezultovao znatnom | |
| | deformacijom), a kod kojih je radioterapija bila neuspješna ili kontraindikovana. Metastatski karcinom bazalnih ćelija | |
| | definisao se kao histološki potvrđena udaljena metastaza. Prije uključivanja u ispitivanje dijagnoza metastatskog | |
| | karcinoma bazalnih ćelija potvrđena je histološki. Pacijenti su liječeni lijekom Erivedge u peroralnoj dozi od 150 mg | |
| | na dan. | |
| | | |
| | Medijana uzrasta svih pacijenata bila je 72 godine. Većina ispitanika su bili muškarci (57%): 8% ih je imalo | |
| | metastatski karcinom bazalnih ćelija, a 92% lokalno uznapredovali karcinom bazalnih ćelija. U kohorti pacijenata | |
| | oboljelih od metastatskog karcinoma bazalnih ćelija, većina pacijenata je prethodno bila liječena, uključujući hirurški | |
| | zahvat (91%), radioterapiju (62%) i sistematsko liječenje (16%). U kohorti pacijenata oboljelih od lokalno | |
| | uznapredovalog karcinoma bazalnih ćelija, većina pacijenata je prethodno bila liječena, uključujući hirurški zahvat | |
| | (85%), radioterapiju (28%) i sistemsko liječenje (7%). Medijana trajanja liječenja svih pacijenata iznosila je 8,6 | |
| | mjeseci (raspon od 0 do 44,1 mjeseca). | |
| | | |
| | Među pacijenatima u populaciji sa mjerljivom i histološki potvrđenom bolešću u kojoj se mogla ocijeniti efikasnost, | |
| | prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma na liječenje je odgovorilo 68,5% pacijenata s lokalno uznapredovalim karcinomom | |
| | bazalnih ćelija i 36,9% pacijenta sa metastatskim karcinomom bazalnih ćelija. Kod pacijenata sa potvrđenim odgovorom | |
| | (djelimičnim ili potpunim), medijana trajanja odgovora iznosila je 23,0 mjeseci (95% CI: 20,4; 26,7) u kohorti s | |
| | lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija te 13,9 mjeseci (95% CI: 9,2; NP) u kohorti sa metastatskim | |
| | karcinomom bazalnih ćelija. Potpun odgovor postiglo je 4,8% pacijenata u kohorti sa metastatskim karcinomom bazalnih | |
| | ćelija i 33,4% pacijenta u kohorti sa lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija. Djelimičan odgovor postiglo je | |
| | 32,1% pacijenata u kohorti s metastatskim karcinomom bazalnih ćelija i 35,1% pacijenata u kohorti sa lokalno | |
| | uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija. | |
| | | |
| | Pedijatrijska populacija | |
| | | |
| | Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Erivedge u svim podgrupama | |
| | pedijatrijske populacije sa karcinomom bazalnih ćelija (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni). | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 5.2. Farmakokinetički podaci | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Resorpcija | |
| | | |
| | Lijek Erivedge je jedinjenje visoke permeabilnosti i niske rastvorljivosti u vodi (BCS grupa 2). Srednja vrijednost | |
| | apsolutne bioraspoloživosti (CV %) pojedinačne doze lijeka Erivedge iznosi 31,8% (14,5%). Resorpcija je saturabilna, na | |
| | šta ukazuje činjenica da nakon primjene pojedinačne doze lijeka Erivedge od 270mg i 540 mg ne dolazi do proporcionalnog | |
| | povećanja izloženoj dozi. U klinički značajnim uslovima (stanje dinamičke ravnoteže) hrana ne utiče na farmakokinetiku | |
| | vismodegiba, pa se lijek Erivedge može uzimati nezavisno od obroka. | |
| | | |
| | Distribucija | |
| | | |
| | Volumen distribucije vismodegiba je mali, a kreće se u rasponu od 16,4 do 26,6 l. Vismodegib se pri klinički značajnim | |
| | koncentracijama, in vitro, u visokom stepenu (97%) veže za humane proteine plazme. | |
| | | |
| | Vismodegib se veže i za humani serumski albumin i alfa-1-kiseli glikoprotein (AAG). Pri klinički značajnim | |
| | koncentracijama, in vitro, vezivanje za AAG je saturabilno. Ex vivo, vezivanje za protein ljudske plazme iznosi >99%. | |
| | Koncentracije vismodegiba u snažnoj su korelaciji sa koncentracijama AAG-a i postoji uporedna fluktuacija AAG-a i | |
| | ukupnog vismodegiba tokom vremena, dok je koncentracija nevezanog vismodegiba konstantno niska. | |
| | | |
| | Biotransformacija | |
| | | |
| | Vismodegib se eliminiše polako kombinacijom metabolizma i izlučivanja osnovnog jedinjenja. Vismodegib se pretežno | |
| | nalazi u plazmi i to u koncentracijama koje čine više od 98% ukupnih koncentracija u cirkulaciji (uključujući | |
| | odgovarajuće metabolite). Putevi metabolisanja vismodegiba kod ljudi uključuju oksidaciju, glukuronidaciju i | |
| | neuobičajeno cijepanje piridinskog prstena. Čini se da CYP2CP djelimično pridonosi metabolizmu vismodegiba in vivo. | |
| | | |
| | Eliminacija | |
| | | |
| | Nakon peroralne primjene radioaktivno označene doze vismodegib se resorbuje i polako uklanja kombinacijom metabolizma i | |
| | izlučivanja osnovnog jedinjenja. Najveća količina osnovnog jedinjenja pronađena je u fecesu (82% primijenjene doze), a | |
| | 4,4% primijenjene doze pronađeno je u urinu. Vismodegib i odgovarajući metabolički proizvodi eliminišu se prvenstveno | |
| | putem jetre. Čini se da je nakon kontinuiranog doziranja jedanput na dan farmakokinetika vismodegiba nelinearna zbog | |
| | saturabilne resorpcije i saturabilnog vezivanja za proteine. Nakon jedne peroralne doze terminalno poluvrijeme | |
| | eliminacije vismodegiba iznosi približno 12 dana. Prividno poluvrijeme eliminacije vismodegiba u stanju dinamičke | |
| | ravnoteže procjenjuje se na 4 dana uz kontinuirano svakodnevno doziranje. Pri kontinuiranom svakodnevnom doziranju | |
| | dolazi do trostruko veće akumulacije ukupnih koncentracija vismodegiba u plazmi. | |
| | | |
| | Vismodegib in vitro inhibira UGT2B7, a ne može se isključiti ni mogućnost inhibicije in vivo u crijevima. | |
| | | |
| | Posebne populacije | |
| | | |
| | Starije osobe | |
| | | |
| | Malobrojni su podaci o primjeni kod starijih osoba. U kliničkim ispitivanjima uznapredovalog karcinoma bazalnih ćelija | |
| | približno 40% pacijenata bilo je starije dobi (≥ 65 godina). Populacijske farmakokinetičke analize pokazale su da | |
| | uzrast nema klinički značajnog efekta na koncentraciju vismodegiba u stanju dinamičke ravnoteže. | |
| | | |
| | Pol | |
| | | |
| | Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize objedinjenih podataka prikupljenih kod 121 muškarca i 104 žene, čini se | |
| | da pol ne utiče na farmakokinetiku vismodegiba. | |
| | | |
| | Rasa | |
| | | |
| | Postoje ograničeni podaci o primjeni lijeka kod pacijenata koji nijesu bijele rase. Budući da su ispitanici koji nijesu | |
| | bijele rase činili < 3% ukupne populacije (6 ispitanika crne rase, 219 ispitanika bijele rase), rasa nije procjenjivana | |
| | kao kovarijanta u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi. | |
| | | |
| | Oštećenje funkcije bubrega | |
| | | |
| | Vismodegib se nakon peroralne primjene u maloj mjeri izlučuje renalno. Zbog toga nije vjerovatno da će blago i umjereno | |
| | oštećenje funkcije bubrega imati klinički značajnog uticaja na farmakokinetiku vismodegiba. Na osnovu populacijske | |
| | farmakokinetičke analize sprovedene kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina [ClCr] indeksiran prema površini | |
| | tijela: 50-80 ml/min, n=58) i umjerenim (ClCr indeksiran prema površini tijela: 30-50 ml/min, n=16) oštećenjem funkcije | |
| | bubrega, utvrđeno je da blago i umjereno oštećenje funkcije bubrega nije imalo klinički značajnog uticaja na | |
| | farmakokinetiku vismodegiba (vidjeti dio 4.2). Dostupni su vrlo ograničeni podaci o primjeni kod pacijenata sa teškim | |
| | oštećenjem funkcije bubrega. | |
| | | |
| | Oštećenje funkcije jetre | |
| | | |
| | Glavni putevi eliminacije vismodegiba uključuju metabolizam jetre i izlučivanje kroz žuč/crijeva. Nakon primjene | |
| | višestrukih doza vismodegiba u kliničkom ispitivanju u kojem su učestvovali pacijenti s oštećenjem funkcije jetre | |
| | (stepen oštećenja određivao se na osnovu ispitanikovih nivoa ALT-a i ukupnog bilirubina) utvrđeno je da je | |
| | farmakokinetički profil vismodegiba kod pacijenata sa blagim (prema NCI ODWG kriterijumima, n=8), umjerenim (prema | |
| | NCI-ODWG kriterijumima, n=6) i teškim (prema NCI‑ODWG kriterijumima, n=3) oštećenjem funkcije jetre bio uporediv sa | |
| | onim viđenim kod ispitanika sa normalnom funkcijom jetre (n=9) (vidjeti dio 4.2). | |
| | | |
| | Pedijatrijska populacija | |
| | | |
| | Ne postoji dovoljno farmakokinetičkih podataka o primjeni kod pedijatrijskih pacijenata. | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Pretklinički bezbjednosni profil lijeka Erivedge procijenjen je na miševima, pacovima i psima. | |
| | | |
| | Toksičnost ponovljenih doza | |
| | | |
| | U principu je podnošljivost lijeka Erivedge u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na pacovima i psima bila | |
| | ograničena nespecifičnim manifestacijama toksičnosti koje su uključivale smanjen prirast tjelesne težine i smanjen unos | |
| | hrane. Dodatni nalazi pri klinički značajnim nivoima izloženosti uključivali su promjene u fecesu; tremor ili trzanje | |
| | skeletnih mišića; alopeciju; oticanje, folikularnu hiperkeratozu i upalu jastučića šape; te povećane vrijednosti LDL i | |
| | HDL holesterola. Kod nekih pasa je pri klinički značajnim nivoima izloženosti primijećena smanjena vrijednost | |
| | hematokrita ili smanjen broj trombocita; međutim, kod tih životinja nije bilo dokaza primarnog efekta na kostnu srž. | |
| | | |
| | Kancerogenost | |
| | | |
| | Ispitivanja kancerogenosti sprovedena su na miševima i pacovima. Kancerogeni potencijal utvrđen je samo kod pacova, a | |
| | bio je ograničen na dobroćudne tumore folikula dlake, uključujući pilomatriksome i keratoakantome pri nivou izloženosti | |
| | od ≥ 0,1 puta odnosno ≥ 0,6 puta vrijednosti AUC(0-24h) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene preporučene doze za | |
| | ljude. Ni kod jedne od ispitivanih vrsta nisu pronađeni zloćudni tumori. Dobroćudni tumori folikula dlake nijesu | |
| | prijavljeni u kliničkim ispitivanjima lijeka Erivedge, pa je nepoznat značaj tog nalaza za ljude. | |
| | | |
| | Mutagenost | |
| | | |
| | Nijesu pronađeni dokazi genotoksičnosti u testovima in vitro (test reverzne mutacije bakterija [Amesov test] i test | |
| | hromozomske aberacije na ljudskim limfocitima) ni u mikronukleusnim testovima na kostnoj srži pacova in vivo. | |
| | | |
| | Plodnost | |
| | | |
| | U posebnom 26-nedjeljnom ispitivanju uticaja vismodegiba na plodnost pacova, primijećeno je značajno povećanje | |
| | apsolutne težine sjemenih kesica i smanjenje apsolutne težine prostate. Nadalje, odnos težine organa u odnosu na | |
| | terminalnu tjelesnu težinu bio je značajno povećan kod pasjemenika, repa pasjemenika, testisa i sjemenih kesica. U | |
| | istom ispitivanju, na kraju perioda doziranja i oporavka nije bilo histopatoloških nalaza na reproduktivnim organima | |
| | mužjaka i nisu primijećeni efekti na mjere ishoda za plodnost mužjaka, uključujući procenat pokretljivih spermatozoida, | |
| | kada se primjenjivala doza od 100 mg/kg/dan (kojom se postizao AUC_(0-24h) u stanju dinamičke ravnoteže 1,3 puta veći | |
| | nego nakon primjene preporučene doze kod ljudi). Osim toga, u ispitivanjima opšte toksičnosti vismodegiba kod polno | |
| | zrelih pacova i pasa, koja su trajala do 26 nedjelja, nijesu primijećeni efekti na reproduktivne organe mužjaka. U | |
| | 4-nedjeljnom ispitivanju opšte toksičnosti, pri dozi od ≥ 50 mg/kg/dan primijećeni su povećan broj degenerativnih | |
| | reproduktivnih ćelija i hipospermija kod polno nezrelih pasa, ali nije utvrđena povezanost sa primjenom vismodegiba. | |
| | | |
| | U posebnom 26-nedjeljnom ispitivanju uticaja vismodegiba na plodnost pacova, neposredno nakon prekida primjene doze od | |
| | 100 mg/kg/dan primijećeni su efekti na reproduktivne organe ženki povezani sa vismodegibom, uključujući smanjen broj | |
| | implantacija, povećan procenat gubitka embriona prije implantacije i smanjen broj ženki sa vijabilnim embrionima. | |
| | Slični nalazi nisu zapaženi nakon 16-nedjeljnog perioda oporavka. Nijesu primijećene propratne histopatološke promjene. | |
| | Izloženost ženki pacova nakon primjene doze od 100 mg/kg odgovara 1,2 puta većoj vrijednosti AUC_(0-24h) u stanju | |
| | dinamičke ravnoteže od one koja se postiže kod ljudi nakon primjene preporučene doze. Osim toga, u 26-nedjeljnom | |
| | ispitivanju opšte toksičnosti vismodegiba primijećen je smanjen broj žutih tijela uz dozu od 100 mg/kg/dan; taj se | |
| | efekat do kraja 8-nedjeljnog perioda oporavka nije pokazao reverzibilnim. | |
| | | |
| | Teratogenost | |
| | | |
| | U istraživanju embriofetalnog razvoja u kojem je kod gravidnih ženki pacova doza vismodegiba primjenjivana svakodnevno | |
| | tokom organogeneze, vismodegib je prošao kroz placentu i bio izrazito toksičan za začetak. | |
| | | |
| | Malformacije, uključujući kraniofacijalne anomalije, otvoren perineum, te nedostatak prstiju i/ili spojeni prsti, | |
| | primijećene su kod plodova ženki kod doze koja je odgovarala 20%-tnoj uobičajenoj izloženosti kod pacijenata u stanju | |
| | dinamičke ravnoteže, dok je pri višim dozama opažena stopostotna (100%) smrtnost embriona. | |
| | | |
| | Postnatalni razvoj | |
| | | |
| | Nisu sprovođena posebna ispitivanja kojima bi se procijenio mogući efekat vismodegiba na postnatalni razvoj. Međutim, | |
| | ireverzibilna oštećenja zuba u rastu i prijevremeno zatvaranje epifizne ploče bedrene kosti, primijećeno u | |
| | istraživanjima toksičnosti na pacovima pri klinički značajnim nivoima izloženosti, predstavljaju rizik za postnatalni | |
| | razvoj. | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 6. FARMACEUTSKI PODACI | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 6.1. Lista pomoćnih supstanci | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Sadržaj kapsule | |
| | | |
| | celuloza, mikrokristalna | |
| | | |
| | laktoza monohidrat | |
| | | |
| | natrijum laurilsulfat | |
| | | |
| | povidon | |
| | | |
| | natrijum skrobglikolat (vrsta A) | |
| | | |
| | talk | |
| | | |
| | magnezijum stearat | |
| | | |
| | Omotač kapsule | |
| | | |
| | gvožđe oksid, crni (E172) | |
| | | |
| | gvožđe oksid, crveni (E172) | |
| | | |
| | titan dioksid (E171) | |
| | | |
| | želatin | |
| | | |
| | Mastilo za označavanje | |
| | | |
| | šelak glazura | |
| | | |
| | gvožđe oksid, crni (E172) | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 6.2. Inkompatibilnosti | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Nije primjenljivo. | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 6.3. Rok upotrebe | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 4 godine. | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. | |
| | | |
| | Čuvati bočicu čvrsto zatvorenu u cilju zaštite od vlage. | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Bočica od polietilena visoke gustine (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračem za djecu sa navojem koja sadrži 28 kapsula, | |
| | tvrdih. Jedno pakovanje sadrži jednu bočicu. Zatvarač bočice je od polipropilena. Zatvarač je sa unutrašnje strane | |
| | obložen navoskanom kartonskom pločicom obloženom aluminijumskom folijom. | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Neiskorišćen lijek na kraju liječenja pacijent mora odmah odložiti u skladu sa lokalnim propisima (ako je moguće, npr. | |
| | vratiti kapsule farmaceutu ili ljekaru). | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 7. NOSILAC DOZVOLE | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | "Hoffmann-La Roche Ltd" dio stranog društva Podgorica, | |
| | | |
| | Cetinjska 11, 81000 Podgorica | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Erivedge, kapsula, tvrda, 150 mg, bočica, plastična, 1x28 kapsula, tvrdih: 2030/17/294 - 5487 | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Erivedge, kapsula, tvrda, 150 mg, bočica, plastična, 1x28 kapsula, tvrdih: 10.07.2017. godine | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | 10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Jul, 2017. godine | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+