Eprocliv uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Eprocliv, 1000 mg + 50 mg, film tableta
INN: metformin, sitagliptin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 1000 mg metformin hidrohlorida i 50 mg
sitagliptina, u obliku sitagliptin hidrohlorid monohidrata.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Svijetlo crvena film tableta ovalnog, bikonveksnog oblika (dužina 21,0 –
21,9; širina 10,1 – 11,0 mm; debljina 6,2 – 7,8 mm), sa utisnutim “SM 3”
sa jedne strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Za odrasle pacijente sa dijabetes melitusom tip 2:
Lijek Eprocliv je indikovan kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti u
cilju poboljšanja kontrole glikemije kod pacijenata kod kojih ona nije
adekvatno kontrolisana pri maksimalnoj podnošljivoj dozi samo
metformina, ili
kod onih koji se već liječe kombinacijom sitagliptina i metformina.
Lijek Eprocliv je indikovan u kombinaciji sa sulfonilureom (tj. kao dio
trostruke kombinovane terapije), kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti
kod pacijenata koji nijesu adekvatno kontrolisani pri maksimalno
podnošljivoj dozi metformina i sulfoniluree.
Lijek Eprocliv je indikovan i kao dio trostruke kombinovane terapije sa
agonistima peroksizom proliferatoraktiviranih γ receptora (engl.
peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ) (na primer:
tiazolidindion) kao dodatak dijeti i vježbanju kod pacijenata koji
nijesu adekvatno kontrolisani pri maksimalnoj podnošljivoj dozi
metformina i PPARγ agoniste.
Lijek Eprocliv je, takođe, indikovan kao dodatak insulinu (tj. kao dio
trostruke kombinovane terapije), a kao dopuna dijeti i fizičkoj
aktivnosti u cilju poboljšanja kontrole glikemije kod pacijenata kod
kojih stabilna doza insulina i samo metformin ne dovodi do adekvatne
kontrole glikemije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Dozu antihiperglikemijske terapije lijekom Eprocliv treba individualno
prilagoditi svakom pacijentu na osnovu trenutnog režima, efikasnosti i
podnošljivosti, ne prelazeći pritom maksimalnu preporučenu dnevnu dozu
od 100 mg sitagliptina.
Odrasli sa normalnom funkcijom bubrega (GFR ≥ 90 mL/min)
Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri maksimalnoj
podnošljivoj dozi metformina u
monoterapiji
Kod pacijenata koji nisu adekvatno kontrolisani samo metforminom,
uobičajena početna doza treba da obezbijedi sitagliptin u dozi od 50 mg
dva puta dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) plus doza metformina koja se
već uzima.
Za pacijente koji prelaze sa istovremene primjene sitagliptina i
metformina
Kod pacijenata koji prelaze sa istovremene primjene sitagliptina i
metformina, lijek Eprocliv treba započeti u dozama sitagliptina i
metformina koje se već uzimaju.
Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri kombinovanoj
terapiji maksimalnom
podnošljivom dozom metformina i sulfoniluree
Dozom lijeka treba obezbijediti sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta
dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina koja je slična dozi
koja se već uzima. Kada se Eprocliv koristi u kombinaciji sa
sulfonilureom, može biti potrebna niža doza sulfoniluree kako bi se
smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).
Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri kombinovanoj
terapiji maksimalnom
podnošljivom dozom metformina i PPARγ agoniste
Dozom lijeka treba obezbijediti sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta
dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina koja je slična dozi
koja se već uzima.
Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri kombinovanoj
terapiji insulinom i sa
maksimalnom podnošljivom dozom metformina
Dozom lijeka treba obezbijediti sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta
dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina koja je slična dozi
koja se već uzima. Pri upotrebi lijeka Eprocliv u kombinaciji sa
insulinom, može biti potrebna niža doza insulina kako bi se smanjio
rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).
Svi pacijenti treba da nastave da se pridržavaju preporučene dijete uz
adekvatnu raspodjelu unosa ugljenih hidrata u toku dana.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije [engl. glomerular
filtration rate, GFR] ≥ 60mL/min). Treba procijeniti GFR prije početka
terapije ljekovima koji sadrže metformin i najmanje jednom godišnje
nakon toga. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od dalje progresije
oštećenja funkcije bubrega i kod starijih osoba, funkciju bubrega treba
procjenjivati češće, na primjer svakih 3-6 meseci.
Poželjno je da se maksimalna dnevna doza metformina podijeli na 2-3
dnevne doze. Prije razmatranja uvođenja metformina kod pacijenata sa GFR
< 60 mL̸min, treba provjeriti faktore koji mogu povećati rizik od
laktoacidoze (vidjeti dio 4.4).
Ukoliko nije dostupna odgovarajuća jačina lijeka Eprocliv, potrebno je
koristiti pojedinačne komponente zasebno umjesto fiksne kombinacije.
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| GFR mL/min | Metformin | Sitagliptin |
+======================+=======================+======================+
| 60-89 | Maksimalna dnevna | Maksimalna dnevna |
| | doza je 3000 | doza je 100 |
| | | |
| | mg. Može se | mg. |
| | razmatrati smanjenje | |
| | | |
| | doze u odnosu na | |
| | smanjenje | |
| | | |
| | funkcije bubrega. | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| 45-59 | Maksimalna dnevna | Maksimalna dnevna |
| | doza je 2000 | doza je 100 |
| | | |
| | mg. Najviša početna | mg. |
| | doza je | |
| | | |
| | polovina maksimalne | |
| | doze. | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| 30-44 | Maksimalna dnevna | Maksimalna dnevna |
| | doza je 1000 | doza je 50 mg. |
| | | |
| | mg. Najviša početna | |
| | doza je | |
| | | |
| | polovina maksimalne | |
| | doze. | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| <30 | Metformin je | Maksimalna dnevna |
| | kontraindikovan. | doza je 25 mg. |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Eprocliv ne smije se koristiti kod pacijenata sa oštećenjem jetre
(vidjeti dio 5.2).
Starije osobe
S obzirom na to da se metformin i sitagliptin izlučuju preko bubrega,
primjena lijeka Eprocliv kod starijih osoba mora biti sa oprezom.
Neophodno je praćenje funkcije bubrega radi sprečavanja laktoacidoze
povezane sa metforminom, naročito kod starijih osoba (vidjeti dijelove
4.3 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Usled nedovoljno podataka, kombinaciju sitagliptin/metformin hidorhlorid
ne treba koristiti kod djece i adolescenata od 10 do 17 godina. Trenutno
dostupni podaci su opisani u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2. Kombinacija
sitagliptin/metformin hidrohlorid nije proučavana kod pedijatrijskih
pacijenata ispod 10 godina starosti.
Način primjene
Lijek Eprocliv treba uzimati dva puta dnevno u toku obroka kako bi se
smanjile gastrointestinalne neželjene reakcije povezane sa metforminom.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Eprocliv je kontraindikovan kod pacijenata sa:
- preosjetljivošću na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti djelove 4.4 i 4.8);
- bilo kojim tipom akutne metaboličke acidoze (kao što je laktoacidoza,
dijabetesna ketoacidoza);
- dijabetesnom prekomom;
- teškom bubrežnom insuficijencijom (GFR < 30 mL̸min) (vidjeti dio 4.4);
- akutnim stanjima koja mogu izmijeniti funkciju bubrega kao što su:
- dehidratacija,
- teška infekcija,
- šok,
- intravaskularna primjena kontrastnih sredstava na bazi joda (vidjeti
dio 4.4);
- akutnim ili hroničnim oboljenjem koje može izazvati hipoksiju tkiva
kao što su:
- insuficijencija srca ili pluća,
- skoriji infarkt miokarda,
- šok;
- oštećenjem funkcije jetre;
- akutnim trovanjem alkoholom, alkoholizmom;
- koji doje.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Generalno
Lijek Eprocliv se ne smije uzimati kod pacijenata sa dijabetesom tip 1 i
ne smije se koristiti za liječenje dijabetesne ketoacidoze.
Akutni pankreatitis
Primjena DPP-4 inhibitora povezana je sa povećanim rizikom od pojave
akutnog pankreatitisa. Pacijenti treba
da budu informisani o simptomima karakterisitičnim za akutni
pankreatitis: perzistentan, jak abdominalni bol. Primijećeno je
povlačenje pankreatitisa nakon obustavljanja terapije sitagliptinom (sa
suportivnom terapijom ili bez suportivne terapije), ali su prijavljeni i
vrlo rijetki slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragijskog pankreatitisa
i/ili smrti. Ukoliko se sumnja na pankreatitis, treba prekinuti sa
primjenom lijeka Eprocliv i drugih potencijalno suspektnih ljekova;
ukoliko se akutni pankreatitis dijagnostikuje, lijek Eprocliv se ne
smije ponovo uvesti. Oprez je neophodan kod pacijenata sa pankreatitisom
u anamnezi.
Laktoacidoza
Laktoacidoza, rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija, najčešče
se javlja kod akutnog pogoršanja renalne funkcije ili kardiorespiratorne
bolesti ili sepse. Akumulacija metformina se javlja kod akutnog
pogoršanja funkcije bubrega što povećava rizik od laktoacidoze.
U slučaju dehidratacije (teško povraćanje, dijareja, groznica ili
smanjen unos tečnosti), metformin treba privremeno prekinuti i
preporučuje se odlazak kod ljekara.
Ljekove koji mogu akutno da pogoršaju funkciju bubrega (kao što su
antihipertenzivi, diuretici i NSAIL) treba uvesti sa oprezom kod
pacijenata koji uzimaju metformin. Ostali faktori rizika za laktoacidozu
su pretjerano unošenje alkohola, insuficijencija jetre, neadekvatno
kontrolisan dijabetes, ketoza, produženo gladovanje i bilo koja stanja
povezana sa hipoksijom, kao i istovremena upotreba ljekova koji mogu
izazvati laktoacidozu (vidjeti odeljke 4.3 i 4.5).
Pacijenti i/ili njihovi staratelji treba da budu informisani o riziku od
laktoacidoze. Laktocidoza se karakteriše
acidoznom dispnejom, bolom u abdomenu, grčevima u mišićima, astenijom i
hipotermijom praćenom komom. U slučaju sumnjivih simptoma, pacijent
treba da prestane sa uzimanjem metformina i odmah potraži pomoć ljekara.
Dijagnostički laboratorijski nalazi su snižena pH vrijednost krvi (<
7,35), povećana koncentracija laktata u plazmi (>5 mmol/L) i povećan
anjonski jaz i odnos laktata/piruvata.
Funkcija bubrega
Treba procijeniti GFR prije početka terapije i redovno nakon toga
(vidjeti dio 4.2). Lijek Eprocliv je kontraindikovan kod pacijenata sa
GFR < 30 mL/min i treba ga privremeno obustaviti tokom stanja koja imaju
potencijal da izmjene funkciju bubrega (vidjeti dio 4.3).
Hipoglikemija
Pacijenti koji dobijaju lijek Eprocliv u kombinaciji sa sulfonilureom
ili sa insulinom mogu biti izloženi riziku od razvoja hipoglikemije.
Stoga može biti potrebno smanjenje doze sulfoniluree ili insulina.
Reakcije preosjetljivosti
Postmarketinški su prijavljene ozbiljne reakcije preosetljivosti kod
pacijenata liječenih sitagliptinom. Te reakcije obuhvataju anafilaksu,
angioedem i eksfolijativna stanja kože uključujući i Stevens-Johnson-ov
sindrom. Ove reakcije su se javile u prva 3 mjeseca po uvođenju terapije
sitagliptinom, pri čemu su se neke reakcije javile poslije prve doze.
Ukoliko se sumnja na reakciju preosjetljivosti, uzimanje lijeka Eprocliv
bi trebalo prekinuti, procijeniti druge potencijalne uzroke ove reakcije
i uvesti alternativnu terapiju za dijabetes (vidjeti dio 4.8).
Bulozni pemfigoid
Prijavljeni su postmarketinški izveštaji o buloznom pemfigoidu kod
pacijenata koji uzimaju inhibitore DPP-4 uključujući sitagliptin.
Ukoliko se sumnja na bulozni pemfigoid, treba prekinuti sa primjenom
lijeka Eprocliv.
Hirurška intervencija
Upotreba lijeka Eprocliv se mora prekinuti tokom hirurške intervencije
koja se radi u opštoj, spinalnoj ili epiduralnoj anesteziji. Terapija se
može nastaviti, ali ne prije isteka 48 sati nakon intervencije ili
povratka oralne ishrane i to tek nakon što se ponovo procijeni funkcija
bubrega i konstatuje se da je stabilna.
Primjena kontrastnog sredstva na bazi joda
Intravaskularna primjena kontrastnog sredstva na bazi joda može dovesti
do nefropatije indukovane kontrastom, što dovodi do akumulacije
metformina i povećanog rizika od laktoacidoze. Upotrebu lijeka Eprocliv
treba prekinuti, prije ili tokom procedure snimanja i ne uvoditi ga dok
ne prođe najmanje 48 sati, i tek nakon što se ponovo procijeni funkcija
bubrega i konstatuje se da je stabilna (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5).
Promjena kliničkog statusa kod pacijenata sa ranije kontrolisanim
dijabetesom tip 2
Kod pacijenta sa dijabetesom tip 2 koji je ranije bio dobro kontrolisan
lijekom Eprocliv i kod koga su se razvile atipične laboratorijske
vrijednosti ili kliničko oboljenje (naročito neodređena ili nedovoljno
definisana bolest) treba odmah izvršiti evaluaciju radi otkrivanja
znakova ketoacidoze ili laktoacidoze. Procjena treba da obuhvati
serumske elektrolite i ketone, šećer u krvi i ukoliko je indikovano, pH
vrijednost krvi, koncentracije laktata, piruvata i metformina. Ukoliko
se javi acidoza u bilo kom obliku, treba odmah prekinuti terapiju i
uvesti druge odgovarajuće korektivne mjere.
Ovaj lijek sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, što
znači da je suštinski bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena više doza sitagliptina (50 mg dva puta dnevno) i
metformina (1000 mg dva puta dnevno) nije značajno izmijenila
farmakokinetiku ni sitagliptina ni metformina kod pacijenata sa
dijabetesom tip 2.
Nijesu sprovođene farmakokinetičke studije interakcije drugih ljekova sa
kombinacijom sitagliptin/metformin hidrohlorid; međutim, takva
ispitivanja su vršena sa aktivnim supstancama, sitagliptinom i
metforminom, pojedinačno.
Istovremena upotreba se ne preporučuje
Alkohol
Trovanje alkoholom je povezano sa povećanim rizikom od laktoacidoze,
naročito u slučaju gladovanja, malnutricije ili oštećenja funkcije
jetre.
Kontrasna sredstva na bazi joda
Lijek Eprocliv se mora ukinuti prije ili u vrijeme procedure snimanja i
ne uvoditi ponovo prije isteka najmanje 48 sati, i tek nakon što se
ponovo procijeni funkcija bubrega i konstatuje se da je stabilna
(vidjeti odeljke 4.3 i 4.4).
Kombinacije koje pri upotrebi zahtevaju mjere opreza
Pojedini ljekovi mogu nepovoljno da utiču na funkciju bubrega, što može
da poveća rizik od laktoacidoze, npr. NSAIL, uključujući selektivne
inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste
receptora angiotenzin II i diuretike, posebno diuretike Henleove petlje.
Kada se utakvi ljekovi uvode ili primjenjuju u kombinaciji sa
metforminom, potrebno je pažljivo pratiti funkcije bubrega.
Istovremena upotreba ljekova koji interferiraju sa zajedničkim
tubularnim transportnim sistemima u bubrezima koji učestvuju u renalnoj
eliminaciji metformina (npr. inhibitori transportera organskih katjona-2
[engl. organic cationic transporter-2, OCT2]/transportera za
istiskivanje više ljekova i toksina [eng. multidrug and toxin extrusion,
MATE] kao što su ranolazin, vandetanib, dolutegravir i cimetidin) može
povećati sistemsku izloženost metforminu i rizik od laktoacidoze.
Razmotrite koristi i rizike istovremene primjene. Kada se takvi ljekovi
primjenjuju istovremeno, potrebno je razmotriti pažljivo praćenje
glikemijske kontrole, prilagođavanje doze unutar preporučenog režima
doziranja i izmjene u liječenju dijabetesa.
Glukokortikoidi (koji se daju sistemskim i lokalnim putevima),
beta-2-agonisti i diuretici imaju svojstveno hiperglikemijsko dejstvo. O
tome treba informisati pacijenta i treba češće vršiti kontrolu
koncentracije glukoze u krvi, naročito na početku terapije tim
ljekovima. Ukoliko je potrebno, dozu antihiperglikemijskog lijeka treba
korigovati u toku terapije drugim lijekom i pri njegovom ukidanju.
ACE inhibitori mogu sniziti koncentraciju glukoze u krvi. Ukoliko je
neophodno, u toku terapije drugim lijekom i po njegovom ukidanju treba
korigovati dozu antihiperglikemijskog lijeka.
Uticaj drugih ljekova na sitagliptin
In vitro i klinički podaci navedeni niže ukazuju na mali rizik od
klinički značajnih interakcija pri istovremenoj primjeni drugih ljekova.
Studije in vitro pokazale su da je CYP3A4 primarni enzim odgovoran za
ograničen metabolizam sitagliptina, uz pomoć CYP2C8. Metabolizam,
uključujući i onaj preko CYP3A4, igra malu ulogu u klirensu sitagliptina
kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Metabolizam može igrati
značajniju ulogu u eliminaciji sitagliptina u slučaju teškog oštećenja
funkcije bubrega ili završnog stadijuma renalne bolesti (end-stage renal
disease - ESRD). Zato je moguće da snažni inhibitori CYP3A4 (npr.
ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu da izmijene
farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega ili ESRD. Efekti snažnih inhibitora CYP3A4 u slučaju
oštećenja funkcije bubrega nijesu procijenjeni u kliničkom ispitivanju.
In vitro studije transporta lijeka pokazale su da je sitagliptin
supstrat p-glikoproteina i organskog anjonskog transportera-3 (OAT3).
Transport sitagliptina posredovan OAT3 je inhibiran in vitro
probenecidom, iako se smatra da je rizik od klinički značajnih
interakcija mali. Istovremena primjena inhibitora OAT3 nije
procjenjivana in vivo.
Ciklosporin: Urađena je studija u cilju procjene dejstva ciklosporina,
snažnog inhibitora p-glikoproteina, na farmakokinetiku sitagliptina.
Istovremena primjena jedne oralne doze sitagliptina od 100 mg i jedne
oralne doze ciklosporina od 600 mg povećala je PIK sitagliptina za oko
29% i Cmax sitagliptina za oko 68%. Smatralo se da ove promjene u
farmakokinetici sitagliptina nisu od kliničkog značaja. Renalni klirens
sitagliptina nije bio značajno izmijenjen. Prema tome, značajne
interakcije sa drugim inhibitorima p-glikoproteina se ne očekuju.
Uticaj sitagliptina na druge ljekove
Digoksin: Sitagliptin je imao mali uticaj na koncentracije digoksina u
plazmi. Nakon primjene 0,25 mg digoksina istovremeno sa 100 mg
sitagliptina dnevno tokom 10 dana, PIK digoksina u plazmi se prosječno
povećao za 11%, a Cmax za 18%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze
digoksina. Međutim, kada se istovremeno primjenjuju sitagliptin i
digoksin, treba pratiti stanje pacijenata sa rizikom od toksičnosti
digoksina.
Podaci dobijeni in vitro ukazuju da sitagliptin ne inhibira niti
indukuje izoenzime CYP450. Sitagliptin u kliničkim studijama nije
značajno izmijenio farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina,
rosiglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva, pružajući in vivo
dokaz o maloj sklonosti ka izazivanju interakcija sa supstratima CYP3A4,
CYP2C8, CYP2C9 i organskim katjonskim transporterom (OCT). Sitagliptin
može biti blagi inhibitor p-glikoproteina in vivo.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o upotrebi sitaglitpina kod trudnica.
Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost kod velikih
doza sitagliptina (vidjeti dio 5.3).
Ograničeni podaci ukazuju da upotreba metformina kod trudnica nije
povezana sa povećanim rizikom od kongenitalnih malformacija. Ispitivanja
na životinjama sa metforminom ne ukazuju na štetne efekte tokom
trudnoće, razvoja embriona i fetusa, porođaja i postnatalnog razvoja
(vidjeti dio 5.3).
Lijek Eprocliv ne treba koristiti u toku trudnoće. Ukoliko pacijentkinja
želi da zatrudni ili ako dođe do trudnoće, treba prekinuti terapiju i
što prije pacijentkinju prebaciti na insulinsku terapiju.
Dojenje
Ispitivanja kombinovanih aktivnih supstanci ovog lijeka nijesu vršena na
životinjama u periodu laktacije. U studijama spovedenim sa pojedinačnim
aktivnim supstancama, pokazano je da se i sitagliptin i metformin
izlučuju u mlijeko pacova. Metformin se u malim količinama izlučuje u
humano mlijeko. Nije poznato da li se sitagliptin izlučuje u humano
mlijeko. Lijek Eprocliv se, zbog toga, ne smije koristiti kod žena koje
doje (vidjeti dio 4.3).
Plodnost
Podaci iz studija na životinjama ne ukazuju da liječenje sitagliptinom
ima efekat na plodnost kod mužjaka i ženki. Podaci na ljudima nijesu
dostupni.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Kombinacija sitagliptin/metformin hidrohlorid nema ili ima zanemarljiv
uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Međutim,
prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da
su kod sitagliptina prijavljene vrtoglavica i pospanost.
Osim toga, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se
lijek Eprocliv koristi u kombinaciji sa sulfonilureom ili sa insulinom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Nisu sprovedena terapijska klinička ispitivanja sa tabletama koje sadrže
kombinaciju sitagliptin/metformin hidrohlorid, ali je utvrđena
bioekvivalencija kombinacije sitagliptin/metformin hidrohlorid i
istovremeno primijenjenog sitagliptina i metformina (vidjeti dio 5.2).
Prijavljene su ozbiljne neželjene reakcije, uključujući pankreatitis i
reakcije preosjetljivosti. Prijavljena je hipoglikemija u kombinaciji sa
sulfonilureom (13,8%) i insulinom (10,9%).
Sitagliptin i metformin
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene u donjem tekstu na osnovu preporučene
terminologije MedDRA, prema klasama sistema organa i apsolutnoj
učestalosti (Tabela 1). Učestalosti se definišu kao: veoma česte (≥
1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10); povremene (≥ 1/1000 do < 1/100);
rijetke (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetke (< 1/10000) i nepoznate
učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1: Učestalost neželjenih reakcija utvrđena u placebom
kontrolisanim kliničkim ispitivanjima
samih sitagliptina i metformina i u periodu nakon stavljanja lijeka u
promet
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Neželjena reakcija | Učestalost neželjenih reakcija |
+===================================+==================================+
| | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaj krvi i lmfnog sistema | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| trombocitopenija | rijetko |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaj imunskog sistema | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| reakcije preosjetljivosti | nepoznata učestalost |
| uključujući anafilaktičke | |
| | |
| reakcije*,† | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaj metabolizma ishrane | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| hipoglikemija† | često |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji nervog sistema | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| pospanost | povremeno |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | |
| medijastinalni | |
| | |
| poremećaji | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| intersticijalna bolest pluća* | nepoznata učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| dijareja | povremeno |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| mučnina | često |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| flatulencija | često |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| konstipacija | povremeno |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| bol u gornjem delu abdomena | povremeno |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| povraćanje | često |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| akutni pankreatitis*,†‡ | nepoznata učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| hemoragijski i nekrotizirajući | nepoznata učestalost |
| pankreatitis sa ili bez smrtnog | |
| ishoda*,† | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| pruritus* | povremeno |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| angioedem*,† | nepoznata učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| osip*,† | nepoznata učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| urtikarija*,† | nepoznata učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| kožni vaskulitis*,† | nepoznata učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| eksfolijativne promjene na koži | nepoznata učestalost |
| uključujući Stevens- | |
| | |
| Johnson-ov sindrom*,† | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| bulozni pemfigoid* | nepoznata učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog | |
| sistema i vezivnog | |
| | |
| tkiva | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| artralgija* | nepoznata učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| mijalgija* | nepoznata učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| bol u ekstremitetima* | nepoznata učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| bol u leđima* | nepoznata učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| artropatija* | nepoznata učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog | |
| sistema | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| poremećaj funkcije bubrega* | nepoznata učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| akutna bubrežna insuficijencija* | nepoznata učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
*Neželjene reakcije su uočene u postmarketinškom praćenju nakon
stavljanja lijeka u promet.
†Vidjeti dio 4.4.
‡Vidjeti u nastavku teksta “TECOS kardiovaskularna studija bezbjednosti”
Opis odabranih neželjenih reakcija
Neke neželjene reakcije su uočene češće u studijama u kojima su
sitagliptin i metformin primjenjivani u kombinaciji sa drugim ljekovima
za liječenje dijabetesa nego u studijama u kojima su primjenjivani samo
sitagliptin i metformin. To je uključivalo hipoglikemiju (učestalost
veoma česta sa sulfonilureom ili insulinom), konstipaciju (često sa
sulfonilureom), periferni edem (često sa pioglitazonom), i glavobolju i
suva usta (povremeno sa insulinom).
Sitagliptin
U ispitivanjima sitagliptina primjenjenog u vidu monoterapije u dozi od
100 mg jednom dnevno, u poređenju
sa placebom, prijavljene neželjene reakcije bile su glavobolja,
hipoglikemija, konstipacija i vrtoglavica.
Neželjene reakcije, koje su uključivale infekcije gornjeg respiratornog
trakta i nazofaringitis, bez obzira da li
su bile povezane sa primjenom ispitivanog lijeka ili ne, zabilježene su
kod 5% ispitivanih pacijenata. Pored toga, osteoartritis i bol u
ekstremitetima zabilježeni su sa povremenom učestalošću (kod pacijenata
koji su primali sitagliptin učestalost je bila veća za > 0,5 %, nego u
kontrolnoj grupi).
Metformin
Gastrointestinalni simptomi su prijavljivani veoma često u kliničkim
studijama i nakon stavljanja metformina u promet. Gastrointestinalni
simptomi kao što su mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol i
gubitak apetita javljaju se najčešće na početku terapije i povlače se
spontano u većini slučajeva. Dodatne neželjene reakcije povezane sa
primjenom metformina uključuju metalni ukus (često), laktoacidozu,
poremećaj funkcije jetre, hepatitis, urtikariju, eritem i pruritus
(veoma rijetko). Dugotrajna terapija sa metforminom se dovodi u vezu sa
smanjenjem resorpcije vitamina B12, što može veoma rijetko dovesti do
klinički značajnog nedostatka vitamina B12 (npr. megaloblastna anemija).
Kategorije učestalosti zasnovane su na podacima koje se nalaze u Sažetku
karakteristika lijeka za metformin koji je dostupan u Evropskoj Uniji.
Pedijatrijska populacija
U kliničkim ispitivanjima sa kombinacijom sitagliptin/metformin kod
pedijatrijskih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, uzrasta od 10 do
17 godina, profil neželjenih reakcija je generalno uporediv sa
reakcijama koje su primijećene kod odraslih. kod pedijatrijskih
bolesnika liječenje sitagliptinom je bilo povezano sa povećanim rizikom
od hipoglikemije, nezavisno da li su primali insulin kao osnovnu
terapiju ili ne.
TECOS kardiovaskularna studija bezbjednosti
Studija ispitivanja kardiovaskularnih ishoda kod primjene sitagliptina
(engl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS)
uključivala je 7332 pacijenta liječena sitagliptinom u dozi od 100 mg
dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73
m²) i 7339 pacijenata koji su primali placebo u populaciji pacijanata
predviđenoj za liječenje. Obe terapije su bile dodate standardnoj
terapiji u cilju postizanja regionalnih standardnih vrijednosti HbA_(1c)
i faktora kardiovaskularnog (KV) rizika. Ukupna incidenca ozbiljnih
neželjenih efekata kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je slična
kao kod pacijenata koji su primali placebo.
U populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje, incidenca teške
hipoglikemije kod pacijenata koji su na početku ispitivanja
primjenjivali insulin i/ili sulfonilureu iznosila je 2,7% kod pacijenata
liječenih sitagliptinom i 2,5% kod pacijenata koji su primali placebo;
incidenca teške hipoglikemije kod pacijenata koji nisu primjenjivali
insulin i/ili sulfonilureu na početku ispitivanja iznosila je 1,0% kod
pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,7% kod pacijenata koji su primali
placebo. Incidenca nezavisno potvrđenih događaja pankreatitisa iznosila
je 0,3% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,2% kod pacijenata
koji su primali placebo.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Tokom kontrolisanih kliničkih studija na zdravim ispitanicima,
primjenjivane su pojedinačne doze sitagliptina do 800 mg. U jednoj
studiji, kod doze od 800 mg sitagliptina je primijećeno minimalno
povećanje QTc intervala, za koje se smatra da nije klinički relevantno.
U kliničkim studijama nema iskustva sa dozama preko 800 mg. U
ispitivanjima više doza faze 1, nijesu primijećene dozno-zavisne
neželjene reakcije sitagliptina pri primjeni doza do 600 mg/dan tokom
najduže 10 dana i doza do 400 mg/dan tokom najduže 28 dana.
Visoke doze metformina (ili već postojeći rizici od laktoacidoze) mogu
dovesti do laktoacidoze koja predstavlja hitan medicinski slučaj i mora
se liječiti u bolnici. Najefikasniji način odstranjivanja laktata i
metformina jeste hemodijaliza.
U kliničkim studijama, hemodijalizom u trajanju od 3-4 sata je
odstranjeno oko 13,5% doze lijeka. Može se razmotriti produžena dijaliza
ukoliko je klinički opravdano. Nije poznato da li se sitagliptin može
odstraniti peritonealnom dijalizom.
U slučaju predoziranja treba preduzeti uobičajene suportivne mjere,
odnosno ukloniti neresorbovan materijal iz gastrointestinalnog trakta,
uvesti kliničko praćenje (uključujući i EKG) i po potrebi suportivnu
terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu
(antidijabetici); kombinacije ljekova koji snižavaju glukozu u krvi za
oralnu primjenu.
ATC šifra: A10BD07
Lijek Eprocliv je kombinacija dva antihiperglikemijska lijeka sa
komplementarnim mehanizmima dejstva u cilju poboljšanja kontrole
glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tip 2: sitagliptina, inhibitora
dipeptidil peptidaze - 4 (DPP-4), i metforminhidrohlorida, lijeka iz
klase bigvanida.
Sitagliptin
Mehanizam dejstva
Sitagliptin predstavlja oralno aktivan, snažan i visoko sektivan
inhibitor enzima dipeptidil peptidaze- 4 (DPP-4) za liječenje dijabetesa
tip 2. DPP-4 inhibitori su klasa ljekova koji djeluju kao pojačivači
inkretina. Inhibiranjem enzima DPP-4, sitagliptin povećava vrijednosti
dva poznata aktivna hormona inkretina, glukagon
sličnog peptida 1 ((engl. glucagon-like peptide-1, GLP-1) i
insulinotropnog polipeptida zavisnog od glukoze (engl. glucose-dependent
insulinotropic polypeptide, GIP). Inkretini su dio endogenog sistema
uključenog u fiziološku regulaciju homeostaze glukoze. Kada su
koncentracije glukoze u krvi normalne ili povećane, GLP-1 i GIP
povećavaju sintezu insulina i njegovo oslobađanje iz beta ćelija
pankreasa. GLP-1 smanjuje i sekreciju glukagona iz alfa ćelija
pankreasa, što dovodi do smanjene proizvodnje glukoze u jetri. Kada je
koncentracija glukoze u krvi niska, ne pojačava se oslobađanje insulina
i ne sprečava se sekrecija glukagona. Sitagliptin je snažan i veoma
selektivan inhibitor enzima DPP-4 i u terapijskim koncentracijama ne
inhibira srodne enzime DPP-8 ili DPP-9. Sitagliptin se po hemijskoj
strukturi i farmakološkom dejstvu razlikuje od analoga GLP-1, insulina,
sulfoniluree ili meglitinida, bigvanida, agonista gama receptora
aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PPARγ), inhibitora
alfa-glukozidaze i analoga amilina.
U dvodnevnom ispitivanju na zdravim osobama, sam sitagliptin povećao je
koncentracije aktivnog GLP-1, dok je sam metformin povećao koncentracije
aktivnog i ukupnog GLP-1u sličnoj mjeri.
Istovremena primjena sitagliptina i metformina pokazala je zbirni efekat
na koncentracije aktivnog GLP-1. Sitagliptin, ali ne i metformin, je
povećao koncentracije aktivnog GIP.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Uopšteno, sitagliptin je poboljšao kontrolu glikemije kada se koristio
kao monoterapija ili u kombinovanoj terapiji kod odraslih pacijenata sa
dijabetesom tip 2.
Sitagliptin je kao monoterapija u kliničkim ispitivanjima poboljšao
kontrolu glikemije uz znatno smanjenje hemoglobina A1c (HbA_(1c)) i
natašte i postprandijalne glukoze. Smanjenje glukoze natašte u plazmi
(engl. fasting plasma glucose, FPG) uočeno je 3. nedelje, u prvoj
vremenskoj tački u kojoj je mjerena FPG. Incidenca hipoglikemije uočena
kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je slična kao i kod
pacijenata koji su uzimali placebo. Nije bilo povećanja tjelesne težine
uz terapiju sitagliptinom u odnosu na početne vrijednosti. Uočeno je
poboljšanje surogat pokazatelja funkcije beta ćelija, uključujući i
procjenu modela homeostaze beta (engl. Homeostasis Model Assessment-β,
HOMA-β), odnosa proinsulina i insulina, i izmjerenih odgovora beta
ćelija na osnovu često uzimanih uzoraka za ispitivanje podnošljivosti
obroka.
Studije sitagliptina u kombinaciji sa metforminom
Sitagliptin je omogućio znatno poboljšanje glikemijskih parametara u
odnosu na placebo u 24-nedeljnoj placebo kontrolisanoj kliničkoj studiji
u cilju evaluacije efikasnosti i bezbjednosti dodatka sitagliptina od
100 mg jednom dnevno postojećoj terapiji metforminom. Promjena početnih
vrijednosti tjelesne težine kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila
je slična kao i kod pacijenata iz placebo grupe. U ovoj studiji
prijavljena
je slična incidenca hipoglikemije kod pacijenata liječenih sitagliptinom
i kod pacijenata koji su primali placebo.
Sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa metforminom
(500 mg ili 1000 mg dva puta dnevno) doveo je do znatnog poboljšanja
glikemijskih parametara u odnosu na monoterapiju svakim od tih ljekova,
u 24-nedeljnoj placebo kontrolisanoj faktorijalnoj studiji inicijalne
terapije. Smanjenje tjelesne težine kod kombinacije sitagliptina i
metformina bilo je slično kao i ono uočeno kod metformina kao
monoterapije ili placebo grupe; kod pacijenata na sitagliptinu kao
monoterapiji nije bilo promjene u odnosu na početne vrijednosti.
Incidenca hipoglikemije bila je slična u svim terapijskim grupama.
Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom
Osmišljena je 24-nedjeljna placebo kontrolisana studija u cilju
evaluacije efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina (100 mg jednom
dnevno) dodatog glimepiridu (kao monoterapiji ili u kombinaciji sa
metforminom). Dodavanjem sitagliptina glimepiridu i metforminu omogućeno
je znatno poboljšanje glikemijskih parametara.
Pacijenti liječeni sitagliptinom imali su umjereno povećanje tjelesne
težine (+1,1 kg) u odnosu na pacijente koji su dobijali placebo.
Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i PPARγ agonistom
26-nedeljna placebom kontrolisana studija koja je za cilj imala da
procijeni efikasnost i bezbjednost sitagliptina (100 mg jednom dnevno)
kada se dodaje kombinaciji pioglitazona i metformina. Dodavanje
sitagliptina kombinaciji pioglitazona i metformina dovelo je do
značajnog poboljšanja glikemijskih parametara. Promjena tjelesne težine
u odnosu na početnu bila je slična kod pacijenata liječenih
sitagliptinom u odnosu na placebo. Učestalost hipoglikemije takođe je
bila slična kod pacijenata liječenih sitagliptinom u odnosu na placebo.
Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i insulinom
Osmišljena je 24-nedeljna placebo kontrolisana studija u cilju
evaluacije efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina (100 mg jednom
dnevno) dodatog insulinu (u stabilnoj dozi za period on najmanje 10
nedelja) sa ili bez metformina (najmanje 1500 mg). Kod pacijenata koji
su primali fiksnu mješavinu insulina ("premixed"), srednja dnevna doza
70,9 U/dnevno. Kod pacijenata koji nijesu primali fiksnu mješavinu
insulina ("non-pre-mixed"), već su primali srednjedjelujući ili
dugodjelujući insulin, srednja dnevna doza je bila 44,3 U/dnevno. Podaci
dobijeni od 73% pacijenata koji su uzimali i metformin prikazani su u
Tabeli 2. Dodavanjem sitagliptina terapiji insulinom omogućeno je znatno
poboljšanje glikemijskih parametara. Promjena tjelesne težine u odnosu
na početnu bila je slična u obije grupe.
Tabela 2: Rezultati HbA_(1c) u placebo-kontrolisanim studijama
kombinovane terapije sitagliptina i
metformina*
+------------------------+----------------+---------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Studija | Srednji | Srednja vrijednost | Srednja |
| | početni | | vrijednost |
| | | promjene u odnosu na | |
| | HbA_(1c) (%) | | promjene |
| | | početni HbA_(1c) (%) | HbA_(1c) (%) |
| | | | |
| | | | nakon |
| | | | korekcije u |
| | | | |
| | | | odnosu na |
| | | | placebo |
| | | | |
| | | | (95% CI) |
+========================+================+===========================================================================+================+
| Sitagliptin od 100 mg | 8,0 | -0,7† | -0,7†‡ |
| jednom dnevno dodat | | | |
| postojećoj terapiji | | | (-0,8; -0,5) |
| metforminom║ | | | |
| | | | |
| (N=453) | | | |
+------------------------+----------------+---------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Sitagliptin od 100 mg | 8,3 | ----------------------------------------------------------------------- | -0.9†,‡ |
| jednom dnevno dodat | | -0.6† | |
| postojećoj terapiji | | | (-1.1, -0.7) |
| | | ----------------------------------------------------------------------- | |
| glimepirid+metformin║ | | | |
| | | | |
| (N=115) | | | |
+------------------------+----------------+---------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Sitagliptin od 100 mg | 8,8 | -1.2† | -0.7†,‡ |
| jednom dnevno dodat | | | |
| postojećoj terapiji | | | (-1.0, -0.5) |
| | | | |
| pioglitazon+metformin┌ | | | |
| | | | |
| (N=152) | | | |
+------------------------+----------------+---------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Sitagliptin od 100 mg | 8,7 | -0.7§ | -0.5§,‡ |
| jednom dnevno dodat | | | |
| postojećoj terapiji | | | (-0.7, -0.4) |
| insulin+metformin║ | | | |
| | | | |
| (N=223) | | | |
+------------------------+----------------+---------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Početna terapija (dva | 8,8 | -1.4† | -1.6†,‡ |
| puta dnevno)║: | | | |
| sitagliptin od 50 mg + | | | (-1.8, -1.3) |
| metformin od 500 mg | | | |
| | | | |
| (N=183) | | | |
+------------------------+----------------+---------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Početna terapija (dva | 8,8 | -1.9† | -2.1†,‡ |
| puta dnevno)║: | | | |
| sitagliptin od 50 mg + | | | (-2.3, -1.8) |
| metformin od 1000 mg | | | |
| | | | |
| (N=178) | | | |
+------------------------+----------------+---------------------------------------------------------------------------+----------------+
* Analiza podataka svih liječenih pacijenata (intention-to-treat
analysis).
† Najmanji srednji kvadrati korigovani za status antihiperglikemijske
terapije i početnu vrijednost.
‡ p < 0,001 u odnosu na placebo ili placebo + kombinovana terapija.
║ HbA_(1c) (%) u 24. nedjelji
┌HbA_(1c) (%) u i 26. nedjelji
§ Srednje vrijednosti najmanjih kvadratnih grešaka prilagođenih s
obzirom na primjenu insulina pri 1. posjeti ("pre-mixed" prema
"nonpre-mixed" [srednjedjelujući ili dugodjelujući insulin]), i
vrijednosti na početku terapije.
U 52-nedeljnoj studiji koja je upoređivala efikasnost i bezbjednost
dodavanja sitagliptina od 100 mg jednom dnevno ili glipizida (lijeka na
bazi sulfoniluree) kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije
koji su bili na monoterapiji metforminom, učinak sitagliptina bio je
sličan glipizidu u smanjivanju HbA_(1c) (-0,7% srednje promjene u odnosu
na početne vrijednosti u 52. nedelji, uz početni HbA_(1c) od oko 7,5% u
obije grupe). Prosječna doza glipizida koja se koristila u kontrolnoj
grupi za upoređivanje iznosila je 10 mg na dan, a oko 40% pacijenata je
u toku čitave studije zahtijevalo dozu glipizida ≤ 5 mg na dan. Međutim,
više pacijenata je prekinulo terapiju usljed neefikasnosti u grupi sa
sitagliptinom nego u grupi sa glipizidom. Pacijenti liječeni
sitagliptinom pokazivali su znatno smanjenje srednje vrijednosti
tjelesne težine u odnosu na početne vrijednosti (-1,5 kg) u odnosu na
značajno povećanje tjelesne težine kod pacijenata koji su dobijali
glipizid (+1,1 kg). Primjenom sitagliptina u ovoj studiji poboljšan je
odnos proinsulina i insulina, marker efikasnosti sinteze i oslobađanja
insulina, a pogoršan primjenom glipizida. Incidenca hipoglikemije u
grupi sa sitagliptinom (4,9%) bila je znatno manja u odnosu na incidencu
hipoglikemije u grupi sa glipizidom (32,0%).
24-nedjeljno placebom kontrolosano ispitivanje, koje je uključivalo 660
pacijenata, dizajnirano je kako bi se procijenila efikasnost kroz
„uštedu“ insulina i bezbjednost primjene sitagliptina (u dozi 100 mg
jednom dnevno) kada je korišćen kao dodatak terapiji insulinom
glarginom, sa metforminom ili bez metformina (najmanja doza 1500 mg) u
toku intenziviranja insulinske terapije. Među pacijentima koji su
uzimali metformin, početna vrijednost HbA_(1c) bila je 8,70%, a početna
doza insulina 37 i.j./dnevno. Pacijentima je data instrukcija da
titriraju dozu insulina glargina na osnovu koncentracije glukoze
natašte, određene u uzorku krvi iz prsta. Među pacijentima koji su
primali metformin, u 24. nedelji, povećanje dnevne doze insulina bilo je
19 i.j./dnevno kod pacijenata na terapiji sitagliptinom i 24 i.j./dnevno
kod pacijenata koji su dobijali placebo. Smanjenje vrijednosti HbA_(1c)
kod pacijenata na terapiji sitagliptinom, metforminom i insulinom bilo
je -1,35% u poređenju sa -0,90% kod pacijenata tretiranih placebom,
metforminom i insulinom, razlika od -0,45% [95%CI: -0,62, -0,29].
Učestalost pojave hipoglikemije bila je 24,9% kod pacijenata na terapiji
sitagliptinom, metforminom i insulinom i 37,8% kod pacijenata na
terapiji placebom, metforminom i insulinom. Razlika je uglavnom
posljedica većeg procenta pacijenata u placebo grupi koji su doživjeli
tri ili više epizoda hipoglikemije (9,1 prema 19,8%). Nema razlike u
učestalosti pojave teških hipoglikemija.
Metformin
Mehanizam dejstva
Metformin je bigvanid sa antihiperglikemijskim dejstvom koji snižava i
bazalnu i postprandijalnu koncentraciju glukoze u plazmi. On ne
stimuliše lučenje insulina i zato ne izaziva hipoglikemiju.
Metformin može da djeluje preko tri mehanizma:
- smanjenjem proizvodnje glukoze u jetri putem inhibicije glukoneogeneze
i glikogenolize;
- u mišićima, umjerenim povećanjem osetljivosti na insulin,
poboljšavajući periferni unos i korišćenje glukoze;
- odlaganjem intenstinalne resorpcije glukoze.
Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena djelovanjem na
glikogen sintazu. Metformin povećava transportni kapacitet specifičnih
tipova membranskih transportera glukoze (GLUT-1 i GLUT-4).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Kod ljudi, nezavisno od njegovog uticaja na glikemiju, metformin ima
povoljna dejstva na metabolizam lipida. U kontrolisanim kliničkim
studijama srednjeg ili dugog trajanja pri terapijskim dozama, pokazalo
se da metformin snižava nivo ukupnog holesterola, LDL holesterola i nivo
triglicerida.
Prospektivnom randomizovanom (UKPDS) studijom utvrđena je dugoročna
korist od intenzivne kontrole glukoze u krvi kod pacijenata sa
dijabetesom tip 2. Analiza rezultata pacijenata sa prekomjernom
tjelesnom težinom liječenih metforminom nakon što dijeta samostalno nije
dala rezultate, pokazala je:
- značajno smanjenje apsolutnog rizika svih komplikacija u vezi sa
dijabetesom kod grupe koja je dobijala metformin (29,8 događaja/1000
pacijent-godina) u odnosu na grupu koja je bila samo na dijeti (43,3
događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0023, i u odnosu na objedinjene
podatke grupa u kojima su ispitanici primjenjivali ili sulfonilureu ili
insulin kao monoterapiju (40,1 događaj/1000 pacijent-godina), p=0,0034;
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od mortaliteta u vezi sa
dijabetesom: metformin (7,5 događaja/1000 pacijent-godina), samo dijeta
(12,7 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,017;
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od ukupnog mortaliteta: metformin
(13,5 događaja/1000 pacijent-godina) u odnosu na dijetu (20,6
događaja/1000 pacijent-godina) (p=0,011) i u odnosu na objedinjene
podatke grupa u kojima su ispitanici primjenjivali ili sulfonilureu ili
insulin kao monoterapiju (18,9 događaja/1000 pacijent-godina) (p=0,021);
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin
(11 događaja/1000 pacijent-godina),
samo dijeta (18 događaja/1000 pacijent-godina) (p=0,01).
Studija TECOS je bila randomizovana studija u kojoj je učestvovalo 14671
pacijent, koji pripadaju populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje
(engl. intention-to-treat), sa vrijednostima HbA_(1c) od ≥ 6,5 do 8,0% i
potvrđenom KV bolešću, raspoređenih tako da su primali sitagliptin
(7332) u dozi od 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio
≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m²) ili placebo (7339) kao dodatak standardnoj
terapiji za postizanje standardnih regionalnih vrijednosti HbA_(1c) i
faktora KV rizika. U studiju nije bilo dozvoljeno uključiti pacijente
kojima je eGFR bio < 30 mL/min/1,73 m². Ispitivana populacija
uključivala je 2004 pacijenta starosti od ≥ 75 godina i 3324 pacijenta
sa oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 60 mL/min/1,73 m²).
Tokom studije, ukupna procijenjena srednja razlika (SD) nivoa HbA_(1c)
između grupe liječene sitagliptinom i one koja je primala placebo
iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p < 0,001.
Primarni kardiovaskularni parametar praćenja ispitivanja predstavljao je
kombinaciju prvog potvrđenog događaja smrti zbog kardiovaskularnog
uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog
ishoda ili hospitalizacije zbog nestabilne angine. Složen sekundarni
kardiovaskularni parametar praćenja ispitivanja obuhvatao je prvi
potvrđen slučaj smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda
bez smrtnog ishoda ili nastupa moždanog udara bez smrtnog ishoda; prva
pojava pojedinih događaja primarnog parametra praćenja ispitivanja; smrt
zbog bilo kog uzroka; hospitalizaciju zbog kongestivne srčane
insuficijencije.
Uz medijanu praćenja od 3 godine, sitagliptin kao dodatak standardnom
liječenju nije povećao rizik od značajnih štetnih kardiovaskularnih
događaja niti rizik od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije kod
pacijenata sa dijabetesom tip 2 u poređenju sa standardnim liječenjem
bez sitagliptina (Tabela 3).
Tabela 3. Stope objedinjenih kardiovaskularnih ishoda i ključnih
sekundarnih ishoda.
+-------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+
| | Sitagliptin100 mg | Placebo | Odnos rizika | p-vrije- |
| | | | | |
| | | | (95% CI) | dnost.† |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | |
| | N (%) | Stopa | N (%) | Stopa | | |
| | | | | | | |
| | | incidence na | | incidence na | | |
| | | | | | | |
| | | 100 | | 100 | | |
| | | | | | | |
| | | pacijentgodina* | | pacijentgodina* | | |
+===================+=================+=================+=================+=================+=================+=================+
| Analiza u populaciji pacijenta predviđenoj za liječenje (engl. Intention-to-Treat Population) |
+-------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+
| Broj pacijenata | 7332 | 7339 | 0,98 | <0,001 |
| | | | (0,89–1,08) | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | |
| Primarni složeni | 839 (11,4) | 4,1 | 851 (11,6) | 4,2 | | |
| parameter | | | | | | |
| praćenja | | | | | | |
| | | | | | | |
| (smrt zbog | | | | | | |
| | | | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| uzroka, | | | | | | |
| | | | | | | |
| infarkt miokarda | | | | | | |
| bez | | | | | | |
| | | | | | | |
| smrtnog ishoda, | | | | | | |
| moždani udar bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda | | | | | | |
| ili | | | | | | |
| | | | | | | |
| hospitalizacija | | | | | | |
| zbog | | | | | | |
| | | | | | | |
| nestabilne | | | | | | |
| angine) | | | | | | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Sekundarni | 745 (10,2) | 3,6 | 746 (10,2) | 3,6 | 0,99 (0,89– | <0,001 |
| složeni parameter | | | | | 1,10) | |
| praćenja (smrt | | | | | | |
| zbog | | | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| uzroka, infarkt | | | | | | |
| miokarda bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda | | | | | | |
| ili moždani udar | | | | | | |
| bez smrtnog | | | | | | |
| ishoda) | | | | | | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Sekundarni ishod |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Smrt zbog | 380 (5,2) | 1,7 | 366 (5,0) | 1,7 | 1,03 (0,89– | 0,711 |
| | | | | | 1,19) | |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| uzroka | | | | | | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Svi slučajevi | 300 (4,1) | 1,4 | 316 (4,3) | 1,5 | 0,95 (0,81– | 0,487 |
| infarkta miokarda | | | | | 1,11) | |
| (sa smrtnim | | | | | | |
| ishodom i bez | | | | | | |
| njega) | | | | | | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Svi slučajevi | 178 (2,4) | 0,8 | 183 (2,5) | 0,9 | 0,97 (0,79– | 0,760 |
| moždanog | | | | | 1,19) | |
| | | | | | | |
| udara (sa smrtnim | | | | | | |
| ishodom i | | | | | | |
| | | | | | | |
| bez njega) | | | | | | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Hospitalizacija | 116 (1,6) | 0,5 | 129 (1,8) | 0,6 | 0,90 (0,70– | 0,419 |
| zbog | | | | | 1,16) | |
| | | | | | | |
| nestabilne angine | | | | | | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Smrt zbog bilo | 547 (7,5) | 2,5 | 537 (7,3) | 2,5 | 1,01 (0,90– | 0,875 |
| kog uzroka | | | | | 1,14) | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Hospitalizacija | 228 (3,1) | 1,1 | 229 (3,1) | 1,1 | 1,00 (0,83– | 0,983 |
| zbog srčane | | | | | 1,20) | |
| | | | | | | |
| insuficijencije‡ | | | | | | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
* Stopa incidence na 100 pacijent-godina izračunava se kao 100 × (ukupan
broj pacijenata koji imaju ≥ 1 događaja tokom ukupne izloženosti po
ukupnom broju pacijent-godina praćenja).
† Zasnivano na Cox-ovom modelu stratificiranom prema regijama. Za
kombinovani parametar praćenja, p-vrijednosti odgovaraju ispitivanju
neinferiornosti kojim se želi dokazati da je odnos rizika manji od 1,3.
Za sve ostale parametre praćenja, p-vrijednosti odgovaraju ispitivanju
razlika u vrijednosti odnos rizika.
‡ Analiza hospitalizacije zbog srčane insuficijencije prilagođena je
anamnezi srčane insuficijencije na početku ispitivanja.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odustala je od zahtjeva za dostavljanje
rezultata studija za referentni lijek koji sadrži kombinaciju
stiaglitpin/metformin na pedijatrijskoj populaciji sa dijabetes
melitusom tip 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni lijeka u
pedijatrijskoj populaciji).
Bezbjednost i efikasnost dodavanja sitagliptina pedijatrijskim
pacijentima uzrasta od 10 do 17 godina sa dijabetesom tip 2 i
neadekvatno kontrolisanom glikemijom, na metforminu, sa ili bez
insulina, je procjenjivana u dvije studije tokom više od 54 nedjelje.
Dodavanje sitagliptina (primijenjenog kao sitagliptin+metformin ili
sitagliptin+metformin sa produženim oslobađanjem (engl.extend release,
XR), je poređeno sa dodavanjem placeba metforminu ili metforminu sa
produženim oslobađanjem (XR).
Iako je analizom objedinjenih podataka iz ova dva ispitivanja dokazano
da je kombinacija sitagliptin + metformin / sitagliptin + metformin s
produženim oslobađanjem bila superiorna u odnosu na metformin s obzirom
na sniženje vrijednosti HbA_(1c) u 20. sedmici, rezultati iz
pojedinačnih ispitivanja bili su nedosljedni. Osim toga, veća efikasnost
sitagliptina + metformina / sitagliptina + metformina s produženim
oslobađanjem u odnosu na metformin nije primijećena u 54. sedmici.
Stoga, sitagliptin/metformin ne treba koristiti kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina zbog nedovoljno podataka (vidjeti
dio 4.2 za informacije o upotrebi kod pedijatrijske populacije).
5.2. Farmakokinetički podaci
Sitagliptin/metformin hidrohlorid
Studija bioekvivalencije kod zdravih ispitanika pokazala je da su
kombinovane tablete sitagliptin/metformin hidrohlorid, bioekvivalentane
istovremenoj primjeni sitagliptin fosfata i metformin hidrohlorida kao
pojedinačnih tableta.
U nastavku teksta navode se farmakokinetičke osobine pojedinačnih
aktivnih supstanci lijeka Eprocliv.
Sitagliptin
Resorpcija
Sitagliptin se brzo resorbovao nakon oralne primjene doze od 100 mg kod
zdravih ispitanika, uz dostizanje maksimalne koncentracije u plazmi
(medijana T_(max)) u periodu od 1 do 4 sata nakon uzimanja doze, srednja
vrijednost PIK sitagliptina u plazmi iznosila je 8,52 µm•hr, C_(max) je
iznosila 950 nm. Apsolutna bioraspoloživost sitagliptina iznosi oko 87
%. Pošto istovremena primjena obroka bogatog mastima uz sitagliptin nije
imala uticaja na farmakokinetiku, sitagliptin se može primjenjivati uz
hranu ili bez nje.
PIK vrijednosti sitagliptina u plazmi su se povećavale proporcionalno
dozi. Proporcionalnost u odnosu na dozu nije utvrđena kod C_(max) i
C_(24hr) (C_(max) se povećala više nego proporcionalno dozi, a C_(24hr)
se povećala manje nego proporcionalno dozi).
Distribucija
Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju ravnoteže nakon
primjene jedne intravenske doze sitagliptina
od 100 mg kod zdravih ispitanika, iznosio je oko 198 litara. Dio
sitagliptina koji se reverzibilno vezuje za proteine iz plazme je mali
(38%).
Biotransformacija
Sitagliptin se primarno eliminiše urinom u neizmijenjenom obliku, a
metabolizam predstavlja sporedni put eliminacije. Oko 79% sitagliptina
se izlučuje urinom u neizmijenjenom obliku.
Oko 16% radioaktivnosti izlučivalo se u obliku metabolita sitagliptina
nakon oralne doze [¹⁴C]sitagliptina. Otkriveno je šest metabolita u
tragovima i ne očekuje se da će oni doprinijeti inhibitornom dejstvu
sitagliptina na DDP-4 u plazmi. Studije in vitro ukazale su da je CYP3A4
primarni enzim odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz
doprinos enzima CYP2C8.
Podaci dobijeni in vitro pokazali su da sitagliptin nije inhibitor CYP
izoenzima CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6 i da nije induktor
CYP3A4 i CYP1A2.
Eliminacija
Oko 100% primijenjene radioaktivnosti izlučivalo se preko fecesa (13%)
ili urina (87%) u periodu od jedne nedelje nakon primjene oralne doze
[¹⁴C]sitagliptina kod zdravih ispitanika. Prividno terminalno
poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) nakon oralne doze sitagliptina od 100
mg iznosilo je oko 12,4 sata. Sitagliptin se minimalno akumulira tek kod
višestrukog doziranja. Renalni klirens je iznosio oko 350 mL/min.
Eliminacija sitagliptina primarno se odvija putem renalne ekskrecije i
uključuje aktivnu tubularnu sekreciju. Sitagliptin je supstrat za humani
organski anjonski transporter-3 (hOAT-3), koji bi mogao da bude uključen
u renalnu eliminaciju sitagliptina. Nije utvrđen klinički značaj hOAT-3
u transportu sitagliptina. Sitagliptin je supstrat i p-glikoproteina,
koji bi takođe mogao biti uključen u posredovanje renalne eliminacije
sitagliptina. Međutim, ciklosporin, inhibitor p-glikoproteina, nije
smanjio renalni klirens sitagliptina.
Sitagliptin nije supstrat za transportere OCT2, OAT1 ili PEPT1/2.
Sitagliptin in vitro nije inhibirao OAT3 (IC50=160 mikroM) ili
p-glikoproteinom (do 250 mikroM) posredovani transport pri terapijski
relevantnim koncentracijama u plazmi. Sitagiliptin je u kliničkoj
studiji imao mali uticaj na koncentracije digoksina što je ukazivalo da
sitagliptin može biti blagi inhibitor p-glikoproteina.
Posebne grupe pacijenata
Farmakokinetika sitagliptina bila je generalno slična kod zdravih
ispitanika i kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.
Oštećenje funkcije bubrega
Otvorena studija pojedinačne doze sprovedena je u cilju evaluacije
farmakokinetike smanjene doze sitagliptina (50 mg) kod pacijenata sa
različitim stepenom hroničnog oštećenja funkcije bubrega u odnosu na
zdrave kontrolne ispitanike. Studija je obuhvatala pacijente sa blagim,
umjerenim i teškim oštećenjima funkcije bubrega kao i pacijente sa ESRD
na hemodijalizi. Dodatno, uticaji oštećenja funkcije bubrega na
farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i
blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući
ESRD) bili su procijenjeni korišćenjem populacione farmakokinetičke
analize.
U poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima PIK sitagliptina u plazmi
bio je povećan približno 1,2 puta kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega (GFR ≥ 60 do < 90mL/min) i 1,6 puta kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do < 60mL/min). S
obzirom na to da ova povećanja nisu klinički značajna, kod ovih
pacijenata nije neophodno prilagođavanje doze.
PIK sitagliptina u plazmi bio je povećan približno 2 puta kod pacijenata
sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do < 45mL/min) i
približno 4 puta kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(GFR< 30mL/min) uključujući pacijenate sa ESRD na hemodijalizi.
Sitagliptin se umjereno odstranjivao hemodijalizom (13,5% u toku
tročasovne do četvoročasovne hemodijalize koja počinje 4 sata nakon
primijenjene doze).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh skor ≤ 9) nije neophodna korekcija doze sitagliptina. Nema
kliničkog iskustva sa pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh skor > 9). Međutim, pošto se sitagliptin primarno eliminiše
preko bubrega, ne očekuje se da teška oštećenja funkcije jetre utiču na
farmakokinetiku sitagliptina.
Starije osobe
Nije potrebna korekcija doze u zavisnosti od životnog doba. Sudeći po
podacima iz populacione farmakokinetičke analize faze I i faze II,
životno doba nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku
sitagliptina. Koncentracije sitagliptina u plazmi bile su oko 19% više
kod starijih ispitanika (od 65 do 80 godina) nego kod mlađih ispitanika.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika sitagliptina (pojedinačna doza od 50 mg, 100 mg ili 200
mg) je ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17
godina) sa dijabetesom tip 2. U ovoj populaciji, PIK korigovane doze
sitagliptina u plazmi je bio otprilike 18% niži u poređenju sa dozom od
100 mg kod odraslih pacijenata sa dijabetesom tip 2. Nijesu sprovedena
ispitivanja sitagliptina kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10
godina.
Ostale grupe pacijenata
Nijesu neophodne korekcije doza u zavisnosti od pola, rase ili indeksa
tjelesne težine (BMI). Sudeći prema kombinovanoj analizi
farmakokinetičkih podataka faze I i podataka iz farmakokinetičke
populacione studije u fazi I i fazi II, ove karakteristike nijesu imale
klinički značajan uticaj na farmakokinetiku sitagliptina.
Metformin
Resorpcija
T_(max) se dostiže 2,5 sati nakon oralne doze metformina. Apsolutna
bioraspoloživost tablete od 500 mg metformina iznosi oko 50-60% kod
zdravih ispitanika. Poslije oralne doze, neresorbovana frakcija izlučena
fecesom iznosila je 20-30%.
Resorpcija metformina nakon oralne primjene je zasićena i nepotpuna.
Pretpostavlja se da je farmakokinetika resorpcije metformina nelinearna.
Tokom uobičajenog doziranja metformina, ravnotežna koncentracija u
plazmi dostiže se između 24 i 48 sati i generalno je manja od 1
mikrogram/mL. U kontrolisanim kliničkim studijama, maksimalna
koncentracija metformina u plazmi (C_(max)) nije prelazila 4
mikrograma/mL, čak ni pri maksimalnim dozama.
Hrana smanjuje stepen i blago usporava resorpciju metformina. Nakon
primjene doze od 850 mg, primijećeno je smanjenje za 40% maksimalne
koncentracije u plazmi, smanjenje za 25% PIK vrijednosti i produženo
vrijeme za 35 minuta do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi.
Klinički značaj pomenutih smanjenja nije poznat.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin ulazi u
eritrocite. Maksimalna koncentracija u krvi je niža od maksimalne
koncentracije u plazmi i do njih dolazi skoro u isto vrijeme. Eritrociti
najvjerovatnije predstavljaju sekundarni prostor distribucije. Srednji
volumen distribucije (Vd) kreće se između 63 - 276 L.
Biotransformacija
Metformin se izlučuje nepromijenjen u urin. Kod ljudi nijesu otkriveni
metaboliti.
Eliminacija
Renalni klirens metformina iznosi > 400 mL/min, što ukazuje na to da se
metformin eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom.
Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije nakon oralne doze iznosi oko
6,5 sati. Kada je oštećena funkcija bubrega, smanjuje se renalni klirens
proporcionalno klirensu kreatinina, tako da se produžava poluvrijeme
eliminacije što dovodi do povećanih koncentracija metformina u plazmi.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Sa kombinacijom aktivnih supstanci sitagliptin/metformin hidrohlorid
nijesu sprovedene studije na životinjama.
Nije primjećena dodatna toksičnost kombinacije metformina i sitagliptina
u odnosu na sam metformin, u 16- nedjeljnim studijama na psima. U tim
studijama nivo bez uočenog efekta (engl. No Observed Effect Level, NOEL)
zapažen je pri izloženosti sitagliptinu koja je oko 6 puta veća od
izloženosti kod ljudi i pri izloženosti metforminu oko 2,5 većoj od
izloženosti kod ljudi.
Sljedeći podaci predstavljaju saznanja dobijena u studijama koje su
sprovođene pojedinačno sa sitagliptinom ili metforminom.
Sitagliptin
Kod glodara je primijećena toksičnost po bubrege i jetru pri sistemskoj
izloženosti 58 puta višoj od one kod ljudi, a otkriveno je da izloženost
19 puta viša od one kod ljudi, nije imala uticaja. Kod pacova su
primijećene abnormalnosti sekutića pri izloženosti 67 puta višoj od
nivoa kliničke izloženosti; na osnovu podataka iz 14- nedeljne studije
na pacovima izloženost bez uticaja je bila 58 puta viša. Nije poznat
značaj ovih saznanja za ljude. Pri izloženosti oko 23 puta višoj od
nivoa kliničke izloženosti, kod pasa su primijećeni prolazni fizički
znaci u vezi sa terapijom, od kojih neki navode na zaključak o
neurotoksičnosti, kao što su disanje otvorenih usta, pojačana
salivacija, povraćanje penastog bijelog sadržaja, ataksija, drhtanje,
smanjena aktivnost i/ili pogureno držanje. Osim toga, histološki je
primjećena i vrlo blaga ili blaga degeneracija skeletnih mišića pri
dozama koje su dovodile do sistemske izloženosti oko 23 puta veće od one
kod ljudi. Nivo lijeka bez uticaja na ovaj rezultat zapažen je pri
izloženosti koja je 6 puta veća od nivoa kliničke izloženosti.
U pretkliničkim studijama nije pokazana genotoksičnost sitagliptina.
Sitagliptin nije bio karcinogen kod miševa. Kod pacova je bila povećana
incidenca adenoma i karcinoma jetre pri sistemskoj izloženosti 58 puta
većoj od izloženosti kod ljudi. Pošto je utvrđena korelacija između
hepatotoksičnosti lijeka i nastanka neoplazija u jetri pacova, pri tako
visokoj dozi vjerovatno je povećana učestalost tumora jetre posledica
hroničnog toksičnog djelovanja na jetru. Budući da su bezbjednosne
granice visoke (19 puta veće od nivoa bez uočenog efekta), ove se
neoplazije ne smatraju relevantnim za primjenu lijeka kod ljudi.
Kod mužjaka i ženki pacova koji su sitagliptin primali prije i u toku
parenja nijesu primjećeni uticaji na plodnost u vezi sa primjenom
lijeka.
Sitagliptin nije pokazivao neželjena dejstva u studiji
prenatalnog/postnatalnog razvoja sprovedenoj na pacovima.
Studije reproduktivne toksičnosti pokazale su neznatno povećanu
učestalost perinatalnih malformacija povezanih sa primjenom lijeka
(nedostatak rebara, hipoplastična ili talasasta rebra) kod mladunčadi
pacova pri sistemskoj izloženosti 29 puta većoj od izloženosti koja se
postiže kod ljudi. Maternalna toksičnost uočena je kod kunića pri 29
puta višem nivou izloženosti nego kod ljudi. Budući da je granica
bezbjednosti visoka, ova saznanja ne upućuju na to da postoji značajan
rizik za reprodukciju kod ljudi. Sitagliptin se u znatnim količinama
izlučuje u mlijeko ženki pacova (odnos mlijeko/plazma: 4:1).
Metformin
Pretklinički podaci o bezbjednosti metformina zasnovani na
konvencionalnim studijama bezbjednosne farmakologije, toksičnosti pri
ponovljenim dozama, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i
reproduktivne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni
lijeka kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete
Povidon (E1201)
Natrijum laurilsulfat
Mikrokristalna celuloza (E460)
Natrijum kroskarmeloza (E468)
Natrijum stearilfumarat
Film obloga
Hipromeloza (E464)
Hidroksipropilceluloza (E463)
Trietil citrat (E1505)
Titan dioksid (E171)
Talk (E553b)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)
6.2. Inkompatibilnost
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Priroda i sadržaj pakovanja
Pakovanje od 56 tableta:
Unutrašnje pakovanje je: neprovidni OPA/Aluminijum/PVC//Aluminijum
blister ili transparentni PVC/PE/PVDC/aluminijum blister sa 14 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži: 4 blistera
sa 14 film tableta i Uputstvo za lijek.
Pakovanje od 60 tableta:
Unutrašnje pakovanje je: neprovidni OPA/Aluminijum/PVC//Aluminijum
blister ili transparentni PVC/PE/PVDC/aluminijum blister sa 10 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži: 6 blistera
sa 10 film tableta i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o
Vojisavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ(EVI) DOZVOLE(A) ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Eprocliv, film tableta, 1000 mg + 50 mg, 56 film tableta: 2030/24/72 -
4587
Eprocliv, film tableta, 1000 mg + 50 mg, 60 film tableta: 2030/24/73 -
4588
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U
PROMET
25.01.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Eprocliv, 1000 mg + 50 mg, film tableta
INN: metformin, sitagliptin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 1000 mg metformin hidrohlorida i 50 mg
sitagliptina, u obliku sitagliptin hidrohlorid monohidrata.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Svijetlo crvena film tableta ovalnog, bikonveksnog oblika (dužina 21,0 –
21,9; širina 10,1 – 11,0 mm; debljina 6,2 – 7,8 mm), sa utisnutim “SM 3”
sa jedne strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Za odrasle pacijente sa dijabetes melitusom tip 2:
Lijek Eprocliv je indikovan kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti u
cilju poboljšanja kontrole glikemije kod pacijenata kod kojih ona nije
adekvatno kontrolisana pri maksimalnoj podnošljivoj dozi samo
metformina, ili
kod onih koji se već liječe kombinacijom sitagliptina i metformina.
Lijek Eprocliv je indikovan u kombinaciji sa sulfonilureom (tj. kao dio
trostruke kombinovane terapije), kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti
kod pacijenata koji nijesu adekvatno kontrolisani pri maksimalno
podnošljivoj dozi metformina i sulfoniluree.
Lijek Eprocliv je indikovan i kao dio trostruke kombinovane terapije sa
agonistima peroksizom proliferatoraktiviranih γ receptora (engl.
peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ) (na primer:
tiazolidindion) kao dodatak dijeti i vježbanju kod pacijenata koji
nijesu adekvatno kontrolisani pri maksimalnoj podnošljivoj dozi
metformina i PPARγ agoniste.
Lijek Eprocliv je, takođe, indikovan kao dodatak insulinu (tj. kao dio
trostruke kombinovane terapije), a kao dopuna dijeti i fizičkoj
aktivnosti u cilju poboljšanja kontrole glikemije kod pacijenata kod
kojih stabilna doza insulina i samo metformin ne dovodi do adekvatne
kontrole glikemije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Dozu antihiperglikemijske terapije lijekom Eprocliv treba individualno
prilagoditi svakom pacijentu na osnovu trenutnog režima, efikasnosti i
podnošljivosti, ne prelazeći pritom maksimalnu preporučenu dnevnu dozu
od 100 mg sitagliptina.
Odrasli sa normalnom funkcijom bubrega (GFR ≥ 90 mL/min)
Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri maksimalnoj
podnošljivoj dozi metformina u
monoterapiji
Kod pacijenata koji nisu adekvatno kontrolisani samo metforminom,
uobičajena početna doza treba da obezbijedi sitagliptin u dozi od 50 mg
dva puta dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) plus doza metformina koja se
već uzima.
Za pacijente koji prelaze sa istovremene primjene sitagliptina i
metformina
Kod pacijenata koji prelaze sa istovremene primjene sitagliptina i
metformina, lijek Eprocliv treba započeti u dozama sitagliptina i
metformina koje se već uzimaju.
Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri kombinovanoj
terapiji maksimalnom
podnošljivom dozom metformina i sulfoniluree
Dozom lijeka treba obezbijediti sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta
dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina koja je slična dozi
koja se već uzima. Kada se Eprocliv koristi u kombinaciji sa
sulfonilureom, može biti potrebna niža doza sulfoniluree kako bi se
smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).
Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri kombinovanoj
terapiji maksimalnom
podnošljivom dozom metformina i PPARγ agoniste
Dozom lijeka treba obezbijediti sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta
dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina koja je slična dozi
koja se već uzima.
Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri kombinovanoj
terapiji insulinom i sa
maksimalnom podnošljivom dozom metformina
Dozom lijeka treba obezbijediti sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta
dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina koja je slična dozi
koja se već uzima. Pri upotrebi lijeka Eprocliv u kombinaciji sa
insulinom, može biti potrebna niža doza insulina kako bi se smanjio
rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).
Svi pacijenti treba da nastave da se pridržavaju preporučene dijete uz
adekvatnu raspodjelu unosa ugljenih hidrata u toku dana.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije [engl. glomerular
filtration rate, GFR] ≥ 60mL/min). Treba procijeniti GFR prije početka
terapije ljekovima koji sadrže metformin i najmanje jednom godišnje
nakon toga. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od dalje progresije
oštećenja funkcije bubrega i kod starijih osoba, funkciju bubrega treba
procjenjivati češće, na primjer svakih 3-6 meseci.
Poželjno je da se maksimalna dnevna doza metformina podijeli na 2-3
dnevne doze. Prije razmatranja uvođenja metformina kod pacijenata sa GFR
< 60 mL̸min, treba provjeriti faktore koji mogu povećati rizik od
laktoacidoze (vidjeti dio 4.4).
Ukoliko nije dostupna odgovarajuća jačina lijeka Eprocliv, potrebno je
koristiti pojedinačne komponente zasebno umjesto fiksne kombinacije.
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| GFR mL/min | Metformin | Sitagliptin |
+======================+=======================+======================+
| 60-89 | Maksimalna dnevna | Maksimalna dnevna |
| | doza je 3000 | doza je 100 |
| | | |
| | mg. Može se | mg. |
| | razmatrati smanjenje | |
| | | |
| | doze u odnosu na | |
| | smanjenje | |
| | | |
| | funkcije bubrega. | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| 45-59 | Maksimalna dnevna | Maksimalna dnevna |
| | doza je 2000 | doza je 100 |
| | | |
| | mg. Najviša početna | mg. |
| | doza je | |
| | | |
| | polovina maksimalne | |
| | doze. | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| 30-44 | Maksimalna dnevna | Maksimalna dnevna |
| | doza je 1000 | doza je 50 mg. |
| | | |
| | mg. Najviša početna | |
| | doza je | |
| | | |
| | polovina maksimalne | |
| | doze. | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| <30 | Metformin je | Maksimalna dnevna |
| | kontraindikovan. | doza je 25 mg. |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Eprocliv ne smije se koristiti kod pacijenata sa oštećenjem jetre
(vidjeti dio 5.2).
Starije osobe
S obzirom na to da se metformin i sitagliptin izlučuju preko bubrega,
primjena lijeka Eprocliv kod starijih osoba mora biti sa oprezom.
Neophodno je praćenje funkcije bubrega radi sprečavanja laktoacidoze
povezane sa metforminom, naročito kod starijih osoba (vidjeti dijelove
4.3 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Usled nedovoljno podataka, kombinaciju sitagliptin/metformin hidorhlorid
ne treba koristiti kod djece i adolescenata od 10 do 17 godina. Trenutno
dostupni podaci su opisani u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2. Kombinacija
sitagliptin/metformin hidrohlorid nije proučavana kod pedijatrijskih
pacijenata ispod 10 godina starosti.
Način primjene
Lijek Eprocliv treba uzimati dva puta dnevno u toku obroka kako bi se
smanjile gastrointestinalne neželjene reakcije povezane sa metforminom.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Eprocliv je kontraindikovan kod pacijenata sa:
- preosjetljivošću na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti djelove 4.4 i 4.8);
- bilo kojim tipom akutne metaboličke acidoze (kao što je laktoacidoza,
dijabetesna ketoacidoza);
- dijabetesnom prekomom;
- teškom bubrežnom insuficijencijom (GFR < 30 mL̸min) (vidjeti dio 4.4);
- akutnim stanjima koja mogu izmijeniti funkciju bubrega kao što su:
- dehidratacija,
- teška infekcija,
- šok,
- intravaskularna primjena kontrastnih sredstava na bazi joda (vidjeti
dio 4.4);
- akutnim ili hroničnim oboljenjem koje može izazvati hipoksiju tkiva
kao što su:
- insuficijencija srca ili pluća,
- skoriji infarkt miokarda,
- šok;
- oštećenjem funkcije jetre;
- akutnim trovanjem alkoholom, alkoholizmom;
- koji doje.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Generalno
Lijek Eprocliv se ne smije uzimati kod pacijenata sa dijabetesom tip 1 i
ne smije se koristiti za liječenje dijabetesne ketoacidoze.
Akutni pankreatitis
Primjena DPP-4 inhibitora povezana je sa povećanim rizikom od pojave
akutnog pankreatitisa. Pacijenti treba
da budu informisani o simptomima karakterisitičnim za akutni
pankreatitis: perzistentan, jak abdominalni bol. Primijećeno je
povlačenje pankreatitisa nakon obustavljanja terapije sitagliptinom (sa
suportivnom terapijom ili bez suportivne terapije), ali su prijavljeni i
vrlo rijetki slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragijskog pankreatitisa
i/ili smrti. Ukoliko se sumnja na pankreatitis, treba prekinuti sa
primjenom lijeka Eprocliv i drugih potencijalno suspektnih ljekova;
ukoliko se akutni pankreatitis dijagnostikuje, lijek Eprocliv se ne
smije ponovo uvesti. Oprez je neophodan kod pacijenata sa pankreatitisom
u anamnezi.
Laktoacidoza
Laktoacidoza, rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija, najčešče
se javlja kod akutnog pogoršanja renalne funkcije ili kardiorespiratorne
bolesti ili sepse. Akumulacija metformina se javlja kod akutnog
pogoršanja funkcije bubrega što povećava rizik od laktoacidoze.
U slučaju dehidratacije (teško povraćanje, dijareja, groznica ili
smanjen unos tečnosti), metformin treba privremeno prekinuti i
preporučuje se odlazak kod ljekara.
Ljekove koji mogu akutno da pogoršaju funkciju bubrega (kao što su
antihipertenzivi, diuretici i NSAIL) treba uvesti sa oprezom kod
pacijenata koji uzimaju metformin. Ostali faktori rizika za laktoacidozu
su pretjerano unošenje alkohola, insuficijencija jetre, neadekvatno
kontrolisan dijabetes, ketoza, produženo gladovanje i bilo koja stanja
povezana sa hipoksijom, kao i istovremena upotreba ljekova koji mogu
izazvati laktoacidozu (vidjeti odeljke 4.3 i 4.5).
Pacijenti i/ili njihovi staratelji treba da budu informisani o riziku od
laktoacidoze. Laktocidoza se karakteriše
acidoznom dispnejom, bolom u abdomenu, grčevima u mišićima, astenijom i
hipotermijom praćenom komom. U slučaju sumnjivih simptoma, pacijent
treba da prestane sa uzimanjem metformina i odmah potraži pomoć ljekara.
Dijagnostički laboratorijski nalazi su snižena pH vrijednost krvi (<
7,35), povećana koncentracija laktata u plazmi (>5 mmol/L) i povećan
anjonski jaz i odnos laktata/piruvata.
Funkcija bubrega
Treba procijeniti GFR prije početka terapije i redovno nakon toga
(vidjeti dio 4.2). Lijek Eprocliv je kontraindikovan kod pacijenata sa
GFR < 30 mL/min i treba ga privremeno obustaviti tokom stanja koja imaju
potencijal da izmjene funkciju bubrega (vidjeti dio 4.3).
Hipoglikemija
Pacijenti koji dobijaju lijek Eprocliv u kombinaciji sa sulfonilureom
ili sa insulinom mogu biti izloženi riziku od razvoja hipoglikemije.
Stoga može biti potrebno smanjenje doze sulfoniluree ili insulina.
Reakcije preosjetljivosti
Postmarketinški su prijavljene ozbiljne reakcije preosetljivosti kod
pacijenata liječenih sitagliptinom. Te reakcije obuhvataju anafilaksu,
angioedem i eksfolijativna stanja kože uključujući i Stevens-Johnson-ov
sindrom. Ove reakcije su se javile u prva 3 mjeseca po uvođenju terapije
sitagliptinom, pri čemu su se neke reakcije javile poslije prve doze.
Ukoliko se sumnja na reakciju preosjetljivosti, uzimanje lijeka Eprocliv
bi trebalo prekinuti, procijeniti druge potencijalne uzroke ove reakcije
i uvesti alternativnu terapiju za dijabetes (vidjeti dio 4.8).
Bulozni pemfigoid
Prijavljeni su postmarketinški izveštaji o buloznom pemfigoidu kod
pacijenata koji uzimaju inhibitore DPP-4 uključujući sitagliptin.
Ukoliko se sumnja na bulozni pemfigoid, treba prekinuti sa primjenom
lijeka Eprocliv.
Hirurška intervencija
Upotreba lijeka Eprocliv se mora prekinuti tokom hirurške intervencije
koja se radi u opštoj, spinalnoj ili epiduralnoj anesteziji. Terapija se
može nastaviti, ali ne prije isteka 48 sati nakon intervencije ili
povratka oralne ishrane i to tek nakon što se ponovo procijeni funkcija
bubrega i konstatuje se da je stabilna.
Primjena kontrastnog sredstva na bazi joda
Intravaskularna primjena kontrastnog sredstva na bazi joda može dovesti
do nefropatije indukovane kontrastom, što dovodi do akumulacije
metformina i povećanog rizika od laktoacidoze. Upotrebu lijeka Eprocliv
treba prekinuti, prije ili tokom procedure snimanja i ne uvoditi ga dok
ne prođe najmanje 48 sati, i tek nakon što se ponovo procijeni funkcija
bubrega i konstatuje se da je stabilna (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5).
Promjena kliničkog statusa kod pacijenata sa ranije kontrolisanim
dijabetesom tip 2
Kod pacijenta sa dijabetesom tip 2 koji je ranije bio dobro kontrolisan
lijekom Eprocliv i kod koga su se razvile atipične laboratorijske
vrijednosti ili kliničko oboljenje (naročito neodređena ili nedovoljno
definisana bolest) treba odmah izvršiti evaluaciju radi otkrivanja
znakova ketoacidoze ili laktoacidoze. Procjena treba da obuhvati
serumske elektrolite i ketone, šećer u krvi i ukoliko je indikovano, pH
vrijednost krvi, koncentracije laktata, piruvata i metformina. Ukoliko
se javi acidoza u bilo kom obliku, treba odmah prekinuti terapiju i
uvesti druge odgovarajuće korektivne mjere.
Ovaj lijek sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, što
znači da je suštinski bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena više doza sitagliptina (50 mg dva puta dnevno) i
metformina (1000 mg dva puta dnevno) nije značajno izmijenila
farmakokinetiku ni sitagliptina ni metformina kod pacijenata sa
dijabetesom tip 2.
Nijesu sprovođene farmakokinetičke studije interakcije drugih ljekova sa
kombinacijom sitagliptin/metformin hidrohlorid; međutim, takva
ispitivanja su vršena sa aktivnim supstancama, sitagliptinom i
metforminom, pojedinačno.
Istovremena upotreba se ne preporučuje
Alkohol
Trovanje alkoholom je povezano sa povećanim rizikom od laktoacidoze,
naročito u slučaju gladovanja, malnutricije ili oštećenja funkcije
jetre.
Kontrasna sredstva na bazi joda
Lijek Eprocliv se mora ukinuti prije ili u vrijeme procedure snimanja i
ne uvoditi ponovo prije isteka najmanje 48 sati, i tek nakon što se
ponovo procijeni funkcija bubrega i konstatuje se da je stabilna
(vidjeti odeljke 4.3 i 4.4).
Kombinacije koje pri upotrebi zahtevaju mjere opreza
Pojedini ljekovi mogu nepovoljno da utiču na funkciju bubrega, što može
da poveća rizik od laktoacidoze, npr. NSAIL, uključujući selektivne
inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste
receptora angiotenzin II i diuretike, posebno diuretike Henleove petlje.
Kada se utakvi ljekovi uvode ili primjenjuju u kombinaciji sa
metforminom, potrebno je pažljivo pratiti funkcije bubrega.
Istovremena upotreba ljekova koji interferiraju sa zajedničkim
tubularnim transportnim sistemima u bubrezima koji učestvuju u renalnoj
eliminaciji metformina (npr. inhibitori transportera organskih katjona-2
[engl. organic cationic transporter-2, OCT2]/transportera za
istiskivanje više ljekova i toksina [eng. multidrug and toxin extrusion,
MATE] kao što su ranolazin, vandetanib, dolutegravir i cimetidin) može
povećati sistemsku izloženost metforminu i rizik od laktoacidoze.
Razmotrite koristi i rizike istovremene primjene. Kada se takvi ljekovi
primjenjuju istovremeno, potrebno je razmotriti pažljivo praćenje
glikemijske kontrole, prilagođavanje doze unutar preporučenog režima
doziranja i izmjene u liječenju dijabetesa.
Glukokortikoidi (koji se daju sistemskim i lokalnim putevima),
beta-2-agonisti i diuretici imaju svojstveno hiperglikemijsko dejstvo. O
tome treba informisati pacijenta i treba češće vršiti kontrolu
koncentracije glukoze u krvi, naročito na početku terapije tim
ljekovima. Ukoliko je potrebno, dozu antihiperglikemijskog lijeka treba
korigovati u toku terapije drugim lijekom i pri njegovom ukidanju.
ACE inhibitori mogu sniziti koncentraciju glukoze u krvi. Ukoliko je
neophodno, u toku terapije drugim lijekom i po njegovom ukidanju treba
korigovati dozu antihiperglikemijskog lijeka.
Uticaj drugih ljekova na sitagliptin
In vitro i klinički podaci navedeni niže ukazuju na mali rizik od
klinički značajnih interakcija pri istovremenoj primjeni drugih ljekova.
Studije in vitro pokazale su da je CYP3A4 primarni enzim odgovoran za
ograničen metabolizam sitagliptina, uz pomoć CYP2C8. Metabolizam,
uključujući i onaj preko CYP3A4, igra malu ulogu u klirensu sitagliptina
kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Metabolizam može igrati
značajniju ulogu u eliminaciji sitagliptina u slučaju teškog oštećenja
funkcije bubrega ili završnog stadijuma renalne bolesti (end-stage renal
disease - ESRD). Zato je moguće da snažni inhibitori CYP3A4 (npr.
ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu da izmijene
farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega ili ESRD. Efekti snažnih inhibitora CYP3A4 u slučaju
oštećenja funkcije bubrega nijesu procijenjeni u kliničkom ispitivanju.
In vitro studije transporta lijeka pokazale su da je sitagliptin
supstrat p-glikoproteina i organskog anjonskog transportera-3 (OAT3).
Transport sitagliptina posredovan OAT3 je inhibiran in vitro
probenecidom, iako se smatra da je rizik od klinički značajnih
interakcija mali. Istovremena primjena inhibitora OAT3 nije
procjenjivana in vivo.
Ciklosporin: Urađena je studija u cilju procjene dejstva ciklosporina,
snažnog inhibitora p-glikoproteina, na farmakokinetiku sitagliptina.
Istovremena primjena jedne oralne doze sitagliptina od 100 mg i jedne
oralne doze ciklosporina od 600 mg povećala je PIK sitagliptina za oko
29% i Cmax sitagliptina za oko 68%. Smatralo se da ove promjene u
farmakokinetici sitagliptina nisu od kliničkog značaja. Renalni klirens
sitagliptina nije bio značajno izmijenjen. Prema tome, značajne
interakcije sa drugim inhibitorima p-glikoproteina se ne očekuju.
Uticaj sitagliptina na druge ljekove
Digoksin: Sitagliptin je imao mali uticaj na koncentracije digoksina u
plazmi. Nakon primjene 0,25 mg digoksina istovremeno sa 100 mg
sitagliptina dnevno tokom 10 dana, PIK digoksina u plazmi se prosječno
povećao za 11%, a Cmax za 18%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze
digoksina. Međutim, kada se istovremeno primjenjuju sitagliptin i
digoksin, treba pratiti stanje pacijenata sa rizikom od toksičnosti
digoksina.
Podaci dobijeni in vitro ukazuju da sitagliptin ne inhibira niti
indukuje izoenzime CYP450. Sitagliptin u kliničkim studijama nije
značajno izmijenio farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina,
rosiglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva, pružajući in vivo
dokaz o maloj sklonosti ka izazivanju interakcija sa supstratima CYP3A4,
CYP2C8, CYP2C9 i organskim katjonskim transporterom (OCT). Sitagliptin
može biti blagi inhibitor p-glikoproteina in vivo.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o upotrebi sitaglitpina kod trudnica.
Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost kod velikih
doza sitagliptina (vidjeti dio 5.3).
Ograničeni podaci ukazuju da upotreba metformina kod trudnica nije
povezana sa povećanim rizikom od kongenitalnih malformacija. Ispitivanja
na životinjama sa metforminom ne ukazuju na štetne efekte tokom
trudnoće, razvoja embriona i fetusa, porođaja i postnatalnog razvoja
(vidjeti dio 5.3).
Lijek Eprocliv ne treba koristiti u toku trudnoće. Ukoliko pacijentkinja
želi da zatrudni ili ako dođe do trudnoće, treba prekinuti terapiju i
što prije pacijentkinju prebaciti na insulinsku terapiju.
Dojenje
Ispitivanja kombinovanih aktivnih supstanci ovog lijeka nijesu vršena na
životinjama u periodu laktacije. U studijama spovedenim sa pojedinačnim
aktivnim supstancama, pokazano je da se i sitagliptin i metformin
izlučuju u mlijeko pacova. Metformin se u malim količinama izlučuje u
humano mlijeko. Nije poznato da li se sitagliptin izlučuje u humano
mlijeko. Lijek Eprocliv se, zbog toga, ne smije koristiti kod žena koje
doje (vidjeti dio 4.3).
Plodnost
Podaci iz studija na životinjama ne ukazuju da liječenje sitagliptinom
ima efekat na plodnost kod mužjaka i ženki. Podaci na ljudima nijesu
dostupni.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Kombinacija sitagliptin/metformin hidrohlorid nema ili ima zanemarljiv
uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Međutim,
prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da
su kod sitagliptina prijavljene vrtoglavica i pospanost.
Osim toga, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se
lijek Eprocliv koristi u kombinaciji sa sulfonilureom ili sa insulinom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Nisu sprovedena terapijska klinička ispitivanja sa tabletama koje sadrže
kombinaciju sitagliptin/metformin hidrohlorid, ali je utvrđena
bioekvivalencija kombinacije sitagliptin/metformin hidrohlorid i
istovremeno primijenjenog sitagliptina i metformina (vidjeti dio 5.2).
Prijavljene su ozbiljne neželjene reakcije, uključujući pankreatitis i
reakcije preosjetljivosti. Prijavljena je hipoglikemija u kombinaciji sa
sulfonilureom (13,8%) i insulinom (10,9%).
Sitagliptin i metformin
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene u donjem tekstu na osnovu preporučene
terminologije MedDRA, prema klasama sistema organa i apsolutnoj
učestalosti (Tabela 1). Učestalosti se definišu kao: veoma česte (≥
1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10); povremene (≥ 1/1000 do < 1/100);
rijetke (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetke (< 1/10000) i nepoznate
učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1: Učestalost neželjenih reakcija utvrđena u placebom
kontrolisanim kliničkim ispitivanjima
samih sitagliptina i metformina i u periodu nakon stavljanja lijeka u
promet
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Neželjena reakcija | Učestalost neželjenih reakcija |
+===================================+==================================+
| | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaj krvi i lmfnog sistema | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| trombocitopenija | rijetko |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaj imunskog sistema | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| reakcije preosjetljivosti | nepoznata učestalost |
| uključujući anafilaktičke | |
| | |
| reakcije*,† | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaj metabolizma ishrane | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| hipoglikemija† | često |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji nervog sistema | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| pospanost | povremeno |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | |
| medijastinalni | |
| | |
| poremećaji | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| intersticijalna bolest pluća* | nepoznata učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| dijareja | povremeno |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| mučnina | često |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| flatulencija | često |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| konstipacija | povremeno |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| bol u gornjem delu abdomena | povremeno |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| povraćanje | često |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| akutni pankreatitis*,†‡ | nepoznata učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| hemoragijski i nekrotizirajući | nepoznata učestalost |
| pankreatitis sa ili bez smrtnog | |
| ishoda*,† | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| pruritus* | povremeno |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| angioedem*,† | nepoznata učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| osip*,† | nepoznata učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| urtikarija*,† | nepoznata učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| kožni vaskulitis*,† | nepoznata učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| eksfolijativne promjene na koži | nepoznata učestalost |
| uključujući Stevens- | |
| | |
| Johnson-ov sindrom*,† | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| bulozni pemfigoid* | nepoznata učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog | |
| sistema i vezivnog | |
| | |
| tkiva | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| artralgija* | nepoznata učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| mijalgija* | nepoznata učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| bol u ekstremitetima* | nepoznata učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| bol u leđima* | nepoznata učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| artropatija* | nepoznata učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog | |
| sistema | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| poremećaj funkcije bubrega* | nepoznata učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| akutna bubrežna insuficijencija* | nepoznata učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
*Neželjene reakcije su uočene u postmarketinškom praćenju nakon
stavljanja lijeka u promet.
†Vidjeti dio 4.4.
‡Vidjeti u nastavku teksta “TECOS kardiovaskularna studija bezbjednosti”
Opis odabranih neželjenih reakcija
Neke neželjene reakcije su uočene češće u studijama u kojima su
sitagliptin i metformin primjenjivani u kombinaciji sa drugim ljekovima
za liječenje dijabetesa nego u studijama u kojima su primjenjivani samo
sitagliptin i metformin. To je uključivalo hipoglikemiju (učestalost
veoma česta sa sulfonilureom ili insulinom), konstipaciju (često sa
sulfonilureom), periferni edem (često sa pioglitazonom), i glavobolju i
suva usta (povremeno sa insulinom).
Sitagliptin
U ispitivanjima sitagliptina primjenjenog u vidu monoterapije u dozi od
100 mg jednom dnevno, u poređenju
sa placebom, prijavljene neželjene reakcije bile su glavobolja,
hipoglikemija, konstipacija i vrtoglavica.
Neželjene reakcije, koje su uključivale infekcije gornjeg respiratornog
trakta i nazofaringitis, bez obzira da li
su bile povezane sa primjenom ispitivanog lijeka ili ne, zabilježene su
kod 5% ispitivanih pacijenata. Pored toga, osteoartritis i bol u
ekstremitetima zabilježeni su sa povremenom učestalošću (kod pacijenata
koji su primali sitagliptin učestalost je bila veća za > 0,5 %, nego u
kontrolnoj grupi).
Metformin
Gastrointestinalni simptomi su prijavljivani veoma često u kliničkim
studijama i nakon stavljanja metformina u promet. Gastrointestinalni
simptomi kao što su mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol i
gubitak apetita javljaju se najčešće na početku terapije i povlače se
spontano u većini slučajeva. Dodatne neželjene reakcije povezane sa
primjenom metformina uključuju metalni ukus (često), laktoacidozu,
poremećaj funkcije jetre, hepatitis, urtikariju, eritem i pruritus
(veoma rijetko). Dugotrajna terapija sa metforminom se dovodi u vezu sa
smanjenjem resorpcije vitamina B12, što može veoma rijetko dovesti do
klinički značajnog nedostatka vitamina B12 (npr. megaloblastna anemija).
Kategorije učestalosti zasnovane su na podacima koje se nalaze u Sažetku
karakteristika lijeka za metformin koji je dostupan u Evropskoj Uniji.
Pedijatrijska populacija
U kliničkim ispitivanjima sa kombinacijom sitagliptin/metformin kod
pedijatrijskih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, uzrasta od 10 do
17 godina, profil neželjenih reakcija je generalno uporediv sa
reakcijama koje su primijećene kod odraslih. kod pedijatrijskih
bolesnika liječenje sitagliptinom je bilo povezano sa povećanim rizikom
od hipoglikemije, nezavisno da li su primali insulin kao osnovnu
terapiju ili ne.
TECOS kardiovaskularna studija bezbjednosti
Studija ispitivanja kardiovaskularnih ishoda kod primjene sitagliptina
(engl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS)
uključivala je 7332 pacijenta liječena sitagliptinom u dozi od 100 mg
dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73
m²) i 7339 pacijenata koji su primali placebo u populaciji pacijanata
predviđenoj za liječenje. Obe terapije su bile dodate standardnoj
terapiji u cilju postizanja regionalnih standardnih vrijednosti HbA_(1c)
i faktora kardiovaskularnog (KV) rizika. Ukupna incidenca ozbiljnih
neželjenih efekata kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je slična
kao kod pacijenata koji su primali placebo.
U populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje, incidenca teške
hipoglikemije kod pacijenata koji su na početku ispitivanja
primjenjivali insulin i/ili sulfonilureu iznosila je 2,7% kod pacijenata
liječenih sitagliptinom i 2,5% kod pacijenata koji su primali placebo;
incidenca teške hipoglikemije kod pacijenata koji nisu primjenjivali
insulin i/ili sulfonilureu na početku ispitivanja iznosila je 1,0% kod
pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,7% kod pacijenata koji su primali
placebo. Incidenca nezavisno potvrđenih događaja pankreatitisa iznosila
je 0,3% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,2% kod pacijenata
koji su primali placebo.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Tokom kontrolisanih kliničkih studija na zdravim ispitanicima,
primjenjivane su pojedinačne doze sitagliptina do 800 mg. U jednoj
studiji, kod doze od 800 mg sitagliptina je primijećeno minimalno
povećanje QTc intervala, za koje se smatra da nije klinički relevantno.
U kliničkim studijama nema iskustva sa dozama preko 800 mg. U
ispitivanjima više doza faze 1, nijesu primijećene dozno-zavisne
neželjene reakcije sitagliptina pri primjeni doza do 600 mg/dan tokom
najduže 10 dana i doza do 400 mg/dan tokom najduže 28 dana.
Visoke doze metformina (ili već postojeći rizici od laktoacidoze) mogu
dovesti do laktoacidoze koja predstavlja hitan medicinski slučaj i mora
se liječiti u bolnici. Najefikasniji način odstranjivanja laktata i
metformina jeste hemodijaliza.
U kliničkim studijama, hemodijalizom u trajanju od 3-4 sata je
odstranjeno oko 13,5% doze lijeka. Može se razmotriti produžena dijaliza
ukoliko je klinički opravdano. Nije poznato da li se sitagliptin može
odstraniti peritonealnom dijalizom.
U slučaju predoziranja treba preduzeti uobičajene suportivne mjere,
odnosno ukloniti neresorbovan materijal iz gastrointestinalnog trakta,
uvesti kliničko praćenje (uključujući i EKG) i po potrebi suportivnu
terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu
(antidijabetici); kombinacije ljekova koji snižavaju glukozu u krvi za
oralnu primjenu.
ATC šifra: A10BD07
Lijek Eprocliv je kombinacija dva antihiperglikemijska lijeka sa
komplementarnim mehanizmima dejstva u cilju poboljšanja kontrole
glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tip 2: sitagliptina, inhibitora
dipeptidil peptidaze - 4 (DPP-4), i metforminhidrohlorida, lijeka iz
klase bigvanida.
Sitagliptin
Mehanizam dejstva
Sitagliptin predstavlja oralno aktivan, snažan i visoko sektivan
inhibitor enzima dipeptidil peptidaze- 4 (DPP-4) za liječenje dijabetesa
tip 2. DPP-4 inhibitori su klasa ljekova koji djeluju kao pojačivači
inkretina. Inhibiranjem enzima DPP-4, sitagliptin povećava vrijednosti
dva poznata aktivna hormona inkretina, glukagon
sličnog peptida 1 ((engl. glucagon-like peptide-1, GLP-1) i
insulinotropnog polipeptida zavisnog od glukoze (engl. glucose-dependent
insulinotropic polypeptide, GIP). Inkretini su dio endogenog sistema
uključenog u fiziološku regulaciju homeostaze glukoze. Kada su
koncentracije glukoze u krvi normalne ili povećane, GLP-1 i GIP
povećavaju sintezu insulina i njegovo oslobađanje iz beta ćelija
pankreasa. GLP-1 smanjuje i sekreciju glukagona iz alfa ćelija
pankreasa, što dovodi do smanjene proizvodnje glukoze u jetri. Kada je
koncentracija glukoze u krvi niska, ne pojačava se oslobađanje insulina
i ne sprečava se sekrecija glukagona. Sitagliptin je snažan i veoma
selektivan inhibitor enzima DPP-4 i u terapijskim koncentracijama ne
inhibira srodne enzime DPP-8 ili DPP-9. Sitagliptin se po hemijskoj
strukturi i farmakološkom dejstvu razlikuje od analoga GLP-1, insulina,
sulfoniluree ili meglitinida, bigvanida, agonista gama receptora
aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PPARγ), inhibitora
alfa-glukozidaze i analoga amilina.
U dvodnevnom ispitivanju na zdravim osobama, sam sitagliptin povećao je
koncentracije aktivnog GLP-1, dok je sam metformin povećao koncentracije
aktivnog i ukupnog GLP-1u sličnoj mjeri.
Istovremena primjena sitagliptina i metformina pokazala je zbirni efekat
na koncentracije aktivnog GLP-1. Sitagliptin, ali ne i metformin, je
povećao koncentracije aktivnog GIP.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Uopšteno, sitagliptin je poboljšao kontrolu glikemije kada se koristio
kao monoterapija ili u kombinovanoj terapiji kod odraslih pacijenata sa
dijabetesom tip 2.
Sitagliptin je kao monoterapija u kliničkim ispitivanjima poboljšao
kontrolu glikemije uz znatno smanjenje hemoglobina A1c (HbA_(1c)) i
natašte i postprandijalne glukoze. Smanjenje glukoze natašte u plazmi
(engl. fasting plasma glucose, FPG) uočeno je 3. nedelje, u prvoj
vremenskoj tački u kojoj je mjerena FPG. Incidenca hipoglikemije uočena
kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je slična kao i kod
pacijenata koji su uzimali placebo. Nije bilo povećanja tjelesne težine
uz terapiju sitagliptinom u odnosu na početne vrijednosti. Uočeno je
poboljšanje surogat pokazatelja funkcije beta ćelija, uključujući i
procjenu modela homeostaze beta (engl. Homeostasis Model Assessment-β,
HOMA-β), odnosa proinsulina i insulina, i izmjerenih odgovora beta
ćelija na osnovu često uzimanih uzoraka za ispitivanje podnošljivosti
obroka.
Studije sitagliptina u kombinaciji sa metforminom
Sitagliptin je omogućio znatno poboljšanje glikemijskih parametara u
odnosu na placebo u 24-nedeljnoj placebo kontrolisanoj kliničkoj studiji
u cilju evaluacije efikasnosti i bezbjednosti dodatka sitagliptina od
100 mg jednom dnevno postojećoj terapiji metforminom. Promjena početnih
vrijednosti tjelesne težine kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila
je slična kao i kod pacijenata iz placebo grupe. U ovoj studiji
prijavljena
je slična incidenca hipoglikemije kod pacijenata liječenih sitagliptinom
i kod pacijenata koji su primali placebo.
Sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa metforminom
(500 mg ili 1000 mg dva puta dnevno) doveo je do znatnog poboljšanja
glikemijskih parametara u odnosu na monoterapiju svakim od tih ljekova,
u 24-nedeljnoj placebo kontrolisanoj faktorijalnoj studiji inicijalne
terapije. Smanjenje tjelesne težine kod kombinacije sitagliptina i
metformina bilo je slično kao i ono uočeno kod metformina kao
monoterapije ili placebo grupe; kod pacijenata na sitagliptinu kao
monoterapiji nije bilo promjene u odnosu na početne vrijednosti.
Incidenca hipoglikemije bila je slična u svim terapijskim grupama.
Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom
Osmišljena je 24-nedjeljna placebo kontrolisana studija u cilju
evaluacije efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina (100 mg jednom
dnevno) dodatog glimepiridu (kao monoterapiji ili u kombinaciji sa
metforminom). Dodavanjem sitagliptina glimepiridu i metforminu omogućeno
je znatno poboljšanje glikemijskih parametara.
Pacijenti liječeni sitagliptinom imali su umjereno povećanje tjelesne
težine (+1,1 kg) u odnosu na pacijente koji su dobijali placebo.
Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i PPARγ agonistom
26-nedeljna placebom kontrolisana studija koja je za cilj imala da
procijeni efikasnost i bezbjednost sitagliptina (100 mg jednom dnevno)
kada se dodaje kombinaciji pioglitazona i metformina. Dodavanje
sitagliptina kombinaciji pioglitazona i metformina dovelo je do
značajnog poboljšanja glikemijskih parametara. Promjena tjelesne težine
u odnosu na početnu bila je slična kod pacijenata liječenih
sitagliptinom u odnosu na placebo. Učestalost hipoglikemije takođe je
bila slična kod pacijenata liječenih sitagliptinom u odnosu na placebo.
Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i insulinom
Osmišljena je 24-nedeljna placebo kontrolisana studija u cilju
evaluacije efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina (100 mg jednom
dnevno) dodatog insulinu (u stabilnoj dozi za period on najmanje 10
nedelja) sa ili bez metformina (najmanje 1500 mg). Kod pacijenata koji
su primali fiksnu mješavinu insulina ("premixed"), srednja dnevna doza
70,9 U/dnevno. Kod pacijenata koji nijesu primali fiksnu mješavinu
insulina ("non-pre-mixed"), već su primali srednjedjelujući ili
dugodjelujući insulin, srednja dnevna doza je bila 44,3 U/dnevno. Podaci
dobijeni od 73% pacijenata koji su uzimali i metformin prikazani su u
Tabeli 2. Dodavanjem sitagliptina terapiji insulinom omogućeno je znatno
poboljšanje glikemijskih parametara. Promjena tjelesne težine u odnosu
na početnu bila je slična u obije grupe.
Tabela 2: Rezultati HbA_(1c) u placebo-kontrolisanim studijama
kombinovane terapije sitagliptina i
metformina*
+------------------------+----------------+---------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Studija | Srednji | Srednja vrijednost | Srednja |
| | početni | | vrijednost |
| | | promjene u odnosu na | |
| | HbA_(1c) (%) | | promjene |
| | | početni HbA_(1c) (%) | HbA_(1c) (%) |
| | | | |
| | | | nakon |
| | | | korekcije u |
| | | | |
| | | | odnosu na |
| | | | placebo |
| | | | |
| | | | (95% CI) |
+========================+================+===========================================================================+================+
| Sitagliptin od 100 mg | 8,0 | -0,7† | -0,7†‡ |
| jednom dnevno dodat | | | |
| postojećoj terapiji | | | (-0,8; -0,5) |
| metforminom║ | | | |
| | | | |
| (N=453) | | | |
+------------------------+----------------+---------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Sitagliptin od 100 mg | 8,3 | ----------------------------------------------------------------------- | -0.9†,‡ |
| jednom dnevno dodat | | -0.6† | |
| postojećoj terapiji | | | (-1.1, -0.7) |
| | | ----------------------------------------------------------------------- | |
| glimepirid+metformin║ | | | |
| | | | |
| (N=115) | | | |
+------------------------+----------------+---------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Sitagliptin od 100 mg | 8,8 | -1.2† | -0.7†,‡ |
| jednom dnevno dodat | | | |
| postojećoj terapiji | | | (-1.0, -0.5) |
| | | | |
| pioglitazon+metformin┌ | | | |
| | | | |
| (N=152) | | | |
+------------------------+----------------+---------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Sitagliptin od 100 mg | 8,7 | -0.7§ | -0.5§,‡ |
| jednom dnevno dodat | | | |
| postojećoj terapiji | | | (-0.7, -0.4) |
| insulin+metformin║ | | | |
| | | | |
| (N=223) | | | |
+------------------------+----------------+---------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Početna terapija (dva | 8,8 | -1.4† | -1.6†,‡ |
| puta dnevno)║: | | | |
| sitagliptin od 50 mg + | | | (-1.8, -1.3) |
| metformin od 500 mg | | | |
| | | | |
| (N=183) | | | |
+------------------------+----------------+---------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Početna terapija (dva | 8,8 | -1.9† | -2.1†,‡ |
| puta dnevno)║: | | | |
| sitagliptin od 50 mg + | | | (-2.3, -1.8) |
| metformin od 1000 mg | | | |
| | | | |
| (N=178) | | | |
+------------------------+----------------+---------------------------------------------------------------------------+----------------+
* Analiza podataka svih liječenih pacijenata (intention-to-treat
analysis).
† Najmanji srednji kvadrati korigovani za status antihiperglikemijske
terapije i početnu vrijednost.
‡ p < 0,001 u odnosu na placebo ili placebo + kombinovana terapija.
║ HbA_(1c) (%) u 24. nedjelji
┌HbA_(1c) (%) u i 26. nedjelji
§ Srednje vrijednosti najmanjih kvadratnih grešaka prilagođenih s
obzirom na primjenu insulina pri 1. posjeti ("pre-mixed" prema
"nonpre-mixed" [srednjedjelujući ili dugodjelujući insulin]), i
vrijednosti na početku terapije.
U 52-nedeljnoj studiji koja je upoređivala efikasnost i bezbjednost
dodavanja sitagliptina od 100 mg jednom dnevno ili glipizida (lijeka na
bazi sulfoniluree) kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije
koji su bili na monoterapiji metforminom, učinak sitagliptina bio je
sličan glipizidu u smanjivanju HbA_(1c) (-0,7% srednje promjene u odnosu
na početne vrijednosti u 52. nedelji, uz početni HbA_(1c) od oko 7,5% u
obije grupe). Prosječna doza glipizida koja se koristila u kontrolnoj
grupi za upoređivanje iznosila je 10 mg na dan, a oko 40% pacijenata je
u toku čitave studije zahtijevalo dozu glipizida ≤ 5 mg na dan. Međutim,
više pacijenata je prekinulo terapiju usljed neefikasnosti u grupi sa
sitagliptinom nego u grupi sa glipizidom. Pacijenti liječeni
sitagliptinom pokazivali su znatno smanjenje srednje vrijednosti
tjelesne težine u odnosu na početne vrijednosti (-1,5 kg) u odnosu na
značajno povećanje tjelesne težine kod pacijenata koji su dobijali
glipizid (+1,1 kg). Primjenom sitagliptina u ovoj studiji poboljšan je
odnos proinsulina i insulina, marker efikasnosti sinteze i oslobađanja
insulina, a pogoršan primjenom glipizida. Incidenca hipoglikemije u
grupi sa sitagliptinom (4,9%) bila je znatno manja u odnosu na incidencu
hipoglikemije u grupi sa glipizidom (32,0%).
24-nedjeljno placebom kontrolosano ispitivanje, koje je uključivalo 660
pacijenata, dizajnirano je kako bi se procijenila efikasnost kroz
„uštedu“ insulina i bezbjednost primjene sitagliptina (u dozi 100 mg
jednom dnevno) kada je korišćen kao dodatak terapiji insulinom
glarginom, sa metforminom ili bez metformina (najmanja doza 1500 mg) u
toku intenziviranja insulinske terapije. Među pacijentima koji su
uzimali metformin, početna vrijednost HbA_(1c) bila je 8,70%, a početna
doza insulina 37 i.j./dnevno. Pacijentima je data instrukcija da
titriraju dozu insulina glargina na osnovu koncentracije glukoze
natašte, određene u uzorku krvi iz prsta. Među pacijentima koji su
primali metformin, u 24. nedelji, povećanje dnevne doze insulina bilo je
19 i.j./dnevno kod pacijenata na terapiji sitagliptinom i 24 i.j./dnevno
kod pacijenata koji su dobijali placebo. Smanjenje vrijednosti HbA_(1c)
kod pacijenata na terapiji sitagliptinom, metforminom i insulinom bilo
je -1,35% u poređenju sa -0,90% kod pacijenata tretiranih placebom,
metforminom i insulinom, razlika od -0,45% [95%CI: -0,62, -0,29].
Učestalost pojave hipoglikemije bila je 24,9% kod pacijenata na terapiji
sitagliptinom, metforminom i insulinom i 37,8% kod pacijenata na
terapiji placebom, metforminom i insulinom. Razlika je uglavnom
posljedica većeg procenta pacijenata u placebo grupi koji su doživjeli
tri ili više epizoda hipoglikemije (9,1 prema 19,8%). Nema razlike u
učestalosti pojave teških hipoglikemija.
Metformin
Mehanizam dejstva
Metformin je bigvanid sa antihiperglikemijskim dejstvom koji snižava i
bazalnu i postprandijalnu koncentraciju glukoze u plazmi. On ne
stimuliše lučenje insulina i zato ne izaziva hipoglikemiju.
Metformin može da djeluje preko tri mehanizma:
- smanjenjem proizvodnje glukoze u jetri putem inhibicije glukoneogeneze
i glikogenolize;
- u mišićima, umjerenim povećanjem osetljivosti na insulin,
poboljšavajući periferni unos i korišćenje glukoze;
- odlaganjem intenstinalne resorpcije glukoze.
Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena djelovanjem na
glikogen sintazu. Metformin povećava transportni kapacitet specifičnih
tipova membranskih transportera glukoze (GLUT-1 i GLUT-4).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Kod ljudi, nezavisno od njegovog uticaja na glikemiju, metformin ima
povoljna dejstva na metabolizam lipida. U kontrolisanim kliničkim
studijama srednjeg ili dugog trajanja pri terapijskim dozama, pokazalo
se da metformin snižava nivo ukupnog holesterola, LDL holesterola i nivo
triglicerida.
Prospektivnom randomizovanom (UKPDS) studijom utvrđena je dugoročna
korist od intenzivne kontrole glukoze u krvi kod pacijenata sa
dijabetesom tip 2. Analiza rezultata pacijenata sa prekomjernom
tjelesnom težinom liječenih metforminom nakon što dijeta samostalno nije
dala rezultate, pokazala je:
- značajno smanjenje apsolutnog rizika svih komplikacija u vezi sa
dijabetesom kod grupe koja je dobijala metformin (29,8 događaja/1000
pacijent-godina) u odnosu na grupu koja je bila samo na dijeti (43,3
događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0023, i u odnosu na objedinjene
podatke grupa u kojima su ispitanici primjenjivali ili sulfonilureu ili
insulin kao monoterapiju (40,1 događaj/1000 pacijent-godina), p=0,0034;
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od mortaliteta u vezi sa
dijabetesom: metformin (7,5 događaja/1000 pacijent-godina), samo dijeta
(12,7 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,017;
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od ukupnog mortaliteta: metformin
(13,5 događaja/1000 pacijent-godina) u odnosu na dijetu (20,6
događaja/1000 pacijent-godina) (p=0,011) i u odnosu na objedinjene
podatke grupa u kojima su ispitanici primjenjivali ili sulfonilureu ili
insulin kao monoterapiju (18,9 događaja/1000 pacijent-godina) (p=0,021);
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin
(11 događaja/1000 pacijent-godina),
samo dijeta (18 događaja/1000 pacijent-godina) (p=0,01).
Studija TECOS je bila randomizovana studija u kojoj je učestvovalo 14671
pacijent, koji pripadaju populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje
(engl. intention-to-treat), sa vrijednostima HbA_(1c) od ≥ 6,5 do 8,0% i
potvrđenom KV bolešću, raspoređenih tako da su primali sitagliptin
(7332) u dozi od 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio
≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m²) ili placebo (7339) kao dodatak standardnoj
terapiji za postizanje standardnih regionalnih vrijednosti HbA_(1c) i
faktora KV rizika. U studiju nije bilo dozvoljeno uključiti pacijente
kojima je eGFR bio < 30 mL/min/1,73 m². Ispitivana populacija
uključivala je 2004 pacijenta starosti od ≥ 75 godina i 3324 pacijenta
sa oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 60 mL/min/1,73 m²).
Tokom studije, ukupna procijenjena srednja razlika (SD) nivoa HbA_(1c)
između grupe liječene sitagliptinom i one koja je primala placebo
iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p < 0,001.
Primarni kardiovaskularni parametar praćenja ispitivanja predstavljao je
kombinaciju prvog potvrđenog događaja smrti zbog kardiovaskularnog
uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog
ishoda ili hospitalizacije zbog nestabilne angine. Složen sekundarni
kardiovaskularni parametar praćenja ispitivanja obuhvatao je prvi
potvrđen slučaj smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda
bez smrtnog ishoda ili nastupa moždanog udara bez smrtnog ishoda; prva
pojava pojedinih događaja primarnog parametra praćenja ispitivanja; smrt
zbog bilo kog uzroka; hospitalizaciju zbog kongestivne srčane
insuficijencije.
Uz medijanu praćenja od 3 godine, sitagliptin kao dodatak standardnom
liječenju nije povećao rizik od značajnih štetnih kardiovaskularnih
događaja niti rizik od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije kod
pacijenata sa dijabetesom tip 2 u poređenju sa standardnim liječenjem
bez sitagliptina (Tabela 3).
Tabela 3. Stope objedinjenih kardiovaskularnih ishoda i ključnih
sekundarnih ishoda.
+-------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+
| | Sitagliptin100 mg | Placebo | Odnos rizika | p-vrije- |
| | | | | |
| | | | (95% CI) | dnost.† |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | |
| | N (%) | Stopa | N (%) | Stopa | | |
| | | | | | | |
| | | incidence na | | incidence na | | |
| | | | | | | |
| | | 100 | | 100 | | |
| | | | | | | |
| | | pacijentgodina* | | pacijentgodina* | | |
+===================+=================+=================+=================+=================+=================+=================+
| Analiza u populaciji pacijenta predviđenoj za liječenje (engl. Intention-to-Treat Population) |
+-------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+
| Broj pacijenata | 7332 | 7339 | 0,98 | <0,001 |
| | | | (0,89–1,08) | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | |
| Primarni složeni | 839 (11,4) | 4,1 | 851 (11,6) | 4,2 | | |
| parameter | | | | | | |
| praćenja | | | | | | |
| | | | | | | |
| (smrt zbog | | | | | | |
| | | | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| uzroka, | | | | | | |
| | | | | | | |
| infarkt miokarda | | | | | | |
| bez | | | | | | |
| | | | | | | |
| smrtnog ishoda, | | | | | | |
| moždani udar bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda | | | | | | |
| ili | | | | | | |
| | | | | | | |
| hospitalizacija | | | | | | |
| zbog | | | | | | |
| | | | | | | |
| nestabilne | | | | | | |
| angine) | | | | | | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Sekundarni | 745 (10,2) | 3,6 | 746 (10,2) | 3,6 | 0,99 (0,89– | <0,001 |
| složeni parameter | | | | | 1,10) | |
| praćenja (smrt | | | | | | |
| zbog | | | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| uzroka, infarkt | | | | | | |
| miokarda bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda | | | | | | |
| ili moždani udar | | | | | | |
| bez smrtnog | | | | | | |
| ishoda) | | | | | | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Sekundarni ishod |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Smrt zbog | 380 (5,2) | 1,7 | 366 (5,0) | 1,7 | 1,03 (0,89– | 0,711 |
| | | | | | 1,19) | |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| uzroka | | | | | | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Svi slučajevi | 300 (4,1) | 1,4 | 316 (4,3) | 1,5 | 0,95 (0,81– | 0,487 |
| infarkta miokarda | | | | | 1,11) | |
| (sa smrtnim | | | | | | |
| ishodom i bez | | | | | | |
| njega) | | | | | | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Svi slučajevi | 178 (2,4) | 0,8 | 183 (2,5) | 0,9 | 0,97 (0,79– | 0,760 |
| moždanog | | | | | 1,19) | |
| | | | | | | |
| udara (sa smrtnim | | | | | | |
| ishodom i | | | | | | |
| | | | | | | |
| bez njega) | | | | | | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Hospitalizacija | 116 (1,6) | 0,5 | 129 (1,8) | 0,6 | 0,90 (0,70– | 0,419 |
| zbog | | | | | 1,16) | |
| | | | | | | |
| nestabilne angine | | | | | | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Smrt zbog bilo | 547 (7,5) | 2,5 | 537 (7,3) | 2,5 | 1,01 (0,90– | 0,875 |
| kog uzroka | | | | | 1,14) | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Hospitalizacija | 228 (3,1) | 1,1 | 229 (3,1) | 1,1 | 1,00 (0,83– | 0,983 |
| zbog srčane | | | | | 1,20) | |
| | | | | | | |
| insuficijencije‡ | | | | | | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
* Stopa incidence na 100 pacijent-godina izračunava se kao 100 × (ukupan
broj pacijenata koji imaju ≥ 1 događaja tokom ukupne izloženosti po
ukupnom broju pacijent-godina praćenja).
† Zasnivano na Cox-ovom modelu stratificiranom prema regijama. Za
kombinovani parametar praćenja, p-vrijednosti odgovaraju ispitivanju
neinferiornosti kojim se želi dokazati da je odnos rizika manji od 1,3.
Za sve ostale parametre praćenja, p-vrijednosti odgovaraju ispitivanju
razlika u vrijednosti odnos rizika.
‡ Analiza hospitalizacije zbog srčane insuficijencije prilagođena je
anamnezi srčane insuficijencije na početku ispitivanja.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odustala je od zahtjeva za dostavljanje
rezultata studija za referentni lijek koji sadrži kombinaciju
stiaglitpin/metformin na pedijatrijskoj populaciji sa dijabetes
melitusom tip 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni lijeka u
pedijatrijskoj populaciji).
Bezbjednost i efikasnost dodavanja sitagliptina pedijatrijskim
pacijentima uzrasta od 10 do 17 godina sa dijabetesom tip 2 i
neadekvatno kontrolisanom glikemijom, na metforminu, sa ili bez
insulina, je procjenjivana u dvije studije tokom više od 54 nedjelje.
Dodavanje sitagliptina (primijenjenog kao sitagliptin+metformin ili
sitagliptin+metformin sa produženim oslobađanjem (engl.extend release,
XR), je poređeno sa dodavanjem placeba metforminu ili metforminu sa
produženim oslobađanjem (XR).
Iako je analizom objedinjenih podataka iz ova dva ispitivanja dokazano
da je kombinacija sitagliptin + metformin / sitagliptin + metformin s
produženim oslobađanjem bila superiorna u odnosu na metformin s obzirom
na sniženje vrijednosti HbA_(1c) u 20. sedmici, rezultati iz
pojedinačnih ispitivanja bili su nedosljedni. Osim toga, veća efikasnost
sitagliptina + metformina / sitagliptina + metformina s produženim
oslobađanjem u odnosu na metformin nije primijećena u 54. sedmici.
Stoga, sitagliptin/metformin ne treba koristiti kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina zbog nedovoljno podataka (vidjeti
dio 4.2 za informacije o upotrebi kod pedijatrijske populacije).
5.2. Farmakokinetički podaci
Sitagliptin/metformin hidrohlorid
Studija bioekvivalencije kod zdravih ispitanika pokazala je da su
kombinovane tablete sitagliptin/metformin hidrohlorid, bioekvivalentane
istovremenoj primjeni sitagliptin fosfata i metformin hidrohlorida kao
pojedinačnih tableta.
U nastavku teksta navode se farmakokinetičke osobine pojedinačnih
aktivnih supstanci lijeka Eprocliv.
Sitagliptin
Resorpcija
Sitagliptin se brzo resorbovao nakon oralne primjene doze od 100 mg kod
zdravih ispitanika, uz dostizanje maksimalne koncentracije u plazmi
(medijana T_(max)) u periodu od 1 do 4 sata nakon uzimanja doze, srednja
vrijednost PIK sitagliptina u plazmi iznosila je 8,52 µm•hr, C_(max) je
iznosila 950 nm. Apsolutna bioraspoloživost sitagliptina iznosi oko 87
%. Pošto istovremena primjena obroka bogatog mastima uz sitagliptin nije
imala uticaja na farmakokinetiku, sitagliptin se može primjenjivati uz
hranu ili bez nje.
PIK vrijednosti sitagliptina u plazmi su se povećavale proporcionalno
dozi. Proporcionalnost u odnosu na dozu nije utvrđena kod C_(max) i
C_(24hr) (C_(max) se povećala više nego proporcionalno dozi, a C_(24hr)
se povećala manje nego proporcionalno dozi).
Distribucija
Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju ravnoteže nakon
primjene jedne intravenske doze sitagliptina
od 100 mg kod zdravih ispitanika, iznosio je oko 198 litara. Dio
sitagliptina koji se reverzibilno vezuje za proteine iz plazme je mali
(38%).
Biotransformacija
Sitagliptin se primarno eliminiše urinom u neizmijenjenom obliku, a
metabolizam predstavlja sporedni put eliminacije. Oko 79% sitagliptina
se izlučuje urinom u neizmijenjenom obliku.
Oko 16% radioaktivnosti izlučivalo se u obliku metabolita sitagliptina
nakon oralne doze [¹⁴C]sitagliptina. Otkriveno je šest metabolita u
tragovima i ne očekuje se da će oni doprinijeti inhibitornom dejstvu
sitagliptina na DDP-4 u plazmi. Studije in vitro ukazale su da je CYP3A4
primarni enzim odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz
doprinos enzima CYP2C8.
Podaci dobijeni in vitro pokazali su da sitagliptin nije inhibitor CYP
izoenzima CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6 i da nije induktor
CYP3A4 i CYP1A2.
Eliminacija
Oko 100% primijenjene radioaktivnosti izlučivalo se preko fecesa (13%)
ili urina (87%) u periodu od jedne nedelje nakon primjene oralne doze
[¹⁴C]sitagliptina kod zdravih ispitanika. Prividno terminalno
poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) nakon oralne doze sitagliptina od 100
mg iznosilo je oko 12,4 sata. Sitagliptin se minimalno akumulira tek kod
višestrukog doziranja. Renalni klirens je iznosio oko 350 mL/min.
Eliminacija sitagliptina primarno se odvija putem renalne ekskrecije i
uključuje aktivnu tubularnu sekreciju. Sitagliptin je supstrat za humani
organski anjonski transporter-3 (hOAT-3), koji bi mogao da bude uključen
u renalnu eliminaciju sitagliptina. Nije utvrđen klinički značaj hOAT-3
u transportu sitagliptina. Sitagliptin je supstrat i p-glikoproteina,
koji bi takođe mogao biti uključen u posredovanje renalne eliminacije
sitagliptina. Međutim, ciklosporin, inhibitor p-glikoproteina, nije
smanjio renalni klirens sitagliptina.
Sitagliptin nije supstrat za transportere OCT2, OAT1 ili PEPT1/2.
Sitagliptin in vitro nije inhibirao OAT3 (IC50=160 mikroM) ili
p-glikoproteinom (do 250 mikroM) posredovani transport pri terapijski
relevantnim koncentracijama u plazmi. Sitagiliptin je u kliničkoj
studiji imao mali uticaj na koncentracije digoksina što je ukazivalo da
sitagliptin može biti blagi inhibitor p-glikoproteina.
Posebne grupe pacijenata
Farmakokinetika sitagliptina bila je generalno slična kod zdravih
ispitanika i kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.
Oštećenje funkcije bubrega
Otvorena studija pojedinačne doze sprovedena je u cilju evaluacije
farmakokinetike smanjene doze sitagliptina (50 mg) kod pacijenata sa
različitim stepenom hroničnog oštećenja funkcije bubrega u odnosu na
zdrave kontrolne ispitanike. Studija je obuhvatala pacijente sa blagim,
umjerenim i teškim oštećenjima funkcije bubrega kao i pacijente sa ESRD
na hemodijalizi. Dodatno, uticaji oštećenja funkcije bubrega na
farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i
blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući
ESRD) bili su procijenjeni korišćenjem populacione farmakokinetičke
analize.
U poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima PIK sitagliptina u plazmi
bio je povećan približno 1,2 puta kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega (GFR ≥ 60 do < 90mL/min) i 1,6 puta kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do < 60mL/min). S
obzirom na to da ova povećanja nisu klinički značajna, kod ovih
pacijenata nije neophodno prilagođavanje doze.
PIK sitagliptina u plazmi bio je povećan približno 2 puta kod pacijenata
sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do < 45mL/min) i
približno 4 puta kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(GFR< 30mL/min) uključujući pacijenate sa ESRD na hemodijalizi.
Sitagliptin se umjereno odstranjivao hemodijalizom (13,5% u toku
tročasovne do četvoročasovne hemodijalize koja počinje 4 sata nakon
primijenjene doze).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh skor ≤ 9) nije neophodna korekcija doze sitagliptina. Nema
kliničkog iskustva sa pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh skor > 9). Međutim, pošto se sitagliptin primarno eliminiše
preko bubrega, ne očekuje se da teška oštećenja funkcije jetre utiču na
farmakokinetiku sitagliptina.
Starije osobe
Nije potrebna korekcija doze u zavisnosti od životnog doba. Sudeći po
podacima iz populacione farmakokinetičke analize faze I i faze II,
životno doba nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku
sitagliptina. Koncentracije sitagliptina u plazmi bile su oko 19% više
kod starijih ispitanika (od 65 do 80 godina) nego kod mlađih ispitanika.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika sitagliptina (pojedinačna doza od 50 mg, 100 mg ili 200
mg) je ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17
godina) sa dijabetesom tip 2. U ovoj populaciji, PIK korigovane doze
sitagliptina u plazmi je bio otprilike 18% niži u poređenju sa dozom od
100 mg kod odraslih pacijenata sa dijabetesom tip 2. Nijesu sprovedena
ispitivanja sitagliptina kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10
godina.
Ostale grupe pacijenata
Nijesu neophodne korekcije doza u zavisnosti od pola, rase ili indeksa
tjelesne težine (BMI). Sudeći prema kombinovanoj analizi
farmakokinetičkih podataka faze I i podataka iz farmakokinetičke
populacione studije u fazi I i fazi II, ove karakteristike nijesu imale
klinički značajan uticaj na farmakokinetiku sitagliptina.
Metformin
Resorpcija
T_(max) se dostiže 2,5 sati nakon oralne doze metformina. Apsolutna
bioraspoloživost tablete od 500 mg metformina iznosi oko 50-60% kod
zdravih ispitanika. Poslije oralne doze, neresorbovana frakcija izlučena
fecesom iznosila je 20-30%.
Resorpcija metformina nakon oralne primjene je zasićena i nepotpuna.
Pretpostavlja se da je farmakokinetika resorpcije metformina nelinearna.
Tokom uobičajenog doziranja metformina, ravnotežna koncentracija u
plazmi dostiže se između 24 i 48 sati i generalno je manja od 1
mikrogram/mL. U kontrolisanim kliničkim studijama, maksimalna
koncentracija metformina u plazmi (C_(max)) nije prelazila 4
mikrograma/mL, čak ni pri maksimalnim dozama.
Hrana smanjuje stepen i blago usporava resorpciju metformina. Nakon
primjene doze od 850 mg, primijećeno je smanjenje za 40% maksimalne
koncentracije u plazmi, smanjenje za 25% PIK vrijednosti i produženo
vrijeme za 35 minuta do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi.
Klinički značaj pomenutih smanjenja nije poznat.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin ulazi u
eritrocite. Maksimalna koncentracija u krvi je niža od maksimalne
koncentracije u plazmi i do njih dolazi skoro u isto vrijeme. Eritrociti
najvjerovatnije predstavljaju sekundarni prostor distribucije. Srednji
volumen distribucije (Vd) kreće se između 63 - 276 L.
Biotransformacija
Metformin se izlučuje nepromijenjen u urin. Kod ljudi nijesu otkriveni
metaboliti.
Eliminacija
Renalni klirens metformina iznosi > 400 mL/min, što ukazuje na to da se
metformin eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom.
Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije nakon oralne doze iznosi oko
6,5 sati. Kada je oštećena funkcija bubrega, smanjuje se renalni klirens
proporcionalno klirensu kreatinina, tako da se produžava poluvrijeme
eliminacije što dovodi do povećanih koncentracija metformina u plazmi.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Sa kombinacijom aktivnih supstanci sitagliptin/metformin hidrohlorid
nijesu sprovedene studije na životinjama.
Nije primjećena dodatna toksičnost kombinacije metformina i sitagliptina
u odnosu na sam metformin, u 16- nedjeljnim studijama na psima. U tim
studijama nivo bez uočenog efekta (engl. No Observed Effect Level, NOEL)
zapažen je pri izloženosti sitagliptinu koja je oko 6 puta veća od
izloženosti kod ljudi i pri izloženosti metforminu oko 2,5 većoj od
izloženosti kod ljudi.
Sljedeći podaci predstavljaju saznanja dobijena u studijama koje su
sprovođene pojedinačno sa sitagliptinom ili metforminom.
Sitagliptin
Kod glodara je primijećena toksičnost po bubrege i jetru pri sistemskoj
izloženosti 58 puta višoj od one kod ljudi, a otkriveno je da izloženost
19 puta viša od one kod ljudi, nije imala uticaja. Kod pacova su
primijećene abnormalnosti sekutića pri izloženosti 67 puta višoj od
nivoa kliničke izloženosti; na osnovu podataka iz 14- nedeljne studije
na pacovima izloženost bez uticaja je bila 58 puta viša. Nije poznat
značaj ovih saznanja za ljude. Pri izloženosti oko 23 puta višoj od
nivoa kliničke izloženosti, kod pasa su primijećeni prolazni fizički
znaci u vezi sa terapijom, od kojih neki navode na zaključak o
neurotoksičnosti, kao što su disanje otvorenih usta, pojačana
salivacija, povraćanje penastog bijelog sadržaja, ataksija, drhtanje,
smanjena aktivnost i/ili pogureno držanje. Osim toga, histološki je
primjećena i vrlo blaga ili blaga degeneracija skeletnih mišića pri
dozama koje su dovodile do sistemske izloženosti oko 23 puta veće od one
kod ljudi. Nivo lijeka bez uticaja na ovaj rezultat zapažen je pri
izloženosti koja je 6 puta veća od nivoa kliničke izloženosti.
U pretkliničkim studijama nije pokazana genotoksičnost sitagliptina.
Sitagliptin nije bio karcinogen kod miševa. Kod pacova je bila povećana
incidenca adenoma i karcinoma jetre pri sistemskoj izloženosti 58 puta
većoj od izloženosti kod ljudi. Pošto je utvrđena korelacija između
hepatotoksičnosti lijeka i nastanka neoplazija u jetri pacova, pri tako
visokoj dozi vjerovatno je povećana učestalost tumora jetre posledica
hroničnog toksičnog djelovanja na jetru. Budući da su bezbjednosne
granice visoke (19 puta veće od nivoa bez uočenog efekta), ove se
neoplazije ne smatraju relevantnim za primjenu lijeka kod ljudi.
Kod mužjaka i ženki pacova koji su sitagliptin primali prije i u toku
parenja nijesu primjećeni uticaji na plodnost u vezi sa primjenom
lijeka.
Sitagliptin nije pokazivao neželjena dejstva u studiji
prenatalnog/postnatalnog razvoja sprovedenoj na pacovima.
Studije reproduktivne toksičnosti pokazale su neznatno povećanu
učestalost perinatalnih malformacija povezanih sa primjenom lijeka
(nedostatak rebara, hipoplastična ili talasasta rebra) kod mladunčadi
pacova pri sistemskoj izloženosti 29 puta većoj od izloženosti koja se
postiže kod ljudi. Maternalna toksičnost uočena je kod kunića pri 29
puta višem nivou izloženosti nego kod ljudi. Budući da je granica
bezbjednosti visoka, ova saznanja ne upućuju na to da postoji značajan
rizik za reprodukciju kod ljudi. Sitagliptin se u znatnim količinama
izlučuje u mlijeko ženki pacova (odnos mlijeko/plazma: 4:1).
Metformin
Pretklinički podaci o bezbjednosti metformina zasnovani na
konvencionalnim studijama bezbjednosne farmakologije, toksičnosti pri
ponovljenim dozama, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i
reproduktivne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni
lijeka kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete
Povidon (E1201)
Natrijum laurilsulfat
Mikrokristalna celuloza (E460)
Natrijum kroskarmeloza (E468)
Natrijum stearilfumarat
Film obloga
Hipromeloza (E464)
Hidroksipropilceluloza (E463)
Trietil citrat (E1505)
Titan dioksid (E171)
Talk (E553b)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)
6.2. Inkompatibilnost
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Priroda i sadržaj pakovanja
Pakovanje od 56 tableta:
Unutrašnje pakovanje je: neprovidni OPA/Aluminijum/PVC//Aluminijum
blister ili transparentni PVC/PE/PVDC/aluminijum blister sa 14 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži: 4 blistera
sa 14 film tableta i Uputstvo za lijek.
Pakovanje od 60 tableta:
Unutrašnje pakovanje je: neprovidni OPA/Aluminijum/PVC//Aluminijum
blister ili transparentni PVC/PE/PVDC/aluminijum blister sa 10 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži: 6 blistera
sa 10 film tableta i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o
Vojisavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ(EVI) DOZVOLE(A) ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Eprocliv, film tableta, 1000 mg + 50 mg, 56 film tableta: 2030/24/72 -
4587
Eprocliv, film tableta, 1000 mg + 50 mg, 60 film tableta: 2030/24/73 -
4588
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U
PROMET
25.01.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2024. godine