+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Episindan®, liofilizat za rastvor za infuziju, 10mg |
| |
| Pakovanje: bočica, 1 x 10mg |
| |
| Episindan®, liofilizat za rastvor za infuziju, 50mg |
| |
| Pakovanje: bočica, 1 x 50mg |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 11 Ion Mihalache Bvd., Bukurešt, Rumunija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | EVROPA LEK d.o.o |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića b.b, DAHNA, PC Knjaz,81 000 |
| | Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+----------------------------------------------+----------------------------------------------+----------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Episindan®, 10mg, liofilizat za rastvor za infuziju |
| |
| Episindan®, 50mg, liofilizat za rastvor za infuziju |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| INN: epirubicin | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedna bočica od 10ml sadrži 10mg epirubicin-hidrohlorida |
| |
| Jedna bočica od 30ml sadrži 50mg epirubicin-hidrohlorida. |
| |
| Pomoćne supstance: metalparahidroksibenzoat; laktoza, monohidrat |
| |
| Za listu pomoćnih supstanci, vidjet odjeljak 6.1. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| EPISINDAN^(®) 10mg |
| |
| Liofilizat za rastvor za infuziju. |
| |
| Liofilizat: fragmenti ili kompaktni agregati crvenonarandžaste boje, poroznog izgleda |
| |
| Rekonstituisani rastvor u vodi: bistar rastvor crvenonarandžaste boje bez mehaničkih onečišćenja. |
| |
| Rekonstituisani rastvor u 0,9% rastvoru natrijum-hlorida: bistar rastvor crvenonarandžaste boje bez mehaničkih onečišćenja. |
| |
| EPISINDAN^(®) 50mg |
| |
| Liofilizat za rastvor za infuziju. |
| |
| Liofilizat: fragmenti ili kompaktni agregati crvenonarandžaste boje, poroznog izgleda |
| |
| Rekonstituisani rastvor u vodi: bistar rastvor crvenonarandžaste boje bez mehaničkih onečišćenja. |
| |
| Rekonstituisani rastvor u 0,9% rastvoru natrijum-hlorida: bistar rastvor crvenonarandžaste boje bez mehaničkih onečišćenja. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
| |
| EPISINDAN^(®) je uspješno doveo do regresije širokog spektra neoplastičnih stanja uključujući sljedeće: |
| |
| - karcinom prelaznih ćelija mokraćne bešike |
| |
| - rani karcinom dojke |
| |
| - metastatski uznapredovali karcinom dojke |
| |
| - gastro-ezofagealni karcinom |
| |
| - karcinomi glave i vrata |
| |
| - primarni hepatocelularni karcinom |
| |
| - akutna leukemija |
| |
| - karcinom pluća velikih ćelija |
| |
| - karcinom pluća malih ćelija |
| |
| - non-Hodgkin-ov limfom |
| |
| - Hodgkin-ov limfom |
| |
| - multipli mijelom |
| |
| - karcinom ovarijuma |
| |
| - karcinom pankreasa |
| |
| - karcinom prostate rezistentan prema hormonima |
| |
| - karcinom rektuma |
| |
| - sarkomi mekih tkiva i kostiju |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
| |
| Epirubicin se obično primjenjuje u obliku intravenske injekcije. Intravezikalna primjena daje pozitivne |
| |
| rezultate u liječenju površinskog karcinoma mokraćne bešike, kao i u prevenciji ponovne pojave tumora poslije |
| |
| transuretralne resekcije. Intraarterijska primjena lijeka je korišćena za izazivanje intenzivnog lokalnog dejstva |
| |
| uz istovremenu redukciju sistemske toksičnosti (vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri |
| |
| upotrebi lijeka, Dodatna upozorenja i mjere opreza kod drugih načina primjene). |
| |
| Intravenska (i.v.) primjena |
| |
| Ukupna doza epirubicina primijenjena u jednom ciklusu može da varira u odnosu na specifični terapijski protokol (npr. primjena u obliku monoterapije ili u kombinaciji sa drugim |
| citotoksičnim lijekovima) ili na indikaciju za koju je lijek propisan. |
| |
| Priprema suvog praška za intravensku (i intraarterijsku)primjenu |
| |
| EPISINDAN se u potpunosti rastvara u vodi za injekcije ili fiziološkom rastvoru (0,9 % NaCl). |
| |
| Preporučuje se rastvaranje u fiziološkom rastvoru jer se time obezbjeđuje izotoničnost primijenjenog lijeka, koji |
| |
| se stoga bolje podnosi. Sadržaj bočice je pod negativnim pritiskom. U cilju smanjenja formiranja aerosola |
| |
| tokom rastvaranja praška, kao i cilju prevencije zadesne inhalacije aerosola, neophodna je posebna pažnja |
| |
| prilikom plasiranja igle šprica u bočicu. |
| |
| Intravenska primjena preparata EPISINDAN treba da se odvija dodavanjem prethodno rastvorenog |
| |
| praška lijeka u sistem slobodnog toka i.v. infuzije (rastvor 0,9% natrijum-hlorida ili 5% glukoze). U cilju |
| |
| smanjenja rizika od tromboze ili perivenske ekstravazacije, uobičajeno vrijeme primjene infuzije iznosi između |
| |
| 3 i 20 minuta, što zavisi od primijenjene doze i volumena infuzionog rastvora. Primjena epirubicina u obliku |
| |
| direktne intravenske injekcije se ne preporučuje usljed rizika od ekstravazacije, koja se može pojaviti čak i u |
| |
| slučaju adekvatnog vraćanja krvi poslije aspiracije (vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri |
| |
| upotrebi lijeka). |
| |
| Standardno doziranje na početku primjene lijeka: Ukoliko se se epirubicin koristi kao monoterpija, kod odraslih se u jednom ciklusu preporučuje primjena početne doze od 60-120mg/m² tjelesne |
| površine. Kada se epirubicin primjenjuje kao jedna od komponenti adjuvantne terapije karcinoma dojke sa pozitivnim nalazom aksilarnih limfnih žlijezdi, preporučuje se primjena inicijalne |
| doze od 100-120mg/m². Ukupna početna doza za jedan ciklus se može primijeniti u obliku pojedinačne doze ili podijeljeno u toku 2-3 uzastopna dana. U uslovima normalnog oporavka od toksičnih |
| dejstava izazvanih lijekom (posebno depresije kostne srži i stomatitisa), svaki sljedeći ciklus primjene epirubicina se može ponavljati na 3-4 nedjelje. Ukoliko se epirubicin primjenjuje u |
| kombinaciji sa drugim citotoksičnim lijekovima, koji imaju slična toksična dejstva, preporučenu dozu epirubicina za jedan ciklus treba smanjiti (pogledati specifične indikacije). |
| |
| Primjena velikih početnih doza: Velike početne doze epirubicina se mogu primijeniti u liječenju karcinoma dojke i pluća. Ukoliko se epirubicin koristi kao monoterapja, kod odraslih se u |
| jednom ciklusu preporučuje primjena velikih početnih doza (do 135mg/m²) u obliku jednokratne doze (dan 1) ili podijeljeno u toku 3 uzastopna dana (dan 1,2 i 3), na svake 3 do 4 nedjelje. U |
| kombinovanoj terapiji, preporučenu veliku početnu dozu (do 120mg/m²) treba jednokratno primijeniti u toku prvog dana, a ciklus ponoviti na svake 3 do 4 nedjelje. |
| |
| Prilagođavanje doze |
| |
| Poremećaj bubrežne funkcije: Iako se specifične preporuke za doziranje ne mogu sačiniti na osnovu malog broja raspoloživih podataka vezanih za pacijente sa oslabljenom funkcijom bubrega, |
| smanjenje početne doze epirubicina treba razmotriti kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije bubrega (serumski kreatinin > 5mg/dl). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaj funkcije jetre |
| |
| Smanjenje doze se preporučuje kod pacijenata sa sljedećim vrijednostima bilirubina i AST u serumu: |
| |
| Bilirubin 1,2-3,0 mg/dl ili AST 2-4 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti: |
| |
| ½ preporučene doze |
| |
| Bilirubin > 3,0mg/dl ili AST> 4 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti: |
| |
| ¼ preporučene doze |
| |
| Ostale posebne populacije.Inicijalnu primjenu manjih doza ili produžavanje vremenskog interval između ciklusa primjene lijeka treba razmotriti kod pacijenata prethodno liječenih velikim |
| dozama ili kod onih sa neoplastičnom infiltracijom kostne srži (vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka). Kod starijih pacijenata se primjenjuju |
| standardne početne doze. |
| |
| Intravezikalna primjena |
| |
| Instilacija epirubicina u mokraćnu bešiku se obavlja uz pomoć katetera i zadržava se intravezikalno u toku jednog sata. Tokom procesa instilacije neophodno je da se pacijent rotira u cilju |
| obezbjeđivanja što boljeg kontakta mukoze mokraćne bešike i rastvora lijeka. Da bi se izbjeglo dodatno razblaživanje rastvora lijeka urinom, pacijentu treba naložiti da obustavi unos |
| tečnosti na 12 sati prije instilacije lijeka. Pacijenta treba uputiti na da na kraju instilacije isprazni bešiku. |
| |
| Površinski tumori mokraćne bešike |
| |
| Pojedinačna instilacija: Jednokratna instilacija lijek u dozi od 80-100mg se preporučuje neposredno poslije transuretralne resekcije (TUR). |
| |
| Ciklus od 4-8 nedjelja praćen mjesečnim instilacijama: Primjena osam instilacija od 50mg (u 20-50ml fiziološkog rastvora) preporučuje se počev od drugog do sedmog poslije transuretralne |
| resekcije aplikovanih na svakih nedjelju dana. U slučaju lokalne toksičnosti (hemijski cistitis) dozu treba redukovati na 30mg. Pacijenti takođe mogu da prime četiri instilacije na 50mg |
| primijenjenih na svakih nedjelju dana, a zatim 11 instilacija u istoj dozi na svakih mjesec dana. |
| |
| Intraarterijska primjena |
| |
| Pacijnti sa hepatocelularnim karcinomom mogu da prime bolus infuziju u glavnu hepatičku arteriju u dozi od 60 do 90mg/m² u intervalima od 3 nedjelje do 3 mjeseca, ili u dozi od 40 do 60 |
| mg/m² na svake četiri nedjelje. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preosjetljivost na epirubicin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci, na druge antracikline ili na antracendione. |
| |
| - Laktacija |
| |
| Intravenske primjene: |
| |
| - dugotrajna (perzistentna )mijelosupresija |
| |
| - težak poremećaj funkcije jetre |
| |
| - teška srčana insuficijencija |
| |
| - nedavni infarkt miokarda |
| |
| - teške aritmije |
| |
| - prethodno liječenje maksimalnim kumulativnim dozama epirubicina i/ili drugim antraciklinima i antracendionima (vidjeti odjeljak 4.4 ) |
| |
| - pacijenti sa akutnim sistemskim infekcijama |
| |
| - nestabilna angina pektoris |
| |
| - miokardiopatija |
| |
| Intravezikalne primjene: |
| |
| - infekcije urinarnog trakta |
| |
| - zapaljenje mokraćne bešike |
| |
| - hematurija |
| |
| - invazivni tumori sa penetracijom u zid mokraćne bešike |
| |
| - problem sa procedurom kateterizacije. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Opšte napomene. Epirubicin treba primjenjivati samo pod nadzorom kvalifikovanih ljekara specijalista sa iskustvom u primjeni citostatika. |
| |
| Prije početka tretmana epirubicinom, pacijenti bi trebalo da se oporave od akutnih toksičnih dejstava (kao što su npr. stomatitis, neutropenija, trombocitopenija i generalizovane infekcije) |
| prethodne primjene citotoksičnih lijekova. |
| |
| S obzirom na to da primjena velikih doza epirubicina (npr. ≥ 90 mg/m² na svake 3-4 nedjelje) uzrokuje neželjena dejstava u osnovi slična onima zabilježenim poslije primjene standardnih doza |
| (< 90 mg/m² na svake 3-4 nedjelje), može se javiti dodatno pogoršanje postojeće neutropenije i stomatitisa/mukozitisa. Primjena velikih doza epirubicina zahtijeva posebnu pažnju u odnosu na |
| moguće kliničke komplikacije uzrokovane izraženom mijelosupresijom. |
| |
| Srčana funkcija. Terapija antraciklinima nosi potencijalni rizik za razvoj kardiotoksičnosti, koja se može ispoljiti u obliku ranih (akutnih) ili kasnih (odloženih) događaja. |
| |
| Rani(akutni) događaji. Rana kardiotoksičnost izazvana epirubicinom se uglavnom karakteriše sinusnom tahikardijom i/ili patološkim promjenama u elektrokardiogramu, kao što su npr. |
| nespecifične promjene ST-T talasa. Takođe su zabilježene i tahiaritmije, uključujući prijevremene ventrikularne kontrakcije, ventrikularnu tahikardiju i bradikardiju, isto kao i |
| atrioventrikularni blok i blok grane Hisovog snopa. Ovi efekti obično nijesu prediktor kasnijeg razvoja odložene kardiotoksičnosti, veoma rijetko su od kliničkog značaja i generalno ne |
| predstavljaju razlog za obustavljanje primjene epirubicina. |
| |
| Kasni (odloženi) događaji. Odložena kardiotoksičnost se obično razvija u kasnijim fazama terapijske primjene epirubicina ili u toku 2 do 3 mjeseca poslije prekida primjene lijeka. Međutim, |
| takođe su zabilježeni slučajevi kardiotoksičnosti, koja se pojavila nekoliko mjeseci do nekoliko godina poslije kompletiranog tretmana. Kasna kardiomiopatija se manifestuje redukovanom |
| ejakcionom frakcijom lijeve komore i/ili znacima i simptomima kongestivne srčane insuficijencije , kao što su dispneja, plićni edem, drugi edemi, kardiomegalija i hepatomegalija, oligurija, |
| ascites, efizija pleure i galopski srčani ritam. Kongestivna srčana insuficijencija, koja direktno ugrožava život, najteži je oblik kardiomiopatije izazvane antraciklinima i pokazatelj je |
| kumulativne toksičnosti lijeka koja ograničava povećanje doze. |
| |
| Rizik za razvoj kongestivne srčane insuficijencije se rapidno povećava sa povećanjem ukupne kumulativne doze epirubicina iznad 900mg/m²; ova kumulativna doza može da se prekorači isključivo |
| uz ekstremni oprez . (vidjeti odjeljak 5.1 farmakodinamski podaci, Kliničke studije). |
| |
| Procjena stanja srčane funkcije treba da bude sprovedena prije početka primjene epirubicina, a obavezni monitoring se nastavlja u toku primjene lijeka saa ciljem smanjenja rizika pojave |
| ozbiljnih i trajnih poremećaja funkcije srca. Rizik se može umanjiti redovnom procjenom ejekcione frakcije lijeve komore u toku tretmana i pravovremenim obustavljanjem primjene epirubicina |
| pri pojavi prvog znaka poremećaja srčane funkcije. Adekvatne kvantitativne metode za učestalu procjenu srčane funkcije ( evaluaciju ejekcione frakcije lijeve komore) obuhvataju višekanalnu |
| radionuklidnu angiografiju (MUGA) ili ehokardiografiju (EHO). Preporučuje se početna procjena srčane funkcije EKG pregledom, radionuklidnom angiografijom ili ehokardiografijom, naročito kod |
| pacijenata sa postojećim faktorima rizika za pojavu kardiotoksičnosti. U cilju procjene ejekcione frakcije lijeve komore neophodno je učestalo ponavljanje radionuklidne angiografije ili |
| ehokardiografije, i to posebno kod primjene velikih, kumulativnih doza antraciklina. Jednom odabranu metodu za procjenu ejekcione frakcije lijeve komore ne bi trebalo mijenjati u toku |
| redovnih kontrola pacijenata. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Uzimajući u obzir rizik za pojavu kardiomiopatije, kumulativna doza epirubicina od 900mg/m² može da se prekorači isključivo uz ekstreman oprez. |
| |
| Faktori rizika za kardiotoksičnost obuhvataju postojeće ili latentno kardiovaskularno oboljenje, prethodnu ili |
| |
| konkomitantnu radioterapiju predjela medijastinuma/perikarda, prethodnu terapiju drugim antraciklinima ili antracenedionima i istovremenu primjenu drugih lijekova sa potencijalnom |
| inhibicije kontraktilnosti miokarda ili citotoksičnih lijekova (npr. trastuzumab) (vidjeti odjeljak 4.5) . |
| |
| Monitoring srčane funkcije mora da bude posebno rigorozan, naročito kod pacijenata koji primaju kumulativne doze lijeka i kod onih sa postojećim faktorima rizika. . Ipak, kardiotoksičnost |
| uzrokovana epirubicinom se javiti i poslije primjene manjih kumulativnh doza, bez obzira na to da li su srčani faktori rizika prisutni li ne. |
| |
| Postoji mogućnost da je toksičnost epirubicina i drugih antraciklina ili anracendiona aditivnog karaktera. |
| |
| Hematološka toksičnost. Kao što je to slučaj kod drugih citotoksičnih lijekova, i epirubicin može da uzrokuje mijelosupresije. Procjenu hematoloških parametara treba vršiti pred početak i u |
| toku svakog ciklusa primjene epirubicina, što podrazumijeva određivanje broja različitih ćelija bijele krvne loze. Dozno-zavisna i reverzibilna leukopenija i/ili granulocitopenija |
| (neutropenija) predstavlja primarnu manifetsaciju hematološke toksičnosti uzrokovane epirubicinom i najčešće je akutno toksično dejstvo ovog lijeka koje ograničava povećanje doze. |
| Leukopenija i neutropenija su generalno izraženije poslije primjene protokola sa velikim dozama i u najvećem broju slučajeva broj leukocita i neutrofila dostiže minimalne vrijednosti između |
| 10-og i 14-og dana od početka primjene lijeka. Leukopenija i neutropenija su generalno izraženije poslije primjene protokola sa velikim dozama i u najvećem broju slučajeva broj leukocita i |
| neutrofila dostiže minimalne vrijednosti između 10-og i 14-og dana od početka primjene lijeka. Leukopenija i neutropenija su obično prolaznog karaktera i kod najvećeg broja pacijenata broj |
| ćelija bijele krvne loze/neutrofila se vraća na normalne vrijednosti 21. dana. Trombocitopenija i anemija se takođe mogu pojaviti. Kliničke posljedice izražene mijelosupresije ukjlučuju |
| groznicu, infekcije, sepsu/septikemiju, septički šok, hemoragiju, hipoksiju tkiva ili smrtni ishod. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sekundarna leukemija. Sekundarna leukemija, sa ili bez latentne (prije-leukemijske) faze, prijavljena je kod pacijenata liječenih antraciklinima, uključujući i epirubicin. Sekundarna |
| leukemija je češća ukoliko se ovi lijekovi primjenjuju u kombinaciji sa antineoplastičkim lijekovima koji uzrokuju oštećenje DNK, kod pacijenata prethodno tretitanih visokim dozama |
| citotoksičnih lijekova ili kod naglog povećanja doze antraciklina. Ove leukemije mogu da imaju latentni period u trajanju od 1-3 godine (vidjeti odjeljak 5.1 Farmakodinamski podaci, |
| Kliničke studije). |
| |
| Gastrointestinalni sistem. Epirubicin može da izazove povraćanje. U ranim fazama primjene lijeka mogu se javiti mukozitis/stomatitis, koji ukoliko su teškog stepena mogu da u toku nekoliko |
| dana progrediraju u mukozne ulceracije. Kod najvećeg broja pacijenata ulceracije se povlače do kraja treće nedjelje tretmana. |
| |
| Funkcija jetre. Glavni put eliminacije epirubicina je preko hepatobilijarnog sistema. Prije početka i u toku terapije epirubicinom je neophodna kontrola ukupnog bilirubina i AST u serumu. |
| Kod pacijenata sa povišenom koncentracijom bilirubina iliAST, klirens lijeka može biti usporen sa istovremenim povećanjem ukupne toksičnosti. Kod ovih pacijenata, se preporučuje primjena |
| manjih doza (vidjeti odjeljak 4.2 Doziranje i način primjene i 5.2 farmakokinetički podaci, Farmakokinetika kod posebnih populacija ). Pacijenti sa teškim poremećajem funkcije jetre ne |
| treba da budu na terapiji epirubicinom (vidjeti odjeljak 4.3 Kontraindikacije) |
| |
| Funkcija bubrega. Neophodno je kontrolisati klirens kreatinina prije i u toku primjene lijeka, a dozu treba korigovati u slučaju povećanja vrijednosti serumskog kreatinina > 5 mg/dl(vidjeti |
| odjeljak 4.2 Doziranje i način primjene). |
| |
| Efekti na mjestu primjene injekcije. Kao rezultat primjene injekcije u krvne sudove malog dijametra ili ponavljene primjene u istu venu može se javiti fleboskleroza. Poštovanje preporuka o |
| primjeni lijeka smanjuje rizikod nastanka flebitisa/tromboflebitisa na mjestu primjene injekcije (vidjeti odjeljak 4.2 Doziranje i način primjene). |
| |
| Ekstravazacija. Ekstravazacija epirubicina u toku intravenske primjene može da izazove lokalni bol, teška oštećenja tkiva (pojava vezikula na koži, teški celulitis) i nekrozu. Ukoliko se u |
| toku intravenske primjene epirubicina pojave znaci i simptomi ekstravazacije, infuziju lijeka treba odmah prekinuti. Bol se može ublažiti hlađenjem zahvaćene površine tokom 24 časa. |
| Pacijente treba intenzivno pratiti tokom dovoljno dugog vremenskog perioda, pošto se nekroza može javiti I nekoliko nedjelja nakon primjene lijeka. U slučaju pojave ekstravazacije, treba |
| konslutovati hirurga da bi se utvrdilo da li je potrebna ekscizija. |
| |
| Ostalo. Kao i kod drugih citotoksičnih lijekova, sporadični slučajevi tromboflebitisa i tromboembolijskih pojava, uključujući i plućnu emboliju ( u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom) su |
| zabilježeni u toku primjene epirubicina. |
| |
| Sindrom liziranja tumorskih ćelija .Epirubicin može da izazove ubrzano liziranje tumorskih ćelija (“tumor-lysis syndrome”) i hiperurikemiju usljed ekstenzivnog katabolizma purina.. Stoga se |
| na početku terapije preporučuje određivanje nivoa mokraćne kisjeline, kalijuma, kalcijum -fosfata i kreatinina u krvi. Adekvatna hidratacija, alkalisanje urina i profilaktička primjena |
| alopurinola mogu da umanje potencijalne komplikacije sindroma liziranja tumorskih ćelija. |
| |
| Imunosupresivni efekat/Povećana osjetljivost na infekcije. Primjena živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata koji su imunokompromitovani primjenom hemoterapeutskih agenasa |
| uključujući i epirubicin, može da dovede do ozbiljnih ili smrtonosnih infekcija (vidjeti odjeljak 4.5) |
| |
| Reproduktivni sistem: Epirubicin može prouzrokovati genotoksičnost. Muškarci i žene na terapiji epirubicinom moraju da primjenjuju adekvatne metode kontracepcije. Pacijenti koji žele da |
| imaju djecu nakon završetka terapije treba uputiti u genetsko savjetovovalište, ukoliko je odgovarajuće i ukoliko je takvo savjetovalište dostupno. |
| |
| Dodatna upozorenja i mjere opreza kod drugih načina primjene |
| |
| Intravezikalna primjena. Intravezikalna primjena epirubicina može da izazove simptome hemijskog cistitisa (npr. dizurija, poliurija, nokturija, strangurija, hematurija, neprijatan osjećaj u |
| predjelu mokraćne bešike, nekroza zida mokraćne bešike) i povećanje tonusa mokraćne bešike.Posebna pažnja je neophodna prilikom aplikacije katetera(npr. opstrukcije uretera usled masivnih |
| intravezikalnih tumoroznih formacija). |
| |
| Intraarterijska primjena. Intraarterijska primjena epirubicina (transkateterna arterijska embolizacija u lokalnoj ili regionalnoj terapiji primarnog hepatocelularnog karcinoma ili metastaza |
| u jetri) može da uzrokuje (uz sistemsku toksičnost kvalitativno sličnu onoj zabilježenoj poslije intravenske primjene epirubicina), lokalizovana ili regionalna neželjena dejstva, koja |
| obuhvataju gastro-duodenalni ulkuse (najvjerovatnije usljed refluksa lijeka u želidačnu arteriju) i suženja bilijarnih puteva usljed sklerozirajućeg holangitisa izazvanog lijekom. Ovaj |
| način primjene može da dovede do masivne nekroze perfundovanih tkiva. |
| |
| 4.5. Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija |
| |
| Epirubicin se najčešće primjenjuje u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lijekovima. Moguća je pojava aditivne toksičnosti, i to posebno hematoloških, mijelosupresivnih i |
| gastrointestinalnih neželjenih dejstava (vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka). Primjena epirubicina u kombinovanoj hemoterapiji sa drugim potencijalno |
| kardiotoksičnim lijekovima, kao i istovremena primjena drugih lijekova koji imaju dejstvo na srce (npr. blokatora kalcijumovih kanala), zahtijeva monitoring srčane funkcije tokom čitavog |
| tretmana. |
| |
| Epirubicin se obimno metaboliše u jetri. Promjene funkcije jetre izazvane istovremenom primjenom drugih lijekova mogu značajno da utiču na metabolizam, farmakokinetiku, terapijsku |
| efikasnost i/ili toksičnost epirubicina. (vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka) |
| |
| Antraciklini, uključujući epirubicin, se ne smiju davati u kombinaciji sadrugim kardiotoksičnim agensima, ako se ne sprovodi intenzivno praćenje srčane funkcije pacijenata. Pacijenti koji |
| dobijaju antracakline nakon prestanka terapije drugim kardiotoksičnim agensima, posebno onim sa dugim poluvremenom eliminacije poput trastuzumaba, takođe mogu da budu pod većim rizikom od |
| razvoja kardiotoksičnosti. Poluvrijeme eliminacije trastuzumaba je oko 28.5 dana i on se može nalaziti u cirkulaciji do 24 . Stoga, ako je moguće ljekari bi trebalo da izbjegavaju terapiju |
| zasnovanu na antraciklinima maksimalno do 24 nedjelje nakon prestanka terapije trastuzumabom. Ako se antraciklini primjenjuju prije ovog vremena, preporučuje se pažljivo praćenje funkcije |
| srca. |
| |
| Treba izbjegavati vakcinaciju živim vakcinama kod pacijenata koji primaju epirubicin. Mrtve ili inaktivisane vakcine se mogu primjenjivati, međutim odgovor organizma na ove vakcine može |
| biti umanjen kod ovih pacijenata. |
| |
| Cimetidin povećava PIK epirubicina na 50% i njegovu primjenu treba obustaviti u toku tretmana epirubicinom. |
| |
| Kada se primjenjuje prije epirubicina, paklitaksel može da uzrokuje povećanje koncentracija nepromijenjenog epirubicina i njegovih metabolite u plazmi. Metaboliti epirubicina nijesu ni |
| toksični, ni aktivni. Istovremena primjena paklitaskela i docetaksela ne utiče na farmakokinetiku epirubicina primijenjenog početke upotrebe taksana. |
| |
| Ova kombinacija se može primjenjivati ukoliko se lijekovi primjenjuju naizmjenično. Infuzije epirubicina i paklitaksela treba primjenjivati sa razmakom od najmanje 24 časa između primjene |
| ova dva lijeka. |
| |
| Deksverapamil može da promijeni farmakokinetiku epirubicina i može da poveća njegove efekte na depresiju koštane srži. |
| |
| Jedno ispitivanje je pokazalo da docetaksel može povećati koncentraciju metabolita epirubicina ukoliko je primijenjen odmah nakon epirubicina. |
| |
| Hinin može ubrzati početnu distribuciju epirubicina iz krvi u tkiva i može da utiče na odvajanje epirubicina od eritrocita. |
| |
| Istovremena primjena interferona α₂b može prouzrokovati smanjenje i terminalnog poluvremena eliminacije i ukupnog klirensa epirubicina. |
| |
| Mogućnost značajnog poremećaja hematopoeze treba imati na umu prilikom (prije) medikacije koji utiču na koštanu srž (npr. citostatici, sulfonamide, hloramfenikol, difenilhidantoin, derivati |
| amidopirina, antiretrovirusni lijekovi). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
| |
| (vidjeti odjeljak 5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka) |
| |
| Oštećenje plodnosti |
| |
| Epirubicin može kod muškaraca da izazove oštećenje hromozoma spermatozoida. Muškarci koji se liječe epirubicinom bi trebalo da koriste efikasne metode kontracepcije i ukoliko je moguće i |
| dostupno, da zatraže savjet u vezi sa čuvanjem sperme zbog moguće ireverzibilne neplodnosti prouzrokovane terapijom. |
| |
| Epirubicin može da uzrokuje amenoreju i prijevremenu menopauzu kod žena u premenopauzalnom periodu |
| |
| Trudnoća |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Eksperimentalni rezultati ispitivanja na životinjama ukazuju da epirubicin može da uzrokuje oštećenje fetusa ukoliko se primijeni kod trudnica. Ukoliko se epirubicin primjenjuje tokom |
| trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni dok prima ovaj lijek, pacijentkinju treba obavijestiti o potencijalnom riziku po fetus. |
| |
| Nijesu sprovedena ispitivanja na trudnicama. Epirubicin treba koristiti tokom trudnoće samo ukoliko potencijalna korist opravdava potencijalni rezik po fetus. |
| |
| Dojenje |
| |
| Nije poznato da li se epirubicin izlučuje u mlijeko dojilja. Uzimajući u obzir da se veliki broj lijekova, uključujući i druge antracikline, izlučuje u mlijeko dojilja i imajući u vidu |
| potencijal ozbiljnih neželjenih dejstava kod odojčadi majki liječenih epirubicinom, majke bi trebalo da prestanu sa dojenjem prije početka uzimanja ovog lijeka. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Dejstvo epirubicina na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama nije sistemski ispitivano. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8 Neželjena dejstva |
| |
| Sljedeća neželjena dejstva zabilježena su i prijavljena tokom terapije epirubicinom sa sljedećom učestalošću: |
| |
| veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); rijetka (≥1/10000 do < 1/1000); veoma rijetka (<1/10000); nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu |
| dostupnih podataka). |
| |
| Više od 10% liječenih pacijenata može očekivati da će se kod njih javiti neželjena dejstva. Najčešća neželjena dejstva su mijelosupresija, gastrointestinalna neželjene dejstva, anoreksija, |
| alopecija, infekcije. |
| |
| +-----------------------+-----------------------+------------------------------+ |
| | Organski sistemi po | Učestalost | Neželjena dejstva | |
| | MedDRA | | | |
| +-----------------------+-----------------------+------------------------------+ |
| | Infekcije i | Česta | Infekcija | |
| | infestacije | | | |
| | +-----------------------+------------------------------+ |
| | | Nepoznata | Sepsa, septički šok, | |
| | | | zapaljenje pluća | |
| +-----------------------+-----------------------+------------------------------+ |
| | Benigne, maligne i | Rijetka | Akutna limfocitna leukemija, | |
| | nespecifične | | akutna mijeloidna leukemija, | |
| | neoplazme(uključujući | | | |
| | ciste i polipe) | | | |
| +-----------------------+-----------------------+------------------------------+ |
| | Poremećaji krvi i | Veoma česta | Mijelosupresija(leukopenija, | |
| | limfnog sistema | | granulocitopenija i | |
| | | | neutropenija, anemija i | |
| | | | febrilna neutropenija) | |
| | +-----------------------+------------------------------+ |
| | | Povremena | Trombocitopenija | |
| | +-----------------------+------------------------------+ |
| | | Nepoznata | Krvarenje i hipoksija tkiva | |
| | | | kao rezultat mijelosupresije | |
| +-----------------------+-----------------------+------------------------------+ |
| | Poremećaji imunog | Rijetka | Anafilaksa | |
| | sistema | | | |
| +-----------------------+-----------------------+------------------------------+ |
| | Poremećaj metabolizma | Česta | Anoreksija, dehidratacija | |
| | i ishrane | | | |
| | +-----------------------+------------------------------+ |
| | | Rijetka | Hiperurikemija (vidjeti | |
| | | | odjeljak 4.4) | |
| +-----------------------+-----------------------+------------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog | Rijetka | Vrtoglavica | |
| | sistema | | | |
| +-----------------------+-----------------------+------------------------------+ |
| | Poremećaji oka | Nepoznata | Konjuktivitis, keratitis | |
| +-----------------------+-----------------------+------------------------------+ |
| | Kardiološki | Retka | Kongestivna srčana | |
| | poremećaji | | insuficijencija (dispneja, | |
| | | | edem, hepatomegalija, | |
| | | | ascites, edem pluća, | |
| | | | pleuralni izliv, | |
| | | | galopirajući ritam), | |
| | | | kardiotoksičnost (npr. | |
| | | | poremećaji na EKG-u, | |
| | | | aritmije, kardiomiopatija), | |
| | | | ventrikularna tahikardija, | |
| | | | bradikardija, AV blok, blok | |
| | | | Hisovog snopa | |
| +-----------------------+-----------------------+------------------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | Česta | Naleti vrućine | |
| | +-----------------------+------------------------------+ |
| | | Povremena | Flebitis, tromboflebitis | |
| | +-----------------------+------------------------------+ |
| | | Nepoznata | Šok, tromboembolija, | |
| | | | uključujući plućnu emboliju | |
| +-----------------------+-----------------------+------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni | Česta | Mukozitis, stomatitis, | |
| | poremećaji | | ezofagitis, mučnina, | |
| | | | povraćanje, dijareja | |
| +-----------------------+-----------------------+------------------------------+ |
| | Poremećaji kože i | Veoma česta | alopecija | |
| | potkožnog tkiva | | | |
| | +-----------------------+------------------------------+ |
| | | Rijetka | urtikarija | |
| | +-----------------------+------------------------------+ |
| | | Nepoznata | Lokalna toksičnost, osip | |
| | | | ,svrab, promjene na koži, | |
| | | | eritem, crvenilo, | |
| | | | hiperpigmentacija kože i | |
| | | | noktiju,fotosenzitivnost, | |
| | | | preosjetljivost na ozračenoj | |
| | | | koži ( radijacioni | |
| | | | dermatitis | |
| | | | –„radiation-racall reaction“ | |
| +-----------------------+-----------------------+------------------------------+ |
| | Poremećaj bubrega i | Veoma česta | Crvena obojenost urina 1 do | |
| | mokraćnih puteva | | 2 nakon primjene | |
| +-----------------------+-----------------------+------------------------------+ |
| | Poremećaji | Rijetka | Amenoreja, azospermija | |
| | reproduktivnog | | | |
| | sistema i dojki | | | |
| +-----------------------+-----------------------+------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i | Česta | Eritem na mjestu primjene | |
| | stanja na mestu | | infuzije | |
| | primjene | | | |
| | +-----------------------+------------------------------+ |
| | | Rijetka | Slabost, astenija, groznica, | |
| | | | jeza | |
| +-----------------------+-----------------------+------------------------------+ |
| | Ispitivanja | Rijetka | Promene vrijednosti | |
| | | | transaminaza | |
| | +-----------------------+------------------------------+ |
| | | Nepoznata | Asimptomatsko smanjenje | |
| | | | ejekcione frakcije lijeve | |
| | | | komore | |
| +-----------------------+-----------------------+------------------------------+ |
| | Povreda, trovanje i | Česta | Hemijski cistitis, nekad | |
| | komplikacije u vezi | | hemoragični, zabilježen je | |
| | sa procedurom | | nakon intravezikalne | |
| | | | primjene(vidjeti odjeljak | |
| | | | 4.4.) | |
| +-----------------------+-----------------------+------------------------------+ |
| |
| Intravezikalna primjena |
| |
| Imajući u vidu da se samo mala količina aktivne supstance reapsorbuje nakon intravezikalne primjene, teške sistemske neželjene reakcije na lijek, kao i alergijske reakcije, su rijetke. |
| Najčešće su prijavljene lokalne reakcije kao što su osjećaja pečenja i čestog mokrenja (poliakiurija). Povremeno su prijavljeni bakterijski ili hemijski cistitis(vidjeti odjeljak 4.4). Ove |
| neželjene reakcije su u većini slučajeva reverzibilne. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Akutno predoziranje epirubicinom za posljedicu ima tešku mijelosupresiju (uglavnom leukopeniju i trombocitopeniju), gastrointestinalne toksične efekte (uglavnom mukozitis) i akutne |
| komplikacije na srcu. |
| |
| Latentna insuficijencija srca je zabilježena kod primjene antraciklina nekoliko mjeseci ili godina nakon završetka terapije (vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri |
| upotrebi lijeka. Pacijente je potrebno pažljivo pratiti. Ukoliko se jave znaci srčane insuficijencije, pacijente treba liječiti u skladu sa konvencionalnim smjernicama. |
| |
| Terapija: |
| |
| Simptomatska. Epirubicin se ne može ukloniti dijalizom. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Antraciklini i srodne supstance |
+----------------------------------------------+----------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ATC kod: | L01DB03 |
+----------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Epirubicin pripada grupi antraciklina. Iako je poznato da antraciklini mogu da izazovu promjene brojnih biohemijskih i bioloških funkcija u eukariotskim ćelijama, precizni mehanizmi |
| nastanka citotoksičnih i/ili antiproliferativnih dejstava ovog lijeka još uvek nijesu u potpunosti objašnjeni. |
| |
| Epirubicin formira kompleks sa DNK ćelije interkalacijom njegovih planarnih prstenova između parova nukleotidnoh baza, posljedica čega je inhibicija nukleinske kisjeline (DNK i RNK) i |
| sinteze proteina. Naime, interkalacija epirubicina dovodi do cijepanja DNK dejstvom topoizomeraze II što rezultuje citocidnim efektom. Epirubicin takođe inhibira aktivnost DNK-helikaze i |
| time sprječava katalitičko odvajanje dvostruko uvrnutih lanaca DNK, čime ometa procese replikacije i transkripcije. Epirubicin je takođe uključen u reakcije oksidacije/redukcije, odnosno |
| stvaranja slobodnih radikala sa citotoksičnim dejstvom. Smatra se da su antiproliferativna i citotoksična dejstva epirubicina rezultat prethodno opisanih ili nekih drugih mogućih |
| mehanizama. |
| |
| Za epirubicin je dokazano da u uslovima in vitro ispoljava citotoksično dejstvo na različitim i do sada često korišćenim ćelijskim linijama miševa i ljudi, kao i primarnim kulturama humanih |
| tumora. Takođe je u uslovima in vivo aktivan protiv različitih tumora miševa i humanih ksenograftova kod miševa sa odstranjenim timusom, uključujući i tumore dojke. |
| |
| Kliničke studije |
| |
| Adjuvantna terapija pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke |
| |
| Primjena epirubicina u dozi od 100-120 mg/m2 u kombinaciji sa ciklofosfamidom i fluorouracilom u |
| |
| adjuvantnom tretmanu pacijentkinja sa karcinomom dojke i pozitivnim nalazom aksilarnih limfnih žlijezdi, ali |
| |
| bez nalaza udaljenih metastaza (gradus II ili III), ispitivana je u dvije randomizovane, otvorene i multicentrične |
| |
| studije. |
| |
| U studiji MA-5 procijenjeno je dejstvo epirubicina u dozi od 120 mg/m2 po jednom ciklusu u kombinaciji sa |
| |
| ciklofosfamidom i fluorouracilom (protokol CEF-120). U ovom ispitivanju žene u prijemenopauzi i |
| |
| perimenopauzi sa nalazom jednog ili više limfnih nodusa su randomizovane u grupu koja je primala |
| |
| epirubicin u okviru terapijskog protokola CEF-120 i u grupu koja je primala kombinaciju |
| |
| ciklofosfamid/metotreksat/ fluorouracil (protokol CMF). U studiji GFEA-05 procijenjeno je dejstvo |
| |
| epirubicina u dozi od 100 mg/m2 po jednom ciklusu u kombinaciji sa fluorouracilom i ciklofosfamidom |
| |
| (protokol FEC-100). U ovom ispitivanju žene u prije- i postmenopauzi su randomizovane u grupu sa FEC-100 |
| |
| protokolom i u grupu koja je primala manju dozu epirubicina (50 mg/m2) u okviru terapijskog protokola |
| |
| FEC-50. Kriterijumi za uključivanje pacijentkinja u studiju GFEA-05 su bili sljedeći: dijagnostikovan tumor i |
| |
| nalaz 4 ili više nodusa; ili histološki verifikovan tumor gradusa 2 ili 3 uz negativni nalaz estrogenih i |
| |
| progesteronskih receptora i uz prisustvo 1-3 nodusa. Navedene studije su obuhvatile ukupno 1281 ispitanica. |
| |
| Osnovni kriterijum za isključivanje: pacijentkinje sa T4 tumorom nijesu uključivane ni u jednu od studija. |
| |
| U Tabeli 1 su prikazani terapijski protokoli korišćeni u pomenutim studijama. Primarni cilj ispitivanja je bio |
| |
| određivanje vremena preživljavanja bez ponovne pojave tumora (relapse-free survival– RFS), odnosno |
| |
| vremena do pojave lokalnih, regionalnih ili udaljenih metastaza, kao i vremena do smrtnog ishoda |
| |
| uzrokovanim bolešću. Nijesu uzimani u obzir podaci pacijentkinja kod kojih je pri posljednjoj kontroli |
| |
| dijagnostikovan kontralateralni karcinom dojke, drugi primarni malignitet ili kod kojih je u međuvremenu |
| |
| došlo do smrtnog ishoda, koji nije bio u korelaciji sa karcinomom dojke. |
| |
| Tabela 1 |
| |
| Terapijski protokoli primjenjivani u fazi 3 kliničkih ispitivanja kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke |
| |
| +-----------+-------------------+---------------+--------------------------+ |
| | | Terapijske grupe | Lijek | Doziranje | |
| +-----------+-------------------+---------------+--------------------------+ |
| | MA-5¹ | CEF-120 (ukupno 6 | Ciklofosfamid | 75mg/m² PO, dan 1-14, na | |
| | | ciklusa)² | | 28 dana | |
| | N =716 | | Epirubicin | | |
| | | N = 356 | | 60mg/m² IV, dan 1 i 8, | |
| | | | Florouracil | na 28 dana | |
| | | CEF (ukupno 6 | | | |
| | | ciklusa) | Ciklofosfamid | 500mg/m² IV, dan 1 i 8, | |
| | | | | na 28 dana | |
| | | N = 360 | Metotreksat | | |
| | | | | 100mg/m²PO, dan 1-14, na | |
| | | | Fluorouracil | 28 dana | |
| | | | | | |
| | | | | 40mg/m²IV , dan 1 i 8, | |
| | | | | na 28 dana | |
| | | | | | |
| | | | | 600mg/m²IV, dan 1 i 8, | |
| | | | | na 28 dana | |
| +-----------+-------------------+---------------+--------------------------+ |
| | GFEA-05³ | FEC-100 (ukupno 6 | Fluorouracil | 500mg/m² IV, dan 1, na | |
| | | ciklusa) | | 21 dan | |
| | N = 565 | | Epirubicin | | |
| | | N = 276 | | 100mg/m² IV dan 1, na 21 | |
| | | | Ciklofosfamid | dan | |
| | | FEC-50 (ukupno 6 | | | |
| | | ciklusa) | Fluorouracil | 500mg/m² IV, dan 1, na | |
| | | | | 21 dan | |
| | | N = 289 | Epirubicin | | |
| | | | | 500mg/m² IV, dan 1, na | |
| | | Tamoksifen 30mg | Ciklofosfamid | 21 dan | |
| | | dnevno x 3 | | | |
| | | godine, žene u | | 50mg/m² IV, dan 1, na 21 | |
| | | postmenopauzi, | | dan | |
| | | negativni nalaz | | | |
| | | receptora | | 500mg/m² IV, dan 1, na | |
| | | | | 21 dan | |
| +-----------+-------------------+---------------+--------------------------+ |
| |
| ¹ Kod žena kod kojih je izvršena parcijalna mastektomija poslije završetka hemoterapije (planirane protokolom sprovedenog ispitivanja) predviđeno je dalje zračenje dojke. |
| |
| ² Tokom primjene hemoterapije pacijentkinje su takođe profilaktički primale antibiotsku terapiju, koja je obuhvatala trimetoprim-sulfometoksazol ili fluorohinolone. |
| |
| ³ Kod svih žena je poslije kompletiranja hemoterapije predviđeno dalje zračenje dojke. |
| |
| U studiji MA-5 prosječna starosna dob ispitanica je iznosila 45 godina. Oko 60% pacijentkinja su bile sa |
| |
| nalazom jednog do tri limfna nodusa, a oko 40% sa nalazom 4 ili više nodusa povezanih sa tumorom. U |
| |
| studiji GFEA-05 prosječna starosna dob ispitanica je iznosila 51 godinu i oko polovine pacijentkinja je bilo u |
| |
| postmenopauzi. Oko 17% pacijentkinja je bilo sa nalazom jednog do tri limfna nodusa, a oko 80% sa |
| |
| nalazom 4 ili više nodusa. Faktori demografskih karakteristika i osobina tumora su bili dobro izbalansirani |
| |
| između ispitivanih grupa žena u obje studije. |
| |
| Procjena efikasnosti je u oba ispitivanja vršena utvrđivanjem vremena preživljavanja bez ponovne pojave |
| |
| tumora (relapse-free survival – RFS) i vremena ukupnog preživljavanja (overall survival – OS), a zatim |
| |
| njihovom analizom Kaplan-Meier-ovom metodom kod svih randomizovanih pacijentkinja (intent-to-treat – |
| |
| ITT) u obje studije. Dobijeni podaci su analizirani najkasnije poslije petogodišnjeg praćenja i finalni rezultati su |
| |
| prikazani u daljem tekstu i tabeli 2. Rezultati poslije 10 godina praćenja su predstavljeni na tabeli 2. Tako je u |
| |
| studiji MA-2, kombinovana terapija koja je uključivala epirubicin ( CEF-120) bila udružena sa značajno |
| |
| dužim RFS u odnosu na protokol CMF (petogodišnje procjene su iznosile 62% - CEF-120 prema 53% - CMF, |
| |
| stratifikovani logrank za ukupni RFS p=0.013). Procijenjena redukcija rizika za ponovnu pojavu tumora bila je |
| |
| 24% na 5 godina. Vrijeme ukupnog preživljavanja (OS) je takođe bilo duže u grupi koja je primala protokol |
| |
| CEF-120 u odnosu na onu liječenu CMF protokolom (petogodišnje procjene su iznosile 77% - CEF-120 prema |
| |
| 70% - CMF, stratifikovani logrank za ukupni OS p=0.043, a nestratifikovani logrank p=0,13). Procijenjena |
| |
| redukcija rizika za smrtni ishod bila je 29% na 5 godina. |
| |
| U studiji GFEA-05, pacijentkinje tretirane protokolom sa većom dozom epirubicina (FEC-100) imale su |
| |
| značajno duži 5-ogodišnji RFS (procijenjen 65% prema 52%, logrank za ukupni RFS p=0.007) i OS (procijenjen |
| |
| 76% prema 65%, logrank za ukupno preživljavanje p=0.007) u odnosu na žene liječene protokolom sa manjom |
| |
| dozom (FEC-50). Procijenjena redukcija rizika za ponovnu pojavu tumora bila je 32% na 5 godina. Procijenjena |
| |
| redukcija rizika za smrtni ishod bila je 31% na 5 godina. |
| |
| Rezultati desetogodišnjeg praćenja (prosječno trajanje praćenja = 8,8 godina i 8,3 godine u studiji MA-5, |
| |
| odnosno studiji GFEA-05) prikazani su u tabeli 2. |
| |
| Iako opisana istraživanja nijesu imala dovoljnu statističku snagu za posebnu analizu podgrupa ispitanica, u |
| |
| studiji MA-5 su zabilježena poboljšanja RFS i OS poslije primjene CEF-120 protokola u odnosu na protokol |
| |
| CMF, kako kod pacijentkinja sa pozitivnim nalazom 1-3, tako i kod pacijentkinja sa nalazom 4 ili više nodusa |
| |
| udruženih sa tumorom. U studiji GFEA-05 zabilježena su poboljšanja RFS i OS poslije primjene FEC-100 |
| |
| protokola u odnosu na protokol FEC-50, kako kod pacijentkinja u premenopauzi, tako i kod onih u |
| |
| postmenopauzi. |
| |
| Tabela 2. Utvrđivanje efikasnosti u fazi 3 kliničkih ispitivanja kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke^(*) |
| |
| +:-------------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+---------------:+ |
| | | Studija MA-5 | Studija GFEA-05 | | |
| +---------------------+--------------------------------------------------+----------------+--------------------------------------------------+----------------+----------------+ |
| | | CEF-120 | CMF | FEC-100 | FEC-50 | | |
| +---------------------+--------------------------------------------------+----------------+--------------------------------------------------+----------------+----------------+ |
| | | N=356 | N=360 | N=276 | N=289 | | |
| +---------------------+--------------------------------------------------+----------------+--------------------------------------------------+----------------+----------------+ |
| | RFS na 5 godina (%) | 62 | 53 | 65 | 52 | | |
| +---------------------+--------------------------------------------------+----------------+--------------------------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Odnos rizika† | 0.76 | 0.68 | | |
| +---------------------+-------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+----------------+ |
| | Opseg sa 95% CI | (0.60, 0.96) | (0.52, 0.89) | | |
| +---------------------+-------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+----------------+ |
| | Log-rank Test | (p = 0.013) | (p = 0.007) | | |
| +---------------------+-------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+----------------+ |
| | stratifikovan** | | | | |
| +---------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+ |
| | OS na 5 godina (%) | 77 | 70 | 76 | 65 | | |
| +---------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+ |
| | Odnos rizika† | 0.71 | 0.69 | | |
| +---------------------+-------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+----------------+ |
| | Opseg sa 95% CI | (0.52, 0.98) | (0.51, 0.92) | | |
| +---------------------+-------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+----------------+ |
| | Log-rank Test | (p = 0.043) | (p = 0.007) | | |
| +---------------------+-------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+----------------+ |
| | stratifikovan** | (nestratifikovan p = 0.13) | | | |
| +---------------------+----------------+--------------------------------------------------+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+ |
| | RFS na 10 godina | 51 | 44 | 49 | 43 | | |
| | (%) | | | | | | |
| +---------------------+----------------+-------------------------------------------------------------------+---------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Odnos rizika† | 0.78 | 0.78 | | |
| +---------------------+------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+----------------+ |
| | Opseg sa 95% CI | (0.63, 0.95) | (0.62, 0.99) | | |
| +---------------------+------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+----------------+ |
| | Log-rank Test | (p = 0.017) (nestratifikovan p = 0.023) | (p = 0.040) (nestratifikovan p = 0.09) | | |
| | stratifikovan** | | | | |
| +---------------------+----------------+-------------------------------------------------------------------+---------------------------------+----------------+----------------+ |
| | OS na 10 godina (%) | 61 | 57 | 56 | 50 | | |
| +---------------------+----------------+-------------------------------------------------------------------+---------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Odnos rizika† | 0.82 | 0.75 | | |
| +---------------------+------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+----------------+ |
| | Opseg sa 95% CI | (0.65, 1.04) | (0.58, 0.96) | | |
| +---------------------+------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+----------------+ |
| | Log-rank Test | (p = 0.100) | (p = 0.023) | | |
| +---------------------+------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+----------------+ |
| | stratifikovan** | (nestratifikovan p = 0.18) | (nestratifikovan p = 0.039) | | |
| +---------------------+------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+----------------+ |
| | *Bazirano na Kaplan-Meier-ovoj analizi | |
| +------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | **Pacijentkinje u studiji MA-5 stratifikovane prema broju limfnih nodusa (1-3, 4-10 i >10 nodusa), prema tipu inicijalnog hirurškog zahvata (parcijalna u odnosu na | |
| | kompletnu mastektomiju) i prema pozitivnom nalazu | |
| +------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| +---+------------------------------------------------------------------+---+ |
| | | estrogenih -ER ili progesteronskih -PR receptora (ER ili PR | | |
| | | pozitivne (≥ 10 fmol), ER i PR negativne (<10 fmol), ili | | |
| | | nepoznat status). Pacijentkinje u studiji GFEA-05 stratifikovane | | |
| | | prema broju limfnih nodusa (1-3, 4-10 i >10 nodusa). | | |
| | | | | |
| | | †Odnos rizika: CMF:CEF-120 u MA-5; FEC-50:FEC-100 u GFEA-05 RFS | | |
| | | -vrijeme preživljavanja bez ponovne pojave tumora; OS -vrijeme | | |
| | | ukupnog preživljavanja; CI -interval povjerenja | | |
| +---+------------------------------------------------------------------+---+ |
| |
| Kaplan-Meier-ove krive za RFS i OS u studiji MA-5 prikazane su na slikama 1 i 2; |
| |
| Kaplan-Meier-ove krive za RFS i OS u studiji GFEA-05 prikazane su na slikama 3 i 4. |
| |
| Slika 1. Vrijeme preživljavanja bez ponovne pojave tumora (RFS) u studiji MA-5 |
| |
| Epirubicin - CTN 068 103 - 999 - 10-ogodišnje praćenje |
| |
| Vrijeme preživljavanja bez ponovne pojave tumora (RFS) |
| |
| Kaplan-Meier-ove krive za liječenje svih randomizovanih pacijentkinja (ITT) |
| |
| [] |
| |
| Slika 2. Vrijeme ukupnog preživljavanja u studiji MA-5 |
| |
| Epirubicin - CTN 068 103 - 999 - 10-ogodišnje praćenje |
| |
| Vrijeme ukupnog preživljavanja (OS) |
| |
| Kaplan-Meier-ove krive za liječenje svih randomizovanih pacijentkinja (ITT) |
| |
| [] |
| |
| Slika 3. Vrijeme preživljavanja bez ponovne pojave tumora (RFS) u studiji GFEA-05 |
| |
| Epirubicin - GFEA 05 - 10-ogodišnje praćenje |
| |
| Vrijeme preživljavanja bez ponovne pojave tumora (RFS) |
| |
| Kaplan-Meier-ove krive za liječenje svih randomizovanih pacijentkinja (ITT) |
| |
| [] |
| |
| Slika 4. Vrijeme ukupnog preživljavanja u studiji GFEA-05 |
| |
| Epirubicin - GFEA-05 - 10-ogodišnje praćenje |
| |
| Vrijeme ukupnog preživljavanja (OS) |
| |
| Kaplan-Meier-ove krive za liječenje svih randomizovanih pacijentkinja (ITT) |
| |
| [] |
| |
| Vidjeti Tabelu 2 za statistički prikaz petogodišnje i desetogodišnje analize. |
| |
| Srčana funkcija |
| |
| U retrospektivnoj studiji koja je obuhvatila 9144 ispitanika, i to većinom sa solidnim tumorima u |
| |
| poodmaklim fazama, utvrđeno je da porast vjerovatnoće razvoja kongestivne srčane insuficijencije korelira sa |
| |
| povećanjem kumulativnih doza epirubicina (Slika 5). Procijenjeni rizik za razvoj klinički evidentne |
| |
| kongestivne srčane insuficijencije je kod pacijenata liječenih epirubicinom iznosio 0,9% za kumulativnu dozu |
| |
| od 550 mg/m2, 1,6% za kumulativnu dozu od 700 mg/m2, odnosno 3,3% za kumulativnu dozu od 900 mg/m2. |
| |
| U adjuvantnom tretmanu karcinoma dojke maksimalna kumulativna doza primjenjivana u kliničkim studijama |
| |
| je iznosila 720 mg/m2. Rizik razvoja kongestivne srčane insuficijencije, u odsustvu drugih faktora rizika za |
| |
| srčane bolesti, naglo se povećavao poslije primjene epirubicina u kumulativnoj dozi od 900 mg/m2. |
| |
| Slika 5. Rizik za kongestivnu srčanu isuficijenciju kod 9114 pacijenata liječenih epirubicinom |
| |
| [] |
| |
| U drugoj retrospektivnoj studiji 469 pacijentkinja sa metastaziranim ili ranim karcinomom dojke je liječeno |
| |
| epirubicinom. Rizik za razvoj kongestivne srčane insuficijencije je u ovom ispitivanju bio sličan onome |
| |
| zabilježenom u studiji sa preko 9000 pacijenata. |
| |
| Sekundarna leukemija |
| |
| Rezultati kontrolisanih kliničkih ispitivanja na ukupno 7110 pacijentkinja, koje su primale epirubicin u |
| |
| sklopu terapijskih protokola sa drugim hemoterapijskim lijekovima za tretman ranog karcinoma dojke, |
| |
| pokazali su da je kumulativni rizik za sekundarnu akutnu mijeloidnu leukemiju ili mijeloidni displastički |
| |
| sindrom (AML/MDS) iznosio oko 0,27% (0,14-0,40, interval povjerenja oko 95%) na 3 godine, 0,46% (0,28- |
| |
| 0,65, interval povjerenja oko 95%) na 5 godina i 0.55% (0,33-0,78, interval povjerenja oko 95%) na 8 godina. |
| |
| Rizik za razvoj AML/MDS se povećavao sa porastom kumulativnih doza epirubicina (Slika 6). |
| |
| Slika 6. Rizik za AML/MDS kod 7110 pacijentkinja liječenih epirubicinom |
| |
| [] |
| |
| Procenat AML/MDS se povećavao sa povećanjem doze epirubicina po ciklusu i u odnosu na kumulativnu |
| |
| dozu. Tako je na primjer kod pacijentkinja koje su dobijale velike doze epirubicina (120 mg/m2) u okviru |
| |
| studije MA-5 incidencija AML/MDS iznosila 1.1% za 5 godina. U ovom ispitivanju nisu zabilježeni dodatni |
| |
| slučajevi tokom sljedećih 5 godina (šesta do deseta godina) praćenja. |
| |
| Kumulativna vjerovatnoća za razvoj AML/MDS je bila naročito povećana kod pacijentkinja koje su primile |
| |
| veće kumulativne doze epirubicina (720 mg/m2) ili ciklofosfamida (6,300 mg/m2) u odnosu na maksimalne |
| |
| preporučene kumulativne doze (Tabela 3). |
| |
| Tabela 3. Kumulativna vjerovatnoća za razvoj akutne mijeloidne leukemije ili mijeloidnog displastičkog |
| |
| sindroma (AML/MDS) u odnosu na kumulativne doze epirubicina i ciklofosfamida |
| |
| +:--------:+-----------------+------------------+-----------------+------------------+ |
| | | Kumulativna vjerovatnoća za razvoj AML/MDS | |
| +----------+-------------------------------------------------------------------------+ |
| | Godine | % (95% interval povjerenja) | |
| | od | | |
| | +------------------------------------+------------------------------------+ |
| | | Kumulativna doza ciklofosfamida | Kumulativna doza ciklofosfamida | |
| +----------+------------------------------------+------------------------------------+ |
| | početka | ≤ 6,300 mg/m2 | >6,300 mg/m2 | |
| +----------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+ |
| | terapije | Kumulativna | Kumulativna doza | Kumulativna | Kumulativna doza | |
| | | doza | | doza | | |
| +----------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+ |
| | | epirubicina ≤ | epirubicina >720 | epirubicina ≤ | epirubicina >720 | |
| | | 720 mg/m2 | mg/m2 | 720 mg/m2 | mg/m2 | |
| +----------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+ |
| | | N=4760 | N=111 | N=890 | N=261 | |
| +----------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+ |
| | 3 | 0,12 | 0,00 (0,00-0,00) | 0,12 | 4,37 (1,69-7,05) | |
| | | (0,01-0,22) | | (0,00-0,37) | | |
| +----------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+ |
| | 5 | 0,25 | 2,38 (0,00-6,99) | 0,31 | 4,97 (2,06-7,87) | |
| | | (0,08-0,42) | | (0,00-0,75) | | |
| +----------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+ |
| | 8 | 0,37 | 2,38 (0,00-6,99) | 0,31 | 4,97 (2,06-7,87) | |
| | | (0,13-0,61) | | (0,00-0,75) | | |
| +----------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+ |
| |
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmakokinetika epirubicina primijenjenog u rasponu doza od 60-150mg/m² je linearnog tipa i na njegov klirens iz plazme ne utiče dužina trajanja pojedinačne infuzije, niti režim doziranja. |
| |
| Distribucija: Poslije intravenske primjene, epirubicin se brzo i široko raspodjeljuje u različita tkiva. Od primijenjene doze lijeka oko 77% se vezuje za proteine plazme, primarno albumine. |
| Na procenat vezivanja epirubicina za albumine plazme ne utićče njegova koncentracija u krvi. Epirubicin se izgleda takođe koncentriše i u eritrocitima; pa su ukupne koncentracije lijeka za |
| oko dva puta veća u odnosu na onu u plazmi. |
| |
| Metabolizam: Epirubicin se brzo i u velikoj mjeri metaboliše putem jetre, s tim što se metabolizam može |
| |
| odvijati i preko drugih organa i ćelija, uključujući i eritrocite. Identifikovana su četiri glavna metabolička puta: |
| |
| 1) Redukcija keto grupe na položaju C-13 do 13(S)-dihidro derivata epirubicinola; |
| |
| 2) Konjugacija epirubicina i epirubicinola sa glukuronskom kisjelinom; |
| |
| 3) Hidroliza epirubicina do doksorubicina i doksorubicinol aglikona; |
| |
| 4) Reakcije oksidoredukcije do aglikona 7-deoksi-doksorubicina i 7-deoksi-doksorubicinola |
| |
| U in vitro uslovima epirubicinol pokazuje deseti dio citotoksičnog dejstva epirubicina. . Kako je koncentracija epirubicinola u plazmi niža u odnosu na koncentraciju nepromijenjenog lijeka, |
| malo je vjerovatno da se in vivo može dostići koncentracija dovoljna za ispoljavanje citotoksične aktivnosti. Druga farmakološka ili toksična dejstva ostalih metaboličkih produkata |
| epirubicina nijesu zabilježena. |
| |
| Izlučivanje: Epirubicin i njegovi glavni metabolite se primarno eliminišu putem bilijarne ekskrecije, au manjoj mjeri I putem urina. Aplikacijom radioaktivno obilježenog lijeka je kod |
| jednog pacijenta utvrđeno da se 34% unijete doze eliminiše putem fecesa, a 27% putem urina (ukupno 60%). Ovi podaci su u saglasnosti sa onima dobijenim kod 3 pacijenta sa ekstrahepatičkom |
| opstrukcijom i perkutanom drenažom, kod kojih je 4 dana poslije terapije u obliku epirubicina i njegovih glavnih metabolite u žuči detektovano oko 35% unite doze, odnosno oko 20% u urinu. |
| |
| Farmakokinetika kod posebnih populacija |
| |
| Poremećaj funkcije jetre: Epirubicin se eliminiše metabolizmom u jetri i bilijarnom ekskrecijom. Klirens epirubicina je redukovan kod pacijenata sa poremećenom funkcijom jetre. U |
| ispitivanju efekata poremećaja |
| |
| funkcije jetre pacijenti sa solidnim tumorima su raspoređeni u tri grupe. Pacijenti u grupi 1 (n=22), koji su |
| |
| imali povećan nivo AST (SGOT) u serumu iznad gornje granice normalnog opsega (srednja vrijednost: 93 |
| |
| IU/l) i nivo serumskog bilirubina u granicama normale (srednja vrijednost: 0,5 mg/dl), primali su epirubicin u |
| |
| dozi od 12,5 do 90 mg/m2. Pacijenti u grupi 2, kod kojih su zabilježeni poremećaji nivoa serumskog AST |
| |
| (srednja vrijednost: 175 IU/l) i bilirubina (srednja vrijednost: 2,7 mg/dl), primali su epirubicin u dozi od 25 |
| |
| mg/m2 (n=8). Farmakokinetički profil epirubicina je poređen između pobrojanih grupa i grupe pacijenata sa |
| |
| vrijednostima serumskog AST i bilirubina u granicama normale, kod kojih je epirubicin primjenjivan u dozi od |
| |
| 12,5 do 120 mg/m2. Vrijednost prosječnog klirensa epirubicina iz plazme je u grupi 1 bila manja za oko 30%, |
| |
| odnosno u grupi 2 za oko 50% manja u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom jetre. Pacijenti sa težim |
| |
| poremećajima funkcije jetre nijesu do sada ispitivani (vidjeti odjeljke 4.2 Doziranje i način primjene i 4.4 |
| |
| Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka). |
| |
| Poremećaj fukcije bubrega: Nijesu zabilježeni značajni poremećaji u farmakokinetici epirubicina ili njegovog |
| |
| glavnog metabolita epirubicinola kod pacijenata sa serumskim kreatininom < 5 mg/dl. Smanjenje plazma |
| |
| klirensa za 50% zabilježeno je kod 4 pacijenta sa serumskim kreatininom ≥ 5 mg/dl (pogledati odjeljke 4.2 |
| |
| Doziranje i način primjene i 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka). Pacijenti na dijalizi nijesu do sada ispitivani. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kod životinja epirubicin ima mutageno dejstvo, izaziva hromozomske aberacije i ispoljava kancerogene efekte. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| FARMACEUTSKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Metilparahidroksibenzoat; |
| |
| laktoza, monohidrat. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Epirubicin ne treba miješati sa drugim lijekovima. Treba izbjegavati kontakt sa alkalnim rastvorima jer to može dovesti do hidrolize lijeka. Epirubicin ne treba miješati sa heparinom (ili |
| proizvodima koji sadrže heparin) usljed hemijske inkompatibilnosti koja može dovesti do precipitacije. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rok upotrebe neotvorene bočice je: 4 godine |
| |
| Rok upotrebe nakon rekonstitucije: upotrebiti odmah. |
| |
| Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora koncentracije 2mg/ml je potvrđena za period od: |
| |
| - najviše 24 sata, na temperatui do 25°C , zaštićeno od svjetlosti |
| |
| - najviše 48 sati na temperaturi od 2-8°C (frižider) |
| |
| Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor treba odmah upotrijebiti. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe pruzima korisnik, a ono |
| ne bi smjelo da bude duže od 24 sata na 2-8°C, osim ako se rastvaranje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Uslovi čuvanja neotvorene bočice: lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja. |
| |
| Čuvati van domašaja i videokruga djece! |
| |
| Lijek ne treba koristiti poslije isteka datuma koji je naznačen na spoljašnjem, kartonskom pakovanju. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| EPISINDAN 10mg |
| |
| Unutrašnje pakovanje je bočica od 10ml bezbojna, staklena, Tip I, zatvorena sa brombutil gumenim zatvaračem tip I i alumijimskim propilenskim diskom, sa ili bez dodatnog, plastičnog, |
| providnog, zaštitnog omotača. |
| |
| Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa liofiizatom i uputstvo za lijek. |
| |
| EPISINDAN 50mg |
| |
| Unutrašnje pakovanje je bočica od 30ml sterilna, bezbojna, staklena, Tip I, zatvorena sa brombutil gumenim zatvaračem tip I i alumijimskim propilenskim diskom, sa ili bez dodatnog, |
| plastičnog, providnog, zaštitnog omotača. |
| |
| Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa liofiizatom i uputstvo za lijek. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Intravenska infuzija |
| |
| Episindan 10mg i 50mg liofilizat za rastvor za infuziju treba rastvarati sa 0,9% rastvora natrijum-hlorida ili sterilne vode za injekcije. |
| |
| Koncentracija od 2mg/ml epirubicin-hidrohloida dobija se rastvaranjem: |
| |
| - Episindan 10mg liofilizata za rastvor za infuzije sa 5ml 0,9% rastvora natrijum-hlorida ili sterilne vode za injekcije. |
| |
| - Episindan 50mg liofiilzat za rastvor za infuziju sa 25ml 0,9% rastvora natrijum-hlorida ili sterilne vode za injekcije. |
| |
| Sadržaj bočice će biti pod negativnim pritiskom. Da bi se izbjeglo formiranje aerosola u toku rekonstitucije, treba posebno voditi računa kada se ubacuje igla. Ukoliko dođe do stvaranja |
| aerosola u roku rekonstitucije, udisanje tog aerosola treba izbjeći. Nakon laganog miješanja dobija se bistar rastvor, crvene boje. |
| |
| Dobijeni rastvor 2mg/ml epirubicin-hidrohlorida se primjenjuje u vidu intravenske infuzije sa slobodnim tokom. |
| |
| Intravezikalna primjena |
| |
| Episindan 10mg i 50mg liofilizat za rastvor za infuziju treba rastvarati sa 0,9% rastvora natrijum-hlorida ili sterilne vode za injekcije. |
| |
| Koncentracija od 2mg/ml epirubicin-hidrohloida dobija se rastvaranjem: |
| |
| - Episindan 10mg liofilizata za rastvor za infuzije sa 5ml 0,9% rastvora natrijum-hlorida ili sterilne vode za injekcije. |
| |
| - Episindan 50mg liofiilzat za rastvor za infuziju sa 25ml 0,9% rastvora natrijum-hlorida ili sterilne vode za injekcije. |
| |
| Dobijeni rastvor, koncentracije 2mg/ml epirubicin-hidrohlorida, se dodatno razblažuje sa sterilnom vodom za injekcije ili 0,9% rastvorom natrijum-hlorida. |
| |
| Date su sljedeće zaštitne preporuke zbog toksičnosti prirode ove supstance: |
| |
| - Osoblje treba da bude dobro obučeno za procedure rastvaranja i rukovanja; |
| |
| - Trudne žene, koje su dio osoblja, ne bi smjele da dolaze u dodir sa ovim lijekom; |
| |
| - Osoblje koje rukuje epirubicinom treba da nosi zaštitnu odjeću: zaštitne naočare, mantil, rukavice i masku za jednokratnu upotrebu; |
| |
| - Neophodno je da se obezbijedi odvojen prostor za rastvaranje lijeka ( najbolje ispd sistema sa laminarnim protokom vazduha); radna površina treba da bude pokrivena apsorbijućim papirom sa |
| plastificiranim naličjem za jednokratnu upotrebu; |
| |
| - Svi predmeti korišćeni za rastvaranje lijeka, aplikaciju lijeka, čišćenje, ukjlučujući i zaštitne rukavice, treba da budu odloženi u kese namijenjene odlaganju otpada sa visokim rizikom, |
| koje će kasnije biti uništene spaljivanjem; |
| |
| - U slučaju prosipanja ili curenja lijeka, izdašno isprati rastvorom natrijum-hipohlorita (1%), a zatim vodom; |
| |
| - Sav korišćeni materijal treba odložiti na prethodno opisani način; |
| |
| - U slučaju dodira lijeka sa kožom, zahvaćeno područje dobro oprati sapunom i vodom ili rastvorom natrijum-bikarbonata. Ipak, ne koristiti oštre četke, koje mogu uzrokovati oštećenje kože. |
| |
| - U slučaju dodira lijeka sa okom/očima, podići kapak zahvaćenog oka i i oko izdašno spirati vodom najmanje 15 minuta. Poslije ovog postupka neophodna je dodatna kontrola ljekara. |
| |
| - Uvijek treba oprati ruke poslije skidanja zaštinih rukavica. |
| |
| Neiskorišćen rastvor lijeka treba odbaciti u skladu sa važećim propisima. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| EVROPA LEK d.o.o., Vojislavljevića bb, DAHNA, Poslovni Centar Knjaz, 81 000 Podgorica, Crna Gora |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Episindan®, 10mg, liofilizat za rastvor za infuziju: 2030/12/77 - 442 |
| |
| Episindan®, 50mg, liofilizat za rastvor za infuziju: 2030/12/78 - 443 |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Datum prve dozvole : |
| |
| Episindan®, 10mg, liofilizat za rastvor za infuziju: 17.07.2012. godine |
| |
| Episindan®, 50mg, liofilizat za rastvor za infuziju: 17.07.2012. godine |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jul, 2012. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+