Epiramat uputstvo za upotrebu
-----------------------------------------------------------------------
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
∆ EPIRAMAT, film tablete,
60 x 25 mg, 60 x 50 mg, 60 x 100 mg, 60 x200 mg
+---------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | PLIVA Hrvatska d.o.o. |
+---------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Prilaz Baruna Filipovića 25, 10 000 Zagreb, Hrvatska |
+---------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac | Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica |
| zahtjeva: | |
+---------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+---------------+------------------------------------------------------+
1. IME LIJEKA
Epiramat^(®) 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, film tabete
INN: topiramat
2. kvalitativni i kvantitativni sastav
Jedna Epiramat^(®) film tableta sadrži 25, 50, 100 ili 200 mg
topiramata.
Pomoćne supstance sa poznatim efektom:
25 mg tableta sadrži 23,0 mg laktoza hidrata.
50 mg tableta sadrži 46,0 mg laktoza hidrata.
100 mg tableta sadrži 92,0 mg laktoza hidrata.
200 mg tableta sadrži 184,0 mg laktoza hidrata.
Za listu svih pomoćnih supstanci vidjeti poglavlje 6.1.
3. FArmaceutski oblik
Film tablete.
Epiramat^(®) 25 mg: bijele, okrugle, bikonveksne, film tablete sa
oznakom TO na jednoj strani, a 25 na drugoj strani.
Epiramat^(®) E 50 mg: svijetložute, okrugle, bikonveksne, film tablete
sa oznakom TO na jednoj strani, a 50 na drugoj strani.
Epiramat^(®) 100 mg: žute, okrugle, bikonveksne, film tablete sa oznakom
TO na jednoj strani, a 100 na drugoj strani.
Epiramat^(®) 200 mg: narandžasto crvene, okrugle, bikonveksne, film
tablete sa oznakom TO na jednoj strani, a 200 na drugoj strani.
4. kliničke pojedinosti
4.1. Terapijske indikacije
Monoterapija kod odraslih, adolescenata i djece uzrasta preko 6 godina
sa parcijalnim napadima sa ili bez sekundarne generalizacije i primarno
generalizovanim tonično-kloničkim napadima.
Dopunska terapija kod djece u uzrastu od 2 ili više godina, adolescenata
i odraslih sa parcijalnim napadima sa ili bez sekundarne generalizacije
ili sa primarno tonično-kloničkim napadima, kao i za terapiju napada
udruženih sa Lennox-Gastautovim sindromom.
Profilaksa migrene kod odraslih osoba nakon pažljive procjene drugih
mogućnosti liječenja. Topiramat nije namijenjen za terapiju akutnih
stanja bolesti.
4.2. Doziranje i način primjene
Opšte
Preporučuje se da liječenje započne malom dozom i potom se titrira do
efektivne doze. Dozu i stepen titracije treba odrediti na osnovu
kliničkog odgovora.
Film tablete se ne smiju lomiti.
Za optimizaciju liječenja nije neophodno praćenje koncentracije
topiramata u plazmi. U rijetkim slučajevima će možda biti potrebno
prilagođavanje doze fenitoina prilikom uvođenja topiramata u terapiju,
da bi se dostigao adekvatan klinički odgovor. Uvođenje ili ukidanje
fenitoina ili karbamazepina kao dodatne terapije sa topiramatom, možda
će zahtijevati prilagođavanje doze topiramata.
Epiramat se može uzimati nezavisno od obroka.
Antiepileptike, uključujući topiramat, treba postepeno obustavljati kod
pacijenata sa napadima ili epilepsijom u anamnezi ili bez njih, kako bi
se na najmanju moguću mjeru smanjila mogućnost pojave napada ili
povećanja njihove učestalosti. U kliničkim ispitivanjima kod odraslih
osoba sa epilepsijom, dnevne su se doze smanjivale u razmacima po
nedjelju dana, pri čemu se dnevna doza smanjivala za 50 – 100mg, dok se
kod odraslih pacijenata sa migrenom koji su dobijali topiramat za
profilaksu migrene u dozama većim od 100mg/dan, doza smanjivala za
25-50mg. U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima, topiramat je
postepeno ukinut u periodu od 2 do 8 nedjelja.
Monoterapija epilepsije
Opšte
Kada se drugi antiepileptički lijek (AEDs) obustavlja radi prelaska na
monoterapiju topiramatom, treba razmotriti kako bi to moglo uticati na
kontrolu napada. Ako bezbjednost pacijenta ne zahtijeva naglo ukidanje
dodatnog antiepileptičkog lijeka, preporučuje se postepeno ukidanje
dodatne terapije i to smanjenje jedne trećine doze na svake dvije
nedjelje.
Kada se povuku enzimi koji indukuju ljekove, koncentracije topiramata će
se povećati. Ukoliko je klinički indikovano može se smanjiti doza lijeka
Epiramat (topiramat).
Odrasli
Dozu treba odrediti i titraciju obavljati vodeći se kliničkim odgovorom.
Titraciju treba početi sa 25 mg uveče tokom 1 nedjelje. Potom dozu treba
povećavati u razmacima od jedne ili dvije nedjelje za po 25 ili 50
mg/dan, u dvije podijeljene doze. Ako bolesnik ne može podnijeti tu
shemu titracije, mogu da se primijene manje doze ili duži intervali
između doza.
Preporučena početna ciljna doza topiramata pri monoterapiji kod odraslih
je 100 mg/dan do 200 mg/dan, podijeljeno u dvije podijeljene doze.
Najveća preporučena dnevna doza je 500 mg/dan u dvije podijeljene doze.
Neki bolesnici sa refraktornim oblicima epilepsije podnosili su dozu
topiramata od 1000 mg/dan. Ove preporuke o doziranju odnose se na sve
odrasle osobe, uključujući i starije osobe, ukoliko nemaju osnovno
oboljenje bubrega.
Pedijatrijska populacija (djeca starija od 6 godina)
Dozu djeci treba odrediti i titraciju obavljati vodeći se kliničkim
ishodom. Liječenje djece starije od 6 godina treba početi dozom od 0,5
do 1 mg/kg tjelesne težine uveče tokom prvih nedjelju dana. Potom dozu
treba povećavati u intervalima od 1 ili 2 nedjelje, za po 0,5 do 1
mg/kg/dan, u dvije podijeljene doze. Ako dijete ne može podnijeti tu
shemu titracije, mogu da se primijene manje doze ili duži intervali
između doza.
Preporučeni početni ciljni dozni opseg u pogledu monoterapije primjenom
topiramata kod djece koja imaju više od 6 godina, je 100mg/dan u
zavisnosti od kliničkog odgovora (ovo je oko 2,0mg/kg/dan za djecu od 6
do 16 godina).
Dopunska terapija epilepsije (parcijalni napadi sa ii bez sekundarne
generalizacije, primarno generalizovani tonično-klonički napadi ili
napadi povezani sa Lennox-Gastautovim sindromom)
Odrasli
Terapiju treba započeti dozom od 25-50 mg svake večeri tokom prvih
nedjelju dana. Prijavljena je i primjena manjih početnih doza, no one
nijesu sistemski ispitane. Potom dozu treba povećavati u nedjeljnim ili
dvonedjeljnim intervalima za po 25-50 mg/dan, podijeljeno u dvije doze.
Kod nekih bolesnika se efikasnost može postići i doziranjem jednom
dnevno.
U kliničkim ispitivanjima topiramata kao dodatne tarapije, najmanja
efektivna doza bila je 200 mg. Uobičajena dnevna doza je 200-400 mg,
podijeljena u dvije pojedinačne doze.
Ove preporuke o doziranju vrijede za sve odrasle osobe, uključujući
starije osobe, ukoliko nemaju osnovno oboljenje bubrega (vidjeti
poglavlje 4.4).
Pedijatrijska populacija (djeca uzrasta 2 ili više godina)
Preporučena ukupna dnevna doza topiramata kao dodatne terapije je
približno 5 do 9 mg/kg/dan, podijeljeno u dvije pojedinačne doze.
Titraciju treba početi dozom od 25 mg (ili manjom, na osnovu doziranja
1-3 mg/kg/dan) uveče tokom prvih nedjelju dana. Potom se doza može
povećavati u intervalima od jedne do dvije nedjelje za po 1 do 3
mg/kg/dan (u dvije podijeljene doze), do postizanja optimalnog kliničkog
odgovora.
Ispitane su dnevne doze do 30 mg/kg/dan i generalno su se dobro
podnosile.
Migrena
Odrasli
Preporučena ukupna dnevna doza topiramata za profilaksu migrenske
glavobolje je 100 mg/dan, podijeljeno u dvije doze. Titraciju treba
započeti dozom od 25 mg uveče tokom prvih nedjelju dana. Potom dozu
treba povećavati u intervalima od 1 nedjelje za po 25 mg/dan. Ako
pacijent ne može podnijeti tu shemu titracije, mogu da se primijene duži
intervali između doza.
Kod nekih pacijenata se povoljan učinak može postići i ukupnom dnevnom
dozom od 50 mg/dan. Pacijenti su primali ukupnu dnevnu dozu veću do 200
mg/dan. Ova doza može biti efikasna kod nekih pacijenata, ali se
savjetuje oprez zbog povećane učestalosti neželjenih efekata.
Pedijatrijska populacija
Topiramat se ne preporučuje za terapiju ili prevenciju migrene kod djece
zbog nedovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti.
Preporuke doziranja topiramatom kod specijalne populacije pacijenata
Poremećaji bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr ≤ 70ml/min),
topiramat treba davati sa oprezom, jer su plazma i renalni klirens
topiramata sniženi. Osobama sa poznatom renalnom insuficijencijom će
možda biti potrebno duže vrijeme za dostizanje ravnotežnog stanja
prilikom uzimanja svake doze.
Kod pacijenata u preterminalnom stadijumu insuficijencije bubrega, zbog
toga što se topiramat uklanja iz plazme hemodijalizom, potrebno je da se
primijeni dodatna doza topiramata koja iznosi oko polovine dnevne doze u
danima kada se vrši hemodijaliza. Dodatna doza topiramata treba da se
primijeni u dvije pojedinačne doze, na početku i kraju hemodijalizne
procedure. Dodatna doza se može razlikovati zbog različitih
karakteristika hemodijalizne aparature koja se koristi (vidjeti dio
5.2).
Poremećaji jetre
Pacijentima sa umjerenom do teškom insuficijencijom jetre, topiramat
treba davati oprezno jer je klirens topiramata smanjen.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starije populacije ako nije
oštećena bubrežna funkcija.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci.
Profilaksa migrene u trudnoći i kod žena koje su u reproduktivnom
period, a ne koriste efikasne metode kontracepcije.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
U slučajevima kada je nagli prekid uzimanja topiramata medicinski
indikovan, potreban je odgovarajući ljekarski nadzor (vidjeti dio 4.2).
Kao i kod drugih entiepileptika, kod nekih pacijenata može doći do
povećanja učestalosti napada ili do pojave nove vrste napada kada se
počne primjenjivati topiramat. To može biti posljedica predoziranja,
smanjenja plazmatske koncentracije drugih antiepileptika koji se uzimaju
istovremeno, progresije bolesti ili paradoksalnog efekta.
Odgovarajuća hidracija je vrlo važna tokom uzimanja topiramata. Ona može
smanjiti rizik razvoja nefrolitijaze (vidjeti dolje). Odgovarajuća
hidracija prije i tokom aktivnosti poput vježbanja ili izloženosti
visokim temperaturama može umanjiti rizik razvoja neželjenih reakcija
povezanih sa višim temperaturama (vidjeti dio 4.8).
Oligohidroza
Oligohidroza (smanjenje znojenja) je prijavljena kod pacijenata koji
uzimaju topiramat. Smanjeno znojenje i hipertermija (povećanje tjelesne
temperature) se mogu javiti naročito kod male djece koja su izložena
visokoj ambijentalnoj temperaturi.
Poremećaji raspoloženja/depresija
Primijećena je povećana incidencija poremećaja raspoloženja i depresije
tokom uzimanja topiramata.
Suicid/suicidalne ideje
Suicidalne ideje i ponašanje prijavljeni su kod bolesnika liječenih
antiepilepticima zbog različitih indikacija. Meta-analiza randomizovanih
placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja antiepileptika je pokazala
malo povećanje rizika od suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam tog
rizika nije poznat, a raspoloživi podaci ne isključuju mogućnost
povećanog rizika prilikom uzimanja topiramata.
U dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima topiramata, neželjeni
efekti povezani sa suicidom (SREs), poput suicidalnih ideja, pokušaja
suicida i samog suicida, pojavili su se sa učestalošću od 0,5% u grupi
pacijenata koja je liječena topiramatom (46 od 8652 pacijenta) što je 3
puta veća incidencija nego kod onih koji su uzimali placebo (0,2%, 8 od
4045 pacijenta).
Zato pacijente treba pratiti zbog znakova suicidalnih ideja i ponašanja
i ukoliko je potrebno, razmotriti adekvatnu terapiju. Pacijentima (i
njegovateljima pacijenata) treba savjetovati da odmah traže savjet
ljekara u slučaju da dođe do pojave suicidalnih ideja ili ponašanja.
Nefrolitijaza
Neki pacijenti, naročito oni koji imaju predispoziciju za nastanak
nefrolitijaze, mogu da budu izloženi povećanom riziku stvaranja kamena u
bubregu i udruženih znakova i simptoma, kao što su renalne kolike, bol u
bubregu ili bol u slabinama.
Faktori rizika za nefrolitijazu uključuju prethodno stvaranje kamena u
bubregu, pozitivnu porodičnu anamnezu nefrolitijaze i hiperkalciuriju.
Ni jedan od ovih faktora rizika nije pouzdan faktor predviđanja za
nastanak kamena u bubregu tokom liječenja topiramatom. Pored toga,
pacijenti koji uzimaju druge ljekove koji dovode do nefrolitijaze, mogu
imati povećan rizik za nastanak kamena u bubregu.
Oštećenje renalne funkcije
Kod pacijenata sa oštećenom renalnom funkcijom (CLcr ≤ 70 ml/min)
topiramat treba primijeniti sa oprezom pošto su plazma i renalni klirens
smanjeni. Za specifične preporuke doziranja kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega, vidjeti dio 4.2, poremećaji bubrega).
Oštećenje hepatičke funkcije
Kod pacijenata sa oštećenjem jetre topiramat treba davati oprezno jer
kod njih klirens topiramata može biti smanjen.
Akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla
Sindrom akutne miopije udružen sa sekundarnim glaukomom zatvorenog ugla
prijavljen je kod pacijenata koji su primali topiramat. Simptomi
uključuju pojavu akutnog smanjenja oštrine vida i/ili bol u oku.
Oftalmološki nalaz može uključiti bilateralnu miopiju, smanjenje dubine
prednje očne komore, okularnu hiperemiju (crvenilo oka) i povišen
intraokularni pritisak sa ili bez midrijaze. Ovaj sindrom može biti
udružen sa supracilijarnom efuzijom koja dovodi do prednjeg pomjeranja
sočiva i irisa, sa sekundarnim glaukomom zatvorenog ugla. Simptomi se
tipično javljaju u roku od mjesec dana od početka terapije topiramatom.
Za razliku od primarnog glaukoma zatvorenog ugla koji se rijetko javlja
kod osoba mlađih od 40 godina, sekundarni glaukom zatvorenog ugla koji
se javlja prilikom upotrebe topiramata prijavljen je kod pedijatrijskih
pacijenata i kod odraslih. Liječenje podrazumijeva prekid primjene
topiramata, onoliko brzo koliko je to moguće, prema procjeni ljekara,
kao i primjenu odgovarajućih mjera za smanjenje intraokularnog pritiska.
Ove mjere generalno dovode do smanjenja intraokularnog pritiska.
Povišeni očni pritisak bilo koje etiologije, ukoliko se ne liječi, može
dovesti do ozbiljnih posljedica, uključujući i trajan gubitak vida.
Potrebno je procijeniti treba li bolesnika sa očnim bolestima u anamnezi
liječiti topiramatom.
Metabolička acidoza
Hiperhloremični, ne-anjonski gap, metabolička acidoza (odnosno smanjen
nivo bikarbonata u serumu ispod normalne referentne vrijednosti, bez
respiratorne alkaloze) povezana je sa liječenjem topiramatom. Ovo
smanjenje nivoa bikarbonata u serumu je posljedica inhibitornog efekta
topiramata na renalnu karbo anhidrazu. U principu, smanjenje nivoa
bikarbonata se javlja na početku liječenja, mada se može javiti bilo
kada u toku terapije. Ova smanjenja su obično blaga do umjerena
(prosječno smanjenje od 4 mmol/l pri dozama od 100 mg/dan ili više kod
odraslih i od približno 6 mg/kg/dan kod djece). U rijetkim slučajevima,
zabilježene su vrijednosti ispod 10 mmol/l. Stanja ili terapije koji
predisponiraju acidozu (na primjer oboljenje bubrega, teški respiratorni
poremećaji, status epilepticus, dijareja, hirurška intervencija,
ketogena dijeta ili određeni ljekovi) mogu dodatno uticati na sniženje
nivoa bikarbonata.
Hronična metabolička acidoza povećava rizik od nastanka bubrežnih
kamenaca te može potencijalno dovesti do osteopenije.
Hronična metabolička acidoza kod djece može smanjiti brzinu rasta.
Uticaj topiramata na rast i posljedice povezane sa kostima nijesu
sistematski ispitivanini kod populacije djece ili odraslih.
U zavisnosti od osnovnih stanja, odgovarajuća procjena, uključujući nivo
bikarbonata u serumu, preporučuje se kod terapije topiramatom. Ako su
prisutni znaci ili simptomi indikativni za metaboličku acidozu (npr.
Kussmaul-ovo duboko disanje, dispnea, anoreksija, mučnina, povraćanje,
prekomjerni umor, tahikardija ili aritmija), preporučuje se mjerenje
serumskih bikarbonata. Ako se metabolička acidoza razvije i perzistira,
treba razmotriti mogućnost smanjenja doze ili prekida terapije
topiramatom (uz postepeno smanjenje doze).
Topiramat je potrebno koristiti sa oprezom kod bolesnika sa stanjima ili
terapijom koja predstavlja predisponirajući faktor za razvoj metaboličke
acidoze.
Oštećenje kognitivne funkcije
Kognitivno oštećenje kod epilepsije je multifaktorijalno i može biti
posljedica osnovne etiologije, posljedica epilepsije ili posljedica
antiepileptičke terapije. U literaturi su prijavljeni slučajevi
oštećenja kognitivne funkcije kod odraslih na terapiji topiramatom, što
je zahtijevalo odgovarajuću redukciju u doziranju ili prekid terapije.
Ipak, ispitivanja koja se odnose na kognitivni ishod kod djece koja su
liječena topiramatom su nedovoljna i efekat se još uvjek mora
razjasniti.
Dodatna ishrana
Kod nekih pacijenata se može javiti gubitak na težini prilikom uzimanja
topiramata. Preporučuje se praćenje pacijenata zbog mogućeg gubitka na
težini. Ukoliko pacijent, u toku terapije topiramatom, gubi na tjelesnoj
težini, treba razmotriti mogućnost uvođenja dijetetskih suplemenata ili
povećanog unosa hrane.
Intolerancija laktoze
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici sa rijetkim nasljednim poremećajima
intolerancije galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcijom
glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Uticaj topiramata na druge antiepileptike
Dodatak topiramata drugim antiepilepticima (fenitoinu, karbamazepinu,
valproičnoj kiselini, fenobarbitalu, primidonu) nema uticaja na njihove
koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže, osim kod pojedinih bolesnika
kod kojih dodatak topiramata fenitoinu može dovesti do porasta
koncentracije fenitoina u plazmi. To je vjerovatno posljedica inhibicije
specifične izoforme polimorfnog enzima (CYP2C19). Zato je potrebno svim
pacijentima koji uzimaju fenitoin, a pokazuju kliničke znake ili
simptome toksičnosti, kontrolisati nivo fenitoina u plazmi.
Farmakokinetičko ispitivanje interakcija kod pacijenata sa epilepsijom
pokazala je da dodavanje topiramata u dozi od 100 do 400 mg/dan
lamotriginu nema uticaja na koncentraciju lamotrigina u plazmi u stanju
ravnoteže. Takođe nije bilo promjene u koncentraciji topiramata u plazmi
u stanju ravnoteže tokom primjene ili nakon prekida primjene lamotrigina
u prosječnoj dozi od 327 mg/dan.
Topiramat inhibira enzim CYP2C19 i može uticati na koncentraciju drugih
ljekova koji se metabolišu putem ovog enzima (npr. diazepam, imipramin,
moklobemid, progvanil, omeprazol).
Uticaj drugih antiepileptika na topiramat
Fenitoin i karbamazepin snižavaju koncentraciju topiramata u plazmi.
Dodavanje ili ukidanje fenitoina ili karbamazepina terapiji topiramatom
može zahtijevati prilagođavanje doze topiramata. Ovo treba izvesti
titracijom doze do postizanja kliničkog efekta. Dodavanje ili ukidanje
valproične kiseline ne dovodi do klinički značajnih promjena
koncentracije topiramata u plazmi i zato ne zahtijeva prilagođavanje
njegove doze. Rezultati ovih interakcija sažeti su u sljedećoj tabeli:
--------------------------------- --------------- -----------------------
AEL primijenjen u kombinaciji sa Koncentracija Koncentracija
lijekom TOPAMAX AEL topiramata
Fenitoin ↔** ↓
Karbamazepin (CBZ) ↔ ↓
Valproična kisjelina ↔ ↔
Lamotrigin ↔ ↔
Fenobarbiton ↔ Nije ispitano
Primidon ↔ Nije ispitano
--------------------------------- --------------- -----------------------
↔ = Nema efekta na koncentraciju u plazmi (promjena []15%)
** = Povećanje koncentracije u plazmi kod pojedinih pacijenata
↓ = Smanjenje koncentracije u plazmi
AEL = Antiepileptički lijek
Interakcije sa drugim ljekovima
Digoksin
U ispitivanju pojedinačne doze, PIK digoksina se smanjila za 12% pri
istovremenoj primjeni sa lijekom topiramat. Klinički značaj ovog
zapažanja nije ustanovljen. Kada se lijek topiramat dodaje ili ukida kod
pacijenata koji primaju digoksin, treba pažljivo pratiti koncentraciju
digoksina u serumu.
Depresori centralnog nervnog sistema
Istovremena primjena topiramata i alkohola, kao i drugih depresora
centralnog nervnog sistema nije ispitivana u kliničkim istraživanjima.
Ne preporučuje se istovremena primjena topiramata sa alkoholom ili
drugim depresorima centralnog nervnog sistema.
Kantarion – gospina trava (Hypericum perforatum)
Prilikom istovremene primjene topiramata i kantariona postoji rizik od
smanjenja koncentracije topiramata u plazmi što može dovesti do smanjene
efikasnosti topiramata. Nema kliničkih istraživanja koja su ispitivala
ovu potencijalnu interakciju.
Oralni kontraceptivi
U farmakokinetičkim ispitivanjima interakcije, pri čemu su zdravi
ispitanici dobijali kombinaciju oralnih kontraceptiva koji su sadržali
1mg noretindrona (NET) sa 35mikrograma etinil estradiola (EE), primjena
topiramata u dozama 50 do 200mg/dan nije bila udružena sa statistički
značajnim promjenama PIK kod nijedne komponente oralnog kontraceptiva. U
drugom ispitivanju, izloženost etinil estradiola je bila statistički
značajno smanjena pri dozama (200, 400 ili 800mg/dan (18%, 21% i 30%)
kada je kao dodatna terapija pacijentima sa epilepsijom bila uključena
valproična kiselina. U oba ispitivanja topiramat (50-200mg/dan kod
zdravih ispitanika i 200-800mg/dan kod pacijenata sa epilepsijom) nije
značajno uticao na izloženost noretindronu. Iako postoji dozno zavisno
smanjenje u izloženosti etinil estradiolu pri dozama topiramata između
200-800mg/dan (kod pacijenata sa epilepsijom), nije bilo značajne dozno
zavisne promjene koncentracije etinil estradiola pri dozama topiramata
od 50-200mg/dan (kod zdravih ispitanika). Klinički značaj ovih izmjena
nije poznat. Kod pacijenata koji uzimaju uzimaju oralne kontraceptive
zajedno sa topiramatom moguće je da se javi smanjenje efikasnosti
kontraceptiva i pojačano probojno krvarenje. Pacijentkinje koje uzimaju
oralne kontraceptive koje sadrže estrogen treba zamoliti da prijave
svaku promjenu u menstrualnom ciklusu. Efikasnost kontraceptiva može
biti smanjena čak i kada se ne javi probojno krvarenje.
Litijum
Kod zdravih dobrovoljaca, primijećeno je smanjenje litijuma (za 18% PIK)
kod istovremene primjene sa topiramatom 200 mg/dan. Kod pacijenata sa
bipolarnim poremećajima, farmakokinetika litijuma nije bila izmijenjena
tokom terapije topiramatom u dozama od 200mg/dan; ipak, pri dozama
topiramata većim od 600mg/dan izloženost litujumu je bila povećana (za
26% PIK). Koncentracije litijuma treba pratiti pri istovremenoj primjeni
sa topiramatom.
Risperidon
U ispitivanjima interakcije, pri čemu su u jednom ispitivanju učestovali
zdravi dobrovoljci koji su dobijali pojedinačnu dozu, i u drugom
ispitivanju u kom su učestovali pacijenti sa bipolarnim poremećajem,
rezultati ispitivanja su bili slični. Kada se daje topiramat u
povećavajućim dozama 100, 250, 400mg/dan javilo se smanjenje risperidona
(risperidon je dat u dozama od 1 do 6mg/dan a smanjenje je bilo za 16% i
33% od ravnotežnog stanja PIK pri dozama topiramata 250 odnosno 400mg/
dan). Ipak, razlike u PIK ukupnog aktivnog udjela između terapije samo
sa risperidonom i u kombinaciji risperidona sa topiramatom nisu bile
statistički značajne. Ispitivane su i minimalne izmjene u
farmakokinetici za ukupni aktivni udio (risperidon sa
9-hidroksirisperidonom) ako i farmakokinetika za 9-hidroksirisperidnon u
kojoj nije bilo izmjena. Nije bilo značajnih izmjena ukupnog aktivnog
udjela u sistemskoj izloženosti risperidona ili topiramata. Kada se
topiramat uključi u terapiju kod pacijenata koji već dobijaju risperidon
(1-6mg/dan), sa većom učestalošću su prijavljena neželjena dejstva
(250-400mg/dan tj 90% i 54%). Najčešće prijavljivana neželjena dejstva
koja su se javila kada se terapiji sa risperidonom doda topiramat su
bila: somnolencija (27 do 12%), parestezija (22% i 0%) i mučnina (18% i
9%).
Hidrohlorotiazid (HCTZ)
U ispitivanju interakcije na zdravim dobrovoljcima procjenjivana je
farmakokinetika ravnotežnih koncentracija HCTZ (25 mg svakih 24h) i
topiramata (96 mg svakih 12h) kada se primjenjuju pojedinačno i zajedno.
Rezultati ove studije ukazuju da je vrijednost C_(max) topiramata rasla
za 27%, a PIK za 29% kada je HCTZ dodavan topiramatu. Klinički značaj
ove promjene nije poznat. Dodavanje HCTZ terapiji topiramatom može da
zahtijeva podešavanje doze topiramata. Na farmakokinetiku ravnotežnih
koncentracija HCTZ nije značajno uticala istovremena primjena
topiramata. Laboratorijski rezultati pokazivali su pad nivoa kalijuma u
serumu poslije primjene topiramata ili HCTZ, koji je bio veći kada se
HCTZ i topiramat primjenjivani u kombinaciji.
Metformin
U studiji ispitivanja interakcije sprovedenoj sa zdravim dobrovoljcima
procjenjivana je farmakokinetika ravnotežnih koncentracija metformina i
topiramata kada je metformin primjenjivan sam i kada su metformin i
topiramat davani istovremeno. Rezultati ove studije pokazali su da su
srednja vrijednost C_(max) i srednja vrijednost PIK_(0-12h) metformina
povećana za 18% odnosno 25%, dok je srednja vrijednost CL/F smanjena za
20% kada je metformin primjenjivan istovremeno sa topiramatom. Topiramat
nije uticao na vrijednost t_(max) metformina. Klinički značaj efekta
topiramata na farmakokinetiku metformina nije jasan. Oralni klirens
topiramata iz plazme izgleda da se smanjuje kada se primjenjuje sa
metforminom. Veličina promjene klirensa nije poznata. Klinički značaj
efekta metformina na farmakokinetiku topiramata nije jasan.
Kada se topiramat dodaje ili ukida kod pacijenata koji primaju
metformin, treba pažljivo pratiti stanje pacijenta oboljelog od
dijabetesa.
Pioglitazon
U ispitivanju interakcije između ljekova sprovedenom sa zdravim
dobrovoljcima, procjenjivana je farmakokinetika ravnotežnih
koncentracija topiramata i pioglitazona kada se primjenjuju pojedinačno
i zajedno. Zapaženo je smanjenje vrijednosti PIK_(τ ,ss) pioglitazona od
15%, bez promjena vrijednosti C_(max,ss). Ovaj nalaz nije bio
statistički značajan. Pored toga, primijećeno je smanjenje od 13%
odnosno 16% vrijednosti C_(max,ss) i PIK_(τ ,ss) aktivnog
hidroksi-metabolita, kao i smanjenje 60% C_(max,ss) i PIK_(τ ,ss)
aktivnog keto-metabolita. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat. Kada
se topiramat dodaje pioglitazonu ili kada se pioglitazon dodaje
topiramatu, treba pažljivo pratiti stanje pacijenta oboljelog od
dijabetesa.
Gliburid
Studije interakcije sprovođene kod pacijenata oboljelih od dijabetesa
tip 2 proučavale su farmakokinetiku ravnotežnih koncentracija gliburida
(5mg/dan) kada je primjenjivan sam ili u kombinaciji sa topiramatom (150
mg/dan). PIK₂₄ gliburida je bio smanjen za 25% kada je primjenjivan sa
topiramatom. Koncentracije aktivnih metabolite,
4-trans-hidroksi-gliburid (M1) i 3‑cis-hidroksigliburid (M2), su bile
takođe smanjene za 13% odnosno za 15%. Farmakokinetika topiramata u
stanju ravnotežne koncentracije je bila nepromijenjena prilikom
istovremenog davanja gliburida.
Kada se topiramat dodaje gliburidu ili kada se gliburid dodaje
topiramatu, potrebno je pažljivo praćenje tokom rutinskog monitoringa
pacijenata u cilju adekvatne kontrole njihovog dijabetesnog statusa.
Ostali oblici interakcija:
Sredstva koja doprinose nastanku nefrolitijaze
Ukoliko se uzima istovremeno sa drugim ljekovima koji predisponiraju
nastanak nefrolitijaze, topiramat može povećati rizik od nefrolitijaze.
Za vrijeme upotrebe topiramata ovakve ljekove treba izbjegavati, jer
mogu stvoriti uslove koji povećavaju rizik od stvaranja bubrežnih
kamenaca.
Valproična kiselina
Istovremena primjena topiramata i valproične kiseline povezana je sa
hiperamonemijom sa ili bez encefalopatije kod bolesnika koji su dobro
tolerisali monoterapiju ili topiramatom ili valproičnom kiselinom. U
većini slučajeva, simptomi i znaci prestali su sa prekidom uzimanja bilo
kojeg od ljekova. Ova pojava nije rezultat farmakokinetičke interakcije.
Povezanost hiperamonemije sa monoterapijom topiramatom ili istovremenim
uzimanjem drugih antiepileptika nije utvrđena.
Hipotermija, definisana kao nenamjerni pad tjelesne temperature < 35°C,
opisana je udružena sa istovremenom upotrebom topiramata i valproične
kiseline, povezano sa hiperamonemijom i u odsustvu hiperamonemije. Ovo
neželjeno dejstvo kod pacijenata koji istovremeno koriste topiramat i
valproat se može pojaviti nakon početka liječenja topiramatom ili nakon
povećanja dnevne doze topiramata.
Dodatna farmakokinetička ispitivanja interakcije ljekova:
Sprovedena su ispitivanja zbog procjene potencijalne interakcije između
topiramata i drugih ljekova. Promjene C_(max) ili PIK kao rezultat
interakcija prikazane su u tabeli. U drugoj koloni (koncentracija
istovremeno primjenjivanog lijeka) opisuje se šta se događa sa
koncentracijom konkomitantnog lijeka navedenog u prvoj koloni kada se
doda topiramat. U trećoj koloni (koncentracija topiramata) opisuje se
kako istovremena primjena lijeka navedenog u prvoj koloni modifikuje
koncentraciju topiramata.
Sažetak rezultata dobijenih iz dodatnih kliničkih farmakokinetičkih
ispitivanja interakcija ljekova
+:-----------------:+:----------------------:+:----------------------:+
| Istovremeno | Koncentracija | Koncentracija |
| primjenjivan | istovremeno | topiramata ^(a) |
| lijek | primjenjivanog lijeka | |
| | ^(a) | |
+-------------------+------------------------+------------------------+
| Amitriptilin | ↔ 20% povećanje | Nije ispitano |
| | C_(max) i PIK | |
| | metabolita | |
| | nortriptilina | |
+-------------------+------------------------+------------------------+
| Dihidroergotamin | ↔ | ↔ |
| | | |
| (oralno i | | |
| subkutano) | | |
+-------------------+------------------------+------------------------+
| Haloperidol | ↔ 31% povećanje PIK | Nije ispitano |
| | redukovanog metabolita | |
+-------------------+------------------------+------------------------+
| Propranolol | ↔ 17% povećanje | 9% i 16% povećanje |
| | C_(max) za 4-OH | C_(max) |
| | propranolol (TPM 50 mg | |
| | svakih 12 sati) | 9% i 17% povećanje PIK |
| | | |
| | | (40 mg i 80 mg |
| | | propranolola svakih 12 |
| | | sati) |
+-------------------+------------------------+------------------------+
| Sumatriptan | ↔ | Nije ispitano |
| | | |
| (oralno i | | |
| subkutano) | | |
+-------------------+------------------------+------------------------+
| Pizotifen | ↔ | ↔ |
+-------------------+------------------------+------------------------+
| Diltiazem | 25% smanjenje PIK | 20% povećanje PIK |
| | diltiazema | |
| | | |
| | 18% smanjenje PIK | |
| | desacetil diltiazema i | |
| | ↔ za N-demetil | |
| | diltiazem | |
+-------------------+------------------------+------------------------+
| Venlafaksin | ↔ | ↔ |
+-------------------+------------------------+------------------------+
| Flunarizin | 16% povećanje PIK (TPM | ↔ |
| | 50 mg svakih 12 | |
| | sati)^(b) | |
+-------------------+------------------------+------------------------+
^(a) % vrijednosti predstavljaju promjene srednje vrijednosi C_(max) ili
PIK terapije u odnosu na monoterapiju
↔ = Nema efekta na C_(max) i PIK (promjena [] 15%) matičnog jedinjenja
^(b) Flunazirin PIK se povećava 14% kod ispitanika koji su uzmali samo
flunazirin. Povećana izloženost
može dovesti do akumulacije tokom dostizanja ravnotežnog stanja.
4.6. Primjena lijeka u periodu trudnoće i dojenja
Topiramat se pokazao teratogenim kod miševa, pacova i kunića. Kod pacova
topiramat prolazi placentarnu barijeru.
Nema adekvatnih i dobro kontrolisanih istraživanja o primjeni topiramata
kod trudnica.
Podaci dobijeni iz registara koji prate upotrebu ljekova u trudnoći
ukazuju da možda postoji veza između upotrebe topiramata kao
monoterapije tokom prvog trimestra trudnoće i kongenitalnih malformacija
(npr. kraniofacijalnih defekata, kao što su rascjep nepca ili usana,
hipospadija i anomalije koje zahvataju različite sisteme organa).
Registri podataka za topiramat kao monoterapiju pokazuju oko 3 puta veću
incidencu javljanja velikih kongenitalnih malformacija, u odnosu na na
referentnu grupu koja nije dobijala antiepileptičke ljekove. Takođe, u
poređenju sa referentnom grupom koja nije bila na terapiji
antiepilepticima, podaci iz registra za monoterapiju topiramatom ukazuju
na povećanu prevalencu male težine novorođenčadi (< 2500 grama).
Takođe, podaci iz ovih registara i drugih ispitivanja ukazuju da za
razliku od monoterapije, možda postoji povećan rizik od teratogenih
efekata koji je javio kod upotrebe antiepileptičkih ljekova u
kombinovanoj terapiji.
Preporučuje se da žene koje su reproduktivnom periodu koriste adekvatnu
kontracepciju.
Ispitivanja na životinjama su pokazala da se topiramat izlučuje u
mlijeko. Izlučivanje topiramata u humano mlijeko nije evaluirano u
kontrolnim ispitivanjima. Ograničeni podaci ukazuju na ekstenzivnu
sekreciju topiramata u humano mlijeko.
S obzirom da mnogi ljekovi prolaze u humano mlijeko, odluku da li
prekinuti dojenje ili ukinuti lijek, treba donijeti na osnovu značaja
lijeka za majku (vidjeti dio 4.4).
Ako je indikacija za davanje topiramata epilepsija
Tokom trudnoće, topiramat treba propisati nakon davanja kompletnih
informacija ženi o poznatim rizicima nekontrolisane epilepsije na
trudnoću i potencijalnog rizika za fetus.
Ako je indikacija profilaksa migrene
Topiramat je kontraindikovan u trudnoći i kod žena koje u reproduktivnom
periodu ne koriste efektivne mjere kontracepcije. ( vidjeti dio 4.3 i
4.5 Interakcije sa oralnim kontraceptivima).
4.7. Uticaj lijeka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja
motornim vozilom i rukovanja mašinama
Topiramat djeluje na centralni nervni sistem i može uzrokovati
pospanost, omaglicu i druge slične simptome. Takođe može uzrokovati
smetnje vida i/ili zamućen vid. Ove neželjene reakcije mogu potencijalno
biti opasne kod bolesnika koji upravljaju vozilima ili mašinama,
naročito prije nego se stekne iskustvo sa upotrebom ovog lijeka kod
pojedinog bolesnika. Nisu vršena istraživanja o djelovanju topiramata na
sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Bezbjednost topiramata je procijenjena iz baze podataka iz 20
dvostruko-slijepih ispitivanja u kojima je učestvovalo 4111 pacijenata
(3182 koji su primali topiramat i 929 pacijenata koji su dobijali
placebo) i iz 34 otvorenih ispitivanja u kojima je učestvovalo 2847
pacijenata, pri čemu je topiramat korišćen kao dodatna terapija za
primarno generalizovane toničko-kloničke napade, parcijalne napade i
napade udružene sa Lennox-Gastaut sindromom, kao monoterapija za novu
ili skoro dijagnostifikovanu epilepsiju ili za profilaksu migrene.
Najveći broj neželjenih dejstava je bio po težini blag do umjeren.
Neželjena dejstva koja su identifikovana u toku kliničkih ispitivanja i
tokom postmarkeninškog perioda (označena sa*) su prikazana prema
nijhovim incidencama iz kliničkih ispitivanja u Tabeli 1.
Neželjena dejstva su rangirana po učestalosti:
Veoma često ≥1/10
Često ≥1/100 i <1/10
Povremeno ≥1/1,000 i <1/100
Rijetko ≥1/10,000 i <1/1000
Nepoznato ne može se utvrditi na osnovu dostupnih podataka
Najčešća neželjena dejstva (sa incidencom >5% i više nego što su se
javila kod placeba kod dvostruko-slijepih kliničkih ispitivanja kod
najmanje jedne indikacije) su uključivala: anoreksiju, snižen apetit,
bradifreniju, depresiju, poremećaj ekspresivnog govora, insomnija,
abnormalna koordinacija, poremećaj pažnje, vrtoglavica, dizartrija,
disgeuzija, hipoestezija, letargija, poremećaj memorije, nistagmus,
parestezija, somnolencija, tremor, diplopija, zamućen vid, dijareja,
nauzeja, umor, uznemirenost, smanjenje tjelesne težine.
Tabela 1. Neželjena dejstva topamirata
+:------------------:+:---------------:+:-----------------:+:---------------------------------:+:----------------:+:--------------:+
| Sistem klasa | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| organa | | | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Infekcije i | Nazofaringitis* | | | | |
| infestacije | | | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji krvi i | | Anemija | Leukopenija, | Neutropenija* | |
| limfnog sistema | | | trombocitopenija,limfadenopatija, | | |
| | | | eozinofilija | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji imunog | | Hipersenzitivnost | | | Alergijski |
| sistema | | | | | edem*, edem |
| | | | | | konjuktive* |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji | | Anoreksija, | Metabolička acidoza, | Hiperhloremijska | |
| metabolizma i | | snižen apetit | hipokalijemija, povećan apetit, | acidoza | |
| ishrane | | | polidipsija | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Psihijatrijski | Depresija | Bradifrenija, | Suicidalne ideje, pokušaj | Manija, panični | |
| poremećaji | | insomnija, | samoubistva, halucinacije, | poremećaj, | |
| | | poremećaj | psihoza, auditorne halucinacije, | osjećanje | |
| | | ekspresivnog | vizuelne halucinacije, apatija, | očaja*, | |
| | | govora, | nedostatak spontanog govora, | hipomanija, | |
| | | anksioznost, | poremećaj spavanja, labilan | | |
| | | konfuzno stanje, | afekat, snižen libido, nemir, | | |
| | | dezorijentacija, | plakanje, mucanje, euforično | | |
| | | agresivnost, | raspoloženje, paranoja, | | |
| | | promjena | nekontrolisano ponavljanje | | |
| | | raspoloženja, | određenog odgovora, napad panike, | | |
| | | agitacija, česte | plačljivost, poremećaj čitanja, | | |
| | | promjene | inicijalna insomnija, zaravnjen | | |
| | | raspoloženja, | afekat, abnormalno razmišljanje, | | |
| | | depresivno | gubitak libida, ravnodušnost, | | |
| | | raspoloženje, | poremećaj sna koji karakteriše | | |
| | | bijes, abnormalno | buđenje usred noći i nemogućnost | | |
| | | ponašanje | da se ponovo zaspi, rano buđenje, | | |
| | | | poremećaj pažnje, panična | | |
| | | | reakcija, poboljšanje | | |
| | | | raspoloženja | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | Parestezija, | Poremećaji | Snižen nivo svijesti, Grand-mal | Apraksija, | |
| sistema | somnolencija, | pažnje, | konvulzije, defekti vidnog polja, | poremećaj | |
| | vrtoglavica | pogoršanje | kompleksni parcijalni napadi, | cirkardijalnog | |
| | | memorije, | poremećaji govora, psihomotorna | ritma spavanja, | |
| | | amnezija, | hiperaktivnost, sinkopa, senzorni | hiperestezija, | |
| | | poremećaji | poremećaj, balavljenje, | hiposmija, | |
| | | mišljenja, | hipersomnija, afazija, | anosmija, | |
| | | mentalni | ponavljajući govor, hipokinezija, | esencijalni | |
| | | poremećaji, | diskinezija, posturalna | tremor, | |
| | | psihomotorni | diskinezija, loš kvalitet sna, | akinezija, | |
| | | poremećaji, | osjećaj žarenja, gubitak | nemogućnost | |
| | | konvulzije, | osjećaja, parosmija, cerebelarni | odgovora na draž | |
| | | abnormalna | sindrom, disestezija, smanjen | | |
| | | koordinacija, | osjećaj čula ukusa, stupor, | | |
| | | tremor, | trapavost, aura, gubitak čula | | |
| | | letargija, | ukusa, disgrafija, disfazija, | | |
| | | hipoestezija, | periferna neuropatija, | | |
| | | nistagmus, | | | |
| | | poremećaj čula | presinkopa, distonija, osjećaj | | |
| | | ukusa, poremećaji | mravinjanja po koži | | |
| | | ravnoteže, | | | |
| | | disartrija, | | | |
| | | intencioni | | | |
| | | tremor, sedacija | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji oka | | Zamagljen vid, | Smanjena oštrina vida, skotom, | Unilateralno | Glaukom |
| | | diplopija, | miopija*, abnormalan osjećaj u | slijepilo, | zatvorenog |
| | | poremećaj vida | oku*, suvo oko, fotofobija, | prolazno | ugla*, |
| | | | blefarospazam, povećano suzenje | slijepilo, | makulopatija*, |
| | | | oka, fotopsija, midrijaza, | glaukom, | poremećaj |
| | | | dalekovidost | poremećaj | pokreta očiju* |
| | | | | akomodacije, | |
| | | | | promjena dubine | |
| | | | | vizuelne | |
| | | | | percepcije, | |
| | | | | scintilirajući | |
| | | | | skotom, edem | |
| | | | | očnog kapka*, | |
| | | | | noćno slijepilo, | |
| | | | | ambliopija | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji uha i | | Vertigo, zujanje | Gluvoća, unilateralna gluvoća, | | |
| labirinta | | u ušima, bol u | neurosenzorna gluvoća, | | |
| | | uhu | nelagodnost u uhu, poremećaj | | |
| | | | sluha | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji srca | | | Bradikardija, sinus bradikardija, | | |
| | | | palpitacije | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Vaskularni | | | Hipotenzija, ortostatska | Raynaud’s | |
| poremećaji | | | hipotenzija, iznenadan pojačan | fenomen | |
| | | | protok krvi, jako rumenilo | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji | | Dispnea, | Dispnea pri naporu, | | |
| toraksa, | | epistaksa, | hipersekrecija iz paranazalnih | | |
| medijastinuma i | | nazalna | sinusa, disfonija | | |
| respiratorni | | kongestija, | | | |
| poremećaji | | rinoreja, kašalj | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina, | Povraćanje, | Pankreatitis, nadimanje, | | |
| poremećaji | dijareja | opstipacija, | gastroezofagealni refluks, bolovi | | |
| | | bolovi u gornjem | u donjem dijelu abdomena, oralna | | |
| | | dijelu abdomena, | hipoestezija, krvarenje desni, | | |
| | | dispepsija, | naduvenost stomaka, nelagodnost u | | |
| | | abdominalni bol, | epigastrijumu, bolna osjetljivost | | |
| | | suva usta, | stomaka, hipersekrecija | | |
| | | nelagodnost u | pljuvačke, oralni bol, zadah iz | | |
| | | stomaku, oralna | usta, glosodinija | | |
| | | parestezija, | | | |
| | | gastritis, | | | |
| | | nelagodnost u | | | |
| | | stomaku | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji jetre | | | | Hepatitis, | |
| | | | | hepatička | |
| | | | | insuficijencija | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji kože i | | Alopecija, osip, | Anhidroza, hipoestezija lica, | Stevens-Johnson | Toksična |
| potkožnog tkiva | | pruritus | urtikarija, eritem, | sindrom*, | epidermalna |
| | | | generalizovani pruritus, | eritema | nekroliza* |
| | | | makularni raš, diskoloracija | multiforme*, | |
| | | | kože, alergijski dermatitis, otok | abnormalan miris | |
| | | | lica | kože, | |
| | | | | periorbitalni | |
| | | | | edem*, | |
| | | | | lokalizovana | |
| | | | | urtikarija | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji | | Artralgija, | Otok zglobova*, mišićno koštana | Nelagodnost u | |
| mišićnoskeletnog | | grčevi u | ukočenost, bol sa strane između | ekstremitetima | |
| sistema i vezivnog | | mišićima, | karlice i kuka i posljednjih | | |
| tkiva | | mijalgija, | rebara, zamor mišića, | | |
| | | podrhtavanje | | | |
| | | mišića, mišićno | | | |
| | | koštani bol u | | | |
| | | grudima | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji bubrega | | Stvaranje kamena | Kamen u urinarnom traktu, | Ureteralni | |
| i urinarnog trakta | | u bubregu, | urinarna inkontinencija, | kamen, renalna | |
| | | polakiurija, | hematurija, inkontinencija, | tubularna | |
| | | disurija | ugrentna potreba za mokrenjem, | acidoza* | |
| | | | renalne kolike, bol u bubregu | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji | | | Erektilna disfunkcija, seksualna | | |
| reproduktivnog | | | disfunkcija | | |
| sistema i grudi | | | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | Umor | Pireksija, | Hipertermija, žeđ, bolest slična | Edem lica, | |
| poremećaji na | | astenija, | gripu*, tromost, hladnoća | stvaranje | |
| mjestu primjene | | iritabilnost, | perifernih dijelova tijela, | depozita soli | |
| | | poremećaj hoda, | osjećaj pijanosti, osjećanje | kalcijuma u | |
| | | osjećaj | nervoze | tkivima | |
| | | abnormalnosti, | | | |
| | | slabost | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Ispitivanja | Smanjenje | Povećanje | Nalaz kristala u urinu, | Smanjenje | |
| | tjelesne težine | tjelesne težine* | abnornalan tandemski test za | bikarbonata u | |
| | | | ispitivanja hoda, smanjenje broja | krvi | |
| | | | leukocita, povećanje enzima jetre | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Socijalne | | | Nesposobnost za učenje | | |
| okolnosti | | | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| *neželjena dejstva dobijena iz spontanih postmarketinških izvještaja. Frekvencija ovih neželjenih dejstava je izračunata na |
| osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijska populacija
Neželjena dejstva koja se češće javljaju kod djece (> 2 puta) nego kod
odraslih u dvostruko slijepim kontolisanim ispitivanjima uključuju:
- Smanjen apetit
- Povećan apetit
- Hiperhloremijsku acidozu
- Hipokalijemiju
- Abnormalno ponašanje
- Agresiju
- Apatiju
- Inicijalnu insomniju
- Suicidalne ideje
- Poremećaj pažnje
- Letargiju
- Poremećaj ritma spavanja
- Loš kvalitet sna
- Povećanje lakrimacije
- Sinusnu bradikardija
- Osjećaj abnormalnosti
- Poremećaj hoda
Neželjena dejstva koja su prijavljena kod djece ali ne i kod odraslih u
dvostuko slijepim kontolisanim ispitivanjima:
- Eozinofilija
- Psihomotorna hiperaktivnost
- Vrtoglavica
- Povraćanje
- Hipertermija
- Pireksija
- Nemogućnost učenja
4.9. Predoziranje i mjere koje treba preduzeti
Znaci i simptomi
Prijavljena su predoziranja topiramatom. Znaci i simptomi uključivali su
sljedeće: konvulzije, pospanost, govorne smetnje, zamućenje vida,
diplopiju, oslabljenu mentalnu aktivnost, letargiju, abnormalnu
koordinaciju, stupor, hipotenziju, bol u abdomenu, agitaciju, omaglicu i
depresiju. Kliničke posljedice u većini slučajeva nijesu bile ozbiljne,
ali nakon predoziranja sa nekoliko ljekova među kojima je bio i
topiramat prijavljeni su smrtni slučajevi.
Predoziranje topiramatom može dovesti do teške metaboličke acidoze
(vidjeti poglavlje 4.4).
Terapija
Kod akutnog predoziranja topiramatom, ako je progutan nedavno, želudac
se mora odmah isprazniti ispiranjem ili izazivanjem povraćanja. Pokazalo
se da aktivni ugljen adsorbuje topiramat in vitro. Treba primijeniti
opšte suportivne mjere, a pacijenta treba dobro hidrirati. Hemodijaliza
je efikasna metoda uklanjanja topiramata iz organizma.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antieptileptik, antimigrenski lijek
ATC kod: N03AX11
Topiramat je sulfamatom supstituisani monosaharid. Tačan mehanizam
antikonvulzivnog i antimigrenskog efekta topiramata nije poznat.
Elektrofiziološkim i biohemijskim ispitivanjima na kultivisanim
neuronima otkrivena su tri svojstva koja mogu doprinositi
antiepileptičkom djelovanju topiramata:
Topiramat blokira akcione potencijale koji nastaju depolarizacijom
neurona, što ukazuje na blokadu natrijumskih kanala.
Topiramat pojačava dejstvo GABA na GABA_(A) receptore, i povećava
sposobnost GABA da indukuje ulazak jona hlorida u neuron, što ukazuje da
topiramat potencira aktivnost ovog inhibirnog neurotransmitera.
Flumazenil, benzodijazepinski antagonist, ne blokira ovaj efekat, niti
topiramat produžava otvorenost kanala, za razliku od barbiturata koji
mijenjaju GABA_(A) receptore.
Budući da se antiepileptički profil topiramata značajno razlikuje od
antiepileptičkog profila benzodiazepina, topiramat možda modulira
podvrstu GABA_(A) receptora koji su neosjetljivi na benzodiazepine.
Topiramat je antagonizovao sposobnost kainata da aktivira receptore za
kainat/AMPA (α-amino-3-hidroksi-5-metilizoksazol-4-propionska kiselina)
podvrstu ekscitacijske aminokiseline (glutamat), ali nije iskazao
vidljiv efekat na aktivnost N-metil-D-aspartata (NMDA) na podvrsti
receptora za NMDA. Ti efekti topiramata su bili zavisni od koncentracije
u rasponu od 1 μM do 200 μM, pri čemu je minimalna aktivnost primijećena
pri koncentracijama od 1 μM do 10 μM.
Zbog upadljivo različitog antiepileptičkog profila topiramata u odnosu
na benzodijazepine, može doći do promjene benzodijazepinske –
insenzitivne subjedinice GABA_(A) receptora. Topiramat antagonizuje
sposobnost kainata da aktivira kainat/AMPA (ά-amino-3-hidroksi-5
metilizoksazol-4-propionska kiselina) subtip ekscitatornih amino acidnih
(glutamat) receptora, ali nema vidljivi efekat na aktivnost
N-metil-D-aspartata (NMDA) kod NMDA receptorskog subtipa. Ovaj efekat
topiramata se ispoljava kada su koncentracije preko 1µM do 200µM, sa
minimalnom aktivnošću od 1µ M do 10µM.
Pored toga, topiramat inhibira neke izoenzime karboanhidraze. Ovaj
farmakološki efekat je mnogo slabiji u odnosu na efekat acetazolamida,
poznatog inhibitora karboanhidraze, i ne smatra se da predstavlja važnu
komponentu antiepileptičkog dejstva topiramata.
U ispitivanjima na životinjama, topiramat ispoljava antikonvulzivnu
aktivnost kod pacova i miševa koji su testirani maksimalnim elektrošok
konvulzijama (MES) i efikasan je kod modela epilepsije kod glodara, što
uključuje toničke napade, napade tipa apsans kod pacova sa spontanom
epilepsijom (SER) i toničke i kloničke napade kod pacova sa nadraženim
amigdalama ili sa globalnom ishemijom. Topiramat je samo slabo efikasan
u sprječavanju kloničkih napada kada se GABA_(A) indukuje
pentilentetrazolom, koji je receptorski antagonista.
Ispitivanja na miševima u kojima su miševi primili topiramat,
karbamazepin ili fenobarbital pokazuju sinergističku antikonvulzivnu
aktivnost ovih ljekova, kad u kombinaciji topiramata sa fenitoinom
ispitivanja pokazuju aditivnu antikonvulzivnu aktivnost. U dobro
kontrolisanim dodatnim ispitivanjima, nije se pokazala korelacija između
koncentracije topiramata u plazmi i njegove kliničke efikasnosti. Kod
ljudi nijesu zabilježeni slučajevi tolerancije.
Apsansni napadi
Dvije manje kliničke studije su sprovedene i uključile su djecu uzrasta
od 4-11 godina starosti (CAPSS-326 i TOPIRAMAT-ABS-001). U jednoj je
bilo uključeno 5 djece i u drugoj je bilo uključeno 12 djece prije nego
što je kliničko ispitivanje završeno prije vremena zbog izostanka
terapijskog odgovora. Doze koje su se upotrebljavala u ovim studijama su
iznosile oko 12mg/kg u studiji TOPIRAMAT-ABS-001 i maksimalno manje od
9mg/kg/danu ili 400mg/dan u ispitivanju CAPSS-326. Ove studije ne
pružaju dovoljno dokaza da bi se donio zaključak o efikasnosti ili
sigurnosti u pedijatrijskoj populaciji.
5.2 Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički profil topiramata u odnosu na druge antiepileptičke
ljekove pokazuje dugo poluvrijeme eliminacije u plazmi, linearnu
farmakokinetiku, pretežno renalni klirens, nema specifičnog vezivanja za
proteine plazme i nema klinički značajne aktivne metabolite.
Topiramat nije potentni induktor enzima, može se uzeti nezavisno od
obroka i rutinsko praćenje koncentracije topiramata u plazmi nije
neophodno. U kliničkim ispitivanjima, nije bilo dosljednog odnosa između
koncentracije u plazmi i efikasnosti ili neželjenih dejstava.
Resorpcija
Topiramat se resorbuje brzo i dobro. Nakon peroralne primjene 100 mg
topiramata kod zdravih dobrovoljaca, srednja maksimalna koncentracija u
plazmi (C_(max)) od 1,5 μg/ml postignuta je unutar 2 do 3 sata
(T_(max)).
Na osnovu obnove radioaktivnosti iz urina, srednji obim resorpcije doze
od 100 mg ¹⁴C topiramata iznosio je najmanje 81%. Nije bilo značajanog
efekta hrane na bioraspoloživost topiramata.
Distribucija
Generalno, 13-17% topiramata se vezuje za proteine u plazmi. Ispitivani
su nizak kapacitet za vezivanje topiramata na/u eritrocitima kada se
zasićenje javlja u koncentracijama u plazmi iznad 4miligrama/ml
topiramata. Volumen distribucije varira inverzno u zavisnosti od doze.
Srednji volumen distribucije koji je izmjeren za pojedinačnu dozu
najviše do 1200 mg iznosio je 0.55-0.8 L/kg. Zabilježen je uticaj pola
na volumen distribucije. Vrijednosti kod žena iznose oko 50% vrijednosti
kod muškaraca. Ovo se pripisuje većem procentu tjelesne masti kod
pacijenata ženskog pola i nema kliničke posljedice.
Metabolizam
Topiramat se ne metaboliše u velikoj mjeri (~20%) kod zdravih
dobrovoljaca. Topiramat se metaboliše do 50% kod pacijenata koji primaju
istovremenu antiepileptičku terapiju sa poznatim induktorima enzima.
Izolovano je šest metabolita, nastalih hidroksilacijom, hidrolizom i
glukuronizacijom iz plazme urina i fecesa ljudi. Svaki od metabolita
predstavlja manje od 3% ukupne radioaktivnosti koja se izlučuje nakon
primjene 14C-topiramata. Testirana su dva metabolita, koji su zadržali
najveći dio strukture topiramata, i ustanovljeno je da oni imaju malo
ili su bez antikonvulzivnog dejstva.
Eliminacija
Kod ljudi, glavni put eliminacije nepromijenjenog topiramata i njegovih
metabolita je preko bubrega (najmanje 81% po dozi).Oko 66% doze
14C-topiramata se izlučuje nepromijenjen u urinu unutar četiri dana.
Prilikom davanja topiramata dva puta dnevno u dozama 50mg i 100mg,
srednji renalni klirens je bio oko 18ml/min i 17ml/min. Dokazano je da
se topiramat reapsorbuje u bubrežim tubulima. Ovo je dokazano u
ispitivanjima na pacovima kada je topiramat primijenjen sa probenecidom,
pri čemu se javio značajno povećan renalni klirens topiramata. Ukupno
gledano, plazma klirens kod ljudi poslije oralne primjene iznosi
približno 20 do 30 ml/min.
Topiramat pokazuje nisku varijabilnost koncentracija u plazmi među
subjektima i, stoga, ima predvidljivu farmakokinetiku. Farmakokinetika
topiramata je linearna, sa konstantnim plazma klirensom, a površina
ispod krive raste dozno-zavisno od 100 do 400 mg kod zdravih subjekata.
Pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega može da bude potrebno 4 do 8
dana da bi se dostigle ravnotežne (steady state) koncentracije u plazmi.
Srednja vrijednost C_(max) posle višestrukih, oralnih doza od 100 mg dva
puta dnevno, primijenjenih kod zdravih subjekata, iznosila je 6,76
µg/ml. Poslije primjene višestrukih doza od 50 mg i 100 mg topiramata
dva puta dnevno, srednje poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosilo je
približno 21 sat.
Zajednička multipla primjena doze topiramata od 100mg do 400mg dva puta
na dan, sa fenitoinom ili karbamazepinom pokazuje proporcionalno
povećanje koncentracije topiramata u plazmi.
Plazma klirens i renalni klirens topiramata je smanjen kod pacijenata sa
bubrežnom insuficijencijom (CL_(CR) []70 ml/min), a plazma klirens iz je
smanjen kod pacijenata sa terminalnom stadijumu insuficijencije bubrega.
Kao posljedica, veće ravnotežne koncentracije se mogu očekivati kod
pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom u poređenju sa pacijentima koji
imaju normalnu funkciju bubrega. U dodatku, pacijentima koji imaju
renalnu insuficijenciju će biti potrebno duže vrijeme da dostignu
ravnotežno stanje za svaku dozu. Kod pacijenata sa umjerenom do teškom
renalnom insuficijencijom, preporučuje se primjena polovine uobičajene
početne i doze održavanja.
Topiramat se efikasno uklanja iz plazme hemodijalizom. Produžen
hemodijalizni period može izazvati pad koncentracije topiramata ispod
nivoa koji je potreban za održavanje antiepileptičkog efekta. Da bi se
izbjegao brz pad koncentracije topiramata u plazmi tokom hemodijalize,
možda će biti potrebne dodatne doze topiramata. Za trenutno
prilagođavanje doze treba uzeti u obzir: 1) dužinu perioda dijalize, 2)
klirens dijaliznog sistema koji se koristi, i 3) efektivan renalni
klirens topiramata kod pacijenta koji je na dijalizi.
Plazma klirens topiramata je smanjen do 26% kod pacijenata sa umjerenom
do teškom insuficijencijom jetre. Zato, topiramat treba s oprezom
primjenjivati kod pacijenata sa insuficijenciom jetre.
Klirens topiramata iz plazme je nepromijenjen kod starijih subjekata
ukoliko nemaju osnovno oboljenje bubrega.
Pedijatrijska populacija (djeca do 12 godina starosti)
Farmakokinetika topiramata kod djece, kao i kod odraslih koji primaju
dodatnu terapiju, je linearna, klirens je nezavisan od doze, a
ravnotežne (steady state) koncentracije u plazmi rastu
dozno-proporcionalno. Međutim, djeca imaju viši klirens i kraće
poluvrijeme eliminacije. Shodno tome, koncentracije topiramata u plazmi
za istu dozu mg/kg mogu da budu niže kod djece u poređenju sa odraslima.
Kao i kod odraslih, antiepileptički ljekovi koji indukuju enzime u jetri
smanjuju ravnotežne koncentracije u plazmi.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
U pretkliničkim ispitivanjima fertiliteta, uprkos maternalnoj i
paternalnoj toksičnosti u dozama niskim kao što je 8mg/kg/dan, nije bilo
efekata na fertilnost i kod mužjaka i ženki pacova pri dozama do
100mg/kg/dan.
U pretkliničkim ispitivanjima, topiramat je pokazao da ima teratogeni
efekat na ispitivane vrste (miševi, pacovi i zečevi). Kod miševa,
fetalna težina i skeletna osifikacija su bile smanjene pri dozi od
500mg/kg/dan, pri kojoj je bila izražena i maternalna toksičnost. Ukupan
broj fetalnih malformacija kod miševa je bio povećan kod svih grupa koje
su tretirane lijekom ( 20, 100 i 500 mg/kg/dan).
Kod pacova, dozno zavisna maternalna i embrio/fetalna toksičnost
(smanjena fetalna težina i/ili skeletna osifikacija) se javila pri
dozama od 20mg/kg/dan, sa teratogenim efektima (defekti ekstremiteta i
prstiju) pri dozama od 400mg/kg/dan i više. Kod zečeva, dozno-zavisna
maternalna toksičnost je zapažena pri dozama od 10mg/kg/dan sa
embrio/fetalnom toksičnošću (povećana smrtnost) pri dozama od
35mg/kg/dan, i teratogenim efektima (rebarne i vertebralne malformacije)
pri dozi od 120mg/kg/dan.
Teratogeni efekti koji su se javili kod pacova i zečeva su bili slični
efektima koji se javljaju sa inhibitorima karbo anhidraze, koji nijesu
bili povezani sa malformacijama kod ljudi. Efekti na rast su se javili u
vidu smanjene težine na rođenju i tokom dojenja mladunčadi, ako su ženke
dobijale 20 ili 100mg/kg/dan tokom gestacije i laktacije. Kod pacova,
topiramat prolazi kroz placentu.
Kod mladih pacova, dnevna oralna primjena topiramata u dozama do
300mg/kg/dan tokom perioda razvoja dovodi do toksičnosti koja je slična
onoj u odraslih životinja (smanjen unos hrane, smanjena tjelesna težina,
centrolobularna hepatocelularna hypertrofija). Nije bilo efekata na rast
dugih kostiju (tibija) ili mineralnu gustinu femura, na dojenje i
reproduktivni razvoj, neurološki razvoj (uključujući procjenu memorije i
učenja), parenje i fertilnost ili parametre histerotomije.
In vitro i in vivo testovi sa topiramatom nijesu pokazali genotoksični
potencijal.
6. FARMACEUTSKE POJEDINOSTI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Laktoza monohidrat,
Skrob, preželatinizirani
Skrob, djelimično preželatiniziran,
Celuloza, mikrokristalna,
Natrijum skrob glikolat,
Magnezijum stearat,
Omotač
Hipromeloza,
Polisorbat 80,
Talk
Boje
Epiramat^(®) tablete 25 mg: Titanijum dioksid (E171)
Epiramat^(®) tablete 50 mg: Titanijum dioksid (E171), gvožđe oksid, žuti
(E172)
Epiramat^(®) tablete 100 mg: Titanijum dioksid (E171), gvožđe oksid,
žuti (E172)
Epiramat^(®) tablete 200 mg: Titanijum dioksid (E171), gvožđe oksid,
crveni (E172).
6.2. Inkompatibilnost
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere i upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju zaštićeno od
vlage.
6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže
60 (6x10) tableta u (OPA/Al/PVC//Al) blisteru, u kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
Epiramat® 25 mg tablete: 2030/13/446 - 4060
Epiramat® 50 mg tablete: 2030/13/447 - 4061
Epiramat® 100 mg tablete: 2030/13/448 - 4062
Epiramat® 200 mg tablete: 2030/13/449 - 4063
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE
Epiramat® 25 mg tablete: 04.10.2013. godine
Epiramat® 50 mg tablete: 04.10.2013. godine
Epiramat® 100 mg tablete: 04.10.2013. godine
Epiramat® 200 mg tablete: 04.10.2013. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2013.godine
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
∆ EPIRAMAT, film tablete,
60 x 25 mg, 60 x 50 mg, 60 x 100 mg, 60 x200 mg
+---------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | PLIVA Hrvatska d.o.o. |
+---------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Prilaz Baruna Filipovića 25, 10 000 Zagreb, Hrvatska |
+---------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac | Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica |
| zahtjeva: | |
+---------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+---------------+------------------------------------------------------+
1. IME LIJEKA
Epiramat^(®) 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, film tabete
INN: topiramat
2. kvalitativni i kvantitativni sastav
Jedna Epiramat^(®) film tableta sadrži 25, 50, 100 ili 200 mg
topiramata.
Pomoćne supstance sa poznatim efektom:
25 mg tableta sadrži 23,0 mg laktoza hidrata.
50 mg tableta sadrži 46,0 mg laktoza hidrata.
100 mg tableta sadrži 92,0 mg laktoza hidrata.
200 mg tableta sadrži 184,0 mg laktoza hidrata.
Za listu svih pomoćnih supstanci vidjeti poglavlje 6.1.
3. FArmaceutski oblik
Film tablete.
Epiramat^(®) 25 mg: bijele, okrugle, bikonveksne, film tablete sa
oznakom TO na jednoj strani, a 25 na drugoj strani.
Epiramat^(®) E 50 mg: svijetložute, okrugle, bikonveksne, film tablete
sa oznakom TO na jednoj strani, a 50 na drugoj strani.
Epiramat^(®) 100 mg: žute, okrugle, bikonveksne, film tablete sa oznakom
TO na jednoj strani, a 100 na drugoj strani.
Epiramat^(®) 200 mg: narandžasto crvene, okrugle, bikonveksne, film
tablete sa oznakom TO na jednoj strani, a 200 na drugoj strani.
4. kliničke pojedinosti
4.1. Terapijske indikacije
Monoterapija kod odraslih, adolescenata i djece uzrasta preko 6 godina
sa parcijalnim napadima sa ili bez sekundarne generalizacije i primarno
generalizovanim tonično-kloničkim napadima.
Dopunska terapija kod djece u uzrastu od 2 ili više godina, adolescenata
i odraslih sa parcijalnim napadima sa ili bez sekundarne generalizacije
ili sa primarno tonično-kloničkim napadima, kao i za terapiju napada
udruženih sa Lennox-Gastautovim sindromom.
Profilaksa migrene kod odraslih osoba nakon pažljive procjene drugih
mogućnosti liječenja. Topiramat nije namijenjen za terapiju akutnih
stanja bolesti.
4.2. Doziranje i način primjene
Opšte
Preporučuje se da liječenje započne malom dozom i potom se titrira do
efektivne doze. Dozu i stepen titracije treba odrediti na osnovu
kliničkog odgovora.
Film tablete se ne smiju lomiti.
Za optimizaciju liječenja nije neophodno praćenje koncentracije
topiramata u plazmi. U rijetkim slučajevima će možda biti potrebno
prilagođavanje doze fenitoina prilikom uvođenja topiramata u terapiju,
da bi se dostigao adekvatan klinički odgovor. Uvođenje ili ukidanje
fenitoina ili karbamazepina kao dodatne terapije sa topiramatom, možda
će zahtijevati prilagođavanje doze topiramata.
Epiramat se može uzimati nezavisno od obroka.
Antiepileptike, uključujući topiramat, treba postepeno obustavljati kod
pacijenata sa napadima ili epilepsijom u anamnezi ili bez njih, kako bi
se na najmanju moguću mjeru smanjila mogućnost pojave napada ili
povećanja njihove učestalosti. U kliničkim ispitivanjima kod odraslih
osoba sa epilepsijom, dnevne su se doze smanjivale u razmacima po
nedjelju dana, pri čemu se dnevna doza smanjivala za 50 – 100mg, dok se
kod odraslih pacijenata sa migrenom koji su dobijali topiramat za
profilaksu migrene u dozama većim od 100mg/dan, doza smanjivala za
25-50mg. U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima, topiramat je
postepeno ukinut u periodu od 2 do 8 nedjelja.
Monoterapija epilepsije
Opšte
Kada se drugi antiepileptički lijek (AEDs) obustavlja radi prelaska na
monoterapiju topiramatom, treba razmotriti kako bi to moglo uticati na
kontrolu napada. Ako bezbjednost pacijenta ne zahtijeva naglo ukidanje
dodatnog antiepileptičkog lijeka, preporučuje se postepeno ukidanje
dodatne terapije i to smanjenje jedne trećine doze na svake dvije
nedjelje.
Kada se povuku enzimi koji indukuju ljekove, koncentracije topiramata će
se povećati. Ukoliko je klinički indikovano može se smanjiti doza lijeka
Epiramat (topiramat).
Odrasli
Dozu treba odrediti i titraciju obavljati vodeći se kliničkim odgovorom.
Titraciju treba početi sa 25 mg uveče tokom 1 nedjelje. Potom dozu treba
povećavati u razmacima od jedne ili dvije nedjelje za po 25 ili 50
mg/dan, u dvije podijeljene doze. Ako bolesnik ne može podnijeti tu
shemu titracije, mogu da se primijene manje doze ili duži intervali
između doza.
Preporučena početna ciljna doza topiramata pri monoterapiji kod odraslih
je 100 mg/dan do 200 mg/dan, podijeljeno u dvije podijeljene doze.
Najveća preporučena dnevna doza je 500 mg/dan u dvije podijeljene doze.
Neki bolesnici sa refraktornim oblicima epilepsije podnosili su dozu
topiramata od 1000 mg/dan. Ove preporuke o doziranju odnose se na sve
odrasle osobe, uključujući i starije osobe, ukoliko nemaju osnovno
oboljenje bubrega.
Pedijatrijska populacija (djeca starija od 6 godina)
Dozu djeci treba odrediti i titraciju obavljati vodeći se kliničkim
ishodom. Liječenje djece starije od 6 godina treba početi dozom od 0,5
do 1 mg/kg tjelesne težine uveče tokom prvih nedjelju dana. Potom dozu
treba povećavati u intervalima od 1 ili 2 nedjelje, za po 0,5 do 1
mg/kg/dan, u dvije podijeljene doze. Ako dijete ne može podnijeti tu
shemu titracije, mogu da se primijene manje doze ili duži intervali
između doza.
Preporučeni početni ciljni dozni opseg u pogledu monoterapije primjenom
topiramata kod djece koja imaju više od 6 godina, je 100mg/dan u
zavisnosti od kliničkog odgovora (ovo je oko 2,0mg/kg/dan za djecu od 6
do 16 godina).
Dopunska terapija epilepsije (parcijalni napadi sa ii bez sekundarne
generalizacije, primarno generalizovani tonično-klonički napadi ili
napadi povezani sa Lennox-Gastautovim sindromom)
Odrasli
Terapiju treba započeti dozom od 25-50 mg svake večeri tokom prvih
nedjelju dana. Prijavljena je i primjena manjih početnih doza, no one
nijesu sistemski ispitane. Potom dozu treba povećavati u nedjeljnim ili
dvonedjeljnim intervalima za po 25-50 mg/dan, podijeljeno u dvije doze.
Kod nekih bolesnika se efikasnost može postići i doziranjem jednom
dnevno.
U kliničkim ispitivanjima topiramata kao dodatne tarapije, najmanja
efektivna doza bila je 200 mg. Uobičajena dnevna doza je 200-400 mg,
podijeljena u dvije pojedinačne doze.
Ove preporuke o doziranju vrijede za sve odrasle osobe, uključujući
starije osobe, ukoliko nemaju osnovno oboljenje bubrega (vidjeti
poglavlje 4.4).
Pedijatrijska populacija (djeca uzrasta 2 ili više godina)
Preporučena ukupna dnevna doza topiramata kao dodatne terapije je
približno 5 do 9 mg/kg/dan, podijeljeno u dvije pojedinačne doze.
Titraciju treba početi dozom od 25 mg (ili manjom, na osnovu doziranja
1-3 mg/kg/dan) uveče tokom prvih nedjelju dana. Potom se doza može
povećavati u intervalima od jedne do dvije nedjelje za po 1 do 3
mg/kg/dan (u dvije podijeljene doze), do postizanja optimalnog kliničkog
odgovora.
Ispitane su dnevne doze do 30 mg/kg/dan i generalno su se dobro
podnosile.
Migrena
Odrasli
Preporučena ukupna dnevna doza topiramata za profilaksu migrenske
glavobolje je 100 mg/dan, podijeljeno u dvije doze. Titraciju treba
započeti dozom od 25 mg uveče tokom prvih nedjelju dana. Potom dozu
treba povećavati u intervalima od 1 nedjelje za po 25 mg/dan. Ako
pacijent ne može podnijeti tu shemu titracije, mogu da se primijene duži
intervali između doza.
Kod nekih pacijenata se povoljan učinak može postići i ukupnom dnevnom
dozom od 50 mg/dan. Pacijenti su primali ukupnu dnevnu dozu veću do 200
mg/dan. Ova doza može biti efikasna kod nekih pacijenata, ali se
savjetuje oprez zbog povećane učestalosti neželjenih efekata.
Pedijatrijska populacija
Topiramat se ne preporučuje za terapiju ili prevenciju migrene kod djece
zbog nedovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti.
Preporuke doziranja topiramatom kod specijalne populacije pacijenata
Poremećaji bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr ≤ 70ml/min),
topiramat treba davati sa oprezom, jer su plazma i renalni klirens
topiramata sniženi. Osobama sa poznatom renalnom insuficijencijom će
možda biti potrebno duže vrijeme za dostizanje ravnotežnog stanja
prilikom uzimanja svake doze.
Kod pacijenata u preterminalnom stadijumu insuficijencije bubrega, zbog
toga što se topiramat uklanja iz plazme hemodijalizom, potrebno je da se
primijeni dodatna doza topiramata koja iznosi oko polovine dnevne doze u
danima kada se vrši hemodijaliza. Dodatna doza topiramata treba da se
primijeni u dvije pojedinačne doze, na početku i kraju hemodijalizne
procedure. Dodatna doza se može razlikovati zbog različitih
karakteristika hemodijalizne aparature koja se koristi (vidjeti dio
5.2).
Poremećaji jetre
Pacijentima sa umjerenom do teškom insuficijencijom jetre, topiramat
treba davati oprezno jer je klirens topiramata smanjen.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starije populacije ako nije
oštećena bubrežna funkcija.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci.
Profilaksa migrene u trudnoći i kod žena koje su u reproduktivnom
period, a ne koriste efikasne metode kontracepcije.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
U slučajevima kada je nagli prekid uzimanja topiramata medicinski
indikovan, potreban je odgovarajući ljekarski nadzor (vidjeti dio 4.2).
Kao i kod drugih entiepileptika, kod nekih pacijenata može doći do
povećanja učestalosti napada ili do pojave nove vrste napada kada se
počne primjenjivati topiramat. To može biti posljedica predoziranja,
smanjenja plazmatske koncentracije drugih antiepileptika koji se uzimaju
istovremeno, progresije bolesti ili paradoksalnog efekta.
Odgovarajuća hidracija je vrlo važna tokom uzimanja topiramata. Ona može
smanjiti rizik razvoja nefrolitijaze (vidjeti dolje). Odgovarajuća
hidracija prije i tokom aktivnosti poput vježbanja ili izloženosti
visokim temperaturama može umanjiti rizik razvoja neželjenih reakcija
povezanih sa višim temperaturama (vidjeti dio 4.8).
Oligohidroza
Oligohidroza (smanjenje znojenja) je prijavljena kod pacijenata koji
uzimaju topiramat. Smanjeno znojenje i hipertermija (povećanje tjelesne
temperature) se mogu javiti naročito kod male djece koja su izložena
visokoj ambijentalnoj temperaturi.
Poremećaji raspoloženja/depresija
Primijećena je povećana incidencija poremećaja raspoloženja i depresije
tokom uzimanja topiramata.
Suicid/suicidalne ideje
Suicidalne ideje i ponašanje prijavljeni su kod bolesnika liječenih
antiepilepticima zbog različitih indikacija. Meta-analiza randomizovanih
placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja antiepileptika je pokazala
malo povećanje rizika od suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam tog
rizika nije poznat, a raspoloživi podaci ne isključuju mogućnost
povećanog rizika prilikom uzimanja topiramata.
U dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima topiramata, neželjeni
efekti povezani sa suicidom (SREs), poput suicidalnih ideja, pokušaja
suicida i samog suicida, pojavili su se sa učestalošću od 0,5% u grupi
pacijenata koja je liječena topiramatom (46 od 8652 pacijenta) što je 3
puta veća incidencija nego kod onih koji su uzimali placebo (0,2%, 8 od
4045 pacijenta).
Zato pacijente treba pratiti zbog znakova suicidalnih ideja i ponašanja
i ukoliko je potrebno, razmotriti adekvatnu terapiju. Pacijentima (i
njegovateljima pacijenata) treba savjetovati da odmah traže savjet
ljekara u slučaju da dođe do pojave suicidalnih ideja ili ponašanja.
Nefrolitijaza
Neki pacijenti, naročito oni koji imaju predispoziciju za nastanak
nefrolitijaze, mogu da budu izloženi povećanom riziku stvaranja kamena u
bubregu i udruženih znakova i simptoma, kao što su renalne kolike, bol u
bubregu ili bol u slabinama.
Faktori rizika za nefrolitijazu uključuju prethodno stvaranje kamena u
bubregu, pozitivnu porodičnu anamnezu nefrolitijaze i hiperkalciuriju.
Ni jedan od ovih faktora rizika nije pouzdan faktor predviđanja za
nastanak kamena u bubregu tokom liječenja topiramatom. Pored toga,
pacijenti koji uzimaju druge ljekove koji dovode do nefrolitijaze, mogu
imati povećan rizik za nastanak kamena u bubregu.
Oštećenje renalne funkcije
Kod pacijenata sa oštećenom renalnom funkcijom (CLcr ≤ 70 ml/min)
topiramat treba primijeniti sa oprezom pošto su plazma i renalni klirens
smanjeni. Za specifične preporuke doziranja kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega, vidjeti dio 4.2, poremećaji bubrega).
Oštećenje hepatičke funkcije
Kod pacijenata sa oštećenjem jetre topiramat treba davati oprezno jer
kod njih klirens topiramata može biti smanjen.
Akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla
Sindrom akutne miopije udružen sa sekundarnim glaukomom zatvorenog ugla
prijavljen je kod pacijenata koji su primali topiramat. Simptomi
uključuju pojavu akutnog smanjenja oštrine vida i/ili bol u oku.
Oftalmološki nalaz može uključiti bilateralnu miopiju, smanjenje dubine
prednje očne komore, okularnu hiperemiju (crvenilo oka) i povišen
intraokularni pritisak sa ili bez midrijaze. Ovaj sindrom može biti
udružen sa supracilijarnom efuzijom koja dovodi do prednjeg pomjeranja
sočiva i irisa, sa sekundarnim glaukomom zatvorenog ugla. Simptomi se
tipično javljaju u roku od mjesec dana od početka terapije topiramatom.
Za razliku od primarnog glaukoma zatvorenog ugla koji se rijetko javlja
kod osoba mlađih od 40 godina, sekundarni glaukom zatvorenog ugla koji
se javlja prilikom upotrebe topiramata prijavljen je kod pedijatrijskih
pacijenata i kod odraslih. Liječenje podrazumijeva prekid primjene
topiramata, onoliko brzo koliko je to moguće, prema procjeni ljekara,
kao i primjenu odgovarajućih mjera za smanjenje intraokularnog pritiska.
Ove mjere generalno dovode do smanjenja intraokularnog pritiska.
Povišeni očni pritisak bilo koje etiologije, ukoliko se ne liječi, može
dovesti do ozbiljnih posljedica, uključujući i trajan gubitak vida.
Potrebno je procijeniti treba li bolesnika sa očnim bolestima u anamnezi
liječiti topiramatom.
Metabolička acidoza
Hiperhloremični, ne-anjonski gap, metabolička acidoza (odnosno smanjen
nivo bikarbonata u serumu ispod normalne referentne vrijednosti, bez
respiratorne alkaloze) povezana je sa liječenjem topiramatom. Ovo
smanjenje nivoa bikarbonata u serumu je posljedica inhibitornog efekta
topiramata na renalnu karbo anhidrazu. U principu, smanjenje nivoa
bikarbonata se javlja na početku liječenja, mada se može javiti bilo
kada u toku terapije. Ova smanjenja su obično blaga do umjerena
(prosječno smanjenje od 4 mmol/l pri dozama od 100 mg/dan ili više kod
odraslih i od približno 6 mg/kg/dan kod djece). U rijetkim slučajevima,
zabilježene su vrijednosti ispod 10 mmol/l. Stanja ili terapije koji
predisponiraju acidozu (na primjer oboljenje bubrega, teški respiratorni
poremećaji, status epilepticus, dijareja, hirurška intervencija,
ketogena dijeta ili određeni ljekovi) mogu dodatno uticati na sniženje
nivoa bikarbonata.
Hronična metabolička acidoza povećava rizik od nastanka bubrežnih
kamenaca te može potencijalno dovesti do osteopenije.
Hronična metabolička acidoza kod djece može smanjiti brzinu rasta.
Uticaj topiramata na rast i posljedice povezane sa kostima nijesu
sistematski ispitivanini kod populacije djece ili odraslih.
U zavisnosti od osnovnih stanja, odgovarajuća procjena, uključujući nivo
bikarbonata u serumu, preporučuje se kod terapije topiramatom. Ako su
prisutni znaci ili simptomi indikativni za metaboličku acidozu (npr.
Kussmaul-ovo duboko disanje, dispnea, anoreksija, mučnina, povraćanje,
prekomjerni umor, tahikardija ili aritmija), preporučuje se mjerenje
serumskih bikarbonata. Ako se metabolička acidoza razvije i perzistira,
treba razmotriti mogućnost smanjenja doze ili prekida terapije
topiramatom (uz postepeno smanjenje doze).
Topiramat je potrebno koristiti sa oprezom kod bolesnika sa stanjima ili
terapijom koja predstavlja predisponirajući faktor za razvoj metaboličke
acidoze.
Oštećenje kognitivne funkcije
Kognitivno oštećenje kod epilepsije je multifaktorijalno i može biti
posljedica osnovne etiologije, posljedica epilepsije ili posljedica
antiepileptičke terapije. U literaturi su prijavljeni slučajevi
oštećenja kognitivne funkcije kod odraslih na terapiji topiramatom, što
je zahtijevalo odgovarajuću redukciju u doziranju ili prekid terapije.
Ipak, ispitivanja koja se odnose na kognitivni ishod kod djece koja su
liječena topiramatom su nedovoljna i efekat se još uvjek mora
razjasniti.
Dodatna ishrana
Kod nekih pacijenata se može javiti gubitak na težini prilikom uzimanja
topiramata. Preporučuje se praćenje pacijenata zbog mogućeg gubitka na
težini. Ukoliko pacijent, u toku terapije topiramatom, gubi na tjelesnoj
težini, treba razmotriti mogućnost uvođenja dijetetskih suplemenata ili
povećanog unosa hrane.
Intolerancija laktoze
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici sa rijetkim nasljednim poremećajima
intolerancije galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcijom
glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Uticaj topiramata na druge antiepileptike
Dodatak topiramata drugim antiepilepticima (fenitoinu, karbamazepinu,
valproičnoj kiselini, fenobarbitalu, primidonu) nema uticaja na njihove
koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže, osim kod pojedinih bolesnika
kod kojih dodatak topiramata fenitoinu može dovesti do porasta
koncentracije fenitoina u plazmi. To je vjerovatno posljedica inhibicije
specifične izoforme polimorfnog enzima (CYP2C19). Zato je potrebno svim
pacijentima koji uzimaju fenitoin, a pokazuju kliničke znake ili
simptome toksičnosti, kontrolisati nivo fenitoina u plazmi.
Farmakokinetičko ispitivanje interakcija kod pacijenata sa epilepsijom
pokazala je da dodavanje topiramata u dozi od 100 do 400 mg/dan
lamotriginu nema uticaja na koncentraciju lamotrigina u plazmi u stanju
ravnoteže. Takođe nije bilo promjene u koncentraciji topiramata u plazmi
u stanju ravnoteže tokom primjene ili nakon prekida primjene lamotrigina
u prosječnoj dozi od 327 mg/dan.
Topiramat inhibira enzim CYP2C19 i može uticati na koncentraciju drugih
ljekova koji se metabolišu putem ovog enzima (npr. diazepam, imipramin,
moklobemid, progvanil, omeprazol).
Uticaj drugih antiepileptika na topiramat
Fenitoin i karbamazepin snižavaju koncentraciju topiramata u plazmi.
Dodavanje ili ukidanje fenitoina ili karbamazepina terapiji topiramatom
može zahtijevati prilagođavanje doze topiramata. Ovo treba izvesti
titracijom doze do postizanja kliničkog efekta. Dodavanje ili ukidanje
valproične kiseline ne dovodi do klinički značajnih promjena
koncentracije topiramata u plazmi i zato ne zahtijeva prilagođavanje
njegove doze. Rezultati ovih interakcija sažeti su u sljedećoj tabeli:
--------------------------------- --------------- -----------------------
AEL primijenjen u kombinaciji sa Koncentracija Koncentracija
lijekom TOPAMAX AEL topiramata
Fenitoin ↔** ↓
Karbamazepin (CBZ) ↔ ↓
Valproična kisjelina ↔ ↔
Lamotrigin ↔ ↔
Fenobarbiton ↔ Nije ispitano
Primidon ↔ Nije ispitano
--------------------------------- --------------- -----------------------
↔ = Nema efekta na koncentraciju u plazmi (promjena []15%)
** = Povećanje koncentracije u plazmi kod pojedinih pacijenata
↓ = Smanjenje koncentracije u plazmi
AEL = Antiepileptički lijek
Interakcije sa drugim ljekovima
Digoksin
U ispitivanju pojedinačne doze, PIK digoksina se smanjila za 12% pri
istovremenoj primjeni sa lijekom topiramat. Klinički značaj ovog
zapažanja nije ustanovljen. Kada se lijek topiramat dodaje ili ukida kod
pacijenata koji primaju digoksin, treba pažljivo pratiti koncentraciju
digoksina u serumu.
Depresori centralnog nervnog sistema
Istovremena primjena topiramata i alkohola, kao i drugih depresora
centralnog nervnog sistema nije ispitivana u kliničkim istraživanjima.
Ne preporučuje se istovremena primjena topiramata sa alkoholom ili
drugim depresorima centralnog nervnog sistema.
Kantarion – gospina trava (Hypericum perforatum)
Prilikom istovremene primjene topiramata i kantariona postoji rizik od
smanjenja koncentracije topiramata u plazmi što može dovesti do smanjene
efikasnosti topiramata. Nema kliničkih istraživanja koja su ispitivala
ovu potencijalnu interakciju.
Oralni kontraceptivi
U farmakokinetičkim ispitivanjima interakcije, pri čemu su zdravi
ispitanici dobijali kombinaciju oralnih kontraceptiva koji su sadržali
1mg noretindrona (NET) sa 35mikrograma etinil estradiola (EE), primjena
topiramata u dozama 50 do 200mg/dan nije bila udružena sa statistički
značajnim promjenama PIK kod nijedne komponente oralnog kontraceptiva. U
drugom ispitivanju, izloženost etinil estradiola je bila statistički
značajno smanjena pri dozama (200, 400 ili 800mg/dan (18%, 21% i 30%)
kada je kao dodatna terapija pacijentima sa epilepsijom bila uključena
valproična kiselina. U oba ispitivanja topiramat (50-200mg/dan kod
zdravih ispitanika i 200-800mg/dan kod pacijenata sa epilepsijom) nije
značajno uticao na izloženost noretindronu. Iako postoji dozno zavisno
smanjenje u izloženosti etinil estradiolu pri dozama topiramata između
200-800mg/dan (kod pacijenata sa epilepsijom), nije bilo značajne dozno
zavisne promjene koncentracije etinil estradiola pri dozama topiramata
od 50-200mg/dan (kod zdravih ispitanika). Klinički značaj ovih izmjena
nije poznat. Kod pacijenata koji uzimaju uzimaju oralne kontraceptive
zajedno sa topiramatom moguće je da se javi smanjenje efikasnosti
kontraceptiva i pojačano probojno krvarenje. Pacijentkinje koje uzimaju
oralne kontraceptive koje sadrže estrogen treba zamoliti da prijave
svaku promjenu u menstrualnom ciklusu. Efikasnost kontraceptiva može
biti smanjena čak i kada se ne javi probojno krvarenje.
Litijum
Kod zdravih dobrovoljaca, primijećeno je smanjenje litijuma (za 18% PIK)
kod istovremene primjene sa topiramatom 200 mg/dan. Kod pacijenata sa
bipolarnim poremećajima, farmakokinetika litijuma nije bila izmijenjena
tokom terapije topiramatom u dozama od 200mg/dan; ipak, pri dozama
topiramata većim od 600mg/dan izloženost litujumu je bila povećana (za
26% PIK). Koncentracije litijuma treba pratiti pri istovremenoj primjeni
sa topiramatom.
Risperidon
U ispitivanjima interakcije, pri čemu su u jednom ispitivanju učestovali
zdravi dobrovoljci koji su dobijali pojedinačnu dozu, i u drugom
ispitivanju u kom su učestovali pacijenti sa bipolarnim poremećajem,
rezultati ispitivanja su bili slični. Kada se daje topiramat u
povećavajućim dozama 100, 250, 400mg/dan javilo se smanjenje risperidona
(risperidon je dat u dozama od 1 do 6mg/dan a smanjenje je bilo za 16% i
33% od ravnotežnog stanja PIK pri dozama topiramata 250 odnosno 400mg/
dan). Ipak, razlike u PIK ukupnog aktivnog udjela između terapije samo
sa risperidonom i u kombinaciji risperidona sa topiramatom nisu bile
statistički značajne. Ispitivane su i minimalne izmjene u
farmakokinetici za ukupni aktivni udio (risperidon sa
9-hidroksirisperidonom) ako i farmakokinetika za 9-hidroksirisperidnon u
kojoj nije bilo izmjena. Nije bilo značajnih izmjena ukupnog aktivnog
udjela u sistemskoj izloženosti risperidona ili topiramata. Kada se
topiramat uključi u terapiju kod pacijenata koji već dobijaju risperidon
(1-6mg/dan), sa većom učestalošću su prijavljena neželjena dejstva
(250-400mg/dan tj 90% i 54%). Najčešće prijavljivana neželjena dejstva
koja su se javila kada se terapiji sa risperidonom doda topiramat su
bila: somnolencija (27 do 12%), parestezija (22% i 0%) i mučnina (18% i
9%).
Hidrohlorotiazid (HCTZ)
U ispitivanju interakcije na zdravim dobrovoljcima procjenjivana je
farmakokinetika ravnotežnih koncentracija HCTZ (25 mg svakih 24h) i
topiramata (96 mg svakih 12h) kada se primjenjuju pojedinačno i zajedno.
Rezultati ove studije ukazuju da je vrijednost C_(max) topiramata rasla
za 27%, a PIK za 29% kada je HCTZ dodavan topiramatu. Klinički značaj
ove promjene nije poznat. Dodavanje HCTZ terapiji topiramatom može da
zahtijeva podešavanje doze topiramata. Na farmakokinetiku ravnotežnih
koncentracija HCTZ nije značajno uticala istovremena primjena
topiramata. Laboratorijski rezultati pokazivali su pad nivoa kalijuma u
serumu poslije primjene topiramata ili HCTZ, koji je bio veći kada se
HCTZ i topiramat primjenjivani u kombinaciji.
Metformin
U studiji ispitivanja interakcije sprovedenoj sa zdravim dobrovoljcima
procjenjivana je farmakokinetika ravnotežnih koncentracija metformina i
topiramata kada je metformin primjenjivan sam i kada su metformin i
topiramat davani istovremeno. Rezultati ove studije pokazali su da su
srednja vrijednost C_(max) i srednja vrijednost PIK_(0-12h) metformina
povećana za 18% odnosno 25%, dok je srednja vrijednost CL/F smanjena za
20% kada je metformin primjenjivan istovremeno sa topiramatom. Topiramat
nije uticao na vrijednost t_(max) metformina. Klinički značaj efekta
topiramata na farmakokinetiku metformina nije jasan. Oralni klirens
topiramata iz plazme izgleda da se smanjuje kada se primjenjuje sa
metforminom. Veličina promjene klirensa nije poznata. Klinički značaj
efekta metformina na farmakokinetiku topiramata nije jasan.
Kada se topiramat dodaje ili ukida kod pacijenata koji primaju
metformin, treba pažljivo pratiti stanje pacijenta oboljelog od
dijabetesa.
Pioglitazon
U ispitivanju interakcije između ljekova sprovedenom sa zdravim
dobrovoljcima, procjenjivana je farmakokinetika ravnotežnih
koncentracija topiramata i pioglitazona kada se primjenjuju pojedinačno
i zajedno. Zapaženo je smanjenje vrijednosti PIK_(τ ,ss) pioglitazona od
15%, bez promjena vrijednosti C_(max,ss). Ovaj nalaz nije bio
statistički značajan. Pored toga, primijećeno je smanjenje od 13%
odnosno 16% vrijednosti C_(max,ss) i PIK_(τ ,ss) aktivnog
hidroksi-metabolita, kao i smanjenje 60% C_(max,ss) i PIK_(τ ,ss)
aktivnog keto-metabolita. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat. Kada
se topiramat dodaje pioglitazonu ili kada se pioglitazon dodaje
topiramatu, treba pažljivo pratiti stanje pacijenta oboljelog od
dijabetesa.
Gliburid
Studije interakcije sprovođene kod pacijenata oboljelih od dijabetesa
tip 2 proučavale su farmakokinetiku ravnotežnih koncentracija gliburida
(5mg/dan) kada je primjenjivan sam ili u kombinaciji sa topiramatom (150
mg/dan). PIK₂₄ gliburida je bio smanjen za 25% kada je primjenjivan sa
topiramatom. Koncentracije aktivnih metabolite,
4-trans-hidroksi-gliburid (M1) i 3‑cis-hidroksigliburid (M2), su bile
takođe smanjene za 13% odnosno za 15%. Farmakokinetika topiramata u
stanju ravnotežne koncentracije je bila nepromijenjena prilikom
istovremenog davanja gliburida.
Kada se topiramat dodaje gliburidu ili kada se gliburid dodaje
topiramatu, potrebno je pažljivo praćenje tokom rutinskog monitoringa
pacijenata u cilju adekvatne kontrole njihovog dijabetesnog statusa.
Ostali oblici interakcija:
Sredstva koja doprinose nastanku nefrolitijaze
Ukoliko se uzima istovremeno sa drugim ljekovima koji predisponiraju
nastanak nefrolitijaze, topiramat može povećati rizik od nefrolitijaze.
Za vrijeme upotrebe topiramata ovakve ljekove treba izbjegavati, jer
mogu stvoriti uslove koji povećavaju rizik od stvaranja bubrežnih
kamenaca.
Valproična kiselina
Istovremena primjena topiramata i valproične kiseline povezana je sa
hiperamonemijom sa ili bez encefalopatije kod bolesnika koji su dobro
tolerisali monoterapiju ili topiramatom ili valproičnom kiselinom. U
većini slučajeva, simptomi i znaci prestali su sa prekidom uzimanja bilo
kojeg od ljekova. Ova pojava nije rezultat farmakokinetičke interakcije.
Povezanost hiperamonemije sa monoterapijom topiramatom ili istovremenim
uzimanjem drugih antiepileptika nije utvrđena.
Hipotermija, definisana kao nenamjerni pad tjelesne temperature < 35°C,
opisana je udružena sa istovremenom upotrebom topiramata i valproične
kiseline, povezano sa hiperamonemijom i u odsustvu hiperamonemije. Ovo
neželjeno dejstvo kod pacijenata koji istovremeno koriste topiramat i
valproat se može pojaviti nakon početka liječenja topiramatom ili nakon
povećanja dnevne doze topiramata.
Dodatna farmakokinetička ispitivanja interakcije ljekova:
Sprovedena su ispitivanja zbog procjene potencijalne interakcije između
topiramata i drugih ljekova. Promjene C_(max) ili PIK kao rezultat
interakcija prikazane su u tabeli. U drugoj koloni (koncentracija
istovremeno primjenjivanog lijeka) opisuje se šta se događa sa
koncentracijom konkomitantnog lijeka navedenog u prvoj koloni kada se
doda topiramat. U trećoj koloni (koncentracija topiramata) opisuje se
kako istovremena primjena lijeka navedenog u prvoj koloni modifikuje
koncentraciju topiramata.
Sažetak rezultata dobijenih iz dodatnih kliničkih farmakokinetičkih
ispitivanja interakcija ljekova
+:-----------------:+:----------------------:+:----------------------:+
| Istovremeno | Koncentracija | Koncentracija |
| primjenjivan | istovremeno | topiramata ^(a) |
| lijek | primjenjivanog lijeka | |
| | ^(a) | |
+-------------------+------------------------+------------------------+
| Amitriptilin | ↔ 20% povećanje | Nije ispitano |
| | C_(max) i PIK | |
| | metabolita | |
| | nortriptilina | |
+-------------------+------------------------+------------------------+
| Dihidroergotamin | ↔ | ↔ |
| | | |
| (oralno i | | |
| subkutano) | | |
+-------------------+------------------------+------------------------+
| Haloperidol | ↔ 31% povećanje PIK | Nije ispitano |
| | redukovanog metabolita | |
+-------------------+------------------------+------------------------+
| Propranolol | ↔ 17% povećanje | 9% i 16% povećanje |
| | C_(max) za 4-OH | C_(max) |
| | propranolol (TPM 50 mg | |
| | svakih 12 sati) | 9% i 17% povećanje PIK |
| | | |
| | | (40 mg i 80 mg |
| | | propranolola svakih 12 |
| | | sati) |
+-------------------+------------------------+------------------------+
| Sumatriptan | ↔ | Nije ispitano |
| | | |
| (oralno i | | |
| subkutano) | | |
+-------------------+------------------------+------------------------+
| Pizotifen | ↔ | ↔ |
+-------------------+------------------------+------------------------+
| Diltiazem | 25% smanjenje PIK | 20% povećanje PIK |
| | diltiazema | |
| | | |
| | 18% smanjenje PIK | |
| | desacetil diltiazema i | |
| | ↔ za N-demetil | |
| | diltiazem | |
+-------------------+------------------------+------------------------+
| Venlafaksin | ↔ | ↔ |
+-------------------+------------------------+------------------------+
| Flunarizin | 16% povećanje PIK (TPM | ↔ |
| | 50 mg svakih 12 | |
| | sati)^(b) | |
+-------------------+------------------------+------------------------+
^(a) % vrijednosti predstavljaju promjene srednje vrijednosi C_(max) ili
PIK terapije u odnosu na monoterapiju
↔ = Nema efekta na C_(max) i PIK (promjena [] 15%) matičnog jedinjenja
^(b) Flunazirin PIK se povećava 14% kod ispitanika koji su uzmali samo
flunazirin. Povećana izloženost
može dovesti do akumulacije tokom dostizanja ravnotežnog stanja.
4.6. Primjena lijeka u periodu trudnoće i dojenja
Topiramat se pokazao teratogenim kod miševa, pacova i kunića. Kod pacova
topiramat prolazi placentarnu barijeru.
Nema adekvatnih i dobro kontrolisanih istraživanja o primjeni topiramata
kod trudnica.
Podaci dobijeni iz registara koji prate upotrebu ljekova u trudnoći
ukazuju da možda postoji veza između upotrebe topiramata kao
monoterapije tokom prvog trimestra trudnoće i kongenitalnih malformacija
(npr. kraniofacijalnih defekata, kao što su rascjep nepca ili usana,
hipospadija i anomalije koje zahvataju različite sisteme organa).
Registri podataka za topiramat kao monoterapiju pokazuju oko 3 puta veću
incidencu javljanja velikih kongenitalnih malformacija, u odnosu na na
referentnu grupu koja nije dobijala antiepileptičke ljekove. Takođe, u
poređenju sa referentnom grupom koja nije bila na terapiji
antiepilepticima, podaci iz registra za monoterapiju topiramatom ukazuju
na povećanu prevalencu male težine novorođenčadi (< 2500 grama).
Takođe, podaci iz ovih registara i drugih ispitivanja ukazuju da za
razliku od monoterapije, možda postoji povećan rizik od teratogenih
efekata koji je javio kod upotrebe antiepileptičkih ljekova u
kombinovanoj terapiji.
Preporučuje se da žene koje su reproduktivnom periodu koriste adekvatnu
kontracepciju.
Ispitivanja na životinjama su pokazala da se topiramat izlučuje u
mlijeko. Izlučivanje topiramata u humano mlijeko nije evaluirano u
kontrolnim ispitivanjima. Ograničeni podaci ukazuju na ekstenzivnu
sekreciju topiramata u humano mlijeko.
S obzirom da mnogi ljekovi prolaze u humano mlijeko, odluku da li
prekinuti dojenje ili ukinuti lijek, treba donijeti na osnovu značaja
lijeka za majku (vidjeti dio 4.4).
Ako je indikacija za davanje topiramata epilepsija
Tokom trudnoće, topiramat treba propisati nakon davanja kompletnih
informacija ženi o poznatim rizicima nekontrolisane epilepsije na
trudnoću i potencijalnog rizika za fetus.
Ako je indikacija profilaksa migrene
Topiramat je kontraindikovan u trudnoći i kod žena koje u reproduktivnom
periodu ne koriste efektivne mjere kontracepcije. ( vidjeti dio 4.3 i
4.5 Interakcije sa oralnim kontraceptivima).
4.7. Uticaj lijeka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja
motornim vozilom i rukovanja mašinama
Topiramat djeluje na centralni nervni sistem i može uzrokovati
pospanost, omaglicu i druge slične simptome. Takođe može uzrokovati
smetnje vida i/ili zamućen vid. Ove neželjene reakcije mogu potencijalno
biti opasne kod bolesnika koji upravljaju vozilima ili mašinama,
naročito prije nego se stekne iskustvo sa upotrebom ovog lijeka kod
pojedinog bolesnika. Nisu vršena istraživanja o djelovanju topiramata na
sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Bezbjednost topiramata je procijenjena iz baze podataka iz 20
dvostruko-slijepih ispitivanja u kojima je učestvovalo 4111 pacijenata
(3182 koji su primali topiramat i 929 pacijenata koji su dobijali
placebo) i iz 34 otvorenih ispitivanja u kojima je učestvovalo 2847
pacijenata, pri čemu je topiramat korišćen kao dodatna terapija za
primarno generalizovane toničko-kloničke napade, parcijalne napade i
napade udružene sa Lennox-Gastaut sindromom, kao monoterapija za novu
ili skoro dijagnostifikovanu epilepsiju ili za profilaksu migrene.
Najveći broj neželjenih dejstava je bio po težini blag do umjeren.
Neželjena dejstva koja su identifikovana u toku kliničkih ispitivanja i
tokom postmarkeninškog perioda (označena sa*) su prikazana prema
nijhovim incidencama iz kliničkih ispitivanja u Tabeli 1.
Neželjena dejstva su rangirana po učestalosti:
Veoma često ≥1/10
Često ≥1/100 i <1/10
Povremeno ≥1/1,000 i <1/100
Rijetko ≥1/10,000 i <1/1000
Nepoznato ne može se utvrditi na osnovu dostupnih podataka
Najčešća neželjena dejstva (sa incidencom >5% i više nego što su se
javila kod placeba kod dvostruko-slijepih kliničkih ispitivanja kod
najmanje jedne indikacije) su uključivala: anoreksiju, snižen apetit,
bradifreniju, depresiju, poremećaj ekspresivnog govora, insomnija,
abnormalna koordinacija, poremećaj pažnje, vrtoglavica, dizartrija,
disgeuzija, hipoestezija, letargija, poremećaj memorije, nistagmus,
parestezija, somnolencija, tremor, diplopija, zamućen vid, dijareja,
nauzeja, umor, uznemirenost, smanjenje tjelesne težine.
Tabela 1. Neželjena dejstva topamirata
+:------------------:+:---------------:+:-----------------:+:---------------------------------:+:----------------:+:--------------:+
| Sistem klasa | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| organa | | | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Infekcije i | Nazofaringitis* | | | | |
| infestacije | | | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji krvi i | | Anemija | Leukopenija, | Neutropenija* | |
| limfnog sistema | | | trombocitopenija,limfadenopatija, | | |
| | | | eozinofilija | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji imunog | | Hipersenzitivnost | | | Alergijski |
| sistema | | | | | edem*, edem |
| | | | | | konjuktive* |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji | | Anoreksija, | Metabolička acidoza, | Hiperhloremijska | |
| metabolizma i | | snižen apetit | hipokalijemija, povećan apetit, | acidoza | |
| ishrane | | | polidipsija | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Psihijatrijski | Depresija | Bradifrenija, | Suicidalne ideje, pokušaj | Manija, panični | |
| poremećaji | | insomnija, | samoubistva, halucinacije, | poremećaj, | |
| | | poremećaj | psihoza, auditorne halucinacije, | osjećanje | |
| | | ekspresivnog | vizuelne halucinacije, apatija, | očaja*, | |
| | | govora, | nedostatak spontanog govora, | hipomanija, | |
| | | anksioznost, | poremećaj spavanja, labilan | | |
| | | konfuzno stanje, | afekat, snižen libido, nemir, | | |
| | | dezorijentacija, | plakanje, mucanje, euforično | | |
| | | agresivnost, | raspoloženje, paranoja, | | |
| | | promjena | nekontrolisano ponavljanje | | |
| | | raspoloženja, | određenog odgovora, napad panike, | | |
| | | agitacija, česte | plačljivost, poremećaj čitanja, | | |
| | | promjene | inicijalna insomnija, zaravnjen | | |
| | | raspoloženja, | afekat, abnormalno razmišljanje, | | |
| | | depresivno | gubitak libida, ravnodušnost, | | |
| | | raspoloženje, | poremećaj sna koji karakteriše | | |
| | | bijes, abnormalno | buđenje usred noći i nemogućnost | | |
| | | ponašanje | da se ponovo zaspi, rano buđenje, | | |
| | | | poremećaj pažnje, panična | | |
| | | | reakcija, poboljšanje | | |
| | | | raspoloženja | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | Parestezija, | Poremećaji | Snižen nivo svijesti, Grand-mal | Apraksija, | |
| sistema | somnolencija, | pažnje, | konvulzije, defekti vidnog polja, | poremećaj | |
| | vrtoglavica | pogoršanje | kompleksni parcijalni napadi, | cirkardijalnog | |
| | | memorije, | poremećaji govora, psihomotorna | ritma spavanja, | |
| | | amnezija, | hiperaktivnost, sinkopa, senzorni | hiperestezija, | |
| | | poremećaji | poremećaj, balavljenje, | hiposmija, | |
| | | mišljenja, | hipersomnija, afazija, | anosmija, | |
| | | mentalni | ponavljajući govor, hipokinezija, | esencijalni | |
| | | poremećaji, | diskinezija, posturalna | tremor, | |
| | | psihomotorni | diskinezija, loš kvalitet sna, | akinezija, | |
| | | poremećaji, | osjećaj žarenja, gubitak | nemogućnost | |
| | | konvulzije, | osjećaja, parosmija, cerebelarni | odgovora na draž | |
| | | abnormalna | sindrom, disestezija, smanjen | | |
| | | koordinacija, | osjećaj čula ukusa, stupor, | | |
| | | tremor, | trapavost, aura, gubitak čula | | |
| | | letargija, | ukusa, disgrafija, disfazija, | | |
| | | hipoestezija, | periferna neuropatija, | | |
| | | nistagmus, | | | |
| | | poremećaj čula | presinkopa, distonija, osjećaj | | |
| | | ukusa, poremećaji | mravinjanja po koži | | |
| | | ravnoteže, | | | |
| | | disartrija, | | | |
| | | intencioni | | | |
| | | tremor, sedacija | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji oka | | Zamagljen vid, | Smanjena oštrina vida, skotom, | Unilateralno | Glaukom |
| | | diplopija, | miopija*, abnormalan osjećaj u | slijepilo, | zatvorenog |
| | | poremećaj vida | oku*, suvo oko, fotofobija, | prolazno | ugla*, |
| | | | blefarospazam, povećano suzenje | slijepilo, | makulopatija*, |
| | | | oka, fotopsija, midrijaza, | glaukom, | poremećaj |
| | | | dalekovidost | poremećaj | pokreta očiju* |
| | | | | akomodacije, | |
| | | | | promjena dubine | |
| | | | | vizuelne | |
| | | | | percepcije, | |
| | | | | scintilirajući | |
| | | | | skotom, edem | |
| | | | | očnog kapka*, | |
| | | | | noćno slijepilo, | |
| | | | | ambliopija | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji uha i | | Vertigo, zujanje | Gluvoća, unilateralna gluvoća, | | |
| labirinta | | u ušima, bol u | neurosenzorna gluvoća, | | |
| | | uhu | nelagodnost u uhu, poremećaj | | |
| | | | sluha | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji srca | | | Bradikardija, sinus bradikardija, | | |
| | | | palpitacije | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Vaskularni | | | Hipotenzija, ortostatska | Raynaud’s | |
| poremećaji | | | hipotenzija, iznenadan pojačan | fenomen | |
| | | | protok krvi, jako rumenilo | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji | | Dispnea, | Dispnea pri naporu, | | |
| toraksa, | | epistaksa, | hipersekrecija iz paranazalnih | | |
| medijastinuma i | | nazalna | sinusa, disfonija | | |
| respiratorni | | kongestija, | | | |
| poremećaji | | rinoreja, kašalj | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina, | Povraćanje, | Pankreatitis, nadimanje, | | |
| poremećaji | dijareja | opstipacija, | gastroezofagealni refluks, bolovi | | |
| | | bolovi u gornjem | u donjem dijelu abdomena, oralna | | |
| | | dijelu abdomena, | hipoestezija, krvarenje desni, | | |
| | | dispepsija, | naduvenost stomaka, nelagodnost u | | |
| | | abdominalni bol, | epigastrijumu, bolna osjetljivost | | |
| | | suva usta, | stomaka, hipersekrecija | | |
| | | nelagodnost u | pljuvačke, oralni bol, zadah iz | | |
| | | stomaku, oralna | usta, glosodinija | | |
| | | parestezija, | | | |
| | | gastritis, | | | |
| | | nelagodnost u | | | |
| | | stomaku | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji jetre | | | | Hepatitis, | |
| | | | | hepatička | |
| | | | | insuficijencija | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji kože i | | Alopecija, osip, | Anhidroza, hipoestezija lica, | Stevens-Johnson | Toksična |
| potkožnog tkiva | | pruritus | urtikarija, eritem, | sindrom*, | epidermalna |
| | | | generalizovani pruritus, | eritema | nekroliza* |
| | | | makularni raš, diskoloracija | multiforme*, | |
| | | | kože, alergijski dermatitis, otok | abnormalan miris | |
| | | | lica | kože, | |
| | | | | periorbitalni | |
| | | | | edem*, | |
| | | | | lokalizovana | |
| | | | | urtikarija | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji | | Artralgija, | Otok zglobova*, mišićno koštana | Nelagodnost u | |
| mišićnoskeletnog | | grčevi u | ukočenost, bol sa strane između | ekstremitetima | |
| sistema i vezivnog | | mišićima, | karlice i kuka i posljednjih | | |
| tkiva | | mijalgija, | rebara, zamor mišića, | | |
| | | podrhtavanje | | | |
| | | mišića, mišićno | | | |
| | | koštani bol u | | | |
| | | grudima | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji bubrega | | Stvaranje kamena | Kamen u urinarnom traktu, | Ureteralni | |
| i urinarnog trakta | | u bubregu, | urinarna inkontinencija, | kamen, renalna | |
| | | polakiurija, | hematurija, inkontinencija, | tubularna | |
| | | disurija | ugrentna potreba za mokrenjem, | acidoza* | |
| | | | renalne kolike, bol u bubregu | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji | | | Erektilna disfunkcija, seksualna | | |
| reproduktivnog | | | disfunkcija | | |
| sistema i grudi | | | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | Umor | Pireksija, | Hipertermija, žeđ, bolest slična | Edem lica, | |
| poremećaji na | | astenija, | gripu*, tromost, hladnoća | stvaranje | |
| mjestu primjene | | iritabilnost, | perifernih dijelova tijela, | depozita soli | |
| | | poremećaj hoda, | osjećaj pijanosti, osjećanje | kalcijuma u | |
| | | osjećaj | nervoze | tkivima | |
| | | abnormalnosti, | | | |
| | | slabost | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Ispitivanja | Smanjenje | Povećanje | Nalaz kristala u urinu, | Smanjenje | |
| | tjelesne težine | tjelesne težine* | abnornalan tandemski test za | bikarbonata u | |
| | | | ispitivanja hoda, smanjenje broja | krvi | |
| | | | leukocita, povećanje enzima jetre | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| Socijalne | | | Nesposobnost za učenje | | |
| okolnosti | | | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-----------------------------------+------------------+----------------+
| *neželjena dejstva dobijena iz spontanih postmarketinških izvještaja. Frekvencija ovih neželjenih dejstava je izračunata na |
| osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijska populacija
Neželjena dejstva koja se češće javljaju kod djece (> 2 puta) nego kod
odraslih u dvostruko slijepim kontolisanim ispitivanjima uključuju:
- Smanjen apetit
- Povećan apetit
- Hiperhloremijsku acidozu
- Hipokalijemiju
- Abnormalno ponašanje
- Agresiju
- Apatiju
- Inicijalnu insomniju
- Suicidalne ideje
- Poremećaj pažnje
- Letargiju
- Poremećaj ritma spavanja
- Loš kvalitet sna
- Povećanje lakrimacije
- Sinusnu bradikardija
- Osjećaj abnormalnosti
- Poremećaj hoda
Neželjena dejstva koja su prijavljena kod djece ali ne i kod odraslih u
dvostuko slijepim kontolisanim ispitivanjima:
- Eozinofilija
- Psihomotorna hiperaktivnost
- Vrtoglavica
- Povraćanje
- Hipertermija
- Pireksija
- Nemogućnost učenja
4.9. Predoziranje i mjere koje treba preduzeti
Znaci i simptomi
Prijavljena su predoziranja topiramatom. Znaci i simptomi uključivali su
sljedeće: konvulzije, pospanost, govorne smetnje, zamućenje vida,
diplopiju, oslabljenu mentalnu aktivnost, letargiju, abnormalnu
koordinaciju, stupor, hipotenziju, bol u abdomenu, agitaciju, omaglicu i
depresiju. Kliničke posljedice u većini slučajeva nijesu bile ozbiljne,
ali nakon predoziranja sa nekoliko ljekova među kojima je bio i
topiramat prijavljeni su smrtni slučajevi.
Predoziranje topiramatom može dovesti do teške metaboličke acidoze
(vidjeti poglavlje 4.4).
Terapija
Kod akutnog predoziranja topiramatom, ako je progutan nedavno, želudac
se mora odmah isprazniti ispiranjem ili izazivanjem povraćanja. Pokazalo
se da aktivni ugljen adsorbuje topiramat in vitro. Treba primijeniti
opšte suportivne mjere, a pacijenta treba dobro hidrirati. Hemodijaliza
je efikasna metoda uklanjanja topiramata iz organizma.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antieptileptik, antimigrenski lijek
ATC kod: N03AX11
Topiramat je sulfamatom supstituisani monosaharid. Tačan mehanizam
antikonvulzivnog i antimigrenskog efekta topiramata nije poznat.
Elektrofiziološkim i biohemijskim ispitivanjima na kultivisanim
neuronima otkrivena su tri svojstva koja mogu doprinositi
antiepileptičkom djelovanju topiramata:
Topiramat blokira akcione potencijale koji nastaju depolarizacijom
neurona, što ukazuje na blokadu natrijumskih kanala.
Topiramat pojačava dejstvo GABA na GABA_(A) receptore, i povećava
sposobnost GABA da indukuje ulazak jona hlorida u neuron, što ukazuje da
topiramat potencira aktivnost ovog inhibirnog neurotransmitera.
Flumazenil, benzodijazepinski antagonist, ne blokira ovaj efekat, niti
topiramat produžava otvorenost kanala, za razliku od barbiturata koji
mijenjaju GABA_(A) receptore.
Budući da se antiepileptički profil topiramata značajno razlikuje od
antiepileptičkog profila benzodiazepina, topiramat možda modulira
podvrstu GABA_(A) receptora koji su neosjetljivi na benzodiazepine.
Topiramat je antagonizovao sposobnost kainata da aktivira receptore za
kainat/AMPA (α-amino-3-hidroksi-5-metilizoksazol-4-propionska kiselina)
podvrstu ekscitacijske aminokiseline (glutamat), ali nije iskazao
vidljiv efekat na aktivnost N-metil-D-aspartata (NMDA) na podvrsti
receptora za NMDA. Ti efekti topiramata su bili zavisni od koncentracije
u rasponu od 1 μM do 200 μM, pri čemu je minimalna aktivnost primijećena
pri koncentracijama od 1 μM do 10 μM.
Zbog upadljivo različitog antiepileptičkog profila topiramata u odnosu
na benzodijazepine, može doći do promjene benzodijazepinske –
insenzitivne subjedinice GABA_(A) receptora. Topiramat antagonizuje
sposobnost kainata da aktivira kainat/AMPA (ά-amino-3-hidroksi-5
metilizoksazol-4-propionska kiselina) subtip ekscitatornih amino acidnih
(glutamat) receptora, ali nema vidljivi efekat na aktivnost
N-metil-D-aspartata (NMDA) kod NMDA receptorskog subtipa. Ovaj efekat
topiramata se ispoljava kada su koncentracije preko 1µM do 200µM, sa
minimalnom aktivnošću od 1µ M do 10µM.
Pored toga, topiramat inhibira neke izoenzime karboanhidraze. Ovaj
farmakološki efekat je mnogo slabiji u odnosu na efekat acetazolamida,
poznatog inhibitora karboanhidraze, i ne smatra se da predstavlja važnu
komponentu antiepileptičkog dejstva topiramata.
U ispitivanjima na životinjama, topiramat ispoljava antikonvulzivnu
aktivnost kod pacova i miševa koji su testirani maksimalnim elektrošok
konvulzijama (MES) i efikasan je kod modela epilepsije kod glodara, što
uključuje toničke napade, napade tipa apsans kod pacova sa spontanom
epilepsijom (SER) i toničke i kloničke napade kod pacova sa nadraženim
amigdalama ili sa globalnom ishemijom. Topiramat je samo slabo efikasan
u sprječavanju kloničkih napada kada se GABA_(A) indukuje
pentilentetrazolom, koji je receptorski antagonista.
Ispitivanja na miševima u kojima su miševi primili topiramat,
karbamazepin ili fenobarbital pokazuju sinergističku antikonvulzivnu
aktivnost ovih ljekova, kad u kombinaciji topiramata sa fenitoinom
ispitivanja pokazuju aditivnu antikonvulzivnu aktivnost. U dobro
kontrolisanim dodatnim ispitivanjima, nije se pokazala korelacija između
koncentracije topiramata u plazmi i njegove kliničke efikasnosti. Kod
ljudi nijesu zabilježeni slučajevi tolerancije.
Apsansni napadi
Dvije manje kliničke studije su sprovedene i uključile su djecu uzrasta
od 4-11 godina starosti (CAPSS-326 i TOPIRAMAT-ABS-001). U jednoj je
bilo uključeno 5 djece i u drugoj je bilo uključeno 12 djece prije nego
što je kliničko ispitivanje završeno prije vremena zbog izostanka
terapijskog odgovora. Doze koje su se upotrebljavala u ovim studijama su
iznosile oko 12mg/kg u studiji TOPIRAMAT-ABS-001 i maksimalno manje od
9mg/kg/danu ili 400mg/dan u ispitivanju CAPSS-326. Ove studije ne
pružaju dovoljno dokaza da bi se donio zaključak o efikasnosti ili
sigurnosti u pedijatrijskoj populaciji.
5.2 Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički profil topiramata u odnosu na druge antiepileptičke
ljekove pokazuje dugo poluvrijeme eliminacije u plazmi, linearnu
farmakokinetiku, pretežno renalni klirens, nema specifičnog vezivanja za
proteine plazme i nema klinički značajne aktivne metabolite.
Topiramat nije potentni induktor enzima, može se uzeti nezavisno od
obroka i rutinsko praćenje koncentracije topiramata u plazmi nije
neophodno. U kliničkim ispitivanjima, nije bilo dosljednog odnosa između
koncentracije u plazmi i efikasnosti ili neželjenih dejstava.
Resorpcija
Topiramat se resorbuje brzo i dobro. Nakon peroralne primjene 100 mg
topiramata kod zdravih dobrovoljaca, srednja maksimalna koncentracija u
plazmi (C_(max)) od 1,5 μg/ml postignuta je unutar 2 do 3 sata
(T_(max)).
Na osnovu obnove radioaktivnosti iz urina, srednji obim resorpcije doze
od 100 mg ¹⁴C topiramata iznosio je najmanje 81%. Nije bilo značajanog
efekta hrane na bioraspoloživost topiramata.
Distribucija
Generalno, 13-17% topiramata se vezuje za proteine u plazmi. Ispitivani
su nizak kapacitet za vezivanje topiramata na/u eritrocitima kada se
zasićenje javlja u koncentracijama u plazmi iznad 4miligrama/ml
topiramata. Volumen distribucije varira inverzno u zavisnosti od doze.
Srednji volumen distribucije koji je izmjeren za pojedinačnu dozu
najviše do 1200 mg iznosio je 0.55-0.8 L/kg. Zabilježen je uticaj pola
na volumen distribucije. Vrijednosti kod žena iznose oko 50% vrijednosti
kod muškaraca. Ovo se pripisuje većem procentu tjelesne masti kod
pacijenata ženskog pola i nema kliničke posljedice.
Metabolizam
Topiramat se ne metaboliše u velikoj mjeri (~20%) kod zdravih
dobrovoljaca. Topiramat se metaboliše do 50% kod pacijenata koji primaju
istovremenu antiepileptičku terapiju sa poznatim induktorima enzima.
Izolovano je šest metabolita, nastalih hidroksilacijom, hidrolizom i
glukuronizacijom iz plazme urina i fecesa ljudi. Svaki od metabolita
predstavlja manje od 3% ukupne radioaktivnosti koja se izlučuje nakon
primjene 14C-topiramata. Testirana su dva metabolita, koji su zadržali
najveći dio strukture topiramata, i ustanovljeno je da oni imaju malo
ili su bez antikonvulzivnog dejstva.
Eliminacija
Kod ljudi, glavni put eliminacije nepromijenjenog topiramata i njegovih
metabolita je preko bubrega (najmanje 81% po dozi).Oko 66% doze
14C-topiramata se izlučuje nepromijenjen u urinu unutar četiri dana.
Prilikom davanja topiramata dva puta dnevno u dozama 50mg i 100mg,
srednji renalni klirens je bio oko 18ml/min i 17ml/min. Dokazano je da
se topiramat reapsorbuje u bubrežim tubulima. Ovo je dokazano u
ispitivanjima na pacovima kada je topiramat primijenjen sa probenecidom,
pri čemu se javio značajno povećan renalni klirens topiramata. Ukupno
gledano, plazma klirens kod ljudi poslije oralne primjene iznosi
približno 20 do 30 ml/min.
Topiramat pokazuje nisku varijabilnost koncentracija u plazmi među
subjektima i, stoga, ima predvidljivu farmakokinetiku. Farmakokinetika
topiramata je linearna, sa konstantnim plazma klirensom, a površina
ispod krive raste dozno-zavisno od 100 do 400 mg kod zdravih subjekata.
Pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega može da bude potrebno 4 do 8
dana da bi se dostigle ravnotežne (steady state) koncentracije u plazmi.
Srednja vrijednost C_(max) posle višestrukih, oralnih doza od 100 mg dva
puta dnevno, primijenjenih kod zdravih subjekata, iznosila je 6,76
µg/ml. Poslije primjene višestrukih doza od 50 mg i 100 mg topiramata
dva puta dnevno, srednje poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosilo je
približno 21 sat.
Zajednička multipla primjena doze topiramata od 100mg do 400mg dva puta
na dan, sa fenitoinom ili karbamazepinom pokazuje proporcionalno
povećanje koncentracije topiramata u plazmi.
Plazma klirens i renalni klirens topiramata je smanjen kod pacijenata sa
bubrežnom insuficijencijom (CL_(CR) []70 ml/min), a plazma klirens iz je
smanjen kod pacijenata sa terminalnom stadijumu insuficijencije bubrega.
Kao posljedica, veće ravnotežne koncentracije se mogu očekivati kod
pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom u poređenju sa pacijentima koji
imaju normalnu funkciju bubrega. U dodatku, pacijentima koji imaju
renalnu insuficijenciju će biti potrebno duže vrijeme da dostignu
ravnotežno stanje za svaku dozu. Kod pacijenata sa umjerenom do teškom
renalnom insuficijencijom, preporučuje se primjena polovine uobičajene
početne i doze održavanja.
Topiramat se efikasno uklanja iz plazme hemodijalizom. Produžen
hemodijalizni period može izazvati pad koncentracije topiramata ispod
nivoa koji je potreban za održavanje antiepileptičkog efekta. Da bi se
izbjegao brz pad koncentracije topiramata u plazmi tokom hemodijalize,
možda će biti potrebne dodatne doze topiramata. Za trenutno
prilagođavanje doze treba uzeti u obzir: 1) dužinu perioda dijalize, 2)
klirens dijaliznog sistema koji se koristi, i 3) efektivan renalni
klirens topiramata kod pacijenta koji je na dijalizi.
Plazma klirens topiramata je smanjen do 26% kod pacijenata sa umjerenom
do teškom insuficijencijom jetre. Zato, topiramat treba s oprezom
primjenjivati kod pacijenata sa insuficijenciom jetre.
Klirens topiramata iz plazme je nepromijenjen kod starijih subjekata
ukoliko nemaju osnovno oboljenje bubrega.
Pedijatrijska populacija (djeca do 12 godina starosti)
Farmakokinetika topiramata kod djece, kao i kod odraslih koji primaju
dodatnu terapiju, je linearna, klirens je nezavisan od doze, a
ravnotežne (steady state) koncentracije u plazmi rastu
dozno-proporcionalno. Međutim, djeca imaju viši klirens i kraće
poluvrijeme eliminacije. Shodno tome, koncentracije topiramata u plazmi
za istu dozu mg/kg mogu da budu niže kod djece u poređenju sa odraslima.
Kao i kod odraslih, antiepileptički ljekovi koji indukuju enzime u jetri
smanjuju ravnotežne koncentracije u plazmi.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
U pretkliničkim ispitivanjima fertiliteta, uprkos maternalnoj i
paternalnoj toksičnosti u dozama niskim kao što je 8mg/kg/dan, nije bilo
efekata na fertilnost i kod mužjaka i ženki pacova pri dozama do
100mg/kg/dan.
U pretkliničkim ispitivanjima, topiramat je pokazao da ima teratogeni
efekat na ispitivane vrste (miševi, pacovi i zečevi). Kod miševa,
fetalna težina i skeletna osifikacija su bile smanjene pri dozi od
500mg/kg/dan, pri kojoj je bila izražena i maternalna toksičnost. Ukupan
broj fetalnih malformacija kod miševa je bio povećan kod svih grupa koje
su tretirane lijekom ( 20, 100 i 500 mg/kg/dan).
Kod pacova, dozno zavisna maternalna i embrio/fetalna toksičnost
(smanjena fetalna težina i/ili skeletna osifikacija) se javila pri
dozama od 20mg/kg/dan, sa teratogenim efektima (defekti ekstremiteta i
prstiju) pri dozama od 400mg/kg/dan i više. Kod zečeva, dozno-zavisna
maternalna toksičnost je zapažena pri dozama od 10mg/kg/dan sa
embrio/fetalnom toksičnošću (povećana smrtnost) pri dozama od
35mg/kg/dan, i teratogenim efektima (rebarne i vertebralne malformacije)
pri dozi od 120mg/kg/dan.
Teratogeni efekti koji su se javili kod pacova i zečeva su bili slični
efektima koji se javljaju sa inhibitorima karbo anhidraze, koji nijesu
bili povezani sa malformacijama kod ljudi. Efekti na rast su se javili u
vidu smanjene težine na rođenju i tokom dojenja mladunčadi, ako su ženke
dobijale 20 ili 100mg/kg/dan tokom gestacije i laktacije. Kod pacova,
topiramat prolazi kroz placentu.
Kod mladih pacova, dnevna oralna primjena topiramata u dozama do
300mg/kg/dan tokom perioda razvoja dovodi do toksičnosti koja je slična
onoj u odraslih životinja (smanjen unos hrane, smanjena tjelesna težina,
centrolobularna hepatocelularna hypertrofija). Nije bilo efekata na rast
dugih kostiju (tibija) ili mineralnu gustinu femura, na dojenje i
reproduktivni razvoj, neurološki razvoj (uključujući procjenu memorije i
učenja), parenje i fertilnost ili parametre histerotomije.
In vitro i in vivo testovi sa topiramatom nijesu pokazali genotoksični
potencijal.
6. FARMACEUTSKE POJEDINOSTI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Laktoza monohidrat,
Skrob, preželatinizirani
Skrob, djelimično preželatiniziran,
Celuloza, mikrokristalna,
Natrijum skrob glikolat,
Magnezijum stearat,
Omotač
Hipromeloza,
Polisorbat 80,
Talk
Boje
Epiramat^(®) tablete 25 mg: Titanijum dioksid (E171)
Epiramat^(®) tablete 50 mg: Titanijum dioksid (E171), gvožđe oksid, žuti
(E172)
Epiramat^(®) tablete 100 mg: Titanijum dioksid (E171), gvožđe oksid,
žuti (E172)
Epiramat^(®) tablete 200 mg: Titanijum dioksid (E171), gvožđe oksid,
crveni (E172).
6.2. Inkompatibilnost
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere i upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju zaštićeno od
vlage.
6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže
60 (6x10) tableta u (OPA/Al/PVC//Al) blisteru, u kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
Epiramat® 25 mg tablete: 2030/13/446 - 4060
Epiramat® 50 mg tablete: 2030/13/447 - 4061
Epiramat® 100 mg tablete: 2030/13/448 - 4062
Epiramat® 200 mg tablete: 2030/13/449 - 4063
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE
Epiramat® 25 mg tablete: 04.10.2013. godine
Epiramat® 50 mg tablete: 04.10.2013. godine
Epiramat® 100 mg tablete: 04.10.2013. godine
Epiramat® 200 mg tablete: 04.10.2013. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2013.godine