Epivir uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Epivir, 150 mg, film tableta
INN: lamivudin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 150 mg lamivudina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 0,378 mg natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijele film tablete u obliku dijamanta sa podionom linijom i utisnutom
oznakom „GXCJ7“ na obije strane tablete. Tableta se može podijeliti na
jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Primjena lijeka EPIVIR je indikovana kao dio antiretrovirusne
kombinovane terapije namijenjene liječenju odraslih osoba i djece
inficiranih virusom humane imunodeficijencije (HIV).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba da otpočne ljekar koji ima iskustva u liječenju HIV
infekcije.
Lijek EPIVIR se može primijeniti uz hranu ili nezavisno od nje.
Da bi se osigurala primjena cjelokupne doze lijeka, tablete je najbolje
progutati bez mrvljenja.
Za djecu stariju od tri mjeseca života sa tjelesnom masom manjom od 14
kg, kao i za pacijente koji ne mogu da gutaju tablete, lijek EPIVIR
postoji i u obliku oralnog rastvora.
Pacijenti koji prelaze sa lamivudin oralnog rastvora na lamivudin
tablete treba da poštuju preporuke o doziranju koje su specifične za
formulaciju (vidjeti dio 5.2).
Kao alternativa, pacijenti koji ne mogu da gutaju tablete, mogu da smrve
tablete i dodaju ih u malu količinu polučvrste hrane ili tečnosti, koju
zatim odmah treba upotrijebiti (vidjeti dio 5.2).
Oralni rastvor i jačina film tableta od 300 mg nijesu registrovani u
Crnoj Gori.
Odrasli, adolescenti i djeca (tjelesne mase 25kg i više):
Preporučena doza lijeka EPIVIR je 300 mg dnevno. Ova doza se može
primijeniti bilo kao dva puta dnevno po 150 mg, ili kao 300 mg jednom
dnevno (vidjeti dio 4.4).
Djeca (tjelesne mase manje od 25kg)
Preporučuje se doziranje lijeka EPIVIR u zavisnosti od tjelesne mase
pacijenta.
Djeca tjelesne mase preko 20kg i manje od 25kg: Preporučena doza je 225
mg dnevno. Ona se može primijeniti kao 75 mg (polovina tablete od 150
mg) ujutru i 150 mg (jedna tableta od 150 mg) uveče, ili kao 225 mg
(jedna i po tableta od 150 mg) jednom dnevno.
Djeca tjelesne mase preko 14 kg i manje od 20kg: Preporučena doza je 150
mg dnevno. Ona se može primijeniti kao 75 mg (polovina tablete od 150
mg) dva puta dnevno, ili kao 150 mg (jedna tableta od 150 mg) jednom
dnevno.
Djeca starija od 3 mjeseca života: Kako se u navedenoj populaciji
pacijenata ne može postići odgovarajuće doziranje primjenom tableta od
300 mg sa podionom linijom, preporučuje se primjena tableta lijeka
EPIVIR od 150 mg sa podionom linijom, kao i pridržavanje odgovarajućeg,
preporučenog doziranja.
Djeca mlađa od 3 mjeseca: dostupni podaci su ograničeni i nijesu
dovoljni za davanje specifičnih preporuka za doziranje (vidjeti dio
5.2).
Pacijenti koji prelaze sa režima doziranja dva puta dnevno na režim
doziranja jednom dnevno treba da primijene preporučenu dozu za primjenu
jedanput na dan (kao što je prethodno opisano) približno 12 sati nakon
posljednje doze koja se primjenjuje dva puta dnevno, i nakon toga
nastave da primjenjuju preporučenu dozu za primjenu jedanput na dan (kao
što je prethodno opisano) približno svaka 24 časa. Pri povratku na režim
doziranja dva puta dnevno, pacijenti treba da primijene preporučenu dozu
za primjenu dva puta na dan približno 24 časa nakon posljednje doze koja
se primjenjuje jedanput na dan.
Posebne populacije:
Starije osobe: Ne postoje specifični podaci; međutim, posebna pažnja se
savjetuje u ovoj starosnoj grupi zbog promjena vezanih za godine, kao
što je smanjenje renalne funkcije i promjena hematoloških parametara.
Oštećenje funkcije bubrega: Koncentracije lamivudina su povećane kod
pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega zbog
smanjenog klirensa. Prema tome, kod pacijenata čiji je klirens
kreatinina manji od 30 ml/min dozu bi trebalo prilagoditi primjenom
oralnog rastvora lijeka EPIVIR (vidjeti tabele).
Preporuke u pogledu doziranja – Odrasle osobe, adolescenti i djeca
(tjelesne mase 25 kg i više):
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Klirens | Prva doza | Doza održavanja |
| kreatinina | | |
| (ml/min) | | |
+:=============+:============================+:============================+
| ≥ 50 | 300mg | 300 mg jednom dnevno |
| | | |
| | ili | ili |
| | | |
| | 150 mg | 150 mg dva puta dnevno |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+
| 30 - < 50 | 150 mg | 150 mg jednom dnevno |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+
| < 30 | Pošto su potrebne doze ispod 150 mg, preporučuje se |
| | primjena oralnog rastvora |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+
| 15 do < 30 | 150 mg | 100 mg jednom dnevno |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+
| 5 do < 15 | 150 mg | 50 mg jednom dnevno |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+
| < 5 | 50 mg | 25 mg jednom dnevno |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+
Nema dostupnih podataka o primjeni lamivudina kod djece sa oštećenjem
funkcije bubrega. Na osnovu pretpostavke da između klirensa kreatinina i
klirensa lamivudina kod djece postoji korelacija koja je slična kao i
kod odraslih, preporučuje se da se doziranje kod djece sa oštećenjem
funkcije bubrega smanji u skladu sa njihovim klirensom kreatinina u
istoj razmjeri kao i kod odraslih. Kod djece sa oštećenjem funkcije
bubrega uzrasta najmanje 3 mjeseca i tjelesne mase manje od 25 kg,
oralni rastvor lijeka EPIVIR od 10 mg/ml je najadekvatnija formulacija
za postizanje preporučene doze.
Preporuke u pogledu doziranja - djeca uzrasta od 3. mjeseca i tjelesne
mase ispod 25kg:
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Klirens kreatinina | Prva doza | Doza održavanja |
| (ml/min) | | |
+:======================+:======================+:======================+
| ≥ 50 | 10 mg/kg | 10 mg/kg jednom |
| | | dnevno ili |
| | ili | |
| | | 5 mg/kg dva puta |
| | 5 mg/kg | dnevno |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| 30 do < 50 | 5 mg/kg | 5 mg/kg jednom dnevno |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| 15 do < 30 | 5 mg/kg | 3.3 mg/kg jednom |
| | | dnevno |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| 5 do < 15 | 5 mg/kg | 1.6 mg/kg jednom |
| | | dnevno |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| < 5 | 1.63 mg/kg | 0.9 mg/kg jednom |
| | | dnevno |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
Oštećenje funkcije jetre: Podaci dobijeni kod pacijenata sa umjerenim do
teškim oštećenjem funkcije jetre pokazuju da hepatička disfunkcija ne
utiče značajno na farmakokinetiku lamivudina. Na osnovu ovih podataka,
nije potrebno podešavaje doze kod pacijenata sa umjerenim ili teškim
oštećenjem funkcije jetre, osim u slučaju da je isto praćeno oštećenjem
funkcije bubrega.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu,
navedenu u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Primjena lijeka EPIVIR se ne preporučuje kao monoterapija.
Oštećenje funkcije bubrega: Kod pacijenata sa umjerenim do teškim
oštećenjem funkcije bubrega, terminalno poluvrijeme eliminacije
lamivudina u plazmi je povećano zbog smanjenog klirensa, zbog toga bi
trebalo prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.2).
Terapija sa tri analoga nukleozida: Postoje izvještaji o visokoj stopi
virološkog neuspjeha i nastanka rezistencije u ranom stadijumu kada je
lamivudin kombinovan sa tenofovir disoproksil fumaratom i abakavirom,
kao i kod primjene tenofovir disoproksil fumarata i didanozina kod šeme
doziranja jednom dnevno.
Oportunističke infekcije: Kod pacijenata koji dobijaju lijek EPIVIR ili
bilo koju drugu antiretrovirusnu terapiju se i dalje mogu javljati
oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije. Prema tome,
pacijenti bi trebalo da ostanu pod strogim kliničkim nadzorom ljekara sa
iskustvom u liječenju navedenih oboljenja udruženih sa HIV infekcijom.
Pankreatitis: Postoje rijetki izvještaji o slučajevima pankreatitisa.
Međutim, nije jasno da li su ti slučajevi bili posljedica
antiretrovirusne terapije ili osnovne HIV bolesti. Liječenje lijekom
EPIVIR treba prekinuti odmah ukoliko dođe do pojave kliničkih simptoma,
znakova ili laboratorijskih abnormalnosti koje bi ukazivale na pojavu
pankreatitisa.
Disfunkcija mitohondrija nakon izloženosti in utero: Nukleozidni i
nukleotidni analozi mogu u različitom stepenu uticati na funkciju
mitohondrija, što je najizraženije sa stavudinom, didanozinom i
zidovudinom. Bilo je izvještaja o disfunkciji mitohondrija kod
HIV-negativne djece izložene in utero i/ili post-natalno nukleozidnim
analozima: navedeno se prije svega odnosi na terapije koje sadrže
zidovudin. Glavna neželjena dejstva koja se navode su hematološki
poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji
(hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Navedene manifestacije su često
bile prolaznog karaktera. Rijetko su prijavljivani neurološki poremećaji
kasnog nastanka (hipertonija, konvulzije, abnormalno ponašanje). Za sada
nije poznato da li su takvi neurološki poremećaji prolaznog ili trajnog
karaktera. Navedene nalaze je potrebno razmotriti za svako dijete
izloženo in utero nukleozidnim i nukleotidnim analozima, koje pokazuje
teške kliničke nalaze nepoznate etiologije, posebno neurološke nalaze.
Navedeni nalazi ne utiču na aktuelne nacionalne preporuke u pogledu
primjene antiretrovirusne terapije kod trudnica, u cilju sprečavanja
vertikalne transmisije HIV infekcije.
Tjelesna masa i metabolički parametri: Tokom antiretrovirusne terapije
može doći do povećanja tjelesne mase, kao i do povećanja nivoa lipida i
glukoze u krvi. Navedene promjene dijelom mogu biti povezane sa
kontrolom bolesti i stilom života. U određenim slučajevima se može
dokazati uticaj primjene lijeka na nivo lipida. Međutim, ne postoje
dokazi za uticaj primjene lijeka na porast tjelesne mase. Praćenje nivoa
lipida i glukoze u krvi treba sprovoditi u skladu sa zvaničnim
smjernicama za terapiju infekcije HIV. Poremećaje metabolizma lipida bi
trebalo liječiti u skladu sa kliničkim zahtjevima.
Sindrom imune reaktivacije: Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom
imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombinovane antiretrovirusne
terapije (KART), može doći do nastanka inflamatorne reakcije na
asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i uzrokovanja
ozbiljnih kliničkih stanja, ili pogoršanja simptoma. U tipičnim
slučajevima se navedene reakcije zapažaju u intervalu od prvih nekoliko
nedjelja ili mjeseci nakon otpočinjanja primjene KART. Značajni primjeri
su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili fokalne
infekcije izazvane mikobakterijama, kao i pneumonija izazvana
Pneumocystis jirovecii (često označena kao PCP). Svaki simptom
zapaljenja bi trebalo razmotriti i kada je potrebno započeti primjenu
terapije. Prijavljena je pojava autoimunih poremećaja (kao što su
Graves-ova bolest i autoimuni hepatitis) u slučajevima sindroma imune
reaktivacije, ali prijavljeno vrijeme proteklo do nastanka poremećaja
varira i može se desiti da protekne više mjeseci od početka liječenja do
nastanka navedenih događaja.
Oboljenje jetre: Ukoliko se lamivudin koristi istovremeno u terapiji HIV
i HBV infekcije, dodatne informacije u vezi sa upotrebom lamivudina u
terapiji infekcije virusom hepatitisa B su dostupne u sažetku
karakteristika lijeka Zeffix.
Pacijenti oboljeli od hroničnog hepatitisa B ili C, liječeni
kombinovanom antiretrovirusnom terapijom imaju povećan rizik od teških i
potencijalno fatalnih neželjenih dejstava na nivou jetre. U slučaju
istovremene antivirusne terapije za hepatitis B ili C, molimo da takođe
pogledate relevantne informacije u vezi sa ovim ljekovima.
Ukoliko se primjena lijeka EPIVIR prekine kod pacijenata istovremeno
inficiranih i virusom hepatitisa B, preporučuje se periodično
sprovođenje testova funkcije jetre i markera HBV replikacije, pošto
prekid primjene lamivudina može za posljedicu imati akutnu
egzacerebraciju hepatitisa (vidjeti sažetak karakteristika lijeka
Zeffix).
Pacijenti sa prethodno postojećom disfunkcijom jetre, uključujući i
hronični aktivni hepatitis, pokazuju povećanu učestalost abnormalnosti
funkcije jetre u toku kombinovane antiretrovirusne terapije, te bi ih
trebalo kontrolisati u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko postoje
dokazi koji govore u prilog pogoršanja oboljenja jetre kod takvih
pacijenata, mora se razmotriti prekid ili prestanak liječenja (vidjeti
dio 4.8).
Pedijatrijska populacija: U kliničkom ispitivanju sprovedenom na
pedijatrijskim pacijentima (vidjeti dio 5.1, kliničko ispitivanje
ARROW), prijavljene su niže stope virološke supresije i veća frekvenca
rezistencije kod djece koja su uzimala oralni rastvor lijeka EPIVIR u
poređenju sa djecom koja su uzimala farmaceutski oblik tablete. Kada god
je to moguće, kod djece je poželjnije koristiti lijek EPIVIR u obliku
tableta.
Osteonekroza: Iako se smatra da je etiologija multifaktorijelna
(uključujući primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku
imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), navode se slučajevi
osteonekroze, naročito kod pacijenata sa uznapredovalom HIV-bolešću
i/ili dugotrajno izloženih kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji
(KART). Pacijentima bi trebalo savjetovati da se obrate ljekaru ukoliko
osjete pojavu tištenja ili bolova u zglobovima, ukočenost zglobova ili
teškoće pri kretanju.
Interakcije između ljekova: Lijek EPIVIR ne bi trebalo primjenjivati sa
bilo kojim drugim lijekom koji sadrži lamivudin ili emtricitabin
(vidjeti dio 4.5).
Ne preporučuje se kombinovanje lamivudina sa kladribinom (vidjeti dio
4.5).
Pomoćne supstance:
Natrijum: Lijek EPIVIR sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po
tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih osoba.
Vjerovatnoća pojave metaboličkih interakcija je mala zbog ograničenog
metabolizma i vezivanja za proteine plazme i gotovo potpunog renalnog
klirensa.
Primjena trimetoprim/sulfametoksazola 160 mg/800 mg dovodi do povećanja
ekspozicije lamivudinu od 40%, zbog trimetoprimske komponente;
sulfometoksazolska komponenta nije stupala u interakciju. Međutim,
izuzev ako pacijent ima oštećenje bubrega, nije neophodno podešavanje
doze lamivudina (vidjeti dio 4.2). Lamivudin nema uticaja na
farmakokinetiku trimetoprima ili sulfametoksazola. Ukoliko je njihova
istovremena primjena opravdana, pacijente bi trebalo kontrolisati
klinički. Istovremenu primjenu lamivudina sa visokim dozama
kotrimoksazola u cilju liječenja pneumonije izazvane Pneumocystis
jirovecii (PCP) i toksoplazmoze treba izbjegavati.
Trebalo bi imati u vidu mogućnost nastanka interakcija sa drugim
ljekovima primijenjenim istovremeno sa lamivudinom, naročito kada je
glavni put njihove eliminacije aktivna bubrežna sekrecija putem
transportnog sistema organskih katjona, kao što je na primjer
trimetoprim. Drugi ljekovi (na primjer ranitidin, cimetidin) eliminišu
se samo djelimično putem ovog mehanizma i nijesu pokazali interakciju sa
lamivudinom. Nukleozidni analozi (na primjer didanozin) poput
zidovudina, ne eliminišu se putem ovog mehanizma, tako da nije
vjerovatno postojanje interakcije sa lamivudinom.
Umjereno povećanje C_(max) (28%) zapaženo je kod zidovudina kada je
primijenjen istovremeno sa lamivudinom; međutim, ukupna izloženost (PIK)
nije bila značajno promijenjena. Zidovudin nema dejstva na
farmakokinetiku lamivudina (vidjeti dio 5.2).
Zbog sličnosti, lijek EPIVIR ne bi trebalo primjenjivati istovremeno sa
ostalim analozima citidina kao što je emtricitabin. Osim toga, lijek
EPIVIR ne bi trebalo koristiti ni sa jednim lijekom kiji sadrži
lamivudin (vidjeti dio 4.4).
U in-vitro uslovima lamivudin inhibira intracelularnu fosforilaciju
kladribina, što za posljedicu ima moguć rizik od gubitka efikasnosti
kladribina u uslovima kliničke primjene ove kombinacije. Određeni
klinički nalazi takođe podržavaju mogućnost interakcije između
lamivudina i kladribina. Stoga se istovremena primjena lamivudina sa
kladribinom ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
Metabolizam lamivudina ne uključuje CYP3A, te prema tome nije vjerovatno
da će nastupiti interakcije sa ljekovima koji se metabolišu pomoću ovog
sistema (na primjer inhibitori proteaze).
Istovremena primjena rastvora sorbitola (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) sa
pojedinačnom dozom lamivudina od 300 mg u obliku oralnog rastvora dovodi
do dozno-zavisnog smanjenja izloženosti lamivudinu od 14%, 32% i 36%
(PIK_(∞)) i smanjenja C_(max) lamivudina od 28%, 52% i 55% kod odraslih.
Kada je moguće, izbjegavati hroničnu istovremenu primjenu lijeka EPIVIR
sa ljekovima koji sadrže sorbitol ili druge osmotski aktivne
polialkohole ili monosaharidne alkohole (npr. ksilitol, manitol,
laktitol, maltitol). U slučajevima kada se navedena hronična istovremena
primjena ne može izbjeći, potrebno je uzeti u obzir češće praćenje nivoa
HIV-1 virusa.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Kao opšte pravilo, pri donošenju odluke o primjeni antiretrovirusnih
ljekova za liječenje HIV infekcije kod trudnica, a time i za smanjenje
rizika od vertikalnog prenosa HIV infekcije na novorođenče, moraju se
uzeti u obzir i podaci prikupljeni u ispitivanjima na životinjama i
kliničko iskustvo sa trudnicama.
Ispitivanja lamivudina na životinjama ukazala su na porast rane
smrtnosti embriona kod kunića, ali ne i kod pacova (vidjeti dio 5.3).
Pokazalo se da lamivudin prolazi kroz placentu kod ljudi.
Više od 1000 ishoda nakon izloženosti u prvom trimestru trudnoće i više
od 1000 ishoda nakon izloženosti u drugom i trećem trimestru trudnoće,
ne ukazuju na malformativni uticaj, kao ni uticaj na plod/novorođenče.
EPIVIR se može primjenjivati u trudnoći samo ako je to klinički
potrebno. Na osnovu tih podataka može se zaključiti da rizik od
malformacija kod ljudi nije vjerovatan.
Kod pacijentkinja koje imaju istovremeno prisutnu infekciju virusom
hepatitisa, koje su liječene lamivudinom i kod kojih naknadno dođe do
trudnoće, potrebno je razmotriti mogućnost recidiva hepatitisa po
prestanku terapije lamivudinom.
Mitohondrijalna disfunkcija: Za nukleozidne i nukleotidne analoge je
pokazano da i u in-vitro i u in-vivo uslovima uzrokuju oštećenje
mitohondrija različitog stepena. Postoje prijavljeni slučajevi
mitohondrijalne disfunkcije kod odojčadi koja su bila izložena
nukleozidnim analozima in utero i/ili postnatalno (vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Lamivudin se poslije oralne primjene izlučivao u majčino mlijeko u
sličnim koncentracijama koje se registruju u serumu. Na osnovu više od
200 parova majka/dijete liječenih u terapiji HIV infekcije, serumske
koncentracije lamivudina kod odojčadi čije su majke primale terapiju za
liječenje HIV infekcije su veoma niske (< 4% serumskih koncentracija kod
majke) i progresivno se smanjuju do nemjerljivih vrijednosti kada odojče
navrši 24 nedjelje. Nema raspoloživih podataka o bezbjednosti lamivudina
kada se primjenjuje bebama mlađim od tri mjeseca. Preporučuje se da žene
koje žive sa HIV-om ne doje svoje bebe kako bi se izbjeglo prenošenje
HIV-a.
Plodnost
Studije na životinjama su pokazale da lamivudin nema uticaja na plodnost
(vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na upravljanje motornim vozilom i
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Zabilježena su sljedeća neželjena dejstva u toku terapije HIV infekcije
lijekom EPIVIR.
Neželjene reakcije za koje se smatra da su bar moguće povezane sa
primjenom terapije, navedene su po tjelesnim sistemima, klasama organa i
apsolutnoj učestalosti. Učestalost je definisana kao veoma često
(≥1/10), često (≥1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),
rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000). U okviru
svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su poređana po opadajućoj
ozbiljnosti.
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Povremeno: neutropenija i anemija (i jedna i druga ponekada teške),
trombocitopenija
Veoma rijetko: čista aplazija crvenih krvnih zrnaca
Poremećaji metabolizma i ishrane
Veoma rijetko: laktatna acidoza
Poremećaji nervnog sistema
Često: glavobolja, nesanica
Veoma rijetko: periferna neuropatija (ili parestezije)
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Često: kašalj, nazalni simptomi
Gastrointestinalni poremećaji
Često: mučnina, povraćanje, abdominalni bolovi ili grčevi, dijareja
Rijetko: pankreatitis, povećanje nivoa serumske amilaze.
Hepatobilijarni poremećaji
Povremeno: prolazno povećanje enzima jetre (AST, ALT).
Rijetko: hepatitis
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Često: ospa, alopecija
Rijetko: angioedem
Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva
Često: artralgije, mišićni poremećaji
Rijetko: rabdomioliza
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Često: zamor, malaksalost, povišena tjelesna temperatura
Tokom antiretrovirusne terapije može doći do porasta tjelesne mase i
nivoa lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).
Kod HIV inficiranih pacijenata sa teškom imunodeficijencijom u vrijeme
otpočinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART), može doći do
manifestovanja inflamatorne reakcije na asimptomatske ili rezidualne
oportunističke infekcije. Prijavljena je i pojava autoimunih poremećaja
(kao što su Graves-ova bolest i autoimuni hepatitis) u slučajevima
sindroma imune reaktivacije, ali prijavljeno vrijeme proteklo do
nastanka poremećaja varira i može se desiti da protekne više mjeseci od
početka liječenja do nastanka navedenih događaja (vidjeti dio 4.4).
Postoje prijavljeni slučajevi osteonekroze, naročito kod pacijenata sa
opšte prihvaćenim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili
dugotrajnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (KART).
Učestalost ove manifestacije nije poznata (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
U kliničkom ispitivanju ARROW (COL105677) učestvovalo je 1206
pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-om uzrasta od 3 mjeseca do 17
godina, od kojih je njih 669 bilo na terapiji abakavirom i lamivudinom
ili jednom ili dva puta dnevno (vidjeti dio 5.1). Nijesu uočeni dodatni
bezbjednosni problemi kod pedijatrijskih pacijenata koji su bili na
jednom od ova dva režima doziranja, u poređenju sa populacijom odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Primjena lamivudina u veoma visokim dozama u okviru akutnih ispitivanja
na životinjama nije imala za posljedicu bilo kakvu toksičnost za organe.
Nijesu identifikovani nikakvi specifični simptomi ili znaci nakon
akutnog predoziranja lamivudinom, osim onih navedenih u dijelu o
neželjenim dejstvima.
Ukoliko dođe do predoziranja, pacijenta bi trebalo kontrolisati i,
ukoliko je potrebno, primijeniti standardnu simptomatsku terapiju. Pošto
se lamivudin može dijalizirati, kontinuirana hemodijaliza se može
primijeniti u liječenju predoziranja, iako ovo nije ispitivano.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: nukleozidni analog
ATC kod: J05AF05
Mehanizam dejstva
Lamivudin je nukleozidni analog koji ispoljava aktivnost protiv virusa
humane imunodeficijencije (HIV) i virusa hepatitisa B (HBV). On se
metaboliše intracelularno do aktivnog metabolita, lamivudin 5' -
trifosfata. Njegov glavni mehanizam dejstva jeste da je terminator lanca
reverzne transkripcije virusa. Trifosfat ispoljava selektivnu
inhibitornu aktivnost protiv HIV-1 i HIV-2 replikacije in-vitro, a
takođe je aktivan protiv kliničkih izolata HIV rezistentnih na
zidovudin. Nije zapažen antagonistički efekat u in-vitro uslovima između
lamivudina i ostalih antiretrovirusnih ljekova (ispitivane supstance:
abakavir, didanozin, nevirapin i zidovudin).
Rezistencija
HIV-1 rezistencija na lamivudin uključuje razvoj M184V promjene
aminokiseline koja je u blizini aktivnog mjesta virusne reverzne
transkriptaze (RT). Ova varijanta se javlja i in-vitro i kod HIV-1
inficiranih pacijenata liječenih antiretrovirusnom terapijom koja sadrži
lamivudin. M184V mutanti ispoljavaju značajno smanjenu osjetljivost na
lamivudin i pokazuju smanjeni kapacitet replikacije virusa in-vitro.
Ispitivanja in-vitro ukazuju da izolati virusa rezistentni na zidovudin
mogu postati zidovudin-senzitivni u slučaju da istovremeno steknu
rezistenciju na lamivudin. Klinički značaj ovih nalaza ostaje, međutim,
nedovoljno definisan.
Podaci dobijeni u uslovima in-vitro ukazuju da nastavak primjene
lamivudina u okviru antiretrovirusnog terapijskog režima uprkos razvoju
M184V može dovesti do rezidualne antiretrovirusne aktivnosti (vjerovatno
usljed smanjene virulentnosti). Nije utvrđen klinički značaj navedenih
nalaza. Dostupni klinički podaci su veoma ograničeni i onemogućavaju
donošenje pouzdanog zaključka u praksi. U svakom slučaju, primjena NRTI
na koje je prisutna osjetljivost bi uvijek trebala imati prednost u
odnosu na održavanje terapije lamivudinom. Dakle, održavanje terapije
lamivudinom, uprkos nastanku M184V mutacije, treba razmatrati isključivo
u slučajevima kada nijesu dostupni drugi aktivni NRTI.
Ukrštena rezistencija koju ispoljava M184V RT ograničena je na klasu
antiretrovirusnih inhibitora nukleozida. Zidovudin i stavudin zadržavaju
svoje antiretrovirusne aktivnosti u odnosu na lamivudin-rezistentan
HIV-1. Abakavir zadržava svoje antiretrovirusne aktivnosti protiv
lamivudin-rezistentnog HIV-1, koji je zaštićen samo M184V mutacijom.
Mutant M184V RT pokazuje < 4-strukog smanjenja osjetljivosti na
didanozin; klinički značaj ovih nalaza je nepoznat. Testiranje
osjetljivosti in-vitro nije do sada standardizovano, pa rezultati mogu
varirati u skladu sa metodološkim faktorima.
Lamivudin ispoljava nisku citotoksičnost za limfocite periferne krvi, za
formirane limfocite i monocitno-makrofagnu lozu, kao i za čitav niz
progenitorskih ćelija koštane srži in-vitro.
Klinička efikasnost i bezbjednost
U okviru kliničkih ispitivanja je pokazano da lamivudin u kombinaciji sa
zidovudinom smanjuje HIV-1 virusno opterećenje i povećava broj CD4
ćelija. Rezultati kliničkih ispitivanja ukazuju da lamivudin u
kombinaciji sa zidovudinom dovodi do značajnog smanjenja rizika od
progresije bolesti i mortaliteta.
Dokazi dobijeni kliničkim ispitivanjima pokazuju da lamivudin sa
zidovudinom odlaže nastanak izolata rezistentnih na zidovudin kod osoba
kod kojih nije prethodno primjenjivana antiretrovirusna terapija.
Lamivudin se u velikoj mjeri upotrebljava kao komponenta
antiretrovirusne kombinovane terapije sa drugim antiretrovirusnim
preparatima iste klase (NRTI) ili drugih klasa (inhibitori proteaze,
nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze).
U kliničkom ispitivanju na pedijatrijskim pacijentima koji su primali
lamivudin sa drugim antiretrovirusnim ljekovima (abakavir,
nevirapin/efavirenc ili zidovudin) je pokazano da je profil rezistencije
zapažen kod pedijatrijskih pacijenata sličan profilu zapaženom kod
odraslih, u smislu otkrivene genotipske supstitucije i u skladu sa tim
njihove frekvencije.
Djeca koja primaju oralni rastvor lamivudina istovremeno sa oralnim
rastvorom drugih antiretrovirusnih ljekova češće su razvijala
rezistenciju na viruse u kliničkim ispitivanjima, u odnosu na djecu koja
su uzimala tablete (vidjeti opis kliničkih iskustava kod pedijatrijske
populacije (kliničko ispitivanje ARROW) i dio 5.2).
Antiretrovirusna terapija većim brojem ljekova, koja sadrži lamivudin se
pokazala efikasnom kod pacijenata koji ranije nijesu bili liječeni
antiretrovirusnim ljekovima, kao i kod pacijenata koji imaju viruse koji
sadrže mutacije M184V.
Odnos između in-vitro osjetljivosti HIV-a na lamivudin i kliničkog
reagovanja na terapiju koja sadrži lamivudin i dalje je u fazi
ispitivanja.
Takođe je pokazano da je lamivudin u dozi od 100 mg jednom dnevno
efikasan u liječenju odraslih pacijenata sa hroničnom HBV infekcijom (za
detalje o kliničkim ispitivanjima, vidjeti u sažetku karakteristika
lijeka Zeffix). Međutim, za liječenje HIV infekcije, pokazano je da je
samo dnevna doza od 300 mg lamivudina (u kombinaciji sa drugim
antiretrovirusnim agensima) efikasna.
Lamivudin nije posebno ispitivan kod HIV pacijenata koji su istovremeno
inficirani sa HBV.
Doziranje jednom dnevno (300 mg jednom dnevno): jedno kliničko
ispitivanje je pokazalo da režim doziranja lijeka EPIVIR primijenjenog
jednom dnevno nije inferioran u odnosu na režim primjene lijeka dva puta
dnevno. Ovi rezultati dobijeni su u populaciji koja nije bila liječena
antiretrovirusnim ljekovima i koja se u prvom redu sastojala od
asimptomatskih HIV inficiranih pacijenata (CDC stadijum A).
Pedijatrijska populacija:
Poređenje režima primjene abakavira i lamivudina jednom dnevno u odnosu
na primjenu dva puta dnevno sprovedeno je u sklopu randomizovanog,
multicentričnog, kontrolisanog ispitivanja pedijatrijskih pacijenata
inficiranih HIV-om. U kliničkom ispitivanju ARROW (COL105677)
učestvovalo je 1206 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do
17 godina, kojima su se ljekovi dozirali u skladu sa preporukama za
doziranje prema tjelesnoj masi, objavljenim u smjernicama za liječenje
Svjetske zdravstvene organizacije (Antiretrovirusna terapija HIV
infekcije kod odojčadi i djece, 2006). Nakon 36 nedjelja liječenja
režimom koji je uključivao primjenu abakavira i lamivudina dva puta
dnevno, 669 ispitanika podobnih za dalje ispitivanje, bilo je
randomizovano ili za nastavak liječenja uz doziranje dva puta dnevno ili
za prelazak na liječenje abakavirom i lamivudinom jednom dnevno tokom
najmanje 96 nedjelja. Važno je pomenuti da klinički podaci iz ove
studije nisu dostupni za djecu mlađu od godinu dana. Rezultati su
prikazani u tabeli ispod:
Virološki odgovor zasnovan na nivou HIV-1 RNK u plazmi manjem od 80
kopija/ml u 48. nedjelji i 96. nedjelji nakon randomizacije za primjenu
abakavira + lamivudina jednom dnevno naspram dva puta dnevno u kliničkom
ispitivanju ARROW (analiza prema zapaženom)
+---------------------------+-------------------------------------------+----------------------+
| | Dva puta dnevno | Jednom dnevno |
| | | |
| | N (%) | N (%) |
+:==========================+:===================+:=====================+:=====================+
| Nedjelja 0 (Nakon ≥36 nedjelja terapije) |
+---------------------------+-------------------------------------------+----------------------+
| HIV-1 RNK u plazmi | 250/331 (76) | 237/335 (71) |
| | | |
| < 80 c/ml | | |
+---------------------------+-------------------------------------------+----------------------+
| Razlika u riziku (jednom | -4,8% (95% CI – 11,5% do + 1,9%), p=0,16 |
| dnevno-dva puta dnevno) | |
+---------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 48. nedjelja |
+---------------------------+-------------------------------------------+----------------------+
| HIV-1 RNK u plazmi | 242/331 (73) | 236/330 (72) |
| | | |
| < 80 c/ml | | |
+---------------------------+-------------------------------------------+----------------------+
| Razlika u riziku (jednom | -1,6% (95% CI – 8,4% do + 5,2%), p=0,65 |
| dnevno-dva puta dnevno) | |
+---------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 96. nedjelja |
+------------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| HIV-1 RNK u plazmi | 234/326 (72) | 230/331 (69) |
| | | |
| < 80 c/ml | | |
+------------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| Razlika u riziku (jednom dnevno-dva puta | -2,3% (95% CI – 9,3% do + 4,7%), p=0,52 |
| dnevno) | |
+------------------------------------------------+---------------------------------------------+
U farmakokinetičkom kliničkom ispitivanju (PENTA 15), četiri pacijenata
mlađih od 12 mjeseci života sa kontrolisanim brojem virusnih kopija je
prebačeno sa uzimanja oralnog rastvora abakavira i lamivudina dva puta
dnevno na režim doziranja jednom dnevno. Tri pacijenta su imala
nemjerljiv broj virusnih kopija, a jedan je imao 900 kopija/ml HIV-RNK u
plazmi u 48. nedjelji. Kod ovih pacijenata nijesu uočeni nikakvi
bezbjednosni problemi.
Grupa koja je primala abakavir i lamivudin jednom dnevno bila je
neinferiorna u odnosu na grupu koja je primala ove ljekove dva puta
dnevno, prema unaprijed određenoj granici neinferiornosti od -12% kao
primarni parametar praćenja od <80 kopija/ml u 48. nedjelji, kao i u
96. nedjelji (sekundarni parametar praćenja), i za sve ostale ispitivane
granične vrijednosti (<200 kopija/ml, <400 kopija/ml, <1000 kopija/ml),
koje su se sve nalazile značajno unutar pomenute granice
neinferiornosti. Analize podgrupa u kojima se ispitivala heterogenost
doziranja jednom dnevno naspram doziranja dva puta na dan, nijesu
pokazale značajan uticaj pola, uzrasta, ni broja virusnih kopija pri
randomizaciji. Zaključci su donešeni na osnovu neinferiornosti nezavisno
od metoda analize.
U vrijeme randomizacije na doziranje jednom ili dvaputa dnevno (0.
nedjelja), pacijenti koji su primali farmaceutski oblik tablete su imali
višu stopu supresije nivoa virusa u odnosu na one pacijente koji su
primali bilo koji farmaceutski oblik rastvora u bilo koje vrijeme.
Navedene razlike su primijećene u svakoj grupi ispitanika različitog
uzrasta. Navedena razlika u stopama supresije između tableta i rastvora
je ostala sa doziranjem jednom dnevno tokom 96. nedjelje.
Raspodjela ispitanika sa doziranjem jednom dnevno naspram ispitanika sa
doziranjem dva puta dnevno, abakavir + lamivudin, Randomizacija u
kliničkom ispitivanju ARROW sa nivoom HIV-1 RNK u plazmi manjem od 80
kopija/ml: subgrupe analize po farmaceutskim oblicima
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Dva puta dnevno | Jednom dnevno |
| | | |
| | HIV-1 RNK u plazmi | HIV-1 RNK u plazmi |
| | <80 kopija/ml: | <80 kopija/ml: |
| | n/N (%) | n/N (%) |
+:===============================+:========================+:========================+
| Nedjelja 0. (nakon 36 nedjelja | | |
| terapije) | | |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bilo koja terapija u obliku | 14/26 (54) | 15/30 (50) |
| rastvora u bilo koje vrijeme | | |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bilo koja terapija u obliku | 236/305 (77) | 222/305 (73) |
| tableta | | |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 96. nedjelja | | |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bilo koja terapija u obliku | 13/26 (50) | 17/30 (57) |
| rastvora u bilo koje vrijeme | | |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bilo koja terapija u obliku | 221/300 (74) | 213/301 (71) |
| tableta | | |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| |
+------------------------------------------------------------------------------------+
Analize genotipske rezistencije su izvedene na uzorcima sa nivoom HIV-1
RNK u plazmi većim od 1000 kopija/ml. Više slučajeva rezistencije je
otkriveno među pacijentima koji su primali rastvor lamivudina, u
kombinaciji sa drugim rastvorima antiretrovirusnih ljekova, u poređenju
sa onima koji su primali slične doze u obliku tableta. Navedeno je
konzistentno sa primećenim nižim stopama antivirusne supresije kod ovih
pacijenata.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Lamivudin se dobro resorbuje iz gastrointestinalnog trakta, a
bioraspoloživost oralno primijenjenog lamivudina kod odraslih osoba se
normalno kreće između 80 i 85%. Poslije oralne primjene, srednje vrijeme
(t_(max)) do postizanja maksimalnih koncentracija u serumu (C_(max))
iznosi oko jedan čas. Na osnovu podataka dobijenih iz ispitivanja
zdravih dobrovoljaca, pri terapijskoj dozi od 150 mg dva puta dnevno,
srednje (CV) dinamičko stanje ravnoteže C_(max) i C_(min) lamivudina u
plazmi je 1.2 µg/ml (24%) i 0.09 µg/ml (27%), respektivno. Srednja (CV)
PIK u okviru intervala doza od 12 časova je 4.7 µg x h/ml (18%). Pri
terapijskoj dozi od 300 mg jednom dnevno, srednje (CV) dinamičko stanje
ravnoteže C_(max) i C_(min) i 24h PIK je 2.0 µg/ml (26%), 0.04 µg/ml
(34%) i 8.9 µg x h/ml (21%) respektivno.
Tableta od 150 mg je bioekvivalentna, a doza proporcionalna tableti od
300 mg u pogledu vrijednosti PIK_(∞), C_(max) i t_(max). Primjena
tableta lijeka EPIVIR je bioekvivalentna primjeni oralnog rastvora
lijeka EPIVIR u pogledu parametara AUC_(∞) i C_(max) kod odraslih.
Razlike u resorpciji su uočene prilikom poređenja odraslih osoba i
pedijatrijske populacije (vidjeti „Posebne populacije“).
Istovremeno uzimanje lamivudina sa hranom ima za posljedicu odloženo
t_(max) i nižu C_(max) (smanjenje od 47%). Međutim, stepen resorpcije
lamivudina (na osnovu PIK) nije izmijenjen.
Ne očekuje se da primjena smrvljenih tableta uz malu količinu polučvrste
hrane ili tečnosti utiče na farmaceutski kvalitet, i samim tim se ne
očekuje izmjena kliničkog efekta. Ovaj zaključak je zasnovan na
fizičko-hemijskim i farmakokinetičkim podacima, pod pretpostvakom da
pacijent smrvi tabletu i zatim odmah i u cjelosti unese sadržaj tablete.
Istovremena primjena zidovudina ima za posljedicu povećanje ekspozicije
zidovudinu od 13% kao i povećanje u pogledu vršnih koncentracija u
plazmi od 28%. Ova pojava se ne smatra značajnom u pogledu bezbjednosti
pacijenta te, prema tome, prilagođavanja doze nijesu potrebna.
Distribucija
Na osnovu studija sa intravenskom primjenom, srednji volumen
distribucije iznosi 1.3 l/kg. Srednji sistemski klirens lamivudina je
približno 0.32 l/h/kg, uz pretežno renalni klirens (> 70%) putem
transportnog sistema organskih katjona.
Lamivudin ispoljava linearnu farmakokinetiku u okviru terapijskog
intervala i karakteriše se ograničenim vezivanjem za glavni protein
plazme, albumin (< 16% - 36% za serumski albumin u ispitivanjima
in-vitro).
Ograničeni podaci pokazuju da lamivudin prolazi u centralni nervni
sistem i dospijeva u cerebro-spinalnu tečnost (engl. cerebro-spinal
fluid, CSF). Srednji količnik lamivudina u CFS/plazmi 2-4 časa poslije
oralne primjene približno je iznosio 0.12. Pravi obim prolaska lijeka
ili odnos sa kliničkom efikasnošću nijesu poznati.
Biotransformacija
Poluvrijeme eliminacije lamivudina u plazmi nakon oralno primijenjene
doze je 18 do 19 časova i aktivni metabolit, intracelularni lamivudin
trifosfat, karakteriše se produženim terminalnim poluvremenom
eliminacije u ćeliji (16 do 19 časova). Kod 60 zdravih, odraslih
dobrovoljaca, pokazano je da je lijek EPIVIR 300 mg primijenjen jednom
dnevno farmakokinetički ekvivalentan pri stanju dinamičke ravnoteže
stanju sa lijekom EPIVIR 150 mg primijenjenim dva puta dnevno u pogledu
PIK₂₄ i C_(max) intracelularnog trifosfata.
Lamivudin se pretežno eliminiše u nepromijenjenom obliku putem renalne
ekskrecije. Vjerovatnoća nastanka metaboličkih interakcija lamivudina sa
drugim ljekova je mala zbog malog obima metabolizma u jetri (5 - 10%) i
niskog stepena vezivanja za proteine plazme.
Eliminacija
Ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem bubrega pokazuju da je
eliminacija lamivudina pogođena disfunkcijom bubrega. Šema preporučenog
doziranja kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 50 ml/min
prikazana je u dijelu o doziranju (vidjeti dio 4.2).
Interakcija sa trimetoprimom, sastavnom komponentom kotrimoksazola, kod
primjene terapijskih doza, prouzrokuje povećanje ekspozicije lamivudinu
od 40%. Ovo ne iziskuje prilagođavanje doza, izuzev ako pacijent nema
pri tome i oštećenu funkciju bubrega (vidjeti djelove 4.5 i 4.2).
Primjenu kotrimoksazola sa lamivudinom kod pacijenata sa oštećenjem
bubrega bi trebalo pažljivo procijeniti.
Posebne populacije
Djeca: Apsolutna bioraspoloživost lamivudina (približno 58 - 66%) bila
je smanjena kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 12. godine života.
Kod djece je primjena tableta, datih zajedno sa tabletama drugih
antiretrovirusnih ljekova, dovela do viših vrijednosti AUC_(∞) i C_(max)
lamivudina u plazmi, u poređenju sa primjenom oralnog rastvora, datog
zajedno sa rastvorima drugih antiretrovirusnih ljekova. Kod djece koja
su primjenjivala oralni rastvor lamivudina prema preporučenom režimu
doziranja, izloženost lamivudinu u plazmi bila je slična kao kod
odraslih. Kod djece koja su primjenjivala tablete lamivudina za oralnu
primjenu prema preporučenom režimu doziranja, izloženost lamivudinu u
plazmi bila je viša nego kod djece koja su primjenjivala oralni rastvor,
jer su putem tableta primijenjene više doze (mg/kg), kao i zbog toga jer
se primjenom tableta postiže veća bioraspoloživost (vidjeti dio 4.2).
Farmakokinetička klinička ispitivanja u pedijatrijskoj populaciji koja
su proučavala kako oralni rastvor, tako i tablete dokazala su da
doziranje jednom dnevno obezbjeđuje ekvivalentnu vrijednost AUC₀₋₂₄ kao
kod doziranja dva puta dnevno (ukupna dnevna doza je ista).
Postoji ograničen broj farmakokinetičkih podataka za pacijente mlađe od
tri mjeseca. Kod novorođenčadi starih nedjelju dana, oralni klirens
lamivudina bio je smanjen u poređenju sa pedijatrijskim pacijentima i
vjerovatno je da je posljedica nezrele bubrežne funkcije i promjenljive
resorpcije. Prema tome, da bi se ostvarila slična ekspozicija kod
odraslih i u pedijatrijskoj populaciji, odgovarajuća doza kod
novorođenčadi iznosi 4 mg/kg/dnevno. Procjene glomerularne filtracije
ukazuju da bi za ostvarivanje slične ekspozicije kod odraslih osoba i
pedijatrijskih pacijenata trebalo da odgovarajuća doza za djecu staru
šest nedjelja i više bude 8 mg/kg/dnevno.
Farmakokinetički podaci su dobijeni iz 3 farmakokinetička klinička
ispitivanja (PENTA 13, PENTA 15 i farmakokinetičko ispitivanje u okviru
kliničkog ispitivanja ARROW) u kojima su učestvovala djeca mlađa od 12
godina života. Podaci su prikazani u tabeli ispod:
Rezime vrijednosti lamivudina u plazmi AUC (0-24) (µg.h/ml) u stanju
dinamičke ravnoteže i statističko poređenje režima doziranja oralnih
formulacija jednom dnevno, naspram dva puta dnevno u svim kliničkim
ispitivanjima
+------------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| Kliničko | Starosna | Jednom | Dva puta | Poređenje |
| ispitivanje | grupa | dnevno | dnevno | režima |
| | | doziranje | doziranje | doziranja |
| | | lamivudina | lamivudina | jednom |
| | | | | dnevno, |
| | | 8 mg/kg | 4 mg/kg | nasuprot dva |
| | | | | puta dnevno |
| | | Geometrijska | Geometrijska | |
| | | srednja | srednja | Odnos |
| | | vrijednost | vrijednost | geometrijskih |
| | | (95% CI) | (95% CI) | srednjih |
| | | | | vrijednosti |
| | | | | (90% CI) |
+:=================+:============+:=============+:=============+:==============+
| Farmakokinetičko | Od 3 do 12 | 13,0 | 12,0 | 1,09 |
| ispitivanje u | godina | | | |
| okviru kliničkog | | (11,4; 14,9) | (10,7; 13,4) | (0,979; 1,20) |
| ispitivanja | (N=35) | | | |
| ARROW | | | | |
| | | | | |
| Dio 1 | | | | |
+------------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| PENTA 13 | Od 2 do 12 | 9,80 | 8,88 | 1,12 |
| | godina | | | |
| | | (8,64; 11,1) | (7,67; 10,3) | (1,03; 1,21) |
| | (N=19) | | | |
+------------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| PENTA 15 | Od 3 do 36 | 8,66 | 9,48 | 0,91 |
| | mjeseci | | | |
| | | (7,46; 10,1) | (7,89; | (0,79; 1,06) |
| | (N=17) | | 11,40) | |
+------------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
U kliničkom ispitivanju PENTA 15 geometrijske srednje vrijednosti
lamivudina u plazmi AUC (0-24) (95% IP) kod četiri subjekta mlađih od 12
mjeseci života koji su prebačeni sa režima doziranja dva puta dnevno na
režim doziranja jednom dnevno (vidjeti dio 5.1) su 10,31 (6,26; 17,0)
µg.h/ml kod režima doziranja jednom dnevno i 9,24 (4,66; 18,3) µg.h/mL
kod režima doziranja dva puta dnevno.
Trudnoća: Poslije oralne primjene, farmakokinetika lamivudina u poznoj
trudnoći bila je slična kao kod žena koje nijesu u drugom stanju.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Primjena lamivudina u visokim dozama u okviru ispitivanja toksičnosti na
životinjama nije bila udružena sa značajnom toksičnošću po organe. Kod
primjene najvećih doza, uočena su minorna dejstva u pogledu indikatora
funkcije jetre i bubrega, zajedno sa povremenim smanjenjem težine jetre.
Zapažena klinički značajna dejstva bila su smanjenje broja crvenih
krvnih zrnaca i neutropenija.
U testovima na bakterijama lamivudin nije bio mutagen ali, kao i mnogi
nukleozidni analozi, ispoljavao je aktivnost u okviru in-vitro
citogenetskog testa kao i kod testa mišjeg limfoma. Lamivudin nije bio
genotoksičan in-vivo pri dozama koje su ostvarivale plazmatske
koncentracije lijeka 40-50 puta veće od predviđenih kliničkih
koncentracija u plazmi. Kako in-vitro mutagena aktivnost lamivudina nije
mogla biti potvrđena u testiranju in-vivo, zaključuje se da lamivudin ne
bi trebalo da predstavlja genotoksičan rizik za pacijente koji se
podvrgavaju terapiji.
U jednom ispitivanju transplacentarne genotoksičnosti, sprovedenom na
majmunima, upoređena je primjena samo zidovudina sa primjenom
kombinacije zidovudina i lamivudina pri ekspozicijama koje su bile
ekvivalentne onima kod ljudi. Ova studija je pokazala da su fetusi
izloženi in utero kombinaciji ljekova pretrpjeli veći stepen
inkorporacije nukleozidnih analoga u DNK na nivou brojnih organa fetusa,
a takođe je demonstriran i veći obim skraćenja telomera u odnosu na
jedinke koje su bile izložene samo dejstvu zidovudina. Klinički značaj
ovih nalaza je nepoznat.
Rezultati dugoročnih ispitivanja karcinogenosti kod pacova i miševa
nijesu pokazali bilo kakav karcinogeni potencijal značajan za ljude.
Ispitivanja plodnosti na pacovima pokazala su da lamivudin nema uticaja
na plodnost kod mužjaka ni kod ženki.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro:
Celuloza, mikrokristalna (E460)
Natrijum skrob glikolat
Magnezijum stearat
Film obloga (Opadry YS-1-7706-G White):
Hipromeloza (E464)
Titan dioksid (E171)
Makrogol
Polisorbat 80
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30ºC.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je HDPE bočica sa sigurnosnim (HDPE ili
propilenskim) zatvaračem koja sadrži 60 film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi jedna bočica (60 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/5453 - 8661
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 27.06.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 28.10.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Epivir, 150 mg, film tableta
INN: lamivudin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 150 mg lamivudina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 0,378 mg natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijele film tablete u obliku dijamanta sa podionom linijom i utisnutom
oznakom „GXCJ7“ na obije strane tablete. Tableta se može podijeliti na
jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Primjena lijeka EPIVIR je indikovana kao dio antiretrovirusne
kombinovane terapije namijenjene liječenju odraslih osoba i djece
inficiranih virusom humane imunodeficijencije (HIV).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba da otpočne ljekar koji ima iskustva u liječenju HIV
infekcije.
Lijek EPIVIR se može primijeniti uz hranu ili nezavisno od nje.
Da bi se osigurala primjena cjelokupne doze lijeka, tablete je najbolje
progutati bez mrvljenja.
Za djecu stariju od tri mjeseca života sa tjelesnom masom manjom od 14
kg, kao i za pacijente koji ne mogu da gutaju tablete, lijek EPIVIR
postoji i u obliku oralnog rastvora.
Pacijenti koji prelaze sa lamivudin oralnog rastvora na lamivudin
tablete treba da poštuju preporuke o doziranju koje su specifične za
formulaciju (vidjeti dio 5.2).
Kao alternativa, pacijenti koji ne mogu da gutaju tablete, mogu da smrve
tablete i dodaju ih u malu količinu polučvrste hrane ili tečnosti, koju
zatim odmah treba upotrijebiti (vidjeti dio 5.2).
Oralni rastvor i jačina film tableta od 300 mg nijesu registrovani u
Crnoj Gori.
Odrasli, adolescenti i djeca (tjelesne mase 25kg i više):
Preporučena doza lijeka EPIVIR je 300 mg dnevno. Ova doza se može
primijeniti bilo kao dva puta dnevno po 150 mg, ili kao 300 mg jednom
dnevno (vidjeti dio 4.4).
Djeca (tjelesne mase manje od 25kg)
Preporučuje se doziranje lijeka EPIVIR u zavisnosti od tjelesne mase
pacijenta.
Djeca tjelesne mase preko 20kg i manje od 25kg: Preporučena doza je 225
mg dnevno. Ona se može primijeniti kao 75 mg (polovina tablete od 150
mg) ujutru i 150 mg (jedna tableta od 150 mg) uveče, ili kao 225 mg
(jedna i po tableta od 150 mg) jednom dnevno.
Djeca tjelesne mase preko 14 kg i manje od 20kg: Preporučena doza je 150
mg dnevno. Ona se može primijeniti kao 75 mg (polovina tablete od 150
mg) dva puta dnevno, ili kao 150 mg (jedna tableta od 150 mg) jednom
dnevno.
Djeca starija od 3 mjeseca života: Kako se u navedenoj populaciji
pacijenata ne može postići odgovarajuće doziranje primjenom tableta od
300 mg sa podionom linijom, preporučuje se primjena tableta lijeka
EPIVIR od 150 mg sa podionom linijom, kao i pridržavanje odgovarajućeg,
preporučenog doziranja.
Djeca mlađa od 3 mjeseca: dostupni podaci su ograničeni i nijesu
dovoljni za davanje specifičnih preporuka za doziranje (vidjeti dio
5.2).
Pacijenti koji prelaze sa režima doziranja dva puta dnevno na režim
doziranja jednom dnevno treba da primijene preporučenu dozu za primjenu
jedanput na dan (kao što je prethodno opisano) približno 12 sati nakon
posljednje doze koja se primjenjuje dva puta dnevno, i nakon toga
nastave da primjenjuju preporučenu dozu za primjenu jedanput na dan (kao
što je prethodno opisano) približno svaka 24 časa. Pri povratku na režim
doziranja dva puta dnevno, pacijenti treba da primijene preporučenu dozu
za primjenu dva puta na dan približno 24 časa nakon posljednje doze koja
se primjenjuje jedanput na dan.
Posebne populacije:
Starije osobe: Ne postoje specifični podaci; međutim, posebna pažnja se
savjetuje u ovoj starosnoj grupi zbog promjena vezanih za godine, kao
što je smanjenje renalne funkcije i promjena hematoloških parametara.
Oštećenje funkcije bubrega: Koncentracije lamivudina su povećane kod
pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega zbog
smanjenog klirensa. Prema tome, kod pacijenata čiji je klirens
kreatinina manji od 30 ml/min dozu bi trebalo prilagoditi primjenom
oralnog rastvora lijeka EPIVIR (vidjeti tabele).
Preporuke u pogledu doziranja – Odrasle osobe, adolescenti i djeca
(tjelesne mase 25 kg i više):
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Klirens | Prva doza | Doza održavanja |
| kreatinina | | |
| (ml/min) | | |
+:=============+:============================+:============================+
| ≥ 50 | 300mg | 300 mg jednom dnevno |
| | | |
| | ili | ili |
| | | |
| | 150 mg | 150 mg dva puta dnevno |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+
| 30 - < 50 | 150 mg | 150 mg jednom dnevno |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+
| < 30 | Pošto su potrebne doze ispod 150 mg, preporučuje se |
| | primjena oralnog rastvora |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+
| 15 do < 30 | 150 mg | 100 mg jednom dnevno |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+
| 5 do < 15 | 150 mg | 50 mg jednom dnevno |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+
| < 5 | 50 mg | 25 mg jednom dnevno |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+
Nema dostupnih podataka o primjeni lamivudina kod djece sa oštećenjem
funkcije bubrega. Na osnovu pretpostavke da između klirensa kreatinina i
klirensa lamivudina kod djece postoji korelacija koja je slična kao i
kod odraslih, preporučuje se da se doziranje kod djece sa oštećenjem
funkcije bubrega smanji u skladu sa njihovim klirensom kreatinina u
istoj razmjeri kao i kod odraslih. Kod djece sa oštećenjem funkcije
bubrega uzrasta najmanje 3 mjeseca i tjelesne mase manje od 25 kg,
oralni rastvor lijeka EPIVIR od 10 mg/ml je najadekvatnija formulacija
za postizanje preporučene doze.
Preporuke u pogledu doziranja - djeca uzrasta od 3. mjeseca i tjelesne
mase ispod 25kg:
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Klirens kreatinina | Prva doza | Doza održavanja |
| (ml/min) | | |
+:======================+:======================+:======================+
| ≥ 50 | 10 mg/kg | 10 mg/kg jednom |
| | | dnevno ili |
| | ili | |
| | | 5 mg/kg dva puta |
| | 5 mg/kg | dnevno |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| 30 do < 50 | 5 mg/kg | 5 mg/kg jednom dnevno |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| 15 do < 30 | 5 mg/kg | 3.3 mg/kg jednom |
| | | dnevno |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| 5 do < 15 | 5 mg/kg | 1.6 mg/kg jednom |
| | | dnevno |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| < 5 | 1.63 mg/kg | 0.9 mg/kg jednom |
| | | dnevno |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
Oštećenje funkcije jetre: Podaci dobijeni kod pacijenata sa umjerenim do
teškim oštećenjem funkcije jetre pokazuju da hepatička disfunkcija ne
utiče značajno na farmakokinetiku lamivudina. Na osnovu ovih podataka,
nije potrebno podešavaje doze kod pacijenata sa umjerenim ili teškim
oštećenjem funkcije jetre, osim u slučaju da je isto praćeno oštećenjem
funkcije bubrega.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu,
navedenu u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Primjena lijeka EPIVIR se ne preporučuje kao monoterapija.
Oštećenje funkcije bubrega: Kod pacijenata sa umjerenim do teškim
oštećenjem funkcije bubrega, terminalno poluvrijeme eliminacije
lamivudina u plazmi je povećano zbog smanjenog klirensa, zbog toga bi
trebalo prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.2).
Terapija sa tri analoga nukleozida: Postoje izvještaji o visokoj stopi
virološkog neuspjeha i nastanka rezistencije u ranom stadijumu kada je
lamivudin kombinovan sa tenofovir disoproksil fumaratom i abakavirom,
kao i kod primjene tenofovir disoproksil fumarata i didanozina kod šeme
doziranja jednom dnevno.
Oportunističke infekcije: Kod pacijenata koji dobijaju lijek EPIVIR ili
bilo koju drugu antiretrovirusnu terapiju se i dalje mogu javljati
oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije. Prema tome,
pacijenti bi trebalo da ostanu pod strogim kliničkim nadzorom ljekara sa
iskustvom u liječenju navedenih oboljenja udruženih sa HIV infekcijom.
Pankreatitis: Postoje rijetki izvještaji o slučajevima pankreatitisa.
Međutim, nije jasno da li su ti slučajevi bili posljedica
antiretrovirusne terapije ili osnovne HIV bolesti. Liječenje lijekom
EPIVIR treba prekinuti odmah ukoliko dođe do pojave kliničkih simptoma,
znakova ili laboratorijskih abnormalnosti koje bi ukazivale na pojavu
pankreatitisa.
Disfunkcija mitohondrija nakon izloženosti in utero: Nukleozidni i
nukleotidni analozi mogu u različitom stepenu uticati na funkciju
mitohondrija, što je najizraženije sa stavudinom, didanozinom i
zidovudinom. Bilo je izvještaja o disfunkciji mitohondrija kod
HIV-negativne djece izložene in utero i/ili post-natalno nukleozidnim
analozima: navedeno se prije svega odnosi na terapije koje sadrže
zidovudin. Glavna neželjena dejstva koja se navode su hematološki
poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji
(hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Navedene manifestacije su često
bile prolaznog karaktera. Rijetko su prijavljivani neurološki poremećaji
kasnog nastanka (hipertonija, konvulzije, abnormalno ponašanje). Za sada
nije poznato da li su takvi neurološki poremećaji prolaznog ili trajnog
karaktera. Navedene nalaze je potrebno razmotriti za svako dijete
izloženo in utero nukleozidnim i nukleotidnim analozima, koje pokazuje
teške kliničke nalaze nepoznate etiologije, posebno neurološke nalaze.
Navedeni nalazi ne utiču na aktuelne nacionalne preporuke u pogledu
primjene antiretrovirusne terapije kod trudnica, u cilju sprečavanja
vertikalne transmisije HIV infekcije.
Tjelesna masa i metabolički parametri: Tokom antiretrovirusne terapije
može doći do povećanja tjelesne mase, kao i do povećanja nivoa lipida i
glukoze u krvi. Navedene promjene dijelom mogu biti povezane sa
kontrolom bolesti i stilom života. U određenim slučajevima se može
dokazati uticaj primjene lijeka na nivo lipida. Međutim, ne postoje
dokazi za uticaj primjene lijeka na porast tjelesne mase. Praćenje nivoa
lipida i glukoze u krvi treba sprovoditi u skladu sa zvaničnim
smjernicama za terapiju infekcije HIV. Poremećaje metabolizma lipida bi
trebalo liječiti u skladu sa kliničkim zahtjevima.
Sindrom imune reaktivacije: Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom
imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombinovane antiretrovirusne
terapije (KART), može doći do nastanka inflamatorne reakcije na
asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i uzrokovanja
ozbiljnih kliničkih stanja, ili pogoršanja simptoma. U tipičnim
slučajevima se navedene reakcije zapažaju u intervalu od prvih nekoliko
nedjelja ili mjeseci nakon otpočinjanja primjene KART. Značajni primjeri
su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili fokalne
infekcije izazvane mikobakterijama, kao i pneumonija izazvana
Pneumocystis jirovecii (često označena kao PCP). Svaki simptom
zapaljenja bi trebalo razmotriti i kada je potrebno započeti primjenu
terapije. Prijavljena je pojava autoimunih poremećaja (kao što su
Graves-ova bolest i autoimuni hepatitis) u slučajevima sindroma imune
reaktivacije, ali prijavljeno vrijeme proteklo do nastanka poremećaja
varira i može se desiti da protekne više mjeseci od početka liječenja do
nastanka navedenih događaja.
Oboljenje jetre: Ukoliko se lamivudin koristi istovremeno u terapiji HIV
i HBV infekcije, dodatne informacije u vezi sa upotrebom lamivudina u
terapiji infekcije virusom hepatitisa B su dostupne u sažetku
karakteristika lijeka Zeffix.
Pacijenti oboljeli od hroničnog hepatitisa B ili C, liječeni
kombinovanom antiretrovirusnom terapijom imaju povećan rizik od teških i
potencijalno fatalnih neželjenih dejstava na nivou jetre. U slučaju
istovremene antivirusne terapije za hepatitis B ili C, molimo da takođe
pogledate relevantne informacije u vezi sa ovim ljekovima.
Ukoliko se primjena lijeka EPIVIR prekine kod pacijenata istovremeno
inficiranih i virusom hepatitisa B, preporučuje se periodično
sprovođenje testova funkcije jetre i markera HBV replikacije, pošto
prekid primjene lamivudina može za posljedicu imati akutnu
egzacerebraciju hepatitisa (vidjeti sažetak karakteristika lijeka
Zeffix).
Pacijenti sa prethodno postojećom disfunkcijom jetre, uključujući i
hronični aktivni hepatitis, pokazuju povećanu učestalost abnormalnosti
funkcije jetre u toku kombinovane antiretrovirusne terapije, te bi ih
trebalo kontrolisati u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko postoje
dokazi koji govore u prilog pogoršanja oboljenja jetre kod takvih
pacijenata, mora se razmotriti prekid ili prestanak liječenja (vidjeti
dio 4.8).
Pedijatrijska populacija: U kliničkom ispitivanju sprovedenom na
pedijatrijskim pacijentima (vidjeti dio 5.1, kliničko ispitivanje
ARROW), prijavljene su niže stope virološke supresije i veća frekvenca
rezistencije kod djece koja su uzimala oralni rastvor lijeka EPIVIR u
poređenju sa djecom koja su uzimala farmaceutski oblik tablete. Kada god
je to moguće, kod djece je poželjnije koristiti lijek EPIVIR u obliku
tableta.
Osteonekroza: Iako se smatra da je etiologija multifaktorijelna
(uključujući primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku
imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), navode se slučajevi
osteonekroze, naročito kod pacijenata sa uznapredovalom HIV-bolešću
i/ili dugotrajno izloženih kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji
(KART). Pacijentima bi trebalo savjetovati da se obrate ljekaru ukoliko
osjete pojavu tištenja ili bolova u zglobovima, ukočenost zglobova ili
teškoće pri kretanju.
Interakcije između ljekova: Lijek EPIVIR ne bi trebalo primjenjivati sa
bilo kojim drugim lijekom koji sadrži lamivudin ili emtricitabin
(vidjeti dio 4.5).
Ne preporučuje se kombinovanje lamivudina sa kladribinom (vidjeti dio
4.5).
Pomoćne supstance:
Natrijum: Lijek EPIVIR sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po
tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih osoba.
Vjerovatnoća pojave metaboličkih interakcija je mala zbog ograničenog
metabolizma i vezivanja za proteine plazme i gotovo potpunog renalnog
klirensa.
Primjena trimetoprim/sulfametoksazola 160 mg/800 mg dovodi do povećanja
ekspozicije lamivudinu od 40%, zbog trimetoprimske komponente;
sulfometoksazolska komponenta nije stupala u interakciju. Međutim,
izuzev ako pacijent ima oštećenje bubrega, nije neophodno podešavanje
doze lamivudina (vidjeti dio 4.2). Lamivudin nema uticaja na
farmakokinetiku trimetoprima ili sulfametoksazola. Ukoliko je njihova
istovremena primjena opravdana, pacijente bi trebalo kontrolisati
klinički. Istovremenu primjenu lamivudina sa visokim dozama
kotrimoksazola u cilju liječenja pneumonije izazvane Pneumocystis
jirovecii (PCP) i toksoplazmoze treba izbjegavati.
Trebalo bi imati u vidu mogućnost nastanka interakcija sa drugim
ljekovima primijenjenim istovremeno sa lamivudinom, naročito kada je
glavni put njihove eliminacije aktivna bubrežna sekrecija putem
transportnog sistema organskih katjona, kao što je na primjer
trimetoprim. Drugi ljekovi (na primjer ranitidin, cimetidin) eliminišu
se samo djelimično putem ovog mehanizma i nijesu pokazali interakciju sa
lamivudinom. Nukleozidni analozi (na primjer didanozin) poput
zidovudina, ne eliminišu se putem ovog mehanizma, tako da nije
vjerovatno postojanje interakcije sa lamivudinom.
Umjereno povećanje C_(max) (28%) zapaženo je kod zidovudina kada je
primijenjen istovremeno sa lamivudinom; međutim, ukupna izloženost (PIK)
nije bila značajno promijenjena. Zidovudin nema dejstva na
farmakokinetiku lamivudina (vidjeti dio 5.2).
Zbog sličnosti, lijek EPIVIR ne bi trebalo primjenjivati istovremeno sa
ostalim analozima citidina kao što je emtricitabin. Osim toga, lijek
EPIVIR ne bi trebalo koristiti ni sa jednim lijekom kiji sadrži
lamivudin (vidjeti dio 4.4).
U in-vitro uslovima lamivudin inhibira intracelularnu fosforilaciju
kladribina, što za posljedicu ima moguć rizik od gubitka efikasnosti
kladribina u uslovima kliničke primjene ove kombinacije. Određeni
klinički nalazi takođe podržavaju mogućnost interakcije između
lamivudina i kladribina. Stoga se istovremena primjena lamivudina sa
kladribinom ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
Metabolizam lamivudina ne uključuje CYP3A, te prema tome nije vjerovatno
da će nastupiti interakcije sa ljekovima koji se metabolišu pomoću ovog
sistema (na primjer inhibitori proteaze).
Istovremena primjena rastvora sorbitola (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) sa
pojedinačnom dozom lamivudina od 300 mg u obliku oralnog rastvora dovodi
do dozno-zavisnog smanjenja izloženosti lamivudinu od 14%, 32% i 36%
(PIK_(∞)) i smanjenja C_(max) lamivudina od 28%, 52% i 55% kod odraslih.
Kada je moguće, izbjegavati hroničnu istovremenu primjenu lijeka EPIVIR
sa ljekovima koji sadrže sorbitol ili druge osmotski aktivne
polialkohole ili monosaharidne alkohole (npr. ksilitol, manitol,
laktitol, maltitol). U slučajevima kada se navedena hronična istovremena
primjena ne može izbjeći, potrebno je uzeti u obzir češće praćenje nivoa
HIV-1 virusa.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Kao opšte pravilo, pri donošenju odluke o primjeni antiretrovirusnih
ljekova za liječenje HIV infekcije kod trudnica, a time i za smanjenje
rizika od vertikalnog prenosa HIV infekcije na novorođenče, moraju se
uzeti u obzir i podaci prikupljeni u ispitivanjima na životinjama i
kliničko iskustvo sa trudnicama.
Ispitivanja lamivudina na životinjama ukazala su na porast rane
smrtnosti embriona kod kunića, ali ne i kod pacova (vidjeti dio 5.3).
Pokazalo se da lamivudin prolazi kroz placentu kod ljudi.
Više od 1000 ishoda nakon izloženosti u prvom trimestru trudnoće i više
od 1000 ishoda nakon izloženosti u drugom i trećem trimestru trudnoće,
ne ukazuju na malformativni uticaj, kao ni uticaj na plod/novorođenče.
EPIVIR se može primjenjivati u trudnoći samo ako je to klinički
potrebno. Na osnovu tih podataka može se zaključiti da rizik od
malformacija kod ljudi nije vjerovatan.
Kod pacijentkinja koje imaju istovremeno prisutnu infekciju virusom
hepatitisa, koje su liječene lamivudinom i kod kojih naknadno dođe do
trudnoće, potrebno je razmotriti mogućnost recidiva hepatitisa po
prestanku terapije lamivudinom.
Mitohondrijalna disfunkcija: Za nukleozidne i nukleotidne analoge je
pokazano da i u in-vitro i u in-vivo uslovima uzrokuju oštećenje
mitohondrija različitog stepena. Postoje prijavljeni slučajevi
mitohondrijalne disfunkcije kod odojčadi koja su bila izložena
nukleozidnim analozima in utero i/ili postnatalno (vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Lamivudin se poslije oralne primjene izlučivao u majčino mlijeko u
sličnim koncentracijama koje se registruju u serumu. Na osnovu više od
200 parova majka/dijete liječenih u terapiji HIV infekcije, serumske
koncentracije lamivudina kod odojčadi čije su majke primale terapiju za
liječenje HIV infekcije su veoma niske (< 4% serumskih koncentracija kod
majke) i progresivno se smanjuju do nemjerljivih vrijednosti kada odojče
navrši 24 nedjelje. Nema raspoloživih podataka o bezbjednosti lamivudina
kada se primjenjuje bebama mlađim od tri mjeseca. Preporučuje se da žene
koje žive sa HIV-om ne doje svoje bebe kako bi se izbjeglo prenošenje
HIV-a.
Plodnost
Studije na životinjama su pokazale da lamivudin nema uticaja na plodnost
(vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na upravljanje motornim vozilom i
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Zabilježena su sljedeća neželjena dejstva u toku terapije HIV infekcije
lijekom EPIVIR.
Neželjene reakcije za koje se smatra da su bar moguće povezane sa
primjenom terapije, navedene su po tjelesnim sistemima, klasama organa i
apsolutnoj učestalosti. Učestalost je definisana kao veoma često
(≥1/10), često (≥1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),
rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000). U okviru
svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su poređana po opadajućoj
ozbiljnosti.
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Povremeno: neutropenija i anemija (i jedna i druga ponekada teške),
trombocitopenija
Veoma rijetko: čista aplazija crvenih krvnih zrnaca
Poremećaji metabolizma i ishrane
Veoma rijetko: laktatna acidoza
Poremećaji nervnog sistema
Često: glavobolja, nesanica
Veoma rijetko: periferna neuropatija (ili parestezije)
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Često: kašalj, nazalni simptomi
Gastrointestinalni poremećaji
Često: mučnina, povraćanje, abdominalni bolovi ili grčevi, dijareja
Rijetko: pankreatitis, povećanje nivoa serumske amilaze.
Hepatobilijarni poremećaji
Povremeno: prolazno povećanje enzima jetre (AST, ALT).
Rijetko: hepatitis
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Često: ospa, alopecija
Rijetko: angioedem
Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva
Često: artralgije, mišićni poremećaji
Rijetko: rabdomioliza
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Često: zamor, malaksalost, povišena tjelesna temperatura
Tokom antiretrovirusne terapije može doći do porasta tjelesne mase i
nivoa lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).
Kod HIV inficiranih pacijenata sa teškom imunodeficijencijom u vrijeme
otpočinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART), može doći do
manifestovanja inflamatorne reakcije na asimptomatske ili rezidualne
oportunističke infekcije. Prijavljena je i pojava autoimunih poremećaja
(kao što su Graves-ova bolest i autoimuni hepatitis) u slučajevima
sindroma imune reaktivacije, ali prijavljeno vrijeme proteklo do
nastanka poremećaja varira i može se desiti da protekne više mjeseci od
početka liječenja do nastanka navedenih događaja (vidjeti dio 4.4).
Postoje prijavljeni slučajevi osteonekroze, naročito kod pacijenata sa
opšte prihvaćenim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili
dugotrajnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (KART).
Učestalost ove manifestacije nije poznata (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
U kliničkom ispitivanju ARROW (COL105677) učestvovalo je 1206
pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-om uzrasta od 3 mjeseca do 17
godina, od kojih je njih 669 bilo na terapiji abakavirom i lamivudinom
ili jednom ili dva puta dnevno (vidjeti dio 5.1). Nijesu uočeni dodatni
bezbjednosni problemi kod pedijatrijskih pacijenata koji su bili na
jednom od ova dva režima doziranja, u poređenju sa populacijom odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Primjena lamivudina u veoma visokim dozama u okviru akutnih ispitivanja
na životinjama nije imala za posljedicu bilo kakvu toksičnost za organe.
Nijesu identifikovani nikakvi specifični simptomi ili znaci nakon
akutnog predoziranja lamivudinom, osim onih navedenih u dijelu o
neželjenim dejstvima.
Ukoliko dođe do predoziranja, pacijenta bi trebalo kontrolisati i,
ukoliko je potrebno, primijeniti standardnu simptomatsku terapiju. Pošto
se lamivudin može dijalizirati, kontinuirana hemodijaliza se može
primijeniti u liječenju predoziranja, iako ovo nije ispitivano.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: nukleozidni analog
ATC kod: J05AF05
Mehanizam dejstva
Lamivudin je nukleozidni analog koji ispoljava aktivnost protiv virusa
humane imunodeficijencije (HIV) i virusa hepatitisa B (HBV). On se
metaboliše intracelularno do aktivnog metabolita, lamivudin 5' -
trifosfata. Njegov glavni mehanizam dejstva jeste da je terminator lanca
reverzne transkripcije virusa. Trifosfat ispoljava selektivnu
inhibitornu aktivnost protiv HIV-1 i HIV-2 replikacije in-vitro, a
takođe je aktivan protiv kliničkih izolata HIV rezistentnih na
zidovudin. Nije zapažen antagonistički efekat u in-vitro uslovima između
lamivudina i ostalih antiretrovirusnih ljekova (ispitivane supstance:
abakavir, didanozin, nevirapin i zidovudin).
Rezistencija
HIV-1 rezistencija na lamivudin uključuje razvoj M184V promjene
aminokiseline koja je u blizini aktivnog mjesta virusne reverzne
transkriptaze (RT). Ova varijanta se javlja i in-vitro i kod HIV-1
inficiranih pacijenata liječenih antiretrovirusnom terapijom koja sadrži
lamivudin. M184V mutanti ispoljavaju značajno smanjenu osjetljivost na
lamivudin i pokazuju smanjeni kapacitet replikacije virusa in-vitro.
Ispitivanja in-vitro ukazuju da izolati virusa rezistentni na zidovudin
mogu postati zidovudin-senzitivni u slučaju da istovremeno steknu
rezistenciju na lamivudin. Klinički značaj ovih nalaza ostaje, međutim,
nedovoljno definisan.
Podaci dobijeni u uslovima in-vitro ukazuju da nastavak primjene
lamivudina u okviru antiretrovirusnog terapijskog režima uprkos razvoju
M184V može dovesti do rezidualne antiretrovirusne aktivnosti (vjerovatno
usljed smanjene virulentnosti). Nije utvrđen klinički značaj navedenih
nalaza. Dostupni klinički podaci su veoma ograničeni i onemogućavaju
donošenje pouzdanog zaključka u praksi. U svakom slučaju, primjena NRTI
na koje je prisutna osjetljivost bi uvijek trebala imati prednost u
odnosu na održavanje terapije lamivudinom. Dakle, održavanje terapije
lamivudinom, uprkos nastanku M184V mutacije, treba razmatrati isključivo
u slučajevima kada nijesu dostupni drugi aktivni NRTI.
Ukrštena rezistencija koju ispoljava M184V RT ograničena je na klasu
antiretrovirusnih inhibitora nukleozida. Zidovudin i stavudin zadržavaju
svoje antiretrovirusne aktivnosti u odnosu na lamivudin-rezistentan
HIV-1. Abakavir zadržava svoje antiretrovirusne aktivnosti protiv
lamivudin-rezistentnog HIV-1, koji je zaštićen samo M184V mutacijom.
Mutant M184V RT pokazuje < 4-strukog smanjenja osjetljivosti na
didanozin; klinički značaj ovih nalaza je nepoznat. Testiranje
osjetljivosti in-vitro nije do sada standardizovano, pa rezultati mogu
varirati u skladu sa metodološkim faktorima.
Lamivudin ispoljava nisku citotoksičnost za limfocite periferne krvi, za
formirane limfocite i monocitno-makrofagnu lozu, kao i za čitav niz
progenitorskih ćelija koštane srži in-vitro.
Klinička efikasnost i bezbjednost
U okviru kliničkih ispitivanja je pokazano da lamivudin u kombinaciji sa
zidovudinom smanjuje HIV-1 virusno opterećenje i povećava broj CD4
ćelija. Rezultati kliničkih ispitivanja ukazuju da lamivudin u
kombinaciji sa zidovudinom dovodi do značajnog smanjenja rizika od
progresije bolesti i mortaliteta.
Dokazi dobijeni kliničkim ispitivanjima pokazuju da lamivudin sa
zidovudinom odlaže nastanak izolata rezistentnih na zidovudin kod osoba
kod kojih nije prethodno primjenjivana antiretrovirusna terapija.
Lamivudin se u velikoj mjeri upotrebljava kao komponenta
antiretrovirusne kombinovane terapije sa drugim antiretrovirusnim
preparatima iste klase (NRTI) ili drugih klasa (inhibitori proteaze,
nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze).
U kliničkom ispitivanju na pedijatrijskim pacijentima koji su primali
lamivudin sa drugim antiretrovirusnim ljekovima (abakavir,
nevirapin/efavirenc ili zidovudin) je pokazano da je profil rezistencije
zapažen kod pedijatrijskih pacijenata sličan profilu zapaženom kod
odraslih, u smislu otkrivene genotipske supstitucije i u skladu sa tim
njihove frekvencije.
Djeca koja primaju oralni rastvor lamivudina istovremeno sa oralnim
rastvorom drugih antiretrovirusnih ljekova češće su razvijala
rezistenciju na viruse u kliničkim ispitivanjima, u odnosu na djecu koja
su uzimala tablete (vidjeti opis kliničkih iskustava kod pedijatrijske
populacije (kliničko ispitivanje ARROW) i dio 5.2).
Antiretrovirusna terapija većim brojem ljekova, koja sadrži lamivudin se
pokazala efikasnom kod pacijenata koji ranije nijesu bili liječeni
antiretrovirusnim ljekovima, kao i kod pacijenata koji imaju viruse koji
sadrže mutacije M184V.
Odnos između in-vitro osjetljivosti HIV-a na lamivudin i kliničkog
reagovanja na terapiju koja sadrži lamivudin i dalje je u fazi
ispitivanja.
Takođe je pokazano da je lamivudin u dozi od 100 mg jednom dnevno
efikasan u liječenju odraslih pacijenata sa hroničnom HBV infekcijom (za
detalje o kliničkim ispitivanjima, vidjeti u sažetku karakteristika
lijeka Zeffix). Međutim, za liječenje HIV infekcije, pokazano je da je
samo dnevna doza od 300 mg lamivudina (u kombinaciji sa drugim
antiretrovirusnim agensima) efikasna.
Lamivudin nije posebno ispitivan kod HIV pacijenata koji su istovremeno
inficirani sa HBV.
Doziranje jednom dnevno (300 mg jednom dnevno): jedno kliničko
ispitivanje je pokazalo da režim doziranja lijeka EPIVIR primijenjenog
jednom dnevno nije inferioran u odnosu na režim primjene lijeka dva puta
dnevno. Ovi rezultati dobijeni su u populaciji koja nije bila liječena
antiretrovirusnim ljekovima i koja se u prvom redu sastojala od
asimptomatskih HIV inficiranih pacijenata (CDC stadijum A).
Pedijatrijska populacija:
Poređenje režima primjene abakavira i lamivudina jednom dnevno u odnosu
na primjenu dva puta dnevno sprovedeno je u sklopu randomizovanog,
multicentričnog, kontrolisanog ispitivanja pedijatrijskih pacijenata
inficiranih HIV-om. U kliničkom ispitivanju ARROW (COL105677)
učestvovalo je 1206 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do
17 godina, kojima su se ljekovi dozirali u skladu sa preporukama za
doziranje prema tjelesnoj masi, objavljenim u smjernicama za liječenje
Svjetske zdravstvene organizacije (Antiretrovirusna terapija HIV
infekcije kod odojčadi i djece, 2006). Nakon 36 nedjelja liječenja
režimom koji je uključivao primjenu abakavira i lamivudina dva puta
dnevno, 669 ispitanika podobnih za dalje ispitivanje, bilo je
randomizovano ili za nastavak liječenja uz doziranje dva puta dnevno ili
za prelazak na liječenje abakavirom i lamivudinom jednom dnevno tokom
najmanje 96 nedjelja. Važno je pomenuti da klinički podaci iz ove
studije nisu dostupni za djecu mlađu od godinu dana. Rezultati su
prikazani u tabeli ispod:
Virološki odgovor zasnovan na nivou HIV-1 RNK u plazmi manjem od 80
kopija/ml u 48. nedjelji i 96. nedjelji nakon randomizacije za primjenu
abakavira + lamivudina jednom dnevno naspram dva puta dnevno u kliničkom
ispitivanju ARROW (analiza prema zapaženom)
+---------------------------+-------------------------------------------+----------------------+
| | Dva puta dnevno | Jednom dnevno |
| | | |
| | N (%) | N (%) |
+:==========================+:===================+:=====================+:=====================+
| Nedjelja 0 (Nakon ≥36 nedjelja terapije) |
+---------------------------+-------------------------------------------+----------------------+
| HIV-1 RNK u plazmi | 250/331 (76) | 237/335 (71) |
| | | |
| < 80 c/ml | | |
+---------------------------+-------------------------------------------+----------------------+
| Razlika u riziku (jednom | -4,8% (95% CI – 11,5% do + 1,9%), p=0,16 |
| dnevno-dva puta dnevno) | |
+---------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 48. nedjelja |
+---------------------------+-------------------------------------------+----------------------+
| HIV-1 RNK u plazmi | 242/331 (73) | 236/330 (72) |
| | | |
| < 80 c/ml | | |
+---------------------------+-------------------------------------------+----------------------+
| Razlika u riziku (jednom | -1,6% (95% CI – 8,4% do + 5,2%), p=0,65 |
| dnevno-dva puta dnevno) | |
+---------------------------+------------------------------------------------------------------+
| 96. nedjelja |
+------------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| HIV-1 RNK u plazmi | 234/326 (72) | 230/331 (69) |
| | | |
| < 80 c/ml | | |
+------------------------------------------------+----------------------+----------------------+
| Razlika u riziku (jednom dnevno-dva puta | -2,3% (95% CI – 9,3% do + 4,7%), p=0,52 |
| dnevno) | |
+------------------------------------------------+---------------------------------------------+
U farmakokinetičkom kliničkom ispitivanju (PENTA 15), četiri pacijenata
mlađih od 12 mjeseci života sa kontrolisanim brojem virusnih kopija je
prebačeno sa uzimanja oralnog rastvora abakavira i lamivudina dva puta
dnevno na režim doziranja jednom dnevno. Tri pacijenta su imala
nemjerljiv broj virusnih kopija, a jedan je imao 900 kopija/ml HIV-RNK u
plazmi u 48. nedjelji. Kod ovih pacijenata nijesu uočeni nikakvi
bezbjednosni problemi.
Grupa koja je primala abakavir i lamivudin jednom dnevno bila je
neinferiorna u odnosu na grupu koja je primala ove ljekove dva puta
dnevno, prema unaprijed određenoj granici neinferiornosti od -12% kao
primarni parametar praćenja od <80 kopija/ml u 48. nedjelji, kao i u
96. nedjelji (sekundarni parametar praćenja), i za sve ostale ispitivane
granične vrijednosti (<200 kopija/ml, <400 kopija/ml, <1000 kopija/ml),
koje su se sve nalazile značajno unutar pomenute granice
neinferiornosti. Analize podgrupa u kojima se ispitivala heterogenost
doziranja jednom dnevno naspram doziranja dva puta na dan, nijesu
pokazale značajan uticaj pola, uzrasta, ni broja virusnih kopija pri
randomizaciji. Zaključci su donešeni na osnovu neinferiornosti nezavisno
od metoda analize.
U vrijeme randomizacije na doziranje jednom ili dvaputa dnevno (0.
nedjelja), pacijenti koji su primali farmaceutski oblik tablete su imali
višu stopu supresije nivoa virusa u odnosu na one pacijente koji su
primali bilo koji farmaceutski oblik rastvora u bilo koje vrijeme.
Navedene razlike su primijećene u svakoj grupi ispitanika različitog
uzrasta. Navedena razlika u stopama supresije između tableta i rastvora
je ostala sa doziranjem jednom dnevno tokom 96. nedjelje.
Raspodjela ispitanika sa doziranjem jednom dnevno naspram ispitanika sa
doziranjem dva puta dnevno, abakavir + lamivudin, Randomizacija u
kliničkom ispitivanju ARROW sa nivoom HIV-1 RNK u plazmi manjem od 80
kopija/ml: subgrupe analize po farmaceutskim oblicima
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Dva puta dnevno | Jednom dnevno |
| | | |
| | HIV-1 RNK u plazmi | HIV-1 RNK u plazmi |
| | <80 kopija/ml: | <80 kopija/ml: |
| | n/N (%) | n/N (%) |
+:===============================+:========================+:========================+
| Nedjelja 0. (nakon 36 nedjelja | | |
| terapije) | | |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bilo koja terapija u obliku | 14/26 (54) | 15/30 (50) |
| rastvora u bilo koje vrijeme | | |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bilo koja terapija u obliku | 236/305 (77) | 222/305 (73) |
| tableta | | |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 96. nedjelja | | |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bilo koja terapija u obliku | 13/26 (50) | 17/30 (57) |
| rastvora u bilo koje vrijeme | | |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bilo koja terapija u obliku | 221/300 (74) | 213/301 (71) |
| tableta | | |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| |
+------------------------------------------------------------------------------------+
Analize genotipske rezistencije su izvedene na uzorcima sa nivoom HIV-1
RNK u plazmi većim od 1000 kopija/ml. Više slučajeva rezistencije je
otkriveno među pacijentima koji su primali rastvor lamivudina, u
kombinaciji sa drugim rastvorima antiretrovirusnih ljekova, u poređenju
sa onima koji su primali slične doze u obliku tableta. Navedeno je
konzistentno sa primećenim nižim stopama antivirusne supresije kod ovih
pacijenata.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Lamivudin se dobro resorbuje iz gastrointestinalnog trakta, a
bioraspoloživost oralno primijenjenog lamivudina kod odraslih osoba se
normalno kreće između 80 i 85%. Poslije oralne primjene, srednje vrijeme
(t_(max)) do postizanja maksimalnih koncentracija u serumu (C_(max))
iznosi oko jedan čas. Na osnovu podataka dobijenih iz ispitivanja
zdravih dobrovoljaca, pri terapijskoj dozi od 150 mg dva puta dnevno,
srednje (CV) dinamičko stanje ravnoteže C_(max) i C_(min) lamivudina u
plazmi je 1.2 µg/ml (24%) i 0.09 µg/ml (27%), respektivno. Srednja (CV)
PIK u okviru intervala doza od 12 časova je 4.7 µg x h/ml (18%). Pri
terapijskoj dozi od 300 mg jednom dnevno, srednje (CV) dinamičko stanje
ravnoteže C_(max) i C_(min) i 24h PIK je 2.0 µg/ml (26%), 0.04 µg/ml
(34%) i 8.9 µg x h/ml (21%) respektivno.
Tableta od 150 mg je bioekvivalentna, a doza proporcionalna tableti od
300 mg u pogledu vrijednosti PIK_(∞), C_(max) i t_(max). Primjena
tableta lijeka EPIVIR je bioekvivalentna primjeni oralnog rastvora
lijeka EPIVIR u pogledu parametara AUC_(∞) i C_(max) kod odraslih.
Razlike u resorpciji su uočene prilikom poređenja odraslih osoba i
pedijatrijske populacije (vidjeti „Posebne populacije“).
Istovremeno uzimanje lamivudina sa hranom ima za posljedicu odloženo
t_(max) i nižu C_(max) (smanjenje od 47%). Međutim, stepen resorpcije
lamivudina (na osnovu PIK) nije izmijenjen.
Ne očekuje se da primjena smrvljenih tableta uz malu količinu polučvrste
hrane ili tečnosti utiče na farmaceutski kvalitet, i samim tim se ne
očekuje izmjena kliničkog efekta. Ovaj zaključak je zasnovan na
fizičko-hemijskim i farmakokinetičkim podacima, pod pretpostvakom da
pacijent smrvi tabletu i zatim odmah i u cjelosti unese sadržaj tablete.
Istovremena primjena zidovudina ima za posljedicu povećanje ekspozicije
zidovudinu od 13% kao i povećanje u pogledu vršnih koncentracija u
plazmi od 28%. Ova pojava se ne smatra značajnom u pogledu bezbjednosti
pacijenta te, prema tome, prilagođavanja doze nijesu potrebna.
Distribucija
Na osnovu studija sa intravenskom primjenom, srednji volumen
distribucije iznosi 1.3 l/kg. Srednji sistemski klirens lamivudina je
približno 0.32 l/h/kg, uz pretežno renalni klirens (> 70%) putem
transportnog sistema organskih katjona.
Lamivudin ispoljava linearnu farmakokinetiku u okviru terapijskog
intervala i karakteriše se ograničenim vezivanjem za glavni protein
plazme, albumin (< 16% - 36% za serumski albumin u ispitivanjima
in-vitro).
Ograničeni podaci pokazuju da lamivudin prolazi u centralni nervni
sistem i dospijeva u cerebro-spinalnu tečnost (engl. cerebro-spinal
fluid, CSF). Srednji količnik lamivudina u CFS/plazmi 2-4 časa poslije
oralne primjene približno je iznosio 0.12. Pravi obim prolaska lijeka
ili odnos sa kliničkom efikasnošću nijesu poznati.
Biotransformacija
Poluvrijeme eliminacije lamivudina u plazmi nakon oralno primijenjene
doze je 18 do 19 časova i aktivni metabolit, intracelularni lamivudin
trifosfat, karakteriše se produženim terminalnim poluvremenom
eliminacije u ćeliji (16 do 19 časova). Kod 60 zdravih, odraslih
dobrovoljaca, pokazano je da je lijek EPIVIR 300 mg primijenjen jednom
dnevno farmakokinetički ekvivalentan pri stanju dinamičke ravnoteže
stanju sa lijekom EPIVIR 150 mg primijenjenim dva puta dnevno u pogledu
PIK₂₄ i C_(max) intracelularnog trifosfata.
Lamivudin se pretežno eliminiše u nepromijenjenom obliku putem renalne
ekskrecije. Vjerovatnoća nastanka metaboličkih interakcija lamivudina sa
drugim ljekova je mala zbog malog obima metabolizma u jetri (5 - 10%) i
niskog stepena vezivanja za proteine plazme.
Eliminacija
Ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem bubrega pokazuju da je
eliminacija lamivudina pogođena disfunkcijom bubrega. Šema preporučenog
doziranja kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 50 ml/min
prikazana je u dijelu o doziranju (vidjeti dio 4.2).
Interakcija sa trimetoprimom, sastavnom komponentom kotrimoksazola, kod
primjene terapijskih doza, prouzrokuje povećanje ekspozicije lamivudinu
od 40%. Ovo ne iziskuje prilagođavanje doza, izuzev ako pacijent nema
pri tome i oštećenu funkciju bubrega (vidjeti djelove 4.5 i 4.2).
Primjenu kotrimoksazola sa lamivudinom kod pacijenata sa oštećenjem
bubrega bi trebalo pažljivo procijeniti.
Posebne populacije
Djeca: Apsolutna bioraspoloživost lamivudina (približno 58 - 66%) bila
je smanjena kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 12. godine života.
Kod djece je primjena tableta, datih zajedno sa tabletama drugih
antiretrovirusnih ljekova, dovela do viših vrijednosti AUC_(∞) i C_(max)
lamivudina u plazmi, u poređenju sa primjenom oralnog rastvora, datog
zajedno sa rastvorima drugih antiretrovirusnih ljekova. Kod djece koja
su primjenjivala oralni rastvor lamivudina prema preporučenom režimu
doziranja, izloženost lamivudinu u plazmi bila je slična kao kod
odraslih. Kod djece koja su primjenjivala tablete lamivudina za oralnu
primjenu prema preporučenom režimu doziranja, izloženost lamivudinu u
plazmi bila je viša nego kod djece koja su primjenjivala oralni rastvor,
jer su putem tableta primijenjene više doze (mg/kg), kao i zbog toga jer
se primjenom tableta postiže veća bioraspoloživost (vidjeti dio 4.2).
Farmakokinetička klinička ispitivanja u pedijatrijskoj populaciji koja
su proučavala kako oralni rastvor, tako i tablete dokazala su da
doziranje jednom dnevno obezbjeđuje ekvivalentnu vrijednost AUC₀₋₂₄ kao
kod doziranja dva puta dnevno (ukupna dnevna doza je ista).
Postoji ograničen broj farmakokinetičkih podataka za pacijente mlađe od
tri mjeseca. Kod novorođenčadi starih nedjelju dana, oralni klirens
lamivudina bio je smanjen u poređenju sa pedijatrijskim pacijentima i
vjerovatno je da je posljedica nezrele bubrežne funkcije i promjenljive
resorpcije. Prema tome, da bi se ostvarila slična ekspozicija kod
odraslih i u pedijatrijskoj populaciji, odgovarajuća doza kod
novorođenčadi iznosi 4 mg/kg/dnevno. Procjene glomerularne filtracije
ukazuju da bi za ostvarivanje slične ekspozicije kod odraslih osoba i
pedijatrijskih pacijenata trebalo da odgovarajuća doza za djecu staru
šest nedjelja i više bude 8 mg/kg/dnevno.
Farmakokinetički podaci su dobijeni iz 3 farmakokinetička klinička
ispitivanja (PENTA 13, PENTA 15 i farmakokinetičko ispitivanje u okviru
kliničkog ispitivanja ARROW) u kojima su učestvovala djeca mlađa od 12
godina života. Podaci su prikazani u tabeli ispod:
Rezime vrijednosti lamivudina u plazmi AUC (0-24) (µg.h/ml) u stanju
dinamičke ravnoteže i statističko poređenje režima doziranja oralnih
formulacija jednom dnevno, naspram dva puta dnevno u svim kliničkim
ispitivanjima
+------------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| Kliničko | Starosna | Jednom | Dva puta | Poređenje |
| ispitivanje | grupa | dnevno | dnevno | režima |
| | | doziranje | doziranje | doziranja |
| | | lamivudina | lamivudina | jednom |
| | | | | dnevno, |
| | | 8 mg/kg | 4 mg/kg | nasuprot dva |
| | | | | puta dnevno |
| | | Geometrijska | Geometrijska | |
| | | srednja | srednja | Odnos |
| | | vrijednost | vrijednost | geometrijskih |
| | | (95% CI) | (95% CI) | srednjih |
| | | | | vrijednosti |
| | | | | (90% CI) |
+:=================+:============+:=============+:=============+:==============+
| Farmakokinetičko | Od 3 do 12 | 13,0 | 12,0 | 1,09 |
| ispitivanje u | godina | | | |
| okviru kliničkog | | (11,4; 14,9) | (10,7; 13,4) | (0,979; 1,20) |
| ispitivanja | (N=35) | | | |
| ARROW | | | | |
| | | | | |
| Dio 1 | | | | |
+------------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| PENTA 13 | Od 2 do 12 | 9,80 | 8,88 | 1,12 |
| | godina | | | |
| | | (8,64; 11,1) | (7,67; 10,3) | (1,03; 1,21) |
| | (N=19) | | | |
+------------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| PENTA 15 | Od 3 do 36 | 8,66 | 9,48 | 0,91 |
| | mjeseci | | | |
| | | (7,46; 10,1) | (7,89; | (0,79; 1,06) |
| | (N=17) | | 11,40) | |
+------------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
U kliničkom ispitivanju PENTA 15 geometrijske srednje vrijednosti
lamivudina u plazmi AUC (0-24) (95% IP) kod četiri subjekta mlađih od 12
mjeseci života koji su prebačeni sa režima doziranja dva puta dnevno na
režim doziranja jednom dnevno (vidjeti dio 5.1) su 10,31 (6,26; 17,0)
µg.h/ml kod režima doziranja jednom dnevno i 9,24 (4,66; 18,3) µg.h/mL
kod režima doziranja dva puta dnevno.
Trudnoća: Poslije oralne primjene, farmakokinetika lamivudina u poznoj
trudnoći bila je slična kao kod žena koje nijesu u drugom stanju.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Primjena lamivudina u visokim dozama u okviru ispitivanja toksičnosti na
životinjama nije bila udružena sa značajnom toksičnošću po organe. Kod
primjene najvećih doza, uočena su minorna dejstva u pogledu indikatora
funkcije jetre i bubrega, zajedno sa povremenim smanjenjem težine jetre.
Zapažena klinički značajna dejstva bila su smanjenje broja crvenih
krvnih zrnaca i neutropenija.
U testovima na bakterijama lamivudin nije bio mutagen ali, kao i mnogi
nukleozidni analozi, ispoljavao je aktivnost u okviru in-vitro
citogenetskog testa kao i kod testa mišjeg limfoma. Lamivudin nije bio
genotoksičan in-vivo pri dozama koje su ostvarivale plazmatske
koncentracije lijeka 40-50 puta veće od predviđenih kliničkih
koncentracija u plazmi. Kako in-vitro mutagena aktivnost lamivudina nije
mogla biti potvrđena u testiranju in-vivo, zaključuje se da lamivudin ne
bi trebalo da predstavlja genotoksičan rizik za pacijente koji se
podvrgavaju terapiji.
U jednom ispitivanju transplacentarne genotoksičnosti, sprovedenom na
majmunima, upoređena je primjena samo zidovudina sa primjenom
kombinacije zidovudina i lamivudina pri ekspozicijama koje su bile
ekvivalentne onima kod ljudi. Ova studija je pokazala da su fetusi
izloženi in utero kombinaciji ljekova pretrpjeli veći stepen
inkorporacije nukleozidnih analoga u DNK na nivou brojnih organa fetusa,
a takođe je demonstriran i veći obim skraćenja telomera u odnosu na
jedinke koje su bile izložene samo dejstvu zidovudina. Klinički značaj
ovih nalaza je nepoznat.
Rezultati dugoročnih ispitivanja karcinogenosti kod pacova i miševa
nijesu pokazali bilo kakav karcinogeni potencijal značajan za ljude.
Ispitivanja plodnosti na pacovima pokazala su da lamivudin nema uticaja
na plodnost kod mužjaka ni kod ženki.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro:
Celuloza, mikrokristalna (E460)
Natrijum skrob glikolat
Magnezijum stearat
Film obloga (Opadry YS-1-7706-G White):
Hipromeloza (E464)
Titan dioksid (E171)
Makrogol
Polisorbat 80
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30ºC.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je HDPE bočica sa sigurnosnim (HDPE ili
propilenskim) zatvaračem koja sadrži 60 film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi jedna bočica (60 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/5453 - 8661
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 27.06.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 28.10.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine