Epri uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Epri, 5 mg, film tableta
Epri, 10 mg, film tableta
Epri, 20 mg, film tableta
INN: rosuvastatin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Epri, 5 mg, film tablete: Jedna film tableta sadrži 5 mg rosuvastatina,
u obliku rosuvastatin kalcijuma.
Epri, 10 mg, film tablete: Jedna film tableta sadrži 10 mg
rosuvastatina, u obliku rosuvastatin kalcijuma.
Epri, 20 mg, film tablete: Jedna film tableta sadrži 20 mg
rosuvastatina, u obliku rosuvastatin kalcijuma.
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:
Svaka 5 mg film tableta sadrži 48 mg laktoze.
Svaka 10 mg film tableta sadrži 95 mg laktoze.
Svaka 20 mg film tableta sadrži 190 mg laktoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Epri, 5 mg, film tableta: okrugla, bikonveksna, žuta tableta, s
utisnutom oznakom "5" na jednoj strani, promjera 5,5 mm.
Epri, 10 mg, film tableta: okrugla, bikonveksna, ružičasta tableta, s
utisnutom oznakom "10" na jednoj strani i sa podionom linijom na drugoj
strani, promjera 7 mm.
Epri, 20 mg, film tableta: okrugla, bikonveksna, ružičasta tableta, s
utisnutom oznakom "20" na jednoj strani i sa podionom linijom na drugoj
strani, promjera 9 mm.
Tablete od 10 mg i 20 mg se mogu podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje hiperholesterolemije
Kod odraslih, adolescenata i djece uzrasta 6 godina ili starijih sa
primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa, uključujući heterozigotnu
porodičnu hiperholesterolemiju) ili miješanom dislipidemijom (tip IIb),
kao dodatak dijeti ako odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mjere
liječenja (na primjer vježbanje, smanjenje tjelesne težine) nije
zadovoljavajući.
Homozigotna porodična hiperholesterolemija, kod odraslih, adolescenata i
djece starije od 6 godina, kao dodatak dijeti i drugim mjerama liječenja
za snižavanje lipida (npr. LDL afereza) ili u slučajevima u kojima takvi
postupci liječenja nijesu primjereni.
Prevencija kardiovaskularnih događaja
Prevencija ozbiljnih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata za koje
je procijenjeno da imaju povišen rizik od pojave prvog kardiovaskularnog
događaja (vidjeti dio 5.1), kao dodatak korekciji drugih faktora rizika.
4.2. Doziranje i način primjene
Prije početka liječenja pacijent mora praktikovati standardnu dijetu za
snižavanje holesterola koju mora nastaviti i tokom liječenja. . Ovu dozu
treba individualno prilagoditi prema ciljevima terapije i odgovoru
pacijenta, korišćenjem aktuelnih smjernica za terapiju.
Epri 5 mg, 10 mg, 20 mg film tablete mogu se uzimati u bilo koje
vrijeme, nezavisno od obroka.
Liječenje hiperholesterolemije
Preporučena početna doza rosuvastatina iznosi 5 mg ili 10 mg i
primjenjuje se peroralno jednom dnevno kod pacijenata koji nijesu
uzimali statine, kao i kod onih koji su prije uzimali neki drugi
inhibitor HMG-CoA reduktaze. Pri odabiru početne doze mora se uzeti u
obzir nivo holesterola u krvi kod svake pojedinačne osobe, zbog
kardiovaskularnog rizika, kao i mogućeg rizika od neželjenih dejstava
(vidjeti nastavak teksta). Prilagođavanje doze prema većem nivou doze
može se sprovesti nakon 4 sedmice, ako to bude potrebno (vidjeti dio
5.1). Uzimajući u obzir porast stope prijavljenih neželjenih dejstava sa
dozom od 40 mg u poređenju sa manjim dozama rosuvastatina (vidjeti dio
4.8), konačno titriranje doze do maksimalne doze od 40 mg smije se
razmotriti samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom i visokim
kardiovaskularnim rizikom (naročito kod onih sa porodičnom
hiperholesterolemijom), koji sa dozom od 20 mg ne mogu postići cilj
liječenja i kod kojih će se sprovoditi rutinsko praćenje (vidjeti dio
4.4). Pri početku primjene doza od 40 mg preporučuje se specijalistički
nadzor.
Prevencija kardiovaskularnih događaja
U studiji u kojoj je ispitivano smanjenje rizika od kardiovaskularnih
događaja, primjenjivana je dnevna doza od 20 mg (vidjeti dio 5.1).
Pedijatrijska populacija
Primjenu lijeka kod djece smiju sprovoditi samo ljekari specijalisti.
Djeca i adolescenti uzrasta od 6 do 17 godina (Tanner stadij < II-V)
Heterozigotna porodična hiperholesterolemija
Uobičajena početna doza kod djece i adolescenata sa heterozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom je 5 mg dnevno.
- Kod djece uzrasta 6 do 9 godina sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom uobičajeni raspon doze iznosi od 5 do 10 mg
peroralno jednom dnevno. Bezbjednost i efikasnost doza većih od 10 mg
nijesu ispitivane u ovoj populaciji.
- Kod djece uzrasta 10 do 17 godina sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom uobičajeni raspon doze iznosi od 5 do 20 mg
peroralno jednom dnevno. Bezbjednost i efikasnost doza većih od 20 mg
nijesu ispitivane u ovoj populaciji.
Titraciju je potrebno sprovoditi u skladu sa individualnim odgovorom i
podnošljivosti kod pedijatrijskih pacijenata i prema smjernicama za
liječenje pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.4). Prije početka
liječenja rosuvastatinom djeca i adolescenti trebaju biti podvrgnuti
standardnoj dijeti za snižavanje nivoa holesterola, a tu je dijetu
potrebno nastaviti i tokom liječenja rosuvastatinom.
Homozigotna porodična hiperholesterolemija
Preporučena maksimalna doza kod djece uzasta 6 do 17 godina sa
homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je 20 mg jednom dnevno.
U zavisnosti od uzrasta, težine i prethodnog uzimanja statina,
preporučuje se početna doza od 5 do 10 mg jednom dnevno. Titraciju do
maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno treba sprovoditi u skladu sa
individualnim odgovorom i podnošljivošću kod pedijatrijskih pacijenata,
prema smjernicama za liječenje pedijatrijske populacije (vidjeti dio
4.4.). Prije početka liječenja rosuvastatinom, djeca i adolescenti
trebaju biti podvrgnuti standardnoj dijeti za snižavanje nivoa
holesterola, a ova dijeta se treba nastaviti i tokom liječenja
rosuvastatinom. Iskustvo sa drugim dozama, osim 20 mg, u ovoj populaciji
je ograničeno.
Tablete od 40 mg nijesu prikladne za primjenu kod pedijatrijskih
pacijenata.
Djeca mlađa od 6 godina
Bezbjednost i efikasnost primjene kod djece uzrasta ispod 6 godina
nijesu ispitivane. Stoga se rosuvastatin ne preporučuje za primjenu kod
djece mlađe od 6 godina.
Primjena kod starijih osoba
Kod pacijenata starijih od 70 godina preporučuje se početna doza od 5 mg
(vidjeti dio 4.4). Nijesu potrebna druga prilagođavanja doze u skladu sa
godinama.
Doziranje kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blago do umjereno
oštećenom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umjereno oštećenom
funkcijom bubrega (klirens kreatinina manji od 60 ml/min) preporučuje se
početna doza od 5 mg. Primjena rosuvastatina u dozi od 40 mg
kontraindikovana je kod pacijenata sa umjereno oštećenom funkcijom
bubrega. Primjena rosuvastatina u svim dozama kontraindikovana je kod
pacijenata sa teško oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti djelove 4.3 i
5.2).
Doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre
Nije bilo porasta sistemske izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika
koji po Child-Pugh klasifikaciji imaju 7 ili manje bodova. Povećana
sistemska izloženost bila je, međutim, primijećena kod ispitanika sa 8 i
9 bodova po Child-Pugh klasifikaciji (vidjeti dio 5.2). Kod tih je
pacijenata potrebno razmotriti procjenu bubrežne funkcije (vidjeti dio
4.4). Nema iskustva kod ispitanika koji imaju više od 9 bodova po
Child-Pugh klasifikaciji. Rosuvastatin je kontraindikovan kod pacijenata
sa aktivnim oboljenjem jetre (vidjeti dio 4.3).
Rasa
Povećana sistemska izloženost uočena je kod Azijata (vidjeti djelove
4.3, 4.4 i 5.2). Kod tih pacijenata preporučena početna doza
rosuvastatina iznosi 5 mg. Kontraindikovana je primjena doze od 40 mg
kod ovih pacijenata.
Genski polimorfizam
Poznati su specifični tipovi genskog polimorfizma koji mogu dovesti do
povećane izloženosti rosuvastatinu (vidjeti dio 5.2). Za pacijente za
koje je poznato da imaju te specifične tipove polimorfizma, preporučuje
se niža dnevna doza rosuvastatina.
Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju
Kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju preporučuje
se početna doza od 5 mg rosuvastatina (vidjeti dio 4.4). Kod nekih od
tih pacijenata kontraindikovana je primjena rosuvastatina u dozi od 40
mg (vidjeti dio 4.3).
Istovremena primjena drugih ljekova
Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1
i BCRP). Povećan je rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) kada
se rosuvastatin primjenjuje istovremeno sa određenim ljekovima koji mogu
povećati koncentraciju rosuvastatina u plazmi zbog interakcije sa tim
transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori
proteaze, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom,
lopinavirom i/ili tipranavirom; vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Kad god je
to moguće, treba razmotriti primjenu zamjenskih ljekova te po potrebi
razmotriti i privremeni prekid liječenja rosuvastatinom. U situacijama u
kojima je istovremena primjena navedenih lijekova sa rosuvastatinom
neizbježna, mora se pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika
istovremenog liječenja kao i prilagođavanje doze rosuvastatina (vidjeti
dio 4.5).
4.3. Kontraindikacije
Rosuvastatin je kontraindikovan:
- kod pacijenata sa preosjetljivošću na rosuvastatin ili neku od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući neobjašnjivo,
perzistentno povećanje vrijednosti serumskih transaminaza ili bilo
koje povećanje vrijednosti serumskih transaminaza koje je više od 3
puta iznad gornje granice normalne vrijednosti.
- kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina manji od 30 ml/min).
- kod pacijenata sa miopatijom.
- kod pacijenata koji istovremeno primaju kombinaciju
sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira (vidjeti dio 4.5).
- kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin.
- za vrijeme trudnoće i dojenja i kod žena u reproduktivnom periodu, a
koje ne koriste odgovarajuće mjere kontracepcije.
Doza od 40 mg kontraindikovana je kod pacijenata sa predisponirajućim
faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. To su:
- umjereno oštećena funkcija bubrega (klirens kreatinina manji od 60
ml/min)
- hipotireoza
- lična ili porodična anamneza nasljednih mišićnih poremećaja
- prethodna istorija mišićne toksičnosti pri primjeni nekog drugog
inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata
- zloupotreba alkohola
- situacije u kojima može doći do povećanja koncentracija lijeka u
plazmi
- pacijenti azijske rasne pripadnosti
- istovremena primjena fibrata.
Vidjeti djelove 4.4, 4.5 i 5.2.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Efekti na funkciju bubrega
Proteinurija, otkrivena indikatorskom trakom i uglavnom tubularna,
primijećena kod pacijenata liječenih visokim dozama rosuvastatina,
posebno 40 mg, je u većini slučajeva bila prolazna ili povremena.
Proteinurija se nije pokazala kao prediktor akutne ili progresivne
bubrežne bolesti (vidjeti dio 4.8). Stopa prijavljivanja ozbiljnih
neželjenih reakcija povezanih sa renalnim sistemom u postmarketinškom
periodu veća je za dozu od 40 mg. Tokom rutinskog praćenja pacijenata
liječenih dozom od 40 mg potrebno je razmotriti i procjenu funkcije
bubrega.
Efekti na skeletne mišiće
Efekti na skeletne mišiće, na primjer mialgija, miopatija i rijetko,
rabdomioliza, prijavljeni su kod pacijenata liječenih bilo kojom dozom
rosuvastatina ali naročito dozama većim od 20 mg. Prijavljeni su vrlo
rijetki slučajevi rabdomiolize pri primjeni ezetimiba u kombinaciji sa
inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ne može se isključiti farmakodinamska
interakcija (vidjeti dio 4.5) i savjetuje se oprez kod kombinovane
upotrebe ovih ljekova.
Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidenca prijavljivanja
rabdomiolize povezane sa upotrebom rosuvastatina u postmarketinškom
periodu, veća je pri primjeni doze od 40 mg.
Mjerenje vrijednosti kreatin kinaze
Kreatin kinaza (CK) se ne smije određivati nakon napornog vježbanja ili
u prisustvu nekog drugog faktora koji može uticati na povećanje kreatin
kinaze pa i na tumačenje rezultata. Ako su početni nivoi kreatin kinaze
značajno povećani kod prvog određivanja (više od 5 puta iznad gornje
granice normalne vrijednosti), testiranje treba ponoviti kroz 5 do 7
dana. Ako ponovljeno testiranje potvrdi početne vrijednosti kreatin
kinaze koje su više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti,
liječenje se ne smije započeti.
Prije liječenja
Rosuvastatin, kao i ostale inhibitore reduktaze HMG-CoA, treba
propisivati sa oprezom pacijentima sa predisponirajućim faktorima za
miopatiju/rabdomiolizu. To su:
- oštećena funkcija bubrega;
- hipotireoza;
- lična ili porodična anamneza nasljednih mišićnih poremećaja;
- anamneza prethodne mišićne toksičnosti sa nekim drugim inhibitorom
HMG-CoA reduktaze ili fibratima;
- zloupotreba alkohola;
- starije životno doba preko 70 godina;
- situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije lijeka u
plazmi (vidjeti djelove 4.2, 4.5 i 5.2);
- istovremena primjena fibrata.
Kod tih je pacijenata potrebno razmotriti rizik koji nosi liječenje u
odnosu na moguće koristi pa se preporučuje kliničko praćenje. Ako su
nivoi kreatin kinaze značajno povećani pri početnom određivanju (više od
5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti), liječenje ne treba
započinjati.
Za vrijeme liječenja
Pacijente treba zamoliti da odmah prijave neobjašnjive mišićne bolove,
slabost ili grčeve, posebno ako su povezani sa malaksalošću ili
temperaturom. Kod tih pacijenata je potrebno odrediti nivo kreatin
kinaze.
Liječenje treba prekinuti ako su nivoi kreatin kinaze značajno povećani
(više od 5 puta iznad gornje granice normale) ili ako su mišićni
simptomi teški i svakodnevno uzrokuju nelagodu (čak i onda kada su nivoi
kreatin kinaze povišeni 5 puta ili manje od toga u odnosu na gornju
granicu normale). Ako se simptomi povuku, a nivoi kreatin kinaze vrate u
normalne granice, potrebno je razmotriti ponovno uvođenje rosuvastatina
ili nekog drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze u najnižoj dozi i uz
pažljivo praćenje. Rutinsko praćenje nivoa kreatin kinaze kod
asimptomatskih pacijenata nije opravdano. Imunski posredovana
nekrotizirajuća miopatija tokom ili nakon liječenja statinima,
uključujući rosuvastatin, prijavljivana je veoma rijetko. Imunski
posredovana nekrotizirajuća miopatija klinički se karakteriše slabošću
proksimalnih mišića i povišenim vrijednostima kreatin kinaze u serumu
koje se zadržavaju i nakon trajnog prekida terapije statinom.
U nekoliko je slučajeva zabilježeno da statini indukuju de novo ili
pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju
(vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Epri 5 mg, 10 mg, 20 mg film tablete
potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je
ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (nanovo)
primijenjen.
U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza za povećane efekte na
skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su istovremeno primali
rosuvastatin i neku drugu terapiju. Međutim, povećana incidenca
miozitisa i miopatije primijećena je kod pacijenata koji su primali neke
druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske
kiseline kao što su gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina,
azolni antimikotici, inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici.
Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kada se uzima istovremeno sa
nekim drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Stoga se ne preporučuje
kombinacija rosuvastatina i gemfibrozila. Korist od dodatnih promjena
vrijednosti lipida pri kombinovanoj primjeni rosuvastatina i fibrata ili
niacina treba pažljivo procijeniti u odnosu na potencijalne rizike
takvih kombinacija. Kontraindikovano je istovremeno uzimanje doze od 40
mg i fibrata (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).
Rosuvastatin se ne smije davati istovremeno sa sistemskim formulacijama
fusidatne kiseline ili tokom 7 dana od prestanka liječenja fusidatnom
kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se sistemska primjena fusidatne
kiseline smatra neophodnom, liječenje statinom se mora prekinuti tokom
cijelog trajanja terapije fusidatnom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi
rabdomiolize (uključujući neke sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji
su primali kombinaciju fusidatne kiseline i statina (vidjeti dio 4.5.).
Pacijente treba savjetovati da se odmah obrate ljekaru ako se jave
simptomi slabosti mišića, bolova u mišićima ili osjetljivosti mišića na
dodir.
Terapija statinom se može nastaviti sedam dana nakon posljednje doze
fusidatne kiseline.
U izuzetnim okolnostima, kada je potrebna produžena sistemska primjena
fusidatne kiseline, npr. za liječenje teških infekcija, potrebu za
istovremenom primjenom rosuvastatina i fusidatne kiseline treba
razmotriti individualno i pod strogim nadzorom ljekara.
Rosuvastatin ne smiju uzimati pacijenti sa akutnim, ozbiljnim stanjem
koje ukazuje na miopatiju ili predispoziciju za razvoj zastoja bubrega
kao posljedice rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći hirurški
zahvati, trauma, teški metabolički, endokrini i poremećaji elektrolita
ili nekontrolisani epileptični napadi).
Uticaji na funkciju jetre
Kao što je slučaj i sa ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze,
rosuvastatin sa oprezom moraju uzimati pacijenti koji konzumiraju
povećane količine alkoholnih pića i/ili imaju u anamnezi oboljenje
jetre.
Preporučuje se prije početka terapije i 3 mjeseca nakon toga uraditi
analizu funkcije jetre. Rosuvastatin se mora prestati uzimati ili se
doza mora smanjiti ako su nivoi transaminaza u serumu 3 puta veće od
gornje granice normalnih vrijednosti.
Incidenca teških hepatičkih događaja (koji se uglavnom sastoje od
povećane vrijednosti transaminaza jetre) u postmarketinškom periodu veća
je pri primjeni doze od 40 mg.
Pacijenti sa sekundarnom hiperholesterolemijom koja je uzrokovana
hipotireozom ili nefrotskim sindromom trebaju liječiti osnovnu bolest
prije započinjanja terapije rosuvastatinom.
Rasa
Farmakokinetičke studije pokazuju povećanu izloženost lijeku kod Azijata
u poređenju sa bijelcima (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 5.2).
Inhibitori proteaze
Zabilježena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu kod
ispitanika koji su primali rosuvastatin istovremeno sa različitim
inhibitorima proteaze u kombinaciji sa ritonavirom. Treba razmotriti i
korist od snižavanja lipida primjenom rosuvastatina kod pacijenata
zaraženih HIV-om koji primaju inhibitore proteaze, kao i mogućnost
povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi kod uvođenja i postupnog
povećanja doze rosuvastatina kod pacijenata liječenih inhibitorima
proteaze. Ne preporučuje se istovremena primjena rosuvastatina sa
određenim inhibitorima proteaze, osim ako se ne prilagodi doza
rosuvastatina (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
Intersticijalna bolest pluća
Intersticijalna bolest pluća prijavljivana je u izuzetnim slučajevima
tokom liječenja nekim statinima, naročito za vrijeme dugotrajnog
liječenja (vidjeti dio 4.8). Bolest se može manifestvovati kao dispneja,
neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (umor,
gubitak težine i povišena tjelesna temperatura). Ako se posumnja na
nastanak intersticijalne bolesti pluća, potrebno je prekinuti liječenje
statinima.
Dijabetes melitus
Postoje dokazi koji ukazuju na to da ljekovi iz grupe statina podižu
nivo glukoze u krvi, a kod pojedinih pacijenata sa visokim rizikom za
nastanak dijabetesa mogu uzrokovati nivo hiperglikemije koju treba
liječiti kao dijabetes. Međutim, taj rizik je prevladan smanjenjem
vaskularnog rizika primjenom statina i stoga ne bi trebao biti razlog za
prekidanje liječenja statinima. Pacijente sa rizikom (vrijednosti
glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30kg/m², povišeni
trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijski u
skladu sa nacionalnim smjernicama.
U studiji JUPITER učestalost ukupne prijave dijabetes melitusa bila je
2,8% za rosuvastatin i 2,3% za placebo, uglavnom kod pacijenata kod
kojih je vrijednost glukoze natašte iznosila od 5,6 do 6,9 mmol/l.
Teška kožna neželjena dejstva
Teška kožna neželjena dejstva, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom
(SJS) i reakciju na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima
(engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS),
koje mogu biti po život opasne ili smrtonosne, zabilježena su kod
primjene rosuvastatina. U trenutku propisivanja terapije, pacijente
treba posavjetovati kako da prepoznaju znakove i simptome teških kožnih
reakcija, i pažljivo ih pratiti. Ako se pojave znaci i simptomi koji
upućuju na te reakcije, liječenje lijekom Epri 5 mg, 10 mg, 20 mg i 40
mg film tablete treba odmah prekinuti i razmotriti zamjensko liječenje.
Ako je prilikom primjene lijeka Epri 5 mg, 10 mg, 20 mg, film tablete
pacijent razvio ozbiljnu reakciju poput SJS-a ili DRESS-a, liječenje
Epri 5 mg, 10 mg, 20 mg, film tabletama kod ovih pacijenata ne smije se
ni u jednom trenutku nastaviti.
Pedijatrijska populacija
Procjena linearnog rasta (visine), težine, BMI (indeksa tjelesne mase) i
sekundarnih karakteristika polnog sazrijevanja prema Tanner-ovoj skali
kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 17 godina koji uzimaju
rosuvastatin ograničena je na period od dvije godine. Nakon dvije godine
liječenja tokom ispitivanja nije uočen uticaj terapije na rast, težinu,
BMI ili polno sazrijevanje (vidjeti dio 5.1).
U kliničkom ispitivanju kod djece i adolescenata liječenih
rosuvastatinom tokom 52 nedjelje, češće su primijećena povećanja kreatin
kinaze > 10x iznad gornje granice normalne vrijednosti i mišićni
simptomi poslije vježbanja ili povećane fizičke aktivnosti u poređenju
sa nalazima iz kliničkih ispitivanja kod odraslih (vidjeti dio 4.8).
Pomoćne supstance
Laktoza
Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze,
potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne
bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekat istovremeno primijenjenih ljekova na rosuvastatin
Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih
transportnih proteina, uključujući transportni protein za hepatičko
preuzimanje OATP1B1 i efluksni transportni protein BCRP. Istovremena
primjena rosuvastatina sa ljekovima koji su inhibitori ovih transportnih
proteina može dovesti do povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi
i povećati rizik od miopatije (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 4.5 Tabela 1).
Ciklosporin: Tokom istovremenog liječenja ciklosporinom i rosuvastatinom
vrijednosti PIK-a rosuvastatina bile su prosječno 7 puta veće od onih
primijećenih kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti Tabelu 1). Rosuvastatin
je kontraindikovan kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin
(vidjeti dio 4.3). Istovremena primjena nije uticala na koncentraciju
ciklosporina u plazmi.
Inhibitori proteaze: Iako je tačan mehanizam interakcije nepoznat,
istovremena primjena inhibitora proteaze može jako povećati izloženost
rosuvastatinu (vidjeti Tabelu 1). Na primjer, u farmakokinetičkom
ispitivanju istovremena primjena 10 mg rosuvastatina i kombinovanog
lijeka koji sadrži dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg
ritonavira) kod zdravih dobrovoljaca dovela je do približno trostrukog
povećanja vrijedosti PIK i približno sedmorostrukog povećanja C_(max)
rosuvastatina. Istovremena primjena rosuvastatina i nekih kombinacija
inhibitora proteaze može se razmotriti nakon pažljivog razmatranja
prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog porasta
izloženosti rosuvastatinu (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 4.5 Tabela 1).
Gemfibrozil i ostali ljekovi za snižavanje lipida: Istovremena primjena
rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog porasta C_(max) i
PIK-a rosuvastatina (vidjeti dio 4.4).
Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcija, ne očekuje se
relevantna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom ali je
farmakodinamska interakcija moguća. Gemfibrozil, fenofibrat, ostali
fibrati i doze niacina (nikotinska kiselina) koje smanjuju vrijednosti
lipida (doza od 1 g/dan, ili više), povećavaju rizik od miopatije kada
se uzimaju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, vjerovatno
zbog njihove sposobnosti izazivanja miopatije i kada se primjenjuju
samostalno. Kontraindikovana je istovremena primjena rosuvastatina u
dozi od 40 mg sa fibratima (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Kod ovih
pacijenata terapiju treba započeti dozom od 5 mg.
Ezetimib: Istovremena primjena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba
povećala je za 1,2 puta vrijednost PIK rosuvastatina kod ispitanika sa
hiperholesterolemijom (Tabela 1). Ne može se isključiti farmakodinamska
interakcija između rosuvastatina i ezetimiba koja bi mogla dovesti do
neželjenih dejstava (vidjeti dio 4.4).
Antacidi: Istovremena primjena rosuvastatina sa antacidnom suspenzijom
koja sadrži aluminijum- i magnezijum hidroksid dovodi do smanjenja
koncentracije rosuvastatina u plazmi za približno 50 %. Ovo dejstvo je
ublaženo kada se antacid daje 2 sata poslije primjene rosuvastatina.
Nije ispitivana klinička relevantnost ove interakcije.
Eritromicin: Istovremeno uzimanje rosuvastatina i eritromicina dovelo je
do 20%-tnog smanjenja površine ispod krive (PIK _((0-t))) i 30%-tnog
smanjenja C_(max) rosuvastatina. Tu interakciju vjerovatno uzrokuje
povećanje motiliteta crijeva koje izaziva eritromicin.
Enzimi citokroma P450: Rezultati in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju
da rosuvastatin nije ni inhibitor niti induktor izoenzima citohroma
P450. Osim toga, rosuvastatin je slabi supstrat za te izoenzime. Stoga
se ne očekuju interakcije između ljekova koje bi bile posljedica
metabolizma posredovanog citohromom P450. Nijesu primijećene klinički
relevantne interakcije između rosuvastatina i flukonazola (inhibitora
CYP2C9 i CYP3A4), odnosno ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).
Tikagrelor
Tikagrelor može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega,
povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. Iako tačan mehanizam
nije poznat, u nekim slučajevima istovremena primjena tikagrelora i
rosuvastatina dovodila je do smanjenja bubrežne funkcije, povišenog
niova kreatin fosfokinaze pa i do rabdomiolize.
Interakcije koje zahtijevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (vidjeti
takođe Tabelu 1): Kada se rosuvastatin mora primjenjivati zajedno sa
drugim ljekovima za koje se zna da povećavaju izloženost rosuvastatinu,
moraju se prilagoditi doze rosuvastatina. Započinje se dozom
rosuvastatina od 5 mg jednom dnevno ako je očekivano povećanje
izloženosti (vrijednost PIK) približno dvostruko ili veće. Maksimalnu
dnevnu dozu rosuvastatina treba prilagoditi tako da očekivana izloženost
rosuvastatinu ne pređe onu koja se postiže primjenom dnevne doze
rosuvastatina od 40 mg kada se uzima bez ljekova koji mogu izazvati
interakciju, npr. doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom
(povećanje od 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina sa kombinacijom
atazanavir/ritonavir (povećanje od 3,1 puta).
Ako je zapaženo da lijek povećava izloženost rosuvastatinu manje od dva
puta, početnu dozu lijeka ne treba smanjivati, ali je potreban oprez ako
se doza rosuvastatina povećava iznad 20 mg.
Tabela 1. Dejstvo istovremeno primijenjenih ljekova na izloženost
rosuvastatinu (PIK; po opadajućoj vrijednosti) iz objavljenih kliničkih
studija
+-----------------------------------------------------------------+-------------------+
| Povećanje vrijednosti PIK rosuvastatina 2 puta ili više od 2 | |
| puta | |
+:====================================:+:========================:+:=================:+
| Režim doziranja lijeka koji izaziva | Režim doziranja | Promjena PIK-a |
| interakciju | rosuvastatina | rosuvastatina* |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir | 10 mg, jedna doza | 7,4 puta↑ |
| (400 mg-100 mg-100 mg) + | | |
| voksilaprevir (100 mg) jednom dnevno | | |
| 15 dana | | |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Ciklosporin 75 mg BID do 200 mg BID, | 10 mg OD, 10 dana | 7,1 puta↑ |
| 6 mjeseci | | |
| | 5 mg, jedna doza | 5,2 puta↑ |
| Darolutamid 600 mg BID, 5 dana | | |
| | 5 mg, jedna doza | 3,8 puta↑ |
| Regorafenib 160 mg OD, 14 dana | | |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg | 10 mg, jedna doza | 3,1 puta↑ |
| | | |
| OD, 8 dana | | |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Velpatasvir 100 mg OD | 10 mg, jedna doza | 2,7 puta ↑ |
| | | |
| Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 | 5 mg, jedna doza | 2,6 puta ↑ |
| mg/ Ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir | | |
| 400 mg BID, 14 dana | 10 mg, jedna doza | 2,3 puta ↑ |
| | | |
| Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg | 5 mg OD, 7 dana | 2,2 puta ↑ |
| OD, 11 dana | | |
| | | |
| Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 | | |
| mg OD, 7 dana | | |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg | 20 mg OD, 7 dana | 2,1 puta↑ |
| | | |
| BID, 17 dana | | |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Klopidogrel 300 mg u udarnoj dozi te | 20 mg, jedna doza | 2 puta↑ |
| dodatno 75 mg nakon 24 sata | | |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dana | 80 mg, jedna doza | 1,9 puta↑ |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Povećanje vrijednosti PIK rosuvastatina manje od 2 puta | |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Režim doziranja lijeka koji izaziva | Režim doziranja | Promjena PIK-a |
| interakciju | rosuvastatina | rosuvastatina* |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Eltrombopag 75 mg OD, 5 dana | 10 mg, jedna doza | 1,6 puta↑ |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg | 10 mg OD, 7 dana | 1,5 puta ↑ |
| | | |
| BID, 7 dana | | |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg | 10 mg, jedna doza | 1,4 puta ↑ |
| | | |
| BID, 11 dana | | |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Dronedaron 400 mg BID | Nije dostupno | 1,4 puta ↑ |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Itrakonazol 200 mg OD, 5 dana | 10 mg, jedna doza | 1,4 puta↑** |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Ezetimib 10 mg OD, 14 dana | 10 mg, OD, 14 dana | 1,2 puta ↑** |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Smanjenje PIK rosuvastatina | | |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Režim doziranja lijeka koji izaziva | Režim doziranja | Promjena PIK-a |
| interakciju | rosuvastatina | rosuvastatina* |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Eritromicin 500 mg QID, 7 dana | 80 mg, jedna doza | 20 % ↓ |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Baikalin 50 mg TID, 14 dana | 20 mg, jedna doza | 47 % ↓ |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
* Podaci izraženi kao višekratne promjene predstavljaju jednostavan
odnos između istovremene primjene rosuvastatina u navedenoj kombinaciji
i samostalno. Podaci izraženi kao % promjene predstavljaju % razlike u
odnosu na primjenu rosuvastatina samog.
Porast je prikazan kao “ ↑”, bez promjene kao “ ↔”, sniženje kao “ ↓”,
**Sprovedeno je više ispitivanja interakcija sa različitim dozama
rosuvastatina, u tabeli je prikazan najznačajniji odnos
PIK: površina ispod krive; OD = jednom dnevno; BID = dva puta dnevno;
TID = tri puta dnevno; QID = četiri puta dnevno
Sljedeći ljekovi/kombinacije nijesu imali klinički značajno dejstvo na
odnos PIK-a rosuvastatina u istovremenoj primjeni:
Aleglitazar 0,3 mg doza kroz 7 dana; Fenofibrat 67 mg 7 dana TID
doziranje; Flukonazol 200 mg 11 dana OD doziranje; Fosamprenavir 700
mg/ritonavir 100 mg 8 dana BID doziranje; Ketokonazol 200 mg 7 dana BID
doziranje; Rifampin 450 mg 7 dana OD doziranje; Silimarin 140 mg 5 dana
TID doziranje.
Uticaj rosuvastatina na istovremeno primijenjene ljekove
Antagonisti vitamina K: Kao što je slučaj i sa drugim inhibitorima
HMG-CoA reduktaze, početak liječenja ili titriranje rosuvastatina prema
većim dozama kod pacijenata koji istovremeno uzimaju antagoniste
vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može
dovesti do porasta INR-a (International Normalised Ratio). Prekid ili
smanjivanje doze rosuvastatina može da dovede do smanjenja INR. U takvim
situacijama poželjno je praćenje vrijednosti INR.
Oralni kontraceptivi i hormonska supstituciona terapija (HNT):
Istovremena primjena rosuvastatina i nekog oralnog kontraceptiva dovela
je do povećanja vrijednosti PIK etinil estradiola i norgestrela za 26%,
odnosno 34%. Ovo povećanje koncentracije u plazmi treba uzeti u obzir
kad se određuje doza oralnog kontraceptiva. Nema dostupnih
farmakokinetičkih podataka za ispitanice koje su istovremeno uzimale
rosuvastatin i hormonsku supstitucionu terapiju pa se stoga sličan
efekat ne može isključiti. Međutim, u kliničkim ispitivanjima žene su
uzimale ovu kombinaciju i dobro su je podnosile.
Ostali ljekovi:
Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne
očekuje se klinički relevantna interakcija sa digoksinom.
Fusidatna kisjelina: Rizik od pojave miopatije uključujući rabdomiolizu
može biti povećan istovremenom primjenom sistemske fusidatne kiseline sa
statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo farmakodinamski ili
farmakokinetički ili oboje) je još uvijek nepoznat. Prijavljeni su
slučajevi rabdomiolize (uključujući neke sa smrtnim ishodom) kod
pacijenata koji su primali ovu kombinaciju.
Ako je liječenje sistemskom fusidatnom kiselinom neophodno, liječenje
rosuvastatinom se mora prekinuti za vrijeme trajanja liječenja
fusidatnom kisjelinom. Vidjeti takođe dio 4.4.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih. Stepen
interakcija kod pedijatrijske populacije nije poznat.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Rosuvastatin je kontraindikovan u trudnoći i za vrijeme dojenja.
Plodnost
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće
kontraceptivne mjere.
Budući da su holesterol i ostali proizvodi biosinteze holesterola
ključni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA
reduktaze veći je u trudnoći od prednosti koju bi donijelo liječenje
rosuvastatinom. Ispitivanja na životinjama daju ograničene dokaze
reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni
tokom uzimanja ovog lijeka, liječenje se mora odmah prekinuti.
Dojenje
Rosuvastatin se izlučuje u mlijeko ženki pacova. Nema podataka o
izlučivanju u humano mlijeko (vidjeti dio 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja rosuvastatina na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, na osnovu
farmakodinamskih svojstava, malo je vjerovatno da rosuvastatin utiče na
ove sposobnosti. Tokom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama,
treba uzeti u obzir da tokom terapije može doći do pojave vrtoglavice.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjene reakcije na lijek koje se javljaju pri primjeni rosuvastatina
su po pravilu blage i prolazne. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima,
manje od 4% pacijenata liječenih rosuvastatinom prestalo je da uzima
terapiju zbog neželjenih reakcija.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U sljedećoj tabeli je prikazan profil neželjenih dejstava rosuvastatina
na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja i obimnog iskustva nakon
stavljanja lijeka u promet. Neželjena dejstva su klasifikovana prema
učestalosti i sistemima organa.
Učestalost neželjenih dejstava klasifikovana je na sljedeći način: često
(≥1/100 i <1/10), povremeno (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i
<1/1000), veoma rijetko (<1/10 000), nepoznata učestalost (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka):
Tabela 2. Neželjene reakcije na osnovu podataka iz kliničkih studija i
postmarketinškog iskustva
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| organa | | | | | |
+:===================+:===============+:===============+:==================+:=================+:================+
| Poremećaji krvi i | | | trombocitopenija | | |
| limfnog sistema | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji | | | reakcije | | |
| imunskog sistema | | | preosjetljivosti, | | |
| | | | uključujući | | |
| | | | angioedem | | |
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Endokrini | dijabetes | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | melitus¹ | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Psihijatrijski | | | | | depresija |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji | glavobolja, | | | polineuropatija, | periferna |
| | vrtoglavica | | | gubitak pamćenja | neuropatija, |
| nervnog sistema | | | | | poremećaji |
| | | | | | spavanja |
| | | | | | (uključujući |
| | | | | | nesanicu i |
| | | | | | noćne more), |
| | | | | | |
| | | | | | miastenija |
| | | | | | gravis |
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji oka | | | | | okularna |
| | | | | | miastenija |
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Respiratorni, | | | | | kašalj |
| torakalni i | | | | | |
| medijastinalni | | | | | dispneja |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | konstipacija, | | pankreatitis | | dijareja |
| poremaćaji | mučnina, bol u | | | | |
| | abdomenu | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Hepatobilijarni | | | povišene | žutica, | |
| poremećaji | | | vrijednosti | hepatitis | |
| | | | transaminaza | | |
| | | | jetre | | |
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | | pruritus, | | | Stevens- |
| potkožnog tkiva | | osip, | | | |
| | | urtikarija | | | Johnson-ov |
| | | | | | |
| | | | | | sindrom |
| | | | | | |
| | | | | | reakcija na |
| | | | | | lijek sa |
| | | | | | eozinofilijom i |
| | | | | | sistemskim |
| | | | | | simptomima |
| | | | | | (DRESS) |
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji | mialgija | | miopatija | artralgija | poremećaji |
| mišićno-koštanog | | | (uključujući | | tetiva, ponekad |
| sistema i vezivnog | | | miozitis), | | komplikovani |
| tkiva | | | | | rupturom |
| | | | rabdomioliza, | | |
| | | | | | imunski |
| | | | sindrom nalik | | posredovana |
| | | | lupusu | | nekrotizirajuća |
| | | | | | miopatija |
| | | | ruptura mišića | | |
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji bubrega | | | | hematurija | |
| i urinarnog | | | | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji | | | | ginekomastija | |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | astenija | | | | edem |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| primjene | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| ¹ Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (koncentracija glukoze u krvi prije obroka |
| ≥5,6 mmol/l, BMI>30kg/m2 ,povećane vrijednosti triglicerida, hipertenzija u istoriji bolesti). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Kao što je slučaj i sa ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidenca
neželjenih reakcija na lijek zavisi od doze.
Efekti na funkciju bubrega: Proteinurija, otkrivena indikatorskom trakom
i uglavnom tubularnog porijekla, zabilježena je kod pacijenata koji su
liječeni rosuvastatinom. Promjene vrijednosti proteina u urinu od
„negativnog“ ili „u tragovima“ do ++ ili više primijećene su kod < 1%
pacijenata tokom liječenja dozama od 10 i 20 mg i kod približno 3% onih
koji su uzimali dozu od 40 mg. Manje povećanje od „negativnog“ ili „u
tragovima“ do + primijećeno je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva
proteinurija se smanjivala ili nestajala spontano tokom trajanja
terapije.
Pregled podataka iz kliničkih ispitivanja i postmarketinško iskustvo ne
ukazuju na povezanost između proteinurije i akutnog ili progresivnog
oboljenja bubrega.
Kod pacijenata kod kojih je primjenjivan rosuvastatin, zabilježena je
pojava hematurije, a podaci iz kliničkih studija pokazuju da je stopa
pojavljivanja mala.
Efekti na skeletne mišiće: Efekti na skeletne mišiće, npr. mialgija,
miopatija (uključujući miozitis) i rijetko rabdomioliza, sa akutnom
bubrežnom insuficijencijom ili bez nje, prijavljeni su kod pacijenata
koji su liječeni bilo kojom dozom rosuvastatina, a naročito dozom većom
od 20 mg.
Dozno zavisno povećanje nivoa kreatin kinaze primijećeno je kod
pacijenata koji su uzimali rosuvastatin. Većina slučajeva bila je blaga,
asimptomatska i prolazna. Kad se koncentracija kreatin kinaze poveća
više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti, potrebno je
prekinuti uzimanje lijeka (vidjeti dio 4.4).
Efekti na jetru: Kao i u slučaju ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze,
dozno zavisno povećanje transaminaza primijećeno je kod manjeg broja
pacijenata koji su uzimali rosuvastatin. Većina slučajeva bila je blaga,
asimptomatska i prolazna.
Sljedeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebi nekih statina:
− seksualna disfunkcija,
− u izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća,
posebno kod dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.4).
Stopa prijavljivanja rabdomiolize, ozbiljnih bubrežnih događaja i
ozbiljnih hepatičkih događaja (koji se uglavnom ispoljavaju povećanjem
vrijednosti transaminaza jetre) veća je za dozu od 40 mg.
Pedijatrijska populacija:
U kliničkom ispitivanju na djeci i adolescentima koji su primali
rosuvastatin tokom 52 sedmice češće su primijećena povećanja kreatin
kinaze > 10x iznad gornje granice normalne vrijednosti i mišićni
simptomi poslije vježbanja ili povećane fizičke aktivnosti u poređenju
sa nalazima iz kliničkih studija na odraslima (vidjeti dio 4.4). U
svakom drugom pogledu, bezbjednosni profil rosuvastatina kod djece i
adolescenata je sličan bezbjednosnom profilu kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Ne postoji posebna terapija u slučaju predoziranja. U slučaju
predoziranja, pacijenta treba liječiti simptomatski i ako je potrebno
uvesti i druge suportivne mjere. Potrebno je pratiti funkciju jetre i
vrijednosti kreatin kinaze. Malo je vjerovatno da hemodijaliza može biti
od koristi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Inhibitori HMG-CoA reduktaze
ATC kod: C10AA07
Mehanizam dejstva
Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze,
„rate-limiting“ enzima (enzim koji ograničava brzinu) koji pretvara
3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u mevalonat, prekursor holesterola.
Rosuvastatin primarno djeluje u jetri, ciljnom organu za snižavanje
holesterola.
Rosuvastatin povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini ćelije,
poboljšavajući apsorpciju i katabolizam LDL-a. Rosuvastatin inhibira
sintezu VLDL-a u jetri, smanjujući na taj način ukupan broj čestica VLDL
i LDL.
Farmakodinamska dejstva
Rosuvastatin smanjuje povišeni LDL holesterol (LDL), ukupni holesterol i
trigliceride (TG) i povećava HDL holesterol (HDL). Smanjuje, takođe,
ApoB, non-HDL holesterol (ne-HDL), VLDL holesterol (VLDL), VLDL
trigliceride (VLDL-TG) i povećava ApoA-I (vidjeti Tabelu 3).
Rosuvastatin takođe smanjuje koeficijent LDL/HDL, ukupni holesterol/HDL
i odnose non-HDL/HDL i ApoB/ApoA-I.
Tabela 3. Odgovor na terapiju pacijenata sa primarnom
hiperholesterolemijom (tip IIa i IIb) (prilagođena srednja vrijednost
promjena u % u odnosu na početne vrijednosti)
--------------------------------------------------------------------------------
Doza N LDL Ukupni HDL TG neHDL ApoB ApoA-I
holesterol
--------- ------- ------- ------------ ------- ------- -------- ------- --------
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
--------------------------------------------------------------------------------
Terapijski učinak postiže se u toku nedjelju dana od početka liječenja,
a 90% maksimalnog odgovora postiže se za 2 sedmice.
Maksimalni odgovor postiže se obično za 4 sedmice i održava se nakon
toga.
Klinička bezbjednost i efikasnost
Rosuvastatin je efikasan kod odraslih osoba sa hiperholesterolemijom, sa
ili bez hipertrigliceridemije, bez obzira na rasu, pol i uzrast, kao i u
posebnim grupama pacijenata kao npr. pacijenti sa šećernom bolesti ili
porodičnom hiperholesterolemijom.
Prema podacima iz kliničkih ispitivanja faze III, rosuvastatin se
pokazao efikasnim u liječenju većine pacijenata sa hiperholesterolemijom
tipa IIa i IIb (srednja vrijednost početne vrijednosti LDL-a oko 4,8
mmol/l) u skladu sa ciljnim vrijednostima važećih smjernica Evropskog
društva za aterosklerozu (EAS; engl. European AtherosclerosisaSociety,,
1998.); oko 80 % pacijenata liječenih dozom od 10 mg dostiglo je
vrijednosti iz smjernica EAS za nivoe LDL-C (manje od 3 mmol/l).
U jednoj velikoj studiji na 435 pacijenata sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom rosuvastatin je primjenjivan u dozi od 20 mg do 80
mg po ubrzanom planu titriranja doze. Sve su doze pokazale povoljan
učinak na vrijednosti lipida i krajnje ciljeve liječenja. Nakon
titriranja do dnevne doze od 40 mg (12 sedmica liječenja), LDL se
smanjio za 53 %. Nivo LDL-a (manje od 3 mmol/l) prema smjernicama EAS
postignuta je kod 33 % pacijenata.
U jednom otvorenom kliničkom ispitivanju po ubrzanom planu titriranja
doze ocjenjivan je odgovor kod 42 pacijenata (uključujući 8
pedijatrijskih pacijenata) sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom na liječenje rosuvastatinom u dozi od 20 do 40 mg.
U ukupnoj je populaciji smanjenje srednje vrijednosti LDL-a iznosilo 22
%.
U kliničkim ispitivanjima sa ograničenim brojem pacijenata, rosuvastatin
se pokazao dodatno efikasnim u snižavanju triglicerida i to u
kombinaciji sa fenofibratom i u povećanju nivoa HDL-a u kombinaciji sa
niacinom (vidjeti dio 4.4).
U multicentričnoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj kliničkoj
studiji (METEOR), 984 pacijenata uzrasta od 45 do 70 godina, sa niskim
rizikom za razvoj koronarne srčane bolesti (definisano rizikom prema
Framighamskoj studiji < 10% kroz 10 godina), sa srednjom vrijednosti LDL
holesterola od 4,0 mmol/l (154,5 mg/dL) i sa subkliničkom aterosklerozom
(utvrđenom mjerenjem debljine intime medije karotidnih arterija),
primala su ili 40 mg rosuvastatina ili placebo jednom dnevno kroz dvije
godine. Rosuvastatin je značajno usporio stopu progresije maksimalne
debljine intime medije karotidnih arterija, mjereno na 12 mjesta na
karotidnoj arteriji, u odnosu na placebo i to za -0,0145 mm/godini (95 %
interval pouzdanosti -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Promjene u odnosu na
početne vrijednosti bile su -0,0014 mm/godini (-0,12 %/godini,
statistički neznačajno) za rosuvastatin u poređenju sa progresijom od
+0,0131 mm/godini (1,12 %/godini; p<0,0001) za placebo. Još uvijek nije
utvrđena direktna veza između smanjenja debljine intime medije
karotidnih arterija i smanjenog rizika od kardiovaskularnih događaja.
Pacijenti uključeni u studiju METEOR imali su nizak rizik od razvoja
koronarne bolesti srca i ne predstavljaju ciljnu populaciju za
rosuvastatin 40 mg. Rosuvastatin 40 mg se smije propisati samo
pacijentima sa teškom hiperholesterolemijom i visokim kardiovaskularnim
rizikom (vidjeti dio 4.2).
U kliničkoj studiji JUPITER (Justification for the Use of Statinsin
Primary Prevention anIntervention Trial Evaluating Rosuvastatin),
procjenjivani su efekti rosuvastatina na pojavu ozbiljnih
kardiovaskularnih događaja povezanih sa aterosklerozom na 17 802 osoba,
muškaraca starih 50 i više godina i žena starih 60 i više godina.
Učesnici ispitivanja randomizovani su u dvije grupe: jedna je primala
placebo (n = 8901), a druga rosuvastatin u dozi 20 mg jednom dnevno (n =
8901) i bili su praćeni u prosječnom trajanju od 2 godine.
U grupi koja je primala rosuvastatin, koncentracija LDL holesterola
snižena je za 45 % (p < 0,001) u poređenju sa grupom koja je primala
placebo.
U post-hoc analizi podgrupe ispitanika sa visokim rizikom sa osnovnim
Framingham skorom za rizik >20% (1558 ispitanika) postojalo je značajno
smanjenje u kombinovanom ishodu koji je obuhvatao kardiovaskularnu smrt,
moždani udar i infarkt miokarda (p=0,028) kod terapije rosuvastatinom u
odnosu na placebo. Apsolutno smanjenje stope rizika na 1000
pacijenata-godina je bilo 8,8. Ukupan mortalitet je bio nepromijenjen u
ovoj visoko rizičnoj grupi (p=0,193). U post-hoc analizi podgrupe
ispitanika sa visokim rizikom (ukupno 9302 ispitanika) sa osnovnim SCORE
rizikom ≥ 5% (ekstrapolirano da bi se uključili učesnici stariji od 65
godina) postojalo je značajno smanjenje u kombinovanom primarnom
parametru efikasnosti koji je obuhvatao kardiovaskularnu smrt, moždani
udar i infarkt miokarda (p=0,0003) kod terapije rosuvastatinom u odnosu
na placebo. Apsolutno smanjenje stope rizika je bilo 5,1 na 1000
pacijenata-godina. Ukupan mortalitet je bio nepromijenjen u ovoj grupi
visokog rizika (p=0,076).
U studiji JUPITER 6,6 % pacijenata u rosuvastatin grupi i 6,2 %
pacijenata u placebo grupi prekinulo je liječenje zbog neželjenih
reakcija. Najčešće neželjene reakcije koje su dovodile do prekida
terapije su: mialgija (0,3 % rosuvastatin grupa, 0,2 % placebo grupa),
abdominalni bol (0,03 % rosuvastatin grupa, 0,02 % placebo grupa) i osip
(0,02 % rosuvastatin grupa, 0,03 % placebo grupa). Najčešće neželjene
reakcije sa stopom pojavljivanja većom ili jednakom placebu bili su:
infekcije urinarnog trakta (8,7 % rosuvastatin grupa, 8,6 % placebo
grupa), nazofaringitis (7,6 % rosuvastatin grupa, 7,2 % placebo grupa),
bol u leđima (7,6 % rosuvastatin grupa, 6,9 % placebo grupa) i mialgija
(7,6 % rosuvastatin grupa, 6,6 % placebo grupa).
Pedijatrijska populacija
U dvostruko slijepoj, randomizovanoj, multicentričnoj, placebo
kontrolisanoj, 12-nedjeljnoj studiji (n=176; 97 dječaka i 79 djevojčica)
koja je praćena 40-nedjeljnom (n=173, 96 dječaka i 77 djevojčica),
otvorenom, fazom sa titracijom doze rosuvastatina, pacijenti uzrasta od
10 do 17 godina (Tanner stadijum II-V, djevojčice kod kojih je prošlo
najmanje godinu dana od prvog menstrualnog ciklusa) sa heterozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom, primali su rosuvastatin 5 mg, 10 mg
ili 20 mg ili placebo jednom dnevno tokom 12 nedjelja, a onda su svi
primali rosuvastatin jednom dnevno tokom 40 nedjelja. Na početku
studije, približno 30% pacijenata je bilo uzrasta između 10 i 13 godina
i približno 17% je bilo u Tanner stadijumu II, 18% u Tanner stadijumu
III, 40% u Tanner stadijumu IV i 25% u Tanner stadijumu V.
LDL holesterol je bio snižen za 38,3 % uzimanjem 5 mg rosuvastatina,
44,6 % uzimanjem 10 mg rosuvastatina i 50,0 % uzimanjem 20 mg
rosuvastatina u poređenju sa 0,7 % u grupi koja je dobijala placebo.
Na kraju četrdesete nedjelje otvorene titracije do postizanja ciljnih
vrijednosti, sa doziranjem do maksimalno 20 mg jednom dnevno, 70 od 173
pacijenata (40,5 %) postiglo je ciljnu vrijednost LDL holesterola koja
je niža od 2,8 mmol/l.
Nakon 52 sedmice liječenja tokom ispitivanja, nijesu otkriveni efekti na
rast, tjelesnu težinu, BMI ili polno sazrijevanje (vidjeti dio 4.4.).
Ovo ispitivanje (n = 176) nije bilo pogodno za poređenje rijetkih
štetnih događaja.
Rosuvastatin je ispitivan i u dvogodišnjem otvorenom ispitivanju
titracije do ciljnih vrijednosti, u kom je učestvovalo 198 djece sa
heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzrasta od 6 do 17
godina (88 dječaka i 110 djevojčica, Tanner stadijum < II-V). Početna
doza za sve pacijente bila je 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Kod
pacijenata uzrasta od 6 do 9 godina (n= 64) doza se mogla titrirati do
maksimalne doze od 10 mg jednom dnevno, a kod pacijenata uzrasta od 10
do 17 godina (n= 134) do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno.
Nakon 24 mjeseca liječenja rosuvastatinom, srednja vrijednost smanjenja
LDL holesterola od početne vrijednosti izračunata metodom najmanjih
kvadrata i izražena u procentima iznosila je -43 % (početna vrijednost:
236 mg/dl, 24. mjesec: 133 mg/dl). Srednja vrijednost smanjenja LDL
holesterola od početne vrijednosti izračunato metodom najmanjih kvadrata
po uzrasnim grupama iznosilo je: -43 % u grupi od 6 do < 10 godina
(početna vrijednost: 234 mg/dl, 24. mjesec: 124 mg/dl), -45 % u grupi od
10 do < 14 godina (početna vrijednost: 234 mg/dl, 24. mjesec: 124 mg/dl
) i -35 % u grupi od 14 do < 18 godina (početna vrijednost: 241 mg/dl,
24. mjesec: 153 mg/dl).
Primjenom rosuvastatina u dozi od 5 mg, 10 mg i 20 mg postignute su i
statistički značajne srednje vrijednosti promjene u odnosu na početnu
vrijednost za sljedeće sekundarne lipidne i lipoproteinske varijable:
HDL holesterol, ukupni holesterol, non-HDL holesterol, odnos LDL i HDL
holesterola, odnosa ukupnog i HDL holesterola, odnos triglicerida i HDL
holesterola, odnos non-HDL i HDL holesterola, ApoB, odnos ApoB i ApoA-1.
Sve su te promjene ukazivale na poboljšanje lipidnih odgovora i održale
su se tokom 2 godine.
Nakon 24 mjeseca liječenja nijesu primijećeni efekti na rast, tjelesnu
težinu, BMI kao ni polno sazrijevanje (vidjeti dio 4.4).
Dejstvo rosuvastatina je ispitivano tokom randomizovane, dvostruko
slijepe, placebo kontrolisane, multicentrične unakrsne studije (engl.
cross-over) primjenom doze od 20 mg jednom dnevno u odnosu na placebo
kod 14 djece i adsolescenata (uzrasta od 6 do 17 godina), sa
homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom. Studija je uključivala
aktivnu, 4 nedjelje dugu, uvodnu fazu tokom koje su pacijenti liječeni
rosuvastatinom 10 mg, fazu unakrsnog prelaska koja se sastojala od
6-nedjeljnog perioda terapije rosuvastatinom 20 mg prije ili poslije 6
nedjelja terapije placebom, i 12 nedjelja dugu fazu održavanja tokom
koje su svi pacijenti bili na terapiji rosuvastatinom 20 mg. Pacijenti
koji su na početku studije uzimali ezetimib ili bili na terapiji
aferezom nastavili su sa ovom terapijom tokom čitavog trajanja studije.
Statistički značajna (p=0,005) redukcija nivoa LDL holesterola (22,3%,
85,4 mg/dl ili 2,2 mmol/l) zabilježena je nakon 6 sedmica liječenja
rosuvastatinom u dozi od 20 mg, u poređenju sa placebom. Zabilježene su
statistički značajne redukcije ukupnog holesterola (20,1%, p=0,003),
non-HDL holesterola (22,9%, p=0,003), i ApoB-a (17,1%, p=0,024). Takođe
su opažene redukcije TG-a, LDL holesterola/HDL holesterola, ukupnog
holesterola/HDL holesterola, non-HDL holesterola/HDL holesterola, te
ApoB/ApoA- 1 nakon 6 sedmica liječenja rosuvastatinom u dozi od 20 mg, u
poređenju sa placebom. Redukcija LDL holesterola nakon 6 sedmica
liječenja rosuvastatinom u dozi od 20 mg, koji je slijedio nakon 6
sedmica liječenja placebom, održana je i tokom 12 sedmica kontinuiranog
liječenja.
Jedan je pacijent imao dodatno smanjenje LDL holesterola (8,0%), ukupnog
holesterola (6,7%) i non-HDL holesterola (7,4%) nakon 6 sedmica
liječenja dozom od 40 mg nakon dodatnog titriranja.
Tokom otvorenog, produženog dijela ispitivanja kod 9 pacijenata
liječenih sa 20 mg rosuvastatina do 90 nedjelja, smanjenje koncentracije
LDL holesterola se održavalo u rasponu od -12,1% do -21,3 %.
Kod sedam pacijenata dječijeg i adolescentskog uzrasta prikladnih za
analizu (uzrasta od 8 do 17 godina) sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom, koji su učestvovali u otvorenoj studiji po
ubrzanom planu titriranja doze (vidjeti iznad), postotak redukcije LDL
holesterola (21,0%), ukupnog holesterola (19,2%) i non-HDL holesterola
(21,0%) nakon 6 sedmica liječenja rosuvastatinom u dozi od 20 mg, u
odnosu na početnu vrijednost, bio je konzistentan sa onim opaženim u
gore spomenutom ispitivanju kod djece i adolescenata sa homozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom.
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja rosuvastatina u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
liječenju homozigotne porodične hiperholesterolemije i primarne
kombinovane (miješane) dislipidemije i prevenciji kardiovaskularnih
događaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Apsorpcija: Maksimalna koncentracija rosuvastatina u plazmi postiže se
za približno 5 sati nakon peroralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost
iznosi približno 20 %.
Distribucija: Rosuvastatin brzo prodire u jetru koja je primarno mjesto
sinteze holesterola i klirensa LDL-a. Volumen distribucije rosuvastatina
iznosi približno 134 L. Približno 90% rosuvastatina veže se na proteine
plazme, uglavnom za albumin.
Biotransformacija: Rosuvastatin se ograničeno metaboliše (otprilike 10
%). Studije metabolizma in vitro na ljudskim hepatocitima ukazuju da je
rosuvastatin slab supstrat za metabolizam putem citohroma P450. CYP2C9
je glavni izoenzim koji je uključen u metabolizam rosuvastatina, dok su
izoenzimi 2C19, 3A4 i 2D6 uključeni u manjoj mjeri. Glavni
identifikovani metaboliti su N-desmetil i metaboliti laktona. N-desmetil
je za približno 50 % manje aktivan od rosuvastatina dok se lakton smatra
klinički neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90%
inhibitorske aktivnosti na nivou cirkulišuće HMG-CoA reduktaze.
Eliminacija: Približno 90 % doze rosuvastatina izluči se nepromijenjeno
u fecesu (sastoji se od apsorbovane i neapsorbovane aktivne supstance),
a ostatak se izlučuje putem urina. Približno 5 % izluči se u urinu
nepromijenjeno. Poluvrijeme eliminacije u plazmi iznosi oko 19 sati.
Poluvrijeme eliminacije ne povećava se pri većim dozama. Geometrijska
srednja vrijednost plazma klirensa otprilike iznosi 50 litara/sat
(koeficijent varijacije 21,7%). Kao i u slučaju ostalih inhibitora
HMG-CoA reduktaze, za ulazak rosuvastatina u ćelije jetre uključen je
membranski transporter OATP-C. Ovaj transporter je važan za hepatičku
eliminaciju rosuvastatina.
Linearnost: Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se
proporcionalno dozi. Nema promjena u farmakokinetičkim parametrima nakon
ponovljenih dnevnih doza.
Posebne grupe pacijenata:
Životno doba i pol: Kod odraslih osoba životno doba ili pol nemaju
značajan klinički uticaj na farmakokinetiku rosuvastatina. Čini se da je
izloženost kod djece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom slična ili manja u odnosu na onu kod odraslih
pacijenata sa dislipidemijom (vidjeti dio „Pedijatrijska populacija“ u
nastavku teksta).
Rasa: Rezultati farmakokinetičkih studija pokazuju približno dvostruko
povećanje srednjih vrijednosti PIK i Cmax kod ispitanika azijskog
porijekla (Japanci, Kinezi, Filipinci, Vijetnamci i Koreanci) u
poređenju sa ispitanicima bijele rase; kod Indijaca azijskog porekla su
srednje vrijednosti PIK i Cmax veće približno 1,3 puta. Populaciona
farmakokinetička analiza nije otkrila klinički relevantne razlike u
farmakokinetici između pripadnika bijele i crne rase.
Insuficijencija bubrega: U jednoj studiji sa pacijentima sa različitim
stepenom oštećenja bubrežne funkcije, uočeno je da blago do umjereno
oboljenje bubrega ne utiče na koncentraciju rosuvastatina i metabolita
N-desmetil u plazmi. Ispitanici sa teško oštećenom funkcijom bubrega
(kreatinin klirensa manji od 30 ml/min) imali su u plazmi trostruko
povećanje koncentracije rosuvastatina i devetostruko povećanje
koncentracije metabolita N-desmetila u odnosu na zdrave dobrovoljce.
Koncentracija rosuvastatina u stanju dinamičke ravnoteže u plazmi kod
ispitanika na hemodijalizi bila je približno 50% veća u poređenju sa
zdravim dobrovoljcima.
Insuficijencija jetre: U jednoj studiji sa pacijentima sa različitim
stepenom oštećenja funkcije jetre nije bilo dokaza za povećanu
izloženost rosuvastatinu kod ispitanika sa 7 ili manje bodova po
Child-Pugh klasifikaciji. Međutim, dva ispitanika sa 8 i 9 bodova po
Child-Pugh klasifikaciji imala su barem dvostruko povećanje sistemske
izloženosti u odnosu na ispitanike sa manje bodova po istoj
klasifikaciji. Nema iskustva sa ispitanicima sa više od 9 bodova po
Child-Pugh klasifikaciji.
Genski polimorfizam: Dispozicija inhibitora HMG-CoA reduktaze,
uključujući rosuvastatin, uključuje transportne proteine OATP1B1 i BCRP.
Kod pacijenata koji imaju polimorfizam gena SLCO1B1 (OATP1B1) i/ili
ABCG2 (BCRP) postoji rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu.
Pojedinačni polimorfizmi gena SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA povezani
su sa većom izloženošću rosuvastatinu (AUC) u poređenju sa genotipovima
SLCO1B1 c.521TT ili ABCG2 c.421CC. Ova specifična genotipizacija nije
uspostavljena u kliničkoj praksi, ali za pacijente za koje se zna da
imaju ove tipove polimorfizma preporučuje se niža dnevna doza
rosuvastatina.
Pedijatrijska populacija: Dvije farmakokinetičke studije sa
rosuvastatinom (datim u tabletama) kod pedijatrijskih pacijenata sa
heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, uzrasta od 10 do 17 ili
od 6 do 17 godina (ukupno 214 pacijenata) pokazale su da je izloženost
lijeku kod pedijatrijskih pacijenata uporediva ili manja u odnosu na
odrasle pacijente. Izloženost rosuvastatinu je bila predvidiva u odnosu
na primijenjenu dozu i vrijeme, u periodu od dvije godine.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik kod ljudi na osnovu
konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbjednosti, genotoksičnosti i
karcinogenog potencijala. Nijesu vršeni specifični testovi uticaja na
hERG. Neželjene reakcije nijesu uočene tokom kliničkih studija, ali su
uočene kod životinja pri sličnoj izloženosti kao u kliničkim uslovima: u
studijama toksičnosti nakon ponovljene doze, primijećene su
histopatološke promjene jetre, nastale vjerovatno kao posljedica
farmakološke aktivnosti rosuvastatina kod miševa, pacova i u nešto
manjoj mjeri u žučnoj kesi pasa, ali ne i kod majmuna. Pored toga, pri
većim dozama kod majmuna i pasa uočena je testikularna toksičnost.
Reproduktivna toksičnost je pokazana smanjenim brojem okota, smanjenom
težinom mladunaca i njihovim preživljavanjem. Ova dejstva su pokazana
pri dozama toksičnim za majku, gdje je sistemska izloženost lijeku bila
nekoliko puta iznad nivoa terapijske izloženosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
celuloza, mikrokristalna;
laktoza, monohidrat;
krospovidon (tip B);
hidroksipropil celuloza;
natrijum hidrogenkarbonat;
magnezijum stearat.
Omotač tablete:
laktoza, monohidrat;
hipromeloza 6 Cp;
titan dioksid (E 171);
triacetin
gvožđe (III) oksid, žuti (E172) (Epri 5 mg film tablete);
gvožđe (III) oksid, crveni (E172) (Epri 10 mg, 20 mg film tablete).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC-Al ili PVC-PVDC-Al blister koji
sadrži 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal je potrebno odložiti u skladu
sa lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o.
Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Epri, film tableta, 5 mg: 2030/22/2399 - 1760
Epri, film tableta, 10 mg: 2030/22/2400 - 1761
Epri, film tableta, 20 mg: 2030/22/2401 - 1762
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
28.09.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Epri, 5 mg, film tableta
Epri, 10 mg, film tableta
Epri, 20 mg, film tableta
INN: rosuvastatin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Epri, 5 mg, film tablete: Jedna film tableta sadrži 5 mg rosuvastatina,
u obliku rosuvastatin kalcijuma.
Epri, 10 mg, film tablete: Jedna film tableta sadrži 10 mg
rosuvastatina, u obliku rosuvastatin kalcijuma.
Epri, 20 mg, film tablete: Jedna film tableta sadrži 20 mg
rosuvastatina, u obliku rosuvastatin kalcijuma.
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:
Svaka 5 mg film tableta sadrži 48 mg laktoze.
Svaka 10 mg film tableta sadrži 95 mg laktoze.
Svaka 20 mg film tableta sadrži 190 mg laktoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Epri, 5 mg, film tableta: okrugla, bikonveksna, žuta tableta, s
utisnutom oznakom "5" na jednoj strani, promjera 5,5 mm.
Epri, 10 mg, film tableta: okrugla, bikonveksna, ružičasta tableta, s
utisnutom oznakom "10" na jednoj strani i sa podionom linijom na drugoj
strani, promjera 7 mm.
Epri, 20 mg, film tableta: okrugla, bikonveksna, ružičasta tableta, s
utisnutom oznakom "20" na jednoj strani i sa podionom linijom na drugoj
strani, promjera 9 mm.
Tablete od 10 mg i 20 mg se mogu podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje hiperholesterolemije
Kod odraslih, adolescenata i djece uzrasta 6 godina ili starijih sa
primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa, uključujući heterozigotnu
porodičnu hiperholesterolemiju) ili miješanom dislipidemijom (tip IIb),
kao dodatak dijeti ako odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mjere
liječenja (na primjer vježbanje, smanjenje tjelesne težine) nije
zadovoljavajući.
Homozigotna porodična hiperholesterolemija, kod odraslih, adolescenata i
djece starije od 6 godina, kao dodatak dijeti i drugim mjerama liječenja
za snižavanje lipida (npr. LDL afereza) ili u slučajevima u kojima takvi
postupci liječenja nijesu primjereni.
Prevencija kardiovaskularnih događaja
Prevencija ozbiljnih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata za koje
je procijenjeno da imaju povišen rizik od pojave prvog kardiovaskularnog
događaja (vidjeti dio 5.1), kao dodatak korekciji drugih faktora rizika.
4.2. Doziranje i način primjene
Prije početka liječenja pacijent mora praktikovati standardnu dijetu za
snižavanje holesterola koju mora nastaviti i tokom liječenja. . Ovu dozu
treba individualno prilagoditi prema ciljevima terapije i odgovoru
pacijenta, korišćenjem aktuelnih smjernica za terapiju.
Epri 5 mg, 10 mg, 20 mg film tablete mogu se uzimati u bilo koje
vrijeme, nezavisno od obroka.
Liječenje hiperholesterolemije
Preporučena početna doza rosuvastatina iznosi 5 mg ili 10 mg i
primjenjuje se peroralno jednom dnevno kod pacijenata koji nijesu
uzimali statine, kao i kod onih koji su prije uzimali neki drugi
inhibitor HMG-CoA reduktaze. Pri odabiru početne doze mora se uzeti u
obzir nivo holesterola u krvi kod svake pojedinačne osobe, zbog
kardiovaskularnog rizika, kao i mogućeg rizika od neželjenih dejstava
(vidjeti nastavak teksta). Prilagođavanje doze prema većem nivou doze
može se sprovesti nakon 4 sedmice, ako to bude potrebno (vidjeti dio
5.1). Uzimajući u obzir porast stope prijavljenih neželjenih dejstava sa
dozom od 40 mg u poređenju sa manjim dozama rosuvastatina (vidjeti dio
4.8), konačno titriranje doze do maksimalne doze od 40 mg smije se
razmotriti samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom i visokim
kardiovaskularnim rizikom (naročito kod onih sa porodičnom
hiperholesterolemijom), koji sa dozom od 20 mg ne mogu postići cilj
liječenja i kod kojih će se sprovoditi rutinsko praćenje (vidjeti dio
4.4). Pri početku primjene doza od 40 mg preporučuje se specijalistički
nadzor.
Prevencija kardiovaskularnih događaja
U studiji u kojoj je ispitivano smanjenje rizika od kardiovaskularnih
događaja, primjenjivana je dnevna doza od 20 mg (vidjeti dio 5.1).
Pedijatrijska populacija
Primjenu lijeka kod djece smiju sprovoditi samo ljekari specijalisti.
Djeca i adolescenti uzrasta od 6 do 17 godina (Tanner stadij < II-V)
Heterozigotna porodična hiperholesterolemija
Uobičajena početna doza kod djece i adolescenata sa heterozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom je 5 mg dnevno.
- Kod djece uzrasta 6 do 9 godina sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom uobičajeni raspon doze iznosi od 5 do 10 mg
peroralno jednom dnevno. Bezbjednost i efikasnost doza većih od 10 mg
nijesu ispitivane u ovoj populaciji.
- Kod djece uzrasta 10 do 17 godina sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom uobičajeni raspon doze iznosi od 5 do 20 mg
peroralno jednom dnevno. Bezbjednost i efikasnost doza većih od 20 mg
nijesu ispitivane u ovoj populaciji.
Titraciju je potrebno sprovoditi u skladu sa individualnim odgovorom i
podnošljivosti kod pedijatrijskih pacijenata i prema smjernicama za
liječenje pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.4). Prije početka
liječenja rosuvastatinom djeca i adolescenti trebaju biti podvrgnuti
standardnoj dijeti za snižavanje nivoa holesterola, a tu je dijetu
potrebno nastaviti i tokom liječenja rosuvastatinom.
Homozigotna porodična hiperholesterolemija
Preporučena maksimalna doza kod djece uzasta 6 do 17 godina sa
homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je 20 mg jednom dnevno.
U zavisnosti od uzrasta, težine i prethodnog uzimanja statina,
preporučuje se početna doza od 5 do 10 mg jednom dnevno. Titraciju do
maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno treba sprovoditi u skladu sa
individualnim odgovorom i podnošljivošću kod pedijatrijskih pacijenata,
prema smjernicama za liječenje pedijatrijske populacije (vidjeti dio
4.4.). Prije početka liječenja rosuvastatinom, djeca i adolescenti
trebaju biti podvrgnuti standardnoj dijeti za snižavanje nivoa
holesterola, a ova dijeta se treba nastaviti i tokom liječenja
rosuvastatinom. Iskustvo sa drugim dozama, osim 20 mg, u ovoj populaciji
je ograničeno.
Tablete od 40 mg nijesu prikladne za primjenu kod pedijatrijskih
pacijenata.
Djeca mlađa od 6 godina
Bezbjednost i efikasnost primjene kod djece uzrasta ispod 6 godina
nijesu ispitivane. Stoga se rosuvastatin ne preporučuje za primjenu kod
djece mlađe od 6 godina.
Primjena kod starijih osoba
Kod pacijenata starijih od 70 godina preporučuje se početna doza od 5 mg
(vidjeti dio 4.4). Nijesu potrebna druga prilagođavanja doze u skladu sa
godinama.
Doziranje kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blago do umjereno
oštećenom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umjereno oštećenom
funkcijom bubrega (klirens kreatinina manji od 60 ml/min) preporučuje se
početna doza od 5 mg. Primjena rosuvastatina u dozi od 40 mg
kontraindikovana je kod pacijenata sa umjereno oštećenom funkcijom
bubrega. Primjena rosuvastatina u svim dozama kontraindikovana je kod
pacijenata sa teško oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti djelove 4.3 i
5.2).
Doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre
Nije bilo porasta sistemske izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika
koji po Child-Pugh klasifikaciji imaju 7 ili manje bodova. Povećana
sistemska izloženost bila je, međutim, primijećena kod ispitanika sa 8 i
9 bodova po Child-Pugh klasifikaciji (vidjeti dio 5.2). Kod tih je
pacijenata potrebno razmotriti procjenu bubrežne funkcije (vidjeti dio
4.4). Nema iskustva kod ispitanika koji imaju više od 9 bodova po
Child-Pugh klasifikaciji. Rosuvastatin je kontraindikovan kod pacijenata
sa aktivnim oboljenjem jetre (vidjeti dio 4.3).
Rasa
Povećana sistemska izloženost uočena je kod Azijata (vidjeti djelove
4.3, 4.4 i 5.2). Kod tih pacijenata preporučena početna doza
rosuvastatina iznosi 5 mg. Kontraindikovana je primjena doze od 40 mg
kod ovih pacijenata.
Genski polimorfizam
Poznati su specifični tipovi genskog polimorfizma koji mogu dovesti do
povećane izloženosti rosuvastatinu (vidjeti dio 5.2). Za pacijente za
koje je poznato da imaju te specifične tipove polimorfizma, preporučuje
se niža dnevna doza rosuvastatina.
Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju
Kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju preporučuje
se početna doza od 5 mg rosuvastatina (vidjeti dio 4.4). Kod nekih od
tih pacijenata kontraindikovana je primjena rosuvastatina u dozi od 40
mg (vidjeti dio 4.3).
Istovremena primjena drugih ljekova
Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1
i BCRP). Povećan je rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) kada
se rosuvastatin primjenjuje istovremeno sa određenim ljekovima koji mogu
povećati koncentraciju rosuvastatina u plazmi zbog interakcije sa tim
transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori
proteaze, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom,
lopinavirom i/ili tipranavirom; vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Kad god je
to moguće, treba razmotriti primjenu zamjenskih ljekova te po potrebi
razmotriti i privremeni prekid liječenja rosuvastatinom. U situacijama u
kojima je istovremena primjena navedenih lijekova sa rosuvastatinom
neizbježna, mora se pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika
istovremenog liječenja kao i prilagođavanje doze rosuvastatina (vidjeti
dio 4.5).
4.3. Kontraindikacije
Rosuvastatin je kontraindikovan:
- kod pacijenata sa preosjetljivošću na rosuvastatin ili neku od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući neobjašnjivo,
perzistentno povećanje vrijednosti serumskih transaminaza ili bilo
koje povećanje vrijednosti serumskih transaminaza koje je više od 3
puta iznad gornje granice normalne vrijednosti.
- kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina manji od 30 ml/min).
- kod pacijenata sa miopatijom.
- kod pacijenata koji istovremeno primaju kombinaciju
sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira (vidjeti dio 4.5).
- kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin.
- za vrijeme trudnoće i dojenja i kod žena u reproduktivnom periodu, a
koje ne koriste odgovarajuće mjere kontracepcije.
Doza od 40 mg kontraindikovana je kod pacijenata sa predisponirajućim
faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. To su:
- umjereno oštećena funkcija bubrega (klirens kreatinina manji od 60
ml/min)
- hipotireoza
- lična ili porodična anamneza nasljednih mišićnih poremećaja
- prethodna istorija mišićne toksičnosti pri primjeni nekog drugog
inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata
- zloupotreba alkohola
- situacije u kojima može doći do povećanja koncentracija lijeka u
plazmi
- pacijenti azijske rasne pripadnosti
- istovremena primjena fibrata.
Vidjeti djelove 4.4, 4.5 i 5.2.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Efekti na funkciju bubrega
Proteinurija, otkrivena indikatorskom trakom i uglavnom tubularna,
primijećena kod pacijenata liječenih visokim dozama rosuvastatina,
posebno 40 mg, je u većini slučajeva bila prolazna ili povremena.
Proteinurija se nije pokazala kao prediktor akutne ili progresivne
bubrežne bolesti (vidjeti dio 4.8). Stopa prijavljivanja ozbiljnih
neželjenih reakcija povezanih sa renalnim sistemom u postmarketinškom
periodu veća je za dozu od 40 mg. Tokom rutinskog praćenja pacijenata
liječenih dozom od 40 mg potrebno je razmotriti i procjenu funkcije
bubrega.
Efekti na skeletne mišiće
Efekti na skeletne mišiće, na primjer mialgija, miopatija i rijetko,
rabdomioliza, prijavljeni su kod pacijenata liječenih bilo kojom dozom
rosuvastatina ali naročito dozama većim od 20 mg. Prijavljeni su vrlo
rijetki slučajevi rabdomiolize pri primjeni ezetimiba u kombinaciji sa
inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ne može se isključiti farmakodinamska
interakcija (vidjeti dio 4.5) i savjetuje se oprez kod kombinovane
upotrebe ovih ljekova.
Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidenca prijavljivanja
rabdomiolize povezane sa upotrebom rosuvastatina u postmarketinškom
periodu, veća je pri primjeni doze od 40 mg.
Mjerenje vrijednosti kreatin kinaze
Kreatin kinaza (CK) se ne smije određivati nakon napornog vježbanja ili
u prisustvu nekog drugog faktora koji može uticati na povećanje kreatin
kinaze pa i na tumačenje rezultata. Ako su početni nivoi kreatin kinaze
značajno povećani kod prvog određivanja (više od 5 puta iznad gornje
granice normalne vrijednosti), testiranje treba ponoviti kroz 5 do 7
dana. Ako ponovljeno testiranje potvrdi početne vrijednosti kreatin
kinaze koje su više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti,
liječenje se ne smije započeti.
Prije liječenja
Rosuvastatin, kao i ostale inhibitore reduktaze HMG-CoA, treba
propisivati sa oprezom pacijentima sa predisponirajućim faktorima za
miopatiju/rabdomiolizu. To su:
- oštećena funkcija bubrega;
- hipotireoza;
- lična ili porodična anamneza nasljednih mišićnih poremećaja;
- anamneza prethodne mišićne toksičnosti sa nekim drugim inhibitorom
HMG-CoA reduktaze ili fibratima;
- zloupotreba alkohola;
- starije životno doba preko 70 godina;
- situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije lijeka u
plazmi (vidjeti djelove 4.2, 4.5 i 5.2);
- istovremena primjena fibrata.
Kod tih je pacijenata potrebno razmotriti rizik koji nosi liječenje u
odnosu na moguće koristi pa se preporučuje kliničko praćenje. Ako su
nivoi kreatin kinaze značajno povećani pri početnom određivanju (više od
5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti), liječenje ne treba
započinjati.
Za vrijeme liječenja
Pacijente treba zamoliti da odmah prijave neobjašnjive mišićne bolove,
slabost ili grčeve, posebno ako su povezani sa malaksalošću ili
temperaturom. Kod tih pacijenata je potrebno odrediti nivo kreatin
kinaze.
Liječenje treba prekinuti ako su nivoi kreatin kinaze značajno povećani
(više od 5 puta iznad gornje granice normale) ili ako su mišićni
simptomi teški i svakodnevno uzrokuju nelagodu (čak i onda kada su nivoi
kreatin kinaze povišeni 5 puta ili manje od toga u odnosu na gornju
granicu normale). Ako se simptomi povuku, a nivoi kreatin kinaze vrate u
normalne granice, potrebno je razmotriti ponovno uvođenje rosuvastatina
ili nekog drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze u najnižoj dozi i uz
pažljivo praćenje. Rutinsko praćenje nivoa kreatin kinaze kod
asimptomatskih pacijenata nije opravdano. Imunski posredovana
nekrotizirajuća miopatija tokom ili nakon liječenja statinima,
uključujući rosuvastatin, prijavljivana je veoma rijetko. Imunski
posredovana nekrotizirajuća miopatija klinički se karakteriše slabošću
proksimalnih mišića i povišenim vrijednostima kreatin kinaze u serumu
koje se zadržavaju i nakon trajnog prekida terapije statinom.
U nekoliko je slučajeva zabilježeno da statini indukuju de novo ili
pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju
(vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Epri 5 mg, 10 mg, 20 mg film tablete
potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je
ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (nanovo)
primijenjen.
U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza za povećane efekte na
skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su istovremeno primali
rosuvastatin i neku drugu terapiju. Međutim, povećana incidenca
miozitisa i miopatije primijećena je kod pacijenata koji su primali neke
druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske
kiseline kao što su gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina,
azolni antimikotici, inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici.
Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kada se uzima istovremeno sa
nekim drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Stoga se ne preporučuje
kombinacija rosuvastatina i gemfibrozila. Korist od dodatnih promjena
vrijednosti lipida pri kombinovanoj primjeni rosuvastatina i fibrata ili
niacina treba pažljivo procijeniti u odnosu na potencijalne rizike
takvih kombinacija. Kontraindikovano je istovremeno uzimanje doze od 40
mg i fibrata (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).
Rosuvastatin se ne smije davati istovremeno sa sistemskim formulacijama
fusidatne kiseline ili tokom 7 dana od prestanka liječenja fusidatnom
kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se sistemska primjena fusidatne
kiseline smatra neophodnom, liječenje statinom se mora prekinuti tokom
cijelog trajanja terapije fusidatnom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi
rabdomiolize (uključujući neke sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji
su primali kombinaciju fusidatne kiseline i statina (vidjeti dio 4.5.).
Pacijente treba savjetovati da se odmah obrate ljekaru ako se jave
simptomi slabosti mišića, bolova u mišićima ili osjetljivosti mišića na
dodir.
Terapija statinom se može nastaviti sedam dana nakon posljednje doze
fusidatne kiseline.
U izuzetnim okolnostima, kada je potrebna produžena sistemska primjena
fusidatne kiseline, npr. za liječenje teških infekcija, potrebu za
istovremenom primjenom rosuvastatina i fusidatne kiseline treba
razmotriti individualno i pod strogim nadzorom ljekara.
Rosuvastatin ne smiju uzimati pacijenti sa akutnim, ozbiljnim stanjem
koje ukazuje na miopatiju ili predispoziciju za razvoj zastoja bubrega
kao posljedice rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći hirurški
zahvati, trauma, teški metabolički, endokrini i poremećaji elektrolita
ili nekontrolisani epileptični napadi).
Uticaji na funkciju jetre
Kao što je slučaj i sa ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze,
rosuvastatin sa oprezom moraju uzimati pacijenti koji konzumiraju
povećane količine alkoholnih pića i/ili imaju u anamnezi oboljenje
jetre.
Preporučuje se prije početka terapije i 3 mjeseca nakon toga uraditi
analizu funkcije jetre. Rosuvastatin se mora prestati uzimati ili se
doza mora smanjiti ako su nivoi transaminaza u serumu 3 puta veće od
gornje granice normalnih vrijednosti.
Incidenca teških hepatičkih događaja (koji se uglavnom sastoje od
povećane vrijednosti transaminaza jetre) u postmarketinškom periodu veća
je pri primjeni doze od 40 mg.
Pacijenti sa sekundarnom hiperholesterolemijom koja je uzrokovana
hipotireozom ili nefrotskim sindromom trebaju liječiti osnovnu bolest
prije započinjanja terapije rosuvastatinom.
Rasa
Farmakokinetičke studije pokazuju povećanu izloženost lijeku kod Azijata
u poređenju sa bijelcima (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 5.2).
Inhibitori proteaze
Zabilježena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu kod
ispitanika koji su primali rosuvastatin istovremeno sa različitim
inhibitorima proteaze u kombinaciji sa ritonavirom. Treba razmotriti i
korist od snižavanja lipida primjenom rosuvastatina kod pacijenata
zaraženih HIV-om koji primaju inhibitore proteaze, kao i mogućnost
povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi kod uvođenja i postupnog
povećanja doze rosuvastatina kod pacijenata liječenih inhibitorima
proteaze. Ne preporučuje se istovremena primjena rosuvastatina sa
određenim inhibitorima proteaze, osim ako se ne prilagodi doza
rosuvastatina (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
Intersticijalna bolest pluća
Intersticijalna bolest pluća prijavljivana je u izuzetnim slučajevima
tokom liječenja nekim statinima, naročito za vrijeme dugotrajnog
liječenja (vidjeti dio 4.8). Bolest se može manifestvovati kao dispneja,
neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (umor,
gubitak težine i povišena tjelesna temperatura). Ako se posumnja na
nastanak intersticijalne bolesti pluća, potrebno je prekinuti liječenje
statinima.
Dijabetes melitus
Postoje dokazi koji ukazuju na to da ljekovi iz grupe statina podižu
nivo glukoze u krvi, a kod pojedinih pacijenata sa visokim rizikom za
nastanak dijabetesa mogu uzrokovati nivo hiperglikemije koju treba
liječiti kao dijabetes. Međutim, taj rizik je prevladan smanjenjem
vaskularnog rizika primjenom statina i stoga ne bi trebao biti razlog za
prekidanje liječenja statinima. Pacijente sa rizikom (vrijednosti
glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30kg/m², povišeni
trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijski u
skladu sa nacionalnim smjernicama.
U studiji JUPITER učestalost ukupne prijave dijabetes melitusa bila je
2,8% za rosuvastatin i 2,3% za placebo, uglavnom kod pacijenata kod
kojih je vrijednost glukoze natašte iznosila od 5,6 do 6,9 mmol/l.
Teška kožna neželjena dejstva
Teška kožna neželjena dejstva, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom
(SJS) i reakciju na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima
(engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS),
koje mogu biti po život opasne ili smrtonosne, zabilježena su kod
primjene rosuvastatina. U trenutku propisivanja terapije, pacijente
treba posavjetovati kako da prepoznaju znakove i simptome teških kožnih
reakcija, i pažljivo ih pratiti. Ako se pojave znaci i simptomi koji
upućuju na te reakcije, liječenje lijekom Epri 5 mg, 10 mg, 20 mg i 40
mg film tablete treba odmah prekinuti i razmotriti zamjensko liječenje.
Ako je prilikom primjene lijeka Epri 5 mg, 10 mg, 20 mg, film tablete
pacijent razvio ozbiljnu reakciju poput SJS-a ili DRESS-a, liječenje
Epri 5 mg, 10 mg, 20 mg, film tabletama kod ovih pacijenata ne smije se
ni u jednom trenutku nastaviti.
Pedijatrijska populacija
Procjena linearnog rasta (visine), težine, BMI (indeksa tjelesne mase) i
sekundarnih karakteristika polnog sazrijevanja prema Tanner-ovoj skali
kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 17 godina koji uzimaju
rosuvastatin ograničena je na period od dvije godine. Nakon dvije godine
liječenja tokom ispitivanja nije uočen uticaj terapije na rast, težinu,
BMI ili polno sazrijevanje (vidjeti dio 5.1).
U kliničkom ispitivanju kod djece i adolescenata liječenih
rosuvastatinom tokom 52 nedjelje, češće su primijećena povećanja kreatin
kinaze > 10x iznad gornje granice normalne vrijednosti i mišićni
simptomi poslije vježbanja ili povećane fizičke aktivnosti u poređenju
sa nalazima iz kliničkih ispitivanja kod odraslih (vidjeti dio 4.8).
Pomoćne supstance
Laktoza
Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze,
potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne
bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekat istovremeno primijenjenih ljekova na rosuvastatin
Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih
transportnih proteina, uključujući transportni protein za hepatičko
preuzimanje OATP1B1 i efluksni transportni protein BCRP. Istovremena
primjena rosuvastatina sa ljekovima koji su inhibitori ovih transportnih
proteina može dovesti do povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi
i povećati rizik od miopatije (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 4.5 Tabela 1).
Ciklosporin: Tokom istovremenog liječenja ciklosporinom i rosuvastatinom
vrijednosti PIK-a rosuvastatina bile su prosječno 7 puta veće od onih
primijećenih kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti Tabelu 1). Rosuvastatin
je kontraindikovan kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin
(vidjeti dio 4.3). Istovremena primjena nije uticala na koncentraciju
ciklosporina u plazmi.
Inhibitori proteaze: Iako je tačan mehanizam interakcije nepoznat,
istovremena primjena inhibitora proteaze može jako povećati izloženost
rosuvastatinu (vidjeti Tabelu 1). Na primjer, u farmakokinetičkom
ispitivanju istovremena primjena 10 mg rosuvastatina i kombinovanog
lijeka koji sadrži dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg
ritonavira) kod zdravih dobrovoljaca dovela je do približno trostrukog
povećanja vrijedosti PIK i približno sedmorostrukog povećanja C_(max)
rosuvastatina. Istovremena primjena rosuvastatina i nekih kombinacija
inhibitora proteaze može se razmotriti nakon pažljivog razmatranja
prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog porasta
izloženosti rosuvastatinu (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 4.5 Tabela 1).
Gemfibrozil i ostali ljekovi za snižavanje lipida: Istovremena primjena
rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog porasta C_(max) i
PIK-a rosuvastatina (vidjeti dio 4.4).
Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcija, ne očekuje se
relevantna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom ali je
farmakodinamska interakcija moguća. Gemfibrozil, fenofibrat, ostali
fibrati i doze niacina (nikotinska kiselina) koje smanjuju vrijednosti
lipida (doza od 1 g/dan, ili više), povećavaju rizik od miopatije kada
se uzimaju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, vjerovatno
zbog njihove sposobnosti izazivanja miopatije i kada se primjenjuju
samostalno. Kontraindikovana je istovremena primjena rosuvastatina u
dozi od 40 mg sa fibratima (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Kod ovih
pacijenata terapiju treba započeti dozom od 5 mg.
Ezetimib: Istovremena primjena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba
povećala je za 1,2 puta vrijednost PIK rosuvastatina kod ispitanika sa
hiperholesterolemijom (Tabela 1). Ne može se isključiti farmakodinamska
interakcija između rosuvastatina i ezetimiba koja bi mogla dovesti do
neželjenih dejstava (vidjeti dio 4.4).
Antacidi: Istovremena primjena rosuvastatina sa antacidnom suspenzijom
koja sadrži aluminijum- i magnezijum hidroksid dovodi do smanjenja
koncentracije rosuvastatina u plazmi za približno 50 %. Ovo dejstvo je
ublaženo kada se antacid daje 2 sata poslije primjene rosuvastatina.
Nije ispitivana klinička relevantnost ove interakcije.
Eritromicin: Istovremeno uzimanje rosuvastatina i eritromicina dovelo je
do 20%-tnog smanjenja površine ispod krive (PIK _((0-t))) i 30%-tnog
smanjenja C_(max) rosuvastatina. Tu interakciju vjerovatno uzrokuje
povećanje motiliteta crijeva koje izaziva eritromicin.
Enzimi citokroma P450: Rezultati in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju
da rosuvastatin nije ni inhibitor niti induktor izoenzima citohroma
P450. Osim toga, rosuvastatin je slabi supstrat za te izoenzime. Stoga
se ne očekuju interakcije između ljekova koje bi bile posljedica
metabolizma posredovanog citohromom P450. Nijesu primijećene klinički
relevantne interakcije između rosuvastatina i flukonazola (inhibitora
CYP2C9 i CYP3A4), odnosno ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).
Tikagrelor
Tikagrelor može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega,
povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. Iako tačan mehanizam
nije poznat, u nekim slučajevima istovremena primjena tikagrelora i
rosuvastatina dovodila je do smanjenja bubrežne funkcije, povišenog
niova kreatin fosfokinaze pa i do rabdomiolize.
Interakcije koje zahtijevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (vidjeti
takođe Tabelu 1): Kada se rosuvastatin mora primjenjivati zajedno sa
drugim ljekovima za koje se zna da povećavaju izloženost rosuvastatinu,
moraju se prilagoditi doze rosuvastatina. Započinje se dozom
rosuvastatina od 5 mg jednom dnevno ako je očekivano povećanje
izloženosti (vrijednost PIK) približno dvostruko ili veće. Maksimalnu
dnevnu dozu rosuvastatina treba prilagoditi tako da očekivana izloženost
rosuvastatinu ne pređe onu koja se postiže primjenom dnevne doze
rosuvastatina od 40 mg kada se uzima bez ljekova koji mogu izazvati
interakciju, npr. doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom
(povećanje od 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina sa kombinacijom
atazanavir/ritonavir (povećanje od 3,1 puta).
Ako je zapaženo da lijek povećava izloženost rosuvastatinu manje od dva
puta, početnu dozu lijeka ne treba smanjivati, ali je potreban oprez ako
se doza rosuvastatina povećava iznad 20 mg.
Tabela 1. Dejstvo istovremeno primijenjenih ljekova na izloženost
rosuvastatinu (PIK; po opadajućoj vrijednosti) iz objavljenih kliničkih
studija
+-----------------------------------------------------------------+-------------------+
| Povećanje vrijednosti PIK rosuvastatina 2 puta ili više od 2 | |
| puta | |
+:====================================:+:========================:+:=================:+
| Režim doziranja lijeka koji izaziva | Režim doziranja | Promjena PIK-a |
| interakciju | rosuvastatina | rosuvastatina* |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir | 10 mg, jedna doza | 7,4 puta↑ |
| (400 mg-100 mg-100 mg) + | | |
| voksilaprevir (100 mg) jednom dnevno | | |
| 15 dana | | |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Ciklosporin 75 mg BID do 200 mg BID, | 10 mg OD, 10 dana | 7,1 puta↑ |
| 6 mjeseci | | |
| | 5 mg, jedna doza | 5,2 puta↑ |
| Darolutamid 600 mg BID, 5 dana | | |
| | 5 mg, jedna doza | 3,8 puta↑ |
| Regorafenib 160 mg OD, 14 dana | | |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg | 10 mg, jedna doza | 3,1 puta↑ |
| | | |
| OD, 8 dana | | |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Velpatasvir 100 mg OD | 10 mg, jedna doza | 2,7 puta ↑ |
| | | |
| Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 | 5 mg, jedna doza | 2,6 puta ↑ |
| mg/ Ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir | | |
| 400 mg BID, 14 dana | 10 mg, jedna doza | 2,3 puta ↑ |
| | | |
| Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg | 5 mg OD, 7 dana | 2,2 puta ↑ |
| OD, 11 dana | | |
| | | |
| Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 | | |
| mg OD, 7 dana | | |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg | 20 mg OD, 7 dana | 2,1 puta↑ |
| | | |
| BID, 17 dana | | |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Klopidogrel 300 mg u udarnoj dozi te | 20 mg, jedna doza | 2 puta↑ |
| dodatno 75 mg nakon 24 sata | | |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dana | 80 mg, jedna doza | 1,9 puta↑ |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Povećanje vrijednosti PIK rosuvastatina manje od 2 puta | |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Režim doziranja lijeka koji izaziva | Režim doziranja | Promjena PIK-a |
| interakciju | rosuvastatina | rosuvastatina* |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Eltrombopag 75 mg OD, 5 dana | 10 mg, jedna doza | 1,6 puta↑ |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg | 10 mg OD, 7 dana | 1,5 puta ↑ |
| | | |
| BID, 7 dana | | |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg | 10 mg, jedna doza | 1,4 puta ↑ |
| | | |
| BID, 11 dana | | |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Dronedaron 400 mg BID | Nije dostupno | 1,4 puta ↑ |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Itrakonazol 200 mg OD, 5 dana | 10 mg, jedna doza | 1,4 puta↑** |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Ezetimib 10 mg OD, 14 dana | 10 mg, OD, 14 dana | 1,2 puta ↑** |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Smanjenje PIK rosuvastatina | | |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Režim doziranja lijeka koji izaziva | Režim doziranja | Promjena PIK-a |
| interakciju | rosuvastatina | rosuvastatina* |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Eritromicin 500 mg QID, 7 dana | 80 mg, jedna doza | 20 % ↓ |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
| Baikalin 50 mg TID, 14 dana | 20 mg, jedna doza | 47 % ↓ |
+--------------------------------------+--------------------------+-------------------+
* Podaci izraženi kao višekratne promjene predstavljaju jednostavan
odnos između istovremene primjene rosuvastatina u navedenoj kombinaciji
i samostalno. Podaci izraženi kao % promjene predstavljaju % razlike u
odnosu na primjenu rosuvastatina samog.
Porast je prikazan kao “ ↑”, bez promjene kao “ ↔”, sniženje kao “ ↓”,
**Sprovedeno je više ispitivanja interakcija sa različitim dozama
rosuvastatina, u tabeli je prikazan najznačajniji odnos
PIK: površina ispod krive; OD = jednom dnevno; BID = dva puta dnevno;
TID = tri puta dnevno; QID = četiri puta dnevno
Sljedeći ljekovi/kombinacije nijesu imali klinički značajno dejstvo na
odnos PIK-a rosuvastatina u istovremenoj primjeni:
Aleglitazar 0,3 mg doza kroz 7 dana; Fenofibrat 67 mg 7 dana TID
doziranje; Flukonazol 200 mg 11 dana OD doziranje; Fosamprenavir 700
mg/ritonavir 100 mg 8 dana BID doziranje; Ketokonazol 200 mg 7 dana BID
doziranje; Rifampin 450 mg 7 dana OD doziranje; Silimarin 140 mg 5 dana
TID doziranje.
Uticaj rosuvastatina na istovremeno primijenjene ljekove
Antagonisti vitamina K: Kao što je slučaj i sa drugim inhibitorima
HMG-CoA reduktaze, početak liječenja ili titriranje rosuvastatina prema
većim dozama kod pacijenata koji istovremeno uzimaju antagoniste
vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može
dovesti do porasta INR-a (International Normalised Ratio). Prekid ili
smanjivanje doze rosuvastatina može da dovede do smanjenja INR. U takvim
situacijama poželjno je praćenje vrijednosti INR.
Oralni kontraceptivi i hormonska supstituciona terapija (HNT):
Istovremena primjena rosuvastatina i nekog oralnog kontraceptiva dovela
je do povećanja vrijednosti PIK etinil estradiola i norgestrela za 26%,
odnosno 34%. Ovo povećanje koncentracije u plazmi treba uzeti u obzir
kad se određuje doza oralnog kontraceptiva. Nema dostupnih
farmakokinetičkih podataka za ispitanice koje su istovremeno uzimale
rosuvastatin i hormonsku supstitucionu terapiju pa se stoga sličan
efekat ne može isključiti. Međutim, u kliničkim ispitivanjima žene su
uzimale ovu kombinaciju i dobro su je podnosile.
Ostali ljekovi:
Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne
očekuje se klinički relevantna interakcija sa digoksinom.
Fusidatna kisjelina: Rizik od pojave miopatije uključujući rabdomiolizu
može biti povećan istovremenom primjenom sistemske fusidatne kiseline sa
statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo farmakodinamski ili
farmakokinetički ili oboje) je još uvijek nepoznat. Prijavljeni su
slučajevi rabdomiolize (uključujući neke sa smrtnim ishodom) kod
pacijenata koji su primali ovu kombinaciju.
Ako je liječenje sistemskom fusidatnom kiselinom neophodno, liječenje
rosuvastatinom se mora prekinuti za vrijeme trajanja liječenja
fusidatnom kisjelinom. Vidjeti takođe dio 4.4.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih. Stepen
interakcija kod pedijatrijske populacije nije poznat.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Rosuvastatin je kontraindikovan u trudnoći i za vrijeme dojenja.
Plodnost
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće
kontraceptivne mjere.
Budući da su holesterol i ostali proizvodi biosinteze holesterola
ključni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA
reduktaze veći je u trudnoći od prednosti koju bi donijelo liječenje
rosuvastatinom. Ispitivanja na životinjama daju ograničene dokaze
reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni
tokom uzimanja ovog lijeka, liječenje se mora odmah prekinuti.
Dojenje
Rosuvastatin se izlučuje u mlijeko ženki pacova. Nema podataka o
izlučivanju u humano mlijeko (vidjeti dio 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja rosuvastatina na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, na osnovu
farmakodinamskih svojstava, malo je vjerovatno da rosuvastatin utiče na
ove sposobnosti. Tokom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama,
treba uzeti u obzir da tokom terapije može doći do pojave vrtoglavice.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjene reakcije na lijek koje se javljaju pri primjeni rosuvastatina
su po pravilu blage i prolazne. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima,
manje od 4% pacijenata liječenih rosuvastatinom prestalo je da uzima
terapiju zbog neželjenih reakcija.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U sljedećoj tabeli je prikazan profil neželjenih dejstava rosuvastatina
na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja i obimnog iskustva nakon
stavljanja lijeka u promet. Neželjena dejstva su klasifikovana prema
učestalosti i sistemima organa.
Učestalost neželjenih dejstava klasifikovana je na sljedeći način: često
(≥1/100 i <1/10), povremeno (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i
<1/1000), veoma rijetko (<1/10 000), nepoznata učestalost (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka):
Tabela 2. Neželjene reakcije na osnovu podataka iz kliničkih studija i
postmarketinškog iskustva
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| organa | | | | | |
+:===================+:===============+:===============+:==================+:=================+:================+
| Poremećaji krvi i | | | trombocitopenija | | |
| limfnog sistema | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji | | | reakcije | | |
| imunskog sistema | | | preosjetljivosti, | | |
| | | | uključujući | | |
| | | | angioedem | | |
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Endokrini | dijabetes | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | melitus¹ | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Psihijatrijski | | | | | depresija |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji | glavobolja, | | | polineuropatija, | periferna |
| | vrtoglavica | | | gubitak pamćenja | neuropatija, |
| nervnog sistema | | | | | poremećaji |
| | | | | | spavanja |
| | | | | | (uključujući |
| | | | | | nesanicu i |
| | | | | | noćne more), |
| | | | | | |
| | | | | | miastenija |
| | | | | | gravis |
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji oka | | | | | okularna |
| | | | | | miastenija |
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Respiratorni, | | | | | kašalj |
| torakalni i | | | | | |
| medijastinalni | | | | | dispneja |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | konstipacija, | | pankreatitis | | dijareja |
| poremaćaji | mučnina, bol u | | | | |
| | abdomenu | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Hepatobilijarni | | | povišene | žutica, | |
| poremećaji | | | vrijednosti | hepatitis | |
| | | | transaminaza | | |
| | | | jetre | | |
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | | pruritus, | | | Stevens- |
| potkožnog tkiva | | osip, | | | |
| | | urtikarija | | | Johnson-ov |
| | | | | | |
| | | | | | sindrom |
| | | | | | |
| | | | | | reakcija na |
| | | | | | lijek sa |
| | | | | | eozinofilijom i |
| | | | | | sistemskim |
| | | | | | simptomima |
| | | | | | (DRESS) |
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji | mialgija | | miopatija | artralgija | poremećaji |
| mišićno-koštanog | | | (uključujući | | tetiva, ponekad |
| sistema i vezivnog | | | miozitis), | | komplikovani |
| tkiva | | | | | rupturom |
| | | | rabdomioliza, | | |
| | | | | | imunski |
| | | | sindrom nalik | | posredovana |
| | | | lupusu | | nekrotizirajuća |
| | | | | | miopatija |
| | | | ruptura mišića | | |
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji bubrega | | | | hematurija | |
| i urinarnog | | | | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji | | | | ginekomastija | |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | astenija | | | | edem |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| primjene | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+-------------------+------------------+-----------------+
| ¹ Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (koncentracija glukoze u krvi prije obroka |
| ≥5,6 mmol/l, BMI>30kg/m2 ,povećane vrijednosti triglicerida, hipertenzija u istoriji bolesti). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Kao što je slučaj i sa ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidenca
neželjenih reakcija na lijek zavisi od doze.
Efekti na funkciju bubrega: Proteinurija, otkrivena indikatorskom trakom
i uglavnom tubularnog porijekla, zabilježena je kod pacijenata koji su
liječeni rosuvastatinom. Promjene vrijednosti proteina u urinu od
„negativnog“ ili „u tragovima“ do ++ ili više primijećene su kod < 1%
pacijenata tokom liječenja dozama od 10 i 20 mg i kod približno 3% onih
koji su uzimali dozu od 40 mg. Manje povećanje od „negativnog“ ili „u
tragovima“ do + primijećeno je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva
proteinurija se smanjivala ili nestajala spontano tokom trajanja
terapije.
Pregled podataka iz kliničkih ispitivanja i postmarketinško iskustvo ne
ukazuju na povezanost između proteinurije i akutnog ili progresivnog
oboljenja bubrega.
Kod pacijenata kod kojih je primjenjivan rosuvastatin, zabilježena je
pojava hematurije, a podaci iz kliničkih studija pokazuju da je stopa
pojavljivanja mala.
Efekti na skeletne mišiće: Efekti na skeletne mišiće, npr. mialgija,
miopatija (uključujući miozitis) i rijetko rabdomioliza, sa akutnom
bubrežnom insuficijencijom ili bez nje, prijavljeni su kod pacijenata
koji su liječeni bilo kojom dozom rosuvastatina, a naročito dozom većom
od 20 mg.
Dozno zavisno povećanje nivoa kreatin kinaze primijećeno je kod
pacijenata koji su uzimali rosuvastatin. Većina slučajeva bila je blaga,
asimptomatska i prolazna. Kad se koncentracija kreatin kinaze poveća
više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti, potrebno je
prekinuti uzimanje lijeka (vidjeti dio 4.4).
Efekti na jetru: Kao i u slučaju ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze,
dozno zavisno povećanje transaminaza primijećeno je kod manjeg broja
pacijenata koji su uzimali rosuvastatin. Većina slučajeva bila je blaga,
asimptomatska i prolazna.
Sljedeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebi nekih statina:
− seksualna disfunkcija,
− u izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća,
posebno kod dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.4).
Stopa prijavljivanja rabdomiolize, ozbiljnih bubrežnih događaja i
ozbiljnih hepatičkih događaja (koji se uglavnom ispoljavaju povećanjem
vrijednosti transaminaza jetre) veća je za dozu od 40 mg.
Pedijatrijska populacija:
U kliničkom ispitivanju na djeci i adolescentima koji su primali
rosuvastatin tokom 52 sedmice češće su primijećena povećanja kreatin
kinaze > 10x iznad gornje granice normalne vrijednosti i mišićni
simptomi poslije vježbanja ili povećane fizičke aktivnosti u poređenju
sa nalazima iz kliničkih studija na odraslima (vidjeti dio 4.4). U
svakom drugom pogledu, bezbjednosni profil rosuvastatina kod djece i
adolescenata je sličan bezbjednosnom profilu kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Ne postoji posebna terapija u slučaju predoziranja. U slučaju
predoziranja, pacijenta treba liječiti simptomatski i ako je potrebno
uvesti i druge suportivne mjere. Potrebno je pratiti funkciju jetre i
vrijednosti kreatin kinaze. Malo je vjerovatno da hemodijaliza može biti
od koristi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Inhibitori HMG-CoA reduktaze
ATC kod: C10AA07
Mehanizam dejstva
Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze,
„rate-limiting“ enzima (enzim koji ograničava brzinu) koji pretvara
3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u mevalonat, prekursor holesterola.
Rosuvastatin primarno djeluje u jetri, ciljnom organu za snižavanje
holesterola.
Rosuvastatin povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini ćelije,
poboljšavajući apsorpciju i katabolizam LDL-a. Rosuvastatin inhibira
sintezu VLDL-a u jetri, smanjujući na taj način ukupan broj čestica VLDL
i LDL.
Farmakodinamska dejstva
Rosuvastatin smanjuje povišeni LDL holesterol (LDL), ukupni holesterol i
trigliceride (TG) i povećava HDL holesterol (HDL). Smanjuje, takođe,
ApoB, non-HDL holesterol (ne-HDL), VLDL holesterol (VLDL), VLDL
trigliceride (VLDL-TG) i povećava ApoA-I (vidjeti Tabelu 3).
Rosuvastatin takođe smanjuje koeficijent LDL/HDL, ukupni holesterol/HDL
i odnose non-HDL/HDL i ApoB/ApoA-I.
Tabela 3. Odgovor na terapiju pacijenata sa primarnom
hiperholesterolemijom (tip IIa i IIb) (prilagođena srednja vrijednost
promjena u % u odnosu na početne vrijednosti)
--------------------------------------------------------------------------------
Doza N LDL Ukupni HDL TG neHDL ApoB ApoA-I
holesterol
--------- ------- ------- ------------ ------- ------- -------- ------- --------
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
--------------------------------------------------------------------------------
Terapijski učinak postiže se u toku nedjelju dana od početka liječenja,
a 90% maksimalnog odgovora postiže se za 2 sedmice.
Maksimalni odgovor postiže se obično za 4 sedmice i održava se nakon
toga.
Klinička bezbjednost i efikasnost
Rosuvastatin je efikasan kod odraslih osoba sa hiperholesterolemijom, sa
ili bez hipertrigliceridemije, bez obzira na rasu, pol i uzrast, kao i u
posebnim grupama pacijenata kao npr. pacijenti sa šećernom bolesti ili
porodičnom hiperholesterolemijom.
Prema podacima iz kliničkih ispitivanja faze III, rosuvastatin se
pokazao efikasnim u liječenju većine pacijenata sa hiperholesterolemijom
tipa IIa i IIb (srednja vrijednost početne vrijednosti LDL-a oko 4,8
mmol/l) u skladu sa ciljnim vrijednostima važećih smjernica Evropskog
društva za aterosklerozu (EAS; engl. European AtherosclerosisaSociety,,
1998.); oko 80 % pacijenata liječenih dozom od 10 mg dostiglo je
vrijednosti iz smjernica EAS za nivoe LDL-C (manje od 3 mmol/l).
U jednoj velikoj studiji na 435 pacijenata sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom rosuvastatin je primjenjivan u dozi od 20 mg do 80
mg po ubrzanom planu titriranja doze. Sve su doze pokazale povoljan
učinak na vrijednosti lipida i krajnje ciljeve liječenja. Nakon
titriranja do dnevne doze od 40 mg (12 sedmica liječenja), LDL se
smanjio za 53 %. Nivo LDL-a (manje od 3 mmol/l) prema smjernicama EAS
postignuta je kod 33 % pacijenata.
U jednom otvorenom kliničkom ispitivanju po ubrzanom planu titriranja
doze ocjenjivan je odgovor kod 42 pacijenata (uključujući 8
pedijatrijskih pacijenata) sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom na liječenje rosuvastatinom u dozi od 20 do 40 mg.
U ukupnoj je populaciji smanjenje srednje vrijednosti LDL-a iznosilo 22
%.
U kliničkim ispitivanjima sa ograničenim brojem pacijenata, rosuvastatin
se pokazao dodatno efikasnim u snižavanju triglicerida i to u
kombinaciji sa fenofibratom i u povećanju nivoa HDL-a u kombinaciji sa
niacinom (vidjeti dio 4.4).
U multicentričnoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj kliničkoj
studiji (METEOR), 984 pacijenata uzrasta od 45 do 70 godina, sa niskim
rizikom za razvoj koronarne srčane bolesti (definisano rizikom prema
Framighamskoj studiji < 10% kroz 10 godina), sa srednjom vrijednosti LDL
holesterola od 4,0 mmol/l (154,5 mg/dL) i sa subkliničkom aterosklerozom
(utvrđenom mjerenjem debljine intime medije karotidnih arterija),
primala su ili 40 mg rosuvastatina ili placebo jednom dnevno kroz dvije
godine. Rosuvastatin je značajno usporio stopu progresije maksimalne
debljine intime medije karotidnih arterija, mjereno na 12 mjesta na
karotidnoj arteriji, u odnosu na placebo i to za -0,0145 mm/godini (95 %
interval pouzdanosti -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Promjene u odnosu na
početne vrijednosti bile su -0,0014 mm/godini (-0,12 %/godini,
statistički neznačajno) za rosuvastatin u poređenju sa progresijom od
+0,0131 mm/godini (1,12 %/godini; p<0,0001) za placebo. Još uvijek nije
utvrđena direktna veza između smanjenja debljine intime medije
karotidnih arterija i smanjenog rizika od kardiovaskularnih događaja.
Pacijenti uključeni u studiju METEOR imali su nizak rizik od razvoja
koronarne bolesti srca i ne predstavljaju ciljnu populaciju za
rosuvastatin 40 mg. Rosuvastatin 40 mg se smije propisati samo
pacijentima sa teškom hiperholesterolemijom i visokim kardiovaskularnim
rizikom (vidjeti dio 4.2).
U kliničkoj studiji JUPITER (Justification for the Use of Statinsin
Primary Prevention anIntervention Trial Evaluating Rosuvastatin),
procjenjivani su efekti rosuvastatina na pojavu ozbiljnih
kardiovaskularnih događaja povezanih sa aterosklerozom na 17 802 osoba,
muškaraca starih 50 i više godina i žena starih 60 i više godina.
Učesnici ispitivanja randomizovani su u dvije grupe: jedna je primala
placebo (n = 8901), a druga rosuvastatin u dozi 20 mg jednom dnevno (n =
8901) i bili su praćeni u prosječnom trajanju od 2 godine.
U grupi koja je primala rosuvastatin, koncentracija LDL holesterola
snižena je za 45 % (p < 0,001) u poređenju sa grupom koja je primala
placebo.
U post-hoc analizi podgrupe ispitanika sa visokim rizikom sa osnovnim
Framingham skorom za rizik >20% (1558 ispitanika) postojalo je značajno
smanjenje u kombinovanom ishodu koji je obuhvatao kardiovaskularnu smrt,
moždani udar i infarkt miokarda (p=0,028) kod terapije rosuvastatinom u
odnosu na placebo. Apsolutno smanjenje stope rizika na 1000
pacijenata-godina je bilo 8,8. Ukupan mortalitet je bio nepromijenjen u
ovoj visoko rizičnoj grupi (p=0,193). U post-hoc analizi podgrupe
ispitanika sa visokim rizikom (ukupno 9302 ispitanika) sa osnovnim SCORE
rizikom ≥ 5% (ekstrapolirano da bi se uključili učesnici stariji od 65
godina) postojalo je značajno smanjenje u kombinovanom primarnom
parametru efikasnosti koji je obuhvatao kardiovaskularnu smrt, moždani
udar i infarkt miokarda (p=0,0003) kod terapije rosuvastatinom u odnosu
na placebo. Apsolutno smanjenje stope rizika je bilo 5,1 na 1000
pacijenata-godina. Ukupan mortalitet je bio nepromijenjen u ovoj grupi
visokog rizika (p=0,076).
U studiji JUPITER 6,6 % pacijenata u rosuvastatin grupi i 6,2 %
pacijenata u placebo grupi prekinulo je liječenje zbog neželjenih
reakcija. Najčešće neželjene reakcije koje su dovodile do prekida
terapije su: mialgija (0,3 % rosuvastatin grupa, 0,2 % placebo grupa),
abdominalni bol (0,03 % rosuvastatin grupa, 0,02 % placebo grupa) i osip
(0,02 % rosuvastatin grupa, 0,03 % placebo grupa). Najčešće neželjene
reakcije sa stopom pojavljivanja većom ili jednakom placebu bili su:
infekcije urinarnog trakta (8,7 % rosuvastatin grupa, 8,6 % placebo
grupa), nazofaringitis (7,6 % rosuvastatin grupa, 7,2 % placebo grupa),
bol u leđima (7,6 % rosuvastatin grupa, 6,9 % placebo grupa) i mialgija
(7,6 % rosuvastatin grupa, 6,6 % placebo grupa).
Pedijatrijska populacija
U dvostruko slijepoj, randomizovanoj, multicentričnoj, placebo
kontrolisanoj, 12-nedjeljnoj studiji (n=176; 97 dječaka i 79 djevojčica)
koja je praćena 40-nedjeljnom (n=173, 96 dječaka i 77 djevojčica),
otvorenom, fazom sa titracijom doze rosuvastatina, pacijenti uzrasta od
10 do 17 godina (Tanner stadijum II-V, djevojčice kod kojih je prošlo
najmanje godinu dana od prvog menstrualnog ciklusa) sa heterozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom, primali su rosuvastatin 5 mg, 10 mg
ili 20 mg ili placebo jednom dnevno tokom 12 nedjelja, a onda su svi
primali rosuvastatin jednom dnevno tokom 40 nedjelja. Na početku
studije, približno 30% pacijenata je bilo uzrasta između 10 i 13 godina
i približno 17% je bilo u Tanner stadijumu II, 18% u Tanner stadijumu
III, 40% u Tanner stadijumu IV i 25% u Tanner stadijumu V.
LDL holesterol je bio snižen za 38,3 % uzimanjem 5 mg rosuvastatina,
44,6 % uzimanjem 10 mg rosuvastatina i 50,0 % uzimanjem 20 mg
rosuvastatina u poređenju sa 0,7 % u grupi koja je dobijala placebo.
Na kraju četrdesete nedjelje otvorene titracije do postizanja ciljnih
vrijednosti, sa doziranjem do maksimalno 20 mg jednom dnevno, 70 od 173
pacijenata (40,5 %) postiglo je ciljnu vrijednost LDL holesterola koja
je niža od 2,8 mmol/l.
Nakon 52 sedmice liječenja tokom ispitivanja, nijesu otkriveni efekti na
rast, tjelesnu težinu, BMI ili polno sazrijevanje (vidjeti dio 4.4.).
Ovo ispitivanje (n = 176) nije bilo pogodno za poređenje rijetkih
štetnih događaja.
Rosuvastatin je ispitivan i u dvogodišnjem otvorenom ispitivanju
titracije do ciljnih vrijednosti, u kom je učestvovalo 198 djece sa
heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzrasta od 6 do 17
godina (88 dječaka i 110 djevojčica, Tanner stadijum < II-V). Početna
doza za sve pacijente bila je 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Kod
pacijenata uzrasta od 6 do 9 godina (n= 64) doza se mogla titrirati do
maksimalne doze od 10 mg jednom dnevno, a kod pacijenata uzrasta od 10
do 17 godina (n= 134) do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno.
Nakon 24 mjeseca liječenja rosuvastatinom, srednja vrijednost smanjenja
LDL holesterola od početne vrijednosti izračunata metodom najmanjih
kvadrata i izražena u procentima iznosila je -43 % (početna vrijednost:
236 mg/dl, 24. mjesec: 133 mg/dl). Srednja vrijednost smanjenja LDL
holesterola od početne vrijednosti izračunato metodom najmanjih kvadrata
po uzrasnim grupama iznosilo je: -43 % u grupi od 6 do < 10 godina
(početna vrijednost: 234 mg/dl, 24. mjesec: 124 mg/dl), -45 % u grupi od
10 do < 14 godina (početna vrijednost: 234 mg/dl, 24. mjesec: 124 mg/dl
) i -35 % u grupi od 14 do < 18 godina (početna vrijednost: 241 mg/dl,
24. mjesec: 153 mg/dl).
Primjenom rosuvastatina u dozi od 5 mg, 10 mg i 20 mg postignute su i
statistički značajne srednje vrijednosti promjene u odnosu na početnu
vrijednost za sljedeće sekundarne lipidne i lipoproteinske varijable:
HDL holesterol, ukupni holesterol, non-HDL holesterol, odnos LDL i HDL
holesterola, odnosa ukupnog i HDL holesterola, odnos triglicerida i HDL
holesterola, odnos non-HDL i HDL holesterola, ApoB, odnos ApoB i ApoA-1.
Sve su te promjene ukazivale na poboljšanje lipidnih odgovora i održale
su se tokom 2 godine.
Nakon 24 mjeseca liječenja nijesu primijećeni efekti na rast, tjelesnu
težinu, BMI kao ni polno sazrijevanje (vidjeti dio 4.4).
Dejstvo rosuvastatina je ispitivano tokom randomizovane, dvostruko
slijepe, placebo kontrolisane, multicentrične unakrsne studije (engl.
cross-over) primjenom doze od 20 mg jednom dnevno u odnosu na placebo
kod 14 djece i adsolescenata (uzrasta od 6 do 17 godina), sa
homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom. Studija je uključivala
aktivnu, 4 nedjelje dugu, uvodnu fazu tokom koje su pacijenti liječeni
rosuvastatinom 10 mg, fazu unakrsnog prelaska koja se sastojala od
6-nedjeljnog perioda terapije rosuvastatinom 20 mg prije ili poslije 6
nedjelja terapije placebom, i 12 nedjelja dugu fazu održavanja tokom
koje su svi pacijenti bili na terapiji rosuvastatinom 20 mg. Pacijenti
koji su na početku studije uzimali ezetimib ili bili na terapiji
aferezom nastavili su sa ovom terapijom tokom čitavog trajanja studije.
Statistički značajna (p=0,005) redukcija nivoa LDL holesterola (22,3%,
85,4 mg/dl ili 2,2 mmol/l) zabilježena je nakon 6 sedmica liječenja
rosuvastatinom u dozi od 20 mg, u poređenju sa placebom. Zabilježene su
statistički značajne redukcije ukupnog holesterola (20,1%, p=0,003),
non-HDL holesterola (22,9%, p=0,003), i ApoB-a (17,1%, p=0,024). Takođe
su opažene redukcije TG-a, LDL holesterola/HDL holesterola, ukupnog
holesterola/HDL holesterola, non-HDL holesterola/HDL holesterola, te
ApoB/ApoA- 1 nakon 6 sedmica liječenja rosuvastatinom u dozi od 20 mg, u
poređenju sa placebom. Redukcija LDL holesterola nakon 6 sedmica
liječenja rosuvastatinom u dozi od 20 mg, koji je slijedio nakon 6
sedmica liječenja placebom, održana je i tokom 12 sedmica kontinuiranog
liječenja.
Jedan je pacijent imao dodatno smanjenje LDL holesterola (8,0%), ukupnog
holesterola (6,7%) i non-HDL holesterola (7,4%) nakon 6 sedmica
liječenja dozom od 40 mg nakon dodatnog titriranja.
Tokom otvorenog, produženog dijela ispitivanja kod 9 pacijenata
liječenih sa 20 mg rosuvastatina do 90 nedjelja, smanjenje koncentracije
LDL holesterola se održavalo u rasponu od -12,1% do -21,3 %.
Kod sedam pacijenata dječijeg i adolescentskog uzrasta prikladnih za
analizu (uzrasta od 8 do 17 godina) sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom, koji su učestvovali u otvorenoj studiji po
ubrzanom planu titriranja doze (vidjeti iznad), postotak redukcije LDL
holesterola (21,0%), ukupnog holesterola (19,2%) i non-HDL holesterola
(21,0%) nakon 6 sedmica liječenja rosuvastatinom u dozi od 20 mg, u
odnosu na početnu vrijednost, bio je konzistentan sa onim opaženim u
gore spomenutom ispitivanju kod djece i adolescenata sa homozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom.
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja rosuvastatina u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
liječenju homozigotne porodične hiperholesterolemije i primarne
kombinovane (miješane) dislipidemije i prevenciji kardiovaskularnih
događaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Apsorpcija: Maksimalna koncentracija rosuvastatina u plazmi postiže se
za približno 5 sati nakon peroralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost
iznosi približno 20 %.
Distribucija: Rosuvastatin brzo prodire u jetru koja je primarno mjesto
sinteze holesterola i klirensa LDL-a. Volumen distribucije rosuvastatina
iznosi približno 134 L. Približno 90% rosuvastatina veže se na proteine
plazme, uglavnom za albumin.
Biotransformacija: Rosuvastatin se ograničeno metaboliše (otprilike 10
%). Studije metabolizma in vitro na ljudskim hepatocitima ukazuju da je
rosuvastatin slab supstrat za metabolizam putem citohroma P450. CYP2C9
je glavni izoenzim koji je uključen u metabolizam rosuvastatina, dok su
izoenzimi 2C19, 3A4 i 2D6 uključeni u manjoj mjeri. Glavni
identifikovani metaboliti su N-desmetil i metaboliti laktona. N-desmetil
je za približno 50 % manje aktivan od rosuvastatina dok se lakton smatra
klinički neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90%
inhibitorske aktivnosti na nivou cirkulišuće HMG-CoA reduktaze.
Eliminacija: Približno 90 % doze rosuvastatina izluči se nepromijenjeno
u fecesu (sastoji se od apsorbovane i neapsorbovane aktivne supstance),
a ostatak se izlučuje putem urina. Približno 5 % izluči se u urinu
nepromijenjeno. Poluvrijeme eliminacije u plazmi iznosi oko 19 sati.
Poluvrijeme eliminacije ne povećava se pri većim dozama. Geometrijska
srednja vrijednost plazma klirensa otprilike iznosi 50 litara/sat
(koeficijent varijacije 21,7%). Kao i u slučaju ostalih inhibitora
HMG-CoA reduktaze, za ulazak rosuvastatina u ćelije jetre uključen je
membranski transporter OATP-C. Ovaj transporter je važan za hepatičku
eliminaciju rosuvastatina.
Linearnost: Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se
proporcionalno dozi. Nema promjena u farmakokinetičkim parametrima nakon
ponovljenih dnevnih doza.
Posebne grupe pacijenata:
Životno doba i pol: Kod odraslih osoba životno doba ili pol nemaju
značajan klinički uticaj na farmakokinetiku rosuvastatina. Čini se da je
izloženost kod djece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom slična ili manja u odnosu na onu kod odraslih
pacijenata sa dislipidemijom (vidjeti dio „Pedijatrijska populacija“ u
nastavku teksta).
Rasa: Rezultati farmakokinetičkih studija pokazuju približno dvostruko
povećanje srednjih vrijednosti PIK i Cmax kod ispitanika azijskog
porijekla (Japanci, Kinezi, Filipinci, Vijetnamci i Koreanci) u
poređenju sa ispitanicima bijele rase; kod Indijaca azijskog porekla su
srednje vrijednosti PIK i Cmax veće približno 1,3 puta. Populaciona
farmakokinetička analiza nije otkrila klinički relevantne razlike u
farmakokinetici između pripadnika bijele i crne rase.
Insuficijencija bubrega: U jednoj studiji sa pacijentima sa različitim
stepenom oštećenja bubrežne funkcije, uočeno je da blago do umjereno
oboljenje bubrega ne utiče na koncentraciju rosuvastatina i metabolita
N-desmetil u plazmi. Ispitanici sa teško oštećenom funkcijom bubrega
(kreatinin klirensa manji od 30 ml/min) imali su u plazmi trostruko
povećanje koncentracije rosuvastatina i devetostruko povećanje
koncentracije metabolita N-desmetila u odnosu na zdrave dobrovoljce.
Koncentracija rosuvastatina u stanju dinamičke ravnoteže u plazmi kod
ispitanika na hemodijalizi bila je približno 50% veća u poređenju sa
zdravim dobrovoljcima.
Insuficijencija jetre: U jednoj studiji sa pacijentima sa različitim
stepenom oštećenja funkcije jetre nije bilo dokaza za povećanu
izloženost rosuvastatinu kod ispitanika sa 7 ili manje bodova po
Child-Pugh klasifikaciji. Međutim, dva ispitanika sa 8 i 9 bodova po
Child-Pugh klasifikaciji imala su barem dvostruko povećanje sistemske
izloženosti u odnosu na ispitanike sa manje bodova po istoj
klasifikaciji. Nema iskustva sa ispitanicima sa više od 9 bodova po
Child-Pugh klasifikaciji.
Genski polimorfizam: Dispozicija inhibitora HMG-CoA reduktaze,
uključujući rosuvastatin, uključuje transportne proteine OATP1B1 i BCRP.
Kod pacijenata koji imaju polimorfizam gena SLCO1B1 (OATP1B1) i/ili
ABCG2 (BCRP) postoji rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu.
Pojedinačni polimorfizmi gena SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA povezani
su sa većom izloženošću rosuvastatinu (AUC) u poređenju sa genotipovima
SLCO1B1 c.521TT ili ABCG2 c.421CC. Ova specifična genotipizacija nije
uspostavljena u kliničkoj praksi, ali za pacijente za koje se zna da
imaju ove tipove polimorfizma preporučuje se niža dnevna doza
rosuvastatina.
Pedijatrijska populacija: Dvije farmakokinetičke studije sa
rosuvastatinom (datim u tabletama) kod pedijatrijskih pacijenata sa
heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, uzrasta od 10 do 17 ili
od 6 do 17 godina (ukupno 214 pacijenata) pokazale su da je izloženost
lijeku kod pedijatrijskih pacijenata uporediva ili manja u odnosu na
odrasle pacijente. Izloženost rosuvastatinu je bila predvidiva u odnosu
na primijenjenu dozu i vrijeme, u periodu od dvije godine.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik kod ljudi na osnovu
konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbjednosti, genotoksičnosti i
karcinogenog potencijala. Nijesu vršeni specifični testovi uticaja na
hERG. Neželjene reakcije nijesu uočene tokom kliničkih studija, ali su
uočene kod životinja pri sličnoj izloženosti kao u kliničkim uslovima: u
studijama toksičnosti nakon ponovljene doze, primijećene su
histopatološke promjene jetre, nastale vjerovatno kao posljedica
farmakološke aktivnosti rosuvastatina kod miševa, pacova i u nešto
manjoj mjeri u žučnoj kesi pasa, ali ne i kod majmuna. Pored toga, pri
većim dozama kod majmuna i pasa uočena je testikularna toksičnost.
Reproduktivna toksičnost je pokazana smanjenim brojem okota, smanjenom
težinom mladunaca i njihovim preživljavanjem. Ova dejstva su pokazana
pri dozama toksičnim za majku, gdje je sistemska izloženost lijeku bila
nekoliko puta iznad nivoa terapijske izloženosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
celuloza, mikrokristalna;
laktoza, monohidrat;
krospovidon (tip B);
hidroksipropil celuloza;
natrijum hidrogenkarbonat;
magnezijum stearat.
Omotač tablete:
laktoza, monohidrat;
hipromeloza 6 Cp;
titan dioksid (E 171);
triacetin
gvožđe (III) oksid, žuti (E172) (Epri 5 mg film tablete);
gvožđe (III) oksid, crveni (E172) (Epri 10 mg, 20 mg film tablete).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC-Al ili PVC-PVDC-Al blister koji
sadrži 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal je potrebno odložiti u skladu
sa lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o.
Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Epri, film tableta, 5 mg: 2030/22/2399 - 1760
Epri, film tableta, 10 mg: 2030/22/2400 - 1761
Epri, film tableta, 20 mg: 2030/22/2401 - 1762
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
28.09.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine