Eprex uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Eprex^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 2000 i.j../0,5 ml, |
| |
| napunjeni injekcioni špric sa zaštitom za iglu, 6 x 0,5 ml |
| |
| Eprex^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 10000 i.j./ml, |
| |
| napunjeni injekcioni špric sa zaštitom za iglu, 6 x 1 ml |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Cilag AG |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Hochstrasse 201, CH-8205 Schaffhausen, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | ,,Inpharm CO“ d.o.o. Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| 1. NAZIV LIJEKA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| EPREX |
+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| INN: | epoetin alfa |
+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ----------------------------------------------------------------------- |
| |
| ----------------------------------------------------------------------- |
| |
| Epoetin alfa 2000 i.j./0.5ml (16.8 mikrograma po 0,5 ml), proizveden rekombinantnom DNK tehnologijom u |
| kulturi jajnih ćelija kineskog hrčka (Chinese Hamster Ovary cells – CHO). |
| |
| Napunjeni injekcioni špric od 0.5 ml sadrži 2000 i.j. (16,8 mikrograma) epoetina alfa. |
| |
| Epoetin alfa 10000 i.j./ml (84,0 mikrograma po mililitru), proizveden rekombinantnom DNK tehnologijom u |
| kulturi jajnih ćelija kineskog hrčka (Chinese Hamster Ovary cells – CHO). |
| |
| Napunjeni injekcioni špric od 1,0 ml sadrži 10000 i.j. (84,0 mikrograma) epoetina alfa. |
| |
| Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po dozi, te se smatra lijekom ''bez natrijuma''. |
| |
| Kompletan spisak pomoćnih supstanci dat je u dijelu 6.1. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu. |
| |
| Bistar, bezbojan rastvor. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Lijek EPREX je indikovan za terapiju simptomatske anemije udružene sa
hroničnom renalnom insuficijencijencijom (CRF):
- kod odraslih i djece starosti 1 do 18 godina na hemodijalizi i
odraslih pacijenata na peritonealnoj dijalizi.
- kod odraslih pacijenata sa renalnom insuficijencijom u predijaliznom
stadijumu za terapiju teške anemije bubrežnog porijekla praćene
kliničkim simptomima.
Lijek EPREX je indikovan kod odraslih pacijenata koji primaju
hemoterapiju zbog solidnog tumora, malignog limfoma, multiplog mijeloma
i kod pacijenata izloženih riziku od primanja transfuzije, na osnovu
procjene opšteg stanja pacijenta (npr. kardiovaskularni status,
postojanje anemije na početku hemoterapije) za terapiju anemije i
redukciju transfuzija.
Lijek EPREX je indikovan kod odraslih pacijenata uključenih u program
predonacije za povećanje količine autologne krvi. Terapija se
primjenjuje samo kod pacijenata sa umjerenom anemijom (Hb 10-13 g/dl
[6,2-8,1 mmol/l], bez deficita gvožđa), ukoliko sakupljanje krvi nije
moguće ili je nedovoljno za predviđenu veliku elektivnu operaciju koja
zahtijeva veliki volumen krvi (4 ili više jedinica krvi za žene ili 5
ili više jedinica krvi za muškarce).
Lijek EPREX je indikovan kod pacijenata koji nemaju deficit gvožđa,
prije velikih elektivnih ortopedskih operacija, a kod kojih postoji
visoki rizik od komplikacija transfuzije u cilju smanjenja transfuzije
alogene krvi. Primjena se mora ograničiti na pacijente sa umjerenom
anemijom (npr. Hb 10-13g/dl) kod kojih nije bilo moguće primjeniti
program kolekcije autologne krvi i kod kojih se očekuje umjereni gubitak
krvi (900-1800 ml).
-----------------------------------------------------------------------
4.2. Doziranje i način primjene
-----------------------------------------------------------------------
Doziranje
Prije početka terapije epoetinom alfa i prilikom odlučivanja o povećanju
doze, treba procijeniti i liječiti sve druge uzroke anemije (nedostatak
gvožđa, folata ili vitamina B₁₂, intoksikaciju aluminijumom, infekciju
ili inflamaciju, gubitak krvi, hemolizu i fibrozu kostne srži bilo kog
porijekla). Kako bi osigurali optimalan odgovor na epoetin alfa, treba
obezbjediti optimalne zalihe gvožđa i ukoliko je potrebno primijeniti
suplemente gvožđa( vidjeti dio 4.4).
Terapija simptomatske anemije koja je posljedica hronične renalne
insuficijencije kod odraslih:
Simptomi anemije i posljedice mogu biti različiti u odnosu na starost,
pol, kao i na već postojeće bolesti ili poremećaje; zbog toga je
neophodno da ljekar individualno procijeni stanje i liječenje svakog
pacijenta.
Preporučeni željeni opseg koncentaracije hemoglobina je između 10 g/dl i
12 g/dl (6.2 i 7.5 mmol/l). EPREX je potrebno davati da bi se
koncentracija hemoglobina povećala na ne više od 12 g/dl ( 7.5 mmol/l).
Treba izbjegavati povećanje hemoglobina više od 2 g/dl (1.25 mmol/l) u
toku 4 nedjelje. Ukoliko se to dogodi, potrebno je prilagoditi dozu.
Zbog intra-individualnih varijabilnosti pacijenata, kod jednog pacijenta
se mogu povremeno javiti koncentracije hemoglobina iznad i ispod ciljne
željenog opsega koncentracija. Variranje hemoglobina treba regulisati
prilagođavanjem doze sa ciljnom koncentracijom hemoglobina između 10 i
12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).
Treba izbjegavati održavanje nivoa hemoglobina u koncentraciji većoj od
12g/l (7,5 mmol/l). Ukoliko je povećanje hemoglobina veće od 2 g/l (1.25
mmol/l) mjesečno, ili održavana koncentracija hemoglobina pređe nivo od
12 g/l (7.5mmol/l), smanjiti dozu lijeka EPREX za 25%. Ukoliko
koncentracija hemoglobina pređe nivo od 13 g/l ( 8.1 mmol/l) potrebno je
obustaviti terapiju dok koncentracija hemoglobina ne padne ispod 12 g/dl
(7.5mmol/l). Tada se opet uvodi terapija lijekom EPREX u redukovanoj
dozi za 25%.
Potrebno je pažljivo pratiti pacijente da bi se obezbijedilo da najniža
dozvoljena doza lijeka EPREX koristi za adekvatnu kontrolu anemije i
simptoma anemije.
Terapija lijekom EPREX je podijeljena u 2 faze - korektivnu i fazu
održavanja.
Odrasli pacijenti na hemodijalizi:
Kod pacijenata na hemodijalizi, kod kojih je intravenski put lako
dostupan, prednost treba dati intravenskom načinu primjene.
Korektivna faza:
Početna doza je 50 i.j./kg, tri puta nedjeljno.
Ukoliko je potrebno, doza se povećava ili smanjuje za po 25 i.j./kg tri
puta nedeljno u razmacima od najmanje 4 nedjelje dok se ne postigne
koncentracija u željenom opsegu od 10 g/dl do 12 g/dl (6.2 i
7.5 mmol/l).
Faza održavanja:
Preporučena ukupna nedjeljna doza iznosi između 75 i 300 i.j./kg.
Treba vršiti odgovarajuće podešavanje doze da bi se vrijednosti
hemoglobina (Hb) održale u okviru željenog koncentracionog opsega između
10 i 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
Pacijentima sa veoma niskom početnom vrijednošću hemoglobina (hemoglobin
< 6 g/dl ili <3,75 mmol/l) mogu biti potrebne više doze održavanja nego
pacijentima čija anemija je slabije izražena (>8 g/dl ili >5 mmol/l).
Odrasli pacijenti sa insuficijencijom bubrega koji još uvijek nijesu na
dijalizi:
Ukoliko venski put nije lako dostupan, EPREX se može primijeniti
supkutano.
Korektivna faza:
Početna doza od 50 i.j./kg tri puta nedjeljno. Ukoliko je potrebno, dozu
treba prilagođavati tako da se povećava za po 25 i.j./kg tri puta
nedjeljno u razmacima od najmanje 4 nedjelje dok se ne postigne željena
koncentracija hemoglobina.
Faza održavanja:
Tokom faze održavanja, EPREX se može primjenjivati ili 3 puta nedjeljno,
odnosno, jednom nedjeljno ili jednom na svake dvije nedjelje ukoliko se
primjenjuje supkutano.
Potrebno je da se adekvatno podesi doziranje ili interval doziranja da
bi se vrijednosti hemoglobina (Hb) održale na željenom nivou: Hb između
10 i 12 g/dL (6,2-7,5 mmoL/L). Produženje intervala doziranja može
zahtijevati povećanje doze.
Maksimalna doza ne smije biti veća od 150 i.j./kg, 3 puta nedjeljno, 240
i.j./kg (do maksimalne vrijednosti od 20000 i.j.) jednom nedeljno, ili
480 i.j./kg (do maksimalne vrijednosti od 40 000 i.j.) jednom na svake
dvije nedjelje.
Odrasli pacijenti na peritonealnoj dijalizi:
Ukoliko venski put nije lako dostupan, EPREX se može primijeniti
supkutano.
Korektivna faza:
Početna doza od 50i.j./kg, dva puta nedjeljno.
Faza održavanja:
Preporučena doza održavanja iznosi između 25 i.j./kg i 50 i.j./kg, dva
puta nedjeljno u 2 jednake injekcije.
Treba vršiti odgovarajuće podešavanje doze da bi se vrijednosti
hemoglobina (Hb) održale na željenom nivou: između 10 g/dl i 12 g/dl
(6,2 i 7,5 mmol/l).
Odrasli pacijenti sa malignim oboljenjem koji primaju hemoterapiju:
Simptomi anemije i posljedice mogu biti različiti u odnosu na starost,
pol, kao i na već postojeće bolesti ili poremećaje; zbog toga je
neophodno da ljekar individualno procijeni stanje i liječenje svakog
pacijenta.
EPREX treba primijeniti pacijentima sa anemijom (npr. koncentracija
hemoglobina ≤ 10 g/dl [6,2 mmol/l]).
Početna doza je 150 i.j./kg supkutano, tri puta nedjeljno.
Alternativno, lijek Eprex se može dati u početnoj dozi od 450 i.j./kg
supkutano, tri puta nedjeljno.
Treba vršiti odgovarajuće podešavanje doze kako bi se koncentracije
hemoglobina održale u okviru željenog koncentracionog opsega između 10
g/dl i 12 g/dl (6,2 i 7,5 mmol/l).
Zbog intra-individualnih varijabilnosti pacijenata, kod jednog pacijenta
se mogu povremeno javiti koncentracije hemoglobina iznad ili ispod
željenog opsega koncentracija. Variranje hemoglobina treba regulisati
prilagođavanjem doze sa željenom koncentracijom hemoglobina između 10 i
12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Treba izbjegavati održavanje nivoa hemoglobina
u koncentraciji većoj od 12g/l (7,5 mmol/l); vodič za prilagođavanje
doze hemoglobina kada njegova koncentracija pređe 12 g/l (7.5 mmol/l),
su opisani niže.
Ukoliko je nakon 4 nedjelje liječenja porast hemoglobina najmanje 1 g/dl
(0,62 mmol/l), odnosno porast broja retikulocita ≥40 000 ćelija/µl iznad
osnovne vrijednosti, dozu treba ostaviti na 150 i.j./kg tri puta
nedjeljno ili 450 i.j./kg jednom nedjeljno.
Ukoliko je nakon 4 nedjelje liječenja porast hemoglobina <1 g/dl (<0,62
mmol/l), te je porast broja retikulocita <40 000 ćelija/µl od osnovne
vrijednosti, dozu treba povisiti na 300 i.j./kg tri puta nedjeljno,
tokom sljedeće 4 nedjelje.
Ukoliko nakon dodatnih 4 nedjelja terapije sa 300 i.j./kg tri puta
nedjeljno, hemoglobin poraste za ≥1 g/dl (≥0,62 mmol/l), ili broj
retikulocita poraste ≥40 000 ćelija/µl, dozu treba ostaviti na 300
i.j./kg tri puta nedjeljno.
Ukoliko nakon 4 nedjelje terapije sa 300 i.j./kg hemoglobin poraste za
<1g/dl (<0,62 mmol/l) i broj retikulocita poraste za <40 000 ćelija/µl,
nije vjerovatno da će doći do odgovora i terapiju treba prekinuti.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Prilagođavanje doze lijeka kako bi se koncentracija hemoglobina |
| održala između 10 g/dl i 12 g/dl |
| |
| Ukoliko se koncentracija hemoglobina povećava za više od 2 g/dl (1.25 |
| mmol/l) mjesečno, ili ako nivo koncentracije hemoglobina pređe 12 |
| g/dl (7.5 mmol/l), treba smanjiti dozu lijeka EPREX za 25 do 50 %. |
| |
| Ukoliko nivo koncentracije hemoglobina pređe 13 g/dl (8.1 mmol/l), |
| treba prekinuti terapiju dok ne padne ispod 12 g/dl (7.5 mmol/l) i |
| zatim ponovo započeti terapiju lijekom EPREX dozom za 25 % nižom od |
| prethodne doze. |
| |
| Preporučeni režim doziranja prikazan je na sljedećem dijagramu: |
| |
| 150i.j./kg 3 x nedjeljno ili 450i.j./kg 1 nedjeljno |
| |
| 150i.j./kg |
| |
| 3 x nedjeljno |
| |
| ili |
| |
| 450i.j./kg |
| |
| 1 nedjeljno |
| |
| Porast br. Retikulocita > 40 000/µl |
| |
| ili |
| |
| porast Hb > 1g/dl≤ |
| |
| Porast br.retikulocita |
| |
| < 40 000/µl |
| |
| Ili |
| |
| porast Hb |
| |
| < 1g/dl |
| |
| Porast br. Retikulocita > 40000/ml |
| |
| ili |
| |
| porast Hb > 1g/dl |
| |
| Ciljna koncentracija Hb≤ 12g/dl |
| |
| 4 nedjelje |
| |
| 4 nedjelje |
| |
| 4 nedjelje |
| |
| 300 i.j./kg 3x nedjeljno |
| |
| Porast br.retikulocita |
| |
| < 40 000/µl |
| |
| Ili |
| |
| porast Hb |
| |
| < 1g/dl |
| |
| Prekid terapije |
+-----------------------------------------------------------------------+
Potrebno je pažljivo pratiti pacijente kako bi se obezbijedilo da se
adekvatna kontrola simptoma anemije postigne najnižim dozvoljenim dozama
agensa stimulacije eritropoeze (ESA).
Terapiju epoetinom alfa treba nastaviti mjesec dana po završetku
hemoterapije.
Terapija odraslih hirurških pacijenata u programu pripreme za autolognu
donaciju:
Kod blago anemičnih pacijenata (hematokrit od 33 do 39%), kod kojih se
zahtijeva predepozicija ≥4 jedinice krvi, primjenjuje se 600 i.j./kg
lijeka EPREX, dva puta nedjeljno, intravenski kroz tri nedjelje prije
operacije. Lijek EPREX treba primijeniti nakon završetka procedure
donacije krvi.
Terapija odraslih pacijenata koji se pripremaju za veliku elektivnu
ortopedsku operaciju:
Preporučena doza i učestalost primjene je 600 i.j./kg lijeka EPREX
primijenjenog supkutano, jednom nedjeljno,tokom tri nedjelje (dan –21,
-14 i –7) prije operacije te na dan operacije.
U slučaju da se operacija mora predvidjeti u roku kraćem od tri
nedjelje, potrebno je dati 300 i.j./kg lijeka EPREX, svakodnevno tokom
10 dana prije operacije, na dan operacije, te tokom četiri dana nakon
operacije.
Ukoliko hemoglobin dostigne vrijednosti 15 g/dl ili više, tokom
preoperativnog perioda, treba prestati s davanjem lijeka EPREX i
sljedeću dozu ne treba primijeniti.
Pedijatrijska populacija
Terapija simptomatske anemije kod pacijenata sa hroničnom renalnom insuficijencijom na hemodijalizi:
Simptomi anemije i posljedice mogu biti različiti u odnosu na starost,
pol, kao i na već postojeće bolesti ili poremećaje; zbog toga je
neophodno da ljekar individualno procijeni stanje i liječenje svakog
pacijenta.
Preporučeni opseg koncentracija hemoglobina kod pedijatrijskih
pacijenata je između 9.5 g/dl i 11 g/dl (5.9 i 6.8 mmol/l). EPREX je
potrebno davati da bi se koncentracija hemoglobina povećala na ne više
od 11 g/dl ( 6.8 mmol/l). Treba izbjegavati povećanje hemoglobina više
od 2 g/dl (1.25 mmol/l) u toku 4 nedjelje. Ukoliko se to dogodi,
potrebno je prilagoditi dozu.
Potrebno je pažljivo pratiti pacijente da bi se obezbijedilo da se
najniža dozvoljena doza lijeka EPREX koristi za adekvatnu kontrolu
anemije i simptoma anemije.
Kod pedijatrijskih pacijenata na hemodijalizi, kod kojih je intravenski
put primjene lako dostupan, poželjna je primjena intravenskim putem.
Korektivna faza:
Početna doza je 50 i.j./kg intravenski, tri puta nedjeljno.
Ukoliko je neophodno, doza se povećava ili smanjuje za po 25 i.j./kg
(tri puta nedjeljno),u intervalima od bar 4 nedjelje dok se ne postigne
koncentracija u željenom opsegu od 9.5 g/dl do 11 g/dl (5.9 i
6.8 mmol/l).
Faza održavanja:
Treba vršiti odgovarajuće podešavanje doze da bi se vrijednosti
hemoglobina (Hb) održale u željenom opsegu koncentracija između 9.5 g/dl
do 11 g/dl (5.9 i 6.8 mmol/l).
Generalno, djeci ispod 30 kg tjelesne mase su potrebne više doze
održavanja nego djeci telesne mase preko 30 kg i odraslima.
Pedijatrijskim pacijentima sa veoma niskim početnim hemoglobinom
(< 6.8 g/dl ili < 4.25 mmol/l) mogu biti potrebne više doze održavanja
nego pacijentima kojima je inicijalni hemoglobin viši (> 6.8 g/dl ili
> 4.25 mmol/l).
Terapija anemije koja je posljedica hemoterapije kod pedijatrijskih pacijenata
Bezbjednost i efikasnost lijeka EPREX kod pedijatrijskih pacijenata koji
primaju hemoterapiju nije ustanovljena.
Terapija pedijatrijskih hirurških pacijenata u programu pripreme za autolognu donaciju
Bezbjednost i efikasnost lijeka EPREX kod pedijatrijskih pacijenata nije
ustanovljena. Nema dostupnih podataka.
Terapija pedijatrijskih pacijenata koji se pripremaju za veliku elektivnu ortopedsku operaciju:
Bezbjednost i efikasnost lijeka EPREX kod pedijatrijskih pacijenata nije
ustanovljena. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Treba preduzeti mjere predostrožnosti prije rukovanja ili primjene
lijeka.
Prije primjene, ostaviti špric lijeka EPREX da dostigne sobnu
temperaturu. Za to je obično potrebno između 15 i 30 minuta.
Terapija simptomatske anemije koja je posljedica hronične renalne insuficijencije kod odraslih
Kod pacijenata sa hroničnom renalnom insuficijencijom, kod kojih je
intravenski put primjene lako dostupan (pacijenti na hemodijalizi),
poželjna je primjena lijeka EPREX intravenskim putem.
Kada intravenski put primjene nije lako dostupan (pacijenti koji još
uvijek nijesu na dijalizi i pacijenti na peritonealnoj dijalizi), lijek
EPREX može biti primijenjen kao supkutana injekcija.
Terapija anemije izazvane hemoterapijom kod odraslih pacijenata:
Lijek EPREX treba primijeniti kao supkutanu injekciju.
Terapija odraslih hirurških pacijenata u programu pripreme za autolognu
donaciju:
Lijek EPREX treba primijeniti intravenskim putem.
Terapija odraslih pacijenata koji se pripremaju za veliku elektivnu
ortopedsku operaciju:
Lijek EPREX treba primijeniti kao supkutanu injekciju.
Terapija simptomatske anemije kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom
renalnom insuficijencijom na hemodijalizi:
Kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom renalnom insuficijencijom,
kod kojih je intravenski put primjene lako dostupan (pacijenti na
hemodijalizi), poželjna je primjena lijeka EPREX intravenskim putem.
Intravenska primjena
Primjenjivati tokom najmanje jednog do pet minuta, u zavisnosti od
ukupne doze. Kod pacijenata na hemodijalizi, može se dati bolusna
injekcija tokom hemodijalize u venski put dijalizne linije.
Alternativno, injekcija se može dati na kraju hemodijalize kroz kanilu
arteriovenske fistule, koju zatim treba isprati sa 10 ml izotoničnog
rastvora natrijum hlorida kako bi se obezbijedilo potpuno ubrizgavanje
lijeka u cirkulaciju.
Sporija primjena je poželjna kod pacijenata koji reaguju na lijek
simptomima sličnim gripu (vidjeti dio 4.8).
EPREX ne treba primjenjivati u obliku intravenske infuzije, niti mješati
sa drugim ljekovima.
Supkutana injekcija
Ne treba premašiti maksimalnu zapreminu od 1ml po mjestu ubrizgavanja
injekcije. U slučaju većih zapremina, lijek treba ubrizgati na veći broj
mjesta.
Injekcije treba dati u ekstremitete ili prednji zid abdomena.
U situacijama kada doktor odluči da pacijent ili njegovatelj mogu
samostalno bezbjedno i efikasno da primjene lijek EPREX supkutano,
potrebno je obezbijediti odgovarajuću obuku za adekvatno doziranje i
primjenu.
Provjerite da li ima nekih čestica u rastvoru ili promjene bije, kao i
sa drugim injekcionim ljekovima.
-----------------------------------------------------------------------
4.3. Kontraindikacije
-----------------------------------------------------------------------
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
ovog lijeka.
Pacijenti kod kojih se javi aplazija crvenih krvnih zrnaca (Pure Red
Cell Aplasia - PRCA) poslije liječenja nekim od eritropoetina, ne smiju
primiti EPREX ili neki drugi eritropoetin (vidjeti odjeljak 4.4 –
Aplazija crvenih krvnih zrnaca).
Nekontrolisana hipertenzija.
Sve kontraindikacije povezane sa programima predoniranja autologne krvi
treba poštovati kod pacijenata koji se liječe lijekom EPREX.
Korišćenje lijek EPREX kod pacijenata koji se pripremaju za veliku
elektivnu ortopedsku operaciju, a koji ne učestvuju u programu
predoniranja autologne krvi, kontraindikovano je kod pacijenata sa
teškim koronarnim, perifernim arterijskim, karotidnim ili
cerebrovaskularnim oboljenjem, uključujući pacijente sa nedavno
preležanim infarktom miokarda ili cerebrovaskularnim insultom.
Hirurški pacijenti koji iz bilo kog razloga ne mogu da primaju adekvatnu
antitrombotičku profilaksu.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta upozorenja i mjere opreza
Kod svih pacijenata koji primaju epoetin alfa, krvni pritisak treba
brižljivo pratiti i regulisati prema potrebi. Epoetin alfa treba
primjenjivati oprezno u slučaju postojanja neliječene, neadekvatno
liječene ili loše regulisane hipertenzije. Može da bude potrebno
korigovanje antihipertenzivne terapije. Ukoliko krvni pritisak ne može
da se kontroliše, terapiju epoetinom alfa treba prekinuti.
Hipertenzivne krize sa encefalopatijom i epileptičkim napadima koje
zahtijevaju neodložno upozorenje zdravstvenom radniku i intenzivnu
medicinsku njegu, su se takođe javile kod pacijenata na terapiji
eritropoetinom alfa koji su prethodno imali normalan ili nizak krvni
pritisak. Posebnu pažnju treba obratiti na iznenadne glavobolje koje
liče na probadajuću migrenu kao mogući signal upozorenja (vidjeti
odjeljak 4.8).
Epoetin alfa takođe treba primjenjivati s oprezom kod pacijenata sa
epilepsijom, istorijom epileptičkih napada ili sa medicinskim stanjima
koja imaju predispoziciju za epileptičke napade kao što su CNS infekcije
ili metastaze na mozgu.
Epoetin alfa se takođe treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
hroničnom insuficijencijom jetre. Bezbjednost epoetina alfa nije
ustanovljena kod pacijenata sa disfunkcijom jetre.
Povećana incidenca trombotičkih vaskularnih događaja (TVE) je
primijećena kod pacijenata koji primaju ESA (vidjeti dio 4.8). Oni
uključuju venske i arterijalne tromboze i embolije (uključujući neke sa
fatalnim ishodom), kao što su duboka venska tromboza, pulmonarna
embolija, retinalna tromboza i miokardialni infarkt. Dodatno,
cerebrovaskularni događaji (uključujući cerebralni infarkt, cerebralno
krvarenje i tranzitorne ishemijske napade) su prijavljivani.
Prijavljeni rizik od ovih TVE treba biti pažljivo procijenjen u odnosu
na korist od terapije epoetinom alfa, posebno kod pacijenata sa
prethodno postojećim faktorom rizika za TVE, uključujući gojaznost, i
prethodnu istoriju TVE događaja (npr. Duboke venske tromboze, pulmonarne
embolije, i cerebralni vaskularni događaj).
Vrijednostin hemoglobina treba pratiti kod svih pacijenata, zbog mogućeg
povećanog rizika od tromboembolijskih poremećaja i fatalnog ishoda,
ukoliko se terapija primjenjuje kod pacijenata sa vrijednostima
hemoglobina višim od ciljnih za određenu terapijsku indikaciju.
Tokom liječenja epoetinom alfa, može doći do umjerenog dozno-zavisnog
porasta broja trombocita u okviru normalnog opsega. Broj trombocita se
vraća na prethodni nivo tokom nastavka terapije. Takođe, primijećena je
i trombocitemija iznad normalnih vrijednosti. Preporučuje se da se broj
trombocita redovno prati tokom prvih 8 nedjelja terapije.
Prije početka terapije epoetinom alfa i prilikom odlučivanja o povećanju
doze, treba procijeniti i liječiti sve druge uzroke anemije (nedostatak
gvožđa, folata ili vitamina B₁₂, intoksikaciju aluminijumom, infekciju
ili inflamaciju, gubitak krvi, hemolizu i fibrozu kostne srži bilo kog
porjekla).U većini slučajeva, vrijednosti feritina u serumu padaju
simultano sa porastom volumena krvnih ćelija bez tečne plazme. Kako bi
se obezbijedio optimalan odgovor na epoetin alfa, treba obezbijediti
adekvatne zalihe gvožđa i ukoliko je potrebno primijeniti suplemente
gvožđa (vidjeti dio 4.2):
- Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega koji imaju nivoe
feritina u serumu ispod 100 ng/ml preporučuje se nadoknada gvožđa
(elementarno gvožđe 200-300 mg/dan oralno kod odraslih i 100-200
mg/dan kod djece).
- Kod pacijenata sa malignim oboljenjima kod kojih je saturacija
transferinom ispod 20% preporučuje se nadoknada gvožđa (elementarno
gvožđe 200-300 mg/dan oralno).
- Kod pacijenata u programu pripreme za autolognu donaciju, nadoknadu
gvožđa (elementarno gvožđe 200 mg/dan oralno) treba primjenjivati
nekoliko nedjelja prije iniciranja autolognog predepozita, kako bi se
dostigle visoke zalihe gvožđa prije započinjanja terapije epoetinom
alfa, ili u toku trajanja terapije epoetinom alfa.
- Kod pacijenata koji se pripremaju za veliku elektivnu ortopedsku
operaciju, nadoknadu gvožđa (elementarno gvožđe 200 mg/dan oralno)
treba primjenjivati tokom trajanja terapije epoetinom alfa. Ukoliko je
moguće, nadoknadu gvožđa treba započeti prije početka terapije
epoetinom alfa kako bi se dostigle adekvatne zalihe gvožđa.
Nastanak ili pogoršanje porfirije se veoma rijetko javio kod pacijenata
koji su primali epoetin alfa. Epoetin alfa treba s oprezom davati
pacijentima sa porfirijom.
U cilju boljeg praćenja agenasa stimulacije eritropoeze
(Erythropoiesis-stimulating agents - ESA) moraju se preduzeti sve
neophodne i dostupne mjere (na primjer, adekvatno vođenje precizne
evidencije o lijeku koji se primjenjuje). Pored toga, promjena terapije
pacijenta sa jednog, na drugi ESA, može se izvršiti samo uz odgovarajući
nadzor ljekara specijaliste.
Aplazija crvenih krvnih zrnaca
Aplazija crvenih krvnih zrnaca (Pure Red Cell Aplasia - PRCA)
prouzrokovana stvaranjem antitijela je veoma rijetko prijavljivana
poslije nekoliko mjeseci do nekoliko godina supkutane primjene epoetina
pacijentima sa hroničnom insuficijencijom bubrega. Takođe se mogu veoma
rijetko javiti slučajevi kod pacijenata sa hepatitisom C koji primaju
interferon i ribavirin zajedno sa ESA. ESA nije odobren u terapiji
anemije kod pacijenata sa hepatitisom C.
Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega kod kojih se pojavi
iznenadan nedostatak efikasnosti koji se definiše padom nivoa
hemoglobina (1 do 2 g/dl mjesečno) uz povećanu potrebu za transfuzijama,
treba provjeriti broj retikulocita i trebalo bi ispitati tipične uzroke
odsustva odgovora (npr. deficit gvoždja, folata ili vitamina B₁₂,
intoksikacija aluminijumom, infekcija ili zapaljenje, gubitak krvi i
hemoliza i fibroza kostne srži bilo kog porijekla).
Paradoksalno smanjenje hemoglobina i razvoj teške anemije povezane s
niskim brojem retikulocita zahtijeva prekid terapije lijekom EPREX i
ispitivanje na anti-eritropoetinska antitijela. Takođe, trebalo bi
razmotriti analizu kostne srži radi postavljanja dijagnoze PRCA.
Terapiju s bilo kojim drugim ESA ne bi trebalo započinjati zbog rizika
od ukrštene reakcije.
Terapija simptomatske anemije kod odraslih i djece koja je posljedica
hronične renalne insuficijencije:
Pacijentima sa hroničnom renalnom insuficijencijom koji su na terapiji
epoetinom alfa treba mjeriti vrijednosti hemoglobina redovno, do
postizanja stabilnih vrijednosti i periodično nakon toga.
Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega, porast hemoglobina
treba da iznosi približno 1 g/dl (0,62 mmol/l) mjesečno, i ne treba da
prelazi 2 g/dl (1,25 mmol/l) mjesečno, kako bi se na minimum sveli
rizici od povećanja hipertenzije.
Kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom koncentracija
hemoglobina ne smije preći gornju granicu opsega koncentracije
hemoglobina, datu u dijelu 4.2 – Doziranje i način primjene. U kliničkim
ispitivanjima zapažen je povećani rizik od smrti i ozbiljnih
kardiovaskularnih događaja prilikom primjene ESA u cilju dostizanja
vrijednosti hemoglobina većih od 12 g/dl (7,5mmol/l).
Kontrolisanim kliničkim ispitivanjima nije pokazana značajnija prednost
koja bi se mogla dovesti u vezu sa primjenom epoetina u cilju postizanja
vrijednosti koncentracije hemoglobina veće od one koja je neophodna za
kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.
Pacijente sa hroničnom insuficijencijom bubrega na terapiji lijekom
epoetinom alfa primijenjenim supkutano, treba redovno pratiti u pogledu
gubitka efikasnosti, koji se definiše kao odsustvo ili smanjenje
odgovora na terapiju lijekom epoetinom alfa kod pacijenata koji su
prethodno reagovali na takvu terapiju. Ovo karakteriše stalan pad nivoa
hemoglobina uprkos povećanju doze lijeka epoetinom alfa (vidjeti dio
4.8).
Neki pacijenti sa produženim intervalima doziranja epoetinom alfa (više
od jednom nedjeljno) možda neće dostići adekvatne vrijednosti
hemoglobina (vidjeti dio 5.1) i mogu zahtijevati povećanje doze epoetina
alfa. Vrijednosti hemoglobina treba redovno pratiti.
Tromboze šanta su se javile kod pacijenata koji su hemodijalizi, naročito kod onih koji imaju tendenciju za hipotenziju ili kod kojih su se javljale komplikacije arteriovenske fistule ( npr stenoze, aneurizme i sl.). Ovim pacijentima se preporučuje rana revizija šanta i tromboembolijska profilaksa davanjem acetosalicilne kiseline.
Hiperkalijemija se javila u izolovanim slučajevima čija uzročnost još
nije utvrđena. Potrebno je kontrolisati serumske nivoe elektrolita kod
pacijenata sa hroničnom renalnom insuficijencijom. Ukoliko je otkriven
povišen nivo koncentracije kalijuma u serumu, pored adekvatne terapije
hiperkalijemije potrebno je razmotriti dalju primijenu epoetina alfa dok
se ne koriguje nivo serumskog kalijuma.
Povećanje doze heparina tokom hemodijalize je često potrebno tokom
trajanja terapije epoetinom alfa, kao rezultat povećanog volumena krvnih
ćelija bez plazme. Može doći do okluzije sistema za dijalizu ako
heparinizacija nije optimalna.
Na osnovu raspoloživih podataka, korekcija anemije primjenom epoetina
alfa kod odraslih pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega koji
se još uvijek ne podvrgavaju dijalizi, ne ubrzava stopu napredovanja
insuficijencije bubrega.
Liječenje pacijenata sa anemijom indukovanom hemoterapijom
Pacijentima sa malignim bolestima koji su na terapiji epoetinom alfa
treba mjeriti vrijednosti hemoglobina redovno, do postizanja stabilnih
vrijednosti i periodično nakon toga.
Epoetini su faktori rasta koji prvenstveno stimulišu proizvodnju crvenih
krvnih zrnaca. Eritropoetinski receptori mogu da se pojave na površini
različitih ćelija tumora. Kao i kod svih faktora rasta, postoji bojazan
da bi eritropoetini mogli da stimulišu rast bilo koje vrste tumora. U
nekoliko kontrolisanh kliničkih ispitivanja, epoetini nijesu pokazali
produženje preživljavanja ili smanjenje rizika od progresije tumora kod
pacijenata sa anemijom koja je posljedica malignog oboljenja.
U kontrolisanim kliničkom ispitivanjima sa epoetinom alfa i drugim ESA
pokazana je:
- smanjena lokalna kontrola pokretljivosti kod pacijenata sa
uznapredovalim malignim tumorom glave i vrata koji primaju
radioterapiju, kada je ciljna vrijednost hemoglobina veća od 14 g/dl
(8.7 mmol/l),
- skraćeno ukupno preživljavanje i povećana smrtnost, povezani sa
progresijom bolesti u četvrtom mjesecu kod pacijenata sa metastaskim
tumorom dojke koji primaju hemoterapiju, kada je ciljna vrijednost
hemoglobina 12 – 14 g/dl (7,5-8,7mmol/l)
- Povećan rizik od smrti kad je ciljna vrijednost hemoglobina 12g/dl
(7,5mmol/l) kod pacijenata sa aktivnim malignim oboljenjem koji ne
primaju hemoterapiji niti radioterapiju. Primjena ESA nije indikovana
kod ove grupe pacijenata.
Razmatrajući prethodno navedeno, u nekim kliničkim situacijama u
liječenju anemije kod pacijenata s karcinomom, prednost bi trebalo dati
transfuziji krvi. Odluka da se primijeni liječenje rekombinantnim
eritropoetinom trebala bi se temeljiti na procjeni odnosa rizika i
koristi za svakog pojedinog pacijenata, pri čemu je potrebno u obzir
uzeti i specifični klinički kontekst. Faktore koje bi trebalo uzeti u
obzir pri ovoj procjeni uključuju: tip i stadijum tumora; stepen
anemije; očekivano trajanja života; okolina u kojoj se bolesnik liječi i
prioriteti pacijenta (vidjeti dio 5.1).
Kod pacijenata s karcinomom koji primaju hemoterapiju, eritrociti
indukovani eritropoetinom pojavit će se 2-3 nedjelje nakon
administracije ESA. To treba uzeti u obzir pri ocjeni efekta liječenja
epoetinom alfa kod tih pacijenata (bolesnici s rizikom moguće
transfuzije).
Odrasli hirurški pacijenti u programu pripreme za autolognu predonaciju
Sva upozorenja i posebne mjere opreza povezane se programom pripreme za
autolognu predonaciju, naročito rutinsku zamjenu volumena, treba
poštovati.
Pacijenti koji se pripremaju za velike elektivne ortopedske operacije
Treba uvijek primjenjivati Dobru praksu u rukvanju krvlju u
perioperativnom okruženju.
Pacijenti koji se pripremaju za velike elektivne ortopedske operacije
treba da prime odgovarajuću antitrombotičku profilaksu, jer trombotičke
i vaskularne epizode mogu da se pojave kod hirurških pacijenata,
naročito kod onih sa osnovnim kardiovaskularnim oboljenjem. Pored toga,
posebne mjere opreza treba primijeniti kod pacijenata sa predispozicijom
za razvoj duboke venske tromboze. Pored toga, kod pacijenata sa bazalnim
hemoglobinom > 13 g/dl, mogućnost da liječenje epoetinom alfa bude
povezano sa povećanim rizikom od postoperativnih
trombotičkih/vaskularnih epizoda ne može da se isključi. Stoga, ova
terapija se ne primjenjuje kod pacijenata sa bazalnim hemoglobinom
> 13 g/dl.
-----------------------------------------------------------------------
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
-----------------------------------------------------------------------
Ne postoje podaci koji bi upućivali da terapija epoetinom alfa mijenja
metabolizam drugih ljekova.
Ljekovi koji smanjuju eritropoezu mogu smanjiti odgovor na epoetin alfa.
S obzirom da se ciklosporin veže na eritrocite, interakcija ljekova je
moguća. Ukoliko se epoetin alfa daje istovremeno s ciklosporinom, treba
pratiti nivoe ciklosporina u krvi i po potrebi prilagoditi njegovu dozu,
prema porastu hematokrita.
Podaci koji bi upućivali na interakciju epoetina alfa i G-CSF ili GM-CSF
obzirom na hematološku diferencijaciju ili proliferaciju tumorskih
uzoraka in vitro ne postoje.
Kod odraslog pacijenata ženskog roda sa metastatskim karcinomom dojke,
istovremena supkutana primjena 40 000 i.j./ml epoetina alfa sa
trastuzumabom 6 mg/kg nije imala efekta na farmakokinetiku trastuzumaba.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Ne postoje adekvatne kontrolisane studije sprovedene kod trudnica.
Studije kod životinja pokazuju reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3).
Posljedično, epoetin alfa u vrijeme trudnoće može se uzimati samo u
slučajevima kada potencijalno korisni efekti prevazilaze potencijalni
rizik za fetus. Upotreba epoetina alfa se ne preporučuje kod trudnica
koje treba hiruški zbrinuti, a koje učestvuju u programu autologne
predonacije krvi.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se egzogeni epoetin alfa u majčino mlijeko.
Potreban je oprez kod primjene epoetina alfa kod dojilja. Potrebno je
donijeti odluku o nastavku/prekidu dojenja ili nastavku/prekidu terapije
epoetinom alfa, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist
terapije epoetinom alfa za ženu.
Upotreba epoetina alfa se ne preporučuje kod dojilja koje treba hiruški
zbrinuti, a koje učestvuju u programu autologne predonacije krvi.
Plodnost
Ne postoje studije koje procjenjuju potencijalni efekat epoetina alfa na
plodnost muškarca ili žene.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Nijesu rađene studije o efektu na sposobnost vožnje i upravljanja
mašinama
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije tokom liječenja epoetinom alfa su
dozno-zavisan porast krvnog pritiska ili pogoršanje postojeće
hipertenzije. Preporučuje se praćenje krvnog pritiska i to naročito na
početku terapije (vidjeti dio 4.4).
Neželjene reakcije koje se najčešće događaju, a koje su prijavljene u
kliničkim ispitivanjima epoetina alfa su dijareja, mučnina,povraćanje,
pireksija i glavobolja. Simptomi slični gripu mogu se javiti naročito na
početku liječenja.
Kongestija respiratornog trakta koja uključuje slučajeve kongestije
gornjeg respiratornog trakta, nazalna kongestija i nazofaringitis,
prijavljeni su u ispitivanjima produženog intervala doziranja kod
odraslih pacijenata sa renalnom insuficijencijom koji još uvijek nisu na
dijalizi.
Povećana incidenca trombotičkih vaskularnih događaja (TVEs) je
primijećena kod pacijenata koji primaju ESA (vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Od ukupno 3262 ispitanika iz 23 randomizovana, duplo slijepa, placebo
ili standardom terapijom kontrolisana klinička ispitivanja, opšti
bezbjednosni profil lijeka EPREX je procjenjivan kod 1992 ispitanika sa
anemijom. Uključeno je bilo 228 CRF ispitanika liječenih epoetinom alfa
u 4 ispitivanja sa hroničnom renalnom insuficijencijom (2 ispitivanja u
predijaliznom periodu [N = 131 izložen CRF ispitanik] i 2 u dijaliznom
[N = 97 izložen CRF ispitanik]; 1404 ispitanika sa malignom bolešću u 16
ispitivanja sa anemijom koja je posledica hemoterapije; 147 ispitanika u
2 ispitivanja autologne donacije krvi; i 213 ispitanika u 1 ispitivanju
u prehiruškom periodu. Neželjene reakcije prijavljivane kod ≥1%
ispitanika liječenih epoetinom alfa u ovim kliničkim ispitivanjima su
prikazane u tabeli ispod.
Procjena učestalosti: veoma česte (>1/10); česte (>1/100, <1/10);
povremene (>1/1000, <1/100); rijetke (>1/10000, <1/1000 ); veoma rijetke
(<1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu
dostavljenih podataka).
+:------------------:+:-----------:+:--------------:+:--------------:+:-----------:+:------------------:+:------------------:+
| Sistem organa | Učestalost |
+--------------------+-------------+----------------+----------------+-------------+--------------------+--------------------+
| | Veoma česte | Česte | Povremene | Rijetke | Veoma rijetke | Nepoznato |
+--------------------+-------------+----------------+----------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji na | | | | | aplazija crvenih | |
| nivou krvi i | | | | | krvnih zrnaca | |
| limfnog sistema | | | | | (prca) | |
| | | | | | prouzrokovana | |
| | | | | | stvaranjem | |
| | | | | | antitjela na | |
| | | | | | eritropoetin^(1,4) | |
| | | | | | trombocitemija¹ | |
+--------------------+-------------+----------------+----------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | hiperkalemija² | | | |
| metabolizma i | | | | | | |
| ishrane | | | | | | |
+--------------------+-------------+----------------+----------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji imunog | | | | | | anafilaktička |
| sistema | | | | | | reakcija⁴, |
| | | | | | | |
| | | | | | | hipersenzitivnost⁴ |
+--------------------+-------------+----------------+----------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaj nervnog | | glavobolja | epileptički | | | |
| sistema | | | napadi | | | |
+--------------------+-------------+----------------+----------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Vaskularni | | venska i | | | | hipertenzivna |
| poremećaji | | arterijalna | | | | kriza⁴ |
| | | tromboza³, | | | | |
| | | hipertenzija | | | | |
+--------------------+-------------+----------------+----------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Respiratorni, | | kašalj | kongestija | | | |
| torakalni i | | | respiratornog | | | |
| medijastinalni | | | trakta | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+--------------------+-------------+----------------+----------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | dijareja, | | | | | |
| poremećaji | mučnina, | | | | | |
| | povraćanje | | | | | |
+--------------------+-------------+----------------+----------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji na | | osip | | | | angioneurotski |
| nivou kože i | | | | | | edem⁴, |
| podkožnog tkiva | | | | | | |
| | | | | | | urtikarija⁴ |
+--------------------+-------------+----------------+----------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji | | artralgija, | | | | |
| mišićno-sleletnog, | | bol u kostima, | | | | |
| vezivnog i | | mijalgija, bol | | | | |
| koštanog tkiva | | u | | | | |
| | | ekstremitetima | | | | |
+--------------------+-------------+----------------+----------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Kongenitalni i | | | | | | porfirija⁴ |
| porodični/genetski | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+--------------------+-------------+----------------+----------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | pireksija | groznica, | | | | neefikasnost |
| reakcije na mjestu | | bolest slična | | | | lijeka⁴ |
| primjene | | gripu, | | | | |
| | | reakcije na | | | | |
| | | mjestu | | | | |
| | | primjene | | | | |
| | | injekcije, | | | | |
| | | periferni edem | | | | |
+--------------------+-------------+----------------+----------------+-------------+--------------------+--------------------+
Identifikovani tokom postmarketinškog iskustva i kategorija učestalosti
procijenjena na osnovu stope spontanih prijava
² Često u dijalizi
³ Uključuje arterijalne i venske, fatalne i nefatalne događaje, kao što
su duboka venska tromboza, pulmonarna embolija, tromboza retine,
arterijska tromboza (uključujući infarkt miokarda), cerebrovaskularne
događaje (uključujući cerebralni infarkt i cerebralno krvarenje)
tranzitorni ishemijski napad, tromboza šanta (uključujući opremu za
dijalizu) i tromboza u okviru arteriovenskih šant aneurizmi.
⁴ Objašnjeno u odjeljku ispod i/ili odjeljku 4.4.
Opis izabranih neželjenih reakcija
Reakcije preosjetljivosti, uključujući slučajeve osipa (uključujući
urtikariju), anafilaktičke reakcije, i angioneurotski edem su
prijavljivane (vidjeti odjeljak 4.4).
Tokom liječenja epoetinom alfa kod pacijenata sa prethodno normalnim ili
nižim krvnim pritiskom javile su se hipertenzivne krize sa
encefalopatijom i epileptičkim napadima koje su zahtijevale neodložnu
pažnju ljekara i intezivnu medicinsku njegu. Posebno treba obratiti
pažnju na iznenadne glavobolje koje liče na migrene kao mogući signal
upozorenja (vidjeti odjeljak 4.4).
Aplazija crvenih krvnih zrnaca izazvana stvaranjem antitjela je veoma
rijetko prijavljena kod <1/10000 slučajeva po pacijentu godišnje, nakon
nekoliko mjeseci ili godina liječenja lijekom EPREX (vidjeti odjeljak
4.4).
Pedijatrijski pacijenti sa hroničnom insuficijencijom bubrega na hemodijalizi
Izloženost pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom bubrežnom
insuficijencijom na hemodijalizi u kliničkim ispitivanjima i
postmarketinškom iskustvu je ograničena. Nijesu prijavljivane neželjene
reakcije specifične za pedijatrijske pacijente koje nijesu pomenute u
tabeli iznad, ili bilo koje druge koje nisu konzistentne sa osnovnom
bolešću.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
-----------------------------------------------------------------------
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
-----------------------------------------------------------------------
Terapijska granica epoetina alfa je veoma široka. Prekomjerno doziranje
epoetina alfa može da proizvede efekte koji predstavljaju produžetak
farmakoloških efekata ovog hormona. Ukoliko dođe do pretjerano visokih
nivoa hemoglobina može se izvršiti flebotomija. Ukoliko je neophodno,
treba pružiti i dodatnu suportivnu njegu.
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | ANTIANEMICI, Stimulatori eritropoeze |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
ATC kod: B03XA01
Mehanizam dejstva
Eritropoetin (EPO) je glikoproteinski hormon koji se primarno proizvodi
u bubrezima kao odgovor na hipoksiju i glavni je regulator proizvodnje
crvenih krvnih ćelija (RBC). EPO je uključen u sve faze razvoja
eritroida i glavni efekat ima na nivou eritroidnih prekursora. Nakon što
se EPO veže za svoj receptor na površini ćelije, aktivira puteve
transdukcije signala koji interferiraju sa apoptozom i stimuliše
proliferaciju eritroidnih ćelija. Rekombinantni ljudski EPO (epoetin
alfa), proizveden u kulturi jajnih ćelija kineskog hrčka, ima 165
sekvenci amino kiselina identičnih ljudskom urinarnom EPO; ova 2 se ne
mogu razlikovati na osnovu funkcionalnih testova. Prividna molekulska
težina eritropoetina je 32 000 do 40 000 daltona.
Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimuliše produkciju crvenih
krvnih ćelija. Receptori za eritropoetin se mogu javiti na površini
mnogih tumorskih ćelija.
Farmakodinamički efekti
Zdravi dobrovoljci
Nakon pojedinačne doze epoetina alfa (20 000 do 160 000 i.j. supkutano),
dozno zavisni odgovor je primijećen kod ispitivanih farmakodinamičkih
markera, uključujući: retikulocite, RBC, i hemoglobin. Definisani profil
koncentracije u zavisnosti od vremena, sa maksimalnom koncentracijom i
povratkom na osnovnu, je uočen za promjene u procentu retikulocita.
Manje definisan profil je uočen za RBC i hemoglobin. Uopšteno,
farmakodinamički markeri su se linearno povećavali u odnosu na dozu koja
postiže maksimalni odgovor na najvišim nivoima doze.
Dalja farmakokinetička ispitivanja su istraživala 40 000 i.j. jednom
nedjeljno nasuprot 150 i.j./kg 3 puta nedjeljno. Uprkos razlikama u
profilu koncentracije u zavisnosti od vremena, farmakodinamički odgovor
ova dva režima (mjeren promjenom u procentu retikulocita, hemoglobina i
ukupnih RBC) je bio sličan. Dodatne studije su poredile režim doziranja
epoetina alfa od 40 000 i.j. jednom nedjeljno sa režimom doziranja dva
puta nedjeljno, doza od 80 000 do 120 000 i.j. supkutano. Generalno, na
osnovu rezultata ovih farmakodinamičkih ispitivanja kod zdravih
dobrovoljaca, režim doziranja 40 000 i.j. jednom nedjeljno izgleda
efikasniji u proizvodnji RBC nego režimi doziranja dva puta nedjeljno
uprkos uočenoj sličnosti u produkciji retikulocita u jedno-nedjeljnom i
dvo-nedjeljnom režimu doziranja.
Hronična renalna insuficijencija
Pokazano je da epoetin alfa stimuliše eritropezu kod anemičnih
pacijenata sa hroničnom renalnom insuficijencijom, uključujući pacijente
na dijalizi i pre-dijalizi. Prvi dokaz odgovora na epoetin alfa je
porast u broju retikulocita u roku od 10 dana, praćen porastom broja
crvenih krvnih ćelija, hemoglobina i hematokrita, uobičajeno u roku od 2
do 6 nedjelja. Porast hemoglobina je različit kod pacijenata i na njega
mogu uticati zalihe gvožđa i prisustvo konkurentnih medicinskih
problema.
Anemija izazvana hemoterapijom
Pokazano je da epoetin alfa primijenjen 3 puta nedjeljno ili jednom
nedjeljno povećava koncentraciju hemoglobina i smanjuje potrebe za
transfuzijom nakon prvog mjeseca terapije kod anemičnih pacijenata sa
malignom bolešću koji primaju hemoterapiju.
U ispitivanju koje upoređuje režime doziranja 3 puta nedjeljno 150
i.j./kg i režim doziranja jednom nedjeljno 40 000 i.j./kg kod zdravih
dobrovoljaca i anemičnih pacijenata sa malignom bolešću, vremenski
profili izmjena u procentu retikulocita, hemoglobina i ukupnog broja
crvenih krvnih ćelija su bili slični u ova dva režima doziranja kod
zdravih i anemičnih ispitanika sa malignom bolešću. PIK-ovi
odgovarajućih farmakodinamičkih parametara su bili slični između režima
doziranja 150 i.j./kg, 3 puta nedjeljno i 40 000 i.j. jednom nedeljno,
kod zdravih ispitanikai i takođe kod anemičnih ispitanika sa malignom
bolešću.
Odrasli hirurški pacijenti u programu pripreme za autolognu predonaciju
Pokazano je da epoetin alfa stimuliše stvaranje crvenih krvnih ćelija u
cilju povećanja kolekcije autologne krvi, i da ograniči pad hemoglobina
kod odralih pacijenata koji imaju zakazanu veliku elektivnu operaciju i
kod kojih se ne očekuje da unaprijed deponuju njihove potpune
preoperativne potrebe. Najveći efekti su primijećeni kod pacijenata sa
niskim hemoglobinom (≤ 13 g/dl).
Terapija odraslih pacijenata koji se pripremaju za veliku elektivnu
ortopedsku operaciju
Kod pacijenata koji imaju zakazanu veliku elektivnu ortopedsku operaciju
sa vrijednostima hemoglobina prije terapije od > 10 do ≤ 13 g/dl,
pokazano je da epoetin alfa smanjuje rizik od dobijanja alogene
transfuzije i ubrzava eritroidni opravak (povećan nivo hemoglobina, nivo
hematokrita i broj retikulocita).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Hronična renalna insuficijencija
Epoetin alfa je ispitivan u kliničkim ispitivanjima kod odraslih,
anemičnih pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom,
uključujući hemodijalizne i pre-hemodijalizne pacijente, u liječenju
anemije i održavanju hematokrita u okviru ciljanog koncentracionog
opsega od 30 do 36 %.
U kliničkim ispitivanjima sa početnim dozama od 50 do 150 i.j./kg, tri
puta nedjeljno, približno 95 % svih pacijenata je odgovorilo sa klinički
značajnim porastom hematokrita. Nakon približno dva mjeseca terapije,
praktično su svi pacijenti postali nezavisni od transfuzije. Nakon
dostizanja ciljne koncentracije, doza održavanja je individualno
određena za svakog pacijenta.
U tri najveća klinička ispitivanja sa odraslim pacijentima na dijalizi,
srednja doza održavanja, neophodna da održi hematokrit između 30 i 36 %,
je bila približno 75 i.j./kg tri puta nedjeljno.
U duplo slijepom, placebo kontrolisanom, multicentričnom, ispitivanju
kvaliteta života kod pacijenata sa CRF-om na hemodijalizi, pokazano je
klinički i statistički značajno poboljšanje kod pacijenata liječenih
epoetinom alfa u odnosu na placebo grupu, kada su mjereni umor, fizički
simptomi, veze i depresija (Upitnik za bolesti bubrega) nakon 6 mjeseci
terapije. Pacijenti iz grupe liječene epoetinom alfa su takođe bili
uključeni u otvoreno, produženo ispitivanje koje je pokazalo poboljšanje
u njihovom kvalitetu života koji je održano dodatnih 12 mjeseci.
Odrasli pacijenti sa renalnom insuficijencijom koji jos uvijek nijesu na
dijalizi
U kliničkim ispitivanjima sprovedenim sa pacijentima sa CRF-om koji
nijesu na dijalizi, liječenim epoetinom alfa, prosječna dužina trajanja
terapije je bila približno pet mjeseci. Ovi pacijenti su odgovorili na
terapiju epoetinom alfa na način sličan onome posmatranom kod pacijenata
na dijalizi. Pacijenti sa CRGF-om koji nijesu na dijalizi su pokazali
dozno zavisan i stabilan rast hematokrita kada je epoetin alfa
primjenjivan bilo intravenskim bilo supkutanim načinom primjene. Takođe,
doze epoetina alfa od 75 do 150 i.j./kg nedjeljno pokazano održavaju
hematokrit od 36 do 38 % do 6 mjeseci.
U dva ispitivanja produženog intervala doziranja lijekom EPREX ( 3 puta
nedjeljno, jednom nedjeljno, jednom u toku 2 nedjelje i jednom u toku 4
nedjelje) neki pacijenti sa dužim intervalima doziranja nijesu održavali
adekvatne vrijednosti hemoglobina i dostigli su protokolom definisan
kriterijum povlačenja (0% u grupi koja je primala EPREX jednom
nedjeljno, 3,7% u grupi koja je primala EPREX jednom u dvije nedjelje i
3,3% u grupi koja je primala EPREX jednom u četiri nedjelje)
Randomizovano, prospektivno ispitivanje (CHOIR) procjenjivalo je 1432
anemična pacijenta sa hroničnom renalnom insuficijencijom koji još
uvijek nijesu na dijalizi. Pacijentima je dodjeljena terapija epoetinom
alfa kojom se cilja na nivo održavanja hemoglobina od 13.5 g/dl (viši
nego preporučeni nivo koncentracije hemoglobina) ili od 11.3 g/dl. Važni
kardiovaskularni događaji (smrt, infarkt miokarda, šlog ili
hospitalizacija zbog kongestivne insuficijencije srca) su se dešavali
kod 125 pacijenata (18 %) od 715 pacijenata u višoj grupi hemoglobina, u
poređenju sa 97 (14 %) od 717 pacijenata u nižoj grupi hemoglobina
(koeficient hazarda [HR] 1.3, 95% CI: 1.0, 1.7, p = 0.03).
Terapija kod pacijenata sa anemijom koja je izazvana hemoterapijom
Epoetin alfa je ispitivan u kliničkim ispitivanjima kod odraslih
anemičnih pacijenata sa malignom bolešću sa limfoidnim i solidnim
tumorima i pacijentima na različitim režimima hemoterapije, uključujući
režime doziranja koji sadrže i ne sadrže platinu. U ovim ispitivanjima,
pokazano je da epoetin alfa primijenjen 3 puta nedjeljno i jednom
nedjeljno povećava hemoglobin i smanjuje zahtjeve za transfuzijom, nakon
prvog mjeseca terapije kod anemičnih pacijenata sa malignom bolešću. U
nekim ispitivanjima, duplo slijepa faza je bila praćena otvorenom fazom
tokom koje su svi pacijenti dobijali epoetin alfa i primijećeno je
održavanje efekta.
Dostupni dokazi ukazuju da pacijenti sa hematološkim malignitetima i
solidnim tumorima odgovaraju ekvivalentno na terapiju epoetinom alfa, i
da pacijenti sa ili bez infiltracije tumora u kostnu srž odgovaraju
ekvivalentno na terapiju epoetinom alfa. Upoređujući intenzitet
hemoterapije u epoetin alfa i placebo grupi u ispitivanjima
hemoterapije, pokazan je sličnom površinom ispod krive vremena
neutrofila kod pacijenata liječenih epoetinom alfa i pacijenata
liječenih placebom, kao i sličnom proporcijom pacijenata u grupama
liječenim epoetinom alfa i pacijenata liječenih placebom čiji je broj
apsolutnih neutrofila pao ispod 1000 i 500 ćelija/ml.
U prospektivnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo
kontroliranom kliničkom ispitivanju na 375 pacijenata s anemijom i
nemijeloidnim tumorima koji su primali hemoterapiju (osim hemoterapije
jedinjenjima platine), zabilježeno je značajno smanjenje posljedica
anemije (npr. slabost, smanjenje energije, te smanjenja fizička
aktivnost), a ocjenjenih na osnovi sljedećih skala: Functional
Assessment of Cancer Therapy-Anemia (FACT-An) general scale, FACT-An
fatigue scale, te Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). U dva manja
randomizirana, placebo kontrolirana ispitivanja nije dokazano značajno
poboljšanje u kvalitetiu života pacijenata mjereno EORTC-QLQ-C30 ili
CLAS skalom.
U pet velikih kontroliranih kliničkih ispitivanja koje su uključivale
2833 pacijenata procjenjivalo se preživljavanje i progresija tumora.
Četiri ispitivanja su bila dvostruko slijepa i placebo kontrolirana, a
jedno je ispitivanje bilo otvorenog tipa. Ispitivanja su uključivala
pacijente koji su bili liječeni hemoterapijom (2 ispitivanja) ili su
uključivali popuilaciju pacijenata kod kojih ESAe nijesu bili
indikovani: anemija kod pacijenata s karcinomom koji nijesu primali
hemoterapiju te pacijenti s karcinomom glave i vrata koji su zračeni.
Ciljna koncentracija hemoglobina u dva ispitivanja bila je >13 g/dl; a u
preostala 3 ispitivanja bila je 12-14 g/dl. U ispitivanju otvorenog
tipa, nije bilo razlike u ukupnom preživljavanju između grupe pacijenata
koji su primali rekombinantni humani eritropoetin i kontrolne grupe. U
četiri placebo kontrolirana ispitivanja odnos rizika za ukupno
preživljavanje bio je između 1.25 i 2.47 u korist kontrolne grupe. Ova
ispitivanja pokazala su konzistentno neobjašnjeno statistički značajno
povećanje mortaliteta u grupi anemičnih pacijenata koji boluju od
različitih tipova karcinoma i koji su primali rekombinantni humani
eritropoetin u odnosu na kontrolnu grupu. Ishod ukupnog preživljavanja u
ovim ispitivanjima ne može biti zadovoljavajuće objašnjen incidencijiom
tromboze i povezanih komplikacija između grupe pacijenata koji su
dobivali rekombinantni humani eritropoetin i kontrolne grupe.
Sprovedena je analiza podataka na nivou pacijenata iz 53 kontrolisana
klinička ispitivanja s nekoliko epoetina koja su uklučivala više od
13900 pacijenata s karcinomom. Meta-analiza podataka ukupnog
preživljavanja prikazala je procjenu odnosa rizika od 1.06 u korist
kontrolne grupe (95% CI:1.00, 1.12; 53 ispitivanja i 13933 pacijenata),
a za pacijente s karcinomom koji primaju hemoterapiju cjelokupni odnos
rizika preživljavanja je bio 1.04 (95% CI: 0,97, 1.11; 38 ispitivanja i
10441 pacijenata). Meta analiza takođe upućuje na dosljedan značajno
povećan relativan rizik za tromboembolijske događaje u pacijenata s
karcinomom koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio
4.4).
Program autologne predonacije
Procijenjivan je efekat epoetina alfa u olakšavanju donacije autologne
krvi kod pacijenata sa veoma niskim hematokritom (≤ 39% i ne postojanjem
anemije kao posljedice nedostatka gvožđa) sa zakazanom velikom
ortopedskom operacijom , u duplo slijepom, placebo kontrolisanom
ispitivanju sprovedenom na 204 pacijenta, i jednostruko slijepom,
placebo kontrolisanom ispitivanju kod 55 pacijenata.
U dvostruko slijepom ispitivanju, pacijenti su liječeni epoetinom alfa
od 600 i.j./kg ili placebom, intravenski, jednom dnevno svaka 3 do 4
dana tokom 3 nedjelje (ukupno 6 doza). U prosjeku, pacijenti koji su
bili liječeni epoetinom alfa su bili u stanju da predeponuju značajno
više jedinica krvi (epoetin alfa 300 i.j./kg = 4.4 jedinice; epoetin
alfa 600 i.j./kg = 4.7 jedinice) nego pacijenti liječeni placebom (2.9
jedinica).
Terapija epoetinom alfa je smanjila rizik od izloženosti alogenoj krvi
za 50 % u poređenju sa pacijentima koji ne primaju epoetin alfa.
Velike elektivne ortopedske operacije
Efekat epoetina alfa (300 i.j./kg ili 100 i.j./kg) na izloženost
transfuziji alogene krvi je procjenjivana u placebo kontrolisanom,
dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju kod odraslih pacijenata koji
nemaju deficit gvožđa, sa zakazanom velikom, elektivnom ortopedskom
operacijom kuka ili koljena. Epoetin alfa je primijenjen supkutano 10
dana prije operacije, na dan operacije i četiri dana nakon operacije.
Pacijenti su klasifikovani na osnovu osnovne vrijednosti njihovog
hemoglobina (≤ 10 g/dl, > 10 to ≤ 13 g/dl and > 13 g/dl).
Epoetin alfa 300 i.j./kg je značajno smanjio rizik od alogene
transfuzije kod pacijenata sa vrijednošću hemoglobina prije terapije
od > 10 to ≤ 13 g/dl. Šesnaest procenata epoetina alfa 300 i.j./kg, 23 %
epoetina alfa od 100 i.j./kg i 45 % pacijenata liječenih placebom je
zahtijevalo transfuziju.
Otvoreno ispitivanje u paralelnim grupama, kod odraslih pacijenata koji
nemaju deficit gvožđa sa vrijednošću hemoglobina prije terapije od > 10
to ≤ 13 g/dl i zakazanom velikom, ortopedskom operacijom kuka ili
koljena, poredilo je epoetin alfa 300 i.j./kg dnevno, supkutano, tokom
10 dana prije operacije, na dan operacije i četiri dana nakon operacije
i epoetin alfa 600 i.j./kg supkutano, jednom nedjeljno tokom 3 nedjelje
prije operacije i na dan operacije.
Srednje povećanje hemoglobina u grupi koja je primala 600 i.j./kg
nedjeljno (1.44 g/dl) je bilo dva puta veće nego u grupi koja je primala
300 i.j./kg (0.73 g/dl). Srednji nivoi hemoglobina su bili slični u
dvije liječene grupe kroz postoperativni period.
Eritropoetski odgovor posmatran u obje liječene grupe rezultirao je
sličnim transfuzionim stopama (16 % u grupi 600 i.j/kg nedjeljno i 20 %
u grupi 300 i.j./kg dnevno).
Pedijatrijska populacija
Hronična renalna insuficijencija
Epoetin alfa je procjenjivan u otvorenom, ne-randomizovanom,
52-nedjeljnom kliničkom ispitivanju sa otvorenim opsegom doza kod
pedijatrijskih pacijenata sa CRF-om na hemodijalizi. Prosječni uzrast
pacijenata uključenih u ispitivanje je bio 11.6 godina (opseg 0.5 do
20.1 godine).
Epoetin alfa je primjenjivan u dozi od 75 i.j./kg /nedjeljno,
intravenski u 2 ili 3 podijeljene doze nakon dijalize, titriran pomoću
75 i.j./kg/ nedjeljno u intervalima od 4 nedjelje (do maksimalno 300
i.j./kg/nedjeljno), kako bi se postigao porast hemoglobina od 1
g/dl/mjesečno. Željeni opseg koncentracije hemoglobina je bio 9.6 do
11.2 g/dl. Osamdeset jedan procenat pacijenata je dostigao ciljani nivo
hemoglobina. Prosječno vrijeme za postizanje je bilo 11 nedjelja i
prosječna doza je bila 150 i.j./kg/nedjeljno. Od pacijenata koji su
postigli cilj 90% je to uspjelo režimom doziranja 3 puta nedjeljno.
Nakon 52 nedjelje, 57 % pacijenata je ostalo u ispitivanju, primajući
prosječnu dozu od 200 i.j./kg/nedjeljno.
-----------------------------------------------------------------------
5.2. Farmakokinetički podaci
-----------------------------------------------------------------------
Resorpcija
Nakon supkutane injekcije, nivoi epoetina alfa u serumu dostižu maksimum
između 12 i 18 časova poslije doze. Nije bilo akomulacije nakon primjene
više doza od 600 i.j./kg, primijenjenih supkutano nedjeljno.
Apsolutna bioraspoloživost supkutanog injekcionog epoetina alfa je
približno 20 % kod zdravih dobrovoljaca.
Distribucija
Srednji volumen distribucije je bio 49.3 ml/kg nakon intravenske doze od
50 i 100 i.j./kg kod zdravih ispitanika. Nakon intravenske primjene
epoetina alfa kod pacijenata sa hroničnom renalnom insuficijencijom,
volumen distribucije je bio u opsegu od 57-107 ml/kg nakon jedne doze
(12 i.j./kg) do 42-64 ml/kg nakon više doza (48-192 i.j./kg). Prema
tome, volumen distribucije je neznatno veći nego plazma prostor.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije epoetina alfa, nakon više doza primijenjenih
intravenski, je približno 4 sata kod zdravih ispitanika. Poluvrijeme
eliminacije nakon supkutanog načina primjene je procijenjuje se da
iznosi 24 časa kod zdravih ispitanika.
Srednji CL/F za režime doziranja od 150 i.j./kg 3 puta nedjeljno i
40j000 i.j. jednom nedjeljno kod zdravih ispitanika su bili 31.2 i 12.6
ml/h/kg, respektivno. Srednji CL/F za režime doziranja od 150 i.j./kg 3
puta nedjeljno i 40 000 i.j. jednom nedjeljno kod anemičnih pacijenata
sa malignom bolešću su bili 45.8 i 11.3 ml/h/kg, respektivno. Kod većine
anemičnih pacijenata sa malignom bolešću koji primaju cikličnu terapiju
CL/F je bio niži nakon supkutane doze od 40 000 i.j. jednom nedjeljno i
150 i.j./kg tri puta nedjeljno u poređenju sa vrijednostima kod zdravih
ispitanika.
Linearnost/Nelinearnost
Kod zdravih ispitanika, dozno-prporcionalan porast koncentracije
serumskog epoetina alfa je posmatran nakon intravenske primjene od 150 i
300 i.j/kg, tri puta nedjeljno. Primjena pojedinačnih doza epoetina alfa
od 300 do 2400 i.j./kg supkutano rezultirala je linearnim odnosom između
srednje Cmax i doze i između srednjeg PIK-a i doze. Obrnuto zavisan
odnos između očiglednog klirensa i doze je primijećen kod zdravih
ispitanika.
U ispitivanjima koja istražuju produženje intervala doziranja (40 000
i.j. jednom nedjeljno i 80 000, 100 000 i 120 000 i.j dvaputa
nedjeljno), linearan ali ne dozno-proporcionalan odnos je posmatran
između srednje Cmax i doze i između srednjeg PIK-a i doze u stanju
mirovanja.
Odnos FK/FD
Epoetin alfa pokazuje dozno zavisan efekat na hematološke parametre,
koji je nezavisan od načina primjene.
Pedijatrijska populacija
Poluvreme eliminacije od približno 6.2 do 8.7 časova je prijavljeno kod
pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom renalnom insuficijencijom
praćenom većim brojem doza epoetina alfa primijenjenog intravenski.
Farmakokinetički profil epoetina alfa kod djece i adolescenata izgleda
sličan onome kod odraslih.
Renalna insuficijencija
Kod pacijenata sa hroničnom renalnom insuficijencijom, poluvrijeme
eliminacije intravenski primijenjenog epoetina alfa je neznatno
produženo, približno 5 sati, u poređenju sa zdravim ispitanicima.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U toksikološkim ispitivanjima ponovljenih doza na psima i pacovima, ali
ne i na majmunima, terapija epoetinom alfa je bila povezana sa
subkliničkom fibrozom kostne srži. (Fibroza kostne srži je poznata
komplikacija hronične insuficijencije bubrega kod ljudi i može da bude
povezana sa sekundarnim hiperparatireoidizmom ili nepoznatim faktorima.
Incidenca fibroze kostne srži nije bila povećana u jednoj studiji kod
pacijenata na hemodijalizi koji su liječeni epoetinom alfa tokom 3
godine u poređenju sa odgovarajućom kontrolnom grupom pacijenata na
dijalizi koji nijesu liječeni epoetinom alfa.)
Epoetin alfa ne indukuje mutaciju bakterijskih gena (Ames Test),
hromozomske aberacije u ćelijama sisara, mikronukleuse kod miševa, ili
genske mutacije na HGPRT lokusu.
Dugotrajne studije karcinogenosti nijesu sprovođene. Izvještaji u
literaturi su bazirani na in vitro nalazima na uzorcima humanih tumora,
koji ukazuju da eritropoetini mogu imati ulogu proliferatora tumora.
Klinički značaj ovog nalaza nije siguran.
U kulturi ćelija ljudske kostne srži, epoetin alfa specifično stimuliše
eritropoezu i ne utiče na leukopoezu. Citotoksično dejstvo epoetina alfa
na ćelije kostne srži ne može biti detektovano.
U ispitivanjima na životinjama, pokazano je da epoetin alfa smanjuje
tjelesnu težinu fetusa, odlaže osifikaciju i povećava smrtnost fetusa
kada se primjenjuje u nedjeljnim dozama od približno 20 puta preporučene
humane nedjeljne doze. Ove promjene se tumače kao sekundarne i povezuju
se sa smanjenjem tjelesne mase majke. Značaj za ljude je nepoznat uz
date terapijske dozne nivoe.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
polisorbat 80
glicin
voda za injekcije
Pomoćne supstance sa poznatom aktivnošću ili efektom (prisutni u lijeku
u koncentraciji <1mmol):
dinatrijum fosfat dihidrat;
natrijum dihidrogen fosfat, dihidrat;
natrijum hlorid
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka studija o kompatibilnosti, ovaj lijek ne treba miješati
sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
18 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju
Čuvati u frižideru ( 2° - 8°C). Lijek treba čuvati u ovom temperaturnom
opsegu sve do primjene kod pacijenta.
Čuvati u originalnom pakovanju, zaštićeno od svijetlosti.
Ne zamrzavati i ne mućkati.
U svrhu ambulantne primjene, lijek Eprex može biti izvađen iz frižidera
i čuvati na temperaturi do 25 °C, u periodu od najviše 3 dana,
jednokratno. Ukoliko lijek nije iskorišćen po završetku ovog perioda,
treba ga uništiti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
0,5 ml (2000 IJ) rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
(staklo tipa I) sa klipom (teflonom obložena guma) i iglom sa zaštitnim
poklopcem (guma sa polipropilenskom zaštitom) i PROTECS™ zaštitom za
iglu (polikarbonat) prikačenim uz špric – pakovanje sa 6 napunjenih
špriceva.
1 ml (10000 IJ) rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
(staklo tipa I) sa klipom (teflonom obložena guma) i iglom sa zaštitnim
poklopcem (guma sa polipropilenskom zaštitom) i PROTECS™ zaštitom za
iglu (polikarbonat) prikačenim uz špric – pakovanje sa 6 napunjenih
špriceva.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
Ne primjenjivati u intravenskoj infuziji i ne miješati sa drugim
rastvorima ljekova.
Lijek ne treba koristiti:
- ako je sigurnosni žig oštećen,
- ako je rastvor promjenio boju ili ako se vide čestice u rastvoru,
- ako znate ili mislite da je lijek slučajno bio zamrzavan,
- ako je došlo do kvara na frižideru.
Lijek je namijenjen za jednokratnu primijenu. Koristite samo jednu dozu
lijeka EPREX iz svakog šprica, uklonite višak lijeka iz šprica prije
primjene lijeka. U Uputstvu za pacijenta u dijelu 3. Kako se
upotrebljava lijek EPREX, nalaze se uputstva kako primijeniti lijek
EPREX.
Napunjeni injekcionim špric je opremljen PROTECS™ zaštitom za iglu
(PROTECS™) da bi se izbjegle povrede od uboda iglom, nakon upotrebe.
Uputstvo za pacijenta uključuje kompletno uputstvo i rukovanje
napunjenog injekcionog šprica sa PROTECS™ zaštitom za iglu.
Neiskorišćeni lijek ili otpad treba uništiti u skladu sa važećim
propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
„Inpharm CO“ d.o.o. Podgorica, Vojislavljevića 76, Podgorica
8. BROJ PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE
Eprex®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 2000
i.j../0,5 ml, napunjeni injekcioni špric sa zaštitom za iglu, 6 x 0,5
ml: 2030/15/157 - 1388
Eprex®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 10000
i.j./ml, napunjeni injekcioni špric sa zaštitom za iglu, 6 x 1 ml:
2030/15/158 - 1389
9. DATUM PRVE DOZVOLE/DATUM OBNOVE DOZVOLE
Eprex®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 2000
i.j../0,5 ml, napunjeni injekcioni špric sa zaštitom za iglu, 6 x 0,5
ml: 17.04.2015. godine
Eprex®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 10000
i.j./ml, napunjeni injekcioni špric sa zaštitom za iglu, 6 x 1 ml:
17.04.2015. godine
-----------------------------------------------------------------------
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
April, 2015. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Eprex^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 2000 i.j../0,5 ml, |
| |
| napunjeni injekcioni špric sa zaštitom za iglu, 6 x 0,5 ml |
| |
| Eprex^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 10000 i.j./ml, |
| |
| napunjeni injekcioni špric sa zaštitom za iglu, 6 x 1 ml |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Cilag AG |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Hochstrasse 201, CH-8205 Schaffhausen, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | ,,Inpharm CO“ d.o.o. Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| 1. NAZIV LIJEKA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| EPREX |
+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| INN: | epoetin alfa |
+---------------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ----------------------------------------------------------------------- |
| |
| ----------------------------------------------------------------------- |
| |
| Epoetin alfa 2000 i.j./0.5ml (16.8 mikrograma po 0,5 ml), proizveden rekombinantnom DNK tehnologijom u |
| kulturi jajnih ćelija kineskog hrčka (Chinese Hamster Ovary cells – CHO). |
| |
| Napunjeni injekcioni špric od 0.5 ml sadrži 2000 i.j. (16,8 mikrograma) epoetina alfa. |
| |
| Epoetin alfa 10000 i.j./ml (84,0 mikrograma po mililitru), proizveden rekombinantnom DNK tehnologijom u |
| kulturi jajnih ćelija kineskog hrčka (Chinese Hamster Ovary cells – CHO). |
| |
| Napunjeni injekcioni špric od 1,0 ml sadrži 10000 i.j. (84,0 mikrograma) epoetina alfa. |
| |
| Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po dozi, te se smatra lijekom ''bez natrijuma''. |
| |
| Kompletan spisak pomoćnih supstanci dat je u dijelu 6.1. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu. |
| |
| Bistar, bezbojan rastvor. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Lijek EPREX je indikovan za terapiju simptomatske anemije udružene sa
hroničnom renalnom insuficijencijencijom (CRF):
- kod odraslih i djece starosti 1 do 18 godina na hemodijalizi i
odraslih pacijenata na peritonealnoj dijalizi.
- kod odraslih pacijenata sa renalnom insuficijencijom u predijaliznom
stadijumu za terapiju teške anemije bubrežnog porijekla praćene
kliničkim simptomima.
Lijek EPREX je indikovan kod odraslih pacijenata koji primaju
hemoterapiju zbog solidnog tumora, malignog limfoma, multiplog mijeloma
i kod pacijenata izloženih riziku od primanja transfuzije, na osnovu
procjene opšteg stanja pacijenta (npr. kardiovaskularni status,
postojanje anemije na početku hemoterapije) za terapiju anemije i
redukciju transfuzija.
Lijek EPREX je indikovan kod odraslih pacijenata uključenih u program
predonacije za povećanje količine autologne krvi. Terapija se
primjenjuje samo kod pacijenata sa umjerenom anemijom (Hb 10-13 g/dl
[6,2-8,1 mmol/l], bez deficita gvožđa), ukoliko sakupljanje krvi nije
moguće ili je nedovoljno za predviđenu veliku elektivnu operaciju koja
zahtijeva veliki volumen krvi (4 ili više jedinica krvi za žene ili 5
ili više jedinica krvi za muškarce).
Lijek EPREX je indikovan kod pacijenata koji nemaju deficit gvožđa,
prije velikih elektivnih ortopedskih operacija, a kod kojih postoji
visoki rizik od komplikacija transfuzije u cilju smanjenja transfuzije
alogene krvi. Primjena se mora ograničiti na pacijente sa umjerenom
anemijom (npr. Hb 10-13g/dl) kod kojih nije bilo moguće primjeniti
program kolekcije autologne krvi i kod kojih se očekuje umjereni gubitak
krvi (900-1800 ml).
-----------------------------------------------------------------------
4.2. Doziranje i način primjene
-----------------------------------------------------------------------
Doziranje
Prije početka terapije epoetinom alfa i prilikom odlučivanja o povećanju
doze, treba procijeniti i liječiti sve druge uzroke anemije (nedostatak
gvožđa, folata ili vitamina B₁₂, intoksikaciju aluminijumom, infekciju
ili inflamaciju, gubitak krvi, hemolizu i fibrozu kostne srži bilo kog
porijekla). Kako bi osigurali optimalan odgovor na epoetin alfa, treba
obezbjediti optimalne zalihe gvožđa i ukoliko je potrebno primijeniti
suplemente gvožđa( vidjeti dio 4.4).
Terapija simptomatske anemije koja je posljedica hronične renalne
insuficijencije kod odraslih:
Simptomi anemije i posljedice mogu biti različiti u odnosu na starost,
pol, kao i na već postojeće bolesti ili poremećaje; zbog toga je
neophodno da ljekar individualno procijeni stanje i liječenje svakog
pacijenta.
Preporučeni željeni opseg koncentaracije hemoglobina je između 10 g/dl i
12 g/dl (6.2 i 7.5 mmol/l). EPREX je potrebno davati da bi se
koncentracija hemoglobina povećala na ne više od 12 g/dl ( 7.5 mmol/l).
Treba izbjegavati povećanje hemoglobina više od 2 g/dl (1.25 mmol/l) u
toku 4 nedjelje. Ukoliko se to dogodi, potrebno je prilagoditi dozu.
Zbog intra-individualnih varijabilnosti pacijenata, kod jednog pacijenta
se mogu povremeno javiti koncentracije hemoglobina iznad i ispod ciljne
željenog opsega koncentracija. Variranje hemoglobina treba regulisati
prilagođavanjem doze sa ciljnom koncentracijom hemoglobina između 10 i
12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).
Treba izbjegavati održavanje nivoa hemoglobina u koncentraciji većoj od
12g/l (7,5 mmol/l). Ukoliko je povećanje hemoglobina veće od 2 g/l (1.25
mmol/l) mjesečno, ili održavana koncentracija hemoglobina pređe nivo od
12 g/l (7.5mmol/l), smanjiti dozu lijeka EPREX za 25%. Ukoliko
koncentracija hemoglobina pređe nivo od 13 g/l ( 8.1 mmol/l) potrebno je
obustaviti terapiju dok koncentracija hemoglobina ne padne ispod 12 g/dl
(7.5mmol/l). Tada se opet uvodi terapija lijekom EPREX u redukovanoj
dozi za 25%.
Potrebno je pažljivo pratiti pacijente da bi se obezbijedilo da najniža
dozvoljena doza lijeka EPREX koristi za adekvatnu kontrolu anemije i
simptoma anemije.
Terapija lijekom EPREX je podijeljena u 2 faze - korektivnu i fazu
održavanja.
Odrasli pacijenti na hemodijalizi:
Kod pacijenata na hemodijalizi, kod kojih je intravenski put lako
dostupan, prednost treba dati intravenskom načinu primjene.
Korektivna faza:
Početna doza je 50 i.j./kg, tri puta nedjeljno.
Ukoliko je potrebno, doza se povećava ili smanjuje za po 25 i.j./kg tri
puta nedeljno u razmacima od najmanje 4 nedjelje dok se ne postigne
koncentracija u željenom opsegu od 10 g/dl do 12 g/dl (6.2 i
7.5 mmol/l).
Faza održavanja:
Preporučena ukupna nedjeljna doza iznosi između 75 i 300 i.j./kg.
Treba vršiti odgovarajuće podešavanje doze da bi se vrijednosti
hemoglobina (Hb) održale u okviru željenog koncentracionog opsega između
10 i 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
Pacijentima sa veoma niskom početnom vrijednošću hemoglobina (hemoglobin
< 6 g/dl ili <3,75 mmol/l) mogu biti potrebne više doze održavanja nego
pacijentima čija anemija je slabije izražena (>8 g/dl ili >5 mmol/l).
Odrasli pacijenti sa insuficijencijom bubrega koji još uvijek nijesu na
dijalizi:
Ukoliko venski put nije lako dostupan, EPREX se može primijeniti
supkutano.
Korektivna faza:
Početna doza od 50 i.j./kg tri puta nedjeljno. Ukoliko je potrebno, dozu
treba prilagođavati tako da se povećava za po 25 i.j./kg tri puta
nedjeljno u razmacima od najmanje 4 nedjelje dok se ne postigne željena
koncentracija hemoglobina.
Faza održavanja:
Tokom faze održavanja, EPREX se može primjenjivati ili 3 puta nedjeljno,
odnosno, jednom nedjeljno ili jednom na svake dvije nedjelje ukoliko se
primjenjuje supkutano.
Potrebno je da se adekvatno podesi doziranje ili interval doziranja da
bi se vrijednosti hemoglobina (Hb) održale na željenom nivou: Hb između
10 i 12 g/dL (6,2-7,5 mmoL/L). Produženje intervala doziranja može
zahtijevati povećanje doze.
Maksimalna doza ne smije biti veća od 150 i.j./kg, 3 puta nedjeljno, 240
i.j./kg (do maksimalne vrijednosti od 20000 i.j.) jednom nedeljno, ili
480 i.j./kg (do maksimalne vrijednosti od 40 000 i.j.) jednom na svake
dvije nedjelje.
Odrasli pacijenti na peritonealnoj dijalizi:
Ukoliko venski put nije lako dostupan, EPREX se može primijeniti
supkutano.
Korektivna faza:
Početna doza od 50i.j./kg, dva puta nedjeljno.
Faza održavanja:
Preporučena doza održavanja iznosi između 25 i.j./kg i 50 i.j./kg, dva
puta nedjeljno u 2 jednake injekcije.
Treba vršiti odgovarajuće podešavanje doze da bi se vrijednosti
hemoglobina (Hb) održale na željenom nivou: između 10 g/dl i 12 g/dl
(6,2 i 7,5 mmol/l).
Odrasli pacijenti sa malignim oboljenjem koji primaju hemoterapiju:
Simptomi anemije i posljedice mogu biti različiti u odnosu na starost,
pol, kao i na već postojeće bolesti ili poremećaje; zbog toga je
neophodno da ljekar individualno procijeni stanje i liječenje svakog
pacijenta.
EPREX treba primijeniti pacijentima sa anemijom (npr. koncentracija
hemoglobina ≤ 10 g/dl [6,2 mmol/l]).
Početna doza je 150 i.j./kg supkutano, tri puta nedjeljno.
Alternativno, lijek Eprex se može dati u početnoj dozi od 450 i.j./kg
supkutano, tri puta nedjeljno.
Treba vršiti odgovarajuće podešavanje doze kako bi se koncentracije
hemoglobina održale u okviru željenog koncentracionog opsega između 10
g/dl i 12 g/dl (6,2 i 7,5 mmol/l).
Zbog intra-individualnih varijabilnosti pacijenata, kod jednog pacijenta
se mogu povremeno javiti koncentracije hemoglobina iznad ili ispod
željenog opsega koncentracija. Variranje hemoglobina treba regulisati
prilagođavanjem doze sa željenom koncentracijom hemoglobina između 10 i
12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Treba izbjegavati održavanje nivoa hemoglobina
u koncentraciji većoj od 12g/l (7,5 mmol/l); vodič za prilagođavanje
doze hemoglobina kada njegova koncentracija pređe 12 g/l (7.5 mmol/l),
su opisani niže.
Ukoliko je nakon 4 nedjelje liječenja porast hemoglobina najmanje 1 g/dl
(0,62 mmol/l), odnosno porast broja retikulocita ≥40 000 ćelija/µl iznad
osnovne vrijednosti, dozu treba ostaviti na 150 i.j./kg tri puta
nedjeljno ili 450 i.j./kg jednom nedjeljno.
Ukoliko je nakon 4 nedjelje liječenja porast hemoglobina <1 g/dl (<0,62
mmol/l), te je porast broja retikulocita <40 000 ćelija/µl od osnovne
vrijednosti, dozu treba povisiti na 300 i.j./kg tri puta nedjeljno,
tokom sljedeće 4 nedjelje.
Ukoliko nakon dodatnih 4 nedjelja terapije sa 300 i.j./kg tri puta
nedjeljno, hemoglobin poraste za ≥1 g/dl (≥0,62 mmol/l), ili broj
retikulocita poraste ≥40 000 ćelija/µl, dozu treba ostaviti na 300
i.j./kg tri puta nedjeljno.
Ukoliko nakon 4 nedjelje terapije sa 300 i.j./kg hemoglobin poraste za
<1g/dl (<0,62 mmol/l) i broj retikulocita poraste za <40 000 ćelija/µl,
nije vjerovatno da će doći do odgovora i terapiju treba prekinuti.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Prilagođavanje doze lijeka kako bi se koncentracija hemoglobina |
| održala između 10 g/dl i 12 g/dl |
| |
| Ukoliko se koncentracija hemoglobina povećava za više od 2 g/dl (1.25 |
| mmol/l) mjesečno, ili ako nivo koncentracije hemoglobina pređe 12 |
| g/dl (7.5 mmol/l), treba smanjiti dozu lijeka EPREX za 25 do 50 %. |
| |
| Ukoliko nivo koncentracije hemoglobina pređe 13 g/dl (8.1 mmol/l), |
| treba prekinuti terapiju dok ne padne ispod 12 g/dl (7.5 mmol/l) i |
| zatim ponovo započeti terapiju lijekom EPREX dozom za 25 % nižom od |
| prethodne doze. |
| |
| Preporučeni režim doziranja prikazan je na sljedećem dijagramu: |
| |
| 150i.j./kg 3 x nedjeljno ili 450i.j./kg 1 nedjeljno |
| |
| 150i.j./kg |
| |
| 3 x nedjeljno |
| |
| ili |
| |
| 450i.j./kg |
| |
| 1 nedjeljno |
| |
| Porast br. Retikulocita > 40 000/µl |
| |
| ili |
| |
| porast Hb > 1g/dl≤ |
| |
| Porast br.retikulocita |
| |
| < 40 000/µl |
| |
| Ili |
| |
| porast Hb |
| |
| < 1g/dl |
| |
| Porast br. Retikulocita > 40000/ml |
| |
| ili |
| |
| porast Hb > 1g/dl |
| |
| Ciljna koncentracija Hb≤ 12g/dl |
| |
| 4 nedjelje |
| |
| 4 nedjelje |
| |
| 4 nedjelje |
| |
| 300 i.j./kg 3x nedjeljno |
| |
| Porast br.retikulocita |
| |
| < 40 000/µl |
| |
| Ili |
| |
| porast Hb |
| |
| < 1g/dl |
| |
| Prekid terapije |
+-----------------------------------------------------------------------+
Potrebno je pažljivo pratiti pacijente kako bi se obezbijedilo da se
adekvatna kontrola simptoma anemije postigne najnižim dozvoljenim dozama
agensa stimulacije eritropoeze (ESA).
Terapiju epoetinom alfa treba nastaviti mjesec dana po završetku
hemoterapije.
Terapija odraslih hirurških pacijenata u programu pripreme za autolognu
donaciju:
Kod blago anemičnih pacijenata (hematokrit od 33 do 39%), kod kojih se
zahtijeva predepozicija ≥4 jedinice krvi, primjenjuje se 600 i.j./kg
lijeka EPREX, dva puta nedjeljno, intravenski kroz tri nedjelje prije
operacije. Lijek EPREX treba primijeniti nakon završetka procedure
donacije krvi.
Terapija odraslih pacijenata koji se pripremaju za veliku elektivnu
ortopedsku operaciju:
Preporučena doza i učestalost primjene je 600 i.j./kg lijeka EPREX
primijenjenog supkutano, jednom nedjeljno,tokom tri nedjelje (dan –21,
-14 i –7) prije operacije te na dan operacije.
U slučaju da se operacija mora predvidjeti u roku kraćem od tri
nedjelje, potrebno je dati 300 i.j./kg lijeka EPREX, svakodnevno tokom
10 dana prije operacije, na dan operacije, te tokom četiri dana nakon
operacije.
Ukoliko hemoglobin dostigne vrijednosti 15 g/dl ili više, tokom
preoperativnog perioda, treba prestati s davanjem lijeka EPREX i
sljedeću dozu ne treba primijeniti.
Pedijatrijska populacija
Terapija simptomatske anemije kod pacijenata sa hroničnom renalnom insuficijencijom na hemodijalizi:
Simptomi anemije i posljedice mogu biti različiti u odnosu na starost,
pol, kao i na već postojeće bolesti ili poremećaje; zbog toga je
neophodno da ljekar individualno procijeni stanje i liječenje svakog
pacijenta.
Preporučeni opseg koncentracija hemoglobina kod pedijatrijskih
pacijenata je između 9.5 g/dl i 11 g/dl (5.9 i 6.8 mmol/l). EPREX je
potrebno davati da bi se koncentracija hemoglobina povećala na ne više
od 11 g/dl ( 6.8 mmol/l). Treba izbjegavati povećanje hemoglobina više
od 2 g/dl (1.25 mmol/l) u toku 4 nedjelje. Ukoliko se to dogodi,
potrebno je prilagoditi dozu.
Potrebno je pažljivo pratiti pacijente da bi se obezbijedilo da se
najniža dozvoljena doza lijeka EPREX koristi za adekvatnu kontrolu
anemije i simptoma anemije.
Kod pedijatrijskih pacijenata na hemodijalizi, kod kojih je intravenski
put primjene lako dostupan, poželjna je primjena intravenskim putem.
Korektivna faza:
Početna doza je 50 i.j./kg intravenski, tri puta nedjeljno.
Ukoliko je neophodno, doza se povećava ili smanjuje za po 25 i.j./kg
(tri puta nedjeljno),u intervalima od bar 4 nedjelje dok se ne postigne
koncentracija u željenom opsegu od 9.5 g/dl do 11 g/dl (5.9 i
6.8 mmol/l).
Faza održavanja:
Treba vršiti odgovarajuće podešavanje doze da bi se vrijednosti
hemoglobina (Hb) održale u željenom opsegu koncentracija između 9.5 g/dl
do 11 g/dl (5.9 i 6.8 mmol/l).
Generalno, djeci ispod 30 kg tjelesne mase su potrebne više doze
održavanja nego djeci telesne mase preko 30 kg i odraslima.
Pedijatrijskim pacijentima sa veoma niskim početnim hemoglobinom
(< 6.8 g/dl ili < 4.25 mmol/l) mogu biti potrebne više doze održavanja
nego pacijentima kojima je inicijalni hemoglobin viši (> 6.8 g/dl ili
> 4.25 mmol/l).
Terapija anemije koja je posljedica hemoterapije kod pedijatrijskih pacijenata
Bezbjednost i efikasnost lijeka EPREX kod pedijatrijskih pacijenata koji
primaju hemoterapiju nije ustanovljena.
Terapija pedijatrijskih hirurških pacijenata u programu pripreme za autolognu donaciju
Bezbjednost i efikasnost lijeka EPREX kod pedijatrijskih pacijenata nije
ustanovljena. Nema dostupnih podataka.
Terapija pedijatrijskih pacijenata koji se pripremaju za veliku elektivnu ortopedsku operaciju:
Bezbjednost i efikasnost lijeka EPREX kod pedijatrijskih pacijenata nije
ustanovljena. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Treba preduzeti mjere predostrožnosti prije rukovanja ili primjene
lijeka.
Prije primjene, ostaviti špric lijeka EPREX da dostigne sobnu
temperaturu. Za to je obično potrebno između 15 i 30 minuta.
Terapija simptomatske anemije koja je posljedica hronične renalne insuficijencije kod odraslih
Kod pacijenata sa hroničnom renalnom insuficijencijom, kod kojih je
intravenski put primjene lako dostupan (pacijenti na hemodijalizi),
poželjna je primjena lijeka EPREX intravenskim putem.
Kada intravenski put primjene nije lako dostupan (pacijenti koji još
uvijek nijesu na dijalizi i pacijenti na peritonealnoj dijalizi), lijek
EPREX može biti primijenjen kao supkutana injekcija.
Terapija anemije izazvane hemoterapijom kod odraslih pacijenata:
Lijek EPREX treba primijeniti kao supkutanu injekciju.
Terapija odraslih hirurških pacijenata u programu pripreme za autolognu
donaciju:
Lijek EPREX treba primijeniti intravenskim putem.
Terapija odraslih pacijenata koji se pripremaju za veliku elektivnu
ortopedsku operaciju:
Lijek EPREX treba primijeniti kao supkutanu injekciju.
Terapija simptomatske anemije kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom
renalnom insuficijencijom na hemodijalizi:
Kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom renalnom insuficijencijom,
kod kojih je intravenski put primjene lako dostupan (pacijenti na
hemodijalizi), poželjna je primjena lijeka EPREX intravenskim putem.
Intravenska primjena
Primjenjivati tokom najmanje jednog do pet minuta, u zavisnosti od
ukupne doze. Kod pacijenata na hemodijalizi, može se dati bolusna
injekcija tokom hemodijalize u venski put dijalizne linije.
Alternativno, injekcija se može dati na kraju hemodijalize kroz kanilu
arteriovenske fistule, koju zatim treba isprati sa 10 ml izotoničnog
rastvora natrijum hlorida kako bi se obezbijedilo potpuno ubrizgavanje
lijeka u cirkulaciju.
Sporija primjena je poželjna kod pacijenata koji reaguju na lijek
simptomima sličnim gripu (vidjeti dio 4.8).
EPREX ne treba primjenjivati u obliku intravenske infuzije, niti mješati
sa drugim ljekovima.
Supkutana injekcija
Ne treba premašiti maksimalnu zapreminu od 1ml po mjestu ubrizgavanja
injekcije. U slučaju većih zapremina, lijek treba ubrizgati na veći broj
mjesta.
Injekcije treba dati u ekstremitete ili prednji zid abdomena.
U situacijama kada doktor odluči da pacijent ili njegovatelj mogu
samostalno bezbjedno i efikasno da primjene lijek EPREX supkutano,
potrebno je obezbijediti odgovarajuću obuku za adekvatno doziranje i
primjenu.
Provjerite da li ima nekih čestica u rastvoru ili promjene bije, kao i
sa drugim injekcionim ljekovima.
-----------------------------------------------------------------------
4.3. Kontraindikacije
-----------------------------------------------------------------------
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
ovog lijeka.
Pacijenti kod kojih se javi aplazija crvenih krvnih zrnaca (Pure Red
Cell Aplasia - PRCA) poslije liječenja nekim od eritropoetina, ne smiju
primiti EPREX ili neki drugi eritropoetin (vidjeti odjeljak 4.4 –
Aplazija crvenih krvnih zrnaca).
Nekontrolisana hipertenzija.
Sve kontraindikacije povezane sa programima predoniranja autologne krvi
treba poštovati kod pacijenata koji se liječe lijekom EPREX.
Korišćenje lijek EPREX kod pacijenata koji se pripremaju za veliku
elektivnu ortopedsku operaciju, a koji ne učestvuju u programu
predoniranja autologne krvi, kontraindikovano je kod pacijenata sa
teškim koronarnim, perifernim arterijskim, karotidnim ili
cerebrovaskularnim oboljenjem, uključujući pacijente sa nedavno
preležanim infarktom miokarda ili cerebrovaskularnim insultom.
Hirurški pacijenti koji iz bilo kog razloga ne mogu da primaju adekvatnu
antitrombotičku profilaksu.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta upozorenja i mjere opreza
Kod svih pacijenata koji primaju epoetin alfa, krvni pritisak treba
brižljivo pratiti i regulisati prema potrebi. Epoetin alfa treba
primjenjivati oprezno u slučaju postojanja neliječene, neadekvatno
liječene ili loše regulisane hipertenzije. Može da bude potrebno
korigovanje antihipertenzivne terapije. Ukoliko krvni pritisak ne može
da se kontroliše, terapiju epoetinom alfa treba prekinuti.
Hipertenzivne krize sa encefalopatijom i epileptičkim napadima koje
zahtijevaju neodložno upozorenje zdravstvenom radniku i intenzivnu
medicinsku njegu, su se takođe javile kod pacijenata na terapiji
eritropoetinom alfa koji su prethodno imali normalan ili nizak krvni
pritisak. Posebnu pažnju treba obratiti na iznenadne glavobolje koje
liče na probadajuću migrenu kao mogući signal upozorenja (vidjeti
odjeljak 4.8).
Epoetin alfa takođe treba primjenjivati s oprezom kod pacijenata sa
epilepsijom, istorijom epileptičkih napada ili sa medicinskim stanjima
koja imaju predispoziciju za epileptičke napade kao što su CNS infekcije
ili metastaze na mozgu.
Epoetin alfa se takođe treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
hroničnom insuficijencijom jetre. Bezbjednost epoetina alfa nije
ustanovljena kod pacijenata sa disfunkcijom jetre.
Povećana incidenca trombotičkih vaskularnih događaja (TVE) je
primijećena kod pacijenata koji primaju ESA (vidjeti dio 4.8). Oni
uključuju venske i arterijalne tromboze i embolije (uključujući neke sa
fatalnim ishodom), kao što su duboka venska tromboza, pulmonarna
embolija, retinalna tromboza i miokardialni infarkt. Dodatno,
cerebrovaskularni događaji (uključujući cerebralni infarkt, cerebralno
krvarenje i tranzitorne ishemijske napade) su prijavljivani.
Prijavljeni rizik od ovih TVE treba biti pažljivo procijenjen u odnosu
na korist od terapije epoetinom alfa, posebno kod pacijenata sa
prethodno postojećim faktorom rizika za TVE, uključujući gojaznost, i
prethodnu istoriju TVE događaja (npr. Duboke venske tromboze, pulmonarne
embolije, i cerebralni vaskularni događaj).
Vrijednostin hemoglobina treba pratiti kod svih pacijenata, zbog mogućeg
povećanog rizika od tromboembolijskih poremećaja i fatalnog ishoda,
ukoliko se terapija primjenjuje kod pacijenata sa vrijednostima
hemoglobina višim od ciljnih za određenu terapijsku indikaciju.
Tokom liječenja epoetinom alfa, može doći do umjerenog dozno-zavisnog
porasta broja trombocita u okviru normalnog opsega. Broj trombocita se
vraća na prethodni nivo tokom nastavka terapije. Takođe, primijećena je
i trombocitemija iznad normalnih vrijednosti. Preporučuje se da se broj
trombocita redovno prati tokom prvih 8 nedjelja terapije.
Prije početka terapije epoetinom alfa i prilikom odlučivanja o povećanju
doze, treba procijeniti i liječiti sve druge uzroke anemije (nedostatak
gvožđa, folata ili vitamina B₁₂, intoksikaciju aluminijumom, infekciju
ili inflamaciju, gubitak krvi, hemolizu i fibrozu kostne srži bilo kog
porjekla).U većini slučajeva, vrijednosti feritina u serumu padaju
simultano sa porastom volumena krvnih ćelija bez tečne plazme. Kako bi
se obezbijedio optimalan odgovor na epoetin alfa, treba obezbijediti
adekvatne zalihe gvožđa i ukoliko je potrebno primijeniti suplemente
gvožđa (vidjeti dio 4.2):
- Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega koji imaju nivoe
feritina u serumu ispod 100 ng/ml preporučuje se nadoknada gvožđa
(elementarno gvožđe 200-300 mg/dan oralno kod odraslih i 100-200
mg/dan kod djece).
- Kod pacijenata sa malignim oboljenjima kod kojih je saturacija
transferinom ispod 20% preporučuje se nadoknada gvožđa (elementarno
gvožđe 200-300 mg/dan oralno).
- Kod pacijenata u programu pripreme za autolognu donaciju, nadoknadu
gvožđa (elementarno gvožđe 200 mg/dan oralno) treba primjenjivati
nekoliko nedjelja prije iniciranja autolognog predepozita, kako bi se
dostigle visoke zalihe gvožđa prije započinjanja terapije epoetinom
alfa, ili u toku trajanja terapije epoetinom alfa.
- Kod pacijenata koji se pripremaju za veliku elektivnu ortopedsku
operaciju, nadoknadu gvožđa (elementarno gvožđe 200 mg/dan oralno)
treba primjenjivati tokom trajanja terapije epoetinom alfa. Ukoliko je
moguće, nadoknadu gvožđa treba započeti prije početka terapije
epoetinom alfa kako bi se dostigle adekvatne zalihe gvožđa.
Nastanak ili pogoršanje porfirije se veoma rijetko javio kod pacijenata
koji su primali epoetin alfa. Epoetin alfa treba s oprezom davati
pacijentima sa porfirijom.
U cilju boljeg praćenja agenasa stimulacije eritropoeze
(Erythropoiesis-stimulating agents - ESA) moraju se preduzeti sve
neophodne i dostupne mjere (na primjer, adekvatno vođenje precizne
evidencije o lijeku koji se primjenjuje). Pored toga, promjena terapije
pacijenta sa jednog, na drugi ESA, može se izvršiti samo uz odgovarajući
nadzor ljekara specijaliste.
Aplazija crvenih krvnih zrnaca
Aplazija crvenih krvnih zrnaca (Pure Red Cell Aplasia - PRCA)
prouzrokovana stvaranjem antitijela je veoma rijetko prijavljivana
poslije nekoliko mjeseci do nekoliko godina supkutane primjene epoetina
pacijentima sa hroničnom insuficijencijom bubrega. Takođe se mogu veoma
rijetko javiti slučajevi kod pacijenata sa hepatitisom C koji primaju
interferon i ribavirin zajedno sa ESA. ESA nije odobren u terapiji
anemije kod pacijenata sa hepatitisom C.
Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega kod kojih se pojavi
iznenadan nedostatak efikasnosti koji se definiše padom nivoa
hemoglobina (1 do 2 g/dl mjesečno) uz povećanu potrebu za transfuzijama,
treba provjeriti broj retikulocita i trebalo bi ispitati tipične uzroke
odsustva odgovora (npr. deficit gvoždja, folata ili vitamina B₁₂,
intoksikacija aluminijumom, infekcija ili zapaljenje, gubitak krvi i
hemoliza i fibroza kostne srži bilo kog porijekla).
Paradoksalno smanjenje hemoglobina i razvoj teške anemije povezane s
niskim brojem retikulocita zahtijeva prekid terapije lijekom EPREX i
ispitivanje na anti-eritropoetinska antitijela. Takođe, trebalo bi
razmotriti analizu kostne srži radi postavljanja dijagnoze PRCA.
Terapiju s bilo kojim drugim ESA ne bi trebalo započinjati zbog rizika
od ukrštene reakcije.
Terapija simptomatske anemije kod odraslih i djece koja je posljedica
hronične renalne insuficijencije:
Pacijentima sa hroničnom renalnom insuficijencijom koji su na terapiji
epoetinom alfa treba mjeriti vrijednosti hemoglobina redovno, do
postizanja stabilnih vrijednosti i periodično nakon toga.
Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega, porast hemoglobina
treba da iznosi približno 1 g/dl (0,62 mmol/l) mjesečno, i ne treba da
prelazi 2 g/dl (1,25 mmol/l) mjesečno, kako bi se na minimum sveli
rizici od povećanja hipertenzije.
Kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom koncentracija
hemoglobina ne smije preći gornju granicu opsega koncentracije
hemoglobina, datu u dijelu 4.2 – Doziranje i način primjene. U kliničkim
ispitivanjima zapažen je povećani rizik od smrti i ozbiljnih
kardiovaskularnih događaja prilikom primjene ESA u cilju dostizanja
vrijednosti hemoglobina većih od 12 g/dl (7,5mmol/l).
Kontrolisanim kliničkim ispitivanjima nije pokazana značajnija prednost
koja bi se mogla dovesti u vezu sa primjenom epoetina u cilju postizanja
vrijednosti koncentracije hemoglobina veće od one koja je neophodna za
kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.
Pacijente sa hroničnom insuficijencijom bubrega na terapiji lijekom
epoetinom alfa primijenjenim supkutano, treba redovno pratiti u pogledu
gubitka efikasnosti, koji se definiše kao odsustvo ili smanjenje
odgovora na terapiju lijekom epoetinom alfa kod pacijenata koji su
prethodno reagovali na takvu terapiju. Ovo karakteriše stalan pad nivoa
hemoglobina uprkos povećanju doze lijeka epoetinom alfa (vidjeti dio
4.8).
Neki pacijenti sa produženim intervalima doziranja epoetinom alfa (više
od jednom nedjeljno) možda neće dostići adekvatne vrijednosti
hemoglobina (vidjeti dio 5.1) i mogu zahtijevati povećanje doze epoetina
alfa. Vrijednosti hemoglobina treba redovno pratiti.
Tromboze šanta su se javile kod pacijenata koji su hemodijalizi, naročito kod onih koji imaju tendenciju za hipotenziju ili kod kojih su se javljale komplikacije arteriovenske fistule ( npr stenoze, aneurizme i sl.). Ovim pacijentima se preporučuje rana revizija šanta i tromboembolijska profilaksa davanjem acetosalicilne kiseline.
Hiperkalijemija se javila u izolovanim slučajevima čija uzročnost još
nije utvrđena. Potrebno je kontrolisati serumske nivoe elektrolita kod
pacijenata sa hroničnom renalnom insuficijencijom. Ukoliko je otkriven
povišen nivo koncentracije kalijuma u serumu, pored adekvatne terapije
hiperkalijemije potrebno je razmotriti dalju primijenu epoetina alfa dok
se ne koriguje nivo serumskog kalijuma.
Povećanje doze heparina tokom hemodijalize je često potrebno tokom
trajanja terapije epoetinom alfa, kao rezultat povećanog volumena krvnih
ćelija bez plazme. Može doći do okluzije sistema za dijalizu ako
heparinizacija nije optimalna.
Na osnovu raspoloživih podataka, korekcija anemije primjenom epoetina
alfa kod odraslih pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega koji
se još uvijek ne podvrgavaju dijalizi, ne ubrzava stopu napredovanja
insuficijencije bubrega.
Liječenje pacijenata sa anemijom indukovanom hemoterapijom
Pacijentima sa malignim bolestima koji su na terapiji epoetinom alfa
treba mjeriti vrijednosti hemoglobina redovno, do postizanja stabilnih
vrijednosti i periodično nakon toga.
Epoetini su faktori rasta koji prvenstveno stimulišu proizvodnju crvenih
krvnih zrnaca. Eritropoetinski receptori mogu da se pojave na površini
različitih ćelija tumora. Kao i kod svih faktora rasta, postoji bojazan
da bi eritropoetini mogli da stimulišu rast bilo koje vrste tumora. U
nekoliko kontrolisanh kliničkih ispitivanja, epoetini nijesu pokazali
produženje preživljavanja ili smanjenje rizika od progresije tumora kod
pacijenata sa anemijom koja je posljedica malignog oboljenja.
U kontrolisanim kliničkom ispitivanjima sa epoetinom alfa i drugim ESA
pokazana je:
- smanjena lokalna kontrola pokretljivosti kod pacijenata sa
uznapredovalim malignim tumorom glave i vrata koji primaju
radioterapiju, kada je ciljna vrijednost hemoglobina veća od 14 g/dl
(8.7 mmol/l),
- skraćeno ukupno preživljavanje i povećana smrtnost, povezani sa
progresijom bolesti u četvrtom mjesecu kod pacijenata sa metastaskim
tumorom dojke koji primaju hemoterapiju, kada je ciljna vrijednost
hemoglobina 12 – 14 g/dl (7,5-8,7mmol/l)
- Povećan rizik od smrti kad je ciljna vrijednost hemoglobina 12g/dl
(7,5mmol/l) kod pacijenata sa aktivnim malignim oboljenjem koji ne
primaju hemoterapiji niti radioterapiju. Primjena ESA nije indikovana
kod ove grupe pacijenata.
Razmatrajući prethodno navedeno, u nekim kliničkim situacijama u
liječenju anemije kod pacijenata s karcinomom, prednost bi trebalo dati
transfuziji krvi. Odluka da se primijeni liječenje rekombinantnim
eritropoetinom trebala bi se temeljiti na procjeni odnosa rizika i
koristi za svakog pojedinog pacijenata, pri čemu je potrebno u obzir
uzeti i specifični klinički kontekst. Faktore koje bi trebalo uzeti u
obzir pri ovoj procjeni uključuju: tip i stadijum tumora; stepen
anemije; očekivano trajanja života; okolina u kojoj se bolesnik liječi i
prioriteti pacijenta (vidjeti dio 5.1).
Kod pacijenata s karcinomom koji primaju hemoterapiju, eritrociti
indukovani eritropoetinom pojavit će se 2-3 nedjelje nakon
administracije ESA. To treba uzeti u obzir pri ocjeni efekta liječenja
epoetinom alfa kod tih pacijenata (bolesnici s rizikom moguće
transfuzije).
Odrasli hirurški pacijenti u programu pripreme za autolognu predonaciju
Sva upozorenja i posebne mjere opreza povezane se programom pripreme za
autolognu predonaciju, naročito rutinsku zamjenu volumena, treba
poštovati.
Pacijenti koji se pripremaju za velike elektivne ortopedske operacije
Treba uvijek primjenjivati Dobru praksu u rukvanju krvlju u
perioperativnom okruženju.
Pacijenti koji se pripremaju za velike elektivne ortopedske operacije
treba da prime odgovarajuću antitrombotičku profilaksu, jer trombotičke
i vaskularne epizode mogu da se pojave kod hirurških pacijenata,
naročito kod onih sa osnovnim kardiovaskularnim oboljenjem. Pored toga,
posebne mjere opreza treba primijeniti kod pacijenata sa predispozicijom
za razvoj duboke venske tromboze. Pored toga, kod pacijenata sa bazalnim
hemoglobinom > 13 g/dl, mogućnost da liječenje epoetinom alfa bude
povezano sa povećanim rizikom od postoperativnih
trombotičkih/vaskularnih epizoda ne može da se isključi. Stoga, ova
terapija se ne primjenjuje kod pacijenata sa bazalnim hemoglobinom
> 13 g/dl.
-----------------------------------------------------------------------
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
-----------------------------------------------------------------------
Ne postoje podaci koji bi upućivali da terapija epoetinom alfa mijenja
metabolizam drugih ljekova.
Ljekovi koji smanjuju eritropoezu mogu smanjiti odgovor na epoetin alfa.
S obzirom da se ciklosporin veže na eritrocite, interakcija ljekova je
moguća. Ukoliko se epoetin alfa daje istovremeno s ciklosporinom, treba
pratiti nivoe ciklosporina u krvi i po potrebi prilagoditi njegovu dozu,
prema porastu hematokrita.
Podaci koji bi upućivali na interakciju epoetina alfa i G-CSF ili GM-CSF
obzirom na hematološku diferencijaciju ili proliferaciju tumorskih
uzoraka in vitro ne postoje.
Kod odraslog pacijenata ženskog roda sa metastatskim karcinomom dojke,
istovremena supkutana primjena 40 000 i.j./ml epoetina alfa sa
trastuzumabom 6 mg/kg nije imala efekta na farmakokinetiku trastuzumaba.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Ne postoje adekvatne kontrolisane studije sprovedene kod trudnica.
Studije kod životinja pokazuju reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3).
Posljedično, epoetin alfa u vrijeme trudnoće može se uzimati samo u
slučajevima kada potencijalno korisni efekti prevazilaze potencijalni
rizik za fetus. Upotreba epoetina alfa se ne preporučuje kod trudnica
koje treba hiruški zbrinuti, a koje učestvuju u programu autologne
predonacije krvi.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se egzogeni epoetin alfa u majčino mlijeko.
Potreban je oprez kod primjene epoetina alfa kod dojilja. Potrebno je
donijeti odluku o nastavku/prekidu dojenja ili nastavku/prekidu terapije
epoetinom alfa, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist
terapije epoetinom alfa za ženu.
Upotreba epoetina alfa se ne preporučuje kod dojilja koje treba hiruški
zbrinuti, a koje učestvuju u programu autologne predonacije krvi.
Plodnost
Ne postoje studije koje procjenjuju potencijalni efekat epoetina alfa na
plodnost muškarca ili žene.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Nijesu rađene studije o efektu na sposobnost vožnje i upravljanja
mašinama
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije tokom liječenja epoetinom alfa su
dozno-zavisan porast krvnog pritiska ili pogoršanje postojeće
hipertenzije. Preporučuje se praćenje krvnog pritiska i to naročito na
početku terapije (vidjeti dio 4.4).
Neželjene reakcije koje se najčešće događaju, a koje su prijavljene u
kliničkim ispitivanjima epoetina alfa su dijareja, mučnina,povraćanje,
pireksija i glavobolja. Simptomi slični gripu mogu se javiti naročito na
početku liječenja.
Kongestija respiratornog trakta koja uključuje slučajeve kongestije
gornjeg respiratornog trakta, nazalna kongestija i nazofaringitis,
prijavljeni su u ispitivanjima produženog intervala doziranja kod
odraslih pacijenata sa renalnom insuficijencijom koji još uvijek nisu na
dijalizi.
Povećana incidenca trombotičkih vaskularnih događaja (TVEs) je
primijećena kod pacijenata koji primaju ESA (vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Od ukupno 3262 ispitanika iz 23 randomizovana, duplo slijepa, placebo
ili standardom terapijom kontrolisana klinička ispitivanja, opšti
bezbjednosni profil lijeka EPREX je procjenjivan kod 1992 ispitanika sa
anemijom. Uključeno je bilo 228 CRF ispitanika liječenih epoetinom alfa
u 4 ispitivanja sa hroničnom renalnom insuficijencijom (2 ispitivanja u
predijaliznom periodu [N = 131 izložen CRF ispitanik] i 2 u dijaliznom
[N = 97 izložen CRF ispitanik]; 1404 ispitanika sa malignom bolešću u 16
ispitivanja sa anemijom koja je posledica hemoterapije; 147 ispitanika u
2 ispitivanja autologne donacije krvi; i 213 ispitanika u 1 ispitivanju
u prehiruškom periodu. Neželjene reakcije prijavljivane kod ≥1%
ispitanika liječenih epoetinom alfa u ovim kliničkim ispitivanjima su
prikazane u tabeli ispod.
Procjena učestalosti: veoma česte (>1/10); česte (>1/100, <1/10);
povremene (>1/1000, <1/100); rijetke (>1/10000, <1/1000 ); veoma rijetke
(<1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu
dostavljenih podataka).
+:------------------:+:-----------:+:--------------:+:--------------:+:-----------:+:------------------:+:------------------:+
| Sistem organa | Učestalost |
+--------------------+-------------+----------------+----------------+-------------+--------------------+--------------------+
| | Veoma česte | Česte | Povremene | Rijetke | Veoma rijetke | Nepoznato |
+--------------------+-------------+----------------+----------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji na | | | | | aplazija crvenih | |
| nivou krvi i | | | | | krvnih zrnaca | |
| limfnog sistema | | | | | (prca) | |
| | | | | | prouzrokovana | |
| | | | | | stvaranjem | |
| | | | | | antitjela na | |
| | | | | | eritropoetin^(1,4) | |
| | | | | | trombocitemija¹ | |
+--------------------+-------------+----------------+----------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | hiperkalemija² | | | |
| metabolizma i | | | | | | |
| ishrane | | | | | | |
+--------------------+-------------+----------------+----------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji imunog | | | | | | anafilaktička |
| sistema | | | | | | reakcija⁴, |
| | | | | | | |
| | | | | | | hipersenzitivnost⁴ |
+--------------------+-------------+----------------+----------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaj nervnog | | glavobolja | epileptički | | | |
| sistema | | | napadi | | | |
+--------------------+-------------+----------------+----------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Vaskularni | | venska i | | | | hipertenzivna |
| poremećaji | | arterijalna | | | | kriza⁴ |
| | | tromboza³, | | | | |
| | | hipertenzija | | | | |
+--------------------+-------------+----------------+----------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Respiratorni, | | kašalj | kongestija | | | |
| torakalni i | | | respiratornog | | | |
| medijastinalni | | | trakta | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+--------------------+-------------+----------------+----------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | dijareja, | | | | | |
| poremećaji | mučnina, | | | | | |
| | povraćanje | | | | | |
+--------------------+-------------+----------------+----------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji na | | osip | | | | angioneurotski |
| nivou kože i | | | | | | edem⁴, |
| podkožnog tkiva | | | | | | |
| | | | | | | urtikarija⁴ |
+--------------------+-------------+----------------+----------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji | | artralgija, | | | | |
| mišićno-sleletnog, | | bol u kostima, | | | | |
| vezivnog i | | mijalgija, bol | | | | |
| koštanog tkiva | | u | | | | |
| | | ekstremitetima | | | | |
+--------------------+-------------+----------------+----------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Kongenitalni i | | | | | | porfirija⁴ |
| porodični/genetski | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+--------------------+-------------+----------------+----------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | pireksija | groznica, | | | | neefikasnost |
| reakcije na mjestu | | bolest slična | | | | lijeka⁴ |
| primjene | | gripu, | | | | |
| | | reakcije na | | | | |
| | | mjestu | | | | |
| | | primjene | | | | |
| | | injekcije, | | | | |
| | | periferni edem | | | | |
+--------------------+-------------+----------------+----------------+-------------+--------------------+--------------------+
Identifikovani tokom postmarketinškog iskustva i kategorija učestalosti
procijenjena na osnovu stope spontanih prijava
² Često u dijalizi
³ Uključuje arterijalne i venske, fatalne i nefatalne događaje, kao što
su duboka venska tromboza, pulmonarna embolija, tromboza retine,
arterijska tromboza (uključujući infarkt miokarda), cerebrovaskularne
događaje (uključujući cerebralni infarkt i cerebralno krvarenje)
tranzitorni ishemijski napad, tromboza šanta (uključujući opremu za
dijalizu) i tromboza u okviru arteriovenskih šant aneurizmi.
⁴ Objašnjeno u odjeljku ispod i/ili odjeljku 4.4.
Opis izabranih neželjenih reakcija
Reakcije preosjetljivosti, uključujući slučajeve osipa (uključujući
urtikariju), anafilaktičke reakcije, i angioneurotski edem su
prijavljivane (vidjeti odjeljak 4.4).
Tokom liječenja epoetinom alfa kod pacijenata sa prethodno normalnim ili
nižim krvnim pritiskom javile su se hipertenzivne krize sa
encefalopatijom i epileptičkim napadima koje su zahtijevale neodložnu
pažnju ljekara i intezivnu medicinsku njegu. Posebno treba obratiti
pažnju na iznenadne glavobolje koje liče na migrene kao mogući signal
upozorenja (vidjeti odjeljak 4.4).
Aplazija crvenih krvnih zrnaca izazvana stvaranjem antitjela je veoma
rijetko prijavljena kod <1/10000 slučajeva po pacijentu godišnje, nakon
nekoliko mjeseci ili godina liječenja lijekom EPREX (vidjeti odjeljak
4.4).
Pedijatrijski pacijenti sa hroničnom insuficijencijom bubrega na hemodijalizi
Izloženost pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom bubrežnom
insuficijencijom na hemodijalizi u kliničkim ispitivanjima i
postmarketinškom iskustvu je ograničena. Nijesu prijavljivane neželjene
reakcije specifične za pedijatrijske pacijente koje nijesu pomenute u
tabeli iznad, ili bilo koje druge koje nisu konzistentne sa osnovnom
bolešću.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
-----------------------------------------------------------------------
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
-----------------------------------------------------------------------
Terapijska granica epoetina alfa je veoma široka. Prekomjerno doziranje
epoetina alfa može da proizvede efekte koji predstavljaju produžetak
farmakoloških efekata ovog hormona. Ukoliko dođe do pretjerano visokih
nivoa hemoglobina može se izvršiti flebotomija. Ukoliko je neophodno,
treba pružiti i dodatnu suportivnu njegu.
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | ANTIANEMICI, Stimulatori eritropoeze |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
ATC kod: B03XA01
Mehanizam dejstva
Eritropoetin (EPO) je glikoproteinski hormon koji se primarno proizvodi
u bubrezima kao odgovor na hipoksiju i glavni je regulator proizvodnje
crvenih krvnih ćelija (RBC). EPO je uključen u sve faze razvoja
eritroida i glavni efekat ima na nivou eritroidnih prekursora. Nakon što
se EPO veže za svoj receptor na površini ćelije, aktivira puteve
transdukcije signala koji interferiraju sa apoptozom i stimuliše
proliferaciju eritroidnih ćelija. Rekombinantni ljudski EPO (epoetin
alfa), proizveden u kulturi jajnih ćelija kineskog hrčka, ima 165
sekvenci amino kiselina identičnih ljudskom urinarnom EPO; ova 2 se ne
mogu razlikovati na osnovu funkcionalnih testova. Prividna molekulska
težina eritropoetina je 32 000 do 40 000 daltona.
Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimuliše produkciju crvenih
krvnih ćelija. Receptori za eritropoetin se mogu javiti na površini
mnogih tumorskih ćelija.
Farmakodinamički efekti
Zdravi dobrovoljci
Nakon pojedinačne doze epoetina alfa (20 000 do 160 000 i.j. supkutano),
dozno zavisni odgovor je primijećen kod ispitivanih farmakodinamičkih
markera, uključujući: retikulocite, RBC, i hemoglobin. Definisani profil
koncentracije u zavisnosti od vremena, sa maksimalnom koncentracijom i
povratkom na osnovnu, je uočen za promjene u procentu retikulocita.
Manje definisan profil je uočen za RBC i hemoglobin. Uopšteno,
farmakodinamički markeri su se linearno povećavali u odnosu na dozu koja
postiže maksimalni odgovor na najvišim nivoima doze.
Dalja farmakokinetička ispitivanja su istraživala 40 000 i.j. jednom
nedjeljno nasuprot 150 i.j./kg 3 puta nedjeljno. Uprkos razlikama u
profilu koncentracije u zavisnosti od vremena, farmakodinamički odgovor
ova dva režima (mjeren promjenom u procentu retikulocita, hemoglobina i
ukupnih RBC) je bio sličan. Dodatne studije su poredile režim doziranja
epoetina alfa od 40 000 i.j. jednom nedjeljno sa režimom doziranja dva
puta nedjeljno, doza od 80 000 do 120 000 i.j. supkutano. Generalno, na
osnovu rezultata ovih farmakodinamičkih ispitivanja kod zdravih
dobrovoljaca, režim doziranja 40 000 i.j. jednom nedjeljno izgleda
efikasniji u proizvodnji RBC nego režimi doziranja dva puta nedjeljno
uprkos uočenoj sličnosti u produkciji retikulocita u jedno-nedjeljnom i
dvo-nedjeljnom režimu doziranja.
Hronična renalna insuficijencija
Pokazano je da epoetin alfa stimuliše eritropezu kod anemičnih
pacijenata sa hroničnom renalnom insuficijencijom, uključujući pacijente
na dijalizi i pre-dijalizi. Prvi dokaz odgovora na epoetin alfa je
porast u broju retikulocita u roku od 10 dana, praćen porastom broja
crvenih krvnih ćelija, hemoglobina i hematokrita, uobičajeno u roku od 2
do 6 nedjelja. Porast hemoglobina je različit kod pacijenata i na njega
mogu uticati zalihe gvožđa i prisustvo konkurentnih medicinskih
problema.
Anemija izazvana hemoterapijom
Pokazano je da epoetin alfa primijenjen 3 puta nedjeljno ili jednom
nedjeljno povećava koncentraciju hemoglobina i smanjuje potrebe za
transfuzijom nakon prvog mjeseca terapije kod anemičnih pacijenata sa
malignom bolešću koji primaju hemoterapiju.
U ispitivanju koje upoređuje režime doziranja 3 puta nedjeljno 150
i.j./kg i režim doziranja jednom nedjeljno 40 000 i.j./kg kod zdravih
dobrovoljaca i anemičnih pacijenata sa malignom bolešću, vremenski
profili izmjena u procentu retikulocita, hemoglobina i ukupnog broja
crvenih krvnih ćelija su bili slični u ova dva režima doziranja kod
zdravih i anemičnih ispitanika sa malignom bolešću. PIK-ovi
odgovarajućih farmakodinamičkih parametara su bili slični između režima
doziranja 150 i.j./kg, 3 puta nedjeljno i 40 000 i.j. jednom nedeljno,
kod zdravih ispitanikai i takođe kod anemičnih ispitanika sa malignom
bolešću.
Odrasli hirurški pacijenti u programu pripreme za autolognu predonaciju
Pokazano je da epoetin alfa stimuliše stvaranje crvenih krvnih ćelija u
cilju povećanja kolekcije autologne krvi, i da ograniči pad hemoglobina
kod odralih pacijenata koji imaju zakazanu veliku elektivnu operaciju i
kod kojih se ne očekuje da unaprijed deponuju njihove potpune
preoperativne potrebe. Najveći efekti su primijećeni kod pacijenata sa
niskim hemoglobinom (≤ 13 g/dl).
Terapija odraslih pacijenata koji se pripremaju za veliku elektivnu
ortopedsku operaciju
Kod pacijenata koji imaju zakazanu veliku elektivnu ortopedsku operaciju
sa vrijednostima hemoglobina prije terapije od > 10 do ≤ 13 g/dl,
pokazano je da epoetin alfa smanjuje rizik od dobijanja alogene
transfuzije i ubrzava eritroidni opravak (povećan nivo hemoglobina, nivo
hematokrita i broj retikulocita).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Hronična renalna insuficijencija
Epoetin alfa je ispitivan u kliničkim ispitivanjima kod odraslih,
anemičnih pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom,
uključujući hemodijalizne i pre-hemodijalizne pacijente, u liječenju
anemije i održavanju hematokrita u okviru ciljanog koncentracionog
opsega od 30 do 36 %.
U kliničkim ispitivanjima sa početnim dozama od 50 do 150 i.j./kg, tri
puta nedjeljno, približno 95 % svih pacijenata je odgovorilo sa klinički
značajnim porastom hematokrita. Nakon približno dva mjeseca terapije,
praktično su svi pacijenti postali nezavisni od transfuzije. Nakon
dostizanja ciljne koncentracije, doza održavanja je individualno
određena za svakog pacijenta.
U tri najveća klinička ispitivanja sa odraslim pacijentima na dijalizi,
srednja doza održavanja, neophodna da održi hematokrit između 30 i 36 %,
je bila približno 75 i.j./kg tri puta nedjeljno.
U duplo slijepom, placebo kontrolisanom, multicentričnom, ispitivanju
kvaliteta života kod pacijenata sa CRF-om na hemodijalizi, pokazano je
klinički i statistički značajno poboljšanje kod pacijenata liječenih
epoetinom alfa u odnosu na placebo grupu, kada su mjereni umor, fizički
simptomi, veze i depresija (Upitnik za bolesti bubrega) nakon 6 mjeseci
terapije. Pacijenti iz grupe liječene epoetinom alfa su takođe bili
uključeni u otvoreno, produženo ispitivanje koje je pokazalo poboljšanje
u njihovom kvalitetu života koji je održano dodatnih 12 mjeseci.
Odrasli pacijenti sa renalnom insuficijencijom koji jos uvijek nijesu na
dijalizi
U kliničkim ispitivanjima sprovedenim sa pacijentima sa CRF-om koji
nijesu na dijalizi, liječenim epoetinom alfa, prosječna dužina trajanja
terapije je bila približno pet mjeseci. Ovi pacijenti su odgovorili na
terapiju epoetinom alfa na način sličan onome posmatranom kod pacijenata
na dijalizi. Pacijenti sa CRGF-om koji nijesu na dijalizi su pokazali
dozno zavisan i stabilan rast hematokrita kada je epoetin alfa
primjenjivan bilo intravenskim bilo supkutanim načinom primjene. Takođe,
doze epoetina alfa od 75 do 150 i.j./kg nedjeljno pokazano održavaju
hematokrit od 36 do 38 % do 6 mjeseci.
U dva ispitivanja produženog intervala doziranja lijekom EPREX ( 3 puta
nedjeljno, jednom nedjeljno, jednom u toku 2 nedjelje i jednom u toku 4
nedjelje) neki pacijenti sa dužim intervalima doziranja nijesu održavali
adekvatne vrijednosti hemoglobina i dostigli su protokolom definisan
kriterijum povlačenja (0% u grupi koja je primala EPREX jednom
nedjeljno, 3,7% u grupi koja je primala EPREX jednom u dvije nedjelje i
3,3% u grupi koja je primala EPREX jednom u četiri nedjelje)
Randomizovano, prospektivno ispitivanje (CHOIR) procjenjivalo je 1432
anemična pacijenta sa hroničnom renalnom insuficijencijom koji još
uvijek nijesu na dijalizi. Pacijentima je dodjeljena terapija epoetinom
alfa kojom se cilja na nivo održavanja hemoglobina od 13.5 g/dl (viši
nego preporučeni nivo koncentracije hemoglobina) ili od 11.3 g/dl. Važni
kardiovaskularni događaji (smrt, infarkt miokarda, šlog ili
hospitalizacija zbog kongestivne insuficijencije srca) su se dešavali
kod 125 pacijenata (18 %) od 715 pacijenata u višoj grupi hemoglobina, u
poređenju sa 97 (14 %) od 717 pacijenata u nižoj grupi hemoglobina
(koeficient hazarda [HR] 1.3, 95% CI: 1.0, 1.7, p = 0.03).
Terapija kod pacijenata sa anemijom koja je izazvana hemoterapijom
Epoetin alfa je ispitivan u kliničkim ispitivanjima kod odraslih
anemičnih pacijenata sa malignom bolešću sa limfoidnim i solidnim
tumorima i pacijentima na različitim režimima hemoterapije, uključujući
režime doziranja koji sadrže i ne sadrže platinu. U ovim ispitivanjima,
pokazano je da epoetin alfa primijenjen 3 puta nedjeljno i jednom
nedjeljno povećava hemoglobin i smanjuje zahtjeve za transfuzijom, nakon
prvog mjeseca terapije kod anemičnih pacijenata sa malignom bolešću. U
nekim ispitivanjima, duplo slijepa faza je bila praćena otvorenom fazom
tokom koje su svi pacijenti dobijali epoetin alfa i primijećeno je
održavanje efekta.
Dostupni dokazi ukazuju da pacijenti sa hematološkim malignitetima i
solidnim tumorima odgovaraju ekvivalentno na terapiju epoetinom alfa, i
da pacijenti sa ili bez infiltracije tumora u kostnu srž odgovaraju
ekvivalentno na terapiju epoetinom alfa. Upoređujući intenzitet
hemoterapije u epoetin alfa i placebo grupi u ispitivanjima
hemoterapije, pokazan je sličnom površinom ispod krive vremena
neutrofila kod pacijenata liječenih epoetinom alfa i pacijenata
liječenih placebom, kao i sličnom proporcijom pacijenata u grupama
liječenim epoetinom alfa i pacijenata liječenih placebom čiji je broj
apsolutnih neutrofila pao ispod 1000 i 500 ćelija/ml.
U prospektivnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo
kontroliranom kliničkom ispitivanju na 375 pacijenata s anemijom i
nemijeloidnim tumorima koji su primali hemoterapiju (osim hemoterapije
jedinjenjima platine), zabilježeno je značajno smanjenje posljedica
anemije (npr. slabost, smanjenje energije, te smanjenja fizička
aktivnost), a ocjenjenih na osnovi sljedećih skala: Functional
Assessment of Cancer Therapy-Anemia (FACT-An) general scale, FACT-An
fatigue scale, te Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). U dva manja
randomizirana, placebo kontrolirana ispitivanja nije dokazano značajno
poboljšanje u kvalitetiu života pacijenata mjereno EORTC-QLQ-C30 ili
CLAS skalom.
U pet velikih kontroliranih kliničkih ispitivanja koje su uključivale
2833 pacijenata procjenjivalo se preživljavanje i progresija tumora.
Četiri ispitivanja su bila dvostruko slijepa i placebo kontrolirana, a
jedno je ispitivanje bilo otvorenog tipa. Ispitivanja su uključivala
pacijente koji su bili liječeni hemoterapijom (2 ispitivanja) ili su
uključivali popuilaciju pacijenata kod kojih ESAe nijesu bili
indikovani: anemija kod pacijenata s karcinomom koji nijesu primali
hemoterapiju te pacijenti s karcinomom glave i vrata koji su zračeni.
Ciljna koncentracija hemoglobina u dva ispitivanja bila je >13 g/dl; a u
preostala 3 ispitivanja bila je 12-14 g/dl. U ispitivanju otvorenog
tipa, nije bilo razlike u ukupnom preživljavanju između grupe pacijenata
koji su primali rekombinantni humani eritropoetin i kontrolne grupe. U
četiri placebo kontrolirana ispitivanja odnos rizika za ukupno
preživljavanje bio je između 1.25 i 2.47 u korist kontrolne grupe. Ova
ispitivanja pokazala su konzistentno neobjašnjeno statistički značajno
povećanje mortaliteta u grupi anemičnih pacijenata koji boluju od
različitih tipova karcinoma i koji su primali rekombinantni humani
eritropoetin u odnosu na kontrolnu grupu. Ishod ukupnog preživljavanja u
ovim ispitivanjima ne može biti zadovoljavajuće objašnjen incidencijiom
tromboze i povezanih komplikacija između grupe pacijenata koji su
dobivali rekombinantni humani eritropoetin i kontrolne grupe.
Sprovedena je analiza podataka na nivou pacijenata iz 53 kontrolisana
klinička ispitivanja s nekoliko epoetina koja su uklučivala više od
13900 pacijenata s karcinomom. Meta-analiza podataka ukupnog
preživljavanja prikazala je procjenu odnosa rizika od 1.06 u korist
kontrolne grupe (95% CI:1.00, 1.12; 53 ispitivanja i 13933 pacijenata),
a za pacijente s karcinomom koji primaju hemoterapiju cjelokupni odnos
rizika preživljavanja je bio 1.04 (95% CI: 0,97, 1.11; 38 ispitivanja i
10441 pacijenata). Meta analiza takođe upućuje na dosljedan značajno
povećan relativan rizik za tromboembolijske događaje u pacijenata s
karcinomom koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio
4.4).
Program autologne predonacije
Procijenjivan je efekat epoetina alfa u olakšavanju donacije autologne
krvi kod pacijenata sa veoma niskim hematokritom (≤ 39% i ne postojanjem
anemije kao posljedice nedostatka gvožđa) sa zakazanom velikom
ortopedskom operacijom , u duplo slijepom, placebo kontrolisanom
ispitivanju sprovedenom na 204 pacijenta, i jednostruko slijepom,
placebo kontrolisanom ispitivanju kod 55 pacijenata.
U dvostruko slijepom ispitivanju, pacijenti su liječeni epoetinom alfa
od 600 i.j./kg ili placebom, intravenski, jednom dnevno svaka 3 do 4
dana tokom 3 nedjelje (ukupno 6 doza). U prosjeku, pacijenti koji su
bili liječeni epoetinom alfa su bili u stanju da predeponuju značajno
više jedinica krvi (epoetin alfa 300 i.j./kg = 4.4 jedinice; epoetin
alfa 600 i.j./kg = 4.7 jedinice) nego pacijenti liječeni placebom (2.9
jedinica).
Terapija epoetinom alfa je smanjila rizik od izloženosti alogenoj krvi
za 50 % u poređenju sa pacijentima koji ne primaju epoetin alfa.
Velike elektivne ortopedske operacije
Efekat epoetina alfa (300 i.j./kg ili 100 i.j./kg) na izloženost
transfuziji alogene krvi je procjenjivana u placebo kontrolisanom,
dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju kod odraslih pacijenata koji
nemaju deficit gvožđa, sa zakazanom velikom, elektivnom ortopedskom
operacijom kuka ili koljena. Epoetin alfa je primijenjen supkutano 10
dana prije operacije, na dan operacije i četiri dana nakon operacije.
Pacijenti su klasifikovani na osnovu osnovne vrijednosti njihovog
hemoglobina (≤ 10 g/dl, > 10 to ≤ 13 g/dl and > 13 g/dl).
Epoetin alfa 300 i.j./kg je značajno smanjio rizik od alogene
transfuzije kod pacijenata sa vrijednošću hemoglobina prije terapije
od > 10 to ≤ 13 g/dl. Šesnaest procenata epoetina alfa 300 i.j./kg, 23 %
epoetina alfa od 100 i.j./kg i 45 % pacijenata liječenih placebom je
zahtijevalo transfuziju.
Otvoreno ispitivanje u paralelnim grupama, kod odraslih pacijenata koji
nemaju deficit gvožđa sa vrijednošću hemoglobina prije terapije od > 10
to ≤ 13 g/dl i zakazanom velikom, ortopedskom operacijom kuka ili
koljena, poredilo je epoetin alfa 300 i.j./kg dnevno, supkutano, tokom
10 dana prije operacije, na dan operacije i četiri dana nakon operacije
i epoetin alfa 600 i.j./kg supkutano, jednom nedjeljno tokom 3 nedjelje
prije operacije i na dan operacije.
Srednje povećanje hemoglobina u grupi koja je primala 600 i.j./kg
nedjeljno (1.44 g/dl) je bilo dva puta veće nego u grupi koja je primala
300 i.j./kg (0.73 g/dl). Srednji nivoi hemoglobina su bili slični u
dvije liječene grupe kroz postoperativni period.
Eritropoetski odgovor posmatran u obje liječene grupe rezultirao je
sličnim transfuzionim stopama (16 % u grupi 600 i.j/kg nedjeljno i 20 %
u grupi 300 i.j./kg dnevno).
Pedijatrijska populacija
Hronična renalna insuficijencija
Epoetin alfa je procjenjivan u otvorenom, ne-randomizovanom,
52-nedjeljnom kliničkom ispitivanju sa otvorenim opsegom doza kod
pedijatrijskih pacijenata sa CRF-om na hemodijalizi. Prosječni uzrast
pacijenata uključenih u ispitivanje je bio 11.6 godina (opseg 0.5 do
20.1 godine).
Epoetin alfa je primjenjivan u dozi od 75 i.j./kg /nedjeljno,
intravenski u 2 ili 3 podijeljene doze nakon dijalize, titriran pomoću
75 i.j./kg/ nedjeljno u intervalima od 4 nedjelje (do maksimalno 300
i.j./kg/nedjeljno), kako bi se postigao porast hemoglobina od 1
g/dl/mjesečno. Željeni opseg koncentracije hemoglobina je bio 9.6 do
11.2 g/dl. Osamdeset jedan procenat pacijenata je dostigao ciljani nivo
hemoglobina. Prosječno vrijeme za postizanje je bilo 11 nedjelja i
prosječna doza je bila 150 i.j./kg/nedjeljno. Od pacijenata koji su
postigli cilj 90% je to uspjelo režimom doziranja 3 puta nedjeljno.
Nakon 52 nedjelje, 57 % pacijenata je ostalo u ispitivanju, primajući
prosječnu dozu od 200 i.j./kg/nedjeljno.
-----------------------------------------------------------------------
5.2. Farmakokinetički podaci
-----------------------------------------------------------------------
Resorpcija
Nakon supkutane injekcije, nivoi epoetina alfa u serumu dostižu maksimum
između 12 i 18 časova poslije doze. Nije bilo akomulacije nakon primjene
više doza od 600 i.j./kg, primijenjenih supkutano nedjeljno.
Apsolutna bioraspoloživost supkutanog injekcionog epoetina alfa je
približno 20 % kod zdravih dobrovoljaca.
Distribucija
Srednji volumen distribucije je bio 49.3 ml/kg nakon intravenske doze od
50 i 100 i.j./kg kod zdravih ispitanika. Nakon intravenske primjene
epoetina alfa kod pacijenata sa hroničnom renalnom insuficijencijom,
volumen distribucije je bio u opsegu od 57-107 ml/kg nakon jedne doze
(12 i.j./kg) do 42-64 ml/kg nakon više doza (48-192 i.j./kg). Prema
tome, volumen distribucije je neznatno veći nego plazma prostor.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije epoetina alfa, nakon više doza primijenjenih
intravenski, je približno 4 sata kod zdravih ispitanika. Poluvrijeme
eliminacije nakon supkutanog načina primjene je procijenjuje se da
iznosi 24 časa kod zdravih ispitanika.
Srednji CL/F za režime doziranja od 150 i.j./kg 3 puta nedjeljno i
40j000 i.j. jednom nedjeljno kod zdravih ispitanika su bili 31.2 i 12.6
ml/h/kg, respektivno. Srednji CL/F za režime doziranja od 150 i.j./kg 3
puta nedjeljno i 40 000 i.j. jednom nedjeljno kod anemičnih pacijenata
sa malignom bolešću su bili 45.8 i 11.3 ml/h/kg, respektivno. Kod većine
anemičnih pacijenata sa malignom bolešću koji primaju cikličnu terapiju
CL/F je bio niži nakon supkutane doze od 40 000 i.j. jednom nedjeljno i
150 i.j./kg tri puta nedjeljno u poređenju sa vrijednostima kod zdravih
ispitanika.
Linearnost/Nelinearnost
Kod zdravih ispitanika, dozno-prporcionalan porast koncentracije
serumskog epoetina alfa je posmatran nakon intravenske primjene od 150 i
300 i.j/kg, tri puta nedjeljno. Primjena pojedinačnih doza epoetina alfa
od 300 do 2400 i.j./kg supkutano rezultirala je linearnim odnosom između
srednje Cmax i doze i između srednjeg PIK-a i doze. Obrnuto zavisan
odnos između očiglednog klirensa i doze je primijećen kod zdravih
ispitanika.
U ispitivanjima koja istražuju produženje intervala doziranja (40 000
i.j. jednom nedjeljno i 80 000, 100 000 i 120 000 i.j dvaputa
nedjeljno), linearan ali ne dozno-proporcionalan odnos je posmatran
između srednje Cmax i doze i između srednjeg PIK-a i doze u stanju
mirovanja.
Odnos FK/FD
Epoetin alfa pokazuje dozno zavisan efekat na hematološke parametre,
koji je nezavisan od načina primjene.
Pedijatrijska populacija
Poluvreme eliminacije od približno 6.2 do 8.7 časova je prijavljeno kod
pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom renalnom insuficijencijom
praćenom većim brojem doza epoetina alfa primijenjenog intravenski.
Farmakokinetički profil epoetina alfa kod djece i adolescenata izgleda
sličan onome kod odraslih.
Renalna insuficijencija
Kod pacijenata sa hroničnom renalnom insuficijencijom, poluvrijeme
eliminacije intravenski primijenjenog epoetina alfa je neznatno
produženo, približno 5 sati, u poređenju sa zdravim ispitanicima.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U toksikološkim ispitivanjima ponovljenih doza na psima i pacovima, ali
ne i na majmunima, terapija epoetinom alfa je bila povezana sa
subkliničkom fibrozom kostne srži. (Fibroza kostne srži je poznata
komplikacija hronične insuficijencije bubrega kod ljudi i može da bude
povezana sa sekundarnim hiperparatireoidizmom ili nepoznatim faktorima.
Incidenca fibroze kostne srži nije bila povećana u jednoj studiji kod
pacijenata na hemodijalizi koji su liječeni epoetinom alfa tokom 3
godine u poređenju sa odgovarajućom kontrolnom grupom pacijenata na
dijalizi koji nijesu liječeni epoetinom alfa.)
Epoetin alfa ne indukuje mutaciju bakterijskih gena (Ames Test),
hromozomske aberacije u ćelijama sisara, mikronukleuse kod miševa, ili
genske mutacije na HGPRT lokusu.
Dugotrajne studije karcinogenosti nijesu sprovođene. Izvještaji u
literaturi su bazirani na in vitro nalazima na uzorcima humanih tumora,
koji ukazuju da eritropoetini mogu imati ulogu proliferatora tumora.
Klinički značaj ovog nalaza nije siguran.
U kulturi ćelija ljudske kostne srži, epoetin alfa specifično stimuliše
eritropoezu i ne utiče na leukopoezu. Citotoksično dejstvo epoetina alfa
na ćelije kostne srži ne može biti detektovano.
U ispitivanjima na životinjama, pokazano je da epoetin alfa smanjuje
tjelesnu težinu fetusa, odlaže osifikaciju i povećava smrtnost fetusa
kada se primjenjuje u nedjeljnim dozama od približno 20 puta preporučene
humane nedjeljne doze. Ove promjene se tumače kao sekundarne i povezuju
se sa smanjenjem tjelesne mase majke. Značaj za ljude je nepoznat uz
date terapijske dozne nivoe.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
polisorbat 80
glicin
voda za injekcije
Pomoćne supstance sa poznatom aktivnošću ili efektom (prisutni u lijeku
u koncentraciji <1mmol):
dinatrijum fosfat dihidrat;
natrijum dihidrogen fosfat, dihidrat;
natrijum hlorid
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka studija o kompatibilnosti, ovaj lijek ne treba miješati
sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
18 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju
Čuvati u frižideru ( 2° - 8°C). Lijek treba čuvati u ovom temperaturnom
opsegu sve do primjene kod pacijenta.
Čuvati u originalnom pakovanju, zaštićeno od svijetlosti.
Ne zamrzavati i ne mućkati.
U svrhu ambulantne primjene, lijek Eprex može biti izvađen iz frižidera
i čuvati na temperaturi do 25 °C, u periodu od najviše 3 dana,
jednokratno. Ukoliko lijek nije iskorišćen po završetku ovog perioda,
treba ga uništiti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
0,5 ml (2000 IJ) rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
(staklo tipa I) sa klipom (teflonom obložena guma) i iglom sa zaštitnim
poklopcem (guma sa polipropilenskom zaštitom) i PROTECS™ zaštitom za
iglu (polikarbonat) prikačenim uz špric – pakovanje sa 6 napunjenih
špriceva.
1 ml (10000 IJ) rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
(staklo tipa I) sa klipom (teflonom obložena guma) i iglom sa zaštitnim
poklopcem (guma sa polipropilenskom zaštitom) i PROTECS™ zaštitom za
iglu (polikarbonat) prikačenim uz špric – pakovanje sa 6 napunjenih
špriceva.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
Ne primjenjivati u intravenskoj infuziji i ne miješati sa drugim
rastvorima ljekova.
Lijek ne treba koristiti:
- ako je sigurnosni žig oštećen,
- ako je rastvor promjenio boju ili ako se vide čestice u rastvoru,
- ako znate ili mislite da je lijek slučajno bio zamrzavan,
- ako je došlo do kvara na frižideru.
Lijek je namijenjen za jednokratnu primijenu. Koristite samo jednu dozu
lijeka EPREX iz svakog šprica, uklonite višak lijeka iz šprica prije
primjene lijeka. U Uputstvu za pacijenta u dijelu 3. Kako se
upotrebljava lijek EPREX, nalaze se uputstva kako primijeniti lijek
EPREX.
Napunjeni injekcionim špric je opremljen PROTECS™ zaštitom za iglu
(PROTECS™) da bi se izbjegle povrede od uboda iglom, nakon upotrebe.
Uputstvo za pacijenta uključuje kompletno uputstvo i rukovanje
napunjenog injekcionog šprica sa PROTECS™ zaštitom za iglu.
Neiskorišćeni lijek ili otpad treba uništiti u skladu sa važećim
propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
„Inpharm CO“ d.o.o. Podgorica, Vojislavljevića 76, Podgorica
8. BROJ PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE
Eprex®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 2000
i.j../0,5 ml, napunjeni injekcioni špric sa zaštitom za iglu, 6 x 0,5
ml: 2030/15/157 - 1388
Eprex®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 10000
i.j./ml, napunjeni injekcioni špric sa zaštitom za iglu, 6 x 1 ml:
2030/15/158 - 1389
9. DATUM PRVE DOZVOLE/DATUM OBNOVE DOZVOLE
Eprex®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 2000
i.j../0,5 ml, napunjeni injekcioni špric sa zaštitom za iglu, 6 x 0,5
ml: 17.04.2015. godine
Eprex®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 10000
i.j./ml, napunjeni injekcioni špric sa zaštitom za iglu, 6 x 1 ml:
17.04.2015. godine
-----------------------------------------------------------------------
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
April, 2015. godine