Erbitux uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Erbitux, 5 mg/ml, rastvor za infuziju
INN: cetuksimab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaki ml rastvora za infuziju sadrži 5 mg cetuksimaba.
Svaka bočica od 20 ml sadrži 100 mg cetuksimaba.
Cetuksimab je himerno monoklonsko IgG₁ antitijelo proizvedeno u
ćelijskoj liniji sisara (Sp2/0) putem rekombinantne DNK tehnologije.
Za spisak svih ekscipijenasa pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za infuziju.
Erbitux, 5 mg/ml je bistar, bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Erbitux je indikovan za terapiju pacijenata sa RAS wild-type
metastatskim kolorektalnim karcinomom koji eksprimira receptor za
epidermalni faktor rasta (EGFR)
- u kombinaciji sa irinotekan-baziranom hemioterapijom
- u prvoj liniji u kombinaciji sa FOLFOX
- kao monoterapija kod pacijenata kod kojih je terapija oksaliplatinom i
irinotekanom bila neuspješna i koji ne tolerišu irinotekan.
Za detalje, vidjeti dio 5.1.
Erbitux je indikovan za terapiju pacijenata sa skvamoznim karcinomom
ćelija glave i vrata
- u kombinaciji sa radijacionom terapijom lokalno uznapredovale bolesti
- u kombinaciji sa hemioterapijom baziranom na platini za rekurentna
i/ili metastaska oboljenja.
4.2. Doziranje i način primjene
Erbitux se mora davati pod nadzorom ljekara koji ima iskustva sa
primjenom antineoplastičnih ljekova. Pomno praćenje je neophodno tokom,
kao i najmanje jedan sat po završetku infuzije. Potrebno je obezbijediti
dostupnost opreme za reanimaciju.
Doziranje
Prije prve infuzije pacijent mora da primi antihistaminsku premedikaciju
i kortikosteroide, najmanje 1 sat prije infuzije cetuximaba. Ova
premedikacija se preporučuje i pred svaku sljedeću infuziju.
Kolorektalni karcinom
Kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom cetuksimab se
koristi u kombinovanoj hemioterapiji ili kao monoterapija (vidjeti dio
5.1). Preporučuje se da se detekcija wild-type RAS (KRAS i NRAS)
mutacionog statusa izvede prije prve primjene cetuksimaba. Važno je da
detekciju mutagenog statusa izvede laboratorija sa iskustvom koja
koristi validirane metode za detekciju KRAS i NRAS (egzoni 2, 3 i 4)
mutacija (vidjeti djelove 4.4. i 5.1).
Lijek Erbitux se može primjenjivati u doznom režimu jednom nedjeljno ili
svake druge nedjelje.
Doziranje svake nedjelje
Lijek Erbitux se primjenjuje svake nedjelje. Početna doza je 400 mg
cetuksimaba po m² tjelesne površine. Svaka sljedeća nedjeljna doza je
250 mg/m² tjelesne površine.
Doziranje na dvije nedjelje
Lijek Erbitux se primjenjuje svake druge nedjelje. Svaka doza je 500 mg
cetuksimaba po m² tjelesne površine.
Za doziranje ili preporučeno prilagođavanje doze pri istovremenoj
primjeni sa drugim hemioterapeutskim ljekovima, potrebno je pogledati
uputstvo za upotrebu ovih ljekova. Drugi ljekovi se ne smiju davati
prije isteka jednog sata od završetka infuzije cetuksimaba.
Preporučuje se da se terapija cetuksimabom nastavi do progresije
postojeće bolesti.
Karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata
U kombinaciji sa radijacionom terapijom
Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom skvamoznih ćelija
glave i vrata, cetuksimab se koristi istovremeno sa radijacionom
terapijom. Preporučuje se da se terapija cetuksimabom započne jednu
nedjelju prije radijacione terapije i da se nastavi do kraja radijacione
terapije.
Lijek Erbitux se primenjuje jednom nedjeljno. Početna doza je 400 mg
cetuksimaba po m² tjelesne površine. Svaka sljedeća nedjeljna doza je
250 mg/m² tjelesne površine.
U kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine
Kod pacijenata sa rekurentnim i/ili metastatskim skvamoznim karcinomom
glave i vrata, cetuksimab se koristi u kombinaciji sa hemioterapijom
baziranom na platini koju prati cetuksimab kao terapija održavanja do
progresije bolesti (vidjeti dio 5.1). Hemioterapija ne smije biti davana
jedan sat po isteku infuzije cetuksimaba.
Lijek Erbitux se može primjenjivati u doznom režimu jednom nedjeljno ili
svake druge nedjelje.
Doziranje svake nedjelje
Početna doza je 400 mg cetuksimaba po m² tjelesne površine. Svaka
sljedeća nedjeljna doza je 250 mg/m² tjelesne površine.
Doziranje na dvije nedjelje
Lijek Erbitux se primjenjuje svake druge nedjelje. Svaka doza je 500 mg
cetuksimaba po m² tjelesne površine.
Posebne populacijske grupe
Do sada su ispitani samo pacijenti sa očuvanom funkcijom bubrega i jetre
(vidjeti dio 4.4).
Cetuksimab nije ispitan kod pacijenata sa prethodno postojećim
hematološkim poremećajima (vidjeti dio 4.4).
Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze, ali je
iskustvo sa primjenom lijeka ograničeno kod pacijenata starosti 75
godina i preko.
Pedijatrijska populacija
Nema odgovarajuće upotrebe cetuksimaba u pedijatrijskoj populaciji u
odobrenim indikacijama.
Način primjene
Erbitux 5 mg/ml se primjenjuje intravenski, putem infuzione pumpe,
gravitacionom kapaljkom ili injekcionom pumpom (za uputstva o rukovanju,
vidjeti dio 6.6).
Početna doza se treba primijeniti polako kako bi se smanjio rizik od
reakcija povezanih sa infuzijom (vidjeti dio 4.4). Preporučeno trajanje
infuzije je 120 minuta. Za sljedeće doze cetuksimaba brzina infuzije ne
smije biti veća od 10 mg/min.
Ako se prva infuzija dobro podnosi, preporučeno trajanje infuzije za
primjenu doze od 250 mg/m² svake nedjelje je 60 minuta, a preporučeno
trajanje infuzije za primjenu doze od 500 mg/m² svake druge nedjelje je
120 minuta.
4.3. Kontraindikacije
Erbitux je kontraindikovan kod pacijenata sa poznatim teškim (tip 3 ili
4) reakcijama preosjetljivosti na cetuksimab.
Upotreba lijeka Erbitux u kombinaciji sa oksaliplatin-hemioterapijom je
kontraindikovana kod pacijenata sa mutacijom RAS metastatskog
kolorektalnog karcinoma (mCRC) ili kod kojih RAS mCRC status nije poznat
(vidjeti dio 4.4).
Prije početka kombinovane terapije moraju se uzeti u obzir
kontraindikacije za hemioterapiju ili radijacionu terapiju.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, potrebno je jasno
evidentirati naziv i broj serije primijenjenog lijeka.
Reakcije vezane za primjenu infuzije uključujući i anafilaktičke
reakcije
Često se mogu javiti ozbiljne reakcije vezane za primjenu infuzije
uključujući anafilaktičke reakcije, u nekim slučajevima sa fatalnim
ishodom. Pojava ozbiljnjih reakcija povezanih sa primjenom infuzije
zahtjeva trenutan i trajni prekid liječenja cetuksimabom i može
zahtijevati hitno liječenje. Neke od ovih reakcija mogu biti
anafilaktičke ili anafilaktoidne prirode ili predstavljati sindrom
oslobađanja citokina (CRS). Simptomi se obično javljaju tokom prve
infuzije, ali se mogu javiti i nakon nekoliko sati ili tokom sljedećih
infuzija. Preporučljivo je upozoriti pacijente na mogućnost takvih
kasnih reakcija i uputiti ih da kontaktiraju svog doktora ukoliko se
pojave simptomi i znaci reakcija vezanih za primjenu infuzije. Simptomi
mogu uključivati bronhospazam, urtikariju, povišenje ili sniženje krvnog
pritiska, gubitak svijesti ili šok. U rijetkim slučajevima primijećeni
su angina pektoris, infarkt miokarda ili srčani zastoj.
Anafilaktičke reakcije mogu nastupiti čak u prvih nekoliko minuta prve
infuzije npr. zbog prethodno stvorenih IgE antitijela koja ukršteno
reaguju s cetuksimabom. Te reakcije su često povezane s bronhospazmom i
urtikarijom. Mogu nastati usprkos primjeni premedikacije.
Rizik od pojave anafilaktičkih reakcija jako je povećan kod pacijenata
sa poznatom alergijom na crveno meso ili ugrize krpelja ili pozitivnim
rezultatima testova na IgE antitijela protiv cetuksimaba
(α‑1‑3‑galaktoze). Kod tih pacijenata cetuksimab se smije primijeniti
tek nakon pažljive procjene koristi i rizika, uključujući alternativnu
terapiju, i samo pod pažljivim nadzorom dobro edukovanog osoblja sa
spremnom opremom za reanimaciju.
Prvu dozu treba primijeniti polako, dok istovremeno treba pažljivo
pratiti sve vitalne finkcije u toku najmanje dva sata. Ako se za vrijeme
davanja prve infuzije u toku prvih 15 minuta pojave reakcije povezane s
infuzijom, infuziju treba prekinuti. Prije davanja sljedeće infuzije
treba uraditi pažljivu procjenu koristi i rizika i uzeti u obzir i
mogućnost da je pacijent stvorio IgE antitijela.
Ako se reakcija povezana s infuzijom pojavi kasnije tokom infuzije ili
pri sljedećim infuzijama, dalji postupak zavisiće o njenoj težini:
a) Stepen 1: nastavite sporu infuziju pod pažljivim nadzorom
b) Stepen 2: nastavite sporu infuziju i odmah uvedite simptomatsku
terapiju
c) Stepen 3 i 4: odmah prekinite infuziju, intezivno liječite simptome i
ukinite dalju upotrebu cetuksimaba
Sindrom oslobađanja citokina (CRS) obično nastaje unutar jednog sata
nakon infuzije i nije tako često povezan s bronhospazmom i urtikarijom.
Sindrom oslobađanja citokina je obično najteži kad je povezan s prvom
infuzijom.
Vrlo su česte blage do umjerene reakcije povezane s infuzijom, a
uključuju simptome poput groznice, osjećaja hladnoće, vrtoglavice ili
dispneje koji se pojavljuju u bliskom vremenskom odnosu, sa prvom
infuzijom cetuksimaba. Ako se kod pacijenta pojavi blaga ili umjerena
reakcija povezana sa primjenom infuzije, može se smanjiti brzina
infuzije. Pri svim sljedećim infuzijama preporučuje se održavanje
sporijeg toka infuzije.
Zahtijeva se pažljivo praćenje pacijenta, naročito prilikom prve
primjene. Preporučljivo je obratiti posebnu pažnju kod pacijenata sa
lošim opštim stanjem i sa već postojećim kardio-pulmonalnim oboljenjem.
Respiratorni poremećaji
Primijećeni su slučajevi intersticijalne plućne bolesti (engl.
interstitial lung disease, ILD), uključujući slučajeve sa smrtnim
ishodom, prije svega kod pacijenata iz Japana.
U slučajevima sa smrtnim ishodom, često su bili prisutni zbunjujući
faktori ili faktori koji doprinose razvoju bolesti, kao što je
istovremeno primijenjena hemioterapija za koju je poznato da je povezana
sa ILD-om i prethodno postojećim bolestima pluća. Takve pacijente treba
pažljivo pratiti. U slučaju simptoma (kao što su dispneja, kašalj,
povišena tjelesna temperatura) ili radiografskog nalaza koji upućuje na
ILD, moraju se bez odlaganja sprovesti dijagnostička ispitivanja
Ukoliko se postavi dijagnoza intersticijalne plućne bolesti, mora se
prekinuti terapija cetuksimabom, a pacijenta na odgovarajući način
liječiti.
Kožne reakcije
Najvažnija neželjena dejstva cetuksimаba su kožne reаkcije koje mogu
postаti ozbiljne, nаročito u kombinаciji sа hemioterаpijom. Rizik zа
nastanak sekundаrne infekcije (uglаvnom bаkterijske) je povjećаn i
prijavljeni su slučаjevi stаfilokoknog sindroma opаrene kože,
nekrotizirаjućeg fаsciitisa i sepse, u nekim slučаjevimа sа fаtаlnim
ishodom (vidjeti dio 4.8).
Kožne reakcije su veoma česte i može biti potreban prekid ili ukidanje
terapije. Na osnovu kliničke prakse, treba razmotriti upotrebu oralnog
tetraciklina (6-8 nedjelja) i lokalnu primjenu 1% hidrokortizon krema sa
ovlaživačem. Za terapiju reakcija koje se javljaju na koži korišćeni su
srednje do vrlo jaki kortikosteroidi za lokalnu primjenu ili
tetraciklini za oralnu upotrebu.
Ukoliko pacijent dobije tešku kožnu reakciju (≥ 3. stepen; US National
Cancer Institute – Opšti kriterijumi toksičnosti, NCI-CTC), mora se
prekinuti terapija cetuksimabom. Terapija se može nastaviti samo ukoliko
se reakcija smiri na nivo 2-og stepena.
Ukoliko se teška kožna reakcija javila prvi put, terapija se može
nastaviti bez bilo kakve promjene u dozi.
Sa drugim i trećim pojavljivanjem teške kožne reakcije, terapija
cetuksimabom se mora ponovo prekinuti. Ako se reakcija smirila na novi
2-og stepena, terapija se može nastaviti samo uz smanjenje doze od 20%
(200 mg/m² tjelesne površine u nedjeljnom režimu doziranja, 400 mg/m²
tjelesne površine u režimu doziranja na dvije nedjelje) nakon drugog
pojavljivanja i uz smanjenje doze za 40% (150 mg/m² tjelesne površine u
nedjeljnom režimu doziranja, 300 mg/m² tjelesne površine u režimu
doziranja na dvije nedjelje) nakon trećeg pojavljivanja.
Ako se teške kožne reakcije jave četvrti put ili se ne smire do drugog
stepena tokom prekida terapije, neophodan je trajan prekid terapije.
Elektrolitni disbalans
Primijećeno je progresivno smanjenje serumskog nivoa magnezijuma koje
vodi u tešku hipomagnezijemiju. Hipomagnezijemija je reverzibilna nakon
isključenja cetuksimaba. Dodatno, hipokalemija može da se javi kao
posljedica dijareje. Hipokalcemija, takođe može da se javi; posebno u
kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine, može biti povećana
učestalost teške hipokalcemije.
Određivanje nivoa serumskih elektrolita je preporučeno prije i
periodično tokom terapije cetiksimabom. Nadoknađivanje elektrolita je
preporučeno, ako je neophodno.
Neutropenija i vezane infektivne komplikacije
Pacijenti koji primaju cetuksimab u kombinaciji sa hemioterapijom na
bazi platine imaju povećan rizik od pojave teške neutropenije, koja može
dovesti do posljedičnih infektivnih komplikacija kao što su febrilna
neutropenija, pneumonija ili sepsa. Preporučuje se pažljivo praćenje
takvih pacijenata, posebno onih koji imaju kožne lezije, mukozitis ili
dijareju, koji mogu da olakšaju pojavu infekcija (vidjeti dio 4.8)
Kardiovaskularni poremećaji
Primijećena je pojava teških, ponekada i fatalnih kardiovaskularnih
reakcija i iznenadnih smrtnih ishoda tokom terapije nesitnoćelijskog
karcinom pluća, skvamoznog karcinoma glave i vrata kao i kolorektalnog
karcinoma. U pojedinim studijama pokazana je uzročna povezanost sa
starošću pacijenata (≥ 65) ili opštim stanjem pacijenata. Prilikom
prepisivanja cetuksimaba, treba uzeti u obzir kardiovaskularni i opšti
status pacijenata i istovremenu upotrebu kardiotoksičnih supstanci kao
što su fluoropirimidini.
Poremećaji oka
Pacijenti sa znacima i simptomima koji ukazuju na keratitis, kao što su
akutna ili pogoršanje: upale oka, suzenje, osjetljivost na svjetlost,
zamućen vid, bol i /ili crvenilo oka, treba odmah uputiti kod
specijaliste oftalmologa.
Ukoliko se potvrdi dijagnoza ulcerativnog keratitisa, treba privremeno
ili trajno prekinuti terapiju cetuksimabom. Ukoliko se dijagnostikuje
keratitis, treba procjeniti odnos koristi i rizika za nastavak terapije.
Cetuksimab treba oprezno koristiti kod pacijenata sa istorijom
keratitisa, ulcerativnog keratitisa ili teškog oblika suvoće oka.
Upotreba kontaktnih sočiva je takođe faktor rizika za pojavu keratitisa
i ulceroznog keratitisa.
Pacijenti sa RAS mutacijom kolorektalnog tumora
Cetuksimab ne treba koristiti u terapiji pacijenata sa kolorektalnim
karcinomom koj imaju mutiran RAS protein ili kod kojih je status
mutacije RAS proteina nepoznat. Rezultati kliničkih studija pokazuju
negativan odnos koristi i rizika kod tumora sa RAS mutacijom. Prije
svega, kod ovih pacijenata je primjećen negativan efekat na
preživljavanje bez progresije (PFS) i sveukupno vrijeme preživljavanja
(OS), kao dodatak na režim terapije FOLFOX 4 (vidjeti dio 5.1).
Do sličnih saznanja se došlo kada je cetuksimab koršćen kao dodatak na
režim terapije XELOX u kombinaciji sa bevacizumabom (CAIRO 2). Međutim,
u ovoj studiji nije pokazan ni pozitivan efekat na PFS ili OS ni kod
pacijenata sa KRAS wild-type tumorom.
Posebne populacijske grupe
Do sada su ispitani samo pacijenti sa očuvanom funkcijom jetre i bubrega
(kreatinin u serumu ≤ 1,5 puta, transaminaze ≤ 5 puta i bilirubin ≤ 1,5
puta veći od gornje granice referentne vrijednosti).
Primjena cetuksimaba nije ispitivana kod pacijenata koji imaju jedan ili
više navedenih laboratorijskih parametara:
- hemoglobin < 9 g/dl
- leukociti < 3000/mm³
- ukupan broj neutrofila < 1500/mm³
- trombociti < 100000/ mm³
Iskustvo primjene cetuksimaba u kombinaciji sa radijacionom terapijom
kod pacijenata sa kolorektalnim karcinomom je ograničeno.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost primjene cetuksimaba kod pedijatrijskih pacijenata starosti
ispod 18, još uvijek nije utvrđena.
Nema novih bezbjednosnih signala u pedijatrijskoj populaciji na osnovu
izvještaja iz faze I studije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
U kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine, učestalost teške
leukopenije ili teške neutropenije može biti povećana i stoga može da
vodi do povećane stope infektivnih komplikacija, kao što su febrilna
neutropenija, pneumonija i sepsa, u poređenju sa samo hemioterapijom na
bazi platine. (vidjeti dio 4.4).
U kombinaciji sa infuzionim fluoropirimidinima, došlo je do povećanja
učestalosti pojave infarkta miokarda i kongestivne srčane
insuficijencije, kao i do povećane učestalosti pojave sindroma „ šaka-
stopalo“ (palmar-plantar eritrodizestezija), u poređenju sa
monoterapijom infuzijonim fluoropirimidinima.
U kombinaciji sa kapacitabinom i oksaliplatinom (XELOX) učestalost
teških dijareja može biti povećana.
Zvanična studija interakcije je pokazala da farmakokinetska svojstva
cetuksimaba ostaju nepromijenjena nakon koadministracije pojedinačne
doze irinotekana (350 mg/m² tjelesne površine). Slično tome,
farmakokinetička svojstva irinotekana ostala su nepromjenjena nakon
dodavanja cetuksimaba.
Druge zvanične interakcijske studije kod ljudi nijesu izvođene.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Receptor za epidermalni faktor rasta (EGFR) je uključen u fetalni
razvoj. Ograničena ispitivanja na životinjama pokazuju da cetuksimab
prolazi placentalnu barijeru, a dokazano je i da ostala antitijela klase
IgG₁ prolaze placentalnu barijeru. Ispitivanja na životinjama nijesu
pokazala teratogeni efekat cetuksimaba. Ipak, u zavisnosti od doze,
primijećeno je povećanje učestalosti abortusa (vidjeti dio 5.3). Nije
dostupno dovoljno podataka o upotrebi cetuksimaba kod trudnica i
dojilja.
Strogo se preporučuje da se Erbitux daje tokom trudnoće ili kod žena
koje ne koriste odgovarajuću kontracepciju samo ukoliko potencijalna
korist opravdava moguću ugroženost fetusa.
Dojenje
Savjetuje se da žene ne doje tokom terapije lijekom Erbitux i još 2
mjeseca nakon posljednje doze, jer nije poznato da li se cetuksimab
izlučuje u mlijeko.
Fertilitet
Nema podataka o uticaju cetuksimaba na plodnost kod ljudi. Efekti na
muški i ženski fertilitet nijesu procjenjivani tokom formalnih studija
na životinjama (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Studije koje ispituju uticaj na psihofizičke sposobnosti upravljanja
motornim vozilima i rukovanje mašinama nijesu sprovedene. Ako pacijent
osjeti simptome koji su vezani za terapiju, a utiču na njegovu
sposobnost da se koncentriše i reaguje, savjetuje se da ne upravlja
vozilima i mašinama dok se ti simptomi ne povuku.
4.8. Neželjena dejstva
Glavna neželjena dejstva cetuksimaba odnose se na pojavu reakcija na
koži, koje se pojavljuju kod više od 80% liječenih pacijenata,
hipomagnezijemija, koja se pojavljuje kod više od 10% liječenih
pacijenata i reakcije vezane za infuziju, koje se pojavljuju sa blagim
do umjerenim simptomima kod više od 10% liječenih pacijenata i sa teškim
simptomima kod više od 1% liječenih pacijenata.
Sljedeće definicije se odnose na terminologiju učestalosti koja će biti
korišćena u daljem tekstu:
Veoma često (≥ 1/10)
Često (≥ 1/100 < 1/10)
Povremeno (≥ 1/1000 < 1/100)
Rijetko (≥ 1/10000 < 1/1000)
Veoma rijetko (< 1/10000)
Nepoznate učestalosti (ne može biti procijenjeno iz dostupnih podataka)
Zvezdica (*) ukazuje da se za navedeno neželjeno dejstvo ispod tabele
nalaze dodatni podaci.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Veoma često: Hipomagnezijemija (vidjeti dio 4.4).
Često: Dehidratacija, posebno sekundarna od dijareje ili mukozitisa;
hipokalcemija (vidjeti dio 4.4); anoreksija koja može da dovede do
gubitka težine.
Poremećaji nervnog sistema
Često: glavobolja
Nepoznate učestalosti: aseptički meningitis
Poremećaji oka
Često: konjunktivitis
Povremeno: blefaritis, keratitis
Vaskularni poremećaji
Povremeno: Duboka venska tromboza.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Povremeno: plućni embolizam, intersticijalna bolest pluća koja može
imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.4)
Gastrointestinalni poremećaji
Često: dijareja, nauzeja, povraćanje
Hepatobilijarni poremećaji
Veoma često: Porast nivoa enzima jetre (ASAT, ALAT, AP).
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma često: kožne reakcije*
Veoma rijetko: Stevens-Johnson sindrom/ toksična epidermalna nekroliza.
Nepoznate učestalosti: superinfekcije kožnih lezija*
Opšti poremećaji i poremećaji na mjestu primjene
Veoma često: Blage do umjerene reakcije vezane za primjenu infuzije
(vidjeti dio 4.4); mukozitis, u pojedinim slučajevima teškog oblika,
koji može da vodi do epistakse.
Često: Teške reakcije vezane za primjenu infuzije, koje se kod nekih
pacijenata mogu završiti fatalno (vidjeti dio 4.4), umor.
Dodatne informacije
Nije primijećena klinički značajna razlika među polovima.
Kožne reakcije
Kožne reakcije se mogu razviti kod više od 80% pacijenata i uglavnom su
u vidu osipa sličnom aknama i/ili rjeđe kao pruritus, suva koža,
deskvamacija, hipertrihoza ili poremećaj noktiju (npr. paronihija).
Približno 15% kožnih reakcija su teške, uključujući i pojedinačne
slučajeve nekroze kože. Većina kožnih reakcija se razvija u prve tri
nedjelje terapije. Uglavnom se nakon prekida terapije vremenom povuku
bez posljedica ukoliko se postupi prema preporukama za prilagođavanje
doze (vidjeti dio 4.4).
Oštećenja kože izazvana cetuksimabom mogu izložiti pacijenta
superinfekcijama (npr. sa S. Aureus-om) koje mogu dovesti do
posljedičnih komplikacija, npr. celulitis, erizipelas ili do
potencijalno letalnog ishoda kao što je eksfolijativni dermatitis
uzrokovan stafilokokom, nekrotizirajući fascitis ili sepse.
Kombinovana terapija
Kada se cetuksimab koristi u kombinovanoj terapiji sa hemioterapeutskim
ljekovima, treba pogledati i uputstvo za upotrebu ovih ljekova.
U kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine, učestalost teške
leukopenije ili teške neutropenije može da bude povećana, a to može
dovesti do veće učestalosti u pojavi komplikacija kao što su febrilna
neutropenija, pneumonija i sepsa, u poređenju sa samo hemioterapijom na
bazi platine (vidjeti dio 4.4).
U kombinaciji sa fluoropirimidinima, došlo je do povećanja učestalosti
pojave ishemije srca, uključujući infarkta miokarda i kongestivne srčane
insuficijencije, kao i do povećane učestalosti pojave sindroma „šaka-
stopalo“ (palmar-plantar eritrodizestezija), u poređenju sa
monoterapijom fluoropirimidinima.
U kombinaciji sa lokalnom radijacionom terapijom glave i vratne regije,
dodatna neželjena dejstva su bila tipična za radijacionu terapiju (kao
što je mukozitis, radijacioni dermatitis, disfagija ili leukopenija,
pretežno limfocitopenija). U randomizovanoj kontrolisanoj kliničkoj
studiji sa 424 pacijenta, stepen pojavljivanja teškog radijacionog
dermatitisa i mukozitisa kao i kasnih pojava vezanih za radijacionu
terapiju je bio nešto viši kod pacijenata koji su primali radijacionu
terapiju u kombinaciji sa cetuksimabom nego kod pacijenata koji su
primali samo radijacionu terapiju.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Do sada ne postoji dovoljno podataka kod primjene nedjeljnih doza većih
od 250 mg/m² tjelesne površine ili primjene doza većih od 500 mg/m²
tjelesne površine svake druge nedjelje. U kliničkim studijama u kojima
su na svake dvije nedjelje primijenjivane doze do 700 mg/m² bezbjednosni
profil bio je u skladu sa onim opisanim u dijelu 4.8.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastični agens, monoklonsko antitijelo
ATC kod: L01FE01
Mehanizam dejstva
Cetuksimab je himerno monoklonsko IgG₁ antitijelo koje je specifično
usmjereno prema receptoru za epidermalni faktor rasta (EGFR).
EGFR signalizacioni putevi su uključeni u kontrolu ćelijskog
preživljavanja, progresije ćelijskog ciklusa, angiogeneze, ćelijske
migracije i ćelijske invazije/metastaziranje.
Cetuksimab se vezuje za EGFR sa afinititetom koji je približno 5 do 10
puta veći od afiniteta endogenih liganada. Cetuksimab blokira vezivanje
endogenih EGFR liganada, što dovodi do inhibicije receptorske funkcije.
Dalje, to započinje internalizaciju EGFR-a, što može dovesti do nishodne
regulacije EGFR-a. Cetuksimab takođe, usmjerava citotoksične imunske
efektorske ćelije prema tumorskim ćelijama koje eksprimiraju EGFR
(ćelijski posredovana citotoksičnost zavisna od antitijela, ADCC).
Cetuksimab se ne vezuje za druge receptore koji pripadaju HER porodici.
Proteinski proizvod proto-onkogena RAS (rat sarcoma) je centralni
nishodni signalni prenosilac EGFR-a. U tumorima, aktivacija RAS-a
EGFR-om doprinosi EGFR-posredovanoj povećanoj proliferaciji,
preživljavanju i stvaranju pro-angiogenih faktora.
RAS je jedan od najčešće aktiviranih familija onkogena u humanim
kancerima. Mutacije RAS gena na određenim ciljnim mjestima na egzonima
2, 3 i 4 dovode do konstitutivne aktivacije RAS proteina nezavisno od
EGFR signalizacije.
Farmakodinamski efekti
Kako u in vitro tako i u in vivo esejima, cetuksimab inhibira
proliferaciju i indukuje apoptozu humanih tumorskih ćelija koji
eksprimiraju EGFR. In vitro cetuksimab inhibiše proizvodnju angiogenih
faktora tumorskih ćelija i blokira migraciju endotelnih ćelija. In vivo
cetuksimab inhibiše ekspresiju angiogenih faktora tumorskih ćelija i
uzrokuje smanjenje tumorske neovaskularizacije i metastaziranja.
Imunogenost
Razvoj humanih anti-himernih antitijela (HACA) je efekat klase
monoklasnih himernih antitijela. Trenutni podaci o razvoju HACA su
ograničeni. Sveukupno, mjerljivi titar HACA je zabilježen u 3.4%
ispitanih pacijenata, sa incidencijom koja se kreće od 0% do 9.6% u
ciljnim indikacijskim studijama. Nijesu dostupni podaci na osnovu kojih
se može izvući zaključak o neutrališućem efektu HACA na cetuksimab.
Prisustvo HACA nije pokazalo korelaciju sa pojavom reakcija
preosjetljivosti ili pojavom bilo kog drugog neželjenog dejstva
cetuksimaba.
Kolorektalni karcinom
Za imunohistohemijsku detekciju EGFR ekspresije u tumorskom materijalu
korišćena je dijagnostička metoda (EGFR pharmDx). Ukoliko je
identifikovana jedna obojena ćelija smatralo se da tumor pokazuje
ekspresiju EGFR. Približno 75% pacijenata sa metastatskim kolorektalnim
karcinomom koji su ispitani u kliničkim studijama imali su tumor sa EGFR
ekspresijom i zato su smatrani odgovarajućim za terapiju cetuksimabom.
Efikasnost i bezbjednost primjene cetuximaba nije dokumentovana kod
pacijenata sa tumorima kod kojih nije detektovana EGFR ekspresija.
Podaci dobijeni iz studija pokazuju da pacijenti sa metastatskim
kolorektalnim karcinomom i aktiviranom RAS mutacijom nemaju veliku šansu
za dobrobit od terapije cetuksimabom ili kombinacijom cetuksimaba i
hemioterapije, a kao dodatak terapijskom režimu FOLFOX 4 pokazan je
značajan negativan efekat na preživljavanje bez progresije (PFS).
Cetuksimab kao pojedinačan agens ili u kombinaciji sa hemioterapijom je
ispitivan u 5 randomizovanih kontrolisanih kliničkih studija i nekoliko
podržavajućih studija. Pet randomizovanih studija je ispitivalo ukupno
3734 pacijenata sa metastaskim kolorektalnim karcinomom, kod kojih je
bila uočena EGFR ekspresija i koji su imali ECOG performans status ≤ 2.
Većina uključenih pacijenata je imala ECOF performans status ≤ 1. U svim
studijama, cetuksimab je davan kao što je opisano u poglavlju 4.2.
KRAS egzon 2 status je prepoznat kao prediktivni faktor za liječenje
cetuksimabom u 4 randomizovane kontrolisane studije (EMR 62 202-013, EMR
62 202-047, CA225006, i CA225025). KRAS mutacioni status je bio dostupan
za 2072 pacijenta. Dalje naknadne analize su izvođene u studijama EMR 62
202-013 i EMR 62 202-047, gdje su pored mutacija na KRAS egzonu 2
određene i mutacije na RAS genima (NRAS i KRAS). Samo u studiji EMR 62
202-007, naknadna analiza nije bila moguća.
Rađena je randomizovana studija sponzorisana od strane glavnog
istraživača (IST), faze tri sa cetuksimabom u kombinaciji sa
hemijoterapijom (COIN, COntinuous chemoterapy plus cetuximab or
INtermittent chemoterapy). Ekspresija EGFR nije bio inkluzion faktor za
ovu studiju. Uzorci tumorskih ćelija od približno 81% pacijenata su
ispitivani na ekspresiju KRAS.
U FIRE-3, kliničkoj studiji faze III sponzorisanoj od strane glavnog
istraživača , upoređivan je tretman FOLFIRI-jem u kombinaciji ili sa
cetiximabom ili sa bevacizumabom u prvoj liniji terapije kod pacijenata
sa mCRC „wild-type“ egzon 2 KRAS-a. Procijenjene su i dodatne naknadne
analize drugih mutacija RAS gena osim onih na egonu 2 KRAS-a.
Cetuksimab u kombinaciji sa hemioterapijom
- EMR 62 202-013: Ova randomizovana studija kod pacijenata sa
metastatskim kolorektalnim karcinomom koji prethodno nijesu primili
terapiju za metastatsko oboljenje je poredila kombinaciju cetuksimaba
sa irinotekanom i infuzijom 5-fluorouracil/folne kiseline (FOLFIRI)
(599 pacijenata) sa samostalnom primjenom iste hemioterapije (599
pacijenata). Udio pacijenata sa KRAS wild-type tumorima iz populacije
pacijenata procjenjenih za KRAS status je činio 63%. Za procjenu RAS
statusa, na svim procjenjivim uzorcima tumora unutar populacije „wild
type“ egzona 2 KRAS‑a (65%) utvrđene su i druge mutacije osim onih na
egzonu 2 gena KRAS. Populacija s mutiranim RAS‑om sastoji se od
pacijenata s poznatim mutacijama egzona 2 KRAS‑a, kao i s naknadno
utvrđenim mutacijama RAS‑a.
Podaci o efikasnosti iz ovih studija su prikazani u sljedećoj tabeli:
+:--------------+:-------------+:-------------+:-------------+:-------------+
| | RAS wild-type populacija | RAS mutant populacija |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Promjenljiva/ | Cetuximab | FOLFIRI | Cetuximab | FOLFIRI |
| statistika | plus FOLFIRI | | plus FOLFIRI | |
| | | (N=189) | | (N=214) |
| | (N=178) | | (N=246) | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| OS | 28.4 20.2 | 16.4 17.7 |
| | | |
| Mjeseci, | (24.72, 31.6) (17.0, 24.5) | (14.9, 18.4) (15.4, 19.6) |
| median | | |
| | 0.69 (0.54, 0.88) | 1.05 (0.86, 1.28) |
| (95% CI) | | |
| | 0.0024 | 0.6355 |
| Odnos rizika | | |
| (95%CI) | 18.6 | 20.0 |
| | | |
| P vrijednost | 16.7, 19.8 | 17.4, 21.7 |
+---------------+-----------------------------+-----------------------------+
| PFS | 11.4 8.4 | 7.4 7.5 |
| | | |
| Mjeseci, | (10.0, 14.6) (7.4, 9.4) | (6.4, 8.0) (7.2, 8.5) |
| median | | |
| | 0.56 (0.41, 0.76) | 1.10 (0.85, 1.42) |
| (95% CI) | | |
| | 0.0002 | 0.4696 |
| Odnos rizika | | |
| (95%CI) | 8.0 | 8.4 |
| | | |
| P vrijednost | 7.6, 9.0 | 7.4, 9.2 |
+---------------+-----------------------------+-----------------------------+
| ORR | 66.3 38.6 | 31.7 36.0 |
| | | |
| % | (58.8, 73.2) (31.7, 46.0) | (25.9, 37.9) (29.6, 42.8) |
| | | |
| (95% CI) | 3.1145 (2.0279,4.7835) | 0.8478 (0.5797, 1.2462) |
| | | |
| Odnos rizika | | |
| (95% CI) | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| P vrijednost | < 0.0001 | | 0.3970 | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | | |
+---------------+-----------------------------+-----------------------------+
| | | |
+---------------+-----------------------------+-----------------------------+
CI=Interval pouzdanosti; FOLFIRI= irinotekan plus infuzija 5-FU/FA, ORR=
stopa objektivnog odgovora (pacijenti sa potpunim ili djelimičnim
odgovorom), OS= sveukupno vrijeme preživljavanja PFS= preživljavanje bez
progresije
- EMR 62 202-047: Ova randomizovana studija kod pacijenata sa
metastatskim kolorektalnim karcinomom koji prethodno nijesu primili
terapiju za metastatsko oboljenje je poredila kombinaciju cetuksimaba
sa oxaliplatinom i kontinurianom infuzijom 5-fluorouracil/folne
kiseline (FOLFOX 4) (169 pacijenata) sa samostalnom primjenom iste
hemioterapije (168 pacijenata). Udio pacijenata sa KRAS wild-type
tumorima iz populacije pacijenata procijenjenih za KRAS status je
činio 57%. Za procjenu RAS statusa, na svim procjenjivim uzorcima
tumora unutar populacije „wild type“ egzona 2 KRAS‑a utvrđene su druge
mutacije osim onih na egzonu 2 gena KRAS. Populacija s mutiranim
RAS‑om sastoji se od pacijenata s poznatim mutacijama na egzonu 2
KRAS‑a, kao i sa naknadno utvrđenim mutacijama RAS‑a.
Podaci o efikasnosti iz ovih studija su prikazani u sljedećoj tabeli:
+:---------------+:--------------------+:--------------+:-------------------+:------------+
| Promjenljiva/ | RAS wild-type populacija | RAS mutant populacija |
| statistika | | |
+----------------+---------------------+---------------+--------------------+-------------+
| | Cetuximab plus | FOLFOX4 | Cetuximab plus | FOLFOX4 |
| | FOLFOX4 | | FOLFOX4 | |
| | | (N=49) | | (N=75) |
| | (N=38) | | (N=92) | |
| | | | | |
| | (N=169) | | | |
+----------------+---------------------+---------------+--------------------+-------------+
| OS | 19.8 17.8 | 13.5 17.8 |
| | | |
| Mjeseci, | (16.6,25.4) (13.8,23.9) | (12.1, 17.7) (15.9, 23.6) |
| median | | |
| | 0.94 (0.56, 1.56) | 1.29 (0.91, 1.84) |
| (95% CI) | | |
| | 0.8002 | 0.1573 |
| Odnos rizika | | |
| (95%CI) | 0.4974 | 20.0 |
| | | |
| P vrijednost | 18.6 | 17.4, 21.7 |
| | | |
| | 16.7, 19.8 | |
+----------------+-------------------------------------+----------------------------------+
| PFS | 12.0 5.8 | 5.6 7.8 |
| | | |
| Mjeseci, | (5.8,NE) (4.7, 7.9) | (4.4, 7.5) (6.7, 9. 3) |
| median | | |
| | 0.53 (0.27, 1.04) | 1.54 (1.04, 2.29) |
| (95% CI) | | |
| | 0.0615 | 0.0309 |
| Odnos rizika | | |
| (95%CI) | 8.0 | 8.4 |
| | | |
| P vrijednost | 7.6, 9.0 | 7.4, 9.2 |
+----------------+-------------------------------------+----------------------------------+
| ORR | 57.9 28.6 | 37.0 50.7 |
| | | |
| % | (40.8, 7) (16.6, 43.3) | (27.1, 47.7) (38.9, 62.4) |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| Odnos Rizika | | |
| (95%CI) | | |
+----------------+---------------------+---------------+--------------------+-------------+
| P vrijednost | 3.3302(1.375,8.172) | | 0.580(0.311,1.080) | |
| | 0.0084 | | 0.0865 | |
+----------------+---------------------+---------------+--------------------+-------------+
| | | |
+----------------+-------------------------------------+----------------------------------+
| | | |
+----------------+-------------------------------------+----------------------------------+
| | | |
+----------------+-------------------------------------+----------------------------------+
CI=Interval pouzdanosti; FOLFOX4= oxaliplatin plus kontinuirana infuzija
5-FU/FA, ORR= stopa objektivnog odgovora (pacijenti sa potpunim ili
djelimičnim odgovorom), OS= sveukupno vrijeme preživljavanja PFS=
preživljavanje bez progresije, NP=nije procijenjen.
Primjećen je negativan efekat prilikom uključivanje cetuksimaba kao
dodatne terapije kod pacijenata sa mutiranim RAS.
- COIN: Randomizovana, otvorena studija u 3 grupe u kojima su
učestvovala 2445 pacijenta sa inoperabilnim metastatskim ili
lokoregionalnim kolorektalnim kancerom, koji nijesu bili na
metastatskoj terapiji, a poređeni su tretmani oksaliplatin plus
fluoropirimidini (infuzioni 5-fluorouracil/folinska kiselina [OxMdG]
ili kapecitabin [XELOX] u kombinaciji sa cetuksimabom sa
hemioterapijskim tretmanom. Treća ekperimentalna grupa je bila na
tretmanu intermitentnim OxMdG ili XELOX bez cetuksimaba. Podaci
tretmana sa XELOX režimom i treće eksperimentalne grupe nijesu
prezentovani.
Uzorci tumorskih ćelija od približno 81% pacijenata su analizirani na
ekspresiju KRAS, od kojih je 55% bilo KRAS wild type. Od njih 362
pacijenta je primalo cetuksimab i oksaliplatin plus fluoropirimidin
(117 pacijenata OxMdG i 245 pacijenata XELOX) i 367 pacijenata je
primalo samo oksaliplatin plus fluoropirimodin (127 pacijenata OxMdG i
240 pacijenata XELOX). Od pacijenata koji su imali mutirani KRAS, 297
njih je primalo cetuksimab i oksaliplatin plus fluoropirimidin (101
pacijent OxMdG i 196 pacijenata XELOX) i 268 pacijenata je primalo
samo oksaliplatin plus fluoropirimidin (78 pacijenata OxMdG i 190
pacijenata XELOX).
Podaci o efikasnosti režima sa OxMdG, dobijeni iz ove studije prikazani
su u tabeli ispod:
+:----------------+:-------------+:-------------+:--------------+:------------+
| Promjenljiva/ | KRAS wild-type populacija | KRAS mutant populacija |
| statistika | | |
+-----------------+--------------+--------------+---------------+-------------+
| | Cetuximab | OxMdG | Cetuximab | OxMdG |
| | plus OxMdG | | plus OxMdG | |
| | | (N=127) | | (N=78) |
| | (N=117) | | (N=101) | |
| | | | | |
| | (N=169) | | | |
+-----------------+--------------+--------------+---------------+-------------+
| OS | 16.3 18.2 | 13.1 14.6 |
| | | |
| Mjeseci, median | (10.3, 32.2) (9.8, 27.5) | (8.0, 23.9) (9.5, 22.0) |
| | | |
| (95% CI) | 0.93 (0.72, 1.19) | 0.99 (0.75, 1.30) |
| | | |
| Odnos rizika | 0.617 | 0.931 |
| (95%CI) | | |
| | 18.6 | 20.0 |
| P vrijednost | | |
| | 16.7, 19.8 | 17.4, 21.7 |
+-----------------+-----------------------------+-----------------------------+
| PFS | 9.0 9.2 | 6.8 8.5 |
| | | |
| Mjeseci, median | (5.8, 15.5) (5.8, 12.7) | (5.0, 10.7) (3.4, 10.8) |
| | | |
| (95% CI) | 0.77 (0.59, 1.01) | 1.05 (0.77, 1.41) |
| | | |
| Odnos rizika | 0.056 | 0.78 |
| (95%CI) | | |
| | 8.0 | 8.4 |
| P vrijednost | | |
| | 7.6, 9.0 | 7.4, 9.2 |
+-----------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Najbolja ukupna | 68 59 | 47 51 |
| stopa odgovora | | |
| | (58,76) (50.68) | (37.57) (40.63) |
| % | | |
| | 2.551 (1.380, 4.717) | 0.459 (0.228, 0.924) |
| (95% CI) | | |
| | 34.8, 42.8 | 39.7 |
| | | |
| | | 34.6, 45.1 |
+-----------------+--------------+--------------+---------------+-------------+
| Odnos Rizika | 1.44 (0.85, | | 0.83 (0.46, | |
| (95%CI) | 2.43) | | 1.49) | |
| | | | | |
| P vrijednost | 0.171 | | 0.529 | |
+-----------------+--------------+--------------+---------------+-------------+
| | | |
+-----------------+-----------------------------+-----------------------------+
| | | |
+-----------------+-----------------------------+-----------------------------+
| | | |
+-----------------+-----------------------------+-----------------------------+
CI=Interval pouzdanosti; OxMdG= oksaliplatin plus infuzija 5-FU/FA, OS=
sveukupno vrijeme preživljavanja PFS= preživljavanje bez progresije
U ciljevima studije koji su vremenski određeni, nije bilo podataka koji
bi pokazali dobrobit za pacijente koji su primali cetuksimab u
kombinaciji sa XELOX režimom.
Postojalo je značajno smanjenje doze lijeka i zakašnjenja u
administraciji kapacitabina ili oksaliplatina, prije svega zbog
povećanja učestalosti pojave dijareje u grani pacijenata koji su
dobijali cetuksimab. Dodatno, značajno manji broj pacijenata koji su
dobijali cetuksimab su primili i second-line terapiju.
FIRE‑3 (Kombinacija cetuksimaba sa FOLFIRI-jem u prvoj liniji terapije):
Ispitivanje FIRE‑3 bila je multicentrična, randomizirana studija
faze III u kojoj je upoređivano liječenje 5‑FU, folnom kiselinom i
irinotekanom (FOLFIRI) u kombinaciji ili sa cetuksimabom ili sa
bevacizumabom kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom
(mCRC) sa „wild type“ egzona 2 KRAS-a. RAS-status ispitivan je na
uzorcima tumora 407 pacijenata sa „wild type“ egzona 2 KRAS-a koji su
činili 69% ukupne populacije pacijenata sa „wild type“ egzona 2 KRAS-a
(592 pacijenata). Od tog broja 342 pacijenta je imalo tumore sa „wild
type“ RAS, dok je RAS mutacija utvrđene kod 65 pacijenata. Populacija sa
mutacijama RAS-a obuhvatala je tih 65 pacijenata zajedno sa
113 pacijenata sa tumorima sa mutacijom egzona 2 KRAS-a liječenih prije
nego što je uključivanje u studiju ograničeno na pacijente sa mCRC „wild
type“ egzona 2 KRAS-a.
Podaci o efikasnost iz ove studije prikazani su u tabeli ispod:
+:---------------+:------------+:------------+:---------------+:----------------+
| | RAS wild-type populacija | RAS mutant populacija |
+----------------+-------------+-------------+----------------+-----------------+
| Promjenljiva/ | Cetuximab | Bevacizumab | Cetuximab | Bevacizumab |
| statistika | plus | plus | plus FOLFIRI | plus FOLFIRI |
| | FOLFIRI | FOLFIRI | | |
+----------------+-------------+-------------+----------------+-----------------+
| | (N=171) | (N=171) | (N=92) | (N=86) |
+----------------+-------------+-------------+----------------+-----------------+
| OS | | |
+----------------+-------------+-------------+----------------+-----------------+
| Mjeseci, | 33.1 | 25.6 | 20.3 | 20.6 |
| median | | | | |
+----------------+-------------+-------------+----------------+-----------------+
| (95% CI) | (24.5, | (22.7, | (16.4,23.4) | (17.0, 26.7) |
| | 39.4) | 28.6) | | |
+----------------+-------------+-------------+----------------+-----------------+
| Odnos rizika | 0.70 (0.53, 0.92) | 1.09 (0.78, 1.52) |
| (95% CI) | | |
+----------------+---------------------------+----------------------------------+
| p-vrednost | 0.011 | 0.60 |
+----------------+---------------------------+----------------------------------+
| PFS | | |
+----------------+-------------+-------------+----------------+-----------------+
| Mjeseci, | 10.4 | 10.2 | 7.5 | 10.1 |
| median | | | | |
+----------------+-------------+-------------+----------------+-----------------+
| (95% CI) | (9.5, 12.2) | (9.3, 11.5) | (6.1, 9.0) | (8.9, 12.2) |
+----------------+-------------+-------------+----------------+-----------------+
| Odnos rizika | 0.93 (0.74, 1.17) | 1.31 (0.96, 1.78) |
| (95% CI) | | |
+----------------+---------------------------+----------------------------------+
| p-vrijednost | 0.54 | 0.085 |
+----------------+---------------------------+----------------------------------+
| ORR | | |
+----------------+-------------+-------------+----------------+-----------------+
| % | 65.5 | 59.6 | 38.0 | 51.2 |
+----------------+-------------+-------------+----------------+-----------------+
| (95% CI) | (57.9, | (51.9, | (28.1, 48.8) | (40.1, 62.1) |
| | 72.6) | 67.1) | | |
+----------------+-------------+-------------+----------------+-----------------+
| Odnos rizika | 1.28 (0.83, 1.99) | 0.59 (0.32, 1.06) |
| (95% CI) | | |
+----------------+---------------------------+----------------------------------+
| p-vrijednost | 0.32 | 0. 097 |
+----------------+---------------------------+----------------------------------+
CI = interval pouzdanoti, FOLFIRI = irinotecan plus infuzioni 5‑FU/FA,
ORR = stopa objektivnog odgovora (pacijenti sa potpunim ili djelimičnim
odgovorom), OS = sveukupno vrijeme preživljavanja, PFS = preživljavanje
bez progresije
Kod KRAS “wild type” populacije iz studije CALGB/SWOG 80405 (n=1137),
prednost cetuksimaba u kombinaciji sa hemoterapijom u odnosu na
bevacuzumab u kombinaciji sa hemoterapijom nije dokazana.
- CA225006: Ova randomizovana studija kod pacijenata sa metastatskim
kolorektalnim karcinomom koji su prethodno primili inicijalnu
kombinovanu terapiju sa oxaplatinom i fluoropirimidinom za metastatsko
oboljenje je poredila kombinaciju cetuksimaba i irinotekana (648
pacijenata) sa primjenom samo irinotekana (650 pacijenata). Nakon
progresije bolesti, tretman sa agensima koji su bili usmjereni
direktno na EGFR, je započet kod 50% pacijenata koji su primali samo
irinotekan.
Kod cjelokupne populacije, bez obzira na KRAS status, rezultati
dobijeni prilikom primjene cetuksimaba i irinotekana (648 pacijenata),
naspram rezultata nakon primjene samo irinotekana (650 pacijenata) su
sljedeći: srednje sveukupno vrijeme preživljavanja (OS) 10.71 naspram
9.99 mjeseci (HR 0.98), srednja vrijednost preživljavanja bez
progresije (PFS) 4.0 naspram 2.6 mjeseci (HR 0.69), i objektivna stopa
odgovora (ORR) 16.4% naspram 4.2%.
Gledano na KRAS status, uzorci tumorskih ćelija su bili dostupni samo
kod 23% pacijenata (300 od 1298). Od broja pacijenata kod kojih je
rađena KRAS evaluacija, 64% pacijenata (192) je imalo KRAS wild type
tumor, a njih 108 je imalo mutaciju KRAS. Na osnovu ovih podataka i
kako nije sprovedena ni jedna nezavisna revizija imaging podataka,
rezultati u vezi sa mutacionim statusom se ne mogu interpretirati.
- EMR 62 202-007: Ova randomizovana studija kod pacijenata sa
metastaskim kolorektalnim karcinomom nakon neuspjeha irinotekanom
bazirane terapije za metastatsko oboljenje kao posljednjom terapijom
prije ulaska u studiju je poredila kombinaciju cetuksimaba sa
irinotekanom (218 pacijenata) sa monoterapijom cetuksimaba (111
pacijenata).
Kombinacija cetuximaba sa irinotekanom u poređenju sa monoterapijom
cetuksimabom je smanjila sveukupni rizik progresije bolesti za 46% i
značajno povećala objektivnu stopu odgovora. U randomizovanoj studiji,
poboljšanje sveukupnog vremena preživljavanja nije bilo statistički
značajno; međutim, u terapiji praćenja, skoro 50% pacijenata koji su
primali samo cetuksimab su primili kombinaciju cetuksimaba i
irinotekana nakon progresije oboljenja, što je moglo da utiče na
sveukupno vrijeme preživljavanja.
Cetuksimab kao pojedinačan agens
- CA225025: Ova randomizovana studija kod pacijenata sa metastatskim
kolorektalnim karcinomom koji su prethodno primali oxaliplatin-,
irinotekan,- i fluoropirimidin-baziranu terapiju za metastasku bolest
poredila je dodavanje cetuksimaba kao pojedinačnog agensa najboljoj
suportivnoj njezi (BSC) (287 pacijenata) samo sa najboljom suportivnom
njegom (285 pacijenata). Udio pacijenata sa KRAS wild-type tumorima iz
populacije pacijenata procijenjenih za KRAS status je činio 58%.
Podaci o efikasnosti iz ovih studija su prikazani u sljedećoj tabeli:
+:----------------+:-------------+:-------------+:-------------+:-------------+
| Promjenljiva/ | KRAS wild-type populacija | KRAS mutant populacija |
| statistika | | |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | Cetuximab | BSC | Cetuximab | BSC |
| | plus BSC | | plus BSC | |
| | | (N=113) | | (N=83) |
| | (N=117) | | (N=81) | |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| OS | 9.5 4.8 | 4.5 4.6 |
| | | |
| Mjeseci, median | (7.7, 10.3) (4.2, 5.5) | (3.8, 5.6) (3.6, 5.5) |
| | | |
| (95% CI) | 0.552 (0.408, 0.748) | 0.990 (0.705, 1.389) |
| | | |
| Odnos rizika | < 0.0001 | 0.9522 |
| (95%CI) | | |
| | 18.6 | 20.0 |
| P vrijednost | | |
| | 16.7, 19.8 | 17.4, 21.7 |
+-----------------+-----------------------------+-----------------------------+
| PFS | 3.7 1.9 | 1.8 1.8 |
| | | |
| Mjeseci, median | (3.1, 5.1) (1.8, 2.0) | (1.7, 1.8) (1.7, 1.8) |
| | | |
| (95% CI) | 0.401 (0.299, 0.536) | 1.002 (0.732, 1.371) |
| | | |
| Odnos rizika | < 0.0001 | 0.9895 |
| (95% CI) | | |
| | 8.0 | 8.4 |
| P vrijednost | | |
| | 7.6, 9.0 | 7.4, 9.2 |
+-----------------+-----------------------------+-----------------------------+
| ORR | 12.8 0 | 1.2 0 |
| | | |
| % | (7.4, 20.3) ( -) | (0.0, 6.7) (-) |
| | | |
| (95% CI) | < 0.0001 | 0.314 |
| | | |
| P vrijednost | 34.8, 42.8 | 39.7 |
| | | |
| | | 34.6, 45.1 |
+-----------------+-----------------------------+-----------------------------+
| | | |
+-----------------+-----------------------------+-----------------------------+
| | | |
+-----------------+-----------------------------+-----------------------------+
BSC= najbolja suportivna njega CI=Interval pouzdanosti; ORR= objektivna
stopa odgovora (pacijenti sa potpunim i pacijenti sa djelimičnim
odgovorom), OS= sveukupno vrijeme preživljavanja PFS= preživljavanje bez
progresije
Skvamozni karcinom glave i vrata
S obzirom na to da 90% pacijenata sa skvamoznim karcinomom glave i vrata
ima tumore koji eksprimiraju EGFR, nije rađena imunohistohemijska
detekcija EGFR ekspresije.
Cetuksimab u kombinaciji sa radijacionom terapijom za lokalno
uznapredovalu bolest
- EMR 62 202-006: Ova randomizovana studija je poredila kombinaciju
cetuksimaba i radijacione terapije (211 pacijenata) sa primjenom samo
radijacione terapije (213 pacijenata) kod lokalno uznapredovalog
skvamoznog karcinoma glave i vrata. Sa cetuksimabom se počelo jednu
nedjelju prije radijacione terapije i primijenjivan je u dozama
prikazanim u poglavlju 4.2 sve do završetka radijacione terapije.
Podaci o efikasnosti iz ovih studija su prikazani u sljedećoj tabeli:
+:------------------+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| Promjenljiva/ | Radijaciona terapija + cetuximab | Radijaciona terapija |
| statistika | | |
| | (N=211) | (N=213) |
+-------------------+ | |
| | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Lokoregionalna | 24.4 | (15.7, 45.1) | 14.9 | (11.8, 19.9) |
| kontrola | | | | |
| | | | | |
| mjeseci, median | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odnos rizika (95% | 0.68 (0.52, 0.89) |
| CI) | |
| | 0.005 |
| p-vrijednost | |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| OS | 49.0 (32.8, 69.5+) 29.3 (20.6, 41.4) |
| | |
| mjeseci, median | |
| (95% CI) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odnos rizika (95% | | 0.73 (0.56, 0.95) | | |
| CI) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| p-vrijednost | 0.018 |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| medijan praćenja, mjeseci 60.0 60.1 |
| |
| 1-godina OS stopa, % (95% CI) 77.6 (71.4, 82.7) 73.8 (67.3, 79.2) |
| |
| 2-godina OS stopa, % (95% CI) 62.2 (55.2, 68.4) 55.2 (48.2, 61.7) |
| |
| 3-godina OS stopa, % (95% CI) 54.7 (47.7, 61.2) 45.2 (38.3, 51.9) |
| |
| 5-godina OS stopa, % (95% CI) 45.6 (38.5, 52.4) 36.4 (29.7, 43.1) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
CI=Interval pouzdanosti; OS=ukupno vrijeme preživljavanja, „+“ označava
da nije dostignuta gornja granica do prekida praćenja pacijenata
Pacijenti sa dobrom prognozom prema tumorskom stadijumu, Karnofski skali
(KPS) i godinama su imali veće koristi nakon dodavanja cetuksimaba
radijacionoj terapiji. Kod pacijenata sa KPS ≤ 80, starosti 65 godina i
preko, nije pokazan klinički benefit.
Upotreba cetuksimaba u kombinaciji sa hemio-radijacionom terapijom do
sada nije dovoljno istražena. Stoga, procjena korist-rizik odnosa nije
još uvijek ustanovljena.
Cetuksimab u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine kod
rekurentnog i/ili metastatskog oboljenja
- EMR 62 202-002: Ova randomizovana studija kod pacijenata sa
rekurentnim i/ili metastatskim skvamoznim karcinomom glave i vrata
koji prethodno nijesu primili hemioterapiju za ovu bolest poredila je
kombinaciju cetuksimaba i cisplatine ili karboplatine plus infuzioni
5-fluorouracil (222 pacijenata) sa primjenom iste hemioterapije
samostalno (220 pacijenata). Terapija u grupi koja je primala
cetuksimab se sastojala od najviše 6 ciklusa hemioterapije na bazi
platine u kombinaciji sa cetuksimabom praćeno primjenom cetuksimabom
kao terapijom održavanja do progresije bolesti.
Podaci o efikasnosti iz ovih studija su prikazani u sljedećoj tabeli:
+:---------------+:-----------------+:----------------+:----------------+:----------------+
| Promjenljiva/ | Cetuximab+CTX | CTX |
| statistika | | |
| | (N=222) | (N=220) |
+----------------+ | |
| | | |
+----------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| OS | 10.1 (8.6, 11.2) | | 7.4 (6.4, 8.3) | |
| | | | | |
| mjeseci, | | | | |
| median (95% | | | | |
| CI) | | | | |
+----------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Odnos rizika | 0.797 (0.644, 0.986) |
| (95% CI) | |
| | 0.0362 |
| p-vrijednost | |
+----------------+------------------------------------------------------------------------+
| | |
+----------------+------------------------------------+-----------------------------------+
| PFS | 5.6 (5.0, 6.0) | 3.3 (2.9, 4.3) |
| | | |
| mjeseci, | | |
| median (95% | | |
| CI) | | |
+----------------+------------------------------------+-----------------------------------+
| Odnos rizika | 0.538 (0.431, 0.672) |
| (95% CI) | |
| | < 0.0001 |
| p-vrijednost | |
+----------------+------------------------------------------------------------------------+
| ORR | 35.6 (29.3, 42.3) 19.5 (14.5, 25.4) |
| | |
| % (95%CI) | |
+----------------+------------------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0.0001 |
+----------------+------------------------------------------------------------------------+
CI=Interval pouzdanosti; CTX=terapija na bazi platine; ORR= stopa
objektivnog odgovora, OS=ukupno vrijeme preživljavanja, PFS=
preživljavanje bez progresije
Pacijenti sa dobrom prognozom prema tumorskom stadijumu, Karnofski skali
(KPS) i godinama su imali veće koristi nakon dodavanja cetuksimaba
hemioterapiji na bazi platine. Nasuprot vremenu preživljavanja bez
progresije u sveukupnom vremenu preživljvanja kod pacijenata sa KPS ≤80,
starosti 65 godina i preko, nije pokazana korist.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je ukinula obavezu da se predaju rezultati
studija sa cetuksimabom kod pedijatrijske populacije u indikacijama
adenokarcinom debelog crijeva i rektuma i orofaringealni, laringealni
ili nazalni epitelijalni karcinom (isključujući nazofaringealni karcinom
ili limfoepiteliom - vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi kod
pedijatrijske populacije).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika cetuksimaba je proučavana u kliničkim studijama kada je
cetuksimab primijenjen kao monoterapija ili u kombinaciji s dodatnom
hemioterapijom ili radijacionom terapijom. Intravenska infuzija
cetuksimaba u nedjeljnim dozama u rasponu od 5 do 500 mg/m² tjelesne
površine pokazala je farmakokinetiku zavisnu od doze.
Kada je cetuksimab primijenjen u početnoj dozi od 400 mg/m² tjelesne
površine, srednja vrijednost volumena distribucije je bila otprilike
srazmjerna vaskularnom prostoru (2,9 l/m² sa rasponom od 1,5 do
6,2 l/m²). Srednja vrijednost C_(max) (± standardna devijacija) je bila
185 ± 55 mikrograma/ml. Srednja vrijednost klirensa je bila 0,022 l/h na
m² tjelesne površine. Cetuksimab ima dugo poluvrijeme eliminacije s
vrijednostima od 70 do 100 sati.
Kada je cetuksimab primjenjivan u režimu doziranja jednom nedjeljno (400
mg/m² tjelesne površine inicijalna doza, praćena nedjeljnim dozama od
250 mg/m²), serumske koncentracije cetuksimaba dostigle su stabilne
nivoe nakon tri nedjelje monoterapije cetuksimabom. Srednje vrijednosti
najviših prosječnih koncentracija cetuksimaba su bile
155,8 mikrograma/ml u trećoj nedjelji i 151,6 mikrograma/ml u osmoj
nedjelji, dok su odgovarajuće srednje vrijednosti najnižih koncentracija
bile 41,3 mikrograma/ml odnosno 55,4 mikrograma/ml. U studiji u kojoj je
cetuksimab primijenjivan u kombinaciji sa irinotekanom, srednje
vrijednosti najnižih koncentracija bile su 50,0 mikrograma/ml u 12-oj
nedjelji i 49,4 mikrograma/ml u 36. nedjelji.
Kada je cetuksimab primjenjivan u režimu doziranja na dvije nedjelje
(500 mg/m² tjelesne površine svake druge nedjelje), serumske
koncentracije cetuksimaba dostigle su stabilne nivoe nakon pet nedjelja
monoterapije cetuksimabom. Srednja vrednost najviših prosječnih
koncentracija cetuksimaba bila je 297 mikrograma/ml u petoj nedjelji,
dok je odgovarajuća srednja vrednost najnižih koncentracija bila 31.0
mikrograma/ml.
Opisano je nekoliko metaboličkih puteva koji mogu doprinijeti
metabolizmu antitijela. Svi oni uključuju biorazgradnju antitijela na
manje molekule npr. male peptide ili aminokiseline.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Sveobuhvatna analiza kliničkih studija pokazala je da farmakokinetska
svojstva cetuksimaba nijesu pod uticajem rase, starosti, pola, bubrežne
funkcije ili funkcije jetre.
Do sada su ispitani samo pacijenti sa očuvanom funkcijom jetre i bubrega
(serumski kreatinin ≤ 1,5 put, transaminaze ≤ 5 puta i bilirubin ≤ 1,5
puta veći od gornje granice referentnih vrijednosti).
Pedijatrijska populacija
U fazi I studije na pedijatrijskoj populaciji (starosti 1-18 godina), sa
refraktornim čvrstim tumorima, cetuksimab je davan u kombinaciji sa
irinotekanom. Rezultati farmakokinetičkih podataka se mogu uporediti sa
onim koji su dobijeni kod odraslih osoba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Dozno zavisne promjene kože, počevši od doznih nivoa ekvivalentnim onim
kod ljudi, su bili glavni nalazi u studijama toksičnosti kod Cynomolgus
majmuna (studija toksičnosti ponovljenih doza i studija embrio-fetalnog
razvoja).
Embrio-fetalna studija toksičnosti kod Cynomolgus majmuna nije otkrila
znake teratogenosti. Međutim, u zavisnosti od doze, primijećena je
povećana incidencija abortusa.
Neklinički podaci o genotoksičnosti i lokalnoj podnošljivosti
uključujući primjene nepropisanim putem, ne otkrivaju poseban rizik za
ljude.
U cilju određivanja kancerogenog potencijala cetuksimaba ili njegovog
uticaja na mušku i žensku plodnost, nijesu sprovedene formalne studije
na životinjama.
Studije toksičnosti zajedničke primjene cetuksimaba i hemioterapeutika
nijesu sprovedene.
Do danas nema dostupnih nekliničkih podataka o uticaju cetuksimaba na
zarastanje rana. Međutim, u pretkliničkim modelima zarastanja rana
pokazano je da EGFR selektivni inhibitori tirozin kinaze usporavaju
zarastanje rana.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Natrijum hlorid
Glicin
Polisorbat 80
Limunska kiselina, monohidrat
Natrijum hidroksid (sredstvo za korekciju pH)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije mješati sa drugim ljekovima izuzev onim pomenutim
u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
Erbitux, 5 mg/ml je hemijski i fizički stabilan do 48 sati na
temperaturi od 25°C, ukoliko je rastvor pripremljen kao što je opisano u
dijelu 6.6.
Erbitux ne sadrži ni jedan antimikrobni aditiv ili bakteriostatski
agens. Sa mikrobiološke tačke gledišta treba ga koristiti odmah po
otvaranju. Ako se ne iskoristi odmah, korisnik je odgovoran za vrijeme i
uslove čuvanja lijeka, koji ne bi trebalo da budu duži od 24 sata pri
temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako je lijek otvoren u kontrolisanim i
validiranim aseptičkim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C – 8°C).
Za uslove čuvanja nakon otvaranja vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo tipa I) sa zatvaračem
(halobutilna guma) i osiguračem (aluminijum/polipropilen), koja sadrži
20 ml rastvora.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica (1x20 ml) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
Uputstvo za upotrebu i rukovanje
Erbitux se može dati putem gravitacione kapaljke, infuzinom pumpom ili
putem injekcione pumpe. Za infuziju se mora koristiti posebna infuziona
linija koja se na kraju infuzije mora isprati sa sterilnim rastvorom
natrijum hlorida 9 mg/ml (0.9%) za injekcije.
Erbitux, 5 mg/ml je kompatibilan sa
- kesama od (PE) polietilena, (EVA) etil vinil acetata ili (PVC)
polivinil hlorida
- infuzionim setovima od (PE) polietilena, (PUR) poliuretana, (EVA) etil
vinil acetata, (TP) poliolefin termoplastike ili (PVC) polivinil
hlorida.
- perfuzionim špricem od (PP) polipropilena.
Erbitux, 5 mg/ml se mora pripremiti na sljedeći način:
- Administracija infuzionom pumpom ili gravitacionom kapaljkom
(razblaženo sa sterilnim natrijum hloridom 9 mg/ml (0.9 %) rastvorom)
Uzmite infuzionu kesu sterilnog natrijum hlorida 9 mg/ml (0.9%)
adekvatne veličine. Izračunajte neophodnu zapreminu lijeka Erbitux.
Uklonite odgovarajuću zapreminu rastvora natrijum hlorida iz infuzione
kese koristeći prikladan sterilni špric sa odgovarajućom iglom. Uzmite
odgovarajući sterilni špric i stavite odgovarajuću iglu. Izvucite
neophodnu zapreminu lijeka Erbitux iz bočice. Prenesite lijek Erbitux
u pripremljenu infuzionu kesu. Ponovite ovu proceduru dok se ne
dostigne izračunata zapremina. Priključite infuzionu liniju i prvo je
isperite sa razblaženim lijekom Erbitux prije početka infuzije. Za
administraciju koristite gravitacionu kapaljku ili infuzionu pumpu.
Podesite i kontrolišite brzinu infuzije kako je objašnjeno ranije u
dijelu 4.2.
- Administracija infuzionom pumpom ili gravitacionom kapaljkom
(nerazblaženo)
Izračunajte neophodnu zapreminun lijeka Erbitux. Uzmite odgovarajući
sterilni špric (50 ml) i stavite odgovarajuću iglu. Izvucite neophodnu
zapreminu lijeka Erbitux iz bočice. Prenesite lijek Erbitux u sterilnu
ispražnjenu bocu ili kesu. Ponovite ovu proceduru dok se ne dostigne
izračunata zapremina. Priključite infuzionu liniju i prvo je isperite
sa lijekom Erbitux prije početka infuzije. Za administraciju koristite
gravitacionu kapaljku ili infuzionu pumpu. Podesite i kontrolišite
brzinu infuzije kako je objašnjeno ranije u dijelu 4.2.
- Administracija injekcionom pumpom:
Izračunajte neophodnu zapreminu lijeka Erbitux. Uzmite odgovarajući
sterilni špric i stavite odgovarajuću iglu. Izvucite neophodnu
zapreminu lijeka Erbitux iz bočice. Uklonite iglu i stavite špric u
injekcionu pumpu. Priključite infuzionu liniju na špric, podesite i
kontrolišite brzinu infuzije kako je objašnjeno ranije u dijelu 4.2 i
počnite infuziju nakon ispiranja sa lijekom Erbitux ili sa rastvorom
sterilnog natrijum hlorida 9 mg/ml (0.9%). Ukoliko je potrebno,
ponovite ovu proceduru dok se ne administrira izračunata zapremina.
7. NOSILAC DOZVOLE
Merck d.o.o. Beograd - dio stranog društva u Podgorici
Serdara Jola Piletića 8, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/3542 - 3194
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dovole: 28.01.2013. godine
Datum obnove dozvole: 02.07.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Erbitux, 5 mg/ml, rastvor za infuziju
INN: cetuksimab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaki ml rastvora za infuziju sadrži 5 mg cetuksimaba.
Svaka bočica od 20 ml sadrži 100 mg cetuksimaba.
Cetuksimab je himerno monoklonsko IgG₁ antitijelo proizvedeno u
ćelijskoj liniji sisara (Sp2/0) putem rekombinantne DNK tehnologije.
Za spisak svih ekscipijenasa pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za infuziju.
Erbitux, 5 mg/ml je bistar, bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Erbitux je indikovan za terapiju pacijenata sa RAS wild-type
metastatskim kolorektalnim karcinomom koji eksprimira receptor za
epidermalni faktor rasta (EGFR)
- u kombinaciji sa irinotekan-baziranom hemioterapijom
- u prvoj liniji u kombinaciji sa FOLFOX
- kao monoterapija kod pacijenata kod kojih je terapija oksaliplatinom i
irinotekanom bila neuspješna i koji ne tolerišu irinotekan.
Za detalje, vidjeti dio 5.1.
Erbitux je indikovan za terapiju pacijenata sa skvamoznim karcinomom
ćelija glave i vrata
- u kombinaciji sa radijacionom terapijom lokalno uznapredovale bolesti
- u kombinaciji sa hemioterapijom baziranom na platini za rekurentna
i/ili metastaska oboljenja.
4.2. Doziranje i način primjene
Erbitux se mora davati pod nadzorom ljekara koji ima iskustva sa
primjenom antineoplastičnih ljekova. Pomno praćenje je neophodno tokom,
kao i najmanje jedan sat po završetku infuzije. Potrebno je obezbijediti
dostupnost opreme za reanimaciju.
Doziranje
Prije prve infuzije pacijent mora da primi antihistaminsku premedikaciju
i kortikosteroide, najmanje 1 sat prije infuzije cetuximaba. Ova
premedikacija se preporučuje i pred svaku sljedeću infuziju.
Kolorektalni karcinom
Kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom cetuksimab se
koristi u kombinovanoj hemioterapiji ili kao monoterapija (vidjeti dio
5.1). Preporučuje se da se detekcija wild-type RAS (KRAS i NRAS)
mutacionog statusa izvede prije prve primjene cetuksimaba. Važno je da
detekciju mutagenog statusa izvede laboratorija sa iskustvom koja
koristi validirane metode za detekciju KRAS i NRAS (egzoni 2, 3 i 4)
mutacija (vidjeti djelove 4.4. i 5.1).
Lijek Erbitux se može primjenjivati u doznom režimu jednom nedjeljno ili
svake druge nedjelje.
Doziranje svake nedjelje
Lijek Erbitux se primjenjuje svake nedjelje. Početna doza je 400 mg
cetuksimaba po m² tjelesne površine. Svaka sljedeća nedjeljna doza je
250 mg/m² tjelesne površine.
Doziranje na dvije nedjelje
Lijek Erbitux se primjenjuje svake druge nedjelje. Svaka doza je 500 mg
cetuksimaba po m² tjelesne površine.
Za doziranje ili preporučeno prilagođavanje doze pri istovremenoj
primjeni sa drugim hemioterapeutskim ljekovima, potrebno je pogledati
uputstvo za upotrebu ovih ljekova. Drugi ljekovi se ne smiju davati
prije isteka jednog sata od završetka infuzije cetuksimaba.
Preporučuje se da se terapija cetuksimabom nastavi do progresije
postojeće bolesti.
Karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata
U kombinaciji sa radijacionom terapijom
Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom skvamoznih ćelija
glave i vrata, cetuksimab se koristi istovremeno sa radijacionom
terapijom. Preporučuje se da se terapija cetuksimabom započne jednu
nedjelju prije radijacione terapije i da se nastavi do kraja radijacione
terapije.
Lijek Erbitux se primenjuje jednom nedjeljno. Početna doza je 400 mg
cetuksimaba po m² tjelesne površine. Svaka sljedeća nedjeljna doza je
250 mg/m² tjelesne površine.
U kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine
Kod pacijenata sa rekurentnim i/ili metastatskim skvamoznim karcinomom
glave i vrata, cetuksimab se koristi u kombinaciji sa hemioterapijom
baziranom na platini koju prati cetuksimab kao terapija održavanja do
progresije bolesti (vidjeti dio 5.1). Hemioterapija ne smije biti davana
jedan sat po isteku infuzije cetuksimaba.
Lijek Erbitux se može primjenjivati u doznom režimu jednom nedjeljno ili
svake druge nedjelje.
Doziranje svake nedjelje
Početna doza je 400 mg cetuksimaba po m² tjelesne površine. Svaka
sljedeća nedjeljna doza je 250 mg/m² tjelesne površine.
Doziranje na dvije nedjelje
Lijek Erbitux se primjenjuje svake druge nedjelje. Svaka doza je 500 mg
cetuksimaba po m² tjelesne površine.
Posebne populacijske grupe
Do sada su ispitani samo pacijenti sa očuvanom funkcijom bubrega i jetre
(vidjeti dio 4.4).
Cetuksimab nije ispitan kod pacijenata sa prethodno postojećim
hematološkim poremećajima (vidjeti dio 4.4).
Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze, ali je
iskustvo sa primjenom lijeka ograničeno kod pacijenata starosti 75
godina i preko.
Pedijatrijska populacija
Nema odgovarajuće upotrebe cetuksimaba u pedijatrijskoj populaciji u
odobrenim indikacijama.
Način primjene
Erbitux 5 mg/ml se primjenjuje intravenski, putem infuzione pumpe,
gravitacionom kapaljkom ili injekcionom pumpom (za uputstva o rukovanju,
vidjeti dio 6.6).
Početna doza se treba primijeniti polako kako bi se smanjio rizik od
reakcija povezanih sa infuzijom (vidjeti dio 4.4). Preporučeno trajanje
infuzije je 120 minuta. Za sljedeće doze cetuksimaba brzina infuzije ne
smije biti veća od 10 mg/min.
Ako se prva infuzija dobro podnosi, preporučeno trajanje infuzije za
primjenu doze od 250 mg/m² svake nedjelje je 60 minuta, a preporučeno
trajanje infuzije za primjenu doze od 500 mg/m² svake druge nedjelje je
120 minuta.
4.3. Kontraindikacije
Erbitux je kontraindikovan kod pacijenata sa poznatim teškim (tip 3 ili
4) reakcijama preosjetljivosti na cetuksimab.
Upotreba lijeka Erbitux u kombinaciji sa oksaliplatin-hemioterapijom je
kontraindikovana kod pacijenata sa mutacijom RAS metastatskog
kolorektalnog karcinoma (mCRC) ili kod kojih RAS mCRC status nije poznat
(vidjeti dio 4.4).
Prije početka kombinovane terapije moraju se uzeti u obzir
kontraindikacije za hemioterapiju ili radijacionu terapiju.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, potrebno je jasno
evidentirati naziv i broj serije primijenjenog lijeka.
Reakcije vezane za primjenu infuzije uključujući i anafilaktičke
reakcije
Često se mogu javiti ozbiljne reakcije vezane za primjenu infuzije
uključujući anafilaktičke reakcije, u nekim slučajevima sa fatalnim
ishodom. Pojava ozbiljnjih reakcija povezanih sa primjenom infuzije
zahtjeva trenutan i trajni prekid liječenja cetuksimabom i može
zahtijevati hitno liječenje. Neke od ovih reakcija mogu biti
anafilaktičke ili anafilaktoidne prirode ili predstavljati sindrom
oslobađanja citokina (CRS). Simptomi se obično javljaju tokom prve
infuzije, ali se mogu javiti i nakon nekoliko sati ili tokom sljedećih
infuzija. Preporučljivo je upozoriti pacijente na mogućnost takvih
kasnih reakcija i uputiti ih da kontaktiraju svog doktora ukoliko se
pojave simptomi i znaci reakcija vezanih za primjenu infuzije. Simptomi
mogu uključivati bronhospazam, urtikariju, povišenje ili sniženje krvnog
pritiska, gubitak svijesti ili šok. U rijetkim slučajevima primijećeni
su angina pektoris, infarkt miokarda ili srčani zastoj.
Anafilaktičke reakcije mogu nastupiti čak u prvih nekoliko minuta prve
infuzije npr. zbog prethodno stvorenih IgE antitijela koja ukršteno
reaguju s cetuksimabom. Te reakcije su često povezane s bronhospazmom i
urtikarijom. Mogu nastati usprkos primjeni premedikacije.
Rizik od pojave anafilaktičkih reakcija jako je povećan kod pacijenata
sa poznatom alergijom na crveno meso ili ugrize krpelja ili pozitivnim
rezultatima testova na IgE antitijela protiv cetuksimaba
(α‑1‑3‑galaktoze). Kod tih pacijenata cetuksimab se smije primijeniti
tek nakon pažljive procjene koristi i rizika, uključujući alternativnu
terapiju, i samo pod pažljivim nadzorom dobro edukovanog osoblja sa
spremnom opremom za reanimaciju.
Prvu dozu treba primijeniti polako, dok istovremeno treba pažljivo
pratiti sve vitalne finkcije u toku najmanje dva sata. Ako se za vrijeme
davanja prve infuzije u toku prvih 15 minuta pojave reakcije povezane s
infuzijom, infuziju treba prekinuti. Prije davanja sljedeće infuzije
treba uraditi pažljivu procjenu koristi i rizika i uzeti u obzir i
mogućnost da je pacijent stvorio IgE antitijela.
Ako se reakcija povezana s infuzijom pojavi kasnije tokom infuzije ili
pri sljedećim infuzijama, dalji postupak zavisiće o njenoj težini:
a) Stepen 1: nastavite sporu infuziju pod pažljivim nadzorom
b) Stepen 2: nastavite sporu infuziju i odmah uvedite simptomatsku
terapiju
c) Stepen 3 i 4: odmah prekinite infuziju, intezivno liječite simptome i
ukinite dalju upotrebu cetuksimaba
Sindrom oslobađanja citokina (CRS) obično nastaje unutar jednog sata
nakon infuzije i nije tako često povezan s bronhospazmom i urtikarijom.
Sindrom oslobađanja citokina je obično najteži kad je povezan s prvom
infuzijom.
Vrlo su česte blage do umjerene reakcije povezane s infuzijom, a
uključuju simptome poput groznice, osjećaja hladnoće, vrtoglavice ili
dispneje koji se pojavljuju u bliskom vremenskom odnosu, sa prvom
infuzijom cetuksimaba. Ako se kod pacijenta pojavi blaga ili umjerena
reakcija povezana sa primjenom infuzije, može se smanjiti brzina
infuzije. Pri svim sljedećim infuzijama preporučuje se održavanje
sporijeg toka infuzije.
Zahtijeva se pažljivo praćenje pacijenta, naročito prilikom prve
primjene. Preporučljivo je obratiti posebnu pažnju kod pacijenata sa
lošim opštim stanjem i sa već postojećim kardio-pulmonalnim oboljenjem.
Respiratorni poremećaji
Primijećeni su slučajevi intersticijalne plućne bolesti (engl.
interstitial lung disease, ILD), uključujući slučajeve sa smrtnim
ishodom, prije svega kod pacijenata iz Japana.
U slučajevima sa smrtnim ishodom, često su bili prisutni zbunjujući
faktori ili faktori koji doprinose razvoju bolesti, kao što je
istovremeno primijenjena hemioterapija za koju je poznato da je povezana
sa ILD-om i prethodno postojećim bolestima pluća. Takve pacijente treba
pažljivo pratiti. U slučaju simptoma (kao što su dispneja, kašalj,
povišena tjelesna temperatura) ili radiografskog nalaza koji upućuje na
ILD, moraju se bez odlaganja sprovesti dijagnostička ispitivanja
Ukoliko se postavi dijagnoza intersticijalne plućne bolesti, mora se
prekinuti terapija cetuksimabom, a pacijenta na odgovarajući način
liječiti.
Kožne reakcije
Najvažnija neželjena dejstva cetuksimаba su kožne reаkcije koje mogu
postаti ozbiljne, nаročito u kombinаciji sа hemioterаpijom. Rizik zа
nastanak sekundаrne infekcije (uglаvnom bаkterijske) je povjećаn i
prijavljeni su slučаjevi stаfilokoknog sindroma opаrene kože,
nekrotizirаjućeg fаsciitisa i sepse, u nekim slučаjevimа sа fаtаlnim
ishodom (vidjeti dio 4.8).
Kožne reakcije su veoma česte i može biti potreban prekid ili ukidanje
terapije. Na osnovu kliničke prakse, treba razmotriti upotrebu oralnog
tetraciklina (6-8 nedjelja) i lokalnu primjenu 1% hidrokortizon krema sa
ovlaživačem. Za terapiju reakcija koje se javljaju na koži korišćeni su
srednje do vrlo jaki kortikosteroidi za lokalnu primjenu ili
tetraciklini za oralnu upotrebu.
Ukoliko pacijent dobije tešku kožnu reakciju (≥ 3. stepen; US National
Cancer Institute – Opšti kriterijumi toksičnosti, NCI-CTC), mora se
prekinuti terapija cetuksimabom. Terapija se može nastaviti samo ukoliko
se reakcija smiri na nivo 2-og stepena.
Ukoliko se teška kožna reakcija javila prvi put, terapija se može
nastaviti bez bilo kakve promjene u dozi.
Sa drugim i trećim pojavljivanjem teške kožne reakcije, terapija
cetuksimabom se mora ponovo prekinuti. Ako se reakcija smirila na novi
2-og stepena, terapija se može nastaviti samo uz smanjenje doze od 20%
(200 mg/m² tjelesne površine u nedjeljnom režimu doziranja, 400 mg/m²
tjelesne površine u režimu doziranja na dvije nedjelje) nakon drugog
pojavljivanja i uz smanjenje doze za 40% (150 mg/m² tjelesne površine u
nedjeljnom režimu doziranja, 300 mg/m² tjelesne površine u režimu
doziranja na dvije nedjelje) nakon trećeg pojavljivanja.
Ako se teške kožne reakcije jave četvrti put ili se ne smire do drugog
stepena tokom prekida terapije, neophodan je trajan prekid terapije.
Elektrolitni disbalans
Primijećeno je progresivno smanjenje serumskog nivoa magnezijuma koje
vodi u tešku hipomagnezijemiju. Hipomagnezijemija je reverzibilna nakon
isključenja cetuksimaba. Dodatno, hipokalemija može da se javi kao
posljedica dijareje. Hipokalcemija, takođe može da se javi; posebno u
kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine, može biti povećana
učestalost teške hipokalcemije.
Određivanje nivoa serumskih elektrolita je preporučeno prije i
periodično tokom terapije cetiksimabom. Nadoknađivanje elektrolita je
preporučeno, ako je neophodno.
Neutropenija i vezane infektivne komplikacije
Pacijenti koji primaju cetuksimab u kombinaciji sa hemioterapijom na
bazi platine imaju povećan rizik od pojave teške neutropenije, koja može
dovesti do posljedičnih infektivnih komplikacija kao što su febrilna
neutropenija, pneumonija ili sepsa. Preporučuje se pažljivo praćenje
takvih pacijenata, posebno onih koji imaju kožne lezije, mukozitis ili
dijareju, koji mogu da olakšaju pojavu infekcija (vidjeti dio 4.8)
Kardiovaskularni poremećaji
Primijećena je pojava teških, ponekada i fatalnih kardiovaskularnih
reakcija i iznenadnih smrtnih ishoda tokom terapije nesitnoćelijskog
karcinom pluća, skvamoznog karcinoma glave i vrata kao i kolorektalnog
karcinoma. U pojedinim studijama pokazana je uzročna povezanost sa
starošću pacijenata (≥ 65) ili opštim stanjem pacijenata. Prilikom
prepisivanja cetuksimaba, treba uzeti u obzir kardiovaskularni i opšti
status pacijenata i istovremenu upotrebu kardiotoksičnih supstanci kao
što su fluoropirimidini.
Poremećaji oka
Pacijenti sa znacima i simptomima koji ukazuju na keratitis, kao što su
akutna ili pogoršanje: upale oka, suzenje, osjetljivost na svjetlost,
zamućen vid, bol i /ili crvenilo oka, treba odmah uputiti kod
specijaliste oftalmologa.
Ukoliko se potvrdi dijagnoza ulcerativnog keratitisa, treba privremeno
ili trajno prekinuti terapiju cetuksimabom. Ukoliko se dijagnostikuje
keratitis, treba procjeniti odnos koristi i rizika za nastavak terapije.
Cetuksimab treba oprezno koristiti kod pacijenata sa istorijom
keratitisa, ulcerativnog keratitisa ili teškog oblika suvoće oka.
Upotreba kontaktnih sočiva je takođe faktor rizika za pojavu keratitisa
i ulceroznog keratitisa.
Pacijenti sa RAS mutacijom kolorektalnog tumora
Cetuksimab ne treba koristiti u terapiji pacijenata sa kolorektalnim
karcinomom koj imaju mutiran RAS protein ili kod kojih je status
mutacije RAS proteina nepoznat. Rezultati kliničkih studija pokazuju
negativan odnos koristi i rizika kod tumora sa RAS mutacijom. Prije
svega, kod ovih pacijenata je primjećen negativan efekat na
preživljavanje bez progresije (PFS) i sveukupno vrijeme preživljavanja
(OS), kao dodatak na režim terapije FOLFOX 4 (vidjeti dio 5.1).
Do sličnih saznanja se došlo kada je cetuksimab koršćen kao dodatak na
režim terapije XELOX u kombinaciji sa bevacizumabom (CAIRO 2). Međutim,
u ovoj studiji nije pokazan ni pozitivan efekat na PFS ili OS ni kod
pacijenata sa KRAS wild-type tumorom.
Posebne populacijske grupe
Do sada su ispitani samo pacijenti sa očuvanom funkcijom jetre i bubrega
(kreatinin u serumu ≤ 1,5 puta, transaminaze ≤ 5 puta i bilirubin ≤ 1,5
puta veći od gornje granice referentne vrijednosti).
Primjena cetuksimaba nije ispitivana kod pacijenata koji imaju jedan ili
više navedenih laboratorijskih parametara:
- hemoglobin < 9 g/dl
- leukociti < 3000/mm³
- ukupan broj neutrofila < 1500/mm³
- trombociti < 100000/ mm³
Iskustvo primjene cetuksimaba u kombinaciji sa radijacionom terapijom
kod pacijenata sa kolorektalnim karcinomom je ograničeno.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost primjene cetuksimaba kod pedijatrijskih pacijenata starosti
ispod 18, još uvijek nije utvrđena.
Nema novih bezbjednosnih signala u pedijatrijskoj populaciji na osnovu
izvještaja iz faze I studije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
U kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine, učestalost teške
leukopenije ili teške neutropenije može biti povećana i stoga može da
vodi do povećane stope infektivnih komplikacija, kao što su febrilna
neutropenija, pneumonija i sepsa, u poređenju sa samo hemioterapijom na
bazi platine. (vidjeti dio 4.4).
U kombinaciji sa infuzionim fluoropirimidinima, došlo je do povećanja
učestalosti pojave infarkta miokarda i kongestivne srčane
insuficijencije, kao i do povećane učestalosti pojave sindroma „ šaka-
stopalo“ (palmar-plantar eritrodizestezija), u poređenju sa
monoterapijom infuzijonim fluoropirimidinima.
U kombinaciji sa kapacitabinom i oksaliplatinom (XELOX) učestalost
teških dijareja može biti povećana.
Zvanična studija interakcije je pokazala da farmakokinetska svojstva
cetuksimaba ostaju nepromijenjena nakon koadministracije pojedinačne
doze irinotekana (350 mg/m² tjelesne površine). Slično tome,
farmakokinetička svojstva irinotekana ostala su nepromjenjena nakon
dodavanja cetuksimaba.
Druge zvanične interakcijske studije kod ljudi nijesu izvođene.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Receptor za epidermalni faktor rasta (EGFR) je uključen u fetalni
razvoj. Ograničena ispitivanja na životinjama pokazuju da cetuksimab
prolazi placentalnu barijeru, a dokazano je i da ostala antitijela klase
IgG₁ prolaze placentalnu barijeru. Ispitivanja na životinjama nijesu
pokazala teratogeni efekat cetuksimaba. Ipak, u zavisnosti od doze,
primijećeno je povećanje učestalosti abortusa (vidjeti dio 5.3). Nije
dostupno dovoljno podataka o upotrebi cetuksimaba kod trudnica i
dojilja.
Strogo se preporučuje da se Erbitux daje tokom trudnoće ili kod žena
koje ne koriste odgovarajuću kontracepciju samo ukoliko potencijalna
korist opravdava moguću ugroženost fetusa.
Dojenje
Savjetuje se da žene ne doje tokom terapije lijekom Erbitux i još 2
mjeseca nakon posljednje doze, jer nije poznato da li se cetuksimab
izlučuje u mlijeko.
Fertilitet
Nema podataka o uticaju cetuksimaba na plodnost kod ljudi. Efekti na
muški i ženski fertilitet nijesu procjenjivani tokom formalnih studija
na životinjama (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Studije koje ispituju uticaj na psihofizičke sposobnosti upravljanja
motornim vozilima i rukovanje mašinama nijesu sprovedene. Ako pacijent
osjeti simptome koji su vezani za terapiju, a utiču na njegovu
sposobnost da se koncentriše i reaguje, savjetuje se da ne upravlja
vozilima i mašinama dok se ti simptomi ne povuku.
4.8. Neželjena dejstva
Glavna neželjena dejstva cetuksimaba odnose se na pojavu reakcija na
koži, koje se pojavljuju kod više od 80% liječenih pacijenata,
hipomagnezijemija, koja se pojavljuje kod više od 10% liječenih
pacijenata i reakcije vezane za infuziju, koje se pojavljuju sa blagim
do umjerenim simptomima kod više od 10% liječenih pacijenata i sa teškim
simptomima kod više od 1% liječenih pacijenata.
Sljedeće definicije se odnose na terminologiju učestalosti koja će biti
korišćena u daljem tekstu:
Veoma često (≥ 1/10)
Često (≥ 1/100 < 1/10)
Povremeno (≥ 1/1000 < 1/100)
Rijetko (≥ 1/10000 < 1/1000)
Veoma rijetko (< 1/10000)
Nepoznate učestalosti (ne može biti procijenjeno iz dostupnih podataka)
Zvezdica (*) ukazuje da se za navedeno neželjeno dejstvo ispod tabele
nalaze dodatni podaci.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Veoma često: Hipomagnezijemija (vidjeti dio 4.4).
Često: Dehidratacija, posebno sekundarna od dijareje ili mukozitisa;
hipokalcemija (vidjeti dio 4.4); anoreksija koja može da dovede do
gubitka težine.
Poremećaji nervnog sistema
Često: glavobolja
Nepoznate učestalosti: aseptički meningitis
Poremećaji oka
Često: konjunktivitis
Povremeno: blefaritis, keratitis
Vaskularni poremećaji
Povremeno: Duboka venska tromboza.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Povremeno: plućni embolizam, intersticijalna bolest pluća koja može
imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.4)
Gastrointestinalni poremećaji
Često: dijareja, nauzeja, povraćanje
Hepatobilijarni poremećaji
Veoma često: Porast nivoa enzima jetre (ASAT, ALAT, AP).
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma često: kožne reakcije*
Veoma rijetko: Stevens-Johnson sindrom/ toksična epidermalna nekroliza.
Nepoznate učestalosti: superinfekcije kožnih lezija*
Opšti poremećaji i poremećaji na mjestu primjene
Veoma često: Blage do umjerene reakcije vezane za primjenu infuzije
(vidjeti dio 4.4); mukozitis, u pojedinim slučajevima teškog oblika,
koji može da vodi do epistakse.
Često: Teške reakcije vezane za primjenu infuzije, koje se kod nekih
pacijenata mogu završiti fatalno (vidjeti dio 4.4), umor.
Dodatne informacije
Nije primijećena klinički značajna razlika među polovima.
Kožne reakcije
Kožne reakcije se mogu razviti kod više od 80% pacijenata i uglavnom su
u vidu osipa sličnom aknama i/ili rjeđe kao pruritus, suva koža,
deskvamacija, hipertrihoza ili poremećaj noktiju (npr. paronihija).
Približno 15% kožnih reakcija su teške, uključujući i pojedinačne
slučajeve nekroze kože. Većina kožnih reakcija se razvija u prve tri
nedjelje terapije. Uglavnom se nakon prekida terapije vremenom povuku
bez posljedica ukoliko se postupi prema preporukama za prilagođavanje
doze (vidjeti dio 4.4).
Oštećenja kože izazvana cetuksimabom mogu izložiti pacijenta
superinfekcijama (npr. sa S. Aureus-om) koje mogu dovesti do
posljedičnih komplikacija, npr. celulitis, erizipelas ili do
potencijalno letalnog ishoda kao što je eksfolijativni dermatitis
uzrokovan stafilokokom, nekrotizirajući fascitis ili sepse.
Kombinovana terapija
Kada se cetuksimab koristi u kombinovanoj terapiji sa hemioterapeutskim
ljekovima, treba pogledati i uputstvo za upotrebu ovih ljekova.
U kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine, učestalost teške
leukopenije ili teške neutropenije može da bude povećana, a to može
dovesti do veće učestalosti u pojavi komplikacija kao što su febrilna
neutropenija, pneumonija i sepsa, u poređenju sa samo hemioterapijom na
bazi platine (vidjeti dio 4.4).
U kombinaciji sa fluoropirimidinima, došlo je do povećanja učestalosti
pojave ishemije srca, uključujući infarkta miokarda i kongestivne srčane
insuficijencije, kao i do povećane učestalosti pojave sindroma „šaka-
stopalo“ (palmar-plantar eritrodizestezija), u poređenju sa
monoterapijom fluoropirimidinima.
U kombinaciji sa lokalnom radijacionom terapijom glave i vratne regije,
dodatna neželjena dejstva su bila tipična za radijacionu terapiju (kao
što je mukozitis, radijacioni dermatitis, disfagija ili leukopenija,
pretežno limfocitopenija). U randomizovanoj kontrolisanoj kliničkoj
studiji sa 424 pacijenta, stepen pojavljivanja teškog radijacionog
dermatitisa i mukozitisa kao i kasnih pojava vezanih za radijacionu
terapiju je bio nešto viši kod pacijenata koji su primali radijacionu
terapiju u kombinaciji sa cetuksimabom nego kod pacijenata koji su
primali samo radijacionu terapiju.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Do sada ne postoji dovoljno podataka kod primjene nedjeljnih doza većih
od 250 mg/m² tjelesne površine ili primjene doza većih od 500 mg/m²
tjelesne površine svake druge nedjelje. U kliničkim studijama u kojima
su na svake dvije nedjelje primijenjivane doze do 700 mg/m² bezbjednosni
profil bio je u skladu sa onim opisanim u dijelu 4.8.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastični agens, monoklonsko antitijelo
ATC kod: L01FE01
Mehanizam dejstva
Cetuksimab je himerno monoklonsko IgG₁ antitijelo koje je specifično
usmjereno prema receptoru za epidermalni faktor rasta (EGFR).
EGFR signalizacioni putevi su uključeni u kontrolu ćelijskog
preživljavanja, progresije ćelijskog ciklusa, angiogeneze, ćelijske
migracije i ćelijske invazije/metastaziranje.
Cetuksimab se vezuje za EGFR sa afinititetom koji je približno 5 do 10
puta veći od afiniteta endogenih liganada. Cetuksimab blokira vezivanje
endogenih EGFR liganada, što dovodi do inhibicije receptorske funkcije.
Dalje, to započinje internalizaciju EGFR-a, što može dovesti do nishodne
regulacije EGFR-a. Cetuksimab takođe, usmjerava citotoksične imunske
efektorske ćelije prema tumorskim ćelijama koje eksprimiraju EGFR
(ćelijski posredovana citotoksičnost zavisna od antitijela, ADCC).
Cetuksimab se ne vezuje za druge receptore koji pripadaju HER porodici.
Proteinski proizvod proto-onkogena RAS (rat sarcoma) je centralni
nishodni signalni prenosilac EGFR-a. U tumorima, aktivacija RAS-a
EGFR-om doprinosi EGFR-posredovanoj povećanoj proliferaciji,
preživljavanju i stvaranju pro-angiogenih faktora.
RAS je jedan od najčešće aktiviranih familija onkogena u humanim
kancerima. Mutacije RAS gena na određenim ciljnim mjestima na egzonima
2, 3 i 4 dovode do konstitutivne aktivacije RAS proteina nezavisno od
EGFR signalizacije.
Farmakodinamski efekti
Kako u in vitro tako i u in vivo esejima, cetuksimab inhibira
proliferaciju i indukuje apoptozu humanih tumorskih ćelija koji
eksprimiraju EGFR. In vitro cetuksimab inhibiše proizvodnju angiogenih
faktora tumorskih ćelija i blokira migraciju endotelnih ćelija. In vivo
cetuksimab inhibiše ekspresiju angiogenih faktora tumorskih ćelija i
uzrokuje smanjenje tumorske neovaskularizacije i metastaziranja.
Imunogenost
Razvoj humanih anti-himernih antitijela (HACA) je efekat klase
monoklasnih himernih antitijela. Trenutni podaci o razvoju HACA su
ograničeni. Sveukupno, mjerljivi titar HACA je zabilježen u 3.4%
ispitanih pacijenata, sa incidencijom koja se kreće od 0% do 9.6% u
ciljnim indikacijskim studijama. Nijesu dostupni podaci na osnovu kojih
se može izvući zaključak o neutrališućem efektu HACA na cetuksimab.
Prisustvo HACA nije pokazalo korelaciju sa pojavom reakcija
preosjetljivosti ili pojavom bilo kog drugog neželjenog dejstva
cetuksimaba.
Kolorektalni karcinom
Za imunohistohemijsku detekciju EGFR ekspresije u tumorskom materijalu
korišćena je dijagnostička metoda (EGFR pharmDx). Ukoliko je
identifikovana jedna obojena ćelija smatralo se da tumor pokazuje
ekspresiju EGFR. Približno 75% pacijenata sa metastatskim kolorektalnim
karcinomom koji su ispitani u kliničkim studijama imali su tumor sa EGFR
ekspresijom i zato su smatrani odgovarajućim za terapiju cetuksimabom.
Efikasnost i bezbjednost primjene cetuximaba nije dokumentovana kod
pacijenata sa tumorima kod kojih nije detektovana EGFR ekspresija.
Podaci dobijeni iz studija pokazuju da pacijenti sa metastatskim
kolorektalnim karcinomom i aktiviranom RAS mutacijom nemaju veliku šansu
za dobrobit od terapije cetuksimabom ili kombinacijom cetuksimaba i
hemioterapije, a kao dodatak terapijskom režimu FOLFOX 4 pokazan je
značajan negativan efekat na preživljavanje bez progresije (PFS).
Cetuksimab kao pojedinačan agens ili u kombinaciji sa hemioterapijom je
ispitivan u 5 randomizovanih kontrolisanih kliničkih studija i nekoliko
podržavajućih studija. Pet randomizovanih studija je ispitivalo ukupno
3734 pacijenata sa metastaskim kolorektalnim karcinomom, kod kojih je
bila uočena EGFR ekspresija i koji su imali ECOG performans status ≤ 2.
Većina uključenih pacijenata je imala ECOF performans status ≤ 1. U svim
studijama, cetuksimab je davan kao što je opisano u poglavlju 4.2.
KRAS egzon 2 status je prepoznat kao prediktivni faktor za liječenje
cetuksimabom u 4 randomizovane kontrolisane studije (EMR 62 202-013, EMR
62 202-047, CA225006, i CA225025). KRAS mutacioni status je bio dostupan
za 2072 pacijenta. Dalje naknadne analize su izvođene u studijama EMR 62
202-013 i EMR 62 202-047, gdje su pored mutacija na KRAS egzonu 2
određene i mutacije na RAS genima (NRAS i KRAS). Samo u studiji EMR 62
202-007, naknadna analiza nije bila moguća.
Rađena je randomizovana studija sponzorisana od strane glavnog
istraživača (IST), faze tri sa cetuksimabom u kombinaciji sa
hemijoterapijom (COIN, COntinuous chemoterapy plus cetuximab or
INtermittent chemoterapy). Ekspresija EGFR nije bio inkluzion faktor za
ovu studiju. Uzorci tumorskih ćelija od približno 81% pacijenata su
ispitivani na ekspresiju KRAS.
U FIRE-3, kliničkoj studiji faze III sponzorisanoj od strane glavnog
istraživača , upoređivan je tretman FOLFIRI-jem u kombinaciji ili sa
cetiximabom ili sa bevacizumabom u prvoj liniji terapije kod pacijenata
sa mCRC „wild-type“ egzon 2 KRAS-a. Procijenjene su i dodatne naknadne
analize drugih mutacija RAS gena osim onih na egonu 2 KRAS-a.
Cetuksimab u kombinaciji sa hemioterapijom
- EMR 62 202-013: Ova randomizovana studija kod pacijenata sa
metastatskim kolorektalnim karcinomom koji prethodno nijesu primili
terapiju za metastatsko oboljenje je poredila kombinaciju cetuksimaba
sa irinotekanom i infuzijom 5-fluorouracil/folne kiseline (FOLFIRI)
(599 pacijenata) sa samostalnom primjenom iste hemioterapije (599
pacijenata). Udio pacijenata sa KRAS wild-type tumorima iz populacije
pacijenata procjenjenih za KRAS status je činio 63%. Za procjenu RAS
statusa, na svim procjenjivim uzorcima tumora unutar populacije „wild
type“ egzona 2 KRAS‑a (65%) utvrđene su i druge mutacije osim onih na
egzonu 2 gena KRAS. Populacija s mutiranim RAS‑om sastoji se od
pacijenata s poznatim mutacijama egzona 2 KRAS‑a, kao i s naknadno
utvrđenim mutacijama RAS‑a.
Podaci o efikasnosti iz ovih studija su prikazani u sljedećoj tabeli:
+:--------------+:-------------+:-------------+:-------------+:-------------+
| | RAS wild-type populacija | RAS mutant populacija |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Promjenljiva/ | Cetuximab | FOLFIRI | Cetuximab | FOLFIRI |
| statistika | plus FOLFIRI | | plus FOLFIRI | |
| | | (N=189) | | (N=214) |
| | (N=178) | | (N=246) | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| OS | 28.4 20.2 | 16.4 17.7 |
| | | |
| Mjeseci, | (24.72, 31.6) (17.0, 24.5) | (14.9, 18.4) (15.4, 19.6) |
| median | | |
| | 0.69 (0.54, 0.88) | 1.05 (0.86, 1.28) |
| (95% CI) | | |
| | 0.0024 | 0.6355 |
| Odnos rizika | | |
| (95%CI) | 18.6 | 20.0 |
| | | |
| P vrijednost | 16.7, 19.8 | 17.4, 21.7 |
+---------------+-----------------------------+-----------------------------+
| PFS | 11.4 8.4 | 7.4 7.5 |
| | | |
| Mjeseci, | (10.0, 14.6) (7.4, 9.4) | (6.4, 8.0) (7.2, 8.5) |
| median | | |
| | 0.56 (0.41, 0.76) | 1.10 (0.85, 1.42) |
| (95% CI) | | |
| | 0.0002 | 0.4696 |
| Odnos rizika | | |
| (95%CI) | 8.0 | 8.4 |
| | | |
| P vrijednost | 7.6, 9.0 | 7.4, 9.2 |
+---------------+-----------------------------+-----------------------------+
| ORR | 66.3 38.6 | 31.7 36.0 |
| | | |
| % | (58.8, 73.2) (31.7, 46.0) | (25.9, 37.9) (29.6, 42.8) |
| | | |
| (95% CI) | 3.1145 (2.0279,4.7835) | 0.8478 (0.5797, 1.2462) |
| | | |
| Odnos rizika | | |
| (95% CI) | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| P vrijednost | < 0.0001 | | 0.3970 | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | | |
+---------------+-----------------------------+-----------------------------+
| | | |
+---------------+-----------------------------+-----------------------------+
CI=Interval pouzdanosti; FOLFIRI= irinotekan plus infuzija 5-FU/FA, ORR=
stopa objektivnog odgovora (pacijenti sa potpunim ili djelimičnim
odgovorom), OS= sveukupno vrijeme preživljavanja PFS= preživljavanje bez
progresije
- EMR 62 202-047: Ova randomizovana studija kod pacijenata sa
metastatskim kolorektalnim karcinomom koji prethodno nijesu primili
terapiju za metastatsko oboljenje je poredila kombinaciju cetuksimaba
sa oxaliplatinom i kontinurianom infuzijom 5-fluorouracil/folne
kiseline (FOLFOX 4) (169 pacijenata) sa samostalnom primjenom iste
hemioterapije (168 pacijenata). Udio pacijenata sa KRAS wild-type
tumorima iz populacije pacijenata procijenjenih za KRAS status je
činio 57%. Za procjenu RAS statusa, na svim procjenjivim uzorcima
tumora unutar populacije „wild type“ egzona 2 KRAS‑a utvrđene su druge
mutacije osim onih na egzonu 2 gena KRAS. Populacija s mutiranim
RAS‑om sastoji se od pacijenata s poznatim mutacijama na egzonu 2
KRAS‑a, kao i sa naknadno utvrđenim mutacijama RAS‑a.
Podaci o efikasnosti iz ovih studija su prikazani u sljedećoj tabeli:
+:---------------+:--------------------+:--------------+:-------------------+:------------+
| Promjenljiva/ | RAS wild-type populacija | RAS mutant populacija |
| statistika | | |
+----------------+---------------------+---------------+--------------------+-------------+
| | Cetuximab plus | FOLFOX4 | Cetuximab plus | FOLFOX4 |
| | FOLFOX4 | | FOLFOX4 | |
| | | (N=49) | | (N=75) |
| | (N=38) | | (N=92) | |
| | | | | |
| | (N=169) | | | |
+----------------+---------------------+---------------+--------------------+-------------+
| OS | 19.8 17.8 | 13.5 17.8 |
| | | |
| Mjeseci, | (16.6,25.4) (13.8,23.9) | (12.1, 17.7) (15.9, 23.6) |
| median | | |
| | 0.94 (0.56, 1.56) | 1.29 (0.91, 1.84) |
| (95% CI) | | |
| | 0.8002 | 0.1573 |
| Odnos rizika | | |
| (95%CI) | 0.4974 | 20.0 |
| | | |
| P vrijednost | 18.6 | 17.4, 21.7 |
| | | |
| | 16.7, 19.8 | |
+----------------+-------------------------------------+----------------------------------+
| PFS | 12.0 5.8 | 5.6 7.8 |
| | | |
| Mjeseci, | (5.8,NE) (4.7, 7.9) | (4.4, 7.5) (6.7, 9. 3) |
| median | | |
| | 0.53 (0.27, 1.04) | 1.54 (1.04, 2.29) |
| (95% CI) | | |
| | 0.0615 | 0.0309 |
| Odnos rizika | | |
| (95%CI) | 8.0 | 8.4 |
| | | |
| P vrijednost | 7.6, 9.0 | 7.4, 9.2 |
+----------------+-------------------------------------+----------------------------------+
| ORR | 57.9 28.6 | 37.0 50.7 |
| | | |
| % | (40.8, 7) (16.6, 43.3) | (27.1, 47.7) (38.9, 62.4) |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| Odnos Rizika | | |
| (95%CI) | | |
+----------------+---------------------+---------------+--------------------+-------------+
| P vrijednost | 3.3302(1.375,8.172) | | 0.580(0.311,1.080) | |
| | 0.0084 | | 0.0865 | |
+----------------+---------------------+---------------+--------------------+-------------+
| | | |
+----------------+-------------------------------------+----------------------------------+
| | | |
+----------------+-------------------------------------+----------------------------------+
| | | |
+----------------+-------------------------------------+----------------------------------+
CI=Interval pouzdanosti; FOLFOX4= oxaliplatin plus kontinuirana infuzija
5-FU/FA, ORR= stopa objektivnog odgovora (pacijenti sa potpunim ili
djelimičnim odgovorom), OS= sveukupno vrijeme preživljavanja PFS=
preživljavanje bez progresije, NP=nije procijenjen.
Primjećen je negativan efekat prilikom uključivanje cetuksimaba kao
dodatne terapije kod pacijenata sa mutiranim RAS.
- COIN: Randomizovana, otvorena studija u 3 grupe u kojima su
učestvovala 2445 pacijenta sa inoperabilnim metastatskim ili
lokoregionalnim kolorektalnim kancerom, koji nijesu bili na
metastatskoj terapiji, a poređeni su tretmani oksaliplatin plus
fluoropirimidini (infuzioni 5-fluorouracil/folinska kiselina [OxMdG]
ili kapecitabin [XELOX] u kombinaciji sa cetuksimabom sa
hemioterapijskim tretmanom. Treća ekperimentalna grupa je bila na
tretmanu intermitentnim OxMdG ili XELOX bez cetuksimaba. Podaci
tretmana sa XELOX režimom i treće eksperimentalne grupe nijesu
prezentovani.
Uzorci tumorskih ćelija od približno 81% pacijenata su analizirani na
ekspresiju KRAS, od kojih je 55% bilo KRAS wild type. Od njih 362
pacijenta je primalo cetuksimab i oksaliplatin plus fluoropirimidin
(117 pacijenata OxMdG i 245 pacijenata XELOX) i 367 pacijenata je
primalo samo oksaliplatin plus fluoropirimodin (127 pacijenata OxMdG i
240 pacijenata XELOX). Od pacijenata koji su imali mutirani KRAS, 297
njih je primalo cetuksimab i oksaliplatin plus fluoropirimidin (101
pacijent OxMdG i 196 pacijenata XELOX) i 268 pacijenata je primalo
samo oksaliplatin plus fluoropirimidin (78 pacijenata OxMdG i 190
pacijenata XELOX).
Podaci o efikasnosti režima sa OxMdG, dobijeni iz ove studije prikazani
su u tabeli ispod:
+:----------------+:-------------+:-------------+:--------------+:------------+
| Promjenljiva/ | KRAS wild-type populacija | KRAS mutant populacija |
| statistika | | |
+-----------------+--------------+--------------+---------------+-------------+
| | Cetuximab | OxMdG | Cetuximab | OxMdG |
| | plus OxMdG | | plus OxMdG | |
| | | (N=127) | | (N=78) |
| | (N=117) | | (N=101) | |
| | | | | |
| | (N=169) | | | |
+-----------------+--------------+--------------+---------------+-------------+
| OS | 16.3 18.2 | 13.1 14.6 |
| | | |
| Mjeseci, median | (10.3, 32.2) (9.8, 27.5) | (8.0, 23.9) (9.5, 22.0) |
| | | |
| (95% CI) | 0.93 (0.72, 1.19) | 0.99 (0.75, 1.30) |
| | | |
| Odnos rizika | 0.617 | 0.931 |
| (95%CI) | | |
| | 18.6 | 20.0 |
| P vrijednost | | |
| | 16.7, 19.8 | 17.4, 21.7 |
+-----------------+-----------------------------+-----------------------------+
| PFS | 9.0 9.2 | 6.8 8.5 |
| | | |
| Mjeseci, median | (5.8, 15.5) (5.8, 12.7) | (5.0, 10.7) (3.4, 10.8) |
| | | |
| (95% CI) | 0.77 (0.59, 1.01) | 1.05 (0.77, 1.41) |
| | | |
| Odnos rizika | 0.056 | 0.78 |
| (95%CI) | | |
| | 8.0 | 8.4 |
| P vrijednost | | |
| | 7.6, 9.0 | 7.4, 9.2 |
+-----------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Najbolja ukupna | 68 59 | 47 51 |
| stopa odgovora | | |
| | (58,76) (50.68) | (37.57) (40.63) |
| % | | |
| | 2.551 (1.380, 4.717) | 0.459 (0.228, 0.924) |
| (95% CI) | | |
| | 34.8, 42.8 | 39.7 |
| | | |
| | | 34.6, 45.1 |
+-----------------+--------------+--------------+---------------+-------------+
| Odnos Rizika | 1.44 (0.85, | | 0.83 (0.46, | |
| (95%CI) | 2.43) | | 1.49) | |
| | | | | |
| P vrijednost | 0.171 | | 0.529 | |
+-----------------+--------------+--------------+---------------+-------------+
| | | |
+-----------------+-----------------------------+-----------------------------+
| | | |
+-----------------+-----------------------------+-----------------------------+
| | | |
+-----------------+-----------------------------+-----------------------------+
CI=Interval pouzdanosti; OxMdG= oksaliplatin plus infuzija 5-FU/FA, OS=
sveukupno vrijeme preživljavanja PFS= preživljavanje bez progresije
U ciljevima studije koji su vremenski određeni, nije bilo podataka koji
bi pokazali dobrobit za pacijente koji su primali cetuksimab u
kombinaciji sa XELOX režimom.
Postojalo je značajno smanjenje doze lijeka i zakašnjenja u
administraciji kapacitabina ili oksaliplatina, prije svega zbog
povećanja učestalosti pojave dijareje u grani pacijenata koji su
dobijali cetuksimab. Dodatno, značajno manji broj pacijenata koji su
dobijali cetuksimab su primili i second-line terapiju.
FIRE‑3 (Kombinacija cetuksimaba sa FOLFIRI-jem u prvoj liniji terapije):
Ispitivanje FIRE‑3 bila je multicentrična, randomizirana studija
faze III u kojoj je upoređivano liječenje 5‑FU, folnom kiselinom i
irinotekanom (FOLFIRI) u kombinaciji ili sa cetuksimabom ili sa
bevacizumabom kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom
(mCRC) sa „wild type“ egzona 2 KRAS-a. RAS-status ispitivan je na
uzorcima tumora 407 pacijenata sa „wild type“ egzona 2 KRAS-a koji su
činili 69% ukupne populacije pacijenata sa „wild type“ egzona 2 KRAS-a
(592 pacijenata). Od tog broja 342 pacijenta je imalo tumore sa „wild
type“ RAS, dok je RAS mutacija utvrđene kod 65 pacijenata. Populacija sa
mutacijama RAS-a obuhvatala je tih 65 pacijenata zajedno sa
113 pacijenata sa tumorima sa mutacijom egzona 2 KRAS-a liječenih prije
nego što je uključivanje u studiju ograničeno na pacijente sa mCRC „wild
type“ egzona 2 KRAS-a.
Podaci o efikasnost iz ove studije prikazani su u tabeli ispod:
+:---------------+:------------+:------------+:---------------+:----------------+
| | RAS wild-type populacija | RAS mutant populacija |
+----------------+-------------+-------------+----------------+-----------------+
| Promjenljiva/ | Cetuximab | Bevacizumab | Cetuximab | Bevacizumab |
| statistika | plus | plus | plus FOLFIRI | plus FOLFIRI |
| | FOLFIRI | FOLFIRI | | |
+----------------+-------------+-------------+----------------+-----------------+
| | (N=171) | (N=171) | (N=92) | (N=86) |
+----------------+-------------+-------------+----------------+-----------------+
| OS | | |
+----------------+-------------+-------------+----------------+-----------------+
| Mjeseci, | 33.1 | 25.6 | 20.3 | 20.6 |
| median | | | | |
+----------------+-------------+-------------+----------------+-----------------+
| (95% CI) | (24.5, | (22.7, | (16.4,23.4) | (17.0, 26.7) |
| | 39.4) | 28.6) | | |
+----------------+-------------+-------------+----------------+-----------------+
| Odnos rizika | 0.70 (0.53, 0.92) | 1.09 (0.78, 1.52) |
| (95% CI) | | |
+----------------+---------------------------+----------------------------------+
| p-vrednost | 0.011 | 0.60 |
+----------------+---------------------------+----------------------------------+
| PFS | | |
+----------------+-------------+-------------+----------------+-----------------+
| Mjeseci, | 10.4 | 10.2 | 7.5 | 10.1 |
| median | | | | |
+----------------+-------------+-------------+----------------+-----------------+
| (95% CI) | (9.5, 12.2) | (9.3, 11.5) | (6.1, 9.0) | (8.9, 12.2) |
+----------------+-------------+-------------+----------------+-----------------+
| Odnos rizika | 0.93 (0.74, 1.17) | 1.31 (0.96, 1.78) |
| (95% CI) | | |
+----------------+---------------------------+----------------------------------+
| p-vrijednost | 0.54 | 0.085 |
+----------------+---------------------------+----------------------------------+
| ORR | | |
+----------------+-------------+-------------+----------------+-----------------+
| % | 65.5 | 59.6 | 38.0 | 51.2 |
+----------------+-------------+-------------+----------------+-----------------+
| (95% CI) | (57.9, | (51.9, | (28.1, 48.8) | (40.1, 62.1) |
| | 72.6) | 67.1) | | |
+----------------+-------------+-------------+----------------+-----------------+
| Odnos rizika | 1.28 (0.83, 1.99) | 0.59 (0.32, 1.06) |
| (95% CI) | | |
+----------------+---------------------------+----------------------------------+
| p-vrijednost | 0.32 | 0. 097 |
+----------------+---------------------------+----------------------------------+
CI = interval pouzdanoti, FOLFIRI = irinotecan plus infuzioni 5‑FU/FA,
ORR = stopa objektivnog odgovora (pacijenti sa potpunim ili djelimičnim
odgovorom), OS = sveukupno vrijeme preživljavanja, PFS = preživljavanje
bez progresije
Kod KRAS “wild type” populacije iz studije CALGB/SWOG 80405 (n=1137),
prednost cetuksimaba u kombinaciji sa hemoterapijom u odnosu na
bevacuzumab u kombinaciji sa hemoterapijom nije dokazana.
- CA225006: Ova randomizovana studija kod pacijenata sa metastatskim
kolorektalnim karcinomom koji su prethodno primili inicijalnu
kombinovanu terapiju sa oxaplatinom i fluoropirimidinom za metastatsko
oboljenje je poredila kombinaciju cetuksimaba i irinotekana (648
pacijenata) sa primjenom samo irinotekana (650 pacijenata). Nakon
progresije bolesti, tretman sa agensima koji su bili usmjereni
direktno na EGFR, je započet kod 50% pacijenata koji su primali samo
irinotekan.
Kod cjelokupne populacije, bez obzira na KRAS status, rezultati
dobijeni prilikom primjene cetuksimaba i irinotekana (648 pacijenata),
naspram rezultata nakon primjene samo irinotekana (650 pacijenata) su
sljedeći: srednje sveukupno vrijeme preživljavanja (OS) 10.71 naspram
9.99 mjeseci (HR 0.98), srednja vrijednost preživljavanja bez
progresije (PFS) 4.0 naspram 2.6 mjeseci (HR 0.69), i objektivna stopa
odgovora (ORR) 16.4% naspram 4.2%.
Gledano na KRAS status, uzorci tumorskih ćelija su bili dostupni samo
kod 23% pacijenata (300 od 1298). Od broja pacijenata kod kojih je
rađena KRAS evaluacija, 64% pacijenata (192) je imalo KRAS wild type
tumor, a njih 108 je imalo mutaciju KRAS. Na osnovu ovih podataka i
kako nije sprovedena ni jedna nezavisna revizija imaging podataka,
rezultati u vezi sa mutacionim statusom se ne mogu interpretirati.
- EMR 62 202-007: Ova randomizovana studija kod pacijenata sa
metastaskim kolorektalnim karcinomom nakon neuspjeha irinotekanom
bazirane terapije za metastatsko oboljenje kao posljednjom terapijom
prije ulaska u studiju je poredila kombinaciju cetuksimaba sa
irinotekanom (218 pacijenata) sa monoterapijom cetuksimaba (111
pacijenata).
Kombinacija cetuximaba sa irinotekanom u poređenju sa monoterapijom
cetuksimabom je smanjila sveukupni rizik progresije bolesti za 46% i
značajno povećala objektivnu stopu odgovora. U randomizovanoj studiji,
poboljšanje sveukupnog vremena preživljavanja nije bilo statistički
značajno; međutim, u terapiji praćenja, skoro 50% pacijenata koji su
primali samo cetuksimab su primili kombinaciju cetuksimaba i
irinotekana nakon progresije oboljenja, što je moglo da utiče na
sveukupno vrijeme preživljavanja.
Cetuksimab kao pojedinačan agens
- CA225025: Ova randomizovana studija kod pacijenata sa metastatskim
kolorektalnim karcinomom koji su prethodno primali oxaliplatin-,
irinotekan,- i fluoropirimidin-baziranu terapiju za metastasku bolest
poredila je dodavanje cetuksimaba kao pojedinačnog agensa najboljoj
suportivnoj njezi (BSC) (287 pacijenata) samo sa najboljom suportivnom
njegom (285 pacijenata). Udio pacijenata sa KRAS wild-type tumorima iz
populacije pacijenata procijenjenih za KRAS status je činio 58%.
Podaci o efikasnosti iz ovih studija su prikazani u sljedećoj tabeli:
+:----------------+:-------------+:-------------+:-------------+:-------------+
| Promjenljiva/ | KRAS wild-type populacija | KRAS mutant populacija |
| statistika | | |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | Cetuximab | BSC | Cetuximab | BSC |
| | plus BSC | | plus BSC | |
| | | (N=113) | | (N=83) |
| | (N=117) | | (N=81) | |
+-----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| OS | 9.5 4.8 | 4.5 4.6 |
| | | |
| Mjeseci, median | (7.7, 10.3) (4.2, 5.5) | (3.8, 5.6) (3.6, 5.5) |
| | | |
| (95% CI) | 0.552 (0.408, 0.748) | 0.990 (0.705, 1.389) |
| | | |
| Odnos rizika | < 0.0001 | 0.9522 |
| (95%CI) | | |
| | 18.6 | 20.0 |
| P vrijednost | | |
| | 16.7, 19.8 | 17.4, 21.7 |
+-----------------+-----------------------------+-----------------------------+
| PFS | 3.7 1.9 | 1.8 1.8 |
| | | |
| Mjeseci, median | (3.1, 5.1) (1.8, 2.0) | (1.7, 1.8) (1.7, 1.8) |
| | | |
| (95% CI) | 0.401 (0.299, 0.536) | 1.002 (0.732, 1.371) |
| | | |
| Odnos rizika | < 0.0001 | 0.9895 |
| (95% CI) | | |
| | 8.0 | 8.4 |
| P vrijednost | | |
| | 7.6, 9.0 | 7.4, 9.2 |
+-----------------+-----------------------------+-----------------------------+
| ORR | 12.8 0 | 1.2 0 |
| | | |
| % | (7.4, 20.3) ( -) | (0.0, 6.7) (-) |
| | | |
| (95% CI) | < 0.0001 | 0.314 |
| | | |
| P vrijednost | 34.8, 42.8 | 39.7 |
| | | |
| | | 34.6, 45.1 |
+-----------------+-----------------------------+-----------------------------+
| | | |
+-----------------+-----------------------------+-----------------------------+
| | | |
+-----------------+-----------------------------+-----------------------------+
BSC= najbolja suportivna njega CI=Interval pouzdanosti; ORR= objektivna
stopa odgovora (pacijenti sa potpunim i pacijenti sa djelimičnim
odgovorom), OS= sveukupno vrijeme preživljavanja PFS= preživljavanje bez
progresije
Skvamozni karcinom glave i vrata
S obzirom na to da 90% pacijenata sa skvamoznim karcinomom glave i vrata
ima tumore koji eksprimiraju EGFR, nije rađena imunohistohemijska
detekcija EGFR ekspresije.
Cetuksimab u kombinaciji sa radijacionom terapijom za lokalno
uznapredovalu bolest
- EMR 62 202-006: Ova randomizovana studija je poredila kombinaciju
cetuksimaba i radijacione terapije (211 pacijenata) sa primjenom samo
radijacione terapije (213 pacijenata) kod lokalno uznapredovalog
skvamoznog karcinoma glave i vrata. Sa cetuksimabom se počelo jednu
nedjelju prije radijacione terapije i primijenjivan je u dozama
prikazanim u poglavlju 4.2 sve do završetka radijacione terapije.
Podaci o efikasnosti iz ovih studija su prikazani u sljedećoj tabeli:
+:------------------+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| Promjenljiva/ | Radijaciona terapija + cetuximab | Radijaciona terapija |
| statistika | | |
| | (N=211) | (N=213) |
+-------------------+ | |
| | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Lokoregionalna | 24.4 | (15.7, 45.1) | 14.9 | (11.8, 19.9) |
| kontrola | | | | |
| | | | | |
| mjeseci, median | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odnos rizika (95% | 0.68 (0.52, 0.89) |
| CI) | |
| | 0.005 |
| p-vrijednost | |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| OS | 49.0 (32.8, 69.5+) 29.3 (20.6, 41.4) |
| | |
| mjeseci, median | |
| (95% CI) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odnos rizika (95% | | 0.73 (0.56, 0.95) | | |
| CI) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| p-vrijednost | 0.018 |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| medijan praćenja, mjeseci 60.0 60.1 |
| |
| 1-godina OS stopa, % (95% CI) 77.6 (71.4, 82.7) 73.8 (67.3, 79.2) |
| |
| 2-godina OS stopa, % (95% CI) 62.2 (55.2, 68.4) 55.2 (48.2, 61.7) |
| |
| 3-godina OS stopa, % (95% CI) 54.7 (47.7, 61.2) 45.2 (38.3, 51.9) |
| |
| 5-godina OS stopa, % (95% CI) 45.6 (38.5, 52.4) 36.4 (29.7, 43.1) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
CI=Interval pouzdanosti; OS=ukupno vrijeme preživljavanja, „+“ označava
da nije dostignuta gornja granica do prekida praćenja pacijenata
Pacijenti sa dobrom prognozom prema tumorskom stadijumu, Karnofski skali
(KPS) i godinama su imali veće koristi nakon dodavanja cetuksimaba
radijacionoj terapiji. Kod pacijenata sa KPS ≤ 80, starosti 65 godina i
preko, nije pokazan klinički benefit.
Upotreba cetuksimaba u kombinaciji sa hemio-radijacionom terapijom do
sada nije dovoljno istražena. Stoga, procjena korist-rizik odnosa nije
još uvijek ustanovljena.
Cetuksimab u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine kod
rekurentnog i/ili metastatskog oboljenja
- EMR 62 202-002: Ova randomizovana studija kod pacijenata sa
rekurentnim i/ili metastatskim skvamoznim karcinomom glave i vrata
koji prethodno nijesu primili hemioterapiju za ovu bolest poredila je
kombinaciju cetuksimaba i cisplatine ili karboplatine plus infuzioni
5-fluorouracil (222 pacijenata) sa primjenom iste hemioterapije
samostalno (220 pacijenata). Terapija u grupi koja je primala
cetuksimab se sastojala od najviše 6 ciklusa hemioterapije na bazi
platine u kombinaciji sa cetuksimabom praćeno primjenom cetuksimabom
kao terapijom održavanja do progresije bolesti.
Podaci o efikasnosti iz ovih studija su prikazani u sljedećoj tabeli:
+:---------------+:-----------------+:----------------+:----------------+:----------------+
| Promjenljiva/ | Cetuximab+CTX | CTX |
| statistika | | |
| | (N=222) | (N=220) |
+----------------+ | |
| | | |
+----------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| OS | 10.1 (8.6, 11.2) | | 7.4 (6.4, 8.3) | |
| | | | | |
| mjeseci, | | | | |
| median (95% | | | | |
| CI) | | | | |
+----------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Odnos rizika | 0.797 (0.644, 0.986) |
| (95% CI) | |
| | 0.0362 |
| p-vrijednost | |
+----------------+------------------------------------------------------------------------+
| | |
+----------------+------------------------------------+-----------------------------------+
| PFS | 5.6 (5.0, 6.0) | 3.3 (2.9, 4.3) |
| | | |
| mjeseci, | | |
| median (95% | | |
| CI) | | |
+----------------+------------------------------------+-----------------------------------+
| Odnos rizika | 0.538 (0.431, 0.672) |
| (95% CI) | |
| | < 0.0001 |
| p-vrijednost | |
+----------------+------------------------------------------------------------------------+
| ORR | 35.6 (29.3, 42.3) 19.5 (14.5, 25.4) |
| | |
| % (95%CI) | |
+----------------+------------------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0.0001 |
+----------------+------------------------------------------------------------------------+
CI=Interval pouzdanosti; CTX=terapija na bazi platine; ORR= stopa
objektivnog odgovora, OS=ukupno vrijeme preživljavanja, PFS=
preživljavanje bez progresije
Pacijenti sa dobrom prognozom prema tumorskom stadijumu, Karnofski skali
(KPS) i godinama su imali veće koristi nakon dodavanja cetuksimaba
hemioterapiji na bazi platine. Nasuprot vremenu preživljavanja bez
progresije u sveukupnom vremenu preživljvanja kod pacijenata sa KPS ≤80,
starosti 65 godina i preko, nije pokazana korist.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je ukinula obavezu da se predaju rezultati
studija sa cetuksimabom kod pedijatrijske populacije u indikacijama
adenokarcinom debelog crijeva i rektuma i orofaringealni, laringealni
ili nazalni epitelijalni karcinom (isključujući nazofaringealni karcinom
ili limfoepiteliom - vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi kod
pedijatrijske populacije).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika cetuksimaba je proučavana u kliničkim studijama kada je
cetuksimab primijenjen kao monoterapija ili u kombinaciji s dodatnom
hemioterapijom ili radijacionom terapijom. Intravenska infuzija
cetuksimaba u nedjeljnim dozama u rasponu od 5 do 500 mg/m² tjelesne
površine pokazala je farmakokinetiku zavisnu od doze.
Kada je cetuksimab primijenjen u početnoj dozi od 400 mg/m² tjelesne
površine, srednja vrijednost volumena distribucije je bila otprilike
srazmjerna vaskularnom prostoru (2,9 l/m² sa rasponom od 1,5 do
6,2 l/m²). Srednja vrijednost C_(max) (± standardna devijacija) je bila
185 ± 55 mikrograma/ml. Srednja vrijednost klirensa je bila 0,022 l/h na
m² tjelesne površine. Cetuksimab ima dugo poluvrijeme eliminacije s
vrijednostima od 70 do 100 sati.
Kada je cetuksimab primjenjivan u režimu doziranja jednom nedjeljno (400
mg/m² tjelesne površine inicijalna doza, praćena nedjeljnim dozama od
250 mg/m²), serumske koncentracije cetuksimaba dostigle su stabilne
nivoe nakon tri nedjelje monoterapije cetuksimabom. Srednje vrijednosti
najviših prosječnih koncentracija cetuksimaba su bile
155,8 mikrograma/ml u trećoj nedjelji i 151,6 mikrograma/ml u osmoj
nedjelji, dok su odgovarajuće srednje vrijednosti najnižih koncentracija
bile 41,3 mikrograma/ml odnosno 55,4 mikrograma/ml. U studiji u kojoj je
cetuksimab primijenjivan u kombinaciji sa irinotekanom, srednje
vrijednosti najnižih koncentracija bile su 50,0 mikrograma/ml u 12-oj
nedjelji i 49,4 mikrograma/ml u 36. nedjelji.
Kada je cetuksimab primjenjivan u režimu doziranja na dvije nedjelje
(500 mg/m² tjelesne površine svake druge nedjelje), serumske
koncentracije cetuksimaba dostigle su stabilne nivoe nakon pet nedjelja
monoterapije cetuksimabom. Srednja vrednost najviših prosječnih
koncentracija cetuksimaba bila je 297 mikrograma/ml u petoj nedjelji,
dok je odgovarajuća srednja vrednost najnižih koncentracija bila 31.0
mikrograma/ml.
Opisano je nekoliko metaboličkih puteva koji mogu doprinijeti
metabolizmu antitijela. Svi oni uključuju biorazgradnju antitijela na
manje molekule npr. male peptide ili aminokiseline.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Sveobuhvatna analiza kliničkih studija pokazala je da farmakokinetska
svojstva cetuksimaba nijesu pod uticajem rase, starosti, pola, bubrežne
funkcije ili funkcije jetre.
Do sada su ispitani samo pacijenti sa očuvanom funkcijom jetre i bubrega
(serumski kreatinin ≤ 1,5 put, transaminaze ≤ 5 puta i bilirubin ≤ 1,5
puta veći od gornje granice referentnih vrijednosti).
Pedijatrijska populacija
U fazi I studije na pedijatrijskoj populaciji (starosti 1-18 godina), sa
refraktornim čvrstim tumorima, cetuksimab je davan u kombinaciji sa
irinotekanom. Rezultati farmakokinetičkih podataka se mogu uporediti sa
onim koji su dobijeni kod odraslih osoba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Dozno zavisne promjene kože, počevši od doznih nivoa ekvivalentnim onim
kod ljudi, su bili glavni nalazi u studijama toksičnosti kod Cynomolgus
majmuna (studija toksičnosti ponovljenih doza i studija embrio-fetalnog
razvoja).
Embrio-fetalna studija toksičnosti kod Cynomolgus majmuna nije otkrila
znake teratogenosti. Međutim, u zavisnosti od doze, primijećena je
povećana incidencija abortusa.
Neklinički podaci o genotoksičnosti i lokalnoj podnošljivosti
uključujući primjene nepropisanim putem, ne otkrivaju poseban rizik za
ljude.
U cilju određivanja kancerogenog potencijala cetuksimaba ili njegovog
uticaja na mušku i žensku plodnost, nijesu sprovedene formalne studije
na životinjama.
Studije toksičnosti zajedničke primjene cetuksimaba i hemioterapeutika
nijesu sprovedene.
Do danas nema dostupnih nekliničkih podataka o uticaju cetuksimaba na
zarastanje rana. Međutim, u pretkliničkim modelima zarastanja rana
pokazano je da EGFR selektivni inhibitori tirozin kinaze usporavaju
zarastanje rana.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Natrijum hlorid
Glicin
Polisorbat 80
Limunska kiselina, monohidrat
Natrijum hidroksid (sredstvo za korekciju pH)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije mješati sa drugim ljekovima izuzev onim pomenutim
u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
Erbitux, 5 mg/ml je hemijski i fizički stabilan do 48 sati na
temperaturi od 25°C, ukoliko je rastvor pripremljen kao što je opisano u
dijelu 6.6.
Erbitux ne sadrži ni jedan antimikrobni aditiv ili bakteriostatski
agens. Sa mikrobiološke tačke gledišta treba ga koristiti odmah po
otvaranju. Ako se ne iskoristi odmah, korisnik je odgovoran za vrijeme i
uslove čuvanja lijeka, koji ne bi trebalo da budu duži od 24 sata pri
temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako je lijek otvoren u kontrolisanim i
validiranim aseptičkim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C – 8°C).
Za uslove čuvanja nakon otvaranja vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo tipa I) sa zatvaračem
(halobutilna guma) i osiguračem (aluminijum/polipropilen), koja sadrži
20 ml rastvora.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica (1x20 ml) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
Uputstvo za upotrebu i rukovanje
Erbitux se može dati putem gravitacione kapaljke, infuzinom pumpom ili
putem injekcione pumpe. Za infuziju se mora koristiti posebna infuziona
linija koja se na kraju infuzije mora isprati sa sterilnim rastvorom
natrijum hlorida 9 mg/ml (0.9%) za injekcije.
Erbitux, 5 mg/ml je kompatibilan sa
- kesama od (PE) polietilena, (EVA) etil vinil acetata ili (PVC)
polivinil hlorida
- infuzionim setovima od (PE) polietilena, (PUR) poliuretana, (EVA) etil
vinil acetata, (TP) poliolefin termoplastike ili (PVC) polivinil
hlorida.
- perfuzionim špricem od (PP) polipropilena.
Erbitux, 5 mg/ml se mora pripremiti na sljedeći način:
- Administracija infuzionom pumpom ili gravitacionom kapaljkom
(razblaženo sa sterilnim natrijum hloridom 9 mg/ml (0.9 %) rastvorom)
Uzmite infuzionu kesu sterilnog natrijum hlorida 9 mg/ml (0.9%)
adekvatne veličine. Izračunajte neophodnu zapreminu lijeka Erbitux.
Uklonite odgovarajuću zapreminu rastvora natrijum hlorida iz infuzione
kese koristeći prikladan sterilni špric sa odgovarajućom iglom. Uzmite
odgovarajući sterilni špric i stavite odgovarajuću iglu. Izvucite
neophodnu zapreminu lijeka Erbitux iz bočice. Prenesite lijek Erbitux
u pripremljenu infuzionu kesu. Ponovite ovu proceduru dok se ne
dostigne izračunata zapremina. Priključite infuzionu liniju i prvo je
isperite sa razblaženim lijekom Erbitux prije početka infuzije. Za
administraciju koristite gravitacionu kapaljku ili infuzionu pumpu.
Podesite i kontrolišite brzinu infuzije kako je objašnjeno ranije u
dijelu 4.2.
- Administracija infuzionom pumpom ili gravitacionom kapaljkom
(nerazblaženo)
Izračunajte neophodnu zapreminun lijeka Erbitux. Uzmite odgovarajući
sterilni špric (50 ml) i stavite odgovarajuću iglu. Izvucite neophodnu
zapreminu lijeka Erbitux iz bočice. Prenesite lijek Erbitux u sterilnu
ispražnjenu bocu ili kesu. Ponovite ovu proceduru dok se ne dostigne
izračunata zapremina. Priključite infuzionu liniju i prvo je isperite
sa lijekom Erbitux prije početka infuzije. Za administraciju koristite
gravitacionu kapaljku ili infuzionu pumpu. Podesite i kontrolišite
brzinu infuzije kako je objašnjeno ranije u dijelu 4.2.
- Administracija injekcionom pumpom:
Izračunajte neophodnu zapreminu lijeka Erbitux. Uzmite odgovarajući
sterilni špric i stavite odgovarajuću iglu. Izvucite neophodnu
zapreminu lijeka Erbitux iz bočice. Uklonite iglu i stavite špric u
injekcionu pumpu. Priključite infuzionu liniju na špric, podesite i
kontrolišite brzinu infuzije kako je objašnjeno ranije u dijelu 4.2 i
počnite infuziju nakon ispiranja sa lijekom Erbitux ili sa rastvorom
sterilnog natrijum hlorida 9 mg/ml (0.9%). Ukoliko je potrebno,
ponovite ovu proceduru dok se ne administrira izračunata zapremina.
7. NOSILAC DOZVOLE
Merck d.o.o. Beograd - dio stranog društva u Podgorici
Serdara Jola Piletića 8, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/3542 - 3194
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dovole: 28.01.2013. godine
Datum obnove dozvole: 02.07.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine